【発明の詳細な説明】
ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体発明の背景
本発明は、ナフチリドン抗生物質７−（１α，５α，６α）−（６−アミノ−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸の式
（式中、Ｒ1ＨはＲ4ＳＯ3Ｈ、Ｒ4ＰＯ3ＨおよびＹＨよりなる群から選択される
薬学的に許容される酸であり、ここで
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび任意に置換されたフェニルまたはナフ
チルから選択され、ここで置換基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
ＹはＣｌ、ＳＯ4、ＨＳＯ4、ＮＯ3、ＨＰＯ3ＨおよびＰＯ4から選択され
る）
の薬学的に許容される酸塩を製造するための新規な方法および中間体に関する。
上記ナフチリドン抗生物質の抗菌活性については、それぞれ１１／１７／９２
および７／２０／９３発行の米国特許第５，１６４，４０２号および第５，２２
９，３９６号に記載されている。これらの記載は参照することによってここに記
載されたものとする。これらの特許は本出願と同じように譲渡されている。発明の概要
第１の態様では、本発明は式
（式中、Ｒ1ＨはＲ4ＳＯ3Ｈ、Ｒ4ＰＯ3ＨおよびＹＨよりなる群から選択される
薬学的に許容される酸であり、ここで
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび任意に置換されたフェニルまたはナフ
チルから選択され、ここで置換基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
ＹはＣｌ、ＳＯ4、ＨＳＯ4、ＮＯ3、ＨＰＯ3ＨおよびＰＯ4から選択され
る）
の化合物の製造方法において、式
（式中、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは水
素であり、Ｒ3はＮＯ2またはＮＨ2である）
の化合物を、
ａ） Ｒ3がＮＨ2であるときは、Ｒ1Ｈが上記定義通りである式Ｒ1Ｈの化合
物で、あるいは
ｂ） Ｒ3がＮＯ2であるときは、Ｒ1Ｈが上記定義通りである式Ｒ1Ｈの化合
物の存在下、還元剤で処理することを含んでなる上記の方法に関する。
本発明はまた、Ｒ3がＮＯ2である式IIの化合物を、Ｒ1Ｈが上記定義通りであ
る式Ｒ1Ｈの化合物の存在下、還元剤で処理することによって、Ｒ3がＮＨ2であ
り、Ｒ2が上記定義通りである式IIの化合物を製造する方法に関する。
別の態様では、本発明はＲ3がＮＯ2である式IIの化合物を製造する方法におい
て、式
の化合物を式
（式中、Ｒ2は上記定義通りであり、Ｊは適当な脱離基である）
の化合物と反応させることを含んでなる上記の方法に関する。
本発明の別の態様では、式IVの化合物は、式
［式中、Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選択され
、ここで、アリール基は、任意に、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される
１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物を、Ｎ−脱アルキル化剤処理することによって製造する。式Ｖの化合物
は、式
（式中、Ｒは上記定義通りである）
の化合物を還元剤で処理することによって製造しうる。式VIの化合物は、式
（式中、Ｒは上記定義通りである）
の化合物を、塩基の存在下、式Ｘ−ＣＨ2−ＮＯ2（Ｘは適当な脱離基である）の
化合物で処理することによって製造する。好ましい塩基は１，２−ジメチル−１
，４，５，６−テトラヒドロピリミジンである。
本発明のさらに別の態様は、次の各工程
ａ） 式VIIの化合物を、塩基の存在下、式Ｘ−ＣＨ2−ＮＯ2（Ｘは脱離基
である）の化合物で処理して式VIの化合物を形成し、次にこれを還元剤で処理し
て式Ｖの化合物を形成すること；
ｂ） 式Ｖの化合物を脱アルキル化剤で処理して式IVの化合物を形成するこ
と；
ｃ） 式IVの化合物を式
（式中、Ｒ2は上記定義通りであり、Ｊは適当な脱離基である）
の化合物で処理してＲ3がＮＯ2である式IIの化合物を形成すること；並びに
ｄ） Ｒ3がＮＯ2である式IIの化合物を、触媒または金属および上記定義通
りの式Ｒ1Ｈの酸の存在下、水素よりなる還元剤で処理して、
ｉ） 水素化を上記定義通りの酸Ｒ1Ｈの存在下で行うか、またはＲ1
Ｈが式ＹＨもしくはＲ4ＳＯ3Ｈ（ＹおよびＲ4は上記定義通りである）の化合物
であるときは、式Ｉの化合物を形成すること；あるいは
ｉｉ） Ｒ3がＮＨ2である式IIの化合物を形成し、次にこの化合物を
Ｒ1Ｈの化合物（還元工程のＲ1Ｈと同じものでも、異なるものでもよい）または
Ｒ4ＣＯ2Ｈ（Ｒ4は上記定義通りである）の化合物で処理して式Ｉの化合物を形
成すること
を含んでなる式Ｉの化合物の製造方法に関する。
本発明の別の態様は、式
の化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は、式
（式中、Ｒ2は上記定義通りである）
の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式
（式中、Ｒ2は上記定義通りである）
の化合物に関する。
ここで使用する”ハロ”という用語は、適切なフルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードを指す。
