JPH09501183A - Synthetic interstitial metalloprotease inhibitor and use thereof - Google Patents

Synthetic interstitial metalloprotease inhibitor and use thereof

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JPH09501183A
JPH09501183A JP7519668A JP51966895A JPH09501183A JP H09501183 A JPH09501183 A JP H09501183A JP 7519668 A JP7519668 A JP 7519668A JP 51966895 A JP51966895 A JP 51966895A JP H09501183 A JPH09501183 A JP H09501183A
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ガラーディー、リチャード・イー
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グリコメド・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 好ましくない哺乳動物間質メタロプロテアーゼ活性に起因する疾病、たとえば、皮膚疾患、円錐角膜、再狭窄、慢性リウマチ関節炎、創傷、癌、脈管形成、およびショックの予防および治療に有用な合成哺乳動物間質メタロプロテアーゼ抑制剤を開示する。   (57) [Summary] Synthetic mammals useful for the prevention and treatment of diseases caused by undesired mammalian stromal metalloprotease activity, such as skin disorders, keratoconus, restenosis, rheumatoid arthritis, wounds, cancer, angiogenesis, and shock. Disclosed are high quality metalloprotease inhibitors.

Description

【発明の詳細な説明】 合成間質メタロプロテアーゼ抑制剤およびその用途技術分野 本発明は、間質メタロプロテアーゼの抑制剤である合成化合物、およびその医 学的応用に関する。関連技術 構造タンパク質の分解を行い、メタロプロテアーゼに構造的に関連した多数の 酵素が存在する。これらには、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維 芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト好中球コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、およびヒト ストロメリシン（stromelysin）が含まれる。これらは、アンジオテンシン変換 酵素やエンケファリナーゼと同様、亜鉛含有メタロプロテアーゼである。 コラゲナーゼおよびその関連酵素は、慢性関節リウマチ（ムリンズ（Ｍullins ,Ｄ.Ｅ.）ら、Ｂiochim Ｂiophys Ａcta（１９８５）６９５：１１７〜２１４） ；腫瘍細胞の転移（同書、ブロードハースト（Ｂroadhurst,Ｍ.Ｊ.）ら、ＥＰ出 願２７６４３６（１９８７）、ライヒ（Ｒeich,Ｒ.）ら、Ｃancer Ｒes（１９８ ８）４８：３３０７〜３３１２）；および種々の潰瘍状態を含む幾つかの疾患の 総合的症状を媒体するうえで重要である。潰瘍形成性状態は、アルカリ火傷の結 果、またはシュードモナス・エルジノーサ（Ｐseudomonas aeruginosa）、アカ ンタトアメーバ（Ａcanthamoeba）、単純ヘルペスおよびワクシニアウイルスに よる感染の結果、角膜となる。望ましくない間質メタロプロテアーゼ活性を特徴 とする他の状態としては、歯周病、表皮水泡症および強膜炎が挙げられる。 コラゲナーゼが多数の疾患状態に関与していることから、この酵素の抑制剤を 調製しようとする試みがなされている。幾つかのかかる抑制剤が、サール（Ｇ. Ｄ.Ｓearle）のＥＰ出願第１２６,９７４号（１９８４年公開）および同第１５ ９,３９６号に開示されている。これら抑制剤は、アミノ窒素に結合した両置換 基中の２−位にオキソ置換基を有する第二級アミンである。 本発明の化合物に一層関連したものとしては、サールの米国特許第４,５９９, ３６１号および同第４,７４３,５８７号に開示された化合物が挙げられる。これ ら化合物は、その一部にチロシンまたは誘導体化チロシンまたはそれらのある種 の類似体を有するヒドロキシルアミンジペプチド誘導体である。 スルフヒドリル残基並びにフェニルアラニンやトリプトファンなどの芳香族ア ミノ酸残基を含有する他の化合物がＰＣＴ出願ＷＯ８８／０６８９０号に開示さ れている。これら化合物の幾つかはまたｉ−ブチル側鎖を有する。 ＥＰ出願第４９８,６６５号（発明者はベケット（Ｂeckett，Ｒ.Ｐ.）ら）に は、ヒドロキサム酸誘導体の製造法およびその用途が記載されている。 ＰＣＴ出願ＷＯ ９２／２１３６０号（発明者はサフー（Ｓahoo,Ｓ.）ら）に は、置換Ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体、および変形性関節炎、慢性 関節リウマチ、ある種の癌および角膜潰瘍形成を含むある種の疾患の治療にこれ ら化合物を応用することが記載されている。 ＥＰ出願第４９７,１９２号（発明者はロッブ（Ｌobb,Ｒ.）ら、）には、薬理 学的特性を有するペプチドコラゲナーゼ抑制剤が呈示されている。 米国特許第４,６８１,８９４号（発明者はマレイ（Ｍurray,Ｗ.）ら）には、 抗炎症剤として有用なヒドロキサム酸およびエステルが呈示されている。 米国特許第４,９４３,５８７号（発明者はチェテンコ（Ｃetenko）ら）には、 選択された非ステロイド性抗炎症剤のアシル残基のヒドロキサム酸誘導体が記載 されている。これら化合物の医学用途もまた示されている。 米国特許第４,９１８,１０５号（発明者はカートライト（Ｃartwright,Ｔ.） ら）には、コラゲナーゼ抑制作用を有する化合物が呈示されている。関節炎、潰 瘍形成および腫瘍浸潤を含むある種の医学的応用が記載されている。 ＥＰ出願第５７４,７５８号（発明者はブロードハーズトら）には、変性関節 疾患、浸潤性腫瘍、アテローム性動脈硬化症および多発性硬化症の治療および予 防のためのコラゲナーゼ抑制剤としてのヒドロキサム酸誘導体が呈示されている 。 ＰＣＴ出願ＷＯ ９３／２３０７５号（発明者はリアング（Ｌiang,Ｃ.）ら） には、血管漏出症候群およびコラゲナーゼにより誘発された疾患の治療のための 間質メタロプロテアーゼ抑制剤の使用が記載されている。 抑制剤はまた、関連プロテアーゼであるサーモリシンに関しても開示されてい る。これらには、ニシノ（Ｎishino,Ｎ.）ら、Ｂiochemistry（１９７９）１８ ：４３４０〜４３４７；ニシノら、Ｂiochemistry（１９７８）１７：２８４６ 〜２８５０によって記載されているヒドロキサム酸ペプチド誘導体が含まれる。 トリプトファンもまた種々の状態を治療しうることが知られており、これら疾患 の幾つかにはコラゲナーゼが関与している（たとえば、ＪＰ５７／０５８６２６ ；米国特許第４,６９８,３４２号；同第４,２９１,０４８号参照）。また、細菌 コラゲナーゼの抑制剤もまた米国特許第４,５５８,０３４号に開示されている。 以下に記載する化合物は、間質メタロプロテアーゼに関して優れた抑制活性を 有することがわかった。本発明の化合物は、構造タンパク質および本明細書で「 間質メタロプロテアーゼ」と称するクラスのタンパク質による望ましくない作用 を特徴とする状態および疾患の治療に利用できる薬剤のレパートリーを広げるも のである。 本発明の化合物はまた、一つの成員として血管形成を有する疾患を治療するう えでも有用である。血管形成とは、新たな血管、とりわけ毛細管の増殖として定 義される。そのような毛細管および補助血管の内方成長は腫瘍の増殖に必須であ り、それゆえ、悪性組織の広がりおよび転移を促進する望ましくない生理応答で ある。それゆえ、血管形成の抑制は悪性腫瘍の有効な治療の一つの成員と考えら れる。目の血管新生（neovascularization）は盲目の主要な原因である。この状 態の一つの形態である増殖性糖尿病性網膜症は糖尿病の結果生じる。盲目はまた 、血管新生性緑内障によっても生じる。血管形成の抑制は、これら状態を治療す るうえでも有用である。 ＰＣＴ出願ＷＯ ９１／１１１９３号（１９９１年１月２５日発行）には、血 管形成を抑制するコラゲナーゼ抑制剤の軟骨からの単離が記載されている。この 組成物（軟骨由来抑制剤（ＣＤＩ）と称する）は、ウサギ角膜ポケットアッセイ において腫瘍により誘発される血管形成を抑制すること、および毛細管の生成を 抑制することが報告されている。ペプチドやコラゲナーゼと免疫反応する抗体な どの他のコラゲナーゼ抑制剤もまた血管形成を抑制する能力を有することがさら に推測される。 加えて、ＥＰ出願第４２４,１９３号（１９９１年４月２４日公開）には、血 管形成抑制剤としてのアクチノニン（actinonin）の作用が記載されている。ア クチノニンはストレプトマイセス（Ｓtreptomyces）の特定の株によって産生さ れる抗生物質であり、修飾されたペプチド構造である。 上記２つの出願に開示されているように、望ましくないレベルの血管形成は、 腫瘍増殖に関連して存在するばかりでなく、糖尿病性網膜症の結果としての盲目 その他の眼科病理の原因でもある。 本発明の化合物はまた、ある種の形態のショック、循環血液量減少性ショック および関連症候群の治療にも有用である。一般に、循環血液量減少性ショックは 、血液容量または心拍出量または血液の再分布の減少の結果、有効循環容量が不 適切となることによる細胞および組織に広がった低灌流として記載されうる。 循環血液量減少性ショック、およびこの状態を研究するモデルは、ショードリ ー（Ｃhaudry）およびアヤラ（Ａyala）の「出血の免疫学的側面（Ｉmmunologic al Ａspects of Ｈemorrhage）」（ランデス（Ｒ.Ｇ.Ｌandes Ｃo.）、オースチ ン、テキサス、１９９２）に記載されている。一般に、血液の喪失に伴う血流の 減少による循環血流量減少性ショックの場合、血流の「軟泥化（sludging）」お よび赤血球による毛細管の「詰まり（plugging）」を生じる。このことが今度は 細胞および組織への酸素および栄養物の不充分な提供、他の代謝物の不充分なク リアランス、および好中球および血小板の活性化に導く。この酸化体ストレス（ 低酸素症）および内皮およびマクロファージからの他の因子の放出がアラキドン 酸カスケードおよび化学誘引物質および炎症メディエーターの産生を刺激し、さ らに好中球の浸潤をもたらす。好中球、血小板、マクロファージおよび補体カス ケードの活性化は、サイトカインを含む数多くの生物学的に活性な因子の放出へ と導く。これら因子は内皮、好中球および白血球の表面上の接着分子の発現を刺 激し、これによって好中球および白血球を結合させ、最終的に細胞外間質（ＥＣ Ｍ）および血管および毛細管の基底膜を通して移行させる。この移行または管外 遊出は、活性化好中球、白血球および／または血小板によって放出される間質メ タロプロ テイナーゼ、セリンプロテアーゼおよびエンドグリコシダーゼ（すなわち、ヘパ リナーゼ）を含む数多くの細胞外間質分解酵素の作用によるものである。ＥＣＭ および基底膜の損傷の結果、血管透過性の増大、および好中球および白血球によ る器官への浸潤を生じる。 類似の一連の事象が敗血症性ショックの場合に起こるが、最も重要なことに、 炎症応答の基本メディエーターは循環血液量減少性ショックを引き起こすものと は同じではない点が異なる。敗血症性ショックにおける初期血液容量の減少は、 内毒素が好中球活性化および炎症を媒体するサイトカイン（ＴＮＦ、ＩＬ−１お よびＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β等）の放出を刺激した後に血液貯留の結 果として起こる。 循環血液量減少性ショックと敗血症性ショックとは異なる疾患であることを心 に留めておくことは重要である。循環血液量減少性ショックは、循環系に対する 外傷（たとえば、銃の狙撃による傷、自動車での怪我、火傷、刺し傷等）を含む 多くの事象によって引き起こされうる循環系の全身虚脱である。これに対し、敗 血症性ショックは細菌感染によって引き起こされる。それゆえ、上記のように、 これら疾患の原因は区別すべきものである。 虚血／再灌流障害（Ｉ／ＲＩ）は、減少した血流状態（虚血）の後に炎症に媒 体された細胞および器官の損傷を生じる他の例である。 循環血液量減少性ショックに伴う血管障害およびその結果としての種々の器官 への好中球および白血球の浸潤は、組織損傷、そして最終的には多臓器不全（Ｍ ＯＦ）および急性呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）へと導く。破壊性の因子およびメ ディエーターは数多く、サイトカイン、酵素および種々の他の炎症性因子が含ま れる。ＭＯＦおよびＡＲＤＳは重篤なショックで起こり、しばしば死に至る。シ ョックに有効な治療剤であるためには、微小血管系および種々の器官（肝臓、腎 臓、心臓、脾臓および腸）を不全から保護することができなくてはならない。出 血性ショックおよびＩ／ＲＩ損傷における胃腸機能の保護および回復の重要性が 報告されており、敗血症性合併症の減少、および長期の生存と関係付けられてい る。発明の開示 本発明の方法および組成物は、根源的な原因として望ましくない間質メタロプ ロテアーゼ活性の活性化および／または発現を有するある種の疾患を予防または 治療するために用いるのが好ましい。そのような疾患としては、皮膚疾患、円錐 角膜、再発狭窄症、循環血液量減少性ショック、創傷、潰瘍（とりわけ、角膜ま たは口または皮膚の）、または制御されない血管形成によって好影響を受ける疾 患状態、未熟な頸部拡張（premature cervical dilation）、避妊、良性前立腺 肥大および子宮内膜症などの生殖器疾患が挙げられる。後者に関しては、本発明 は、好ましくは患者の体内の癌の増殖および拡散を容易にしたり必要な血管形成 を抑制することによる、癌の治療方法に関する。本発明の化合物によって予防ま たは治療しうる他の疾患としては、臓器拒絶の間に起こったり臓器拒絶の原因と なるような、組織または臓器中へのリンパ球の望ましくない浸潤によって媒体さ れる疾患が挙げられる。 間質メタロプロテアーゼ抑制剤のクラスの幾つかの成員は当該技術分野で知ら れている。他のものは、米国特許出願第０７／７４７,７５１号（１９９１年８ 月２０日出願）；同第０７／７４７,７５２号（１９９１年８月２０日出願）； 同第０７／６１５,７９８号（１９９０年１１月２１日出願）；米国特許第４,９ ９６,３５８号；ＥＰ ０４９７１９２号；ＷＯ ９２／０９５６５号；およびＥ Ｐ０４９８６６５号（参照のため本明細書中に引用する）に記載および特許請求 されている。 この出願は、１９９３年４月７日に出願された米国特許出願第０８／０４４, ３２４号の一部継続出願である。米国特許出願第０８／０４４,３２４号は、１ ９９３年１２月７日に発行された米国特許第５,２６８,３８４号の一部継続出願 である。米国特許第５,２６８,３８４号は、１９９３年８月２４日に発行された 米国特許第５,２３９,０７８号および１９９３年２月２３日に発行された米国特 許第５,１８９,１７８号の一部継続出願であり、これら両出願はまた、１９９３ 年２月２日に発行された米国特許第５,１８３,９００号の一部継続出願である。 米国特許出願第０８／０４４,３２４号はまた、１９９３年１２月１４日に発行 された米国特許第５,２７０,３２６号の継続出願であり、後者の出願はまた１９ ９２年５月１９日に出願された米国特許第５,１１４,９５３号の継続出願である 。本明細書中に記載または引用する特許、特許出願および公報はすべて、各個々 の公報または特許出願がその全体として明確かつ個々に呈示されるのと同程度に 参照のために引用されることが理解されるべきである。 当該技術分野で知られている合成間質メタロプロテアーゼ抑制剤の要約が、Ｅ Ｐ出願第４２３,９４３号（１９９１年４月２４日公開）に記載されている。こ の出願では、当該技術分野で知られた合成間質メタロプロテアーゼの構造を組み 立て、神経系の髄鞘破壊性疾患の治療へのその使用を特許請求している。本発明 は、これら化合物、並びに上記米国特許出願に開示された化合物の上記用途およ び以下に記載する他の用途への使用に関する。 本発明の他の目的は、間質メタロプロテアーゼ抑制剤、該抑制剤のプロドラッ グ、その誘導体および類似体の合成のための改良された、効率的な低価格の方法 を記載することである。図面 図１は、ＰｄｉＢｕ（パネルＡ）またはＰｄｉＢｕおよび化合物５Ａ（パネル Ｂ）に暴露し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色３日後のマウス皮膚の光学 顕微鏡写真を示す。 図２は、術後１〜７日に回収した乳房切除流体試料中に存在するプロテアーゼ レベルが、創傷流体のコラゲナーゼ／ｍｌの平均０.７５±０.０６μｇ当量であ ったことを示している。 図４は、慢性創傷流体のプロテアーゼ活性に対する３つのプロテアーゼ抑制剤 の効果を示す。化合物５Ａは、最終濃度４０μｇ／ｍｌ（１００μＭ）または４ μｇ／ｍｌ（１０μＭ）にてアゾコル（Ａzocoll）のタンパク質分解を非常に有 効に抑制した（最初のタンパク質加水分解活性の約９６％）。メタロプロテイナ ーゼの非特異的抑制剤であるＥＤＴＡもまたプロテアーゼ活性を有効に減少させ た（約９６％）。セリンプロテアーゼの非特異的抑制剤であるＰＭＳＦは、５０ ０μＭの濃度にてタンパク質加水分解活性を約６５％減少させた。 図５は、解放性および慢性創傷中に存在するプロテアーゼ活性に対する抑制剤 、 化合物５Ａ、ＰＭＳＦおよびＥＤＴＡの効果を示す。化合物５ＡおよびＥＤＴＡ は非常に効果的な抑制剤であったが、ＰＭＳＦは創傷流体のプロテアーゼ活性を 有意に減少させなかった。 図６は、創傷流体によるアゾコルのタンパク質加水分解に対する化合物５Ａ、 Ｓ１２０９、ＵＬ００１、ＭＰ５０６およびＥＤＴＡの効果を示す。 図７は、慢性創傷流体中に存在するプロテアーゼに対する化合物５Ａ、２１Ａ 、３９ＡおよびＳ１２０９の効果を示す。 図８は、チオグリコレート（thioglycollate）により誘発された腹膜炎に対す る抑制剤化合物５Ａの効果を示す。 図９は、マウス黒色腫（Ｂ１６−Ｆ１０）モデルにおける化合物５Ａの抗転移 効果を示す。 図１０Ａは、出血後に晶質（crystalloid）蘇生の開始後２時間および４時間 に疑似手術した（sham-operated）（シャム）、通常食塩水処理した（食塩水） 、および化合物５Ａ処理したラットにおけるインドシアニングリーン（ＩＣＧ） のクリアランス（能動輸送プロセス）の最大速度（Ｖmax）の変化を示す棒グラ フである。各群には６匹の動物を用いた。外傷−出血および蘇生プロトコールお よび化合物５Ａ注入法は実施例５１に記載してある。データは平均±ＳＥとして 示してあり、一方向（one-way）ＡＮＯＶＡおよびチューキー試験（Ｔukey's te st）により比較してある。偽操作群と比べて＊Ｐ＜０.０５；食塩水処理群と比 べて＃Ｐ＜０.０５。 図１０Ｂは、晶質蘇生の開始後２時間および４時間に疑似手術した（シャム） 、通常食塩水処理した（食塩水）、および化合物５Ａ処理したラットにおけるイ ンドシアニングリーン（ＩＣＧ）移行の効率（Ｋm）の変化を示す棒グラフであ る。詳細については図１０Ａの説明を参照。 図１１Ａは、晶質蘇生の開始後２時間および４時間に疑似手術した（シャム） 、通常食塩水処理した（食塩水）、および化合物５Ａ処理したラットにおける平 均動脈圧（ＭＡＰ）の変化を示すグラフである。詳細については図１０Ａの説明 を参照。 図１１Ｂは、晶質蘇生の開始後２時間および４時間に疑似手術した（シャム） 、通常食塩水処理した（食塩水）、および化合物５Ａ処理したラットにおける心 拍数（ＨＲ）の変化を示すグラフである。詳細については図１０Ａの説明を参照 。 図１２には、グラフＡ、ＢおよびＣが含まれ、晶質蘇生の開始後２時間および ４時間に疑似手術した（シャム）、通常食塩水処理した（食塩水）、および化合 物５Ａ処理したラットにおける心拍出量（ＣＯ、Ａ）、１回拍出量（ＳＶ、Ｂ） 、および全末梢抵抗（ＴＰＲ、Ｃ）の変化を示す。詳細については図１０Ａの説 明を参照。 図１３にはグラフＡ、Ｂ、ＣおよびＤが含まれ、晶質蘇生の開始後２時間およ び４時間に疑似手術した（シャム）、通常食塩水処理した（食塩水）、および化 合物５Ａ処理したラットにおける肝臓（Ａ）、腎臓（Ｂ）、脾臓（Ｃ）、および 小腸（Ｄ）での器官表面の微小血管血流量（ＭＢＦ）の変化を示す。詳細につい ては図１０Ａの説明を参照。 図１４は、抗再発狭窄症アッセイ（４日）における抑制剤５Ａの効果を示す。 抑制剤５Ａの投与は、ＣＭＣ処理したコントロールと比べて単位面積当たりの細 胞数の有意の減少を引き起こした。 図１５は、抗再発狭窄症アッセイ（１０日）における抑制剤５Ａの効果を示す 。抑制剤５Ａの投与は、ＣＭＣ処理したコントロールと比べて脈管内膜の横断面 積の有意の減少を引き起こした。発明の実施の態様 本発明の抑制化合物は、哺乳動物間質メタロプロテアーゼの合成抑制剤である 。間質メタロプロテアーゼとしては、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮 膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト好中球コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、およ びヒトストロメリシンが挙げられるが、これらに限られるものではない。これら は、アンジオテンシン変換酵素やエンケファリナーゼと同様、亜鉛含有メタロプ ロテアーゼ酵素である。本明細書において「哺乳動物間質メタロプロテアーゼ」 とは、適当なアッセイ条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの 分解を触媒しうる哺乳動物起原の亜鉛含有酵素を意味する。 適当なアッセイ条件は、たとえば、米国特許第４,７４３,５８７号（コースト ン（Ｃawston）らの手順（Ａnal Ｂiochem（１９７９）９９：３４０〜３４５） を参照している）に記載されており、合成基質の使用はウエインガーテン（Ｗei ngarten,Ｈ.）らのＢiochem Ｂiophys Ｒes Ｃomm（１９８４）１３９：１１８ ４〜１１８７に記載されている。もちろん、これら構造タンパク質の分解を分析 するためのいかなる標準法も用いることができる。本明細書中に言及する間質メ タロプロテアーゼ酵素は、すべて、たとえばヒトストロメリシンや皮膚線維芽細 胞コラゲナーゼに構造上類似した亜鉛含有プロテアーゼである。 間質メタロプロテアーゼ活性を抑制する候補化合物の能力は、もちろん、上記 アッセイで試験することができる。単離した間質メタロプロテアーゼ酵素は、本 発明の化合物の抑制活性を確認するのに用ることができるし、または組織を分析 しうる所定範囲の酵素を含む粗製の抽出物を用いることができる。 詳しくは、抑制活性のアッセイは以下のようにして行うことができる。抑制剤 のアッセイは、コーチルビッツ（Ｋortylewicz）およびガラーディ（Ｇalardy） のＪ Ｍed Ｃhem（１９９０）３３：２６３〜２７３に正確に記載されているよ うに、ｐＨ６.５にて合成チオールエステル基質を用い、粗製のまたは精製した ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、または精製したヒト歯肉線維芽細胞コラゲナ ーゼ（コラゲナーゼの濃度は１〜２ｎＭ）に対して行うことができる。候補抑制 剤の試験は、このアッセイにおいて、ヒト皮膚線維芽細胞からの粗製のコラゲナ ーゼおよびゼラチナーゼ、化膿したヒト好中球からの粗製のコラゲナーゼおよび ゼラチナーゼを抑制する能力について行う。その結果は、Ｋｉ、すなわち、酵素 との抑制剤複合体の計算した解離定数として示すことができる。有効な抑制剤の Ｋｉ値は、このアッセイにおいて精製酵素に対して≦５００ｎＭである。ヒトス トロメリシンの抑制アッセイは、ティーハン（Ｔeahan,Ｊ.）らのＢiochemistry （１９８９）２０：８４９７〜８５０１の記載に従って行う。 抑制活性のアッセイは、ナイト（Ｋnight）ら（ＦＥＢＳ Ｌetters（１９９２ ）２９６：２６３）によって開発された蛍光発生基質を用いて行うことができる 。この方法は、９６ウエルプレート形態において基質の加水分解速度を決定する の に蛍光計を用いる。反応速度を幾つかの基質濃度および複数の抑制剤レベルで測 定する。これらデータを、ラインウイーバー−バーク（Ｌineweaver−Ｂurk）、 ディクソン（Ｄixon）およびヘンダーソン（Ｈenderson）プロット分析（Ｅnzym e Ｋinetics （１９７５）アーウィン・シーガル（Ｉrwin Ｓegal）（ジョン・ウ イリー＆サンズ・インコーポレーテッド・パブリッシャーズ））により、および ヘンダーソンの記載（Ｂiochem Ｊ.（１９７２）１２７：３２１）に従って分析 する。基質レベルは１０〜３０μＭの範囲である。抑制剤レベルは、０〜９０％ 抑制を与えるべく選択する（０〜５００ｎＭ）。抑制剤のアッセイは、必要に応 じて、精製した７２ｋＤゼラチナーゼ、９２ｋＤゼラチナーゼ、好中球コラゲナ ーゼ、ストロメリシンその他のプロテアーゼに対して行うことができる。これら 酵素を３７℃でＡＰＭＡ（４−アミノフェニルメルクリ酢酸）で活性化し、アッ セイは室温で行う。 これら哺乳動物間質メタロプロテアーゼ抑制アッセイにおいて良好な結果の得 られた合成化合物は、一般に、少なくとも一つのアミド結合を有し、種々の側鎖 置換基を有する小さな分子である。当該技術分野で知られたかかる化合物の例は 、上記のように、ＥＰ出願第４２３,９４３号（参照のため本明細書に引用する ）に記載されている。 他の適当な抑制剤は、式： （式中、各Ｒ1は独立にＨまたはアルキル（１〜８Ｃ）、Ｒ2はＨまたはアルキル （１〜８Ｃ）または−ＮＨＺ（式中、Ｚは−Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11 （式中、Ｒ11はアルキル（１〜６）基））；または近位のＲ1とＲ2とが一緒に なって−(ＣＨ2)p−（式中、ｐは３〜５）； Ｒ3はＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）； Ｒ4は融合したまたは共役した非置換または置換の２環アリールメチレン； ｎは０、１または２；ｍは０または１； Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ（式中、Ｒ5はＨまたは 置換または非置換のアルキル（１〜１２Ｃ）、アリール（６〜１２Ｃ）、アリー ルアルキル（６〜１６Ｃ）； Ｍはアミノ酸残基またはそのアミドまたは環状アミンまたはヘテロ環状アミンの 残基； ｑは１〜８の整数）； Ｒ6はＨまたは低級アルキル（１〜４Ｃ）、Ｒ7はＨ、低級アルキル（１〜４Ｃ） またはアシル基； 図示した−ＣＯＮＲ3−アミド結合は、任意に−ＣＨ2ＮＲ3−、−ＣＨ2ＣＨＲ3 −、−ＣＨ＝ＣＲ3−、−ＣＯＣＨＲ3−、−ＣＨＯＨＣＨＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ− 、−ＣＦ＝ＣＲ3−などの修飾等配電子結合で置換されていてよい）で示される ものである。 本発明の他の化合物としては、式： （式中、各Ｒ1は独立にＨまたはアルキル（１〜８Ｃ）、Ｒ2はＨまたはアルキル （１〜８Ｃ）または−ＮＨＺ（式中、Ｚは−Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11 （式中、Ｒ11はアルキル（１〜６）基））；または近位のＲ1とＲ2とが一緒に なって−(ＣＨ2)p−（式中、ｐは３〜５）； Ｒ3はＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）； Ｒ4は融合したまたは共役した非置換または置換の２環アリールメチレン； ｎは０、１または２；ｍは０または１； Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ（式中、Ｒ5はＨまたは 置換または非置換のアルキル（１〜１２Ｃ）、アリール（６〜１２Ｃ）、アリー ルアルキル（６〜１６Ｃ）； Ｍはアミノ酸残基またはそのアミドまたは環状アミンまたはヘテロ環状アミンの 残基； ｑは１〜８の整数）； ＹはＲ7ＯＮＲ6ＣＯＮＲ6−、Ｒ6 2ＮＣＯＮＯＲ7、およびＲ6ＣＯＮＯＲ7−また は−ＣＯＯＲ12（式中、Ｒ6は独立にＨまたは低級アルキル（１〜４Ｃ）；Ｒ7は Ｈ、低級アルキル（１〜４Ｃ）またはアシル基、Ｒ12はＨ、アルキル（１〜６Ｃ ）または−ＣＨ2−Ｏ−アシル基；）よりなる群から選ばれた基； 図示した−ＣＯＮＲ3−アミド結合は、任意に−ＣＨ2ＮＲ3−、−ＣＨ2ＣＨＲ3 −、−ＣＨ＝ＣＲ3−、−ＣＯＣＨＲ3−、−ＣＨＯＨＣＨＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ− 、−ＣＦ＝ＣＲ3−などの修飾等配電子結合で置換されていてよい）で示される 化合物が含まれる。 本発明の他の化合物としては、式： （式中、各Ｒ1は独立にＨまたはアルキル（１〜８Ｃ）、アリールアルキル（１ 〜４Ｃ）またはアリール−Ｓ−アルキル（１〜４Ｃ）、Ｒ2はＨまたはアルキル （１〜８Ｃ）、アルケニル（２〜６Ｃ）、アリールアルキル（１〜６Ｃ）または −ＮＨＺ（式中、Ｚは−Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11（式中、Ｒ11はア ルキル基））； または近位のＲ1とＲ2とが一緒になって−(ＣＨ2)p−（式中、ｐは３〜５）； ｎは０、１または２； Ｒ3はＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）； Ｒ4は融合したまたは共役した非置換または置換の２環アリールメチレン、非置 換または置換のアリールメチレン、アルキル（１〜１２Ｃ）； Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ（式中、Ｒ5はＨまたは 置換または非置換のアルキル（１〜１２Ｃ）、アリール（６〜１２Ｃ）、アリー ルアルキル（６〜１６Ｃ）； Ｍはアミノ酸残基またはそのアミドまたは環状アミンまたはヘテロ環状アミンの 残基； ｑは１〜８の整数）； Ｒ8はＨまたはＣＨ3； Ｒ9は任意に置換されたアリール、アリールアルキル（１〜６Ｃ）、置換または 非置換のアルキル（１〜１２Ｃ）、−Ｏ−アルキル（１〜６Ｃ）、−Ｓ−アルキ ル（１〜６Ｃ）、−ＯＣＯＲ10，−ＯＣＯＯＲ10、５−メチル−２−オキソ−１ ,３−ジオキソル−４−イル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＨ2； Ｒ10はアルキル（１〜１２Ｃ））で示される化合物が含まれる。 プロドラッグとは、実質的に生物学的に不活性な化学的に修飾された化合物で あって、好ましくはエステラーゼなどの酵素による加水分解の結果として患者の 体内で該化合物の生物学的に活性な形態が放出されるものと定義される。 「アルキル」とは、メチル、エチル、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、シクロヘキシ ル、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）などの直鎖、分枝鎖または環状飽和炭化水素残基と して通常の意味を有する。本発明のアルキル置換基は示した炭素数のものであっ て、１または２の置換基で置換されていてもよい。置換基は一般に該化合物の活 性を妨害しないものであって、ヒドロキシル、ＣＢＺＯ−、ＣＢＺＮＨ−、アミ ノなどが含まれる。アリールとは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、 インドリルなどの芳香族環系をいう。アリールアルキルとは、指示した位置にア ルキル残基を介して結合したアリール残基をいう。いかなる場合においても、ア リール部位は置換されていても置換されていなくてもよい。「アシル」とは、式 ： ＲＣＯ−（式中、Ｒは上記アルキルまたはアリールアルキル）で示される置換基 をいう。アリール基中の炭素数は一般に１〜１５である。しかしながら、アシル 置換基はインビボでは容易に加水分解されるので、該基の性質は比較的重要では ない。「環状アミン」とは、ピペリジンなどのように窒素がヘテロ環の一部を構 成するアミンをいい、「ヘテロ環状アミン」とは、モルホリンなどのように別の ヘテロ原子を含むヘテロ環をいう。Ｂｎはベンジル基（ＣＨ2Ｐｈ）を、Ｐｉｖ はピバリル基（ＣＯ−ｔ−Ｂｕ）を、Φはフェニル基をいう。 式（１）および（３）の化合物において、Ｒ1およびＲ2の好ましい態様には各 Ｒ1がＨまたはメチル、Ｒ2が３〜８Ｃのアルキル、とりわけイソブチル、２−メ チルブチル、またはイソプロピルであるものが含まれる。特に好ましいのはイソ ブチルである。（１）〜（４）のすべての式においてｎ＝１またはｍ＝１である 化合物もまた好ましい。 （１）〜（４）のすべての式において、Ｒ3の好ましい態様はＨおよびメチル 、とりわけＨである。 Ｒ4は、メチレン基を介して該分子に結合した、融合したまたは共役した２環 式芳香族系である。「融合したまたは共役した２環式芳香族系」とは、芳香族特 性を有する２環式系であって、Ｓ、ＮまたはＯなどの１または２以上のヘテロ原 子をさらに含有していてもよいものを意味する。Ｎなどのヘテロ原子が含まれる 場合には、該系は式（１）〜（４）の一部を構成するものとして、該窒素に結合 したアシル保護基（１〜５Ｃ）を含有していてよい。代表的な２環式融合芳香族 系としては、ナフチル、インドリル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げ られる。代表的な共役系としては、ビフェニル、４−フェニルピリミジル、３− フェニルピリジルなどが挙げられる。いずれの場合においても、該融合したまた は共役した２環系上のいずれの利用できる位置もメチレンを介した結合に用いる ことができる。融合したまたは共役した芳香族系は、１〜２のアルキル（１〜４ Ｃ）残基および／またはヒドロキシでさらに置換されていてよく、いずれの環窒 素もアシル化されていてよい。 Ｒ4の好ましい態様としては、１−（２−メチルナフチル）メチレン；１−キ ノリルメチレン；１−ナフチルメチレン；２−ナフチルメチレン；１−イソキノ リルメチレン；３−イソキノリルメチレン；３−チオナフテニルメチレン；３− クマロニルメチレン；３−（５−メチルインドリル）メチレン；３−（５−ヒド ロキシインドリル）メチレン；３−（２−ヒドロキシインドリル）メチレン；ビ フェニルメチレン；および４−フェニルピリミジルメチレン；およびこれらの置 換体が挙げられる。 これら置換基の多くは、アミノ酸残基の一部としてグリーンスタイン（Ｇreen stein）およびウイニッツ（Ｗinitz）の「アミノ酸の化学（Ｃhemistryof the Ａmino Ａcids）」（１９６１）３：２７３１〜２７４１（ジョン・ウイリー＆ サンズ、ニューヨーク）に記載されている。 Ｒ4の特に好ましい態様は、３−インドリルメチレンまたはそのＮ−アシル誘 導体、すなわち「Ｃ−末端」アミノ酸がトリプトファン残基またはその保護形態 であるものである。Ｒ4が結合している炭素原子の好ましい立体配置はＬ−トリ プトファンに対応するものである。 Ｘの好ましい態様は、式：ＮＨＲ5（式中、Ｒ5はＨ、置換されたまたは非置換 のアルキル（１〜１２Ｃ）またはアリールアルキル（６〜１２Ｃ））で示される ものである。Ｒ5上の特に好ましい置換基はヒドロキシル基、またはフェニルメ トキシカルバミル（ＣＢＺＮＨ−）残基である。加えて、Ｘも別のアミノ酸残基 、とりわけグリシル残基（このものもまた上記のようにアミド化されてよい）で ある態様によって該化合物は伸長することができる。 一般に、ヒドロキサム酸エステルである化合物は、式： （式中、ＲはＨまたはアルキル（１〜６Ｃ））で示されるカルボン酸またはエス テル前駆体またはその活性形を、変換に有効な条件下でヒドロキシルアミンで処 理することによってこれら化合物を対応するヒドロキサム酸エステルに変換する ことによって得られる。 出発物質に関しては、−ＮＲ3−ＣＨＲ4ＣＯＸ残基を形成する部分は、トリプ トファンおよびその類似体の場合にはエステルまたはアミドとして容易に得られ る。上記のように、多くの類似の融合した２環式芳香族アミノ酸がグリーンスタ インおよびウイニッツ（上記）によって記載されている。Ｒ4が１−（２−メチ ルナフチル）メチレン；１−キノリルメチレン；１−ナフチルメチレン；１−イ ソキノリルメチレン；および３−イソキノリルメチレンであるものに対応するア ミノ酸は、当該技術分野で理解されているように、アミノ酸のアセトアミドマロ ン酸エステル合成を用い、２環式芳香族メチレンハライドから調製することがで きる。メチレンハライド自体は、対応カルボン酸を水素化リチウムアルミニウム で還元し、得られたアルコールをチオニルブロマイドで臭素化することによって 調製することができる。 一般に、ヒドロキシルアミン試薬は、ヒドロキシルアミン塩酸塩をメタノール 中の過剰のＫＯＨと混合し、沈殿した塩化カリウムを濾取することによってその 場で生成する。ついで、濾液を式（６）または（７）の前駆体活性化カルボン酸 またはエステルとともに室温にて数時間攪拌し、ついで混合物を減圧下で蒸発乾 固する。得られた残渣を酸性にし、ついで酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で抽 出し、抽出物を水性重硫酸カリウムおよび塩で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシ ウムなどの固体乾燥剤で乾燥させる。ついで、抽出物を再び蒸発乾固し、結晶化 させる。 −ＮＨＯＲ7を含むヒドロキサム酸エステルの置換形態も同様の仕方で合成で きるが、ヒドロキシルアミン自体の代わりにＨ2ＮＯＲ7（式中、Ｒ7は低級アル キルまたはアシル（１〜４Ｃ））を用いればよい。ついで、得られたＯ−アルキ ルまたはアシルヒドロキサム酸エステルを所望ならさらにアルキル化してカルボ ン酸のＲ7ＯＮＲ6−誘導体を得ることができる。同様に、ＨＮＲ6ＯＨをカルボ ン酸と反応させてＨＯＮＲ6−誘導体を得ることができる。ＣＨ3ＮＨＯＨおよび Ｈ2ＮＯＣＨ3は市販されている。 式（６）および（７）の出発物質を調製するため、式： で示されるモノエステル化したカルボン酸を式： ＮＨＲ3ＣＨＲ4ＣＯＸ （式中、ＸはＯＨ以外である）で示される酸と、アミド結合が生成する条件下で 反応させる。そのような条件は、一般に、塩基およびカルボジイミドなどの縮合 剤の存在下での非水性無水極性非プロトン溶媒中の上記２つの成分の混合物から なる。それゆえ、アミド結合の生成は、カルボジイミド、たとえばジシクロヘキ シルカルボジイミドやＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールなどの標準脱水剤の存 在下で触媒することができる。ついで、生成物を式（６）または（７）のジアス テレオマーの混合物として回収する。この混合物はヒドロキサム酸エステルへの 変換に用いるのが好ましく、得られたジアステレオマーのうちの一つを生成物の 混合物から直接結晶化する。別法としては、ヒドロキサム酸エステルに変換する 前にジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、別々に 回収する。この方法は、ジアステレオマーの分離を最終生成物が得られるまでと っておく方法に比べると好ましくない。 実施例に用いる表示において、「Ａ」異性体はＴＬＣ上で一層速く移動するも のとして定義される。「Ｂ」異性体は一層ゆっくりと移動するものである。融合 した２環式芳香族環系を有する「Ｌ」形のトリプトファンまたは他のアミノ酸が 残基として用いられ、Ｒ1がＨである場合には、一般に「Ａ」形態は、最終ヒド ロキ］サメート生成物中のＲ2置換基を有する炭素において対応する立体配置を 有するものである。しかしながら、Ｄ−トリプトファンが組成物中に含まれる以 下の実施例２においては、「Ｂ」異性体は、式（１）の化合物中のＲ2を有する 炭素において「Ｌ」立体配置に対応するものを有するであろう。 Ｒ6および／またはＲ7がアルキルである場合は、実施例１において非置換のヒ ドロキシルアミンについて行っているように、対応するＯ−またはＮ−アルキル ヒドロキシルアミンをメチルエステル４Ａと反応させる。別法として、メチルエ ステル４Ａを対応カルボン酸にけん化し、オキサリルクロライドまたは他の縮合 剤で活性化する。ついで、アルキルヒドロキシルアミンを活性化カルボン酸と反 応させてＯ−またはＮ−置換ヒドロキサム酸を得る。Ｏ−およびＮ−メチルヒド ロキシルアミンはアルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購入することができ る。 他のＮ−アルキルヒドロキシルアミンの合成は、脂肪族アルデヒドをそのオキ シムに変換し、ついで６Ｎ ＨＣｌの存在下、ボラン−ピリジン錯体でＮ−アル キルヒドロキシルアミンに還元することによって行うことができる（カワセ（Ｋ awase,Ｍ.）およびキクガワ（Ｋikugawa,Ｙ.）、Ｃhem Ｓoc.Ｐerkin Ｔrans（ １９７９）１：６４３）。他のＯ−アルキルヒドロキシルアミンの合成は、ロバ ーツ（Ｒoberts,Ｊ.Ｓ.）の「ヒドロキシルアミンの誘導体（Ｄerivatives of Ｈydroxylamine）」（６.４章、バートン（Ｂarton,Ｄ.）ら編、Ｃomprehensive Ｏrganic Ｃhemistry （１９７９）２：１８７〜１８８（パーガモン・プレス、 オックスフォード）中）に記載された一般法によって行うことができる。使用し た２つの一般的方法は、ヒドロキシルアミンスルホン酸またはクロロアミンから の脱離基のＲ7Ｏ−による置換、およびヒドロキサム酸のＲ7−ＸによるＯ−アル キル化とその後の加水分解である： Ｒ7がアシルの場合は、本発明のヒドロキサム酸を酸クロライド、無水物また は他のアシル化剤でアシル化してこのクラスの化合物を得ることができる。 幾つかの場合には、本発明の化合物の合成に必要な誘導体化マレイン酸および コハク酸残基は市販されている。市販されていない場合には、これら化合物は、 Ｒ1がＨまたはアルキル（１〜８Ｃ）である態様において、式：Ｒ2ＣＯＣＯＯＲ1 で示される２−オキソカルボン酸エステルをウィティヒ反応においてトリフェ ニルホスホラニリデン酢酸アルキルまたはα−トリフェニル−ホスホラニリデン アルカン酸アルキルと反応させることにより容易に調製することができる。酢酸 メチルおよびアルカン酸メチルが好ましいが、いかなる適当なエステルも用いる ことができる。この反応は、通常、室温にて非水性の非極性溶媒中で行う。得ら れる化合物は、式：ＲＯＯＣＣＲ1＝ＣＲ2ＣＯＯＲ'（式中、ＲおよびＲ'はエス テル化するアルキルまたはアリールアルキルアルコールの残基である）で示され る。 式（７）で示される化合物が望ましい場合は、この生成物を適当なトリプトフ ァンまたは類似誘導体と縮合させる。式（６）で示される化合物が望ましい場合 は、この中間体を適当な触媒を用いて水素で還元する。Ｒ1がＨまたはアルキル 、ｎが１でｍが０、Ｒ2がアルキルである態様を得るための反応式を以下の反応 式１に示す。 Ｒ1およびＲ2が一緒になって（ＣＨ2）pである場合の態様については、式：Ｒ ＯＯＣＣＨＲ1ＣＨＲ2ＣＯＯＨで示される中間体を対応する１,２−シクロアル カンジカルボン酸、すなわち１,２−シクロペンタンジカルボン酸無水物；１,２ −シクロヘキサンジカルボン酸無水物または１,２−シクロヘプタンジカルボン 酸無水物から調製する他は反応式１と同様の仕方で本発明の化合物を調製するこ とができる。 −ＣＯＮＲ3−が修飾された等配電子形態である化合物については、これら形 態は当該技術分野で公知の方法により調製することができる。以下の文献には、 これら代替結合残基を含むペプチド類似体の調製が記載されている：スパトラ（ Ｓpatola,Ａ.Ｆ.）、Ｖega Ｄata（１９８３年３月）、Ｖol.１、第３刷、「ペ プチド骨格修飾（Ｐeptide Ｂackbone Ｍodifications）」（概論）；スパトラ 、「アミノ酸ペプチドおよびタンパク質の化学および生化学（Ｃhemistry and Ｂiochemistry of Ａmino Ａcids Ｐeptides and Ｐroteins）」（１９８３）ウ エインスタイン編、マーセル・デッカー、ニューヨーク、２６７頁（概論）；モ ーリー（Ｍorley,Ｊ.Ｓ.）、Ｔrends Ｐharm Ｓci（１９８０）４６３〜４６８ 頁（概論）；ハドソン（Ｈudson,Ｄ.）ら、Ｉnt Ｊ Ｐept Ｐrot Ｒes（１９７ ９）１４：１７７〜１８５（−ＣＨ2ＮＲ3−、−ＣＨ2ＣＨＲ3−）；スパトラら 、Ｌife Ｓci（１９８６）３８：１２４３〜１２４９（−ＣＨ2−Ｓ）；ハン（ Ｈann,Ｍ.Ｍ.）、Ｊ Ｃhem Ｓoc Ｐerkin Ｔrans Ｉ（１９８２）３０７〜３１ ４（−ＣＨ−ＣＲ3−、シスおよびトランス）；アームキスト（Ａlmquist,Ｒ.Ｇ .）ら、Ｊ Ｍed Ｃhem（１９８０）２３：１３９２〜１３９８（−ＣＯＣＨＲ3 −）；ジェニングス−ホワイト（Ｊennings−Ｗhite,Ｃ.）ら、Ｔetrahedron Ｌ ett （１９８２）２３：２５５３（−ＣＯＣＨＲ3−）；スゼルケ（Ｓzelke,Ｍ. ）ら、ヨーロッパ特許出願ＥＰ４５６６５号（１９８２）ＣＡ：９７：３９４０ ５（１９８２）（−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨＲ3−）；ホラディー（Ｈolladay,Ｍ.Ｗ.） ら、Ｔetrahedron Ｌett（１９８３）２４：４４０１〜４４０４（−Ｃ(ＯＨ)Ｃ Ｈ2−）；およびフルビー（Ｈruby,Ｖ.Ｊ.）、Ｌife Ｓci（１９８２）３１：１ ８９〜１９９（−ＣＨ2−Ｓ−）。 式（１）または（２）で示される好ましい化合物としては以下のものが挙げら れる： ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｎ−ヘキシル）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｎ−ペンチル）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−ペンチル）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（エチル）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（エチル）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ3； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（エチル）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（エチル）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨシクロヘキシル； ＭｅＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ； ＥｔＯＮＭｅＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ； ＭｅＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチル）−Ｎ ＨＥｔ； ＥｔＯＮＭｅＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチル）− ＮＨＥｔ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｎ−ＭｅＴｒｐ−ＮＨＭｅ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨ（Ｓ）ＣＨＭｅＰ ｈ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨ− ＣＢＺ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチル）ＮＨＭ ｅ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨ（ＣＨ2）4ＣＨ3； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ピペリジン； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨ（ＣＨ2）11ＣＨ3 ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨシクロヘキシル； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）−Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ； ＨＯＮＭｅＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ＨＯＮＥｔＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ＣＨ3ＣＯＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ΦＣＯＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ； ＣＨ3ＣＯＯＮＭｅＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ；お よび ΦＯＣＯＯＮＥｔＣＯＣＨ2ＣＨ（ｉ−Ｂｕ）ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＭｅ。 式（３）および（４）で示される逆ヒドロキサム酸エステルおよびヒドロキシ 尿素は、対応するヒドロキサム酸エステル自体に比べて生物学的に一層安定であ る。このことは、カーター（Ｃarter,Ｇ.Ｗ.）ら、Ｊ Ｐharmacol Ｅxp Ｔher（ １９９１）２５６：９２９〜９３７；ジャクソン（Ｊackson,Ｗ.Ｐ.）ら、Ｊ Ｍ edＣhem （１９８８）３１：４９９〜５００；ヤング（Ｙoung,Ｐ.Ｒ.）ら、ＦＡ ＳＦＢ Ｊ （１９９１）５：Ａ１２７３；ハーン（Ｈahn,Ｒ.Ａ.）ら、Ｊ Ｐharm acol Ｅxp Ｔher （１９９１）２５６：９４〜１０２；トランポッシュ（Ｔranpo sch,Ｋ.Ｍ.）ら、Ａgents Ａctions（１９９０）３０：４４３〜４５０；アージ ェンティーリ（Ａrgentieri,Ｄ.Ｃ.）ら；キンバル（Ｋimball,Ｅ.）ら、５th Ｉnt Ｃonf Ｉnflammation Ｒesearch Ａssoc. 、ホワイトヘブン、ペンシルベニ ア、１９９０年９月２３〜２７日、アブストラクト１００；およびフアン（Ｈua ng,Ｆ.）ら、Ｊ Ｍed Ｃhem（１９８９）３２：１８３６〜１８４２において確 認されている。それゆえ、合成は若干複雑ではあるが、これら類似体は、これら 化合物の治療への応用において有利な生理学的特性を付与する。 本発明の逆ヒドロキサム酸エステルおよびヒドロキシ尿素は、以下にさらに詳 細に記載するように、合成有機化学の標準法（チャリス（Ｃhallis,Ｂ.Ｃ.）ら 、「アミドおよび関連化合物（Ａmides and Ｒelated Ｃompounds)」、「有機化 学総論（Ｃomprehensive Ｏrganic Ｃhemistry）」、バートン（Ｂarton,Ｆ.） ら編（１９７９）２：１０３６〜１０４５中）を用いて得ることができる。 出発物質に関しては、−ＮＲ3−ＣＨＲ4ＣＯＸ残基を形成する部分は、トリプ トファンおよびそのエステルの場合にはエステルまたはアミドとして容易に得る ことができる。上記のように、多くの類似の融合した２環式芳香族アミノ酸がグ リーンスタインおよびウイニッツ（上記）によって記載されている。Ｒ4が１− （２−メチルナフチル）メチレン；１−キノリル−メチレン；１−ナフチルメチ レン；１−イソキノリルメチレン；および３−イソキノリルメチレンであるもの に対応するアミノ酸は、当該技術分野で理解されているように、アミノ酸のアセ トアミドマロン酸エステル合成を用い、２環式芳香族メチレンハライドから調製 することができる。メチレンハライド自体は、対応するカルボン酸を水素化リチ ウムアルミニウムで還元し、得られたアルコールをチオニルブロマイドで臭素化 することによって調製することができる。 Ｙで示される官能基に依存して、この残基を本発明の化合物中に導入する合成 の段階は変わる。 ＹがＲ7ＯＮＲ6ＣＯＮＲ6−であり、ｎが０、１または２である態様について は、これら化合物の調製は、フィーザー（Ｆieser,Ｌ.Ｆ.）らの「有機合成の試 薬（Ｒeagents for Ｏrganic Ｓynthesis）」（１９６７）１：４７９（ジョン ・ウイリー＆サンズ、ニューヨーク）に記載されているように、α、βまたはγ アミノ酸をそれぞれクロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルでアシル化し、得 られたアミノ酸を残基−ＮＲ3ＣＨＲ4ＣＯＸ−の保護形態と縮合させ、ついで得 られたカルボエトキシ「ジペプチド」をヒドロキシルアミンまたは置換ヒドロキ シルアミンと反応させることによって行う。この反応手順は、反応式１Ａに示し てある。 別法として、上記α、βまたはγアミノ酸をたとえばカルボベンゾキシまたは ｔ−ブチルオキシカルボニルを用いて一時的に保護し、これをＲ4を含有するカ ルボキシ末端を保護したアミノ酸残基とカップリングさせることもできる。つい で、保護基を水素化分解または酸分解により適当に除去し、ついで脱保護したα 、βまたはγアミノ基をカルボニルジイミダゾールなどの活性化炭酸と反応させ る。ついで、得られた生成物をヒドロキシルアミンまたは置換ヒドロキシルアミ ンと反応させて所望の生成物を得る。この反応の手順を反応式２にまとめて示す （式：Ｉｍ−Ｃｏ−Ｉｍ中、Ｉｍはイミダゾール残基を示す）。 適当なα、βまたはγアミノ酸の調製は、ジョーンズ（Ｊones,Ｊ.Ｈ.）らの 「アミノ酸（Ａmino Ａcids）」、８３４頁（バートンら編）（「有機化学総論 （Ｃomprehensive Ｏrganic Ｃhemistry）」（１９７９）Ｖol.２、パーガモン ・プレス）に記載された一般法により行う。そのような方法としては、たとえば 、対応するＮ−保護α−アミノ酸のアルント−アイステルト合成による同族体生 成（homologation）およびより一般的にはフタルイミドなどの窒素求核試薬のα ，β−不飽和エステル、酸またはニトリルへの付加が挙げられる。 ヒドロキシ尿素の第二のクラスにおいて、Ｙは式：Ｒ6 2ＮＣＯＮＯＲ7−を有 し、ｎは０、１または２である。これら化合物は、式：Ｒ7ＯＮＨ（ＣＨＲ1）n ＣＨＲ2ＣＯＯＨで示される対応α、βまたはγヒドロキシアミノ酸から調製す る。両方のＲ6がＨである場合は、フィーザーおよびフィーザーの「有機合成の 試薬（Ｒeagents for Ｏrganic Ｓynthesis）」（１９６８）１：４７９（ジョ ン・ウイリー＆サンズ、ニューヨーク）に記載されているように、四イソシアネ ートケイ素と反応させることにより、この中間体を所望のヒドロキシ尿素に変換 する。反応は、保護されたまたはＲ7で置換されたヒドロキシル基を用いて行う 。ついで、得られたヒドロキシ尿素を式：ＨＮＲ3ＣＨＲ4ＣＯＸで示される部分 とカップリングさせて所望の生成物を得る。別法として、アミドをまず生成させ 、 Ｎ−ヒドロキシルジペプチドを試薬と反応させる。 別法として、ＹがＲ6ＨＮＣＯ−ＮＯＲ7（式中、Ｒ6はアルキル）である場合 は、上記Ｏ−保護したα、βまたはγＮ−ヒドロキシアミノ酸を関連するアルキ ルイソシアネートＲ6ＮＣＯと反応させて所望の生成物を得る。 Ｙが式：Ｒ6 2ＮＣＯＮＯＲ7−（式中、両方のＲ6はアルキル）で示される場合 は、α、βまたはγＮ−ヒドロキシアミノ酸を炭酸の活性形、たとえばカルボニ ル−ジイミダゾールまたはビス−ｐ−ニトロフェニルカーボネートと反応させ、 ついでジアミンＲ6 2ＮＨ（式中、両方のＲ6はアルキル）と反応させる。ついで 、所望なら脱保護する。 上記条件は、ニシノ（Ｎishino,Ｎ.）らのＢiochemistry（１９７９）１８： ４３４０〜４３４６に記載されているように、トリペプチドの同様の調製の記載 においても適用しうる。 上記合成において中間体として用いるβ−Ｎ−ヒドロキシアミノ酸はマロン酸 エステル合成によって調製することができ、その際、マロン酸ジエチルを２回、 一つはＲ2−Ｂｒで、ついでベンジルクロロメチルエーテル（たとえば、Ｒ1がＨ である場合）でアルキル化する。この生成物を、コーチルウイッツらのＢiochem istry （１９８４）２３：２０８３〜２０８７に記載された同族アルデヒドの合 成と同様の仕方で、けん化し、脱炭酸し、水素化し、ついで酸化してβ−アルデ ヒドを得る。ついで、保護した（またはＲ7がアルキルの場合はアルキル化した 、またはＲ7がアシルの場合はアシル化した）ヒドロキシルアミンを付加するこ とにより、所望のβ−ヒドロキシアミノ酸が得られる。Ｒ1がアルキルである対 応化合物は、第二のアルキル化をベンジル−Ｏ−ＣＨＲ1Ｃｌを用いて行って同 様の仕方で調製することができる。同族体のケトンはガラーディー（Ｇalardy, Ｒ.Ｅ.)らのＢiochemistry（１９８５）２４：７６０７〜７６１２に記載されて いる。 最後に、Ｙが式：Ｒ6ＣＯＮＯＲ7−，すなわち逆ヒドロキサム産エステルであ る化合物は、対応するα、βまたはγＮ−ヒドロキシジペプチドをアシル化する ことによって調製することができる。別法として、Ｎ−ヒドロキシアミノ酸をア シル化し、ついで縮合して本発明の化合物のアミド結合を生成することができる 。アシル化法は、たとえば、ニシノらのＢiochemistry（１９７９）１８：４３ ４０〜４３４６（上記で引用）に記載されている。 別法として、ｎが１、Ｒ1がＨである化合物については、該化合物の調製は、 トリフェニルホスフィンおよび１,１−ジメトキシ−２−ブロモエタンから調製 したイリド１,１−ジメトキシ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）を４− メチル−２−オキソペンタン酸と縮合することにより行うことができる。ついで 、生成物を水素化して４,４−ジメトキシ−２−イソブチルブタン酸を得、これ を残基Ｒ3ＮＨＣＨＲ4ＣＯＸとカップリングして４,４−ジメトキシ−２−イソ ブチルブタノイル−ＮＲ3ＣＨＲ4ＣＯＸを得る。酸水溶液で処理するとアルデヒ ドの２−イソブチル−４−オキソブタノイル−ＮＲ3ＣＨＲ4ＣＯＸが得られる。 ヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを調製し、還元して対応するＮ−置換 ヒドロキシルアミンとする。ヒドロキサミノールの酸素および窒素の両方をアシ ル化し、ついでＯ−アシル基を加水分解してＮ−アシル逆ヒドロキサム酸エステ ルを得る（サマーズ（Ｓummers,Ｊ.Ｂ.）ら、Ｊ Ｍed Ｃhem（１９８８）３１： １９６０〜１９６４）。 −ＣＯＮＲ3−が修飾した等配電子の形態である化合物については、これらの 形態は上記当該技術分野で公知の方法により調製することができる。式（３）お よび（４）で示される好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ＥｔＯＮＨＣＯＮＭｅ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ； ＥｔＣＯＮＯＨ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ； ｎ−ＰｒＣＯＮＯＥｔ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ； ＥｔＮＨＣＯＮＯＭｅ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ； ＭｅＮＨＣＯＮＯＨ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨＥｔ； ＥｔＯＮＨＣＯＮＭｅ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチ ル）−ＮＨＥｔ； ＥｔＣＯＮＯＨ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチル）− ＮＨＥｔ； ｎ−ＰｒＣＯＮＯＥｔ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチ ル）−ＮＨＥｔ； ＥｔＮＨＣＯＮＯＭｅ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチ ル）−ＮＨＥｔ； ＭｅＮＨＣＯＮＯＨ−ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−Ａｌａ（２−ナフチル ）−ＮＨＥｔ； ＨＯＮＨＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ； ＨＯＮＨＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）−ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ； ＨＯＮＨＣＯＮＨＣＨ（ｉＢｕ）ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ； Ｈ2ＮＣＯＮ（ＯＨ）ＣＨ（ｉＢｕ）ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ； ＨＮ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ； Ｈ2ＮＣＯＮ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ； ＣＨ3ＣＯＮ（ＯＨ）ＣＨ（ｉＢｕ）ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ； ＣＨ3ＣＯＮ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ；および ＣＨ3ＣＯＮ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ｉＢｕ）ＣＯ−Ｌ−ＴｒｐＮＨＭｅ。投与および使用 上記背景の記載において示したように、過剰または望ましくない間質破壊性の メタロプロテアーゼ活性によって媒体される多数の疾患が知られている。それゆ え、本発明の化合物は、かかる疾患の治療または予防のために適用することがで きる。これら疾患には、腫瘍転移、慢性関節リウマチ、皮膚炎症、とりわけ角膜 または口の潰瘍形成、感染への反応などが含まれる。本発明の抑制剤によって治 療することが可能な疾患の定義に包含されるものとして、創傷、好ましくは慢性 の皮膚創傷が挙げられる。しかしながら、本発明の抑制剤は、たとえば、じょく 瘡性潰瘍、口の潰瘍を含むあらゆる潰瘍性の皮膚状態、または創傷の快癒がゆっ くりとしている他の状態においても有用である。それゆえ、本発明の化合物は、 このような望ましくない活性が関与する状態に関する治療において有用である。 本発明の化合物は、乾せんの治療または予防にとりわけ有用である。乾せんは 、ある種の病因の一般的な炎症性皮膚疾患であり、顕著な表皮過形成、混合炎症 性 浸潤物および血管変性を特徴とする。乾せんおよび他の皮膚疾患における表皮過 形成の分子機構は未だ解明されていない。しかしながら、種々の増殖因子、サイ トカインおよび癌原遺伝子が、細胞外環境からの増殖促進シグナルの表皮ケラチ ノサイト中への導入に関係があるとされている。乾せんおよび他の過増殖性皮膚 疾患の現在の治療法としては、種々の局所性ステロイド剤、表皮剥脱、全身性化 学療法および紫外線暴露が挙げられる。しかしながら、これら利用できる療法は 毒性並びにタキフィラキシーによって限界がある。 本発明の間質メタロプロテアーゼ抑制剤、とりわけコラゲナーゼ抑制剤に応答 性の他の状態としては、血管形成術の後の再発狭窄症が挙げられる。健康な動脈 壁は、線維芽細胞の外膜層、平滑筋細胞の中央の中間層および内皮細胞の内腔血 管内膜層から構築されている。気球血管形成術後の再発狭窄症の一つの原因は、 血管内膜の破壊を引き起こす平滑筋細胞によるコラゲナーゼの産生および放出で あることが提案されている（サウスゲート（Ｓouthgate，Ｋ.Ｍ.）ら（１９９２ ）Ｂichem,Ｊ、２８８：９３〜９９）。このことが、今度は平滑筋細胞の血管内 膜への移行を容易にし、そこで平滑筋細胞は増殖を続け、再発狭窄症の特徴であ る線維状のプラークを形成する。それゆえ、本発明の間質メタロプロテアーゼ抑 制剤は、血管形成術の前または後に投与した場合に再発狭窄症を予防または抑制 する。 本発明の間質メタロプロテアーゼ抑制剤のたの適用は、癌、とりわけ転移性お よび浸潤性癌の治療または予防である。癌細胞は、血液中への管外遊出、および それに続く血液から標的器官への管外遊出によって原発部位から遠位の第二の部 位へ移行する。それゆえ、癌細胞の管外遊出を制御することができるならば転移 を予防または排除することが可能となる。管外遊出において鍵となるプロセスが 癌細胞によって分泌される酵素、とりわけコラゲナーゼによる細胞外間質の破壊 であるので、本発明のコラゲナーゼ抑制剤は癌の治療または予防ニ対して有意の 適用性を有する。 上記のように、本発明のコラゲナーゼ抑制剤は、たとえば、じょく瘡性潰瘍、 口の潰瘍、または創傷の快癒がゆっくりとしている他の状態を含む潰瘍性の皮膚 状態において有用である。本発明の化合物によって治療しうる同様の状態として は、角膜軟化症、強膜軟化症に伴う角膜または強膜の溶解、貫通および結合組織 疾患が挙げられる。後者の例は、角膜の薄化（thinning）および中央隆起に関与 する円錐角膜がある。IV型コラゲナーゼは、少なくとも部分的には該疾患の原因 であると考えられる。 哺乳動物のメタロプロテアーゼの合成抑制剤である化合物は、血管形成を抑制 するのに有用である。それゆえ、これら化合物は、望ましくないレベルの血管増 殖を特徴とする状態において血管形成を抑制するのに用いるための医薬組成物に 調合することができる。 本発明の間質メタロプロテアーゼ抑制剤、とりわけコラゲナーゼ抑制剤に応答 性の他の状態としては、たとえば循環血液量減少性ショックおよび敗血症性ショ ックを含むショックが挙げられる。循環血液量減少性ショックなどの多くの疾患 のメカニズムは複雑であり、複数ノ原因の結果である。従って、本明細書におい て使用する「治療」とは、１または２以上の原因または事象を妨害し、それによ って、治療すべき個体に有利な影響を及ぼす方法をいう。循環血液量減少性ショ ックを「治療する」とは、おそらく実際にはショックの原因を完全には除くこと なく、兆候の開始を予防し、遅延させ、または如何ようにかして減少させること を含む。従って、本発明の組成物で治療すれば、個体は最終的にはショックに屈 服するとしても、その生命を延ばし、および／または生命の質を高めることがで きる。 本発明の組成物はまた、該疾患を発症するハイリスクにある患者においてかか るショックの予防にも適用することができる。たとえば、出血、緑内障、火傷、 多尿、嘔吐および下痢を含むある種の状態は、循環血液量減少性ショックを発症 するハイリスクを有する。Ｃirculatory Ｓhock（１９９２）９１：７参照。そ れゆえ、これら状態の一つのために入院している患者は、循環血液量減少性ショ ックの発症を予防するために本発明の組成物を投与することができる。従って、 本特許出願を通して循環血液量減少性ショックの治療方法に言及しているが、か かる方法はショックの治療法をも包含することが当業者によって理解されるであ ろ う。 Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences（マック・パブリッシング・カンパ ニー、イーストン、ペンシルベニア、最新版）に記載されているものなどの標準 医薬調合法を用いることができる。 全身治療のための適応症には、本発明の化合物を注射または経口投与するのが 好ましい。これら状態としては、腫瘍増殖および転移が挙げられる。生理食塩水 、ハンク液（Ｈank's solution）、リンゲル液などの注射目的のために通常用い る賦形剤を用い、本発明の化合物を注射用に調合することができる。注射は、静 脈内、筋肉内、腹腔内または皮下であってよい。投与量レベルは、もちろん、状 態の性質、患者の性質、選択した本発明の化合物の特定の態様、および調合物の 性質および投与経路に応じて０.１ｍｇ／ｋｇ患者から１００ｍｇ／ｋｇ患者の オーダーである。 注射による投与に加えて、本発明の化合物はまた、これら組織の浸透に影響を 及ぼす剤、たとえば胆汁酸塩、フシジン酸誘導体、コール酸などを含有させるこ とにより経皮または経粘膜送達用の組成物に調合することもできる。本発明の組 成物はまた、治療すべき状態の性質に応じて、リポソームに基づくデリバリーシ ステムとして、および局所および経口投与用調合物として用いることができる。 経口投与は、残基−ＣＯＮＲ3−が修飾された等配電子の形態である化合物また はプロドラッグの形態に特に有利である。これら化合物は、消化管の加水分解作 用に対して抵抗性である。経口調合物としては、シロップ剤、錠剤、カプセル剤 などが挙げられ、化合物はまた食物もしくはジュース中にて投与することができ る。 本発明の抑制剤は、ターゲティングリガンドを用いることにより、血管新生の 生じた特定の部位にターゲティングすることができる。たとえば、本発明の化合 物を腫瘍に集中させるため、イムノトキシンの調製において一般に理解されてい るように腫瘍マーカーに対して免疫反応性の抗体またはその断片に抑制剤を結合 させる。ターゲティングリガンドはまた、腫瘍中に存在するレセプターに適した リガンドであってもよい。意図する組織のマーカーと特異的に反応するターゲテ ィ ングリガンドであればいずれも使用できる。本発明の化合物をターゲティングリ ガンドに結合させる方法は当該技術分野で知られており、担体にカップリングさ せるための以下に記載する方法と同様である。得られたコンジュゲートは調合し 、上記のようにして投与する。 局在性の状態に対しては局所投与が好ましい。たとえば、糖尿病によって誘発 された網膜症または血管新生性緑内障を治療するには、罹患した目への直接適用 に点眼剤または軟膏剤またはゲル剤またはエアロゾル剤として調合物を用いる。 この処置のため、本発明の化合物をゲル剤または軟膏剤として調合することもで きるし、またはコラーゲンまたは親水性ポリマーシールド中に導入することもで きる。該物質はまた、コンタクトレンズまたは貯蔵体（reservoir）として、ま たは結膜下調合物として挿入することもできる。 上記態様のすべてにおいて、もちろん、本発明の化合物は単独または混合物と して投与することができ、組成物にはさらに適応症に適した別の薬剤または賦形 剤を含有させることができる。 それゆえ、血管形成の抑制によって利益を受ける状態としては、一般に、血管 肉腫、カポジ肉腫、多形性膠芽腫、血管芽腫、フォン・ヒッペル・リンドウ病お よび血管周囲細胞腫；糖尿病性網膜症および血管新生性緑内障などの目の状態； 慢性関節リウマチ、好酸球増加症を伴う血管リンパ球過形成などの免疫系の状態 ；および海綿状血管腫（カサバッハ−メリット症候群を含む）および乾せんなど の皮膚状態が挙げられる。 以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものでは ない。これら実施例は、本発明のある種の化合物の調製および哺乳動物のメタロ プロテアーゼを抑制する活性を記載するものである。 以下の実施例において、ＴＬＣ溶媒系は以下の通りである：（Ａ）酢酸エチル ／メタノール（９５：５）；（Ｂ）酢酸エチル／メタノール（２５：５）；（Ｃ ）酢酸エチル；（Ｄ）酢酸エチル／メタノール（３０：５）；（Ｅ）酢酸エチル ／ヘキサン（１：１）；（Ｆ）クロロホルム／メタノール／酢酸（３０：６：２ ）；（Ｇ）クロロホルム／メタノール／酢酸（８５：１０：１）。 実施例１ Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシカルボニルアミド)− プロパノイル]−トリプトファンメチルアミドの製造 無水ジメチルホルムアミド１０ml中の４−メチル−２−オキソ吉草酸のナトリ ウム塩５ｇ(０.０３３mol)および臭化ベンジル５.６５ｇ(０.０３３mol)の懸濁 液を、室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をヘキサンで １００mlまで希釈し、水(３×２０ml)および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により、４−メチル−２−オキソ吉 草酸のベンジルエステル(１)６.４ｇ(収率88％)が無色油状物として得られた。 乾燥塩化メチレン１００ml中の(１)６.４ｇ(０.０２９mol)およびメチルー(ト リフェニルホスホラニリデン)酢酸９.７ｇ(０.０２９mol)の混合物を１２時間室 温で攪拌し、蒸発乾燥した。残渣をヘキサン(３×５０ml)で抽出した。ヘキサン 溶液を１０％炭酸水素ナトリウム(２×３０ml)、水および飽和塩化ナトリウムで 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により、２−イソブチ ル−３−(メトキシカルボニル)−吉草酸ベンジル(２)８.０１ｇ（収率１００％ ）が、ＥおよびＺ異性体の混合物として得られた。 メタノール５０ml中の(２)８.０１ｇ(０.０２９mol)および１０％パラジウム −炭素１ｇの混合物を、室温で４気圧の水素ガスの下８時間水素添加した。触媒 を濾過して除いた後、濾液を減圧下蒸発乾燥し、２−イソブチル−３−(メトキ シカルボニル)−吉草酸(３)４.７ｇ(収率８６％)を無色油状物として得た。 乾燥塩化メチレン１０ml中の(３)０.８５ｇ(４.５mmol)および塩化オキザリル ０.５７ｇ(４.５mmol)の混合物に、無水ジメチルホルムアミド０.１mlを添加し た。１時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を無水ジメチルホル ムアミドで５mlまで希釈し、Ｌ−トリプトファンメチルアミドの塩酸塩１.０６ ｇ(４.１mmol)(コルチレビッツおよびガラーディ、J.Med.Chem.(１９９０)３３ ：２６３−２７３)を加え、続いてトリエチルアミン１.３ml(９.３mmol)を−１ ０℃で加えた。これを室温で７時間攪拌し、室温で減圧下蒸発乾燥した。残渣を 酢酸エチルで１５０mlまて希釈し、水(２×１５ml)、１０％硫酸水素カリウム( ５ ×２０ml)、１０％炭酸水素ナトリウム(２×２０ml)、飽和塩化ナトリウムで洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発して、Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソ ブチル−３−(メトキシカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンメチ ルアミド４１.６ｇ(収率８３％)がジアステレオマー４Ａおよび４Ｂの混合物と して得られた。 異性体４Ａおよび４Ｂはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エ チル)により分離した。 異性体４Ａ：mp＝１３４−１３７℃。Ｒf(Ｃ)＝０.３７。 異性体４Ｂ：mp＝１５６−１５８℃。Ｒf(Ｃ)＝０.２。 別法として、４Ａおよび４Ｂの混合物を下記のように直接そのヒドロキサメー トに変換した。この場合、５Ａが５Ａおよび５Ｂの混合物から結晶化した。 メタノール１ml中の水酸化カリウム０.２２ｇ(３.９６mmol)の暖かい混合物を 、ヒドロキシルアミンの塩酸塩０.１８４ｇ(２.６５mmol)の暖かい混合物に加え た。アルゴン雰囲気下氷中で冷却した後、塩化カリウムを濾取し、(４Ａ)０.５ ｇ(１.３２mmol)を濾液に加えた。得られた混合物を７時間室温で攪拌し、減圧 下蒸発乾燥した。残渣を酢酸エチル１００mlに懸濁し、１０％硫酸水素カリウム １０ml、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 蒸発乾燥した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、純粋５Ａ０.２８ｇ(収率５６ ％)を得た。 異性体４Ｂを、４Ａについて記載したように、対応するヒドロキサム酸５Ｂ( 収率７２％)に変換した。 異性体５Ａ：mp＝１７６−１８２℃。Ｒf(Ｃ)＝０.４５。 異性体５Ｂ：mp＝１５７−１６２℃。Ｒf(Ｃ)＝０.３９。 ４Ａ／４Ｂ混合物を使用する場合、５Ａが上記のように直接残渣から結晶化で きる。 上記と類似の方法で、４−メチル−２−オキソ吉草酸、２−オキソ吉草酸、３ −メチル−２−オキソ酪酸、２−オキソヘキサン酸、５−メチル−２−オキソヘ キサン酸または２−デカン酸に変えることにより、対応する式１(ここで、Ｒ1は ＨおよびＲ2はそれぞれｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル ブチルおよびｎ−オクチル)で示される化合物が製造される。加えて、上記に記 載の実施例１の方法に従って、ウィッティヒ反応で得られた中間体の水素添加の 工程を省いて、対応する式２(ここで、Ｒ1はＨおよび、Ｒ2は上記)で示される化 合物が得られる。 インドリル残基のアシル化形を含む化合物の合成のために、式３または４の中 間体エステルを、ヒドロキサム酸に変換する前に、脱エステル化しアシル化する 。説明のために、４Ａをエタノール中の水酸化ナトリウムで脱エステル化し、次 いで酸性にし、Ｎ−(Ｌ−２−イソブチル−３−カルボキシプロパノイル)−Ｌ− トリプトファンメチルアミドを得、それをアルキル(１−４Ｃ)カルボン酸無水物 で処理し、Ｎ−(Ｌ−２−イソブチル−３−カルボキシイロプロパノイル)−Ｌ− ((Ｎ−アシル)インドリル)−トリプトファンメチルアミドを得る。この中間体を 、次いで塩化オキザリル、続いてヒドロキシルアミンで、低温で処理し、対応す るヒドロキサメートを得る。 実施例２ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシカルボニルアミド)− プロパノイル]−Ｄ−トリプトファンメチルアミド(７Ｂ)の製造 Ｎ−[２−イソブチル−３−(メトキシ−カルボニル)−プロパノイル]−Ｄ−ト リプトファンメチルアミド６Ａ、Ｂの２つのジアステレオ異性体の混合物を、実 施例１で４Ａ、Ｂについて記載のように製造した。混合物を酢酸エチルから結晶 化し、２回の再結晶の後、純粋なジアステレオマー６Ｂ０.２６ｇ(４９％)が得 られた：mp１５５−１５７℃、Ｒf(Ｃ)＝０.３２。６Ｂを実施例１に記載の方法 により、そのヒドロキサム酸７Ｂに、収率５０％(１１９mg)で変換した：mp１５ ７−１５９℃、Ｒf(Ｄ)＝０.３９。 実施例３ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファンメチルアミド(９Ａ)の製造 Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファンメチルアミドを、実施例１でＬ−トリプトフ ァ ンメチルアミドについで記載しているのと同様に製造し、４について記載してい るように３と反応させ、粗Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボ ニル)−プロパノイル]−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファンメチルアミド８Ａ、Ｂ を得、それを酢酸エチルから結晶化し、８Ａ７６mg(収率１９％)を得た：mp１７ １−１７４℃、Ｒf(Ｃ)＝０.４０。 実施例４ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ−ヒドロキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−３−(２−ナフチル)−アラニンメチルアミド(11Ａ)の製造 Ｎ−[Ｄ,Ｌ−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ− ３−(２−ナフチル)−アラニン１０Ａを実施例１でＬ−３−(２−ナフチル)−ア ラニンメチルアミドおよび３についで記載しているように製造した。粗生産物を 酢酸エチル：ヘキサン１：１のシリカゲル６０ｇのクロマトグラフィーに付し、１０Ａ １２mg(収率５％)を得た：mp１５１−１５８℃、Ｒf(Ｃ)＝０.６９。 １０Ａをヒドロキサメート１１Ａに実施例１に記載のように、３０％の収率( ３mg)で変換した：mp１７９−１８１℃、Ｒf(Ｄ)＝０.１７。ＭＳ−ＦＡＢ(ｍ／ ｚ)４００(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例５ Ｎ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−プロパノイル] −Ｌ−トリプトファン−２−ヒドロキシエチルアミド(１３Ａ)の製造 ３を１,１'−カルボニルイミダゾールで２０分間塩化メチレン中室温で活性化 した以外、実施例１でＬ−トリプトファンメチルアミドの塩酸塩について記載し ているように、Ｌ−トリプトファン−２−ヒドロキシ−エチルアミドの塩酸塩を 製造し、３と結合させた。粗生産物はジアステレオ異性体１２Ａ、Ｂ０.７ｇ(収 率６７％)の混合物であった：Ｒf(Ｃ)１２Ａ０.３８、Ｒf(Ｃ)１２Ｂ０.１９。 １２Ａが酢酸エチルから、収率３５％(０.１８ｇ)で結晶化した：mp１６１− １６３℃、Ｒf(Ｃ)＝０.３８。 １２ＡをＮ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−プ ロパノイル]−Ｌ−トリプトファン２−ヒドロキシエチルアミド１３Ａへ、実施 例１のように、収率３５％(６２mg)で変換した：Ｒf(Ｄ)＝０.１７、mp１６２− １６３℃。ＭＳ−ＦＡＢ(ｍ／ｚ)４１９（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例６ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンアミルアミド(１５Ａ)の製造 Ｌ−トリプトファンアミルアミドの塩酸塩を、実施例１でＬ−トリプトファン メチルアミドについて記載のように製造し、ジクロロメタン中、室温で２０分１ ,１'−カルボニルジイミダゾールで活性化した３と反応させた。Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２ −イソブチル−３−(メトキシカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファ ンアミルアミド１４Ａ、Ｂ(収率９０％)の２個のジアステレオマーの混合物を、４Ａ について記載したように、対応するヒドロキサム酸に変換した。酢酸エチル 溶液のゆっくりした蒸発により、１５Ａ、Ｂ０．３４３ｇ(７１％)が得られた： mp１６０−１６３℃。ＭＳ−ＦＡＢ(ｍ／ｚ)４４５(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例７ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンピペリジンアミド(１７Ａ、Ｂ)の製造 Ｌ−トリプトファンピペリジンアミドを、Ｌ−トリプトファンメチルアミドに ついて実施例１で行ったように３と反応させ、Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３ −(メトキシカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンピペリジンアミ ド１６Ａ、Ｂ１.１４ｇ(収率８９％)を泡状物として得た：Ｒf(Ｃ)＝(１６Ａ)０ .７４、(１６Ｂ)０．６７。 １６Ａ、Ｂを実施例１の４Ａと同様にして粗１７Ａ、Ｂに、収率８８％(５７ ０mg)で変換した：Ｒf(Ｄ)(１７Ａ)０.４１、(１７Ｂ)０.３０。粗１７Ａ、Ｂを 、シリカゲル１８０ｇで酢酸エチル中の１２％イソプロパノールのクロマトグラ フィーに付し、酢酸エチルから結晶化した後、１７Ａ、Ｂ１４０mg(収率２５％) を得た：mp１６９−１７０℃。ＭＳ−ＦＡＢ(ｍ／ｚ)４４３(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例８ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンドデシルアミド(１９Ａ)の製造 Ｌ−トリプトファンドデシルアミドの反応物を、実施例１のＬ−トリプトファ ンエンチルアミドについての記載と同様の方法で製造した。本エステルを実施例 １に記載のように３と反応させ、収率９３％で粗Ｎ−[Ｄ,Ｌ−イソブチル−３− (メトキシカルボニル)−プロパノル]−Ｌ−トリプトファンドデシルアミド１８ Ａ、Ｂ を、１８Ａと１８Ｂの混合物として得た。本混合物をシリカゲル１５０ｇ で酢酸エチル：ヘキサン１：２のクロマトグラフィーに付し、２個の異性体の混 合物０.６２ｇを産生した：Ｒf(Ｅ)１８Ａ０.３７、Ｒf(Ｅ)１８Ｂ０.２９。 酢酸エチルからのゆっくしりた蒸発による結晶化により、ＴＬＣおよびＮＭＲ 分析により、約１０％の１８Ｂが混入した１８Ａ０.３８ｇを得た：mp１３３− １３５℃。１８Ａを、１９Ａのカリウム塩を、アルカリ反応混合物から収率８１ ％(２２２mg)で結晶化する以外、実施例１に記載のように対応するヒドロキサム 酸に変換した。１９Ａのカリウム塩(５４mg)を２mlの沸騰メタノールに溶解し、 数滴の水を加え、溶液を０.１Ｎ塩酸で酸性にし、水で希釈して１９Ａ５０mg(収 率１００％)を得た：mp１５５−１５９℃、Ｒｆ,(Ｄ)＝０.４９。ＭＳ−ＦＡＢ( ｍ／ｚ)５４３(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例９ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−プロパノイル ]−Ｌ−トリプトファン(Ｓ)−メチルベンジルアミド(２１Ａ)の製造 Ｌ−トリプトファン(Ｓ)−メチルベンジルアミドと３の反応を、実施例１に記 載のように行い、酢酸エチルから結晶化の後、Ｎ−[２−イソブチル−３−(メト キシカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファン(Ｓ)−メチルベンジルア ミド２０Ａ３３０mg(収率５１％)を得た：mp１６０−１６２℃、Ｒf(Ｃ)＝０.７ ７。 ２０Ａを、実施例１で使用したのと同様の方法で、収率３８％(７６mg)でヒド ロキサメート２１Ａに変換した：mp１６５−１６６℃、Ｒf(Ｄ)＝０.７３。ＭＳ −ＦＡＢ(ｍ／ｚ)４７９(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例１０ Ｎ−[Ｌ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−トリプトファン−(６−フェニル−メトキシカルボニル− １−アミノヘキシル)アミド(２７Ａ)の製造 １−アミノ−６−フェニルメトキシカルボニルアミノ−ヘキサン(２３)の製造 のために、塩化メチレン２５ml中の１,６−ジアミノヘキサンおよびベンズアル デヒドの等モル混合物(０.０１mol)を、無水硫酸マグネシウム１.５ｇの存在下 室温で５時間攪拌した。乾燥剤を濾過により除去した後、濾液を減圧下蒸発乾燥 し、粗１−アミノ−６−フェニルアミノヘキサン２２２ｇ(収率１００％)を無色 油状物として得た； ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)１.１−１.９(ｍ,１０Ｈ,ヘキサンＣＨ2−２,−３,−４,−５ ,ＮＨ2)；２.６(ｍ,２Ｈ,ＣＨ2−１)；３.５１(ｍ,２Ｈ,ヘキサンＣＨ2−６)； ７.１−７.８(ｍ,５Ｈ,芳香族)；８.１６(ｓ,１Ｈ,イミンＣＨ）。ジクロロメタ ン２０ml中２２２ｇ(０.０１mol)およびトリエチルアミン１.４ml(０.０１mol) の混合物に、次いでクロロギ酸ベンジル１.７８ｇ(０.０１mol)を−５℃で滴下 した。得られた混合物を０℃で０.５時間、室温で２時間攪拌し、次いで塩化メ チレンで５０mlに希釈し、水(２０ml)、２％炭酸水素ナトリウム(２０ml)、水お よび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧下で蒸発させた後、残渣をエタノール５mlに溶解し、２Ｎ塩酸を加えた。得ら れた混合物を６時間室温で攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾燥した。残渣を水で５ ０mlまで希釈し、エチルエーテル(２×１５ml)で洗浄した。水相を減圧下蒸発さ せ、生産物２３を少量の水からの結晶化により、収率４２％で精製した；mp１７ ５−１７８℃。 ２３を誘導体化し、ジペプチド同族体(Ｎ−(Ｌ−イソブチル−３−メトキシカ ルボニル)−プロパノイル−Ｌ−トリプトファン(２５Ａ))を製造した；塩化メチ レン中の５０％無水ＤＭＦ４ml中の２−イソブチル−３−メトキシカルボニル吉 草酸３１.７５４ｇ(９.３２mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ'−カルボニル−ジイミダゾ ール(ＣＤＩ)１.６６ｇ(１０．２mmol)を室温で加えた。室温で１５分攪拌した 後、Ｌ−トリプトファンベンジルエステルの塩酸塩３.０８ｇ(９.３１mmol)を加 えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次いで酢酸エチルで６０mlまで希釈 し、５％炭酸水素ナトリウム(２×１５ml)、水(２×１５ml)、飽和塩化ナトリウ ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の減圧下での蒸発により、２５ のベンジルエステルである２４が、無色泡状物として得られ、それを次工程 に更に精製することなく使用した。 メタノール１５ml中の２４４.３２ｇ(９.３１mmol)および１０％パラジウム− 炭素０.５ｇの混合物に、水素ガスを２時間通して泡立たせ、その間メタノール を反応混合物の用量を一定に保つために加えた。触媒を濾取し、新しいメタノー ル(１５ml)で洗浄し、濾液を減圧下蒸発乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発およ び真空での残渣の乾燥により、酸２５Ａ、Ｂ３.０８ｇ(収率８８％)を、２個の ジアステレオマーの混合物として、無色ガラス状固体の形で得た。これをフラッ シュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル；Ｒf(２５Ａ)＝０.２４、Ｒf (２５Ｂ)＝０.１)で２５Ａおよび２５Ｂの異性体に分離した。 化合物２５Ａを、下記のようにＮ−[Ｌ−２−イソブチル−３−メトキシ−カ ルボニルプロパノイル]−Ｌ−トリプトファン(カルボニルアミノヘキシル)アミ ド(２６)に変換した。塩化メチレン中の２％ジメチルホルムアミド１ml中の２５ Ａ ０.５５ｇ(１.４７mmol)およびＣＤＩ０.２４ｇ(１.４８mmol)の混合物を０. ５時間室温で攪拌し、２３０.４２ｇ(１.４７mmol)を加えた。室温で一晩攪拌し た後、混合物をクロロホルムで５０mlまで希釈し、２％硫酸水素カリウム(２× １０ml)、水(１０ml)、５％炭酸水素ナトリウム(２×１０ml)、水(２×１０ml) および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の 減圧下での蒸発により、粗２６Ａ０.８ｇを得、それをフラッシュクロマトグラ フィー(シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン２５：５)で精製した：収率５６％； Ｒf(Ｅ)＝０.５７。 実施例１の４Ａを生産物２６Ａに変えた場合、同様の方法により、標題化合物２７Ａ 、１０２−１０８℃で融解、収率４６％を提供した；Ｒf(Ｄ)＝０.６３。 実施例１１ Ｎ−[Ｌ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンシクロヘキシルアミド(２８Ａ)の製造 シクロヘキシルアミンを実施例１０の２３に変えた場合、同様の方法で標題化 合物２８Ａ、１９９−２０３℃で融解、収率４９％を提供した；Ｒf(Ｄ)＝０.５ １。 実施例１２ Ｎ−[(±)シス−２−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−シクロヘキシル カルボニル]−Ｌ−トリプロファンメチルアミド(２９Ａ、Ｂ)の製造 メタノール１５ml中のシス−１,２−シクロヘキサン−ジカルボン酸無水物２ ｇ(０.０１３mol)の混合物を５時間還流し、次いで減圧下蒸発乾燥し、シス−２ −メトキシ−カルボニルシクロヘキサン−カルボン酸２.４１ｇ(収率１００％) を得た。実施例１の３をこれに変えた場合、同様の方法で標題化合物、１４０− １４４℃で融解、収率３６％を提供した；Ｒf(Ｄ)＝０.５３、０.４７。 実施例１３ Ｎ−[(±)トランス−２−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−シクロヘキシル カルボニル]−Ｌ−トリプトファンメチルアミド)(３０Ａ、Ｂ)の製造 (±)トランス−１,２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物を実施例１２のシ ス−１,２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物に変えた場合、同様の方法で標 題化合物３０Ａ、Ｂ、１６７−１７４℃で融解、収率３７％で提供した；Ｒf(Ｄ )＝０.５７。 実施例１４ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−トリプトファン(３１Ａ)の製造 ３１Ａを、実施例１０の２５Ａから、実施例１の５Ａの製造と同じ方法で、収 率７５％(１２８mg)で製造し、酢酸エチルから泡状物として単離した：Ｒf(Ｆ) ＝０.５５、ＭＳ−ＦＡＢ(ｍ／ｚ)(Ｍ+＋Ｈ)。酢酸エチルから再結晶した３１Ａ の少量のサンプルは、１１６−１２０℃の融点を有した。 実施例１５ Ｎ−(Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−カルボキシイソプロパノイル)− Ｌ−トリプトファン(６−アミノヘキシル−１)アミド(３２Ａ)の製造 メタノール中の２Ｎ水酸化カリウム０.４ml中の２６Ａ０.５ｇの混合物を一晩 室温で攪拌し、次いで減圧下蒸発乾燥した。残渣を水で１５mlまで希釈し、１Ｎ 塩酸でｐＨ＝２まで酸性化した。２６Ａの粗遊離酸を酢酸エチル(３×１５ml)で 抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥して２６Ａ０.４５ ｇ(収率９２％)を無色泡状物として得た。 メタノール１５ml中の２６Ａの遊離酸０.３９５ｇ(６.６mmol)の混合物に、１ ０％パラジウム−炭素の存在下、室温で、水素ガスを２時間通して泡立たせた。 触媒を濾取し、エタノール(２×２０ml)で洗浄し、濾液を減圧下蒸発乾燥し、標 題化合物３２Ａ０.３ｇ(収率９２％)を無色泡状物として得た；Ｒf(Ｇ)＝０.０ ８。 実施例１６ Ｎ−[Ｎ−(２−イソブチル−３−カルボキシプロパノイル)−Ｌ− トリプトファン]グリシン(３４Ａ、Ｂ)の製造 Ｌ−トリプトファン−グリシンメチルエステルと酸３との反応を２５Ａについ て述べたのと同様に行い、粗Ｎ−[Ｎ−(Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−メトキシ −カルボニルプロパノイル)−Ｌ−トリプトファニル]−グリシンメチルエステル３３ を収率８７％で３３Ａおよび３３Ｂのジアステレオマー混合物として得た。 異性体３３Ａおよび３３Ｂをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸 エチル)により分離した。異性体３３Ａmp＝１５４−１５５℃；Ｒf(Ｃ)＝０.４ ６。 エステル３３Ａ、Ｂを、２５Ａについて記載したように、２等量のメタノール 性水酸化カリウムにより鹸化して、遊離酸３４Ａ、Ｂに転換させた、異性体３４ Ａ 収率９２％；mp＝９６−１０２℃；Ｒf(Ｇ)＝０.３１。 異性体３４Ｂ収率９３％；mp＝９９−１０５℃；Ｒf(Ｇ)＝０.２５。 実施例１７ Ｎ−[(＋)シス−２−カルボキシ−シクロヘキシルカルボニル]−Ｌ− トリプトファンメチルアミド(３５)の製造 ジメチルホルムアミド０.５ml中のシス−１,２−シクロヘキサンジカルボン酸 無水物０.２８１ｇ(１.８２mmol)およびＬ−Ｔrp−ＮＨＭｅ０.４７ｇの混合物 に、トリエチルアミン０.５１mlを室温で加えた。２時間攪拌した後、得られた 混合物を水で１０mlまで希釈し、酢酸エチル２５mlを加えた。得られ混合物を１ ０％硫酸水素カリウムでｐＨ＝２まで酸性化し、有機相を水(２×１５ml)、飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾燥した。標題化 合物３５を、酢酸エチル−ヘキサン混合物から結晶化して精製した。収率４８％ ；mp＝１０５−１１２℃；Ｒf(Ｇ)＝０.６５、０.６１。 実施例１８ Ｎ−[(±)トランス−２−カルボキシ−シクロヘキシルカルボニル]−Ｌ− トリプトファンメチルアミド(３６)の製造 実施例１７のシス−１,２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物を(±)トラン ス−１,２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物に変えた場合、同様の方法で標 題化合物３６が５６％の収率で提供された：mp＝１６７−１７４℃：Ｒf(Ｇ)＝ ０.６７、０.６１。 実施例１９ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−アセトキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンメチルアミド(３７Ａ)の製造 ジメチルホルムアミド０.５ml中の５Ａ(実施例１)９７.５mｇ(０.２５mmol)に 、酢酸無水物２５.５mg(０.２５mmol)および１,８−ジアザビシクロ[５,４,０] −ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)３７mg(０.２５mmol)を加えた。一晩放置した後 、ＤＭＦを非常に減圧して蒸発させ、残渣を等量の酢酸エチルおよび２％硫酸水 素カリウムで抽出した。エチル酢酸相を２％硫酸水素カリウム、水および食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて固体を得た。固体を暖かい酢 酸エチル：ヘキサン１：１に溶解し、それを室温で放置して、７１mg(収率６６ ％)の固体生産物３７Ａを得た：mp＝１８４−１８６℃；Ｒf(Ｇ)＝０.６８。 実施例２０ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ベンズオキシアミドカルボニル)− プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンメチルアミド(３８Ａ)の製造 テトラヒドロフラン１ml中の安息香酸３０.５mg(０.２５mmol)に、カルボニル −ジイミダゾール４０.５mg(０.２５mmol)を加えた。１０分後、実施例１の化合 物５Ａ９７mg(０.２５mmol)を１mlのジメチルホルムアミド中に加えた。１０分 後、高減圧下で反応混合物を蒸発乾燥し、等量の酢酸エチルおよび水の混合物中 に溶解した。酢酸エチル相を５％炭酸水素ナトリウム、水、２％硫酸水素ナトリ ウム、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル相の 少量への蒸発により標題化合物３８Ａ５０mg(４１％)を得た：mp＝１８７−１８ ７.５℃；Ｆr(Ｇ)＝０.５４。 実施例２１ Ｎ−(２Ｒ−２−カルボキシメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ− トリプトファン(Ｓ)−メチルベンジルアミド(３９Ａ) Ｎ−ｔＢoc−Ｌ−トリプトファン(１０.０４ｇ、３２.９９mmol)をテトラヒド ロフラン(１００ml)に溶解し、カルボニルイミダゾール(５.３５ｇ、３２.９９m mol)を加えた。１時間室温で攪拌後、(Ｓ)−メチルベンジルアミン(４.２５ml、 ３２.９９mmol)を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、その後溶媒を除去 し、残渣を酢酸エチル(１００ml)に溶解した。得られた混合物を０.１Ｎ ＨＣ ｌ(３×６０ml)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(２×５０ml)および食塩水(２０ ×２０ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濾過し、乾 燥濃縮し、Ｂoc−Ｌ−トリプトファン(Ｓ)−１−フェニルアミドＮ−第３級ブチ ルカルバメート(４０、１３.７８ｇ、収率１００％)を得た。 化合物４０(２.００ｇ、４.９１mmol)をメタノール(４０ml)に溶解し、６Ｎ水 性塩酸(２０ml)を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、乾燥濃縮し、Ｌ−トリ プトファン(Ｓ)−１−フェネチルアミド塩酸塩(４１、１.６９ｇ、収率９５％) を無色固体として得た。 上記のように、カルボニルジイミダゾールの存在下、化合物４１を３Ａと結合 させ(実施例２３および２４の３Ａの合成および構造参照)、Ｎ−(２Ｒ−２−メ トキシ−カルボニルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トルプトファン(Ｓ ) −メチルベンジルアミド(４２Ａ)を産生した。 化合物４２Ａ(１０.０４ｇ、２１.０５mmol)をテトラヒドロフラン(２００ml) に溶解し、６Ｎ塩酸(２００ml)を本溶液に加え、反応物を室温で６時間攪拌し、 その後それをクロロホルム(３×２００ml)で洗浄した。合わせた有機抽出物を０ .１Ｎ水酸化ナトリウム(３×１５０ml)で洗浄した。クロロホルム相を１５０ml まで濃縮し、再び０.１Ｎ水酸化ナトリウム(３×５０ml)で洗浄した。合わせた 水性抽出物を濃縮塩酸でｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチル(３×５０ml)で洗浄 した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃 縮乾燥した。残渣を酢酸エチル(７５ml)から再結晶し、Ｎ−(２Ｒ−カルボキシ メチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トルプトファン(Ｓ)−メチルベンジル アミド(３９Ａ)を産生した。母液の濾過および濃縮の後、３９Ａの第２の生産物 をジクロロメタン(７５ml)からの再結晶して得、合わせた３９Ａ(３.７２ｇ、３ ８％)の生産物を真空下乾燥した。 化合物４２Ａが、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮したクロロホ ルム相から回収されたのは注目に値する。残渣をシリカゲル(５０％酢酸エチル ／ヘキサン)で精製し、４２Ａ(２.４８ｇ、２５％)を回収した。 実施例２２ Ｎ−(２ＲＳ−２−メトキシカルボニルメチル−４− メチルペンタノイル)−Ｌ−トルプトファン(４３)の製造 Ｌ−トリプトファン(１.２２ｇ、６.０mmol)を水(５.００ml)および６Ｎ水性 水酸化ナトリウム(０.９０ml)に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。 Ｄ,Ｌ−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)−吉草酸(３、０.９４ｇ、５. ０mmol)をジクロロメタン(３.００ml)に溶解し、塩化オキザリル(０.４４ml、５ .０mmol)を加えた。得られた溶液を０℃に溶解し、Ｌ−トイプトファン溶液に１ 時間にわたって加えた。この添加の間、反応物を激しく攪拌し、６Ｎ水性水酸化 ナトリウムの１００μlの定期的な添加によりｐＨを９以上に維持した。この添 加の後、反応物を室温で一晩攪拌し、続いて水および酢酸エチルで希釈した。反 応物を１０％水性硫酸水素カリウムでｐＨ２まで酸性化した後、水性相を除き、 酢酸エチル相を２％硫酸水素カリウム(２×１０ml)、水(２×１０ml)および食塩 水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を シリカゲル(クロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール)で精製し、３(０ ．２８ｇ、２９％回収収率)および４３(１.１１ｇ、収率６０％)を得た。 化合物４３が、Ｓ−メチルベンジルアミンとの結合により４２Ａへ変換でき、 得られた生産物をエタノールから結晶化することにより溶解できることは注目に 値する。３９Ａは化合物４２Ａから、実施例２１に記載のような加水分解により 製造できる。 実施例２３ Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)−吉草酸(３)の製造 本方法はＤ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)−吉草酸(３)の 合成の改善法を記載する。無水マレイン酸(７５０ｇ、７.６５mol)を暖かいトル エン(５００ml)に溶解し、濾過し、冷して、細かい結晶姓沈殿を産生した。得ら れた混合物を冷蔵庫で更に冷した。２−メチルプロペンを冷トルエン(１Ｌ)に濃 縮した。冷無水マレイン酸懸濁液を、更なるトルエン(３００ml)のためにガラス 直線パール(Parr)２ガロン攪拌オートクレーブに移した。２−メチルプロペン溶 液、続いて、４−第３級ブチルカテコール(２ｇ)を次いで加えた。オートクレー ブを閉め、攪拌しながら４５分１７０℃で熱し、その温度に更に９.５時間維持 した。反応物を、次いで７時間で６０℃まで冷し、その後、オートクレーブを排 気した。更に１.５時間後、内部温度は４５℃に到達し、オートクレーブを開け た。溶媒を除去し、残渣をアスピレーター圧下、部分的に離れた頭で閉めた１０ インチ真空被覆ビグレックス(Vigrux)カラムを通して蒸留し、未反応無水マレイ ン酸(１３９.４ｇ、収率１８.６％)および無水β−メタリルコハク酸(７６５.３ ｇ、収率７９.８％)を得た。 無水β−メタリルコハク酸(５３９ｇ、３.５０mol)をトルエン(８００ml)に、 加熱被覆で閉めた１７００mlパールステンレスビン中で溶解した。１０％Ｐｄ／ Ｃ(３.６０ｇ)を添加し、ビンを２個の４Ｌ水素タンクで閉じたパール２Ｌシェ ーカーに接続させた。水素の数回の排出および再充填の後、ヒーターを６０℃に 調節してシェーカーを始動させた。最初の圧力は６０lbsであった。圧力が１０l bsに落ちた場合、タンクを６０lbsに再加圧した。２時間後、調節器を７０℃に 再調節し、反応を更に１２時間続けた。次いで加熱を切り、更に５時間後シェー カーを停止させた。反応容器を排気し、反応混合物を濾過して濃縮した。上記の ようなビクレックスカラムを通した残渣の蒸留(Ｐ＝９−１０mmHg、Ｔ＝１８０ ℃)により、無水イソブチルコハク酸(５３２.９ｇ、収率９７.６％)を得た。 無水イソブチルコハク酸(５０１ｇ、３.２１mole)を無水メタノール(５００ml )に溶解し、室温で５日間放置した。メタノールを除去し、残渣を石油エーテル( ５００ml)と混合し、一晩冷却した。固体を濾過し、濾液を冷凍庫に入れた。長 期間の保存の後、固体を濾過し、合わせた固体を再び石油エーテルから再結晶し 、化合物３(３３７.５ｇ、収率５５.９％)を得た。 上記の合わせた石油エーテル濾液を濃縮した後、粗物質[主に(Ｒ,Ｓ)３−メト キシカルボニル−５−メチル吉草酸からなる]１８８ｇ(１mole)を水酸化ナトリ ウム(１２０ｇ、３mole)および水(７００ml)と混合した。混合物を１４時間蒸気 浴上で攪拌した。混合物を濾過し、濃縮硫酸(９０ml)で酸性化し、冷却した。硫 酸ナトリウムおよび二酸(diacid)の懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル(５００m l)で完全に洗浄した。水性溶液を酢酸エチルで洗浄し、合わせた酢酸エチル相を 濃縮し真空下で濃縮し、乾燥して二酸(１６２.８ｇ、収率９３.６％)を得た。二 酸を無水酢酸(１５０ml)と共に１０インチ真空被覆ビクレックスカラムで熱した 。酢酸を数時間にわたって１１８−１２０℃で除去した。温度が下がり始めた場 合、圧力を徐々に減少させ、過剰の無水酢酸を除去した。無水イソブチルコハク 酸(１３８ｇ、収率８８.５％)を蒸留(Ｐ＝１０mmHg、Ｔ＝１４４℃)により回収 し、本発明製造の最終工程に再循環させた。 実施例２４ (３)の(３Ａ)への分割 Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)−プロピオン酸(３、１７ .５５g、９３.３５mmole)をジエチルエーテル（８５ml）に溶解し、Ｓ−メチル ベンジルアミン（１３.２４ml、１０２.６９mmole）を添加した。反応液を室温 で２４時間、攪拌し、固体を濾取した。エタノール／ジエチルエーテルからの固 体の再結晶により、単一ジアステレオマーとして塩４４Ａ（９.２４g、３２％質 量回収、収率６４％）を得た。 ４４Ａ（１.２９g、４.１８mmole）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、 酢酸エチルで３回洗浄した。混合した酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶 液で洗浄し、混合した水性層を６Ｎ塩酸水で酸性とし、酢酸エチルで３回洗浄し た。混合した酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して３Ａを得た（０.７７g、収率９８％、[α]D ＝＋１９.８deg.）。 実施例２５ Ｎ−[２Ｒ−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−プロパノ イル]−トリプトファン−３(４−モルホリニル)−ｎ−プロピルアミド(５０)の 製造 ジクロロメタン（２０ml）中ｔ−ＢＯＣ−トリプトファン（６ｇ）の懸濁液を カルボニルジイミダゾール（３.２６g）と混合し、室温で２０分間攪拌した。こ の混合物に４−モルホリニル−ｎ−プロピルアミン（２.８８ml）を加えて、こ れを室温で一晩攪拌し、水（１００ml）で反応を停止し、酢酸エチル（３００ml ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃 縮して粗製モルホリンアミド（４５）を得た。 化合物４５をシクロロメタン（３０ml）、トリフルオロ酢酸（３０ml）および アニソール（６ml）を含む溶媒混合物に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶液を ヘキサン（６０ml）と、次いで、ジエチルエーテル（１２０ml）と混合し、上清 をデカントし、残査を蒸発乾固してトリフロロ酢酸塩（４６）を得た。 ４−(ｔ−ブトキシ)−２Ｒ−イソブチルコハク酸（０.４６g）（ヨーロッパ特 許出願第92301051.8号、1992年７月２日出願参照）およびカルボニルジイミダゾ ール（０.３２g）のジクロロメタン（３ml）溶液を室温で２０分間攪拌し、４６ （１.１８g）とジイソプロピルエチルアミン（０.７４ml）のジメチルホルムア ミド（３ml）溶液に加えた。本混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出し （２×５０ml）、重炭酸ナトリウム（３０ml）で洗浄した。粗製物をシリカゲル カラムで精製（ジクロロメタン：メタノール、９５：５）してt−ブチルエステ ル（４７、１.０g）を得た。 化合物４７をジクロロメタン（３ml）、トリフロロ酢酸（３ml）およびアニソ ール（１.２ml）に溶解し、室温で２時間攪拌し、蒸発乾固した。残査（０.２g ）を重炭酸ナトリウム（０.１g）と混合し、水（２ml）に溶解し、水中２０％ア セトニトリルまでの水の勾配によるＣ１８カラムで精製してナトリウム塩（４８ ）を得た。 ４８（０.１g）の遊離酸のテトラヒドロフラン（１ml）溶液を−１２℃でＮ− エチルモルホリン（０.０５ml）およびクロロギ酸イソブチル（０.０４６ml）と 混合し、３０分間攪拌した。これをＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（０. ０２８g）とＮ−エチルモルホリン（０.０５ml）のジメチルホルムアミド（１ml ）溶液に加え、温度を−１２℃から室温まで徐々に上げながら一晩攪拌した。反 応混合物を水（２０ml）で失活し、酢酸エチル（５０ml）で抽出し、重炭酸ナト リウム溶液（２０ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製混合物をシリカゲル カラムで精製し（ジクロロメタン：メタノール、９：１）、Ｏ−ベンジルヒドロ キサミド（４９、０.０６g）を得た。 化合物４９（１g）をメタノール（２０ml）に溶解し、炭素上５％パラジウム （５０mg）を加えて反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下、６時間攪拌した 。混合物をメタノール（２０ml）で希釈し、セライト濾過し、濃縮した。残査を メタノールと酢酸エチルから結晶させて化合物５０（６４０mg）を得た。 実施例２６ Ｎ−[２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−プロパノイ ル]−Ｌ−トリプトファン−３−(４−モルホリニル)−ｎ−エチルアミン（５２ ）の製造 ４−モルホリニルエチルアミンを実施例２５の４−モルホリニル−ｎ−プロピ ルアミンと置き換えると、同一方法によりナトリウム塩（５１）と化合物５２が 得られた。 実施例２７ Ｎ−[２−イソブチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル]−Ｌ−トリプ トファン−(４−ピリジル)メチルアミド（５３）の製造 Ｎ−t−Ｂoc−Ｌ−トリプトファン（５.０７g、１６.６６mmole）をテトラヒ ドロフラン（２０ml）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２.７０g、１６. ６６mmole）を溶液に加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、４−アミノメチル ピリジン（１.６９ml、１６.６６mmole）を加えて反応液を室温で３時間攪拌し た。溶媒を除去して残査を水で徹底的に洗浄し、真空下に乾燥してＮ−t−Ｂoc −Ｌ−トリプトファン−(４−ピリジル)−メチルアミド５４（６.３８g、収率９ ７％）を得た。 化合物５４（６.３８g、１６.１９mmole）を２Ｎ ＨＣlに溶解し、室温で２４ 時間攪拌し、濃縮、乾燥してＬ−トリプトファン−(４−ピリジル)−メチルアミ ド５５（５.９０g、収率９９％）を得た。 ４−(t−ブトキシ)−２Ｒ−イソブチルコハク酸（１.１９g、５.１６mmole） のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液をカルボニルジイミダゾール（０.８４g、 ５.１６mmole）と混合し、反応液を室温で１時間攪拌し、５５（１.８９g、５. １６mmole）を、次いでトリエチルアミン（１.４４ml、１０.３２mmole）を加え た。反応液を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、飽和重炭 酸ナトリウム水溶液で（３×１０ml）そして食塩水（１０ml）で洗浄した。有機 相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残査を酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶してt−ブチルエステル５６(１.１５g、収率４４％)を得た。 化合物５６（０.１２g、０.２４mmole）をジクロロメタン（１ml）に溶解し、 トリフロロ酢酸（１ml）を加えて反応液を室温で２.５時間攪拌し、次いで濃縮 して乾燥した。残査を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ml）と混合し、酢酸エチ ル（３ml）で抽出した。酢酸エチル液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、濃縮して、残査を酢酸エチル（１ml）から再結晶して化合物５３（２２.６mg 、収率２１％）を得た。 実施例２８ Ｎ−[２−イソブチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル]−Ｌ−トリプ トファン−ベンジルアミド（５７）の製造 ベンジルアミンを実施例２５の４−モルホリニル−ｎ−プロピルアミンと置き 換えると、同一方法により化合物５７を得た。 実施例２９ Ｎ−[２−イソブチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル]−Ｌ−トリプ トファン−２−(フェニル)エチルアミド（５８）の製造 ２−フェニルエチルアミンを実施例２５の４−モルホリニル−ｎ−プロピルア ミンと置き換えると、同一方法により化合物５８を得た。 実施例３０ Ｎ−[２−イソブチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル]−Ｌ−トリプ トファン−２−(４−ベンゼンスルホンアミド)エチルアミド（６０）の製造 ４−(２−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドを実施例２５の４−モルホリ ニル−ｎ−プロピルアミンと置き換えると、同一方法により対応するカルボン酸 ５９と化合物６０を得た。 実施例３１ Ｎ−[Ｄ,Ｌ−３−イソブチル−３−(ヒドロキシカルボニル)−プロパノイル] −Ｌ−トリプトファンメチルアミド（６１）の製造 Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(ヒドロキシカルボニル)−プロパノイル] −Ｌ−トリプトファンメチルアミド（４、１０g）をテトラヒドロフランに溶解 した。溶液を氷浴中で冷却し、６Ｎ ＨＣl（２００ml）を加えた。得られる混合 物を２０−２５℃で１６−１８時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、６ Ｎ ＨＣlをpＨが２になるまで添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル （２００ml）で抽出した。有機層を混合し、乾燥し、濾過し、濃縮・乾固して化 合物６１（１０.５g）を得た。粗生成物をメタノール：酢酸エチル勾配を２％、 ５％および１０％で用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して精製６ １（６.８g）を得た。 実施例３２ Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(ヒドロキシカルボニル)−プロパノイル] −Ｌ−トリプトファンメチルアミド（６２）の製造 Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(ヒドロキシカルボニル)−プロパノイル] −Ｌ−トリプトファンメチルアミド（４、２０g）をメタノール（３００ml）に 溶解し、水酸化リチウム（４.３３g）と水（１００ml）を室温で溶液に加えた。 反応混合物を２０−２５℃で１２−１６時間攪拌し、１Ｎ ＨＣl（１００ml、p Ｈ２）で中和した。過剰のメタノールを真空で除去し、水性層を酢酸エチルで抽 出した（２×３００ml）。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、濃縮・乾固して標題化合物６２（２５.７g）を得た。粗生成物をアセトニトリ ル（２００ml）から再結晶して精製６２（６.５ｇ）を得た。 実施例３３ Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−プ ロパノイル]−トリプトファンメチルアミド（５Ａ、５Ｂ）の製造 Ｎ−(２ＲＳ−２−メトキシカルボニルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ −トリプトファン（４２）を実施例２２に記載される通りに製造した。化合物４ ２を、テトラヒドロフラン中、メチルアミンと、室温で一晩、カルボニルジイミ ダゾールを用い結合させて４Ａと４Ｂの混合物を得た。 ４Ａと４Ｂの混合物を、実施例１に記載した通りにそのヒドロキサム酸に直接 変換した。化合物５Ａを５Ａと５Ｂの混合物から結晶化した。 ５Ｂを含有する母液のpＨ５の中和による塩基加水分解、続く部分蒸発により 結晶Ｌ−トリプトファンを得、これは４３の合成に使用するためにリサイクルす る。 実施例３４ Ｎ−[Ｒ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシカルボニルアミド)−４−フ ェニル−ブタノイル]−Ｌ−トリプトファン−メチルアミド（６５）の製造 ４−(t−ブトキシ)−２Ｒ−イソブチルコハク酸（２.３mg、１０mmole）のテ トラヒドロフラン溶液をテトラヒドロフラン（２５mmole）中、リチウムジイソ プロピルアミドの溶液に−４５℃で添加した。混合物を０℃まで徐々に暖めて３ 時間攪拌した。臭化ベンジル（１.５ml）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌し た。混合物を蒸発させ、残査を希重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分 配した。水性層を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２×１００ml） 。混合した有機層を水（５０ml）、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮してベンジル 誘導体６３（２.３g）を得た。 ジメチルホルムアミド（６ml）中６３の溶液をカルボニルジイミダゾール（１ .２４g）と混合し、室温で３０分間攪拌した。Ｌ−トリプトファン−メチルアミ ド塩酸塩（２.２ｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチ ル（２００ml）で希釈し、水（５０ml）で、次いで重炭酸ナトリウム溶液および 食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（９５：５ ジ クロロメタン：メタノール）で精製してｔ−ブチルエステル６４（１.８g、３５ ％）を得た。 ｔ−ブチルエステル６４を実施例２５に記載される方法に従って化合物６５に 変換した。 実施例３５ Ｎ−[Ｒ−２−イソブチル−３−ヒドロキシカルボニルプロパノイル]−Ｌ−ト リプトファン−３−(Ｎ'Ｎ'−ジメチル)−ｎ−プロピルアミド（６６）の製造 ３−Ｎ'Ｎ'−ジメチルアミノプロピルアミンを実施例２５の４−モルホリニル −ｎ−プロピルアミンと置き換えると、同一方法により化合物６６を得た。 実施例３６ Ｎ−[Ｒ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ベンジルオキシアミドカルボニル)−プ ロパノイル]−トリプトファンメチルアミン（６７）の製造 ５Ａ（４.９g、１２.６２mmole）、臭化ベンジル（１.８ml、１２.６２mmole ） および炭酸カリウム（２.６g、１８.８８mmole）のジメチルホルムアミド（２０ ml）懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００ml）にあけ、有 機層を水（２×５０ml）、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物を酢酸エ チルから結晶させて化合物６７（３.７g、６１％）を得た。 実施例３７ Ｎ−[Ｒ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ベンジル−Ｎ'−ヒドロキシ−アミドカ ルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンメチルアミド（６９）の製造 ５Ａ（８００mg、２.０６mmole）、臭化ベンジル（０.７ml）および炭酸カリ ウム（１.１g）のジメチルホルムアミド（５ml）懸濁液を室温で一晩攪拌した。 混合物を酢酸エチル（１００ml）にあけ、有機層を水（２×５０ml）、食塩水で 洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（２：１ 酢酸エチル： ヘキサン）で精製して化合物６８（３６３mg、３２％）、６７のＯ−ビス−ベン ジル誘導体を得た。 化合物６８（５０mg）および炭素上５％パラジウム（５mg）のメタノール（５ ml）溶液を水素雰囲気（バルーン圧）下、１０時間攪拌した。混合物はセライト 濾過し、次いでシリカゲル（９５：５クロロホルム：メタノール）での精製によ り、化合物６９（３８mg）を得た。 実施例３８ Ｎ−[Ｒ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−フルオロフェニルメチル−Ｎ'−ヒドロ キシアミノカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンメチルアミド（７ １）の製造 ６７（２００mg、０.４２mmole）、ｐ−フルオロベンジルブロミド（６４μl 、０.５１mmole）および炭酸カリウム（８７mg）のジメチルホルムアミド（１ml ）懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ml）にあけ、有機層 を水（２×１０ml）、食塩水で洗浄し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（ ９５：５ クロロホルム：メタノール）で精製してベンジル誘導体（１００mg、 ４１％）を得た。 化合物７０（１００mg）と炭素上５％パラジウム（１０mg）のメタノール（５ ml）溶液を水素雰囲気（バルーン圧）下に一晩攪拌した。混合物はセライトを濾 過し、次いでシリカゲルカラム（９５：５クロロホルム：メタノール）による精 製により化合物７１（５０mg）を得た。 実施例３９ Ｎ−[Ｒ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−メトキシメチル−Ｎ'−ヒドロキシ−ア ミドカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンメチルアミド（７３）の 製造 ６７（１g、２.１mmole）、ピバル酸ヨードメチル（７６０mg、３mmole）およ び炭酸カリウム（４３０mg）のジメチルホルムアミド（５ml）懸濁液を室温で一 晩攪拌した。さらにピバル酸ヨードメチル（７６０mg）と炭酸カリウム（４３０ mg）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ml） にあけ、有機層を水（２×５０ml）、食塩水で洗浄し、（Ｎa2ＳＯ4）乾燥し、 濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（９５：５クロロホルム：メタノール）で 精製してエステル７２（３００mg、２４％）を得た。 化合物７２（３００mg）と炭素上５％パラジウム（１００mg）のメタノール（ １０ml）溶液を水素雰囲気（バルーン圧）下、一晩攪拌した。混合物をセライト 濾過し、次いでシリカゲルカラム（９５：５ クロロホルム：メタノール）によ る精製で化合物７３（６０mg）を得た。 実施例４０ Ｎ−[Ｒ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ピバリルメチル−Ｎ'−ヒドロキシ−ア ミドカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンメチルアミド（７４）の 製造 化合物７２（３００mg）と炭素上５％パラジウム（１００mg）の酢酸エチル（ １０ml）溶液を水素雰囲気下に一晩攪拌した。混合物をセライト濾過し、次いで シリカゲルカラム（９５：５クロロホルム：メタノール）による精製で化合物７ ４（１００mg）を得た。 実施例４１ Ｎ−[Ｒ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−カルボキシルメチル−Ｎ'−ヒドロキシ −アミドカルボニル)−プロパノイル]−Ｌ−トリプトファンメチルアミド（７６ ）の製造 ６７（１８０mg）と炭酸カリウム（１００mg）のジメチルホルムアミド（３ml ）懸濁液を室温で３０分間攪拌した。ブロモ酢酸ベンジルエステル（７２ml）を 加えて、混合物を４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１０ml）にあけ、有機 層を水（２×２０ml）、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲ ルカラム（ジクロロメタン中１％メタノール）で精製してエステル７５（５０mg ）を得た。 化合物７５（５０mg）と炭素上５％パラジウム（５mg）のメタノール（２ml） 溶液を水素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、次いでシリカ ゲルカラム（９５：５ クロロホルム：メタノール）による精製で化合物７６（ １８ml）を得た。 実施例４２ Ｂoc−Ｄ−ガンマ−ヒドロキシアミドグルタミル−Ｌ−トリプトファン−(Ｓ) −メチルベンジルアミド（７９）の製造 Ｂoc−Ｄ−グルタミン酸ガンマベンジルエステルを、ジクロロメタンとジメチ ルホルムアミドの混合物中、カルボニルジイミダゾールを用い、Ｌ−トリプトフ ァン−(Ｓ)−メチルベンジルアミドと結合させた。反応混合物を酢酸エチルおよ び水で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム、硫化水素カリウム、水および食塩水 で洗浄した。酢酸エチル層の蒸発により完全に保護された中間体７７を得た。 メタノール中、木炭上パラジウムを用いる水素化分解による中間体７７の脱保 護、続く触媒の濾過および蒸発によって、カルボン酸７８を得た。 メタノール中、ヒドロキシルアミン塩化水素のカリウム塩を用いる酸７８のヒ ドロキサミノリシスにより化合物７９を得た。 実施例４３ Ｂoc−Ｄ−β−ヒドロキサミドアスパルチル−１−トリプトファン−(Ｓ)−メ チルベンジルアミド（８２）の製造 Ｂoc−Ｄ−アスパラギン酸ガンマベンジルエステルを、ジクロロメタンとジメ チルホルムアミドの混合物中カルボニルジイミダゾールを用い、Ｌ−トリプトフ ァン−(Ｓ)−メチルベンジルアミドと結合させた。反応混合物を酢酸エチルおよ び水で希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム、硫化水素カリウム、水および食塩水 で洗浄した。酢酸エチル層の蒸発により完全に保護された中間体８０を得た。 メタノール中、木炭上パラジウムを用いる水素化分解による中間体８０の脱保 護、続く触媒の濾過および蒸発によって、カルボン酸８１を得た。 メタノール中、ヒドロキシルアミン塩化水素のカリウム塩を用いる酸８１のヒ ドロキサミノリシスにより化合物８２を得た。 実施例４４ Ｎ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)−プ ロパノイル]−トリプトファンメチルアミドの製造 Ｌ−トリプトファンをホスゲンと反応させてＮ−カルボキシ無水物誘導体８３ を得る。化合物８３をメチルアミン（１当量）と反応させ、次いで塩酸で処理し て塩８４を得る。 テトラヒドロフラン中、イソブチルコハク酸無水物を、塩基の存在下、室温で ８４で処理してカンボン酸８５と８６の混合物を得る。これらを緩和な条件下、 メタノールでエステル化して各エステル４および８７を得る。 ４と８７の混合物を上記実施例１に記載されるようにそのヒドロキサメートに 直接変換する。化合物５Ａを５Ａおよび５Ｂの混合物から結晶化する。 