ここで使用する”アルキル”という用語には、直鎖炭化水素鎖、３個以上の炭
素原子を含むときは分枝鎖炭化水素鎖、炭化水素環、および直鎖または分枝鎖炭
化水素鎖と炭化水素環との組み合わせが含まれる。発明の詳細な説明
本発明の方法および本発明の化合物の製造を次の反応経路で説明する。断りが
なければ、反応経路および記載における次の置換基Ｒ、Ｒ1、Ｈ、Ｒ2、Ｒ3およ
びＸは上記定義通りである。
上記反応経路は、式Ｉのナフチリドン抗生物質塩の製造、その製造に有用な新規
な中間体、およびその中間体の製造方法を説明するものである。
上記反応経路において、化合物１と、Ｘがクロロおよびブロモのような適当な
脱離基である式Ｘ−ＣＨ2−ＮＯ2の化合物とを塩基の存在下で反応させると、相
当する化合物２が生じる。この反応は不活性極性中性溶媒、例えばジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセト
アミド（ＤＭＡＣ）、エーテル溶媒、例えばエチルエーテル、グリム、ジグリム
、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、あるいは芳香族溶媒、例え
ば任意に塩素化されたベンゼンまたはトルエン中で一般に行われる。トルエンが
好ましい。適した反応温度は約−７８℃〜約８０℃であり、好ましいのは約０℃
〜約−２０℃である。塩基は最後に加えるのが好ましい。適した塩基の例は炭酸
塩塩基、例えば炭酸カリウムまたはナトリウム、ホスホリンアミド塩基、例えば
２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１
，３，２−ジアザ−ホスホリン、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、グアニ
ジン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザ
ビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシ
クロ−［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，２−ジメチル−１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジンである。アミン塩基を用いると有利である
。１，２−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンが好ましい。
化合物２を不活性エーテル溶媒中で還元すると、相当する化合物３が生じる。
適した還元剤の例はボラン、硼水素化ナトリウムおよび三弗化硼素・エーテル錯
化合物である。反応において有用な不活性エーテル溶媒の例は、グリム、ジグリ
ム、ジイソプロピルエーテル、ジメチルスルフィド、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテ
ルおよびＴＨＦである。好ましい還元剤はボランであり、好ましい溶媒はＴＨＦ
またはジエチルエーテルである。還元は約２５℃〜約９０℃の温度で一般に行わ
れる。約２５〜約６５℃で行われるのが好ましく、ＴＨＦ中で約２５〜約４５℃
で行うのが最も好ましい。この方法は米国特許第５，２５６，７９１号に記載さ
れており、参照することによってここに記載されたものとする。
Ｒが（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ6−Ｃ10）アリールである化合物３は、
化合物３を、
ａ） Ｒが（Ｃ6−Ｃ10）アリールであるときは、水素またはα−クロロエ
チルクロロホルメートで；あるいは
ｂ） Ｒが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるときは、α−クロロエチルクロロホ
ルメートで
処理することによって化合物４へ転化される。
Ｒが（Ｃ6−Ｃ10）アリールであるとき、化合物３からのＲＣＨ2基の水素分解
による除去は、この化合物を水素ガスと約１０〜約２０００ｐｓｉ、好ましくは
約１４〜約６０ｐｓｉの圧力で貴金属触媒、例えばパラジウム、白金もしくはロ
ジウム、またはこれらの塩の存在下、反応させることによって一般に行われる。
パラジウムまたは水酸化パラジウム担持炭素が好ましい。温度は約２０〜約８０
℃、好ましくは約２５℃である。溶媒は通常は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアルコール
であり、メタノールが好ましい。
化合物４は、これを式
（式中、Ｒ2は上記定義通りであり、Ｊはクロロおよびブロモのような適当な脱
離基である）
の化合物で処理することによって化合物５へ転化される。好ましい脱離基はクロ
ロまたはブロモであり、最も好ましい脱離基はクロロである。
反応は溶媒を用いて行ってもまたは用いずに行ってもよい。溶媒を使用すると
き、溶媒は反応条件下で不活性でなければならない。適した溶媒はアセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、水またはこれらの混合物である。
反応温度は通常は約２０〜約１５０℃である。
反応は無機または有機塩基のような酸受容体、例えばアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいは第３アミン、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジンまたはピコリンの存在下で行うと有利である。
化合物５は、アセトニトリルまたはＤＭＦのような水性中性溶媒の存在下、金
属およびＲ1Ｈが上記定義通りの式Ｒ1Ｈの酸で処理することによって化合物６へ
転化される。好ましい金属は亜鉛である。適した酸の例は塩酸および硫酸のよう
な無機酸、並びにスルホン酸のような有機酸、例えばメタン−、トリフルオロメ
タン−およびｐ−トルエンスルホン酸である。メタンスルホン酸または塩酸が好
ましい。この反応は一般に、水性（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアルコール溶媒、例えば
エタノール、メタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール、好ましく
はエタノール中、約０〜約８０℃、好ましくは約２５℃で行われる。
あるいは、化合物５は、ラニーニッケルまた貴金属触媒の存在下、水素で処理
することによって、化合物６へ転化することができる。ラニーニッケルは好まし
い触媒である。
水素添加反応は水性溶媒混合物中で一般に行われる。適した溶媒の例は（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルアルコール、例えばエタノール、メタノール、１−プロパノー
ルおよび２−プロパノール；並びに水に混和性の中性溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨ
Ｆ、ジメチルアセトアミド、ジオキサンおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエーテルで
ある。用いる水素圧は約１４〜約１００ｐｓｉ、好ましくは約４０〜約６０ｐｓ
ｉであり、温度は約１５〜約８０℃、好ましくは約２０〜約３０℃である。
化合物６は、水性媒質中、上記定義通りの式Ｒ1Ｈの化合物で処理することに
よって、化合物７へ転化される。
あるいは、化合物５は、水性媒質中、金属および上記のような式Ｒ1Ｈの酸で
処理することによって、化合物７へ直接転化しうる。好ましい金属は亜鉛であり
、好ましい酸はメタンスルホン酸である。
酸が式Ｒ4ＣＯ2ＨまたはＲ1Ｈ（Ｒ4およびＲ1Ｈは上記定義通りである）の化
合物である薬学的に許容される酸付加塩は、化合物Ｉの遊離塩基形の溶液または
懸濁液を約１化学当量の薬学的に許容される酸で処理することによる一般的な方
法で製造される。塩の単離には一般的な濃縮および再結晶法を用いる。適した酸
の例は酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、桂皮酸
、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸お
よびスルホン酸である。
本発明の方法および中間体を用いて合成することができる式１の抗菌性化合物
および関連アザビシクロナフチリドンカルボン酸抗生物質は、細菌感染症の動物
および人の治療に有用である。これらは広範囲の細菌感染症の治療、特にグラム
陽性菌株の治療に有用である。
式Ｉの化合物は単独投与してもよいが、投与ルートおよび標準的な医薬慣行を
考慮して選択される医薬担体との混合物の形で一般に投与する。例えば、それら
は経口投与してもよく、すなわち澱粉またはラクトースのような賦形剤を含有す
る錠剤の形で投与しても、あるいは単独でまたは賦形剤と混合した形でカプセル
に入れて投与しても、あるいはフレーバー剤もしくは着色剤を含有するエリキシ
ルまたは懸濁液の形で投与してもよい。動物の場合、動物用の餌または飲料水に
約５〜約５０００ｐｐｍ、好ましくは約２５〜５００ｐｐｍの濃度で含有させる
と好都合である。それらは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内または皮下注射し
てもよい。非経口投与の場合、それらは、溶液を等浸透圧性にするのに十分な塩
またはグルコースのような他の溶質を含有しうる滅菌水溶液の形で用いるのが最
良である。動物の場合、式Ｉの化合物は約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、有利
には約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルで、１日１回または１日３回
まで筋肉内または皮下投与することができる。
本発明はまた、抗菌的に有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される希釈
剤または担体とを含む。
本発明の化合物は細菌性疾患の治療のために人に経口的または非経口的に投与
することができ、そして約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルで、有利
には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルで、１日１回または１日３回まで
経口投与しうる。筋肉内または静脈内投与の場合、投与レベルは約０．１〜２０
０ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉内投与は
１日１回または１日３回までの投与であるが、静脈内投与は連続点滴を含めるこ
とができる。当業者には明らかなように、治療される対象の体重および状態、並
びに選択される個々の投与ルートによって変更がなされることは勿論のことであ
る。
本発明の化合物の抗菌活性は、Ｅ．スティールス等、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９、３０７（１９５９）に記載の標準試