別法として、酸８５および８６は酢酸無水物または他のカップリング剤と反応 させてコハク酸誘導体８９を得てもよく、これはさらにヒドロキサミノリシスに より高収率で５Ａを与える。 実施例４５ 上記した方法を適用して、以下の発明化合物が合成される。 ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(ｎ−ヘキシル)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp−ＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(ｎ−ペンチル)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp−ＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(ｉ−ペンチル)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp−ＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(エチル)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp-ＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(エチル)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp-ＮＨＣＨ2ＣＨ3； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(エチル)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(エチル)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp−ＮＨシクロヘキシル； ＭeＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp−ＮＨＥt； ＥtＯＮＭeＣＯＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp−ＮＨＥt； ＭeＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ａla(２−ナフチル)−ＮＨＥt； ＥtＯＮＭeＣＯＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ａla(２−ナフチル)−ＮＨＥt； ＥtＯＮＨＣＯＮＭe−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp-ＮＨＥt； ＥtＣＯＮＯＨ−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp−ＮＨＥt； n−ＰrＣＯＮＯＥt−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp-ＮＨＥt； ＥtＮＨＣＯＮＯＭe−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp−ＮＨＥt； ＭeＮＨＣＯＮＯＨ−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ｔrp-ＮＨＥt； ＥtＯＮＨＣＯＮＭe-ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ａla(２-ナフチル)-ＮＨＥt； ＥtＣＯＮＯＨ−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ａla(２-ナフチル)-ＮＨＥt； n−ＰrＣＯＮＯＥt−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ａla(２-ナフチル)-ＮＨＥt； ＥtＮＨＣＯＮＯＭe−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ａla(２-ナフチル)-ＮＨＥt； ＭeＮＨＣＯＮＯＨ−ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−Ａla(２-ナフチル)-ＮＨＥt； ＨＯＮＨＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(iＢu)−ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＮＨＣＨ(iＢu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； Ｈ2ＮＣＯＮ(ＯＨ)ＣＨ(iＢu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； Ｎ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ(iＢu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； Ｈ2ＮＣＯＮ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(iＢu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＣＨ3ＣＯＮ(ＯＨ)ＣＨ(iＢu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＣＨ3ＣＯＮ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ(iＢu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＣＨ3ＣＯＮ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(iＢu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＮＯＨＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨ(ＣＨ2)3−(４-モルホリニル)； ＨＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨ(ＣＨ2)2−(４-モルホリニル)； ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＣＨ2Ｐh； ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＣＨ2ＣＨ(−４−ピリジル)； ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨ(ＣＨ2)2Ｐh； ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨ(ＣＨ2)2-(４-ベンゼンスルホニルアミド) ； ＨＯＯＣＣＨ(i−Ｂu)ＣＨ2ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＣＨ(i−Ｂu)ＣＨ2ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＢnＯＮＨＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮ(Ｂn)ＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮ(p−フルオロ−Ｂn)ＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＢnＯＮ(ＣＨ2ＯＣＨ3)ＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮ(ＣＨ2ＯＰiv)ＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮ(ＣＨ2ＣＯＯＨ)ＣＯＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＮＨＣＯＣＨ(Ｂn)ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨＭe； ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ(i−Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＨ(ＣＨ2)3ＮＣＨ3； ＨＯＯＣ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＮＨＣＯＯ-t-Ｂu)ＣＯ−Ｌ−ＴrpＮＣＨ(ＣＨ3)Ｐh； ＨＯＮＨＯＣ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＮＨＣＯＯ-t-Bu)ＣＯ-Ｌ-ＴrpＮＣＨ(ＣH3)Ｐh； ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ(ＮＨＣＯＯ-t-Ｂu)ＣＯ-Ｌ-ＴrpＮＣＨ(ＣＨ3)Ｐh；及び ＨＯＮＨＯＣＣＨ2ＣＨ(ＮＨＣＯＯ-t-Ｂu)ＣＯ-Ｌ-ＴrpＮＣＨ(ＣＨ3)Ｐh。 製造された幾つかの化合物の阻害活性の測定は上記したように実施され、表１ および表２に示す結果を与える。 実施例４６ 脈管形成抑制 ウォーカー２５６癌肉腫；ラット悪性腫瘍の粗抽出物(３０mg／ml蛋白質)をハ イドロン(Ｈydron)；緩放出性ポリマーに直径１.５mmのペレット内で結合させた 。ペレットを麻酔下の白子(albino)ラットの角膜の間質中に埋没した。カニュー レを下大静脈にゆっくりと埋没させ、そのカニューレを通して化合物５Ａの５５ ％ＤＭＳＯ／水溶液溶液(１０mg／ml)を継続的に０.８ml／２４時間の割合で６ 日間注入した。対照群にはＤＭＳＯ溶液のみを投与した。６日後動物を再麻酔し 、角膜血管を目に見えるようにするためにインデアインクで動脈内灌流した。つ いで眼球を摘出し、５％ホルマリンで固定した。ＤＭＳＯ溶液のみを投与された 対照群の眼球では、角膜輸部からペレット方向に大きい血管成長が観察された。 化合物５Ａを投与された動物では、対照群と比べて血管は顕著に短くおよび／ま たは顕著に細密であり、インクで殆ど充填されていない。 実施例４７ 乾癬の治療 乾癬に対する化合物５Ａの効果をホルボールエステル誘発表皮過形成マウスモ デルで検討した。抗増殖剤のスクリーニング用モデルとして広く認められている １２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート(ＴＰＡ)過形成モデ ルを選択した。ＴＰＡの単発局所投与により、乾癬で観察されるような顕著な表 皮過形成と、強い炎症性反応がマウスにが生じる(アグリス、Ｔ.Ｓ.(１９８０) 、Ａm.Ｊ.Ｐathol.９８：６３９〜６４８頁)。 このモデル系では、ＴＰＡ投与から３〜５日目に表皮過形成が組織学的に明ら かに見られる。ＴＰＡの他、他のもっと安定なホルボールエステルでもホルボー ル−１２,１３ジブチロイル(ＰdiＢu)も含めて同様の結果が生じる。 本発明化合物の効果を調べるために上記の表皮過形成動物モデルで下記の実験 を行った。 ホルボールエステル、ＰdiＢu(２０nmol)のアセトン２０μl溶液を無毛マウス (h／h)の両耳(各々約１cm2)に塗布した。ついで試験化合物(総量２０μl)をＰdi Ｂu塗布後直ちに(１５〜３０分後に)右耳に塗布した。各動物の左耳には同量(２ ０μl)のビヒクルを塗布した。試験化合物(およびビヒクル)をＰdiＢu塗布から ６〜１８時間後に再塗布した。処理時間は正確な時間間隔があくように適当にず らした。ＰdiＢu塗布から３０時間後、動物を麻酔し、耳の厚さ値をマイクロカ リパスを用いて測定した。ついでパンチバイオプシー(６mm)の重さを測定した。 組織検査を３０時間目に採取して選択した検体で行った。 試験化合物は、化合物５Ａ(１０mg／mlエタノール溶液)、負対照、アセトヒド ロキサム酸(ＡＨＡ；２mg／mlエタノール溶液)および正対照としてフルオシノニ ド(ＬidexR)(０.０５％アルコールビヒクル(３５％)溶液、ジイソプロピルアジ ペート、クエン酸およびプロピレングリコール)を用いた。 各動物の左耳をビヒクル−処理対照(ＰdiＢu＋エタノール)とした。つまり、 この実験系の対照としては、１)未処理対照、２)ＰdiＢuおよびビヒクルのみ(各 試験動物を含む)、３)ＰdiＢuおよびＡＨＡ、４)正対照としてＰdiＢuおよびＬi dexRがある。 結果を表３に示す。 実施例４８ 慢性真皮創傷の治療 ある種の創傷における間質メタロプロテイナーゼ活性の存在、および本発明抑 制剤による該プロテアーゼ活性の抑制を示すために実験した。 閉鎖性自然治癒創傷、解放性遅延治癒創傷および解放性慢性創傷と呼ばれる３ タイプのヒト創傷から流体を集めた。最初の分類では、乳房切断手術後の女性の 胸壁から流体を集めた。効果的な外科的理由により開放したままで置かれた非感 染創傷からの流体は開放性遅延治癒創傷と見なした。密封包帯を創傷部にし、密 封から２〜６時間後に流体を集めた。最後に、慢性開放性創傷からも創傷部を密 封包帯で覆うことにより流体を集めた。臨床的に感染していず、開放されたまま でいて、４週間以上治癒していない場合の創傷を慢性と見なした。 種々の創傷流体の間質メタロプロテイナーゼ活性を、シャビラら、Ａnalytic Ｂiochemistry(１９８４)、１３６：４４６に基本的に詳述のアゾコール(Ａzoco ll)分析法を用いて測定した。 流体は遠心分離し、上清液を０.４５μ滅菌ゲルマンフィルターを用いて濾過 した。濾液をプロテアーゼ活性測定時まで−８０℃で凍結保存した。 創傷流体中に存在するプロテアーゼ活性に対する４抑制剤の効果を測定した。 抑制剤は、 化合物５Ａ ［ＮＨＯＨＣＯＣＨ２ＣＨ(ｉ−Ｂｕ)ＣＯ−トリプトファン−ＮＨＭｅ］ 化合物２１Ａ ［ＮＨＯＨＣＯＣＨ２ＣＨ(ｉ−Ｂｕ)ＣＯ−トリプトファン−ＮＨＣＨＭｅＰ ｈ］ 化合物３９Ａ ［ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ(ｉ−Ｂｕ)ＣＯ−トリプトファン−ＮＨＣＨＭｅＰｈ］ 、および 化合物Ｓ１０２９ ［ＮＨＯＨＣＯＣＨ２ＣＨ(ｉ−Ｂｕ)ＣＯ−チロシン−ＯＭｅＮＨＭｅ］ これらの抑制剤をある種の他の抑制剤と比較し、それらはペプチドインターナ ショナルから入手したＵＬ００１［ＨＳＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2)ＣＯ−Ｐ ｈｅ−Ａｌａ−ＮＨ2］と、エラスチンプロダクツから入手したＭＰ５０６であ る。ＥＤＴＡ(エチレンジアミンテトラ酢酸)およびＰＭＳＦ(フェニルメチルス ルホニルフルオリド)も試験した。 ４種の抑制剤の保存溶液はすべて８００μg／ml濃度で調製した。抑制剤の溶 解性の違いにより、異なる方法を用いた。化合物５Ａは温プロピレングリコール に最終濃度が２.４％になるように溶解し、ついで０.０５％メチルセルロース含 有１０mMクエン酸、ｐＨ５.５に溶解した。化合物Ｓ１０２９は１％ＤＭＳＯに 溶解し、ついで０.０５％メチルセルロース含有１０mMクエン酸ｐＨ５.５に溶解 した。化合物３９Ａはプロピレングリコールに最終濃度が２.４％になるよう溶 解し、ついで１ｍＭ塩化カルシウム、５０ｍＭトリス−Ｃl、ｐＨ７.８に溶解し た。化合物２１Ａはプロピレングリコール(２.４％)、メチルセルロース(０.０ ５％)および１０ｍＭクエン酸、ｐＨ８に溶解した。 プロテアーゼ基質アゾコールはシグマ社(Ｓigma Ｃhemical Ｃorporation)か ら入手し、これはコラゲナーゼ／ゲラチナーゼ様メタロプロテイナーゼ酵素と一 般的なプロテアーゼの基質である。クロストリジウム ヒストリチカム(Ｃlostr idium histolyticum)コラゲナーゼ(酵素の粗形態)はワーチントンバイオケミカ ルズ社(Ｗorthington Ｂiochemicals)から入手した。ＴＲＩＳ緩衝液、ＤＭＳＯ 、塩化カルシウム等の一般化学物質はシグマ社から入手した。 要約すると、アゾコール基質の緩衝液(１mＭ塩化カルシウム含有、５０mＭＴ ＲＩＳ、ｐＨ７.８、５μg／ml溶液)懸濁液９００μlを１.５mlのマイクロ遠心 分離試験管に加え、ついで抑制剤(あるいは緩衝液)５０μlと５０μlの慢性創傷 流体(あるいはコラゲナーゼ標準)を反応管に加えた。反応管を３７℃で振盪器に 入れ、毎分３０回の割合で試験管を振盪させた。２４時間インキュベーション後 、反応試験管を１０,０００×gで遠心分離し、上清液の５２０nmでの吸光度をミ ルトン−ロイ分光光度計で測定した。アゾコール基質の蛋白分解により、不溶性 のアゾコール基質から可溶性の着色したフラグメントが生じた。創傷流体検体は 単独であるいは抑制剤と共にインキュベートした。対照として、測定用緩衝液と アゾコール基質とを共にインキュベートし、基質の自然退化を測定した。アゾコ ール基質の分解の標準曲線をアゾコールと粗細菌由来コラゲナーゼとを共にイン キュベートして得た。プロテアーゼレベルは慢性創傷流体１ｍｌあたりのコラゲ ナーゼ 当量の正味のμgで表した。図中、ある種の創傷流体は個人の名前で呼ぶ。 図２にその結果を示す。手術後１〜７日後に集めた乳房切除手術の流体検体は 、創傷流体１mlあたり平均０.７５±０.０６μg当量のコラゲナーゼ活性であり 、低いプロテアーゼ活性を示した。これに比較して、図３から、開放性創傷から 集めた創傷流体は創傷流体１mlあたり平均１９９±５９μg当量のプロテアーゼ 活性を示した。慢性創傷から集めた流体は、平均１２５±９５μg／mlのプロテ アーゼ活性を示した。慢性あるいは開放性創傷からの１３流体検体中唯一Ｌ.ス ミスのみが測定可能なレベルのアゾコール加水分解活性を示さなかった。開放性 および慢性創傷からの残り１２検体ではすべて、乳房切除手術創傷流体中で測定 したレベルより高いレベルを示し、２〜５８５μg／mlの間であった。 このように、慢性および開放性創傷から集めた流体は乳房切除手術排膿液から 集めた流体に比べアゾコール分解プロテアーゼ活性が非常に高いことが明白であ る。このことより、開放性あるいは慢性創傷のインビボ環境は、創傷の細胞外間 質蛋白質分解能を有するプロテアーゼを含有することが明らかである。 種々の創傷流体中のプロテアーゼ活性レベルを確立することにより、３種のプ ロテアーゼ抑制剤の効果を測定した。図４の結果から、化合物５Ａは４０μg／m l(１００μＭ)あるいは４μg／ml(１０μＭ)の最終濃度で添加した時に、慢性創 傷流体によるアゾコールの蛋白質分解を効果的に(初期の蛋白質分解活性の約９ ６％)抑制した。低濃度の化合物５Ａ[４μg／ml(１μＭ)および０.４μg／ml(０ .１μＭ)]は、非処理プロテアーゼレベルの約９２％を抑制した。メタロプロテ イナーゼの非特異的抑制剤であるＥＤＴＡの添加により、プロテアーゼ活性は効 果的に減少した(約９６％抑制)。しかしながら、化合物５Ａの効果的濃度は、Ｅ ＤＴＡの濃度がmＭ単位であるのに対してμＭである。セリンプロテアーゼの非 特異的抑制剤であるＰＭＳＦの添加(５００μＭ濃度)によっても約６５％の蛋白 質分解活性は減少した。低濃度(５００μＭあるいは５０μＭ)のＰＭＳＦでは、 実際にはプロテアーゼ活性レベルが僅かに上昇した。図中のＣＷはプロテアーゼ 抑制剤で処理していない創傷流体を表す。 要するに、化合物５ＡおよびＥＤＴＡ両者は慢性創傷流体のプロテアーゼ活性 を効果的に抑制するが、化合物５ＡはＥＤＴＡよりさらに強力であった。ＰＭＳ Ｆは高濃度以外では効果的な抑制剤ではなかった。このことから、慢性創傷流体 中に存在する蛋白質分解活性の多くはメタロプロテイナーゼに因ることを示して いる。高濃度のＰＭＳＦで観察された抑制は主に、ＰＭＳＦの高濃度で報告され ている非セリンプロテアーゼの非特異的抑制によるものと思われた(例えば、Ａr ch.Ｂiochem.Ｂiiphys.１２４：７０参照)。 開放性および慢性創傷に対するるある種の抑制剤の効果を確認するためにさら に実験を行い、その結果を図５に示す。ＰＭＳＦが創傷流体の蛋白質分解活性を 有意に減少しないのに対して、化合物５ＡおよびＥＤＴＡは非常に効果的な抑制 剤であった。 要約すると、化合物５ＡとＥＤＴＡは一貫して高レベルのアゾコール分解プロ テアーゼ活性をもつ開放性または慢性創傷流体中の蛋白質分解活性を９５％減少 させた。ＰＭＳＦは蛋白質分解活性レベルを減少させなかった。このことは、開 放性および慢性創傷は一貫して間質メタロプロテイナーゼレベルを増大させ、そ れを化合物５Ａは効果的に抑制し得るという一般的概念をサポートする。 一連の間質メタロプロテイナーゼ抑制剤の、損傷流体によるアゾコール蛋白質 分解に対する効果を測定するためさらに実験を行った。この実験では、化合物５ Ａ、化合物Ｓ１２０９、ＵＬ００１およびＥＤＴＡが損傷流体の蛋白質分解活性 を非常に効果的に抑制した。例えば、これらの抑制剤はクリスティ損傷流体の蛋 白質分解活性を９７％〜９４％減少させた(損傷流体１mlあたり、４０４μgコラ ゲナーゼから９〜１８μgコラゲナーゼまで)。しかしながら、ＭＰ５０６は実質 的には他の抑制剤に比べ効果が小さかった。開放性および慢性損傷４検体中３検 体でＭＰ５０６はプロテアーゼ活性を減少させなかった。図６はこの結果を総括 している。 上記の結果から、化合物５Ａおよび化合物Ｓ１２０９は多くの損傷流体中のア ゾコール分解プロテアーゼの非常に効果的な抑制剤である。ＭＰ５０６は化合物 ５Ａあるいは化合物Ｓ１２０９と比べいくらか効果が少ない。 最後に、化合物５Ａ、化合物２１Ａ、化合物３９Ａおよび化合物Ｓ１２０９の 、慢性創傷流体中に存在するプロテアーゼ活性に対する効果を確認するために実 験を行った。 これらの実験のために、抑制剤の溶解性の違いにより異なる方法を用いた。化 合物５Ａは温プロピレングリコールに最終濃度が２.４％になるように溶解し、 ついで０.０５％メチルセルロース含有１０mＭクエン酸、ｐＨ５.５に溶解した 。化合物Ｓ１０２９は１％ＤＭＳＯに溶解し、ついで０.０５％メチルセルロー ス含有１０mＭクエン酸ｐＨ５.５に溶解した。化合物３９Ａはプロピレングリコ ールに最終濃度が２.４％になるよう溶解し、ついで１mＭ塩化カルシウム、５０ mＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ７.８に溶解した。化合物２１Ａはプロピレングリコール (２.４％)、メチルセルロース(０.０５％)および１０ｍＭクエン酸、ｐＨ８に溶 解した。 図７に示すように、慢性創傷流体は損傷流体１ｍｌあたり平均２８４±５２μ gコラゲナーゼ当量の高レベルのプロテアーゼ活性を包含していた。８００μg／ mlの化合物５Ａの添加により、創傷流体１ｍｌあたり４５±１μgコラゲナーゼ 当量まで８４％プロテアーゼ活性が減少した。低濃度の化合物５Ａの添加では、 創傷流体１mlあたり９０±６μgコラゲナーゼ当量のプロテアーゼ活性で、わず かに高いレベルとなった。化合物２１Ａおよび化合物Ｓ１２０９もまた効果的に 慢性創傷流体中のプロテアーゼ活性を抑制し、最高濃度(８００μg／ml)では各 々９４％および７０％抑制した(表３参照)。これに対し、化合物３９Ａは最高濃 度でさえ、プロテアーゼ活性をわずか２３％のみ抑制し、８μg／mlおよび０.８ μg／ml濃度では各々１３％と３０％の増加が見られた。 要するに、最高濃度で３抑制剤すべてがアゾコールの蛋白質分解を減少させる 。しかしながら、化合物３９Ａは化合物５Ａ、化合物２１Ａあるいは化合物Ｓ１ ２０９に比べ有意に活性が弱く、低濃度の化合物３９Ａは実際には慢性創傷流体 の蛋白質分解活性レベルを上昇させた。 実施例４９ チオグリコレート誘発腹膜炎分析 腹腔内の好中球のチオグリコレート誘発浸潤予防に対する化合物５Ａの効果を 下記手順で測定した。 ６〜８週令Ｂalb／c雄マウスを用いた(各処理群および対照群あたりｎ＝１０) 。チオグリコレート懸濁液(脱イオン水１リットルあたり５.９ｇ)を色が金色に なるまで煮沸し、ついでピンク色になるまで冷却した。洗浄溶液は、０.１％ウ シ血清アルブミン(１００mg／１００ml)と５Ｕヘパリン／mlを含有した食塩水か らなる。 チオグリコレート(１ml／動物)をＴ＝０時に腹腔内注射(i.p.)した。化合物５ Ａ(８００μg／ml、１ml／動物)をチオグリコレート注射後Ｔ＝０.５、１.０お よび２.０時間目に腹腔内注射した。チオグリコレート投与からＴ＝３.０時間後 に細胞を洗浄して集めた。動物はＣＯ2窒息により安楽死させ、腹部皮膚を外科 用ハサミで切断して腹腔をさらした。洗浄溶液５ｍｌを腹膜中に注射し、しずか にマッサージして懸濁液を調製した。溶液をシリンジで除き、注射した溶液の約 ８０％を回収した。洗浄溶液中の総細胞数をコールターカウンターで計測した。 化合物５Ａで処理したマウスの腹膜中の平均細胞数は、ビヒクルのみを注射し たマウスの腹膜中の平均細胞数より有意に減少していた(ｐ＝０.０１４１)。図 ８はチオグリコレート誘発腹膜炎分析における抑制剤５Ａの効果を示す。 実施例５０ Ｃ５７マウスにおける転移分析 この測定はＣ５７マウスにおけるインビボ実験的転移分析での化合物５Ａの抗 転移力を測定するために行った。シモンセンラボラトリーズ(Ｓimonsen Ｌabora tories、ギルロイ、カルフォニルア)より入手した雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス、４ 〜６週令(１５〜２０グラム)を本実験に用いた。 Ｂ１６−Ｆ１０マウス黒色腫をアメリカ・タイプ・テッシュ・カルチャー・コ レクションから入手し、ＤＭＥＭ(Ｄulbecco's modified eagles培地)＋１０％ ウシ胎児血清中でプラスチック組織培養フラスコ中、湿式５％ＣＯ2インキュベ ーター中、３７℃で日常的に継代培養した。Ｂ１６−Ｆ１０腫瘍細胞をトリプシ ン−ＥＤＴＡ(エチレンジアミン−テトラ酢酸)で剥がし、ＰＢＳ(リン酸緩衝食 塩水、２回)で洗浄し、５×１０5個細胞／ｍｌ濃度に懸濁し、注射の前に氷上に 保存した。５×１０4個細胞(０.１ml)を動物に静脈内注射して攻撃した(処理群 あたり１０動物)。動物は処理群に割り当てられる前に無作為に分散させた。 腫瘍細胞攻撃の２４時間前に、化合物５Ａ懸濁液(濾過滅菌カルボキシメチル セルロース中４％(w／v)懸濁液、０.１ml)あるいは懸濁ビヒクルをＣ５７ＢＬ／ ６マウスの腹膜(ip)中に注射した。攻撃の３０分前に動物に化合物５Ａあるいは 懸濁ビヒクルを投与し、注射前３０分間室温でインキュベート後、５００００個 のＢ１６−Ｆ１０腫瘍細胞の化合物５Ａのオフタルミンビヒクル溶液(８００μg ／ml)あるいはオフタルミンビヒクルのみの溶液を静脈注射した。その後動物に 化合物５Ａ(１５０mg／kg／d、ip)懸濁液あるいはビヒクルをさらに４日間投与 した。 種々の処理群の動物の生存時間を記録し、その結果をカイニ乗検定を用いて評 価した。 分析結果を図９に示す。化合物５Ａで処理したマウスの生存数は、ビヒクル処 理群と比し有意に３５〜３７日目で増加している(ｐ＜０.０５)。 実施例５１ 非ヘパリン化動物における低血液量性ショックに対する化合物５Ａの効果 外傷性出血および蘇生後の心血管機能、肝細胞機能および微細循環に対する化 合物５Ａの効果を調べるためにこの実験を行った。 この実験は、非ヘパリン化動物において出血によるショック後の蘇生の間に、 全身投与(静脈注射、輸液または他の適当な投与法)した時の、低血液量性ショッ クの治療におけるメタロプロテアーゼ抑制剤に関する。シャウドリーら、Ｃirc. Ｓhock(１９８９)２７：３１８参照。化合物５Ａはリンゲル乳酸塩溶液の１００ μg／ml濃度の懸濁液で調製した。 ＳＤ(Ｓprague−Ｄawley)ラット(体重；約３００ｇ、各群６匹、シャム、食塩 水および化合物５Ａ)を軽くエーテル麻酔し、種々の血管に実験のためカニュー レを通した(ウォングら、Ａm.Ｊ.Ｐhysiol.(１９９０)２５９：Ｒ６４５)。出血 後、リンゲル乳酸塩溶液(最大出血量×３)を４５分間かけて投与し、リンゲル乳 酸塩溶液(最大出血量×２)をさらに６０分間かけて投与した。化合物５Ａ懸濁液 の１投与量(０.７５ml、４０mg／ml)を３×リンゲル乳酸塩溶液の投与完了後皮 下注射した。化合物５Ａ(０.１mg／ml)含有リンゲル乳酸塩溶液を２回輸液蘇生 の２回目分として与えた(総投与量：体重１kgあたり約１０７mg)。疑似手術(sha m−operated)動物に血管カニューレし、正中線切開した。しかし、出血と蘇生は 導入されなかった。これらのラットは化合物５Ａを投与されなかった。食塩水処 理群は外傷性出血と輸液蘇生およびビヒクル(正常食塩水と同量)処理を受けた。 リンゲル乳酸塩溶液蘇生完了後２時間および４時間目に、下記のパラメーター をモニターした。 (１)肝細胞機能(インドシアニングリーン浄化に伴うＫmおよびＶmax(図１０Ａお よびＢ)、ウォング、Ｐら、Ａm.Ｊ.Ｐhysiol.(１９９０)２５９：Ｒ６４５、ウ ォング、Ｐら、Ｊ.Ｓurg.Ｒes.(１９９０)４８：４６４)； (２)平均動脈血圧(ＭＡＰ)および心拍数(ＨＲ)(図１１ＡおよびＢ)；心臓機能( ウォングＰら、Ｊ.Surg.Ｒes.(１９９１)５０：１６３)、｛心拍出量(ＣＯ)、心 拍量(ＳＶ)および総抹消抵抗(ＴＰＲ)図１２Ａ、ＢおよびＣ｝；および (４)肝臓、腎臓、脾臓および小腸内の微小血管血流(ＭＢＦ)(各々図１３Ａ、Ｂ 、ＣおよびＤ)。図１０〜１３中、データは(１)疑似手術(正対照)、(２)食塩水 処理（負対照）および(３)化合物５Ａ処理群の３つの異なる実験群でのものであ る。 肝細胞機能は、ＫmおよびＶmaxが能動輸送率と浄化速度に夫々相関しているイ ンドシアニン浄化力学を用いてモニターした。蘇生を開始してから２時間目の最 大浄化速度(Ｖmax、図１０)は、化合物５Ａ処理群では食塩水群より有意に高く 、シャムレベルの約８５％であった。効果はわずかに減少していたが、しかし４ 時間目でも有意に、食塩水処理群動物のそれの２倍であった。化合物５Ａ処理群 の ２時間目の能動輸送率(Ｋm)はシャム群および食塩水群に比べ高かった(１５０〜 １６０％)。化合物５Ａ処理群の４時間目では、シャム群に近い値まで減少した が(１２５％)、食塩水処理群の約３倍の値であった。これらの結果より、食塩水 群に比し肝機能が改善することがわかる。 化合物５Ａ群の心臓機能は食塩水処理の負の対照動物に比し、改善されていた 。化合物５Ａと食塩水処理動物の平均動脈血圧(図１１Ａ)は有意な差異がなく、 シャム群の約６０〜７０％であった。３つの実験群すべての心拍数(図１１Ｂ)は 殆ど同じであり、これは攻撃も治療もいずれも心拍数に影響を与えていないこと を示している。化合物５Ａ処理群の心拍出量(図１２Ａ)は食塩水群に比し有意に 亢進し、シャム群の約８０％であった。同様に、化合物５Ａ群の心拍量(図１２ Ｂ)は食塩水群に比し有意に亢進し、シャム群の約８５％であった。ＴＰＲ(図１ ２Ｃ)は、化合物５Ａ群では食塩水群あるいはシャム群に対して蘇生後低かった 。化合物５Ａ群における食塩水群に比して亢進した心拍出量および心拍量、およ び低い総抹消抵抗はすべて心臓機能の改善、血液供給の改善および血流に対する 抵抗の減少を示している。 微小血管血流(ＭＢＦ)を図１３Ａ−Ｄに示すように蘇生の開始から２時間およ び４時間目に測定した。すべてのデータは化合物５Ａ群が食塩水群に比し亢進し たＭＢＦをもつことを示している。総体的には、ＭＢＦは化合物５Ａを用いるこ とによりシャム群の８０〜１００％内まで回復し、一方食塩水群では４５〜６５ ％であった。化合物５Ａ処理動物の改善された微小血管血流は各器官での組織灌 流の改善を示唆する。 この結果から、重篤な出血後の晶質蘇生の間に化合物５Ａを投与することによ り、輸液蘇生完了後２時間および４時間後での心拍出量、肝細胞機能(Ｖmax、お よびＫm)および肝臓、腎臓、脾臓および小腸での表面微小血管血流が保持あるい は有意に改善することを示す。化合物５Ａでの処理は総抹消抵抗を減少させる。 化合物５Ａの投与は平均動脈血圧、心拍数あるいは全身ヘマトクリット値に食塩 水処理群と比して有意な影響を与えない。つまり、外傷性出血と輸液蘇生後に補 助 物として化合物５Ａを投与することは、輸血をしない場合でも心臓血管機能と肝 細胞機能を有意に改善する。 実施例５２ 化合物５Ａの抗再挟窄活性 ４日バルーンカテーテル損傷−化合物５Ａ投与 雄ＳＤラット(３〜３.５月令)の総頸動脈にバルーンカテーテル損傷を与えた( クロウスら、Ｌab.Ｉnvest.(１９８３)４９：２０８〜２１５)。手術の直前、ラ ット(n＝６)に１００mg／kgの投与量で化合物５Ａを腹腔内注射し(総注射量：１ ml)、別に同量の４％カルボキシメチルセルロースビヒクル(ＣＭＣ)をラット(n ＝５)に注射した。ラットに次の４日間１００mg／kgの化合物５Ａか、ＣＭＣビ ヒクルを毎日投与した。ラットは損傷の４日後殺した。ラットには殺す１７時間 、９時間および１時間前に、皮下注射で２５mg／kgのＢrdＵを注射し、複製血管 平滑筋細胞を標識した。カテーテルを大動脈に挿入し、頸動脈を４％パラホルム アルデヒドで生理的圧力下灌流して固定した。総頸動脈を注意深く切開後、血管 をパラフィン中に埋め込み、横断し、抗ＢrdＵ抗体とヘマトキシリンで染色し、 医学的平滑筋細胞複製の指標を標識ＳＭＣ％で表す(リンドラーら、Ｊ.Ｃlin.Ｉ nvest.(１９９２)９０：２０４４−２０４９)。 固定後、総頸動脈を内膜表面を上方に向けて留め、内膜表面に存在する細胞を ヒストン蛋白質に対する抗体で染色する。この工程により、表面細胞のみが染色 される；抗体は内部弾性ラミナを透過しない。表面細胞の数を測定し、単位面積 あたりの細胞数を決定した。化合物５Ａの投与によりＣＭＣ処理群に比し単位面 積あたりの細胞数は有意に減少した(図１４)。バルーン損傷から４日目の内膜へ の細胞移動は大いに減少していた。１０日バルーンカテーテル損傷−化合物５Ａ投与 手術を行い、化合物５Ａを上記のように４日−動物に１０日間毎日投与した( 各群n＝５)。動物には殺す前にＢrdＵを注射し、中膜と内膜中の複製細胞を標識 した。損傷から１０日後までには、正常血管は肥厚した新内膜を形成する；平滑 筋 は内膜に移住し、続く増殖によりこの肥厚が生じる。血管の横断面を切断し、抗 ＢrdＵとヘマトキシリンで染色した。内膜横断部面積をコンピューターデジタル 化法で測定した。化合物５Ａ投与により内膜横断面積はＣＭＣ処理対照群に比し 有意に減少した(図１５)。内膜細胞複製率は化合物５Ａ投与群では対照群に比し 有意に高かった。内膜細胞複製率の増加にもかかわらず、患部の厚さは劇的に化 合物５Ａ投与群では減少していて、これは平滑筋の内膜への移住が抑制されたこ とを示唆している。 すべてのデータは平均±ＳＥＭで表され、ステューデントのｔ検定により分析 された。Detailed Description of the Invention              Synthetic interstitial metalloprotease inhibitor and use thereofTechnical field   The present invention relates to a synthetic compound which is an inhibitor of interstitial metalloprotease, and its pharmaceutical composition. Of scientific applications.Related technology   It carries out the degradation of structural proteins and produces a number of structurally related metalloproteases. Enzyme is present. These include human skin fibroblast collagenase, human skin fiber Blast gelatinase, human neutrophil collagenase and gelatinase, and human Includes stromelysin. These are the angiotensin conversions Like enzymes and enkephalinases, they are zinc-containing metalloproteases.   Collagenase and related enzymes are associated with rheumatoid arthritis (Mullins , D.E.) Et al.Biochim Biophys Acta(1985)695: 117-214) Tumor cell metastasis (ibid., Broadhurst, M.J., et al., EP publication) Wish 276436 (1987), Reich, R., et al.Cancer Res(198 8)48: 3307-3312); and of several diseases including various ulcer conditions. It is important in mediating overall symptoms. The ulcerative condition is a consequence of alkaline burns. Fruit, or Pseudomonas aeruginosa, red For Acanthamoeba, herpes simplex and vaccinia viruses As a result of infection, the cornea becomes cornea. Characterized by unwanted interstitial metalloprotease activity Other conditions referred to include periodontal disease, epidermolysis bullosa and scleritis.   Since collagenase is involved in many disease states, inhibitors of this enzyme are recommended. Attempts have been made to prepare it. Some such inhibitors have been described by Sar (G. D. Searle) EP applications 126,974 (published in 1984) and 15 No. 9,396. These inhibitors are both substituted on the amino nitrogen. It is a secondary amine having an oxo substituent at the 2-position in the group.   More related to the compounds of the present invention are those of US Pat. The compounds disclosed in No. 361 and No. 4,743,587 are mentioned. this These compounds include tyrosine or derivatized tyrosine or some of them. Is a hydroxylamine dipeptide derivative having an analog of.   Sulfhydryl residues and aromatic compounds such as phenylalanine and tryptophan Other compounds containing mino acid residues are disclosed in PCT application WO88 / 06890. Have been. Some of these compounds also have i-butyl side chains.   In EP Application No. 498,665 (inventor Beckett, R.P. et al.) Describes a method for producing a hydroxamic acid derivative and its use.   PCT application WO 92/21360 (inventor Sahoo, S. et al.) Is a substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivative, and osteoarthritis, chronic It is used to treat certain diseases including rheumatoid arthritis, certain cancers and corneal ulcerations It is described that these compounds are applied.   EP Application 497,192 (inventor, Lobb, R. et al.) Peptide collagenase inhibitors with biological properties have been presented.   U.S. Pat. No. 4,681,894 (inventor Murray, W. et al.) Hydroxamic acids and esters useful as anti-inflammatory agents have been presented.   U.S. Pat. No. 4,943,587 (the inventor is Cetenko et al.) Described hydroxamic acid derivatives of acyl residues of selected non-steroidal anti-inflammatory agents Have been. The medical use of these compounds has also been shown.   U.S. Pat. No. 4,918,105 (inventor Cartwright, T.) Et al.) Present a compound having a collagenase inhibitory action. Arthritis, crush Certain medical applications have been described, including ulceration and tumor invasion.   EP application 574,758 (Broadhurst et al., Inventor) describes degenerative joints. Treatment and prognosis of diseases, invasive tumors, atherosclerosis and multiple sclerosis Hydroxamic acid derivatives have been presented as collagenase inhibitors for protection .   PCT application WO 93/23075 (the inventor is Liang, C.) For the treatment of vascular leakage syndrome and diseases induced by collagenase The use of interstitial metalloprotease inhibitors has been described.   Inhibitors have also been disclosed for the related protease thermolysin. You. These include Nishino, N. et al.Biochemistry(1979)18 : 4340-4347; Nishino et al.,Biochemistry(1978)17: 2846 Included are hydroxamic acid peptide derivatives as described by ~ 2850. Tryptophan is also known to be able to treat various conditions, and these diseases Collagenase is involved in some of these (eg, JP57 / 058626). U.S. Pat. No. 4,698,342; U.S. Pat. No. 4,291,048). Also bacteria Inhibitors of collagenase are also disclosed in US Pat. No. 4,558,034.   The compounds described below have excellent inhibitory activity on interstitial metalloproteases. Found to have. The compounds of the present invention are structural proteins and herein " Undesired effects of a class of proteins called "interstitial metalloproteases" Expand the repertoire of drugs available for the treatment of conditions and diseases characterized by Of.   The compounds of the present invention may also treat diseases having angiogenesis as a member. It is also useful. Angiogenesis is defined as the growth of new blood vessels, especially capillaries. Is meant In-growth of such capillaries and accessory blood vessels is essential for tumor growth And, therefore, with an unwanted physiological response that promotes the spread and metastasis of malignant tissue. is there. Therefore, inhibition of angiogenesis is considered to be one of the effective members of malignant tumor treatment. It is. Neovascularization of the eye is a major cause of blindness. This state One form of the condition, proliferative diabetic retinopathy, results from diabetes. Blindness is also , Also caused by angiogenic glaucoma. Inhibition of angiogenesis treats these conditions It is also useful for   PCT application WO 91/11193 (issued January 25, 1991) contains blood The isolation of collagenase inhibitors from cartilage that inhibit tube formation has been described. this The composition, termed cartilage-derived inhibitor (CDI), is used in the rabbit corneal pocket assay. The inhibition of tumor-induced angiogenesis and the formation of capillaries in It has been reported to suppress. Antibodies that immunoreact with peptides and collagenase It is further noted that any other collagenase inhibitor also has the ability to inhibit angiogenesis. Guessed.   In addition, EP Application No. 424,193 (published April 24, 1991) contains blood The action of actinonin as a tube formation inhibitor has been described. A Cutinon is Streptomyces (StreptomycesProduced by a particular strain of It is an antibiotic that is modified and has a modified peptide structure.   As disclosed in the above two applications, undesired levels of angiogenesis are associated with Blindness as a result of diabetic retinopathy as well as being associated with tumor growth It is also the cause of other ophthalmologic pathologies.   The compounds of the present invention may also be used in certain forms of shock, hypovolemic shock. It is also useful in the treatment of and related syndromes. Generally, hypovolemic shock , Resulting in decreased blood volume or cardiac output or blood redistribution, resulting in It can be described as hypoperfusion spread to cells and tissues by becoming appropriate.   Hypovolemic shock, and a model for studying this condition, are short-tailed. Chaudry and Ayala, "Immunologic aspects of bleeding. al Aspects of Hemorrhage ”(R.G. Landes Co.), Austin N., Texas, 1992). Generally, the blood flow associated with the loss of blood Circulatory blood flow due to decreased blood flow In the case of a shock, blood flow is "sludging" or And "plugging" of the capillaries with red blood cells. This time this time Insufficient supply of oxygen and nutrients to cells and tissues, insufficient metabolism of other metabolites Leads to realance and activation of neutrophils and platelets. This oxidant stress ( Hypoxia) and the release of other factors from endothelium and macrophages Stimulates the production of acid cascades and chemoattractants and inflammatory mediators, Cause infiltration of neutrophils. Neutrophils, platelets, macrophages and complement debris Kade activation leads to the release of numerous biologically active factors, including cytokines And lead. These factors stimulate the expression of adhesion molecules on the surface of endothelium, neutrophils and leukocytes. Agitation, which binds neutrophils and leukocytes, and ultimately the extracellular stroma (EC M) and translocate through the basement membrane of blood vessels and capillaries. This transition or extra-judgment Emigration is an interstitial membrane released by activated neutrophils, leukocytes and / or platelets. Talopro Proteinases, serine proteases and endoglycosidases (ie hepa This is due to the action of numerous extracellular interstitial degrading enzymes including linase). ECM And basement membrane damage, increased vascular permeability, and neutrophil and leukocyte Invasion of organs   A similar sequence of events occurs in septic shock, but most importantly, The basic mediator of the inflammatory response is that it causes hypovolemic shock Differ in that they are not the same. The decrease in initial blood volume in septic shock is Endotoxins are cytokines (TNF, IL-1 and IL-1) that mediate neutrophil activation and inflammation. And IL-6, IL-10, TGF-β, etc.) are stimulated to release blood pools. It happens as a result.   Be aware that hypovolemic shock and septic shock are different diseases. It is important to keep in mind. Hypovolemic shock affects the circulatory system Includes trauma (eg, gun sniper, car injury, burns, stabs, etc.) A generalized collapse of the circulatory system that can be caused by many events. On the other hand, defeat Bloody shock is caused by a bacterial infection. Therefore, as mentioned above, The causes of these diseases are distinct.   Ischemia / reperfusion injury (I / RI) mediates inflammation after reduced blood flow (ischemia). It is another example of causing damage to somatic cells and organs.   Vascular disorders associated with hypovolemic shock and the resulting various organs Infiltration of neutrophils and leukocytes into the tissue causes tissue damage and ultimately multi-organ failure (M OF) and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Destructive factors and Diators are numerous and include cytokines, enzymes and various other inflammatory factors It is. MOF and ARDS occur with severe shock and are often fatal. Shi In order to be an effective therapeutic agent for Kock, the microvasculature and various organs (liver, kidney) It must be able to protect the internal organs (heart, heart, spleen and intestines) from failure. Out The importance of protection and restoration of gastrointestinal function in blood shock and I / RI injury It has been reported and has been associated with reduced septic complications and long-term survival. You.Disclosure of the invention   The methods and compositions of the present invention provide for interstitial metalloptoplasts that are undesirable as a root cause. Prevent or prevent certain diseases that have activation and / or expression of Rotase activity It is preferably used for treating. Such diseases include skin diseases, cones Cornea, restenosis, hypovolemic shock, wound, ulcer (especially cornea Or those that are favorably affected by uncontrolled angiogenesis). Disease status, premature cervical dilation, contraception, benign prostate Includes genital diseases such as hypertrophy and endometriosis. Regarding the latter, the present invention Preferably facilitates the growth and spread of cancer in the patient's body or requires angiogenesis. The present invention relates to a method for treating cancer by suppressing cancer. Prevented by the compounds of the invention Or other diseases that can be treated include the causes of organ rejection and the causes of organ rejection. Media by unwanted infiltration of lymphocytes into tissues or organs, such that Diseases that can be mentioned.   Some members of the class of interstitial metalloprotease inhibitors are known in the art. Have been. Others are described in US patent application Ser. No. 07 / 747,751 (August 1991). No. 07 / 747,752 (filed Aug. 20, 1991); No. 07 / 615,798 (filed Nov. 21, 1990); US Pat. No. 4,9. 96,358; EP 0497192; WO 92/09565; and E. P0498665 (incorporated herein by reference) and claimed. Have been.   This application is related to US patent application Ser. No. 08/044, filed Apr. 7, 1993. No. 324 is a partial continuation application. U.S. Patent Application No. 08 / 044,324 describes 1 Partial continuation application of US Pat. No. 5,268,384 issued Dec. 7, 993 It is. U.S. Pat. No. 5,268,384 issued August 24, 1993 US Pat. No. 5,239,078 and US patents issued February 23, 1993. It is a continuation-in-part application of Xu 5,189,178, both of which are also 1993. This is a continuation-in-part application of US Pat. No. 5,183,900 issued February 2, 2012. U.S. patent application Ser. No. 08 / 044,324 also issued December 14, 1993 US Pat. No. 5,270,326, a continuation application of which the latter application is also It is a continuation application of US Pat. No. 5,114,953 filed on May 19, 1992. . All patents, patent applications and publications mentioned or cited in this specification are each individual To the same degree as the entire publication or patent application is clearly and individually presented It should be understood that it is quoted for reference.   A summary of synthetic interstitial metalloprotease inhibitors known in the art can be found in E. P Application No. 423,943 (published April 24, 1991). This Filed the structure of a synthetic interstitial metalloprotease known in the art. It stands and claims its use in the treatment of demyelinating diseases of the nervous system. The present invention Are these compounds, as well as the uses and compounds of the compounds disclosed in the above-mentioned US patent applications. And other uses described below.   Another object of the present invention is to suppress interstitial metalloprotease, prodrug of the inhibitor. Improved, efficient and low cost method for the synthesis of guar, its derivatives and analogues Is to be described.Drawing   FIG. 1 shows PdiBu (panel A) or PdiBu and compound 5A (panel). B) optical exposure of mouse skin 3 days after staining with hematoxylin and eosin. A micrograph is shown.   FIG. 2 is a protease present in mastectomy fluid samples collected 1 to 7 days after surgery. The level is on average 0.75 ± 0.06 μg equivalent of collagenase / ml of wound fluid. It indicates that   FIG. 4 shows three protease inhibitors for the protease activity of chronic wound fluid. The effect of is shown. Compound 5A has a final concentration of 40 μg / ml (100 μM) or 4 Very proteolytic degradation of Azocoll at μg / ml (10 μM) Efficacy was suppressed (about 96% of initial proteolytic activity). Metalloproteiner EDTA, a non-specific inhibitor of proteases, also effectively reduces protease activity. (About 96%). PMSF, a non-specific inhibitor of serine proteases, The proteolytic activity was reduced by about 65% at a concentration of 0 μM.   Figure 5: Inhibitors for protease activity present in open and chronic wounds. , 3 shows the effects of compound 5A, PMSF and EDTA. Compound 5A and EDTA Was a very effective inhibitor, PMSF increased wound fluid protease activity. It did not decrease significantly.   FIG. 6 shows compound 5A for proteolysis of azocol by wound fluid, The effect of S1209, UL001, MP506 and EDTA is shown.   Figure 7: Compounds 5A, 21A against proteases present in chronic wound fluid , 39A and S1209.   FIG. 8 shows peritonitis induced by thioglycollate. The effect of inhibitor compound 5A is shown.   FIG. 9: Anti-metastasis of compound 5A in mouse melanoma (B16-F10) model Show the effect.   FIG. 10A shows 2 and 4 hours after initiation of crystalloid resuscitation after bleeding. Sham-operated (sham), treated with normal saline (saline) And indocyanine green (ICG) in rats treated with Compound 5A Speed of clearance (active transport process) (Vmax) Bar graph showing changes in It is. Six animals were used in each group. Trauma-Bleeding and Resuscitation Protocol And the compound 5A injection method is described in Example 51. Data are mean ± SE Shown, one-way ANOVA and Tukey's test st) for comparison. * P <0.05 compared with sham-operated group; ratio with saline-treated group All #P <0.05.   FIG. 10B: Sham operation 2 and 4 hours after initiation of crystal resuscitation (sham). In rats treated with normal saline (saline) and compound 5A. Nd cyanine green (ICG) transfer efficiency (Km) Is a bar graph showing changes in You. See the description of FIG. 10A for details.   FIG. 11A: Sham operation 2 and 4 hours after initiation of crystal resuscitation (sham). , Normal saline treated (saline), and compound 5A treated rats It is a graph which shows the change of the arterial pressure (MAP). See FIG. 10A for details. See   FIG. 11B: Sham operated 2 and 4 hours after initiation of crystal resuscitation (sham). In normal, saline treated (saline), and compound 5A treated rats It is a graph which shows the change of a beat rate (HR). See the description of Figure 10A for details. .   FIG. 12 includes graphs A, B, and C, 2 hours after initiation of crystal resuscitation and Sham operation for 4 hours (sham), normal saline treatment (saline solution), and compound 5A treated rats cardiac output (CO, A), stroke volume (SV, B) , And changes in total peripheral resistance (TPR, C). See Figure 10A for details. See Ming.   FIG. 13 includes graphs A, B, C and D, which were taken 2 hours after initiation of crystal resuscitation. And sham operation (sham), normal saline treatment (saline solution), and Compound 5A treated liver (A), kidney (B), spleen (C), and 3 shows changes in microvascular blood flow (MBF) on the organ surface in the small intestine (D). For details See description of FIG. 10A.   FIG. 14 shows the effect of inhibitor 5A in the anti-restenosis stenosis assay (4 days). Inhibitor 5A was administered in smaller doses per unit area than CMC-treated controls. Caused a significant decrease in the number of cells.   FIG. 15 shows the effect of inhibitor 5A in the anti-restenosis stenosis assay (10 days). . Administration of inhibitor 5A showed a cross-section of the intimal membrane compared to CMC-treated controls. It caused a significant decrease in the product.Mode for Carrying Out the Invention   The inhibitor compound of the present invention is a synthetic inhibitor of mammalian interstitial metalloprotease . Interstitial metalloproteases include human skin fibroblast collagenase and human skin Skin fibroblast gelatinase, human neutrophil collagenase and gelatinase, and And human stromelysin, but are not limited thereto. these Is a zinc-containing metalloprotein, as well as angiotensin converting enzyme and enkephalinase. Rotase enzyme. As used herein, "mammalian interstitial metalloprotease" And collagen, gelatin or proteoglycan under appropriate assay conditions. By zinc-containing enzyme of mammalian origin capable of catalyzing degradation.   Suitable assay conditions are described, for example, in US Pat. No. 4,743,587 (Coast Cawston et al.'S procedure (Anal Biochem(1979)99: 340-345) The use of synthetic substrates is described in Weingarten (Weigarten). ngarten, H.) et al.Biochem Biophys Res Comm(1984)139: 118 4 to 1187. Of course, analyze the degradation of these structural proteins Any standard method for working can be used. The interstitial media referred to herein Taloprotease enzymes are all found in, for example, human stromelysin and skin fibroblasts. It is a zinc-containing protease structurally similar to vesicular collagenase.   The ability of candidate compounds to suppress interstitial metalloprotease activity is, of course, It can be tested in an assay. The isolated interstitial metalloprotease enzyme is Can be used to confirm the inhibitory activity of compounds of the invention, or analyze tissue A crude extract containing a range of possible enzymes can be used.   Specifically, the inhibitory activity assay can be performed as follows. Inhibitor Assays are based on Kortylewicz and Galardy ofJ Med Chem(1990)33: 263-273 , Crude or purified using synthetic thiol ester substrate at pH 6.5 Human skin fibroblast collagenase or purified human gingival fibroblast collagena Enzyme (concentration of collagenase is 1-2 nM). Candidate suppression Drug testing was performed in this assay using crude collagen from human skin fibroblasts. And gelatinase, crude collagenase from suppurated human neutrophils and Perform on the ability to inhibit gelatinase. The result is Ki, the enzyme It can be shown as the calculated dissociation constant of the inhibitor complex with and. Of effective inhibitors Ki values are <500 nM for purified enzyme in this assay. Hitos The inhibition assay of tromericin is based on the method of Teahan, J. et al.Biochemistry (1989)20: 8497-8501.   Assays for inhibitory activity are performed by Knight et al.FEBS Letters(1992 )296: 263) and can be performed using a fluorogenic substrate . This method determines the hydrolysis rate of a substrate in a 96-well plate format of Use a fluorometer. Measure reaction rates at several substrate concentrations and multiple inhibitor levels Set. These data are used for Lineweaver-Burk, Dixon and Henderson plot analysis (Enzym e Kinetics (1975) Irwin Segal (John Woo) By Yilly & Sons Incorporated Publishers)), and Henderson's statement (Biochem J.(1972)127: 321) I do. Substrate levels range from 10-30 μM. Inhibitor level is 0-90% Select to give suppression (0-500 nM). Inhibitor assays should be performed as needed. Then purified 72kD gelatinase, 92kD gelatinase, neutrophil collagenase It can be applied to protease, stromelysin and other proteases. these The enzyme was activated with APMA (4-aminophenylmercuric acid) at 37 ° C and Seed at room temperature.   Good results in these mammalian stromal metalloprotease inhibition assays The obtained synthetic compound generally has at least one amide bond and has various side chains. It is a small molecule that has a substituent. Examples of such compounds known in the art are , As noted above, EP Application No. 423,943 (cited herein by reference) )It is described in.   Other suitable inhibitors have the formula: (Wherein each R1Are independently H or alkyl (1-8C), R2Is H or alkyl (1-8C) or -NHZ (In the formula, Z is -R11, -COR11Or -COOR11 (Where R11Is an alkyl (1-6) group)); or a proximal R1And R2Together with Become-(CH2)p-(In the formula, p is 3-5); RThreeIs H or alkyl (1-4C); RFourIs a fused or conjugated unsubstituted or substituted bicyclic arylmethylene; n is 0, 1 or 2; m is 0 or 1; X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (In the formula, RFiveIs H or Substituted or unsubstituted alkyl (1-12C), aryl (6-12C), aryl Rualkyl (6-16C); M is an amino acid residue or an amide thereof or a cyclic amine or a heterocyclic amine residue; q is an integer of 1 to 8); R6Is H or lower alkyl (1-4C), R7Is H, lower alkyl (1-4C) Or an acyl group; Illustrated -CONRThree-The amide bond is optionally -CH2NRThree-, -CH2CHRThree -, -CH = CRThree-, -COCHRThree-, -CHOCHHRThree-, -NRThreeCO- , -CF = CRThree-May be substituted with a modified isosteric bond such as) Things.   Other compounds of the invention include compounds of the formula: (Wherein each R1Are independently H or alkyl (1-8C), R2Is H or alkyl (1-8C) or -NHZ (In the formula, Z is -R11, -COR11Or -COOR11 (Where R11Is an alkyl (1-6) group)); or a proximal R1And R2Together with Become-(CH2)p-(In the formula, p is 3-5); RThreeIs H or alkyl (1-4C); RFourIs a fused or conjugated unsubstituted or substituted bicyclic arylmethylene; n is 0, 1 or 2; m is 0 or 1; X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (In the formula, RFiveIs H or Substituted or unsubstituted alkyl (1-12C), aryl (6-12C), aryl Rualkyl (6-16C); M is an amino acid residue or an amide thereof or a cyclic amine or a heterocyclic amine residue; q is an integer of 1 to 8); Y is R7ONR6CONR6-, R6 2NCONOR7, And R6CONOR7-Again Is -COOR12(Where R6Are independently H or lower alkyl (1-4C); R7Is H, lower alkyl (1-4C) or acyl group, R12Is H, alkyl (1-6C ) Or -CH2A group selected from the group consisting of --O-acyl group; Illustrated -CONRThree-The amide bond is optionally -CH2NRThree-, -CH2CHRThree -, -CH = CRThree-, -COCHRThree-, -CHOCHHRThree-, -NRThreeCO- , -CF = CRThree-May be substituted with a modified isosteric bond such as) Compounds are included.   Other compounds of the invention include compounds of the formula: (Wherein each R1Are independently H or alkyl (1-8C), arylalkyl (1 ~ 4C) or aryl-S-alkyl (1-4C), R2Is H or alkyl (1-8C), alkenyl (2-6C), arylalkyl (1-6C) or -NHZ (In the formula, Z is -R11, -COR11Or -COOR11(Where R11A Rukiru group)); Or proximal R1And R2Together with-(CH2)p-(In the formula, p is 3-5); n is 0, 1 or 2; RThreeIs H or alkyl (1-4C); RFourIs a fused or conjugated unsubstituted or substituted bicyclic arylmethylene, non-substituted A substituted or substituted arylmethylene, alkyl (1-12C); X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (In the formula, RFiveIs H or Substituted or unsubstituted alkyl (1-12C), aryl (6-12C), aryl Rualkyl (6-16C); M is an amino acid residue or an amide thereof or a cyclic amine or a heterocyclic amine residue; q is an integer of 1 to 8); R8Is H or CHThree; R9Is an optionally substituted aryl, arylalkyl (1-6C), substituted or Unsubstituted alkyl (1-12C), -O-alkyl (1-6C), -S-alk. (1-6C), -OCORTen, -OCOORTen, 5-methyl-2-oxo-1 , 3-Dioxol-4-yl, -COOH, -COORTen, -CONH2; RTenInclude compounds represented by alkyl (1-12C).   Prodrugs are chemically modified compounds that are substantially biologically inactive. Of the patient, preferably as a result of hydrolysis by an enzyme such as esterase. It is defined as releasing a biologically active form of the compound in the body.   “Alkyl” means methyl, ethyl, isobutyl (i-Bu), cyclohexyl A straight chain, branched chain or cyclic saturated hydrocarbon residue such as ru, t-butyl (t-Bu), etc. And has the usual meaning. The alkyl substituents of this invention are of the indicated carbon number. , And may be substituted with 1 or 2 substituents. Substituents are generally active groups of the compound. Not interfering with sex, hydroxyl, CBZO-, CBZNH-, amide No, etc. are included. Aryl is phenyl, naphthyl, pyridyl, quinolyl, An aromatic ring system such as indolyl. Arylalkyl means an alkyl group at the indicated position. Refers to an aryl residue linked through a rukyi residue. In any case The reel portion may or may not be replaced. "Acyl" means the formula : Substituent represented by RCO- (wherein R is the above alkyl or arylalkyl) Say. The number of carbon atoms in the aryl group is generally 1-15. However, acyl The nature of the substituent is relatively important because the substituents are readily hydrolyzed in vivo. Absent. "Cyclic amine" means that nitrogen forms part of the heterocycle, such as piperidine. The term “heterocyclic amine” refers to an amine that is composed of other compounds such as morpholine. Refers to a heterocycle containing heteroatoms. Bn is a benzyl group (CH2Ph) to Piv Represents a pivalyl group (CO-t-Bu), and Φ represents a phenyl group.   In the compounds of formulas (1) and (3), R1And R2Each of the preferred embodiments of R1Is H or methyl, R2Is 3-8C alkyl, especially isobutyl, 2-me Included is butyl, or isopropyl. Particularly preferred is iso Butyl. In all formulas (1) to (4), n = 1 or m = 1 Compounds are also preferred.   In all formulas (1) to (4), RThreePreferred embodiments of H and methyl , Especially H.   RFourIs a fused or conjugated bicyclic ring attached to the molecule via a methylene group. It is a formula aromatic system. A "fused or conjugated bicyclic aromatic system" means an aromatic Bicyclic ring systems having one or more heteroatoms such as S, N or O Means that may further contain offspring. Heteroatoms such as N are included In some cases, the system binds to the nitrogen as part of formulas (1)-(4). It may contain an acyl protecting group (1-5C). Typical bicyclic fused aromatic Systems include naphthyl, indolyl, quinolinyl, and isoquinolinyl. Can be Typical conjugated systems include biphenyl, 4-phenylpyrimidyl, 3- Examples include phenylpyridyl. In either case, the fused Is used at any available position on the conjugated bicyclic system for coupling via methylene be able to. Fused or conjugated aromatic systems include 1-2 alkyl (1-4 C) any ring nitrite which may be further substituted with residues and / or hydroxy. The element may also be acylated.   RFour1- (2-methylnaphthyl) methylene; 1-ki Norylmethylene; 1-naphthylmethylene; 2-naphthylmethylene; 1-isoquino Rylmethylene; 3-Isoquinolylmethylene; 3-Thionaphthenylmethylene; 3- Coumaronyl methylene; 3- (5-methylindolyl) methylene; 3- (5-hydr) Roxyindolyl) methylene; 3- (2-hydroxyindolyl) methylene; Bi Phenylmethylene; and 4-phenylpyrimidylmethylene; and their placement A substitute is mentioned.   Many of these substituents are part of the amino acid residue Greenstein (Green). Stein and Winitz, "Chemistry of the Amino Acids. Amino Acids) "(1961)3: 2731-2741 (John Willie & Sands, NY).   RFourA particularly preferred embodiment of is 3-indolyl methylene or its N-acyl derivative. The conductor, ie, the "C-terminal" amino acid, is a tryptophan residue or its protected form. It is something that is. RFourThe preferred configuration of the carbon atom to which is bound is L-tri It corresponds to Putophan.   A preferred embodiment of X is of the formula: NHRFive(Where RFiveIs H, substituted or unsubstituted Of alkyl (1-12C) or arylalkyl (6-12C) of Things. RFiveThe above particularly preferred substituents are a hydroxyl group or a phenyl group. It is a toxycarbamyl (CBZNH-) residue. In addition, X is another amino acid residue , Especially at glycyl residues, which may also be amidated as described above In one aspect the compound is capable of elongation.   In general, compounds that are hydroxamic acid esters have the formula: (In the formula, R is H or alkyl (1-6C)) The tellurium precursor or its active form is treated with hydroxylamine under conditions effective for conversion. By conversion these compounds into the corresponding hydroxamic acid esters Obtained by   For the starting material,Three-CHRFourThe part that forms the COX residue is Easily obtained as an ester or amide in the case of tophan and its analogues You. As mentioned above, many similar fused bicyclic aromatic amino acids Inn and Winitz (supra). RFourIs 1- (2-meth 1-quinolylmethylene; 1-naphthylmethylene; 1-a Soquinolylmethylene; and a corresponding to what is 3-isoquinolylmethylene The mino acid is the amino acid acetamidomaloic acid, as is understood in the art. It can be prepared from bicyclic aromatic methylene halides using acid ester synthesis. Wear. The methylene halide itself is the corresponding carboxylic acid, lithium aluminum hydride By reduction and bromination of the resulting alcohol with thionyl bromide It can be prepared.   Generally, hydroxylamine reagents are used to convert hydroxylamine hydrochloride to methanol. By mixing with excess KOH in and filtering off the precipitated potassium chloride. Generate on the fly. The filtrate is then treated with the precursor-activated carboxylic acid of formula (6) or (7). Alternatively, stir with the ester at room temperature for several hours, then evaporate the mixture to dryness under reduced pressure. Harden. The residue obtained is acidified and then extracted with a suitable organic solvent such as ethyl acetate. Discharge, wash the extract with aqueous potassium bisulfate and salt, then dry magnesium sulfate. Dry with a solid desiccant such as um. The extract is then re-evaporated to dryness and crystallized. Let it.   -NHOR7Substituted forms of hydroxamic acid esters containing However, instead of hydroxylamine itself, H2NOR7(Where R7Is lower al Kill or acyl (1-4C)) may be used. Then, the obtained O-alky Or an acyl hydroxamic acid ester can be further alkylated to give a carbohydrate. Acid R7ONR6-Derivatives can be obtained. Similarly, HNR6Carbo OH HRON by reacting with acid6-Derivatives can be obtained. CHThreeNHOH and H2NOCHThreeIs commercially available.   To prepare the starting materials of formulas (6) and (7), the formula: The monoesterified carboxylic acid represented by the formula: NHRThreeCHRFourCOX And an acid represented by the formula (wherein X is other than OH) and an amide bond is formed. React. Such conditions generally refer to condensation of bases and carbodiimides. From a mixture of the above two components in a non-aqueous anhydrous polar aprotic solvent in the presence of an agent Become. Therefore, the formation of an amide bond is dependent on the formation of carbodiimides such as dicyclohexene. The presence of standard dehydrating agents such as silcarbodiimide and N, N-carbonyldiimidazole Can be catalyzed in situ. The product is then treated with the diaz of formula (6) or (7) Recover as a mixture of tereomers. This mixture to hydroxamic acid ester It is preferably used for the conversion and one of the resulting diastereomers is Crystallize directly from the mixture. Alternatively, convert to a hydroxamic acid ester The diastereomers were separated by flash chromatography and separated separately to recover. This method separates the diastereomers until the final product is obtained. It is not preferable compared to the method of keeping.   In the representation used in the examples, the "A" isomer migrates faster on TLC as well. Is defined as The "B" isomer is the one that moves more slowly. fusion The “L” form of tryptophan or other amino acid having a bicyclic aromatic ring system Used as a residue, R1Is H, the "A" form is generally the final Roki] R in the samate product2The corresponding configuration at the carbon bearing the substituent Have However, because D-tryptophan is included in the composition, In Example 2 below, the “B” isomer is the R in the compound of formula (1)2Have It will have a corresponding in carbon the "L" configuration.   R6And / or R7Is alkyl in Example 1 Corresponding O- or N-alkyl as done for droxylamine Hydroxylamine is reacted with methyl ester 4A. Alternatively, methyl Satel 4A is saponified to the corresponding carboxylic acid, oxalyl chloride or other condensation Activate with the agent. The alkylhydroxylamine is then reacted with the activated carboxylic acid. To give an O- or N-substituted hydroxamic acid. O- and N-methylhydroxide Roxylamine can be purchased from Aldrich Chemical Company You.   The synthesis of other N-alkylhydroxylamines involves the reaction of aliphatic aldehydes with their Conversion to a shim, followed by N-alcohol with a borane-pyridine complex in the presence of 6N HCl. It can be carried out by reducing it to kill hydroxylamine (Kawase (K awase, M.) and Kikugawa (Y.),Chem Soc. Perkin Trans( 1979)1: 643). Other O-alkylhydroxylamine syntheses have been described by donkeys. (Derivatives of Derivatives of Hydroxylamine (Roberts, JS)) Hydroxylamine ”(Chapter 6.4, edited by Barton, D.),Comprehensive Organic Chemistry (1979)2187-188 (Pergamon Press, Oxford)). use Two common methods are from hydroxylamine sulfonic acid or chloroamine R of the leaving group of7Substitution with O-, and R of hydroxamic acid7O-al by -X Killing and subsequent hydrolysis:   R7When is an acyl, the hydroxamic acid of the present invention is converted to an acid chloride, an anhydride or Can be acylated with other acylating agents to give compounds of this class.   In some cases, derivatized maleic acid necessary for the synthesis of compounds of the invention and Succinic acid residues are commercially available. If not commercially available, these compounds are R1Is H or alkyl (1-8C), the formula: R2COCOOR1 The 2-oxocarboxylic acid ester represented by Nylphosphoranylidene alkyl acetate or α-triphenyl-phosphoranylidene It can be easily prepared by reacting with an alkyl alkanoate. Acetic acid Methyl and methyl alkanoate are preferred, but any suitable ester is used be able to. The reaction is usually performed at room temperature in a non-aqueous non-polar solvent. Get The compound has the formula: ROOCCR1= CR2COOR '(where R and R'are es Is a residue of an alkyl or arylalkyl alcohol that is tellurized) You.   If the compound of formula (7) is desired, this product is treated with a suitable tryptophan. Condensed with van or similar derivatives. When the compound represented by the formula (6) is desirable Reduces this intermediate with hydrogen using a suitable catalyst. R1Is H or alkyl , N is 1 and m is 0, R2Is an alkyl, the reaction formula is It is shown in Equation 1.   R1And R2Together (CH2)pAnd the formula: R OOCCHR1CHR2The intermediate represented by COOH is converted to the corresponding 1,2-cycloal Candicarboxylic acid, ie, 1,2-cyclopentanedicarboxylic acid anhydride; 1,2 -Cyclohexanedicarboxylic acid anhydride or 1,2-cycloheptanedicarboxylic acid Compounds of the invention can be prepared in a similar manner to Scheme 1 except that they are prepared from acid anhydrides. Can be.   -CONRThreeFor compounds in which-is a modified isosteric form, these forms The state can be prepared by a method known in the art. In the following literature, The preparation of peptide analogs containing these alternative binding residues has been described: spatra ( Spatola, A.F.),Vega Data(March 1983), Vol. 1, 3rd printing, "Pe Peptide Backbone Modifications (Overview); Spatra , "Amino Acid Peptide and Protein Chemistry and Biochemistry (Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins) "(1983) Edited by Einstein, Marcel Decker, New York, p. 267 (overview); Morley, JSTrends Pharm Sci(1980) 463-468 Page (Introduction); Hudson, D. et al.Int J Pept Prot Res(197 9) 14: 177 to 185 (-CH2NRThree-, -CH2CHRThree-); Spatra et al. ,Life Sci(1986)38: 1243-1249 (-CH2-S); Han ( Hann, MM),J Chem Soc Perkin Trans I(1982) 307-31 4 (-CH-CRThree-, Cis and trans); Armquist (RG) .) Et al.J Med Chem(1980)23: 1392-1398 (-COCHRThree -); Jennings-White, C. et al.,Tetrahedron L ett (1982)23: 2553 (-COCHRThree-); Szelke, M. ), European Patent Application EP 45665 (1982) CA:97: 3940 5 (1982) (-CH (OH) CHRThree-); Holladay (M.W.) ,Tetrahedron Lett(1983)24: 4401 to 4404 (-C (OH) C H2-); And Fulbee (Hruby, V.J.),Life Sci(1982)31: 1 89-199 (-CH2-S-).   Preferred compounds represented by formula (1) or (2) include the following. Is: HONHCOCH2CH (n-hexyl) -CO-L-Trp-NHMe; HONHCOCH2CH (n-pentyl) -CO-L-Trp-NHMe; HONHCOCH2CH (i-pentyl) -CO-L-Trp-NHMe; HONHCOCH2CH (ethyl) -CO-L-Trp-NHMe; HONHCOCH2CH (ethyl) -CO-L-Trp-NHCH2CHThree; HONHCOCH2CH (ethyl) -CO-L-Trp-NHCH2CH2OH; HONHCOCH2CH (ethyl) -CO-L-Trp-NH cyclohexyl; MeONHCOCH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt; EtONMeCOCH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt; MeONHCOCH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl) -N HEt; EtONMeCOCH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl)- NHEt; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NHMe; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-N-MeTrp-NHMe; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NH (CH2)2OH; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NH (S) CHMeP h; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NH (CH2)6NH- CBZ; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Ala (2-naphthyl) NHM e; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NH (CH2)FourCHThree; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-piperidine; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NH (CH2)11CHThree ; HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NH cyclohexyl; HONHCOCH2CH (i-Bu) -L-Trp-OH; HONMeCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NHMe; HONEtCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NHMe; CHThreeCOONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NHMe; ΦCOONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NHMe; CHThreeCOONMeCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NHMe; And ΦOCOONEtCOCH2CH (i-Bu) CO-L-Trp-NHMe.   Reverse hydroxamic acid ester and hydroxy represented by formulas (3) and (4) Urea is biologically more stable than the corresponding hydroxamic acid ester itself. You. This is due to Carter, GW, et al.J Pharmacol Exp Ther( 1991)256: 929-937; Jackson, WP, et al.,J M edChem (1988)31: 499-500; Young (PR) et al.,FA SFB J (1991)5: A1273; Hahn, RA, et al.J Pharm acol Exp Ther (1991)256: 94-102; Tranpoche sch, K.M.) et al.Agents Actions(1990)30: 443-450; Arge Argentieri, D.C. et al .; Kimball, E. et al.5th Int Conf Inflammation Research Assoc. , Whitehaven, Pennsylvania 23-27 September 1990, Abstract 100; and Juan (Hua ng, F.) et al.J Med Chem(1989)32: 1836 to 1842 It has been certified. Therefore, although the synthesis is somewhat complicated, these analogues It confers advantageous physiological properties in therapeutic applications of the compounds.   The reverse hydroxamic acid esters and hydroxyureas of the present invention are described in further detail below. As detailed, standard methods of synthetic organic chemistry (Challis, BC, et al. , "Amides and Related Compounds", "Organization General Presidency (Comprehensive Organic Chemistry), Barton, F. Et al. (1979)2: 1036 to 1045).   For the starting material,Three-CHRFourThe part that forms the COX residue is Easily obtained as an ester or amide in the case of tophan and its esters be able to. As mentioned above, many similar fused bicyclic aromatic amino acids W. Leinstein and Winitz (supra). RFourIs 1- (2-Methylnaphthyl) methylene; 1-quinolyl-methylene; 1-naphthylmethyi Len; 1-isoquinolyl methylene; and 3-isoquinolyl methylene The amino acid corresponding to is the amino acid aceton, as is understood in the art. Prepared from bicyclic aromatic methylene halides using tomidomalon ester synthesis can do. The methylene halide itself is the hydrogenation of the corresponding carboxylic acid. Reduction with um-aluminum and bromination of the resulting alcohol with thionyl bromide Can be prepared.   Synthesis in which this residue is introduced into the compound of the present invention depending on the functional group represented by Y The stages of change.   Y is R7ONR6CONR6-And n is 0, 1 or 2 For the preparation of these compounds, see “Fieser, LF” et al. Reagents for Organic Synthesis "(1967)1: 479 (John · Α, β or γ as described in Willie & Sons, New York) Acylation of amino acids with methyl chloroformate or ethyl chloroformate, respectively Assigned amino acid residue-NRThreeCHRFourCondensed with a protected form of COX-, then obtained The resulting carboethoxy “dipeptide” is treated with hydroxylamine or substituted hydroxy It is carried out by reacting with silamine. This reaction procedure is shown in Reaction Scheme 1A. It is.   Alternatively, the above α, β or γ amino acid can be replaced by, for example, carbobenzoxy or Temporarily protected with t-butyloxycarbonyl, which wasFourContaining It can also be coupled with a protected amino acid residue at the ruboxy terminus. About Then, the protecting group is appropriately removed by hydrogenolysis or acidolysis, and then the deprotected α Reacting β, γ or γ amino groups with activated carbonic acid such as carbonyldiimidazole You. The product obtained is then treated with hydroxylamine or a substituted hydroxylamine. To give the desired product. The procedure of this reaction is summarized in reaction formula 2. (In the formula: Im-Co-Im, Im represents an imidazole residue).   The preparation of suitable α, β or γ amino acids is described by Jones, JH. "Amino Acids", p. 834 (edited by Burton et al.) ("Introduction to Organic Chemistry" (Comprehensive Organic Chemistry) "(1979) Vol. 2, Pergamon -The general method described in (Press) is used. As such a method, for example , A homologue of the corresponding N-protected α-amino acid by Arnto-Iestert synthesis Α for the homologation and more commonly for nitrogen nucleophiles such as phthalimide , Β-unsaturated esters, addition to acids or nitriles.   