験管内細菌試験法であるスティールスレプリケーター法に従って試験することに
より示す。
次の実施例は本発明の方法および化合物を説明するものである。しかしながら
、本発明がこれらの実施例の詳細に限定されないことは無論のことである。実施例１
（１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３−ア
ザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン
オーバーヘッド撹拌機、温度計、滴下漏斗、冷却浴、冷却器、出口バブラーお
よび窒素送入口を備えた２２リットル容器を窒素でパージした。窒素パージした
容器にＮ−ベンジルマレイミド（５００ｇ、２．６７mol）、トルエン（１２リ
ットル）、ブロモニトロメタン（７５１ｇ、９０％、４．８３mol）および分子
ふるい粉末（２０２０ｇ）を入れ、約１０〜１５℃で撹拌した。このスラリーを
１，２−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（ＤＭＴＨＰ）（
６１６ｇ、５．４９mol）で３時間にわたって滴加処理した。ＤＭＴＨＰの添加
で大量のタールが形成し、これを分子ふるい上に集めた。反応混合物を約２５℃
に温め、６０〜９０分間撹拌した。分子ふるいを大きなブブナー漏斗に集め、２
リットルのトルエンで２回洗浄した。濾液を７５０ｍｌの２Ｍ ＨＣｌで３回洗
浄した。還流装置を備えた２２リットル容器へ濾液およびダルコ（登録商標）Ｋ
ＢＢ（５０ｇ）を入れた。混合物を６０〜７０℃に加熱し、１時間撹拌した。次
に、混合物を約２５℃に冷却し、セライト（登録商標）を予備被覆したブフナー
漏斗に通して濾過し、残留物を５００ｍｌのトルエンで２回洗浄した。炭素処理
した濾液をオーバーヘッド撹拌機、温度計、加圧口、蒸留ヘッド、冷却器および
２２
リットル受け器を備えた１２リットル丸底フラスコ中で真空下、ストリップした
。真空ストリッピングを完了したところ、約２〜約３リットルの濃縮物が残った
。濃縮溶液を４リットルの２−プロパノールでゆっくり処理した。共沸真空蒸留
（２５℃）は、トルエンがもはや存在しなくなる（１０℃の温度上昇によって証
明されたとき）まで続けた。黄橙色固体をガラス漏斗上に集め、５００ｍｌの２
−プロパノールで２回洗浄し、真空下、４０℃で乾燥した。収量１７５．３８ｇ
（２６．７％）、融点１０８〜１１２℃。確実な試料に対するＨＰＬＣ測定純度
８９〜９６％。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３（ｓ，５Ｈ），4．５５（ｓ
，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ）。実施例２
（１α，５α，６α）−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
ヒドロクロリド
冷却器、オーバーヘッド撹拌機および滴下漏斗を備えた２５０ｍｌ三つ口丸底
フラスコに１，２−ジクロロエタン（１１５ｍｌ）、（１α，５α，６α）−３
−ベンジル−６−ニトロ−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン（米国特許第
５，２５６，７９１号の実施例２の方法によって実施例１の表題化合物から製造
したもの、この特許は参照することによってここに記載されたものとする）（２
５．１ｇ、１１５mmol）を入れた。溶液を約０〜約５℃に冷却し、α−クロロエ
チルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）（２５．３ｇ、１７７mmol）で２０分に
わたって滴加処理した。反応混合物を約５０〜約５５℃に温め、約２〜３時間保
った（反応の完了はＴＬＣによって判定した）。溶媒および過剰のＡＣＥ−Ｃｌ
は回転蒸発によって除去した。得られた黒い残留物をメタノール（１００ｍｌ）
に溶解し、約５５〜約６０℃に３時間加熱した。得られたスラリーを室温に冷却
し、そして１８時間、粒状化した。次に、スラリーを濃塩酸（１０ｍｌ、１１５
mmol）で処理し、１．５時間撹拌した。生成物は吸引濾過によって単離した。ケ
ークをクロロホルム（２５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。収量：９．９９
ｇ、６０mmol（５３％）、融点１７０〜１８０℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−
ＤＭＳＯ）δ９．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），３．５（ｍ，４
Ｈ），２．
９（ｓ，２Ｈ）。実施例３
７−（［１α，５α，６α］−６−ニトロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キシ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル
オーバーヘッド撹拌機、冷却器および温度計を備えた５００ｍl三つ口丸底容
器に、アセトニトリル（１９０ｍｌ）、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル（１９．０７ｇ、５０mmol）、実施例２の
表題化合物（９．８８ｇ、６０mmol）およびトリエチルアミン（１５．３ｇ、１
５１mmol）を入れた。混合物を還流加熱（８２℃）し、６．５時間撹拌し、そし
て反応の完了をＴＬＣ（３：２の酢酸エチル：ヘキサン、ＵＶ）によって試験し