In the second class of hydroxyureas, Y has the formula: R6 2NCONOR7-Has However, n is 0, 1 or 2. These compounds have the formula: R7ONH (CHR1)n CHR2Prepared from the corresponding α, β or γ hydroxy amino acid designated COOH You. Both R6Is H, the feeder and the "organic synthetic" Reagents for Organic Synthesis "(1968)1: 479 (Jo Willie & Sons, NY) Conversion of this intermediate to the desired hydroxyurea by reaction with silicon oxide I do. The reaction is protected or R7With a hydroxyl group substituted with . The resulting hydroxyurea is then of the formula: HNRThreeCHRFourPart indicated by COX To give the desired product. Alternatively, first generate the amide , The N-hydroxyl dipeptide is reacted with the reagent.   Alternatively, Y is R6HNCO-NOR7(Where R6Is alkyl) Is an alkyl group that is related to the above O-protected α, β or γ N-hydroxy amino acids. Rusocyanate R6React with NCO to give the desired product.   Y is the formula: R6 2NCONOR7-(Wherein both R6Is alkyl) Is an α, β or γ N-hydroxy amino acid in the activated form of carbonic acid, such as carbonic acid. Reacting with ru-diimidazole or bis-p-nitrophenyl carbonate, Then diamine R6 2NH (wherein both R6Is an alkyl). Incidentally , Deprotect if desired.   The above conditions are those of Nishino, N. et al.Biochemistry(1979)18: Description of a similar preparation of tripeptides as described in 4340-4346. Can also be applied in.   The β-N-hydroxy amino acid used as an intermediate in the above synthesis is malonic acid. It can be prepared by ester synthesis, wherein diethyl malonate is added twice, One is R2-Br, then benzyl chloromethyl ether (eg R1Is H If), alkylate. This product was obtained from Cochilwitz et al.Biochem istry (1984)23No .: 2083 to 2087, a compound of a homologous aldehyde Saponification, decarboxylation, hydrogenation and then oxidation of β-alde Get the hide. Then protected (or R7Is alkylated when is alkyl , Or R7(Acylated) is added, hydroxylamine can be added. With, the desired β-hydroxy amino acid is obtained. R1Is an alkyl pair The corresponding compound was obtained by subjecting the second alkylation to benzyl-O-CHR.1Do the same with Cl It can be prepared in a similar way. The homologous ketone is Galardy, RE.) Et al.Biochemistry(1985)24: 7607-7612 I have.   Finally, Y is the formula: R6CONOR7-, That is, the reverse hydroxamic ester Compounds acylate the corresponding α, β or γ N-hydroxydipeptides Can be prepared by Alternatively, the N-hydroxy amino acid It can be silylated and then condensed to form the amide bond of the compounds of the invention. . The acylation method is described, for example, in Nishino et al.Biochemistry(1979)18: 43 40-4346 (cited above).   Alternatively, n is 1, R1For compounds where H is H, the preparation of the compound is Prepared from triphenylphosphine and 1,1-dimethoxy-2-bromoethane Ylide 1,1-dimethoxy-2- (triphenylphosphoranylidene) It can be carried out by condensation with methyl-2-oxopentanoic acid. Incidentally , Hydrogenating the product to give 4,4-dimethoxy-2-isobutylbutanoic acid, which The residue RThreeNHCHRFourCoupling with COX gives 4,4-dimethoxy-2-iso Butylbutanoyl-NRThreeCHRFourGet COX. Aldehi when treated with an aqueous acid solution 2-isobutyl-4-oxobutanoyl-NRThreeCHRFourCOX is obtained. The oxime is prepared by reaction with hydroxylamine and reduced to the corresponding N-substitution. Use hydroxylamine. Both oxygen and nitrogen of hydroxaminol are And then hydrolyzing the O-acyl group to produce N-acyl reverse hydroxamic acid ester. (Summers, J.B. et al.J Med Chem(1988)31: 1960-1964).   -CONRThreeFor compounds in which-is a modified isosteric form, The form can be prepared by methods known in the art. Formula (3) Preferred compounds represented by and (4) include the following: EtONHCONMe-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt; EtCONOH-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt; n-PrCONOEt-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt; EtNHCONOMe-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt; MeNHCONOH-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt; EtONHCONMe-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthi Le) -NHEt; EtCONOH-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl)- NHEt; n-PrCONOEt-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthi Le) -NHEt; EtNHCONOMe-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthi Le) -NHEt; MeNHCONOH-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl ) -NHEt; HONHCONHCH2CH (iBu) -CO-L-TrpNHMe; HONHCONHCH2CH2CH (iBu) -CO-L-TrpNHMe; HONHCONHCH (iBu) CO-L-TrpNHMe; H2NCON (OH) CH (iBu) CO-L-TrpNHMe; HN (OH) CH2CH (iBu) CO-L-TrpNHMe; H2NCON (OH) CH2CH2CH (iBu) CO-L-TrpNHMe; CHThreeCON (OH) CH (iBu) CO-L-TrpNHMe; CHThreeCON (OH) CH2CH (iBu) CO-L-TrpNHMe; and CHThreeCON (OH) CH2CH2CH (iBu) CO-L-TrpNHMe.Administration and use   As indicated in the background description above, there is no excess or unwanted interstitial disruption Many diseases are known to be mediated by metalloprotease activity. Soreyu Well, the compounds of the invention can be applied for the treatment or prevention of such diseases. Wear. These diseases include tumor metastasis, rheumatoid arthritis, skin inflammation, especially the cornea. Or ulcer formation in the mouth, reaction to infection, etc. are included. Cure with the inhibitors of the invention Wounds, preferably chronic, are included within the definition of treatable diseases Skin wounds. However, the inhibitors of the present invention are, for example, Any healing of ulcerative skin conditions, including acne ulcers, mouth ulcers, or wound healing It is also useful in other stressful conditions. Therefore, the compounds of the present invention are It is useful in the treatment of conditions involving such undesirable activity.   The compounds of the invention are especially useful for treating or preventing psoriasis. Psoriasis , Is a common inflammatory skin disease of some etiology, prominent epidermal hyperplasia, mixed inflammation sex It is characterized by infiltrates and vascular degeneration. Epidermal hyperplasia in psoriasis and other skin disorders The molecular mechanism of formation has not yet been elucidated. However, various growth factors, Tocaine and proto-oncogenes are epidermal keratins that are growth promoting signals from the extracellular environment. It is said to be related to the introduction into Nosito. Psoriasis and other hyperproliferative skin Current treatments for disease include various topical steroids, exfoliation, systemicization Includes academic therapy and UV exposure. However, these available therapies Limited by toxicity and tachyphylaxis.   Responsive to interstitial metalloprotease inhibitors of the invention, especially collagenase inhibitors Other conditions of sex include restenosis after angioplasty. Healthy artery The walls are the adventitial layer of fibroblasts, the middle middle layer of smooth muscle cells and the lumen blood of endothelial cells. It is constructed from the intima layer. One cause of restenosis after balloon angioplasty is In the production and release of collagenase by smooth muscle cells causing destruction of the intima of blood vessels It has been proposed (Southgate, KM, et al. (1992) ) Bichem, J,288: 93-99). This, in turn, leads to smooth muscle cell intravascular Facilitates translocation to the membrane where smooth muscle cells continue to proliferate, a hallmark of restenosis Form fibrous plaques. Therefore, the interstitial metalloprotease inhibition of the present invention is The drug prevents or suppresses restenosis when given before or after angioplasty I do.   Another application of the interstitial metalloprotease inhibitors of the present invention is for cancer, especially metastatic And treatment or prevention of invasive cancer. Cancer cells extravasate into the blood, and A second part distal from the primary site by subsequent extravasation of blood into the target organ Shift to rank. Therefore, if the extravasation of cancer cells can be controlled, metastasis Can be prevented or eliminated. A key process in extravasation is Destruction of extracellular stroma by enzymes secreted by cancer cells, especially collagenase Therefore, the collagenase inhibitor of the present invention has a significant effect on the treatment or prevention of cancer. Has applicability.   As described above, the collagenase inhibitor of the present invention includes, for example, acne ulcer, Ulcerative skin, including mouth ulcers, or other conditions in which wound healing is slow Useful in conditions. As a similar condition treatable by the compounds of the invention Corneal or keratomalacia, corneal or scleral lysis, penetrating and connective tissue associated with Diseases are mentioned. The latter example is involved in corneal thinning and central ridge There is a keratoconus. Type IV collagenase is at least partially responsible for the disease Is considered to be.   Compounds that are inhibitors of mammalian metalloprotease synthesis suppress angiogenesis Useful to do. Therefore, these compounds have undesired levels of vasodilation. A pharmaceutical composition for use in inhibiting angiogenesis in a condition characterized by vegetation Can be compounded.   Responsive to interstitial metalloprotease inhibitors of the invention, especially collagenase inhibitors Other conditions of sex include, for example, hypovolemic shock and septic shock. Shock including shocks is included. Many disorders such as hypovolemic shock The mechanism of is complicated and is the result of multiple causes. Therefore, in this specification “Treatment”, as used in the context of, interferes with one or more causes or events and Thus, it refers to a method that has an advantageous effect on the individual to be treated. Circulatory hypovolemia show To “treat” a shock is probably actually to completely eliminate the cause of the shock To prevent, delay, or somehow reduce the onset of symptoms including. Thus, treatment with the compositions of the present invention will ultimately result in the individual succumbing to shock. Even if taken, it can prolong its life and / or enhance its quality of life. Wear.   The composition of the present invention is also effective in patients at high risk of developing the disease. It can also be applied to the prevention of shock. For example, bleeding, glaucoma, burns, Certain conditions, including polyuria, vomiting and diarrhea, cause hypovolemic shock Have a high risk ofCirculatory Shock(1992)91: 7. So Therefore, patients hospitalized for one of these conditions should have a hypovolemia The compositions of the present invention can be administered to prevent the onset of rickets. Therefore, Throughout this patent application, reference is made to a method of treating hypovolemic shock. It will be appreciated by those skilled in the art that such methods also include treatment of shock. Ro U.   Remington's Pharmaceutical Sciences(Mac Publishing Campa Standards such as those listed in Knee, Easton, Pennsylvania, latest edition) Pharmaceutical formulations can be used.   Indications for systemic treatment include injection or oral administration of the compounds of the invention. preferable. These conditions include tumor growth and metastasis. Saline , Hank's solution, Ringer's solution, etc. Excipients can be used to formulate the compounds of the invention for injection. Injection is still It may be intravascular, intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous. The dose level depends, of course, on the The nature of the condition, the nature of the patient, the particular embodiment of the compound of the invention selected, and the formulation 0.1 mg / kg to 100 mg / kg patients depending on the nature and route of administration It is an order.   In addition to administration by injection, the compounds of the invention also affect the penetration of these tissues. Affects such as bile salts, fusidic acid derivatives, cholic acid, etc. It can also be formulated into a composition for transdermal or transmucosal delivery by. Set of the present invention The product may also be liposome-based delivery system, depending on the nature of the condition to be treated. It can be used as a stem and as a formulation for topical and oral administration. Oral administration is residue-CONRThreeA compound in which-is a modified isosteric form or Are particularly advantageous in the form of prodrugs. These compounds are hydrolyzed by the digestive tract Resistant to use. Oral formulations include syrups, tablets, capsules The compound can also be administered in food or juice. You.   The inhibitor of the present invention can suppress angiogenesis by using a targeting ligand. It can be targeted to the specific site generated. For example, the compound of the present invention It is commonly understood in the preparation of immunotoxins to concentrate things in the tumor. Inhibitors to antibodies or fragments thereof that are immunoreactive with tumor markers Let it. Targeting ligands are also suitable for receptors present in tumors It may be a ligand. A targeting that specifically reacts with a marker of the intended tissue I Any long ligand can be used. Targeting compounds of the present invention Methods of attaching to a gand are known in the art and are coupled to a carrier. The method is the same as that described below. The resulting conjugate was compounded , As described above.   Topical administration is preferred for localized conditions. For example, triggered by diabetes Direct application to the affected eye to treat retinopathy or angiogenic glaucoma The formulations are used as eye drops, ointments, gels or aerosols. For this treatment the compounds of the invention may be formulated as gels or ointments. Can also be introduced into the collagen or hydrophilic polymer shield. Wear. The material is also used as a contact lens or reservoir. Alternatively, it can be inserted as a subconjunctival formulation.   In all of the above embodiments, of course, the compounds of the invention may be used alone or in a mixture. And the composition may further comprise another drug or excipient suitable for the indication. Agents can be included.   Therefore, the conditions that would benefit from inhibition of angiogenesis are generally vascular Sarcoma, Kaposi's sarcoma, glioblastoma multiforme, hemangioblastoma, von Hippel-Lindau disease And periangiomas; eye conditions such as diabetic retinopathy and neovascular glaucoma; Immune system conditions such as rheumatoid arthritis and vascular lymphocyte hyperplasia with eosinophilia And cavernous hemangiomas (including Casabach-Merit syndrome) and psoriasis The skin condition of.   The following examples illustrate the invention but do not limit it. Absent. These examples illustrate the preparation of certain compounds of the invention and mammalian metallo It describes the activity of inhibiting proteases.   In the following examples, the TLC solvent system is as follows: (A) ethyl acetate / Methanol (95: 5); (B) Ethyl acetate / methanol (25: 5); (C ) Ethyl acetate; (D) Ethyl acetate / methanol (30: 5); (E) Ethyl acetate / Hexane (1: 1); (F) chloroform / methanol / acetic acid (30: 6: 2) ); (G) Chloroform / methanol / acetic acid (85: 10: 1).                                  Example 1   N- [D, L-2-isobutyl-3- (N'-hydroxycarbonylamide)-             Production of propanoyl] -tryptophan methylamide   Natri of 4-methyl-2-oxovaleric acid in 10 ml of anhydrous dimethylformamide Suspension of 5 g (0.033 mol) of umbium salt and 5.65 g (0.033 mol) of benzyl bromide The liquid was stirred at room temperature for 4 days. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is taken up in hexane. Dilute to 100 ml, wash with water (3 x 20 ml) and saturated sodium chloride, dry Dry over magnesium sulfate. By evaporation of the solvent, 4-methyl-2-oxo Benzyl ester of herb acid (1) 6.4 g (88% yield) was obtained as a colorless oil.   In 100 ml of dry methylene chloride (1) 6.4 g (0.029 mol) and methyl- (to Liphenylphosphoranylidene) acetic acid 9.7 g (0.029 mol) mixture for 12 hours Stir at warm and evaporate to dryness. The residue was extracted with hexane (3 x 50 ml). Hexane The solution was treated with 10% sodium bicarbonate (2 x 30 ml), water and saturated sodium chloride. It was washed and dried over anhydrous magnesium sulfate. By evaporation of the solvent, 2-isobutyl Le-3- (methoxycarbonyl) -benzyl valerate (2) 8.01 g (yield 100% ) Was obtained as a mixture of E and Z isomers.   In 50 ml of methanol (2) 8.01 g (0.029 mol) and 10% palladium A mixture of 1 g of carbon was hydrogenated at room temperature under 4 atmospheres of hydrogen gas for 8 hours. catalyst After filtering off, the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure and treated with 2-isobutyl-3- (methoxy). Sicarbonyl) -valeric acid (3) 4.7 g (yield 86%) was obtained as a colorless oil.   In 10 ml of dry methylene chloride (3) 0.85 g (4.5 mmol) and oxalyl chloride To 0.57 g (4.5 mmol) of the mixture was added 0.1 ml of anhydrous dimethylformamide. Was. After stirring for 1 hour at room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dried over anhydrous dimethylform. Dilute to 5 ml with mumamide and add L-tryptophan methylamide hydrochloride 1.06 g (4.1 mmol) (Cortilevits and Garradi, J. Med. Chem. (1990) 33. : 263-273), followed by 1.3 ml (9.3 mmol) of triethylamine-1. Added at 0 ° C. This was stirred at room temperature for 7 hours and evaporated to dryness under reduced pressure at room temperature. The residue Dilute to 150 ml with ethyl acetate, water (2 x 15 ml), 10% potassium hydrogen sulfate ( 5 X20 ml), washed with 10% sodium hydrogen carbonate (2 x 20 ml), saturated sodium chloride Purified, dried over anhydrous magnesium sulfate, then evaporated to give N- [D, L-2-iso Butyl-3- (methoxycarbonyl) -propanoyl] -L-tryptophan methyl Luamide41.6 g (83% yield) of diastereomer4Aand4BWith a mixture of It was obtained.   Isomer4Aand4BFlash chromatography (silica gel, acetate Chill).   Isomer4A: Mp = 134-137 ° C. Rf(C) = 0.37.   Isomer4B: Mp = 156-158 [deg.] C. Rf(C) = 0.2.   Alternatively,4Aand4BOf the hydroxamate directly as described below. Converted to in this case,5ABut5Aand5BIt was crystallized from a mixture of.   A warm mixture of 0.22 g (3.96 mmol) of potassium hydroxide in 1 ml of methanol was added. Hydroxylamine hydrochloride, added to a warm mixture of 0.184 g (2.65 mmol) Was. After cooling in ice under an argon atmosphere, potassium chloride was collected by filtration,4A) 0.5 g (1.32 mmol) was added to the filtrate. Stir the resulting mixture for 7 hours at room temperature and reduce the pressure. It was evaporated to dryness. The residue was suspended in 100 ml of ethyl acetate and 10% potassium hydrogen sulfate. Wash with 10 ml, saturated sodium chloride, dry over anhydrous magnesium sulfate, and under reduced pressure. It was evaporated to dryness. The residue was crystallized from ethyl acetate, pure5A0.28 g (yield 56 %).   Isomer4BTo4AThe corresponding hydroxamic acid as described for5B( Yield 72%).   Isomer5A: Mp = 176-182 ° C. Rf(C) = 0.45.   Isomer5B: Mp = 157-162 ° C. Rf(C) = 0.39.   4A/4BWhen using a mixture,5AIs crystallized directly from the residue as described above. Wear.   In a manner similar to the above, 4-methyl-2-oxovaleric acid, 2-oxovaleric acid, 3 -Methyl-2-oxobutyric acid, 2-oxohexanoic acid, 5-methyl-2-oxobutyric acid By changing to xanoic acid or 2-decanoic acid, the corresponding formula 1 (wherein R1Is H and R2Is n-propyl, i-propyl, n-butyl, 2-methyl, respectively. Butyl and n-octyl) are prepared. In addition, According to the method of Example 1 above, hydrogenation of the intermediate obtained in the Wittig reaction Eliminating the process, the corresponding equation 2 (where R1Is H and R2Is the above A compound is obtained.   For the synthesis of compounds containing acylated forms of indolyl residues Deesterification and acylation of intermediate esters before conversion to hydroxamic acid . For explanation,4ADeesterified with sodium hydroxide in ethanol and then Acidify and N- (L-2-isobutyl-3-carboxypropanoyl) -L- Tryptophan methyl amide is obtained, which is alkyl (1-4C) carboxylic acid anhydride Treated with N- (L-2-isobutyl-3-carboxylopropanoyl) -L- ((N-acyl) indolyl) -tryptophan methylamide is obtained. This intermediate Treated with oxalyl chloride followed by hydroxylamine at low temperature To obtain hydroxamate.                                  Example 2       N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxycarbonylamide)-        Production of propanoyl] -D-tryptophan methylamide (7B)   N- [2-isobutyl-3- (methoxy-carbonyl) -propanoyl] -D-to Liptophan methylamide6A, BA mixture of two diastereoisomers of In Example 14A, BWas prepared as described above. Crystallize the mixture from ethyl acetate Pure diastereomer, after recrystallization twice6B0.26 g (49%) was obtained Given: mp155-157 ° C, Rf(C) = 0.32.6BThe method described in Example 1 By its hydroxamic acid7BIn 50% yield (119 mg): mp15 7-159 ° C, Rf(D) = 0.39.                                  Example 3       N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl)-   Production of propanoyl] -N-methyl-L-tryptophan methylamide (9A)   N-methyl-L-tryptophan methylamide was added to L-tryptophan in Example 1. A Manufactured in the same manner as described for methyl amide,4About Like3The crude N- [D, L-2-isobutyl-3- (methoxycarbo Nyl) -propanoyl] -N-methyl-L-tryptophan methylamide8A, B Was obtained, which was crystallized from ethyl acetate,8A76 mg (19% yield) were obtained: mp17 1-174 ° C, Rf(C) = 0.40.                                  Example 4       N- [2-isobutyl-3- (N-hydroxyamidocarbonyl)- Production of propanoyl] -L-3- (2-naphthyl) -alanine methylamide (11A)   N- [D, L-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) -propanoyl] -L- 3- (2-naphthyl) -alanine10AIn Example 1 with L-3- (2-naphthyl) -a Lanine methyl amide and3Was prepared as described below. Crude product Chromatography on 60 g of silica gel 1: 1 ethyl acetate: hexane,10A 12 mg (yield 5%) were obtained: mp 151-158 ° C, Rf(C) = 0.69.   10AHydroxamate11AAs described in Example 1 at 30% yield ( 3 mg): mp 179-181 ° C, Rf(D) = 0.17. MS-FAB (m / z) 400 (M++ H).                                  Example 5 N-2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -propanoyl]      Preparation of -L-tryptophan-2-hydroxyethylamide (13A)   3Activated with 1,1'-carbonylimidazole for 20 minutes in methylene chloride at room temperature Except that the hydrochloride salt of L-tryptophan methylamide is described in Example 1. As described above, the hydrochloride of L-tryptophan-2-hydroxy-ethylamide was Manufactured,3And combined. The crude product is a diastereoisomer12A, B0.7g Of 67%): Rf(C)12A0.38, Rf(C)12B0.19.   12AWas crystallized from ethyl acetate in 35% yield (0.18 g): mp161- 163 ° C, Rf(C) = 0.38.   12ATo N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -pre- Lopanoyl] -L-tryptophan 2-hydroxyethylamide13ATo Converted as in Example 1 with a yield of 35% (62 mg): Rf(D) = 0.17, mp162- 163 ° C. MS-FAB (m / z) 419 (M++ H).                                  Example 6       N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl)-       Production of propanoyl] -L-tryptophan amylamide (15A)   The hydrochloride salt of L-tryptophan amylamide was used in Example 1 as L-tryptophan. Prepared as described for methylamide, 20 min 1 in dichloromethane at room temperature. Activated with 1,1'-carbonyldiimidazole3And reacted. N- [D, L-2 -Isobutyl-3- (methoxycarbonyl) -propanoyl] -L-tryptopha Amylamide14A, BA mixture of two diastereomers (yield 90%)4A Was converted to the corresponding hydroxamic acid as described above. Ethyl acetate Due to the slow evaporation of the solution15A, B0.343 g (71%) was obtained: mp 160-163 ° C. MS-FAB (m / z) 445 (M++ H).                                  Example 7       N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl)-    Production of propanoyl] -L-tryptophan piperidine amide (17A, B)   L-tryptophan piperidine amide to L-tryptophan methyl amide As in Example 13N- [D, L-2-isobutyl-3 -(Methoxycarbonyl) -propanoyl] -L-tryptophan piperidineami Do16A, B1.14 g (89% yield) were obtained as a foam: Rf(C) ＝ (16A) 0 .74, (16B) 0.67.   16A, BOf Example 14ASame as coarse17A, BThe yield is 88% (57 0 mg) converted: Rf(D) (17A) 0.41, (17B) 0.30. Coarse17A, BTo Chromatograph of 12% isopropanol in ethyl acetate with 180 g of silica gel. After adding to the feed and crystallizing from ethyl acetate,17A, B140 mg (25% yield) Obtained: mp 169-170 ° C. MS-FAB (m / z) 443 (M++ H).                                  Example 8       N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl)-      Production of propanoyl] -L-tryptophan decylamide (19A)   The reaction product of L-tryptophandecylamide was used as L-tryptophan of Example 1. Prepared in a manner similar to that described for Nentyramide. Example of this ester As described in 1.3The crude N- [D, L-isobutyl-3- (Methoxycarbonyl) -propanol] -L-tryptophandecylamide18 A, B To18AWhen18BAs a mixture. 150g of this mixture is silica gel Chromatography with ethyl acetate: hexane 1: 2 on a mixture of two isomers. Yield 0.62g of compound: Rf(E)18A0.37, Rf(E)18B0.29.   TLC and NMR by crystallization by slow evaporation from ethyl acetate. By analysis, about 10%18BMixed in18AObtained 0.38g: mp133- 135 ° C.18ATo19AOf the potassium salt of % (222 mg) with the corresponding hydroxam as described in Example 1. Converted to acid.19AThe potassium salt of (54 mg) was dissolved in 2 ml of boiling methanol, Add a few drops of water, acidify the solution with 0.1N hydrochloric acid and dilute with water.19A50 mg Rate 100%): mp 155-159 ° C., Rf, (D) = 0.49. MS-FAB ( m / z) 543 (M++ H).                                  Example 9 N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -propanoyl      ] -L-Tryptophan (S) -Methylbenzylamide (21A)   With L-tryptophan (S) -methylbenzylamide3The reaction of Example 1 is described in Example 1. After crystallization from ethyl acetate, N- [2-isobutyl-3- (meth (Xycarbonyl) -propanoyl] -L-tryptophan (S) -methylbenzyla Mid20A330 mg (51% yield) were obtained: mp 160-162 ° C, Rf(C) = 0.7 7.   20AIn the same manner as used in Example 1 in a yield of 38% (76 mg). Loxamate21AConverted to: mp165-166 ° C, Rf(D) = 0.73. MS -FAB (m / z) 479 (M++ H).                                 Example 10     N- [L-2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl)- Propanoyl] -L-tryptophan- (6-phenyl-methoxycarbonyl-                 Preparation of 1-aminohexyl) amide (27A)   Preparation of 1-amino-6-phenylmethoxycarbonylamino-hexane (23) For the addition of 1,6-diaminohexane and benzal in 25 ml of methylene chloride. An equimolar mixture of dehydrate (0.01 mol) in the presence of 1.5 g of anhydrous magnesium sulfate. Stir at room temperature for 5 hours. After removing the desiccant by filtration, the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. Crude 1-amino-6-phenylaminohexane222 g (100% yield) colorless Obtained as an oil; NMR (CDClThree) 1.1-1.9 (m, 10H, hexane CH2-2, -3, -4, -5 , NH2); 2.6 (m, 2H, CH2-1); 3.51 (m, 2H, hexane CH2-6); 7.1-7.8 (m, 5H, aromatic); 8.16 (s, 1H, imine CH). Dichlorometa 20 ml222 g (0.01 mol) and triethylamine 1.4 ml (0.01 mol) Benzyl chloroformate (1.78 g, 0.01 mol) was added dropwise to the mixture at -5 ° C. did. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 0.5 hours and at room temperature for 2 hours, then stirred at room temperature. Dilute to 50 ml with ethylene and add water (20 ml), 2% sodium hydrogen carbonate (20 ml) and water. It was washed with saturated sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Reduced solvent After evaporation under pressure, the residue was dissolved in 5 ml of ethanol and 2N hydrochloric acid was added. Get The resulting mixture was stirred for 6 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue with water 5 Diluted to 0 ml and washed with ethyl ether (2 x 15 ml). The water phase is evaporated under reduced pressure. Let's produce23Was purified by crystallization from a small amount of water in 42% yield; mp17 5-178 ° C.   23Was derivatized to give the dipeptide homolog (N- (L-isobutyl-3-methoxycarb Lubonyl) -propanoyl-L-tryptophan (25A)) Was prepared; 2-isobutyl-3-methoxycarbonyl in 4 ml of 50% anhydrous DMF in ren Herb acid3To 1.754 g (9.32 mmol) of the mixture was added N, N'-carbonyl-diimidazo. (CDI) 1.66 g (10.2 mmol) was added at room temperature. Stirred for 15 minutes at room temperature After that, 3.08 g (9.31 mmol) of L-tryptophan benzyl ester hydrochloride was added. I got it. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, then diluted to 60 ml with ethyl acetate. 5% sodium hydrogen carbonate (2 x 15 ml), water (2 x 15 ml), saturated sodium chloride It was washed with sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. By evaporation of the solvent under reduced pressure,25 Is the benzyl ester of24Is obtained as a colorless foam which is used in the next step Used without further purification.   In 15 ml of methanol244.32 g (9.31 mmol) and 10% palladium- Hydrogen gas was bubbled through the mixture of 0.5 g of carbon for 2 hours, while methanol was added. Was added to keep the dose of the reaction mixture constant. The catalyst is filtered off and fresh methanol (15 ml) and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. Evaporation of solvent under reduced pressure Acid by drying the residue in vacuum and vacuum.25A, B3.08 g (88% yield) of 2 Obtained as a mixture of diastereomers in the form of a colorless glassy solid. This is a Chromatography (silica gel; ethyl acetate; Rf(25A) = 0.24, Rf (25B) = 0.1)25Aand25BSeparated into isomers.   Compound25AN- [L-2-isobutyl-3-methoxy-carbohydrate as shown below. Lubonylpropanoyl] -L-tryptophan (carbonylaminohexyl) ami De (26). In 1 ml of 2% dimethylformamide in methylene chloride25 A A mixture of 0.55 g (1.47 mmol) and CDI 0.24 g (1.48 mmol) was added to 0.5. Stir for 5 hours at room temperature,230.42 g (1.47 mmol) was added. Stir overnight at room temperature After that, the mixture was diluted with chloroform to 50 ml and 2% potassium hydrogen sulfate (2 x 10 ml), water (10 ml), 5% sodium hydrogen carbonate (2 x 10 ml), water (2 x 10 ml) And washed with saturated sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Solvent By evaporation under reduced pressure, the crude26A0.8 g was obtained, which was flash chromatographed Purified by silica gel (silica gel; ethyl acetate / hexane 25: 5): yield 56%; Rf(E) = 0.57.   Example 14AThe product26AIn the same manner, the title compound27A , Melting at 102-108 ° C., providing 46% yield; Rf(D) = 0.63.                                 Example 11     N- [L-2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl)-   Production of propanoyl] -L-tryptophan cyclohexylamide (28A)   Cyclohexylamine of Example 1023If you change to Compound28AMelting at 199-203 ° C, providing 49% yield; Rf(D) = 0.5 One.                                 Example 12   N-[(±) cis-2- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -cyclohexyl      Carbonyl] -L-triprofan methylamide (29A, B)   Cis-1,2-cyclohexane-dicarboxylic acid anhydride 2 in 15 ml of methanol The mixture of g (0.013 mol) was refluxed for 5 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure to give cis-2. -Methoxy-carbonylcyclohexane-carboxylic acid 2.41 g (yield 100%) I got Example 13In the same manner, the title compound, 140- Melted at 144 ° C., providing a yield of 36%; Rf(D) = 0.53, 0.47.                                 Example 13 N-[(±) trans-2- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -cyclohexyl      Carbonyl] -L-tryptophan methylamide) (30A, B)   The (±) trans-1,2-cyclohexanedicarboxylic acid anhydride was prepared as in Example 12. When changed to s-1,2-cyclohexanedicarboxylic anhydride, the same procedure is used. Title compound30A, B, Melted at 167-174 ° C. and provided in 37% yield; Rf(D ) = 0.57.                                 Example 14       N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl)-             Production of propanoyl] -L-tryptophan (31A)   31AOf Example 1025AFrom Example 15AIn the same way as 75% (128 mg) and isolated as a foam from ethyl acetate: Rf(F) = 0.55, MS-FAB (m / z) (M++ H). Recrystallized from ethyl acetate31A A small sample of had a melting point of 116-120 ° C.                                 Example 15      N- (D, L-2-isobutyl-3-carboxyisopropanoyl)-       Production of L-tryptophan (6-aminohexyl-1) amide (32A)   In 0.4 ml of 2N potassium hydroxide in methanol26A0.5 g of the mixture overnight It was stirred at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. Dilute the residue to 15 ml with water and add 1N Acidified to pH = 2 with hydrochloric acid.26AOf the crude free acid in ethyl acetate (3 x 15 ml) Extract and dry the organic phase over anhydrous magnesium sulfate and evaporate to dryness.26A0.45 g (92% yield) was obtained as a colorless foam.   In 15 ml of methanol26ATo a mixture of 0.395 g (6.6 mmol) of the free acid of Hydrogen gas was bubbled through for 2 hours at room temperature in the presence of 0% palladium-carbon. The catalyst was filtered off, washed with ethanol (2 x 20 ml) and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. Title compound32A0.3 g (92% yield) was obtained as a colorless foam; Rf(G) = 0.0 8.                                 Example 16       N- [N- (2-isobutyl-3-carboxypropanoyl) -L-                 Production of tryptophan] glycine (34A, B)   L-tryptophan-glycine methyl ester and acid3Reaction with25AAbout As described above, using crude N- [N- (D, L-2-isobutyl-3-methoxy -Carbonylpropanoyl) -L-tryptophanyl] -glycine methyl ester33 With a yield of 87%33Aand33BObtained as a mixture of diastereomers of. Isomer33Aand33BFlash chromatography (silica gel; acetic acid Separated by ethyl). Isomer33Amp = 154-155 ° C .; Rf(C) = 0.4 6.   ester33A, BTo25AAs described for 2 equivalents of methanol Saponify with free potassium hydroxide to remove free acid34A, BIsomer converted to34 A Yield 92%; mp = 96-102 ° C; Rf(G) = 0.31.   Isomer34BYield 93%; mp = 99-105 ° C .; Rf(G) = 0.25.                                 Example 17      N-[(+) cis-2-carboxy-cyclohexylcarbonyl] -L-                   Production of tryptophan methylamide (35)   Cis-1,2-cyclohexanedicarboxylic acid in 0.5 ml of dimethylformamide A mixture of 0.281 g (1.82 mmol) of anhydride and 0.47 g of L-Trp-NHMe. To the above was added 0.51 ml of triethylamine at room temperature. Obtained after stirring for 2 hours The mixture was diluted to 10 ml with water and 25 ml ethyl acetate was added. 1 of the resulting mixture Acidify to pH = 2 with 0% potassium hydrogensulfate and saturate the organic phase with water (2 × 15 ml). It was washed with sodium chloride, washed with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Entitlement Compound35Was purified by crystallization from an ethyl acetate-hexane mixture. Yield 48% Mp = 105-112 ° C .; Rf(G) = 0.65, 0.61.                                 Example 18    N-[(±) trans-2-carboxy-cyclohexylcarbonyl] -L-                   Production of tryptophan methylamide (36)   The cis-1,2-cyclohexanedicarboxylic acid anhydride of Example 17 was treated with (±) tran. When changed to s-1,2-cyclohexanedicarboxylic anhydride, the same procedure is used. Title compound36Was provided in a yield of 56%: mp = 167-174 ° C.:Rf(G) = 0.67, 0.61.                                 Example 19       N- [2-isobutyl-3- (N'-acetoxyamidocarbonyl)-       Production of propanoyl] -L-tryptophan methylamide (37A)   In 0.5 ml of dimethylformamide5A(Example 1) To 97.5 mg (0.25 mmol) , Acetic anhydride 25.5 mg (0.25 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] 37 mg (0.25 mmol) of undec-7-ene (DBU) were added. After leaving it overnight , DMF was evaporated under very reduced pressure and the residue was washed with an equal volume of ethyl acetate and 2% aqueous sulfuric acid. It was extracted with potassium. Ethyl acetate phase is 2% potassium hydrogen sulfate, water and saline Washed with, dried over magnesium sulphate and evaporated to give a solid. Warm solid vinegar Dissolve in 1: 1 ethyl acid: hexane and let it stand at room temperature to yield 71 mg (yield 66 %) Solid product37AWas obtained: mp = 184-186 ° C .; Rf(G) = 0.68.                                 Example 20      N- [2-isobutyl-3- (N'-benzoxyamidocarbonyl)-       Production of propanoyl] -L-tryptophan methylamide (38A)   To 30.5 mg (0.25 mmol) of benzoic acid in 1 ml of tetrahydrofuran, carbonyl -Diimidazole 40.5 mg (0.25 mmol) was added. After 10 minutes, the combination of Example 1 Stuff5A97 mg (0.25 mmol) were added in 1 ml dimethylformamide. 10 minutes After that, the reaction mixture was evaporated to dryness under high vacuum and taken up in an equal volume of ethyl acetate and water mixture. Was dissolved. The ethyl acetate phase was mixed with 5% sodium hydrogen carbonate, water and 2% sodium hydrogen sulfate. Washed with sodium, water and brine, dried over magnesium sulfate. Of ethyl acetate phase Title compound by evaporation to a small volume38AObtained 50 mg (41%): mp = 187-18 7.5 ° C .; Fr (G) = 0.54.                                 Example 21      N- (2R-2-carboxymethyl-4-methylpentanoyl) -L-             Tryptophan (S) -methylbenzylamide (39A)   N-tBoc-L-tryptophan (10.04 g, 32.99 mmol) was added to tetrahydric acid. Dissolve in lofuran (100 ml) and carbonyl imidazole (5.35 g, 32.99 m) mol) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, (S) -methylbenzylamine (4.25 ml, 32.99 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours, then solvent removed The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml). The resulting mixture was treated with 0.1N HC 1 (3 × 60 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (2 × 50 ml) and brine (20 X 20 ml). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solution is filtered and dried. Boc-L-tryptophan (S) -1-phenylamide N-tertiary butyl Lucarbamate (40, 13.78 g (yield 100%).   Compound40Dissolve (2.00 g, 4.91 mmol) in methanol (40 ml) and add 6N water. Hydrochloric acid (20 ml) was added. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, dried and concentrated to give L-tris. Ptophan (S) -1-phenethylamide hydrochloride (411.69 g, yield 95%) Was obtained as a colorless solid.   As described above, the compound in the presence of carbonyldiimidazole41To3AAnd join (Examples 23 and 243ASynthesis and structure), N- (2R-2-me Toxy-carbonylmethyl-4-methylpentanoyl) -L-tortophan (S ) -Methylbenzylamide (42A) Was produced.   Compound42A(10.04 g, 21.05 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) , 6N hydrochloric acid (200 ml) was added to this solution, and the reaction was stirred at room temperature for 6 hours, It was then washed with chloroform (3 x 200 ml). 0 combined organic extracts Wash with 0.1 N sodium hydroxide (3 x 150 ml). 150 ml of chloroform phase Concentrated to and washed again with 0.1N sodium hydroxide (3 x 50 ml). Combined Acidify the aqueous extract to pH = 2 with concentrated hydrochloric acid and wash with ethyl acetate (3 × 50 ml). did. The combined ethyl acetate extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. Condensed dried. The residue was recrystallized from ethyl acetate (75 ml), N- (2R-carboxy) Methyl-4-methylpentanoyl) -L-torptophan (S) -methylbenzyl Amide (39A) Was produced. After filtration and concentration of the mother liquor,39ASecond product of Was obtained by recrystallisation from dichloromethane (75 ml) and combined39A(3.72g, 3 8%) product was dried under vacuum.   Compound42AWas dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated with chlorophosphine. It is worth noting that it was recovered from the Rum phase. The residue is silica gel (50% ethyl acetate) / Hexane)42A(2.48 g, 25%) was recovered.                                 Example 22             N- (2RS-2-methoxycarbonylmethyl-4-           Production of methylpentanoyl) -L-torptophan (43)   L-tryptophan (1.22 g, 6.0 mmol) was added to water (5.00 ml) and 6N aqueous. It was dissolved in sodium hydroxide (0.90 ml). The resulting solution was cooled to 0 ° C.   D, L-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) -valeric acid (3, 0.94 g, 5. 0 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.00 ml) and oxalyl chloride (0.44 ml, 5 0.0 mmol) was added. The obtained solution is dissolved at 0 ° C. and added to L-toytophan solution to give 1 Added over time. During this addition, the reaction was vigorously stirred and a 6N aqueous hydroxide solution was added. The pH was maintained above 9 by regular addition of 100 μl of sodium. This After addition, the reaction was stirred at room temperature overnight, then diluted with water and ethyl acetate. Anti After acidification of the reaction with 10% aqueous potassium hydrogen sulfate to pH 2, the aqueous phase was removed and The ethyl acetate phase was mixed with 2% potassium hydrogen sulfate (2 × 10 ml), water (2 × 10 ml) and sodium chloride. Washed with water. The organic phase was washed with magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue Purify on silica gel (chloroform, then chloroform / methanol),3(0 . 28 g, 29% recovery yield) and43(1.11 g, yield 60%) was obtained.   Compound43Due to conjugation with S-methylbenzylamine42ACan be converted to Note that the resulting product can be dissolved by crystallizing it from ethanol. Deserve.39AIs a compound42ABy hydrolysis as described in Example 21 Can be manufactured.                                 Example 23    Production of D, L-2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) -valeric acid (3)   This method involves the preparation of D, L-2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) -valeric acid (3). A method of improving the synthesis is described. Warm maleic anhydride (750 g, 7.65 mol) Dissolved in ene (500 ml), filtered and cooled to produce a fine crystalline precipitate. Get The resulting mixture was cooled further in the refrigerator. Concentrate 2-methylpropene in cold toluene (1 L). Shrunk. Cold maleic anhydride suspension was added to the glass for additional toluene (300 ml). Straight Parr was transferred to a 2 gallon stirred autoclave. 2-Methylpropene soluble The liquor, followed by 4-tertiary butyl catechol (2 g) was then added. Autoclay Close the kettle and heat at 170 ° C for 45 minutes with stirring and maintain at that temperature for an additional 9.5 hours. did. The reaction was then cooled to 60 ° C for 7 hours, after which the autoclave was drained. I noticed. After an additional 1.5 hours, the internal temperature reached 45 ° C and the autoclave was opened. Was. The solvent was removed and the residue was partially closed head under aspirator pressure 10 Distill through an inch vacuum coated Vigrux column to remove unreacted anhydrous male Acid (139.4 g, yield 18.6%) and β-methallyl succinic anhydride (765.3). g, yield 79.8%).   Β-methallyl succinic anhydride (539 g, 3.50 mol) in toluene (800 ml), Dissolve in a 1700 ml pearl stainless steel bottle closed with heat coating. 10% Pd / C (3.60 g) was added, and the bottle was closed with two 4 L hydrogen tanks. I connected it to the car. After discharging and recharging hydrogen several times, the heater is heated to 60 ° C. Adjusted and started the shaker. The initial pressure was 60 lbs. Pressure is 10l If it fell to bs, the tank was repressurized to 60 lbs. After 2 hours, adjust the temperature to 70 ° C Readjusted and the reaction continued for another 12 hours. Then turn off the heat and shake for another 5 hours. I stopped the car. The reaction vessel was evacuated and the reaction mixture was filtered and concentrated. above Distillation of the residue through a Vicrex column (P = 9-10 mmHg, T = 180 ), Isobutyl succinic anhydride (532.9 g, yield 97.6%) was obtained.   Isobutyl succinic anhydride (501 g, 3.21 mole) was added to anhydrous methanol (500 ml). ), And allowed to stand at room temperature for 5 days. Methanol was removed and the residue was converted to petroleum ether ( 500 ml) and cooled overnight. The solid was filtered and the filtrate was placed in the freezer. Long After storage for a period of time, the solid was filtered and the combined solids were recrystallized again from petroleum ether. ,Compound3(337.5 g, yield 55.9%) was obtained.   After concentrating the combined petroleum ether filtrates above, the crude material [mainly (R, S) 3-meth Consisting of xycarbonyl-5-methylvaleric acid] 188 g (1 mole) of sodium hydroxide Mixed with um (120 g, 3 moles) and water (700 ml). Steam the mixture for 14 hours Stir on the bath. The mixture was filtered, acidified with concentrated sulfuric acid (90 ml) and cooled. Sulfuric acid The suspension of sodium acid and diacid was filtered and the solid was washed with ethyl acetate (500m Washed thoroughly with l). The aqueous solution is washed with ethyl acetate and the combined ethyl acetate phases are Concentrated, concentrated under vacuum and dried to give the diacid (162.8 g, 93.6% yield). two The acid was heated with acetic anhydride (150 ml) on a 10 inch vacuum coated Viclex column. . Acetic acid was removed at 118-120 ° C for several hours. When the temperature starts to drop The pressure was gradually reduced to remove excess acetic anhydride. Anhydrous isobutyl amber Acid (138 g, yield 88.5%) was recovered by distillation (P = 10 mmHg, T = 144 ° C.) Then, it was recycled to the final step of the production of the present invention.                                 Example 24   Division of (3) into (3A)   D, L-2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) -propionic acid (3,17 0.55 g, 93.35 mmole) was dissolved in diethyl ether (85 ml) and S-methyl was added. Benzylamine (13.24 ml, 102.69 mmole) was added. Reaction solution at room temperature After stirring for 24 hours, the solid was collected by filtration. Solid from ethanol / diethyl ether Recrystallization of the body yielded salt 44A (9.24 g, 32% quality) as a single diastereomer. Quantity recovery, yield 64%) was obtained.   44A (1.29 g, 4.18 mmole) was dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate solution, It was washed 3 times with ethyl acetate. Mix the mixed ethyl acetate layer with saturated aqueous sodium bicarbonate. The mixture was washed with liquid and the combined aqueous layer was acidified with 6N aqueous hydrochloric acid and washed 3 times with ethyl acetate. Was. The mixed ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and washed with anhydrous magnesium sulfate. Dry over nesium, filter and concentrate to give 3A (0.77 g, 98% yield, [α].D = + 19.8 deg.).                                 Example 25   N- [2R-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -propano Of yl] -tryptophan-3 (4-morpholinyl) -n-propylamide (50) Manufacture   A suspension of t-BOC-tryptophan (6g) in dichloromethane (20ml) was added. It was mixed with carbonyldiimidazole (3.26 g) and stirred at room temperature for 20 minutes. This 4-morpholinyl-n-propylamine (2.88 ml) was added to the mixture of It was stirred overnight at room temperature, quenched with water (100 ml) and ethyl acetate (300 ml). ). The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Crude to give crude morpholine amide (45).   Compound 45 was added to cyclochloromethane (30 ml), trifluoroacetic acid (30 ml) and It was dissolved in a solvent mixture containing anisole (6 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Solution Mix with hexane (60 ml) and then with diethyl ether (120 ml) and supernatant Was decanted and the residue was evaporated to dryness to give trifluoroacetate salt (46).   4- (t-butoxy) -2R-isobutylsuccinic acid (0.46 g) (See Japanese Patent Application No. 92301051.8, filed on July 2, 1992) and carbonyldiimidazo Solution (0.32 g) in dichloromethane (3 ml) was stirred at room temperature for 20 minutes, 46 Dimethylformua (1.18 g) and diisopropylethylamine (0.74 ml) Add to the amide (3 ml) solution. The mixture was stirred at room temperature overnight and extracted with ethyl acetate. (2 x 50 ml), washed with sodium bicarbonate (30 ml). Silica gel Purified by column (dichloromethane: methanol, 95: 5) to give t-butyl ester. (47, 1.0 g) was obtained.   Compound 47 in dichloromethane (3 ml), trifluoroacetic acid (3 ml) and aniso (1.2 ml), stirred at room temperature for 2 hours and evaporated to dryness. Residue (0.2g ) Was mixed with sodium bicarbonate (0.1 g), dissolved in water (2 ml) and dissolved in 20% water. Purify on a C18 column with a gradient of water to cetonitrile to remove the sodium salt (48 ) Got.   A solution of 48 (0.1 g) of the free acid in tetrahydrofuran (1 ml) at -12 ° C was N-. With ethylmorpholine (0.05 ml) and isobutyl chloroformate (0.046 ml) Mix and stir for 30 minutes. This was mixed with O-benzylhydroxyamine hydrochloride (0. 028 g) and N-ethylmorpholine (0.05 ml) in dimethylformamide (1 ml) ) Was added to the solution and stirred overnight while gradually raising the temperature from -12 ° C to room temperature. Anti The reaction mixture was quenched with water (20 ml), extracted with ethyl acetate (50 ml) and sodium bicarbonate. It was washed with triumnium solution (20 ml), dried and evaporated. Silica gel crude mixture Purify on column (dichloromethane: methanol, 9: 1) and O-benzylhydro. Xamide (49, 0.06 g) was obtained.   Compound 49 (1 g) was dissolved in methanol (20 ml) and 5% palladium on carbon was added. (50 mg) was added, and the reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon pressure) for 6 hours. . The mixture was diluted with methanol (20 ml), filtered through Celite and concentrated. The remnant Crystallization from methanol and ethyl acetate gave compound 50 (640 mg).                                 Example 26   N- [2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -propanoy ] L-tryptophan-3- (4-morpholinyl) -n-ethylamine (52 )Manufacturing of   4-morpholinylethylamine was prepared from 4-morpholinyl-n-propyiene of Example 25. Replacing with ruamine, sodium salt (51) and compound 52 can be converted by the same method. Obtained.                                 Example 27   N- [2-isobutyl-3-hydroxycarbonylpropanoyl] -L-tryp Production of tophan- (4-pyridyl) methylamide (53)   Nt-Boc-L-tryptophan (5.07 g, 16.66 mmole) Dissolve in drofuran (20 ml) and carbonyldiimidazole (2.70 g, 16. 66 mmole) was added to the solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and then 4-aminomethyl Pyridine (1.69 ml, 16.66 mmole) was added and the reaction was stirred at room temperature for 3 hours. Was. The solvent was removed and the residue was washed thoroughly with water, dried under vacuum and Nt-Boc. -L-tryptophan- (4-pyridyl) -methylamide 54 (6.38 g, yield 9 7%).   Compound 54 (6.38g, 16.19mmole) was dissolved in 2N HCl and allowed to stand at room temperature for 24 hours. Stir for hours, concentrate and dry to dryness. L-Tryptophan- (4-pyridyl) -methylami Dod 55 (5.90 g, yield 99%) was obtained.   4- (t-butoxy) -2R-isobutylsuccinic acid (1.19 g, 5.16 mmole) A solution of carbonyldiimidazole (0.84 g, 5.16mmole) and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour, 55 (1.89g, 5. 16mmole) and then triethylamine (1.44ml, 10.32mmole) Was. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours, diluted with ethyl acetate (50 ml) and saturated bicarbonate. Wash with aqueous sodium acidate (3 x 10 ml) and brine (10 ml). Organic The phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated and the residue is washed with ethyl acetate / hexane. Recrystallization from xane gave t-butyl ester 56 (1.15 g, yield 44%).   Compound 56 (0.12 g, 0.24 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 ml), Trifluoroacetic acid (1 ml) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2.5 hours then concentrated. And dried. The residue was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (5 ml) and mixed with ethyl acetate. It was extracted with 3 ml. The ethyl acetate solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. , Concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate (1 ml) to give compound 53 (22.6 mg). , 21%) was obtained.                                 Example 28   N- [2-isobutyl-3-hydroxycarbonylpropanoyl] -L-tryp Production of tophan-benzylamide (57)   Place benzylamine with 4-morpholinyl-n-propylamine of Example 25. In other words, compound 57 was obtained by the same method.                                 Example 29   N- [2-isobutyl-3-hydroxycarbonylpropanoyl] -L-tryp Production of tophan-2- (phenyl) ethylamide (58)   2-Phenylethylamine was added to 4-morpholinyl-n-propyl acetate of Example 25. Substitution with Min gave compound 58 by the same method.                                 Example 30   N- [2-isobutyl-3-hydroxycarbonylpropanoyl] -L-tryp Production of tophan-2- (4-benzenesulfonamide) ethylamide (60)   4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide was added to 4-morpholof Example 25. Replacing with nyl-n-propylamine, the corresponding carboxylic acid is prepared by the same method. 59 and compound 60 were obtained.                                 Example 31   N- [D, L-3-isobutyl-3- (hydroxycarbonyl) -propanoyl] -Production of L-tryptophan methylamide (61)   N- [D, L-2-isobutyl-3- (hydroxycarbonyl) -propanoyl] Dissolve -L-tryptophan methylamide (4,10g) in tetrahydrofuran did. The solution was cooled in an ice bath and 6N HCl (200 ml) was added. The resulting mix The mixture was stirred at 20-25 ° C for 16-18 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and 6 NH Cl was added until the pH was 2. Separate the organic layer and separate the aqueous layer with ethyl acetate. It was extracted with (200 ml). Combine the organic layers, dry, filter, concentrate and dry to solidify. Compound 61 (10.5 g) was obtained. The crude product was methanol: ethyl acetate gradient 2%, Purified by flash chromatography with 5% and 10% 6 1 (6.8 g) was obtained.                                 Example 32   N- [D, L-2-isobutyl-3- (hydroxycarbonyl) -propanoyl] -Production of L-tryptophan methylamide (62)   N- [D, L-2-isobutyl-3- (hydroxycarbonyl) -propanoyl] -L-Tryptophan methylamide (4,20g) in methanol (300ml) Once dissolved, lithium hydroxide (4.33 g) and water (100 ml) were added to the solution at room temperature. The reaction mixture was stirred at 20-25 ° C. for 12-16 hours and 1N HCl (100 ml, p It was neutralized with H2). Excess methanol was removed in vacuo and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Dispense (2 x 300 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and After concentrating and drying, the title compound 62 (25.7 g) was obtained. A crude product It was recrystallized from benzene (200 ml) to give purified 62 (6.5 g).                                 Example 33   N- [D, L-2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -propyl Production of Ropanoyl] -tryptophan methylamide (5A, 5B)   N- (2RS-2-methoxycarbonylmethyl-4-methylpentanoyl) -L -Tryptophan (42) was prepared as described in Example 22. Compound 4 2 with methylamine in tetrahydrofuran overnight at room temperature with carbonyldiimid. Coupling with dazole gave a mixture of 4A and 4B.   The mixture of 4A and 4B was directly added to the hydroxamic acid as described in Example 1. Converted Compound 5A was crystallized from a mixture of 5A and 5B.   By base hydrolysis by neutralization of pH5 of the mother liquor containing 5B, followed by partial evaporation Crystalline L-tryptophan is obtained, which is recycled for use in the synthesis of 43. You.                                 Example 34   N- [R-2-isobutyl-3- (N'-hydroxycarbonylamido) -4-phenyl Preparation of phenyl-butanoyl] -L-tryptophan-methylamide (65)   4- (t-butoxy) -2R-isobutylsuccinic acid (2.3 mg, 10 mmole) The solution of trahydrofuran in tetrahydrofuran (25mmole) was added to lithium diiso Added to the solution of propylamide at -45 ° C. Warm the mixture slowly to 0 ° C. 3 Stir for hours. Benzyl bromide (1.5 ml) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. Was. The mixture was evaporated and the residue was partitioned between dilute sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. Arranged. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). . The combined organic layers are washed with water (50 ml), brine, dried, concentrated and benzyl. Derivative 63 (2.3 g) was obtained.   A solution of 63 in dimethylformamide (6 ml) was added to carbonyldiimidazole (1 .24 g) and stirred at room temperature for 30 minutes. L-tryptophan-methylami Hydrochloride (2.2 g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate mixture Diluted with water (200 ml), with water (50 ml), then sodium bicarbonate solution and It was washed with brine, dried and concentrated. The crude product was passed through a silica gel column (95: 5 Purification with chloromethane: methanol) t-butyl ester 64 (1.8 g, 35 %).   The t-butyl ester 64 was converted to compound 65 according to the method described in Example 25. Converted                                 Example 35   N- [R-2-isobutyl-3-hydroxycarbonylpropanoyl] -L-to Production of Liptophan-3- (N'N'-dimethyl) -n-propylamide (66)   3-N'N'-dimethylaminopropylamine was treated with 4-morpholinyl of Example 25. Substitution with -n-propylamine gave compound 66 by the same method.                                 Example 36   N- [R-2-isobutyl-3- (N'-benzyloxyamidocarbonyl) -propyl Ropanoyl] -tryptophan methylamine (67)   5A (4.9g, 12.62mmole), benzyl bromide (1.8ml, 12.62mmole) ) And potassium carbonate (2.6 g, 18.88 mmole) in dimethylformamide (20 ml) suspension was stirred at room temperature overnight. Pour the mixture into ethyl acetate (300 ml) and add The organic layer was washed with water (2 x 50 ml), brine, dried and concentrated. The crude product is Crystallization from chill gave compound 67 (3.7 g, 61%).                                 Example 37   N- [R-2-isobutyl-3- (N'-benzyl-N'-hydroxy-amidocarb Lubonyl) -propanoyl] -L-tryptophan methylamide (69)   5A (800 mg, 2.06 mmole), benzyl bromide (0.7 ml) and potassium carbonate A suspension of sodium (1.1 g) in dimethylformamide (5 ml) was stirred overnight at room temperature. Pour the mixture into ethyl acetate (100 ml) and the organic layer with water (2 x 50 ml) and brine. Washed, dried and concentrated. The crude product was applied to a silica gel column (2: 1 ethyl acetate: Hexane) to give compound 68 (363 mg, 32%), 67 O-bis-ben. A zircon derivative was obtained.   Compound 68 (50 mg) and 5% palladium on carbon (5 mg) in methanol (5 The solution was stirred under hydrogen atmosphere (balloon pressure) for 10 hours. The mixture is Celite Filter and then purify on silica gel (95: 5 chloroform: methanol). Thus, Compound 69 (38 mg) was obtained.                                 Example 38   N- [R-2-isobutyl-3- (N'-fluorophenylmethyl-N'-hydro Xyaminocarbonyl) -propanoyl] -L-tryptophan methylamide (7 1) production   67 (200 mg, 0.42 mmole), p-fluorobenzyl bromide (64 μl) , 0.51 mmole) and potassium carbonate (87 mg) in dimethylformamide (1 ml) ) The suspension was stirred at room temperature overnight. Pour the mixture into ethyl acetate (30 ml) and organic layer Was washed with water (2 x 10 ml), brine and concentrated. The crude product was added to a silica gel column ( Purified with 95: 5 chloroform: methanol) to give the benzyl derivative (100 mg, 41%).   