た。得られたスラリーを室温に冷却し、水（１１５ｍｌ）で処理した。次に、ス
ラリーを約０〜約５℃で１時間粒状化した。生成物をガラス漏斗上に白色固体と
して集め、１：１のＣＨ3ＣＮ：水（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を真空下、
４０℃で乾燥した。収量：２１．１７ｇ、４４．６mmol（８９．２％）、融点２
４５〜２５０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ
，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ）
，４．１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７
５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。実施例４
７−（［１α，５α，６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キシ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル
Ａ． 冷却器、温度計およびオーバーヘッド撹拌機を備えた２５０ｍｌ三つ口
丸底フラスコに、実施例３の表題化合物（１０．０ｇ、２１．１mmol）、アセト
ニトリル（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および亜鉛ダスト（６．９ｇ、１０５．
５mmol）を入れた。この灰色のスラリーをメタンスルホン酸（７０％、２５．５
ｍｌ、２４１mmol）で処理すると、発熱して４０℃になった。橙黄色反応混合物
を５０〜５５℃に温め、３時間保った（ＨＰＬＣによる反応完了の確認）。混合
物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）およびセライト（登録商標）（１ｇ）で処
理し、１５分間撹拌した。スラリーをセライトを予備被覆した漏斗に通して濾過
すると濃い琥珀色の溶液が得られた。溶液を５０％水性ＮａＯＨを用いてｐＨ１
０．１の塩基性にした。橙琥珀色のスラリーをジクロロメタン（２５０ｍｌ）で
処理し、濾過して不溶性物質を除去した。橙色の層をストリップして乾燥すると
粗生成物（２．５７ｇ、２７．４重量％）が得られた。粗生成物（０．５５ｇ）
の試料をシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィーにかけた。これを５０ｍ
ｌの酢酸エチルで７回、そして５０ｍｌのメタノールで１３回溶離した。最後の
５つのフラクションを一緒にし、濃縮して純粋な表題化合物を得た（０．１４ｇ
、カラム回収率２７．２％）。全体収率（５．７３％）。生成物をＨＰＬＣによ
って特徴づけた（確実な試料に対して）。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５。1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．３
５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），３．６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），３．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．５７（
ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
Ｂ．ペテリック社のプレスフロー（登録商標）ガスコントローラー（モデル１
５０２）を備えた６００ｍｌパル（登録商標）リアクターに、実施例３の表題化
合物（２．０４ｇ、４．３mmol）、ラニーニッケル［Ａ−４０００、アクティベ
イティッド メタルス アンド ケミカルス社、テネシー州セビオライル］（湿
量１．４４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）および水（２０ｍ
ｌ）を入れた。反応器をシールし、窒素（３５ｐｓｉ）で２回パージし、水素（
５０ｐｓｉ）を入れ、４５分にわたって約４０〜４５℃に温めた。次に、圧力を
約５７ｐｓｉに上げ、２４時間保持した。反応混合物を室温に冷却し、窒素でパ
ージし、ＴＬＣ（８９ ＣＨＣｌ3：１０ メタノール：１ ＮＨ4ＯＨ）によっ
て
反応の完了を調べた。触媒をセライトで予備被覆した漏斗を通して集め、水（２
５ｍｌ）で洗浄した。水（４０ｍｌ）を加えた濾液を、１００ｍｌの酢酸エチル
で３回抽出した。次に酢酸エチル層を１００ｍｌに濃縮し、水（１００ｍｌ）で
抽出して、残留ＤＭＦを除去した。酢酸エチル層を回転蒸発器で蒸発させて乾燥
させた。粗生成物の重量収量：１．３６ｇ（７１．１％）。ＨＰＬＣ純度分析（
７６．５％）。純度収率（５４％）。生成物をＨＰＬＣによって特徴づけた（確
実な試料に対して）。1ＮＭＲデータは、上記Ａの生成物の場合と同じであった
。
Ｃ． Ｂの方法を繰り返し、反応器への装入物は実施例３の表題化合物（１０
．０ｇ、２１．１mmol）、ラニーニッケル（湿量４．３ｇ）、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（１８０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）であった。反応器を封し、窒
素（３５ｐｓｉ）で２回パージした。次に、反応器に水素（５０ｐｓｉ）を入れ