Compound 70 (100 mg) and 5% palladium on carbon (10 mg) in methanol (5 The solution was stirred under hydrogen atmosphere (balloon pressure) overnight. The mixture is filtered through Celite And then purified by silica gel column (95: 5 chloroform: methanol). Compound 71 (50 mg) was obtained by the production.                                 Example 39   N- [R-2-isobutyl-3- (N'-methoxymethyl-N'-hydroxy-a Of (midcarbonyl) -propanoyl] -L-tryptophan methylamide (73) Manufacture   67 (1 g, 2.1 mmole), iodomethyl pivalate (760 mg, 3 mmole) and A suspension of potassium carbonate (430 mg) in dimethylformamide (5 ml) at room temperature. Stir overnight. Furthermore, iodomethyl pivalate (760 mg) and potassium carbonate (430 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture is ethyl acetate (200 ml) And wash the organic layer with water (2 x 50 ml) and brine, (Na2SOFour) Dry and Concentrated. The crude product was applied to a silica gel column (95: 5 chloroform: methanol). Purification gave ester 72 (300 mg, 24%).   Compound 72 (300 mg) and 5% palladium on carbon (100 mg) in methanol ( The solution (10 ml) was stirred overnight under a hydrogen atmosphere (balloon pressure). Celite mixture Filter and then filter through a silica gel column (95: 5 chloroform: methanol). The compound 73 (60 mg) was obtained by purification.                                 Example 40   N- [R-2-isobutyl-3- (N'-pivalylmethyl-N'-hydroxy-a Of (midcarbonyl) -propanoyl] -L-tryptophan methylamide (74) Manufacture   Compound 72 (300 mg) and 5% palladium on carbon (100 mg) ethyl acetate ( 10 ml) solution was stirred under hydrogen atmosphere overnight. The mixture was filtered through Celite, then Compound 7 was obtained after purification by silica gel column (95: 5 chloroform: methanol). 4 (100 mg) was obtained.                                 Example 41   N- [R-2-isobutyl-3- (N'-carboxylmethyl-N'-hydroxy -Amidocarbonyl) -propanoyl] -L-tryptophan methylamide (76 )Manufacturing of   67 (180 mg) and potassium carbonate (100 mg) in dimethylformamide (3 ml) ) The suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. Bromoacetic acid benzyl ester (72 ml) In addition, the mixture was stirred for 4 hours. Pour the mixture into ethyl acetate (10 ml) and organic The layers were washed with water (2 x 20 ml), brine, dried and concentrated. Silica gel Column (1% methanol in dichloromethane) to give ester 75 (50 mg ) Got.   Compound 75 (50 mg) and 5% palladium on carbon (5 mg) in methanol (2 ml) The solution was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The mixture is filtered through Celite, then silica Purification by gel column (95: 5 chloroform: methanol) gave compound 76 ( 18 ml) was obtained.                                 Example 42   Boc-D-gamma-hydroxyamidoglutamyl-L-tryptophan- (S) -Production of methylbenzylamide (79)   Boc-D-glutamic acid gammabenzyl ester was added to dichloromethane and dimethy Using carbonyldiimidazole in a mixture of luformamide, L-tryptophane It was coupled with van- (S) -methylbenzylamide. The reaction mixture was washed with ethyl acetate and Diluted with water and the organic layer is sodium bicarbonate, potassium hydrogen sulfide, water and brine. And washed. Evaporation of the ethyl acetate layer gave the fully protected intermediate 77.   Deprotection of intermediate 77 by hydrogenolysis with palladium on charcoal in methanol Protection, followed by filtration and evaporation of the catalyst gave the carboxylic acid 78.   The addition of acid 78 with the potassium salt of hydroxylamine hydrogen chloride in methanol Compound 79 was obtained by droxaminolysis.                                 Example 43   Boc-D-β-hydroxamide aspartyl-1-tryptophan- (S) -me Production of tylbenzylamide (82)   Boc-D-aspartic acid gammabenzyl ester was added to dichloromethane and dimer. Using carbonyldiimidazole in a mixture of tylformamide, L-tryptophane It was coupled with van- (S) -methylbenzylamide. The reaction mixture was washed with ethyl acetate and Diluted with water and the organic phase is sodium bicarbonate, potassium hydrogen sulfide, water and brine. And washed. Evaporation of the ethyl acetate layer gave the fully protected intermediate 80.   Deprotection of intermediate 80 by hydrogenolysis using palladium on charcoal in methanol Protection and subsequent filtration and evaporation of the catalyst gave the carboxylic acid 81.   Hydrolysis of the acid 81 with the potassium salt of hydroxylamine hydrogen chloride in methanol Compound 82 was obtained by droxaminolysis.                                 Example 44   N- [D, L-2-isobutyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) -propyl Production of Ropanoyl] -tryptophan methylamide   Reaction of L-tryptophan with phosgene to give N-carboxyanhydride derivative 83 Get. Compound 83 was reacted with methylamine (1 eq) then treated with hydrochloric acid To obtain salt 84.   Isobutyl succinic anhydride in tetrahydrofuran at room temperature in the presence of a base. Treatment with 84 gives a mixture of camponic acids 85 and 86. Under these mild conditions, Esterification with methanol gives the respective esters 4 and 87.   A mixture of 4 and 87 was added to the hydroxamate as described in Example 1 above. Convert directly. Compound 5A is crystallized from a mixture of 5A and 5B.   Alternatively, acids 85 and 86 react with acetic anhydride or other coupling agents. To give the succinic acid derivative 89, which is further subjected to hydroxaminolysis. Gives 5A in higher yield.                                 Example 45   The following invention compounds are synthesized by applying the above method.   HONHCOCH2CH (n-hexyl) -CO-L-Trp-NHMe;   HONHCOCH2CH (n-pentyl) -CO-L-Trp-NHMe;   HONHCOCH2CH (i-pentyl) -CO-L-Trp-NHMe;   HONHCOCH2CH (ethyl) -CO-L-Trp-NHMe;   HONHCOCH2CH (ethyl) -CO-L-Trp-NHCH2CHThree;   HONHCOCH2CH (ethyl) -CO-L-Trp-NHCH2CH2OH;   HONHCOCH2CH (ethyl) -CO-L-Trp-NH cyclohexyl;   MeONHCOCH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt;   EtONMeCOCH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt;   MeONHCOCH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl) -NHET;   EtONMeCOCH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl) -NHET;   EtONHCONMe-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt;   EtCONOH-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt;   n-PrCONOEt-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt;   EtNHCONOMe-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt;   MeNHCONOH-CH2CH (iBu) -CO-L-Trp-NHEt;   EtONHCONMe-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl) -NHET;   EtCONOH-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl) -NHET;   n-PrCONOEt-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl) -NHET;   EtNHCONOMe-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl) -NHET;   MeNHCONOH-CH2CH (iBu) -CO-L-Ala (2-naphthyl) -NHET;   HONHCONHCH2CH (iBu) -CO-L-TrpNHMe;   HONHCONHCH2CH2CH (iBu) -CO-L-TrpNHMe;   HONHCONHCH (iBu) CO-L-TrpNHMe;   H2NCON (OH) CH (iBu) CO-L-TrpNHMe;   N (OH) CH2CH (iBu) CO-L-TrpNHMe;   H2NCON (OH) CH2CH2CH (iBu) CO-L-TrpNHMe;   CHThreeCON (OH) CH (iBu) CO-L-TrpNHMe;   CHThreeCON (OH) CH2CH (iBu) CO-L-TrpNHMe;   CHThreeCON (OH) CH2CH2CH (iBu) CO-L-TrpNHMe;   HNOHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNH (CH2)Three-(4-morpholinyl);   HONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNH (CH2)2-(4-morpholinyl);   HOOCCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHCH2Ph;   HOOCCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHCH2CH (-4-pyridyl);   HOOCCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNH (CH2)2Ph;   HOOCCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNH (CH2)2-(4-benzenesulfonylamide) ;   HOOCCH (i-Bu) CH2CO-L-TrpNHMe;   HOOCCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   HONHCOCH (i-Bu) CH2CO-L-TrpNHMe;   BnONHCOCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   HON (Bn) COCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   HON (p-fluoro-Bn) COCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   BnON (CH2OCHThree) COCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   HON (CH2OPiv) COCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   HON (CH2COOH) COCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   HONHCOCH (Bn) CH (i-Bu) CO-L-TrpNHMe;   HOOCCH2CH (i-Bu) CO-L-TrpNH (CH2)ThreeNCHThree;   HOOC (CH2)2CH (NHCOO-t-Bu) CO-L-TrpNCH (CHThree) Ph;   HONHOC (CH2)2CH (NHCOO-t-Bu) CO-L-TrpNCH (CH3) Ph;   HOOCCH2CH (NHCOO-t-Bu) CO-L-TrpNCH (CHThree) Ph; and   HONHOCCH2CH (NHCOO-t-Bu) CO-L-TrpNCH (CHThree) Ph.   The measurement of the inhibitory activity of some of the compounds produced was carried out as described above and is shown in Table 1. And the results shown in Table 2 are given.                                 Example 46                                Angiogenesis suppression   Walker 256 carcinosarcoma; crude rat malignant tumor extract (30 mg / ml protein) Hydron; bound to slow-release polymer in pellets 1.5 mm in diameter . The pellet was embedded in the stroma of the cornea of anesthetized albino rats. Cannu Slowly implant the retina into the inferior vena cava and through the cannula 55 6% of DMSO / water solution (10 mg / ml) continuously at a rate of 0.8 ml / 24 hours. Injected for days. The DMSO solution alone was administered to the control group. 6 days later the animals were reanesthetized , Intra-arterial perfusion with indeer ink to make corneal vessels visible. One The eyeball was removed and fixed with 5% formalin. Only DMSO solution was administered In the eyes of the control group, large blood vessel growth was observed in the pellet direction from the corneal transport site. The animals receiving Compound 5A had significantly shorter vessels and / or less vessels than the control group. Or, it is remarkably fine and hardly filled with ink.                                  Example 47                                  Psoriasis treatment   The effect of compound 5A on psoriasis was demonstrated by phorbol ester-induced epidermal hyperplasia Considered by Dell. Widely accepted as a model for screening antiproliferative agents 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) Hyperplastic Model Selected. A single topical administration of TPA resulted in a prominent table as observed in psoriasis. Skin hyperplasia and strong inflammatory reaction occur in mice (Agris, TS (1980) Am. J. Pathol. 98: 639-648).   In this model system, epidermal hyperplasia was revealed histologically 3-5 days after TPA administration. Can be seen. In addition to TPA, other more stable phorbol esters can be used as phorbols. Similar results occur with the inclusion of ru-12,13 dibutyroyl (PdiBu).   In order to examine the effect of the compound of the present invention, the following experiment was carried out in the above-described epidermal hyperplasia animal model Was done.   Hairless mice were treated with phorbol ester, PdiBu (20 nmol) in 20 μl of acetone. (h / h) both ears (each about 1 cm2) Was applied. Then, the test compound (total volume 20 μl) was added to Pdi Immediately after application of Bu (15 to 30 minutes), it was applied to the right ear. The same amount (2 0 μl of vehicle was applied. Test compound (and vehicle) from PdiBu application It was reapplied after 6 to 18 hours. The processing time should be adjusted appropriately so that there are accurate time intervals. I did. 30 hours after the application of PdiBu, the animals were anesthetized and the ear thickness values were It was measured using a repass. The punch biopsy (6 mm) was then weighed. Histological examination was performed at 30 hours on selected specimens.   The test compound was compound 5A (10 mg / ml ethanol solution), negative control, acetohydride. Loxamic acid (AHA; 2 mg / ml ethanol solution) and fluocinoni as a positive control LidexR) (0.05% alcohol vehicle (35%) solution, diisopropylazide) Pete, citric acid and propylene glycol) were used.   The left ear of each animal served as a vehicle-treated control (PdiBu + ethanol). That is, The controls for this experimental system were 1) untreated control, 2) PdiBu and vehicle only (each) (Including test animals), 3) PdiBu and AHA, 4) PdiBu and Li as positive controls dexRThere is.   Table 3 shows the results.                                 Example 48                              Treatment of chronic dermal wounds   The presence of interstitial metalloproteinase activity in certain wounds and inhibition of the present invention. Experiments were performed to show the inhibition of the protease activity by antagonism.   Called closed spontaneous healing, open delayed healing wounds and chronic open wounds 3 Fluid was collected from a type of human wound. In the first category, women after mastectomy surgery Fluid was collected from the chest wall. Insensitivity left open for effective surgical reasons Fluid from stained wounds was considered an open delayed healing wound. Place the occlusive bandage on the wound and The fluid was collected 2-6 hours after sealing. Finally, close the wound area from chronic open wounds. The fluid was collected by covering with a bandage. Not clinically infected and remains open A wound that was not healed for more than 4 weeks was considered chronic.   The interstitial metalloproteinase activity of various wound fluids was analyzed by Xavira et al., Analytic. Biochemistry (1984),136: Azoco described in detail in 446 (Azoco ll) It was measured using an analytical method.   The fluid is centrifuged and the supernatant is filtered using a 0.45μ sterile German filter. did. The filtrate was frozen and stored at -80 ° C until the time of measuring the protease activity.   The effect of 4 inhibitors on the protease activity present in the wound fluid was measured. The inhibitor is Compound 5A   [NHOHCOCH2CH (i-Bu) CO-tryptophan-NHMe] Compound 21A   [NHOHCOCH2CH (i-Bu) CO-tryptophan-NHCHMeP h] Compound 39A   [HOOCCH2CH (i-Bu) CO-tryptophan-NHCHMePh] ,and Compound S1029   [NHOHCOCH2CH (i-Bu) CO-tyrosine-OMeNHMe]   These inhibitors were compared to certain other inhibitors and they Obtained from SionalUL001[HSCH2CH (CH2CH (CHThree)2) CO-P he-Ala-NH2] And MP506 obtained from Elastin Products You. EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and PMSF (phenylmethyls) Lefonyl fluoride) was also tested.   Stock solutions of all four inhibitors were prepared at 800 μg / ml concentrations. Inhibitor dissolution Different methods were used depending on the different solvability. Compound 5A is warm propylene glycol To a final concentration of 2.4% and then containing 0.05% methylcellulose. Dissolved in 10 mM citric acid, pH 5.5. Compound S1029 in 1% DMSO Dissolve and then dissolve in 10 mM citric acid pH 5.5 containing 0.05% methylcellulose did. Compound 39A was dissolved in propylene glycol to a final concentration of 2.4%. Dissolve in 1 mM calcium chloride, 50 mM Tris-Cl, pH 7.8 Was. Compound 21A was propylene glycol (2.4%), methyl cellulose (0.0%). 5%) and 10 mM citric acid, pH 8.   Is the protease substrate Azocol available from Sigma Chemical Corporation? Obtained with a collagenase / gelatinase-like metalloproteinase enzyme. It is a substrate for general proteases.Clostridium histolyticum(Clostr (idium histolyticum) collagenase (crude form of the enzyme) is Wortington Biochemica Obtained from Ruthington Biochemicals. TRIS buffer, DMSO , General chemicals such as calcium chloride were obtained from Sigma.   In summary, Azocol substrate buffer (containing 1 mM calcium chloride, 50 mM RIS, pH 7.8, 5 μg / ml solution) 900 μl of suspension, 1.5 ml microcentrifuge Chronic wound with 50 μl and 50 μl inhibitor (or buffer) in addition to separate test tubes Fluid (or collagenase standard) was added to the reaction tube. Place the reaction tube on a shaker at 37 ° C. The test tube was shaken at a rate of 30 times per minute. After 24 hours incubation Then, centrifuge the reaction tube at 10,000 xg and measure the absorbance of the supernatant at 520 nm. Measured with a Luton-Roy spectrophotometer. Insoluble due to proteolysis of the azochol substrate Soluble colored fragments were produced from the azochol substrate of. Wound fluid specimen Incubated alone or with inhibitors. As a control, with measurement buffer Azochol substrates were incubated together and the spontaneous degradation of the substrates was measured. Azoco The standard curve for the degradation of the substrate was determined by injecting both azochol and crude bacterial collagenase. Got it by cubating. Protease levels are based on collagen per ml of chronic wound fluid Nase It was expressed as the equivalent net μg. In the figure, some wound fluids are referred to by their name.   The results are shown in FIG. The mastectomy fluid samples collected 1-7 days after surgery Has an average collagenase activity of 0.75 ± 0.06 μg equivalent per 1 ml of wound fluid , Showed low protease activity. In comparison, from Figure 3, from an open wound The wound fluid collected was 199 ± 59 μg equivalent of protease per ml of wound fluid. Showed activity. Fluid collected from chronic wounds contained an average of 125 ± 95 μg / ml of protein. It showed ase activity. The only L. suis in 13 fluid samples from chronic or open wounds Only the mistakes did not show measurable levels of azochol hydrolysis activity. Openness And all 12 remaining samples from chronic wounds measured in mastectomy wound fluid The level was higher than that of between 2 and 585 μg / ml.   Thus, fluid collected from chronic and open wounds will be removed from mastectomy drainage. It is clear that the azochol-degrading protease activity is much higher than the collected fluid. You. From this, the in vivo environment of an open or chronic wound is It is clear that it contains a protease with degrading protein quality.   By establishing the level of protease activity in different wound fluids, three species The effect of the Rotase inhibitor was measured. From the results of FIG. 4, compound 5A is 40 μg / m When added at a final concentration of 1 (100 μM) or 4 μg / ml (10 μM), chronic wound Efficient proteolysis of azochol by wound fluid (about 9% of initial proteolytic activity) 6%) suppressed. Low concentration of compound 5A [4 μg / ml (1 μM) and 0.4 μg / ml (0 0.1 μM)] suppressed about 92% of the untreated protease levels. Metalloprote The addition of EDTA, a non-specific inhibitor of inase, increased the protease activity. There was a substantial decrease (about 96% inhibition). However, the effective concentration of compound 5A is E The concentration of DTA is in mM whereas it is in μM. Non-serine protease The addition of PMSF, a specific inhibitor (500 μM concentration), resulted in about 65% of protein. The degradation activity was reduced. At low concentration (500 μM or 50 μM) PMSF, In fact, the protease activity level was slightly increased. CW in the figure is a protease Represents wound fluid not treated with inhibitor.   In summary, both compound 5A and EDTA are proteolytically active in chronic wound fluids. , But compound 5A was more potent than EDTA. PMS F was not an effective inhibitor except at high concentrations. From this, the chronic wound fluid Shows that much of the proteolytic activity present in the protein is due to metalloproteinases. I have. The inhibition observed at high concentrations of PMSF was reported mainly at high concentrations of PMSF. It is thought to be due to the non-specific inhibition of non-serine proteases (eg, Ar ch.Biochem.Biiphys.124: 70).   Further to confirm the effect of certain inhibitors on open and chronic wounds. An experiment was conducted in Table 1 and the results are shown in FIG. PMSF increases the proteolytic activity of wound fluid Compound 5A and EDTA are highly effective suppressors, while not significantly reduced It was a drug.   In summary, compound 5A and EDTA consistently show high levels of azochol degradation 95% reduction in proteolytic activity in open or chronic wound fluids with thease activity I let it. PMSF did not reduce proteolytic activity levels. This is open Release and chronic wounds consistently increase interstitial metalloproteinase levels, This supports the general idea that compound 5A can effectively suppress this.   Azochol proteins by a damage fluid of a series of interstitial metalloproteinase inhibitors Further experiments were performed to determine the effect on degradation. In this experiment, compound 5 A, compound S1209, UL001 and EDTA proteolytic activity of damaged fluid Was suppressed very effectively. For example, these inhibitors are proteins of Christie damaging fluids. The white matter-degrading activity was reduced by 97% to 94% (404 μg of collagen per ml of damaged fluid) Genase to 9-18 μg collagenase). However,MP506Is actually The effect was smaller than other inhibitors. Openness and chronic damage 3 out of 4 samples In the bodyMP506Did not reduce protease activity. Figure 6 summarizes this result doing.   From the above results, compound 5A and compound S1209 were found to be It is a highly effective inhibitor of zochol-degrading proteases.MP506Is a compound Somewhat less effective than 5A or compound S1209.   Finally, for compound 5A, compound 21A, compound 39A and compound S1209 , To confirm its effect on the protease activity present in chronic wound fluids. Test was carried out.   For these experiments different methods were used due to the different solubility of the inhibitors. Conversion Compound 5A was dissolved in warm propylene glycol to a final concentration of 2.4%, It was then dissolved in 10 mM citric acid containing 0.05% methylcellulose, pH 5.5. . Compound S1029 was dissolved in 1% DMSO and then 0.05% methylcellulose. Soluble in 10 mM citric acid pH 5.5. Compound 39A is propylene glycol To a final concentration of 2.4%, then 1 mM calcium chloride, 50 It was dissolved in mM Tris-Cl, pH 7.8. Compound 21A is propylene glycol (2.4%), methylcellulose (0.05%) and 10 mM citric acid, pH 8 I understand.   As shown in FIG. 7, the chronic wound fluid has an average of 284 ± 52 μm per 1 ml of injured fluid. It contained a high level of protease activity, equivalent to g collagenase. 800 μg / 45 ± 1 μg collagenase / ml wound fluid by addition of ml of compound 5A The protease activity was reduced by 84% to the equivalent level. With the addition of low concentration of compound 5A, 90 ± 6μg collagenase equivalent protease activity per ml wound fluid It became a very high level. Compound 21A and compound S1209 are also effective Suppresses protease activity in chronic wound fluids, each at the highest concentration (800 μg / ml) 94% and 70%, respectively (see Table 3). In contrast, compound 39A has the highest concentration Even the degree inhibits the protease activity by only 23%, 8 μg / ml and 0.8 An increase of 13% and 30% was observed at the μg / ml concentration, respectively.   In short, all three inhibitors at the highest concentration reduce azochol proteolysis . However, compound 39A is compound 5A, compound 21A or compound S1. Compound 39A, which is significantly less active than 209 and is low in concentration, is actually a chronic wound fluid. Increased the proteolytic activity level of.                                 Example 49                       Thioglycollate-induced peritonitis assay   Effect of compound 5A on thioglycolate-induced infiltration of neutrophils in the abdominal cavity It measured according to the following procedure.   6-8 week-old Balb / c male mice were used (n = 10 for each treatment group and control group) . Thioglycolate suspension (5.9g per liter of deionized water) turns golden Boil until full, then cool to pink. The cleaning solution should be 0.1% A saline solution containing serum albumin (100 mg / 100 ml) and 5 U heparin / ml Consists of   Thioglycolate (1 ml / animal) was injected (i.p.) intraperitoneally at T = 0. Compound 5 After injection of A (800 μg / ml, 1 ml / animal) with thioglycollate, T = 0.5 and 1.0. And intraperitoneal injection at 2.0 hours. T = 3.0 hours after administration of thioglycollate The cells were washed and collected. Animal is CO2Euthanize by asphyxiation and surgery on abdominal skin The abdominal cavity was exposed by cutting with scissors. Inject 5 ml of washing solution into the peritoneum To prepare a suspension. Remove the solution with a syringe and 80% was recovered. The total number of cells in the wash solution was counted with a Coulter Counter.   The average number of cells in the peritoneum of mice treated with compound 5A was determined by injection of vehicle only. There was a significant decrease from the average number of cells in the peritoneum of mice (p = 0.0141). Figure 8 shows the effect of inhibitor 5A in the thioglycollate-induced peritonitis assay.                                 Example 50                        Metastasis analysis in C57 mice   This measurement shows that the compound 5A was tested for its in vivo experimental metastasis assay in C57 mice. It was performed to measure the metastatic force. Simonsen Laboratories tories, Gilroy, CA) female C57BL / 6 mice, 4 ~ 6 weeks old (15-20 grams) was used for this experiment.   B16-F10 mouse melanomas from American Type Tissue Culture Co. Obtained from Rection, DMEM (Dulbecco's modified eagles medium) + 10% Wet 5% CO in plastic tissue culture flasks in fetal bovine serum2Incube The cells were routinely subcultured at 37 ° C in a water bath. Trypsinization of B16-F10 tumor cells -PET (Phosphate buffered food) Wash with brine, 2 times), 5 × 10FiveSuspend individual cells / ml concentration on ice prior to injection saved. 5 × 10FourIndividual cells (0.1 ml) were injected intravenously into the animals and challenged (treatment group 10 animals per). Animals were randomly dispersed before being assigned to treatment groups.   24 hours before tumor cell challenge, compound 5A suspension (filter sterilized carboxymethyl C57BL / 4% (w / v) suspension in cellulose, 0.1 ml) or suspension vehicle 6 mice were injected into the peritoneum (ip). Animals received compound 5A or 30 minutes before challenge 50000 cells after administration of suspension vehicle and incubation at room temperature for 30 minutes before injection B16-F10 tumor cell compound 5A in ophthalmin vehicle (800 μg / Ml) or a solution of ophthalmin vehicle alone was injected intravenously. Then on the animals Compound 5A (150mg / kg / d, ip) suspension or vehicle for 4 days did.   The survival time of the animals in the various treatment groups was recorded and the results were evaluated using the Kini test. I paid.   The analysis result is shown in FIG. The number of surviving mice treated with compound 5A was determined by vehicle treatment. There is a significant increase at 35 to 37 days compared with the control group (p <0.05).                                 Example 51    Effect of compound 5A on low blood volume shock in non-heparinized animals   Changes in cardiovascular function, hepatocyte function and microcirculation after traumatic hemorrhage and resuscitation This experiment was conducted to examine the effect of compound 5A.   This experiment showed that during resuscitation after bleeding shock in non-heparinized animals, Low blood volume shock when administered systemically (intravenous injection, infusion or other suitable administration method) The present invention relates to a metalloprotease inhibitor in the treatment of ku Shaudry et al., Circ. Shock (1989)27: 318. Compound 5A is 100% of Ringer's lactate solution. The suspension was prepared at a concentration of μg / ml.   SD (Sprague-Dawley) rat (body weight: about 300 g, 6 animals in each group, sham, salt) Water and compound 5A) were lightly anesthetized with ether, and various blood vessels were cannulated for experiments. Passed (Wong et al., Am. J. Physiol. (1990) 259: R645). bleeding After that, Ringer's lactate solution (maximum blood loss x 3) was administered over 45 minutes to give Ringer's milk. The salt solution (maximum blood loss x 2) was administered over a further 60 minutes. Compound 5A suspension 1 dose (0.75 ml, 40 mg / ml) of 3x Ringer's lactate solution after completion of administration Injected below. Ringer's lactate solution containing compound 5A (0.1 mg / ml) was resuscitated twice Was given as the second dose (total dose: about 107 mg / kg body weight). Pseudo surgery (sha (m-operated) animals were vascular cannulated and midline incised. But bleeding and resuscitation Was not introduced. These rats did not receive compound 5A. Salt solution The treatment group underwent traumatic hemorrhage and fluid resuscitation and vehicle (same amount as normal saline) treatment.   At 2 and 4 hours after completion of Ringer's lactate resuscitation, the following parameters Was monitored. (1) Hepatocyte function (K associated with purification of indocyanine greenmAnd Vmax(Fig. 10A And B), Wong, P. et al., Am. J. Physiol. (1990) 259: R645, U. Hong, P. et al., J. Surg. Res. (1990) 48: 464); (2) Mean arterial blood pressure (MAP) and heart rate (HR) (FIGS. 11A and B); heart function ( Wong P et al., J. Surg. Res. (1991) 50: 163), {cardiac output (CO), heart Volume (SV) and total peripheral resistance (TPR) Figures 12A, B and C}; and (4) Microvascular blood flow (MBF) in liver, kidney, spleen and small intestine (Figs. 13A and 13B, respectively). , C and D). 10-13, data are (1) sham surgery (normal control), (2) saline solution. In three different experimental groups: treated (negative control) and (3) compound 5A treated group. You.   Hepatocyte function is KmAnd VmaxAre correlated with the active transport rate and the purification rate, respectively. It was monitored using Ndocyanin purification kinetics. The second hour after starting resuscitation Large purification rate (Vmax, FIG. 10) is significantly higher in the compound 5A treated group than in the saline group. , About 85% of the sham level. The effect was slightly diminished, but 4 Even at time, it was significantly twice that of the saline-treated group animals. Compound 5A treatment group of 2nd hour active transport rate (Km) Was higher than in the sham group and the saline group (150- 160%). By the 4th hour of the compound 5A treatment group, it decreased to a value close to that of the sham group. (125%), which was about 3 times that of the saline-treated group. From these results, saline solution It can be seen that the liver function is improved as compared with the group.   Compound 5A group had improved cardiac function compared to saline-treated negative control animals . There was no significant difference in mean arterial blood pressure between compound 5A and saline-treated animals (Fig. 11A), It was about 60 to 70% of the sham group. Heart rate for all three experimental groups (Figure 11B) Almost the same, which neither attacks nor treatments affect heart rate Is shown. The cardiac output of the compound 5A-treated group (Fig. 12A) was significantly higher than that of the saline group. It was accelerated in about 80% of sham groups. Similarly, the heart rate of the compound 5A group (see FIG. B) was significantly enhanced as compared with the saline group, which was about 85% of the sham group. TPR (Fig. 1 2C) was lower in the compound 5A group after resuscitation than in the saline group or the sham group. . Enhanced cardiac output and heart rate in the compound 5A group as compared with the saline group, and And low total peripheral resistance are all related to improved cardiac function, improved blood supply and blood flow. It shows a decrease in resistance.   Microvascular blood flow (MBF) was measured for 2 hours from the start of resuscitation as shown in Figures 13A-D. And at 4 hours. All data show that the compound 5A group was more active than the saline group It has the same MBF. Overall, MBF uses compound 5A. It recovered within 80-100% of the sham group, while 45-65 in the saline group. %Met. Improved microvascular blood flow in compound 5A treated animals is associated with tissue perfusion in each organ. Suggests improved flow.   This result indicates that administration of compound 5A during crystal resuscitation after severe bleeding , 2 and 4 hours after completion of fluid resuscitation, cardiac output, hepatocyte function (Vmax, And Km) And preserves surface microvascular blood flow in the liver, kidneys, spleen and small intestine Indicates a significant improvement. Treatment with compound 5A reduces total peripheral resistance. Compound 5A was administered salt to mean arterial blood pressure, heart rate or whole body hematocrit level. No significant effect compared with water treatment group. That is, after traumatic bleeding and fluid resuscitation Assistance Administering Compound 5A as a substance is effective in treating cardiovascular function and liver even in the absence of blood transfusion. Improves cell function significantly.                                 Example 52                          Anti-restenosis activity of compound 5A 4 days balloon catheter injury-compound 5A administration   A balloon catheter was injured in the common carotid artery of a male SD rat (3 to 3.5 months old) ( Crouse et al., Lab. Invest. (1983) 49: 208-215). Just before the surgery (N = 6) was intraperitoneally injected with Compound 5A at a dose of 100 mg / kg (total injection amount: 1 ml), and an equal amount of 4% carboxymethylcellulose vehicle (CMC) separately to rats (n = 5). Rats received 100 mg / kg Compound 5A or CMC Vehicle was administered daily. Rats were killed 4 days after injury. 17 hours to kill a rat , 9 hours and 1 hour before, 25 mg / kg BrdU was injected subcutaneously to replicate blood vessels. Smooth muscle cells were labeled. Insert the catheter into the aorta and place the carotid artery in 4% paraform It was fixed by perfusion with aldehyde under physiological pressure. Carefully dissect the common carotid artery and then Embedded in paraffin, crossed, stained with anti-BrdU antibody and hematoxylin, An indicator of medical smooth muscle cell replication is expressed as labeled SMC% (Lindler et al., J. Clin. I. nvest. (1992) 90: 2044-2049).   After fixation, the common carotid artery is retained with the intimal surface facing upward, and cells present on the intimal surface are removed. Stain with an antibody against histone protein. Only surface cells are stained by this process The antibody does not penetrate the internal elastic lamina. Measure the number of surface cells, unit area The number of cells per area was determined. Compared to the CMC-treated group by administration of compound 5A, the unit surface The number of cells per product was significantly reduced (Fig. 14). From the balloon injury to the intima on the 4th day Cell migration was significantly reduced.10 days balloon catheter injury-compound 5A administration   Surgery was performed and compound 5A was administered daily to animals as described above for 4 days-10 days ( Each group n = 5). Animals are injected with BrdU prior to killing to label replicating cells in the media and intima did. By 10 days after injury, normal blood vessels form a thickened neointima; smooth muscle Migrate to the intima and subsequent growth causes this thickening. Cut the cross section of the blood vessel and Stained with BrdU and hematoxylin. Computer digital cross-sectional area of the intima It was measured by the chemical method. Compared with the CMC-treated control group, the cross-sectional area of intimal membrane was increased by administration of compound 5A. It was significantly reduced (Fig. 15). The intimal cell replication rate was higher in the compound 5A-administered group than in the control group. It was significantly higher. Despite the increase in intimal cell replication rate, the thickness of the affected area dramatically changes It decreased in the compound 5A administration group, which means that migration of smooth muscle to the intima was suppressed. And suggests.   All data are expressed as mean ± SEM and analyzed by Student's t-test Was done.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 タング、ペング・チョー アメリカ合衆国94556カリフォルニア、モ ラガ、カミノ・リカルド827番 (72)発明者 ホルム、ケビン・アール アメリカ合衆国94501カリフォルニア、ア ラメダ、マリーナ・ビュー・タワーズ307 番 (72)発明者 ガラーディー、リチャード・イー アメリカ合衆国06437コネチカット、ギル フォード、フォークナー・ドライブ73番 (72)発明者 シュルツ、グレゴリー・エス アメリカ合衆国32605フロリダ、ゲインズ ビル、ノース・ウエスト・フォーテイフィ フス・テラス832番 (72)発明者 ネマタラ、アッサド アメリカ合衆国94501カリフォルニア、ア ラメダ、サンタ・クララ529番 (72)発明者 ムッサー、ジョン・エイチ アメリカ合衆国94070カリフォルニア、サ ン・カルロス、マイケル・コート23番────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (72) Inventor Tang, Peng Cho             United States 94556 Mo, California             Ragga, Camino Ricardo No. 827 (72) Inventor Holm, Kevin Earl             United States 94501 California             Rameda, Marina View Towers 307             Turn (72) Inventor Garradi, Richard E.             United States 06437 Gil, Connecticut             Ford, Faulkner Drive No. 73 (72) Inventor Schulz, Gregory S.             United States 32605 Florida, Gaines             Bill, Northwest Fortify             Hus Terrace 832 (72) Inventor Nematara, Assad             United States 94501 California             Lameda, Santa Clara No. 529 (72) Inventor Musser, John H             United States 94070 California, Sa             N Carlos, Michael Court No. 23

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．好ましくない哺乳動物の間質メタロプロテアーゼ活性に起因する疾病にか かった動物に、合成の哺乳動物間質メタロプロテアーゼ抑制剤の有効量を有効期 間投与することを特徴とする、動物における該疾病の予防または治療方法。 ２．該疾病が、皮膚疾患、円錐角膜、再狭窄、慢性リウマチ関節炎、創傷、癌 、脈管形成、およびショックである請求項１の方法。 ３．該疾病が慢性リウマチ関節炎である請求項２の方法。 ４．該疾病が再狭窄である請求項２の方法。 ５．該創傷が慢性皮膚創傷である請求項２の方法。 ６．該創傷が循環血液量減少性ショックおよび敗血症性ショックを含むショッ クである請求項２の方法。 ７．該疾病が癌である請求項２の方法。 ８．該疾病が脈管形成である請求項２の方法。 ９．該抑制剤が、式 (式中、各Ｒ1は独立してＨまたはアルキル(Ｃ1〜8)、Ｒ2はＨまたはアルキル( Ｃ1〜8)または−ＮＨＺ(Ｚは−Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11(Ｒ11はア ルキル基)、または近接するＲ1とＲ2が一緒になって−(ＣＨ2)p−(ｐ＝３〜５) を形成、 Ｒ3はＨまたはアルキル(Ｃ1〜4)、 Ｒ4は融合または複合、非置換または置換のビシクロアリールメチレン、 ｎは０、１または２、ｍは０または１、および Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ(Ｒ5はＨまたは置換ま たは非置換アルキル(Ｃ1〜12)、アリール(Ｃ6〜12)、アリールアルキル(Ｃ6〜16 )、Ｍはアミノ酸残基またはそのアミド、または環状アミンまたは複素環アミン の残基)、 ｑは１〜８の整数、および Ｒ6はＨまたは低級アルキル(Ｃ1〜4)およびＲ7はＨ、低級アルキル(Ｃ1〜4)ま たはアシル基、 該−ＣＯＮＲ3−アミド結合は、−ＣＨ2ＮＲ3−、−ＣＨ2ＣＨＲ3−、−ＣＨ ＝ＣＲ3−、−ＣＯＣＨＲ3−、−ＣＨＯＨＣＨＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、および− ＣＦ＝ＣＲ3−から選ばれる等量の改変結合で置換していてもよい で示される物質である請求項１の方法。 １０．該抑制剤が、式 (式中、各Ｒ1は独立してＨまたはアルキル(Ｃ1〜8)、Ｒ2はＨまたはアルキル( Ｃ1〜8)または−ＮＨＺ(Ｚは−Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11(Ｒ11はア ルキル基)、または近接するＲ1とＲ2が一緒になって−(ＣＨ2)p−(ｐ＝３〜５) を形成、 Ｒ3はＨまたはアルキル(Ｃ1〜4)、 Ｒ4は融合または複合、非置換または置換のビシクロアリールメチレン、 ｎは０、１または２、ｍは０または１、および Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ(Ｒ5はＨまたは置換ま たは非置換アルキル(Ｃ1〜12)、アリール(Ｃ6〜12)、アリールアルキル(Ｃ6〜16 )、Ｍはアミノ酸残基またはそのアミド、または環状アミンまたは複素環アミン の残基)、 ｑは１〜８の整数、および ＹはＲ7ＯＮＲ6ＣＯＮＲ6−、Ｒ6 2ＮＣＯＮＯＲ7−、Ｒ6ＣＯＮＯＲ7−および −ＣＯＯＲ12(各Ｒ6は独立してＨまたは低級アルキル(Ｃ1〜4)、Ｒ7はＨ、低級 アルキル(Ｃ1〜4)、またはアシル基、およびＲ12はＨまたはアルキル(Ｃ1〜6)ま たは−ＯＣＨ2Ｏ−アシル、 該−ＣＯＮＲ3−アミド結合は、−ＣＨ2ＮＲ3−、−ＣＨ2ＣＨＲ3−、−ＣＨ ＝ＣＲ3−、−ＣＯＣＨＲ3−、−ＣＨＯＨＣＨＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、および− ＣＦ＝ＣＲ3−から選ばれる等量の改変結合で置換していてもよい で示される物質である請求項１の方法。 １１．Ｙが−ＣＯＯＲ12(Ｒ12はＨまたはアルキル(Ｃ1〜6)または−ＯＣＨ2Ｏ −アシル)である請求項１０の方法。 １２．該抑制剤が、式 (式中、各Ｒ1は独立してＨまたはアルキル(Ｃ1〜8)、アリールアルキル(Ｃ1〜 4 )またはアリール−Ｓ−アルキル(Ｃ1〜4)、およびＲ2はＨまたはアルキル(Ｃ1 〜8 )、アルケニル(Ｃ2〜6)、アリールアルキル(Ｃ1〜6)、または−ＮＨＺ(Ｚは −Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11(Ｒ11はアルキル基)、または近接するＲ1 およびＲ2が一緒になって−(ＣＨ2)p−(ｐ＝３〜５)を形成、 ｎは０、１または２、 Ｒ3はＨまたはアルキル(Ｃ1〜4)、 Ｒ4は融合または複合、非置換または置換のビシクロアリールメチレン、非置 換または置換アリールメチレン、アルキル(Ｃ1〜12)、 Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ(Ｒ5はＨまたは置換ま たは非置換アルキル(Ｃ1〜12)、アリール(Ｃ6〜12)、アリールアルキル(Ｃ6〜16 )、Ｍはアミノ酸残基またはそのアミド、または環状アミンまたは複素環アミン の残基)、 ｑは１〜８の整数、および Ｒ8はＨまたはＣＨ3、 Ｒ9は置換していてもよいアリール、アリールアルキル(Ｃ1〜6)、置換または 非置換アルキル(Ｃ1〜12)、−Ｏ−アルキル(Ｃ1〜6)、−Ｓ−アルキル(Ｃ1〜6) 、−ＯＣＯＲ10−、−ＯＣＯＯＲ10、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキ ソール−４−イル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、および Ｒ10はアルキル(Ｃ1〜12)、Ｒ3はＨまたはアルキル(Ｃ1〜4) で示される物質である請求項１の方法。 １３．該抑制剤がＮＨＯＨＣＯＣＨ2(ｉ−ブチル)ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨメ チルである請求項１０の方法。 １４．合成の哺乳動物間質メタロプロテアーゼ抑制剤を含有することを特徴と する、好ましくない哺乳動物間質メタロプロテアーゼ活性に起因する動物におけ る疾病の予防、治療用組成物。 １５．該抑制剤が、式 (式中、各Ｒ1は独立してＨまたはアルキル(Ｃ1〜8)、Ｒ2はＨまたはアルキル( Ｃ1〜8)または−ＮＨＺ(Ｚは−Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11(Ｒ11はア ルキル基)、または近接するＲ1とＲ2が一緒になって−(ＣＨ2)p−(ｐ＝３〜５) を形成、 Ｒ3はＨまたはアルキル(Ｃ1〜4)、 Ｒ4は融合または複合、非置換または置換のビシクロアリールメチレン、 ｎは０、１または２、ｍが０または１、および Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ(Ｒ5はＨまたは置換ま たは非置換アルキル(Ｃ1〜12)、アリール(Ｃ6〜12)、アリールアルキル(Ｃ6〜16 )、Ｍはアミノ酸残基またはそのアミド、または環状アミンまたは複素環アミン の残基)、 ｑは１〜８の整数、および Ｒ6はＨまたは低級アルキル(Ｃ1〜4)およびＲ7はＨ、低級アルキル(Ｃ1〜4)ま たはアシル基、 該−ＣＯＮＲ3−アミド結合は、−ＣＨ2ＮＲ3−、−ＣＨ2ＣＨＲ3−、−ＣＨ ＝ＣＲ3−、−ＣＯＣＨＲ3−、−ＣＨＯＨＣＨＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、および− ＣＦ＝ＣＲ3−から選ばれる等量の改変結合で置換していてもよい で示される物質である請求項１４の組成物。 １６．該抑制剤が、式 (式中、各Ｒ1は独立してＨまたはアルキル(Ｃ1〜8)、Ｒ2はＨまたはアルキル( Ｃ1〜8)または−ＮＨＺ(Ｚは−Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11(Ｒ11はア ルキル基)、または近接するＲ1とＲ2が一緒になって−(ＣＨ2)p−(ｐ＝３〜５) を形成、 Ｒ3はＨまたはアルキル(Ｃ1〜4)、 Ｒ4は融合または複合、非置換または置換のビシクロアリールメチレン、 ｎは０、１または２、ｍは０または１、および Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ(Ｒ5はＨまたは置換ま たは非置換アルキル(Ｃ1〜12)、アリール(Ｃ6〜12)、アリールアルキル(Ｃ6〜16 )、Ｍはアミノ酸残基またはそのアミド、または環状アミンまたは複素環アミン の残基)、 ｑは１〜８の整数、および ＹはＲ7ＯＮＲ6ＣＯＮＲ6−、Ｒ6 2ＮＣＯＮＯＲ7−、Ｒ6ＣＯＮＯＲ7−および −ＣＯＯＲ12(各Ｒ6は独立してＨまたは低級アルキル(Ｃ1〜4)、Ｒ7はＨ、低級 アルキル(Ｃ1〜4)、またはアシル基、およびＲ12はＨまたはアルキル(Ｃ1〜6)ま たは−ＯＣＨ2Ｏ−アシル、 該−ＣＯＮＲ3−アミド結合は、−ＣＨ2ＮＲ3−、−ＣＨ2ＣＨＲ3−、−ＣＨ ＝ＣＲ3−、−ＣＯＣＨＲ3−、−ＣＨＯＨＣＨＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、および− ＣＦ＝ＣＲ3−から選ばれる等量の改変結合で置換していてもよい で示される物質である請求項１４の組成物。 １７．Ｙが−ＣＯＯＲ12(Ｒ12はＨまたはアルキル(Ｃ1〜6)または−ＯＣＨ2Ｏ −アシル)である請求項１６の組成物。 １８．該抑制剤が、式 (式中、各Ｒ1は独立してＨまたはアルキル(Ｃ1〜8)、アリールアルキル(Ｃ1〜 4 )またはアリール−Ｓ−アルキル(Ｃ1〜8)、およびＲ2はＨまたはアルキル(Ｃ1 〜8 )、アルケニル(Ｃ2〜6)、アリールアルキル(Ｃ1〜6)、または−ＮＨＺ(Ｚは −Ｒ11、−ＣＯＲ11または−ＣＯＯＲ11(Ｒ11はアルキル基)、または近接するＲ1 およびＲ2が一緒になって−(ＣＨ2)p−(ｐ＝３〜５)を形成、 ｎは０、１または２、 Ｒ4は融合または複合、非置換または置換のビシクロアリールメチレン、非置 換または置換アリールメチレン、アルキル(Ｃ1〜12)、 Ｘは−ＯＲ5、−ＮＨＲ5、−Ｍまたは−ＮＨ(ＣＨ2)qＭ(Ｒ5はＨまたは置換ま たは非置換アルキル(Ｃ1〜12)、アリール(Ｃ6〜12)、アリールアルキル(Ｃ6〜16 )、Ｍはアミノ酸残基またはそのアミド、または環状アミンまたは複素環アミン の残基)、 ｑは１〜８の整数、および Ｒ8はＨまたはＣＨ3、 Ｒ9は置換していてもよいアリール、アリールアルキル(Ｃ1〜6)、置換または 非置換アルキル(Ｃ1〜12)、−Ｏ−アルキル(Ｃ1〜6)、−Ｓ−アルキル(Ｃ1〜6) 、−ＯＣＯＲ10−、−ＯＣＯＯＲ10、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキ ソール−４−イル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、および Ｒ10はアルキル(Ｃ1〜12)、 で示される物質である請求項１４の組成物。 １９．該抑制剤がＮＨＯＨＣＯＣＨ2(ｉ−ブチル)ＣＯ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＮＨメ チルである請求項１６の組成物。 ２０．トリプトファンを酸または酸無水物とカップリングさせてＬ−トリプト ファン誘導体を生成させ、該誘導体をアミンとカプリングさせてＬ−トリプトフ ァンアミド誘導体を生成させ、ついで該トリプトファンアミド誘導体をＬ−トリ プトファンヒドロキサム酸誘導体に変換する工程からなることを特徴とするＬ− トリプトファンヒドロキサム酸誘導体の合成方法。 ２１．該Ｌ−トリプトファンヒドロキサム酸誘導体がＮ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブ チル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)プロパノイル]−トリプトファン メチルアミド(５Ａ)であり、Ｌ−トリプトファンをＤ,Ｌ−２−イソブチル−３ −(メトキシカルボニル)プロピオン酸(３)とカップリングさせてＮ−(２ＲＳ− ２−メトキシカルボニル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン(４２ )を生成させ、該Ｌ−トリプトファン誘導体(４２)をメチルアミンとカップリン グさせてＮ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)プロパノイル ］−Ｌ−トリプトファンメチルアミド(４)を生成させ、該メチルアミドをそのヒ ドロキサム酸誘導体(５)に変換させ、ついでＮ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３− (Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニルアミド)プロパノイル]−Ｌ−トリプトファン メチルアミド(５Ａ)を結晶化および回収する工程からなる請求項２０の方法。 ２２．該Ｌ−トリプトファンヒドロキサム酸誘導体がＮ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブ チル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)プロパノイル]−トリプトファン メチルアミド(５Ａ)であり、Ｌ−トリプトファンをホスゲンと反応させてＮ−カ ルボキシ無水物誘導体(８３)を生成させ、該Ｎ−カルボキシ無水物誘導体(８３) をメチルアミンと反応させ、ついで塩酸で処理してその塩(８４)を生成させ、該 塩(８４)を塩基の存在下にテトラヒドロフラン中イソブチルこはく酸無水物で処 理して、カルボン酸(８５)および(８６)の混合物を生成させ、該カルボン酸(８ ５)および(８６)を緩和な条件下にメタノールでエステル化して対応するエステ ル(４)および(８７)を生成させ、該(４)および(８７)の混合物を対応するヒドロ キサム酸(５Ａ)および(５Ｂ)に変換させ、該(５Ａ)および(５Ｂ)の混合物から( ５Ａ)を結晶化および回収する工程からなる請求項２０の方法。 ２３．該Ｌ−トリプトファンヒドロキサム酸誘導体がＮ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブ チル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)プロパノイル]−トリプトファン メチルアミド(５Ａ)であり、Ｌ−トリプトファンをホスゲンと反応させてＮ−カ ルボキシ無水物誘導体(８３)を生成させ、該Ｎ−カルボキシ無水物誘導体(８３) をメチルアミンと反応させ、ついで塩酸で処理してその塩(８４)を生成させ、該 塩(８４)を塩基の存在下にテトラヒドロフラン中イソブチルこはく酸無水物で処 理して、カルボン酸(８５)および(８６)の混合物を生成させ、該酸(８５)および 該酸(８６)を酢酸無水物または他のカップリング剤と反応させてこはく酸イミド 化合物を生成させ、該こはく酸イミド誘導体をヒドロキシアミノ分解に付してヒ ドロキサム酸(５Ａ)に変換させ、ついで該ヒドロキサム酸(５Ａ)を回収する工程 からなる請求項２０の方法。 ２４．トリプトファンを酸とカップリングさせてＬ−トリプトファン誘導体を 生成させ、該トリプトファン誘導体をアミンとカプリングさせてＬ−トリプトフ ァンアミド誘導体を生成させ、ついで該Ｌ−トリプトファンアミド誘導体を加水 分解してＮ−(２−メトキシカルボニル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプ トファン(Ｓ)−メチルベンジルアミド(３９Ａ)を生成させる工程からなることを 特徴とするＮ−(２−メトキシカルボニル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリ プトファン(Ｓ)メチルベンジルアミド(３９Ａ)の合成方法。 ２５．該Ｌ−トリプトファンヒドロキサム酸誘導体がＮ−[Ｄ,Ｌ−２−イソブ チル−３−(Ｎ'−ヒドロキシアミドカルボニル)プロパノイル]−トリプトファン メチルアミド(５Ａ)であり、Ｌ−トリプトファンをＤ,Ｌ−２−イソブチル−３ −(メトキ シカルボニル)プロピオン酸(３)とカップリングさせてＮ−(２ＲＳ−２−メトキ シカルボニル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン(４３)を生成さ せ、該Ｌ−トリプトファン誘導体(４３)を(Ｓ)−メチルベンジルアミンとカップ リングさせてＮ−(２−メトキシカルボニル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ト リプトファン(Ｓ)−メチルベンジルアミド(３９Ａ)を生成させる工程からなる請 求項２４の方法。 ２６．マレイン酸無水物を２−メチルプロペンとカップリングさせてβ−メタ リルこはく酸無水物を生成させ、該β−メタリルこはく酸無水物をイソブチルコ ハク酸無水物に還元し、該イソブチルこはく酸を無水メタノールで処理して、Ｄ ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)プロピオン酸(３)を生成させ 、ついで該Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)プロピオン酸(３ )を回収する工程からなることを特徴とするＤ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メト キシカルボニル)プロピオン酸(３)の合成方法。 ２７．Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)プロピオン酸(３) のジアステレオマー混合物を分割して単一のジアステレオマー(３Ａ)を得る請求 項２６の方法。 ２８．該Ｄ,Ｌ−２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)プロピオン酸(３ )のジアステレオマー混合物をＳ−メチルベンジルアミンとカップリングさせて ジアステレオマー塩混合物を生成させ、該ジアステレオマー塩混合物をエタノー ル／ジエチルエーテルから再結晶させて単一のジアステレオマー塩(４４)を生成 させ、該塩(４４)を重炭酸ナトリウム飽和水溶液ついで６Ｎ塩酸で処理して(Ｒ) −２−イソブチル−３−(メトキシカルボニル)プロピオン酸(３Ａ)を生成させる 工程からなることを特徴とする請求項２７の方法。[Claims]   1. Diseases caused by undesired mammalian interstitial metalloprotease activity Effective dose of synthetic mammalian interstitial metalloprotease inhibitor A method for preventing or treating the disease in animals, characterized in that the administration is carried out for a period of time.   2. The disease is skin disease, keratoconus, restenosis, rheumatoid arthritis, wound, cancer The method of claim 1, wherein the methods are: angiogenesis, and shock.   3. The method of claim 2, wherein the disease is rheumatoid arthritis.   4. The method of claim 2, wherein the disease is restenosis.   5. The method of claim 2, wherein the wound is a chronic skin wound.   6. Should the wound contain hypovolemic shock and septic shock. The method of claim 2, wherein   7. The method of claim 2, wherein the disease is cancer.   8. The method of claim 2, wherein the disease is angiogenesis.   9. The inhibitor has the formula   (In the formula, each R1Are independently H or alkyl (C1 ~ 8), R2Is H or alkyl ( C1 ~ 8) Or -NHZ (Z is -R11, -COR11Or -COOR11(R11A Rukiru group) or adjacent R1And R2Together-(CH2)p-(P = 3-5) Forming a   RThreeIs H or alkyl (C1 to 4),   RFourIs fused or conjugated, unsubstituted or substituted bicycloarylmethylene,   n is 0, 1 or 2, m is 0 or 1, and   X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (RFiveIs H or substituted Or unsubstituted alkyl (C1 ~ 12), Aryl (C6 ~ 12), Arylalkyl (C6 ~ 16 ), M is an amino acid residue or its amide, or a cyclic amine or heterocyclic amine Residue),   q is an integer from 1 to 8, and   R6Is H or lower alkyl (C1 to 4) And R7Is H, lower alkyl (C1 to 4) Or an acyl group,   The -CONRThree-The amide bond is -CH2NRThree-, -CH2CHRThree-, -CH = CRThree-, -COCHRThree-, -CHOCHHRThree-, -NRThreeCO-, and- CF = CRThree-May be substituted with an equivalent amount of modified bond selected from The method according to claim 1, which is a substance represented by:   10. The inhibitor has the formula   (In the formula, each R1Are independently H or alkyl (C1 ~ 8), R2Is H or alkyl ( C1 ~ 8) Or -NHZ (Z is -R11, -COR11Or -COOR11(R11A Rukiru group) or adjacent R1And R2Together-(CH2)p-(P = 3-5) Forming a   RThreeIs H or alkyl (C1 to 4),   RFourIs fused or conjugated, unsubstituted or substituted bicycloarylmethylene,   n is 0, 1 or 2, m is 0 or 1, and   X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (RFiveIs H or substituted Or unsubstituted alkyl (C1 ~ 12), Aryl (C6 ~ 12), Arylalkyl (C6 ~ 16 ), M is an amino acid residue or its amide, or a cyclic amine or heterocyclic amine Residue),   q is an integer from 1 to 8, and   Y is R7ONR6CONR6-, R6 2NCONOR7-, R6CONOR7− And -COOR12(Each R6Are independently H or lower alkyl (C1 to 4), R7Is H, low Alkyl (C1 to 4), Or an acyl group, and R12Is H or alkyl (C1-6) Or -OCH2O-acyl,   The -CONRThree-The amide bond is -CH2NRThree-, -CH2CHRThree-, -CH = CRThree-, -COCHRThree-, -CHOCHHRThree-, -NRThreeCO-, and- CF = CRThree-May be substituted with an equivalent amount of modified bond selected from The method according to claim 1, which is a substance represented by:   11. Y is -COOR12(R12Is H or alkyl (C1-6) Or -OCH2O -Acyl).   12. The inhibitor has the formula   (In the formula, each R1Are independently H or alkyl (C1 ~ 8), Arylalkyl (C1 ~ Four ) Or aryl-S-alkyl (C1 to 4), And R2Is H or alkyl (C1 ~ 8 ), Alkenyl (C2 ~ 6), Arylalkyl (C1-6), Or -NHZ (Z is -R11, -COR11Or -COOR11(R11Is an alkyl group) or adjacent R1 And R2Together-(CH2)p-(P = 3-5) is formed,   n is 0, 1 or 2,   RThreeIs H or alkyl (C1 to 4),   RFourIs a fused or conjugated, unsubstituted or substituted bicycloarylmethylene, non-substituted Substituted or substituted arylmethylene, alkyl (C1 ~ 12),   X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (RFiveIs H or substituted Or unsubstituted alkyl (C1 ~ 12), Aryl (C6 ~ 12), Arylalkyl (C6 ~ 16 ), M is an amino acid residue or its amide, or a cyclic amine or heterocyclic amine Residue),   q is an integer from 1 to 8, and   R8Is H or CHThree,   R9Is an optionally substituted aryl, arylalkyl (C1-6), Replace or Unsubstituted alkyl (C1 ~ 12), -O-alkyl (C1-6), -S-alkyl (C1-6) , -OCORTen-, -OCOORTen, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioki Sole-4-yl, -COOH, -COORTen, -CONH2,and   RTenIs alkyl (C1 ~ 12), RThreeIs H or alkyl (C1 to 4) The method according to claim 1, which is a substance represented by:   13. The inhibitor is NHOHCOCH2(i-butyl) CO-L-Trp-NH 11. The method of claim 10 which is chill.   14． Characterized by containing a synthetic mammalian interstitial metalloprotease inhibitor In animals caused by unwanted mammalian interstitial metalloprotease activity. A composition for the prevention and treatment of diseases.   15. The inhibitor has the formula   (In the formula, each R1Are independently H or alkyl (C1 ~ 8), R2Is H or alkyl ( C1 ~ 8) Or -NHZ (Z is -R11, -COR11Or -COOR11(R11A Rukiru group) or adjacent R1And R2Together-(CH2)p-(P = 3-5) Forming a   RThreeIs H or alkyl (C1 to 4),   RFourIs fused or conjugated, unsubstituted or substituted bicycloarylmethylene,   n is 0, 1 or 2, m is 0 or 1, and   X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (RFiveIs H or substituted Or unsubstituted alkyl (C1 ~ 12), Aryl (C6 ~ 12), Arylalkyl (C6 ~ 16 ), M is an amino acid residue or its amide, or a cyclic amine or heterocyclic amine Residue),   q is an integer from 1 to 8, and   R6Is H or lower alkyl (C1 to 4) And R7Is H, lower alkyl (C1 to 4) Or an acyl group,   The -CONRThree-The amide bond is -CH2NRThree-, -CH2CHRThree-, -CH = CRThree-, -COCHRThree-, -CHOCHHRThree-, -NRThreeCO-, and- CF = CRThree-May be substituted with an equivalent amount of modified bond selected from 15. The composition according to claim 14, which is a substance represented by:   16. The inhibitor has the formula   (In the formula, each R1Are independently H or alkyl (C1 ~ 8), R2Is H or alkyl ( C1 ~ 8) Or -NHZ (Z is -R11, -COR11Or -COOR11(R11A Rukiru group) or adjacent R1And R2Together-(CH2)p-(P = 3-5) Forming a   RThreeIs H or alkyl (C1 to 4),   RFourIs fused or conjugated, unsubstituted or substituted bicycloarylmethylene,   n is 0, 1 or 2, m is 0 or 1, and   X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (RFiveIs H or substituted Or unsubstituted alkyl (C1 ~ 12), Aryl (C6 ~ 12), Arylalkyl (C6 ~ 16 ), M is an amino acid residue or its amide, or a cyclic amine or heterocyclic amine Residue),   q is an integer from 1 to 8, and   Y is R7ONR6CONR6-, R6 2NCONOR7-, R6CONOR7− And -COOR12(Each R6Are independently H or lower alkyl (C1 to 4), R7Is H, low Alkyl (C1 to 4), Or an acyl group, and R12Is H or alkyl (C1-6) Or -OCH2O-acyl,   The -CONRThree-The amide bond is -CH2NRThree-, -CH2CHRThree-, -CH = CRThree-, -COCHRThree-, -CHOCHHRThree-, -NRThreeCO-, and- CF = CRThree-May be substituted with an equivalent amount of modified bond selected from 15. The composition according to claim 14, which is a substance represented by:   17． Y is -COOR12(R12Is H or alkyl (C1-6) Or -OCH2O -Acyl).   18. The inhibitor has the formula   (In the formula, each R1Are independently H or alkyl (C1 ~ 8), Arylalkyl (C1 ~ Four ) Or aryl-S-alkyl (C1 ~ 8), And R2Is H or alkyl (C1 ~ 8 ), Alkenyl (C2 ~ 6), Arylalkyl (C1-6), Or -NHZ (Z is -R11, -COR11Or -COOR11(R11Is an alkyl group) or adjacent R1 And R2Together-(CH2)p-(P = 3-5) is formed,   n is 0, 1 or 2,   RFourIs a fused or conjugated, unsubstituted or substituted bicycloarylmethylene, non-substituted Substituted or substituted arylmethylene, alkyl (C1 ~ 12),   X is -ORFive, -NHRFive, -M or -NH (CH2)qM (RFiveIs H or substituted Or unsubstituted alkyl (C1 ~ 12), Aryl (C6 ~ 12), Arylalkyl (C6 ~ 16 ), M is an amino acid residue or its amide, or a cyclic amine or heterocyclic amine Residue),   q is an integer from 1 to 8, and   R8Is H or CHThree,   R9Is an optionally substituted aryl, arylalkyl (C1-6), Replace or Unsubstituted alkyl (C1 ~ 12), -O-alkyl (C1-6), -S-alkyl (C1-6) , -OCORTen-, -OCOORTen, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioki Sole-4-yl, -COOH, -COORTen, -CONH2,and   RTenIs alkyl (C1 ~ 12), 15. The composition according to claim 14, which is a substance represented by:   19. The inhibitor is NHOHCOCH2(i-butyl) CO-L-Trp-NH 17. The composition of claim 16 which is chill.   20. Tryptophan is coupled with an acid or an acid anhydride to give L-trypto A fan derivative is formed and the derivative is coupled with an amine to form L-tryptophan. Of the tryptophanamide derivative is generated. L-, which comprises a step of converting to a ptophan hydroxamic acid derivative Method for synthesizing tryptophan hydroxamic acid derivative.   21. The L-tryptophan hydroxamic acid derivative is N- [D, L-2-isobutane. Cyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) propanoyl] -tryptophan Methyl amide (5A), L-tryptophan was added to D, L-2-isobutyl-3 N- (2RS- by coupling with-(methoxycarbonyl) propionic acid (3) 2-Methoxycarbonyl-4-methylpentanoyl) -L-tryptophan (42 ) Is produced and the L-tryptophan derivative (42) is coupled with methylamine N- [D, L-2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) propanoyl ] -L-Tryptophan methylamide (4) is formed and the methylamide is It was converted to a droxamic acid derivative (5), and then N- [D, L-2-isobutyl-3- (N'-Hydroxyamidocarbonylamido) propanoyl] -L-tryptophan 21. The method of claim 20, comprising crystallizing and recovering the methylamide (5A).   22. The L-tryptophan hydroxamic acid derivative is N- [D, L-2-isobutane. Cyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) propanoyl] -tryptophan Methyl amide (5A), which reacts L-tryptophan with phosgene to give N-carboxamide. The ruboxy anhydride derivative (83) is produced, and the N-carboxyanhydride derivative (83) is produced. Is reacted with methylamine and then treated with hydrochloric acid to form its salt (84), Treatment of salt (84) with isobutyl succinic anhydride in tetrahydrofuran in the presence of base. To produce a mixture of carboxylic acids (85) and (86). Esterification of 5) and (86) with methanol under mild conditions to give the corresponding ester (4) and (87) and the mixture of (4) and (87) It was converted to xamic acid (5A) and (5B), and from the mixture of (5A) and (5B) ( 21. The method of claim 20, comprising the step of crystallizing and recovering 5A).   23. The L-tryptophan hydroxamic acid derivative is N- [D, L-2-isobutane. Cyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) propanoyl] -tryptophan Methyl amide (5A), which reacts L-tryptophan with phosgene to give N-carboxamide. The ruboxy anhydride derivative (83) is produced, and the N-carboxyanhydride derivative (83) is produced. Is reacted with methylamine and then treated with hydrochloric acid to form its salt (84), Treatment of salt (84) with isobutyl succinic anhydride in tetrahydrofuran in the presence of base. To produce a mixture of carboxylic acids (85) and (86), Succinimide by reacting the acid (86) with acetic anhydride or another coupling agent A compound is formed and the succinimide derivative is subjected to hydroxyamino decomposition to produce a succinimide derivative. A step of converting to hydroxamic acid (5A) and then recovering the hydroxamic acid (5A) 21. The method of claim 20, comprising:   24. Tryptophan is coupled with an acid to give an L-tryptophan derivative. And the tryptophan derivative is coupled with an amine to produce L-tryptophan. An amide derivative is formed, and then the L-tryptophanamide derivative is hydrolyzed. Decomposes to give N- (2-methoxycarbonyl-4-methylpentanoyl) -L-tryp Comprising the step of producing tophan (S) -methylbenzylamide (39A). Characterized N- (2-methoxycarbonyl-4-methylpentanoyl) -L-tri A method for synthesizing ptophan (S) methylbenzylamide (39A).   25. The L-tryptophan hydroxamic acid derivative is N- [D, L-2-isobutane. Cyl-3- (N'-hydroxyamidocarbonyl) propanoyl] -tryptophan Methyl amide (5A), L-tryptophan was added to D, L-2-isobutyl-3 -(Metoki Cycarbonyl) propionic acid (3) was coupled to give N- (2RS-2-methoxy). Cycarbonyl-4-methylpentanoyl) -L-tryptophan (43) was produced. The L-tryptophan derivative (43) with (S) -methylbenzylamine. Ring to N- (2-methoxycarbonyl-4-methylpentanoyl) -L-to A contract comprising a step of producing liptophan (S) -methylbenzylamide (39A) The method of claim 24.   26. Maleic anhydride was coupled with 2-methylpropene to give β-meta Ryle succinic anhydride is produced, and the β-methallyl succinic anhydride is converted to isobutyl succinic anhydride. Reduction to succinic anhydride and treatment of the isobutyl succinic acid with anhydrous methanol gives D , L-2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) propionic acid (3) Then, the D, L-2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) propionic acid (3 ) Is recovered, D, L-2-isobutyl-3- (meth) Synthesis method of xycarbonyl) propionic acid (3).   27. D, L-2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) propionic acid (3) A single diastereomer (3A) by resolution of a mixture of diastereomers of Item 26. The method according to Item 26.   28. The D, L-2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) propionic acid (3 Coupling the diastereomeric mixture of) with S-methylbenzylamine A diastereomeric salt mixture is formed and the diastereomeric salt mixture is treated with ethanol. Recrystallized from ethyl ether / diethyl ether to form a single diastereomeric salt (44) The salt (44) is treated with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with 6N hydrochloric acid (R). 2-isobutyl-3- (methoxycarbonyl) propionic acid (3A) is formed 28. The method of claim 27, comprising the steps:
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