、２５〜２９℃で２．５時間撹拌した（水素の取り込みが止むまで）。反応器を
窒素でパージし、ＴＬＣ（８９ ＣＨＣｌ3：１０ メタノール：１ ＮＨ4ＯＨ
）によって反応の完了を調べた。触媒をセライトで予備被覆した漏斗に通して濾
過した。ケークをＴＨＦ（２０ｍｌ）で２回洗浄した。ＴＨＦを回転蒸発器で除
去して淡黄色スラリーを得た。エタノール（２５ｍｌ）をスラリーに加え、約２
０〜約２５℃で３０分間粒状化させた。生成物はブフナー漏斗で単離した。重量
収量：７．５６ｇ（８０．６％）。ＨＰＬＣ純度分析（９７．１％）。純度収率
（７８．３％）。生成物をＨＰＬＣによって特徴づけた（確実な試料に対して）
。1ＮＭＲデータは、上記Ａの生成物の場合と一致した。２回目に０．７ｇ（収
率７．５重量％）を回収したが、1Ｈ ＮＭＲで測定したところ純度はより低か
った。実施例５
７−（［１α，５α，６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キシ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリドン−３−カルボン酸、メタンス
ルホン酸塩
Ａ． 冷却器、温度計およびオーバーヘッド撹拌機を備えた２００ｍｌ三つ口
丸底フラスコに、実施例４の表題化合物（１．５４ｇ、３．４６mmol）および水
（２５ｍｌ）を入れた。この白色スラリーを７０％水性メタンスルホン酸（５．
２５ｍｌ、３８．４mmol）で処理し、４５〜５０℃に加熱した。出発物質はゆっ
くり溶液になった。混合物を１８時間撹拌した（ＴＬＣにより反応の完了を確認
した）。混合物を室温に冷却し、生成物を吸引濾過によって単離した。収量：１
．４８ｇ（８３．５％）。ＨＰＬＣ％純度（確実な試料に対して）９６．１％。1
Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｍ，
２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）
，７．３７（ｍ，１Ｈ），３ ６７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ）
，２．３７（ｓ，４Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ）。
Ｂ． 冷却器、オーバーヘッド撹拌機および滴下漏斗を備えた１００ｍｌ三つ
口丸底フラスコに、実施例３の表題化合物（１．０１ｇ、２．１３mmol）、亜鉛
（０．７０ｇ、１０．７mmol）、アセトニトリル（２０ｍｌ）および水（２０ｍ
ｌ）を入れた。この灰色のスラリーを約５０℃に温め、７０％水性メタンスルホ
ン酸（３．３ｇ、２４mmol）の溶液５ｍｌで処理した。反応をＨＰＬＣによって
、反応の完了（２３時間）について一定時間ごとに調べた。反応混合物を約８０
〜約８５℃に加熱し、次に、追加の７０％水性メタンスルホン酸（２．６ｇ、１
９mmol）で処理して、エステルを完全に加水分解した（ＨＰＬＣ）。反応混合物
を室温に冷却し、水（２５０ｍｌ）で処理して黄褐色のスラリーを得た。スラリ
ーを濾過し、５００ｍｌの水を濾液に加えた。得られた溶液を回転蒸発すること
によって濃縮してアセトニトリルを除去した。２−プロパノール（５０ｍｌ）を
濃縮物へ加え、次に蒸発させて乾燥した。残留物を水（５０ｍｌ）およびアセト
ン（５０ｍｌ）で処理して褐色のスラリーを得た。スラリーを濾過して不溶性物
質を除去した。濾液を０〜約５℃に冷却して生成物を結晶化させた。表題化合物
の黄色結晶を得た（１０５ｍｇ、収率１０．５％）。表題化合物の確実な試料に
対するＨＰＬＣ（２０％ ＣＨ3ＣＮ：８０％ ｐＨ２、５０ｍＭ Ｈ3ＰＯ4；
２７０ｎｍ、１．００ｍｌ／分；ゾルバックス（登録商標）ＲＸ Ｃ18５μ ４
．６ｍｍ×１５ｃｍ）対表題化合物の標準試料で構造を確認する。表題化合物の
確
実な試料でのＨＰＬＣスパイク実験で、この実施例の生成物は表題化合物である
ことが証明された。生成物の1Ｈ ＮＭＲデータは上記Ａの生成物と同じであっ
た。Detailed Description of the Invention
Process and intermediates for producing naphthyridone carboxylateBackground of the Invention
The present invention relates to naphthyridone antibiotic 7- (1α, 5α, 6α)-(6-amino-
3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1- (2,4-difluor
Rophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyl
Lysine-3-carboxylic acid formula
(Where R1H is RFourSOThreeH, RFourPOThreeSelected from the group consisting of H and YH
Is a pharmaceutically acceptable acid, where
RFourIs (C1-C6) Alkyl and optionally substituted phenyl or naphth
Chill, wherein the substituent is (C1-C6) Alkyl; and
Y is Cl, SOFour, HSOFour, NOThree, HPOThreeH and POFourSelected from
)
To a novel process and intermediates for the preparation of the pharmaceutically acceptable acid salts thereof.
The antibacterial activities of the above naphthyridone antibiotics are 11/17/92, respectively.
And U.S. Pat. Nos. 5,164,402 and 5,22, issued 7/20/93.
No. 9,396. These statements are hereby incorporated by reference.
It is supposed to be listed. These patents are assigned the same as the present application.Summary of the invention
In a first aspect, the invention provides the formula
(Where R1H is RFourSOThreeH, RFourPOThreeSelected from the group consisting of H and YH
Is a pharmaceutically acceptable acid, where
RFourIs (C1-C6) Alkyl and optionally substituted phenyl or naphth
Chill, wherein the substituent is (C1-C6) Alkyl; and
Y is Cl, SOFour, HSOFour, NOThree, HPOThreeH and POFourSelected from
)
In the method for producing the compound of
(Where R2Is (C1-C6) Alkyl, aryl (C1-C6) Alkyl or water
R, andThreeIs NO2Or NH2Is)
The compound of
a) RThreeIs NH2Then R1Formula R, where H is as defined above1Compound of H
Or
b) RThreeIs NO2Then R1Formula R, where H is as defined above1Compound of H
And a reducing agent in the presence of the product.
The present invention also relates to RThreeIs NO2A compound of formula II1H is as defined above
Formula R1By treating with a reducing agent in the presence of a compound of H, RThreeIs NH2In
R2Are as defined above for a method of making a compound of formula II.
In another aspect, the invention provides RThreeIs NO2In a method of making a compound of formula II which is
And the expression
Compound of formula
(Where R2Is as defined above and J is a suitable leaving group)
Of the compound of claim 1 above.
In another aspect of the invention, the compound of formula IV has the formula
[In the formula, R is (C1-C6) Alkyl or (C6-CTen) Selected from aryl
Wherein the aryl group is optionally halo, nitro, (C1-C6) Alkyl, (C1
-C6) Independently selected from alkoxy, amino and trifluoromethyl
It may be substituted with one or more substituents]
Is prepared by treating with N-dealkylating agent. Compound of formula V
Is the expression
(Wherein, R is as defined above)
It can be produced by treating the compound of 1) with a reducing agent. The compound of formula VI has the formula
(Wherein, R is as defined above)
Of the compound of formula X-CH in the presence of a base.2-NO2(X is a suitable leaving group)
Prepared by treating with compound. The preferred base is 1,2-dimethyl-1
, 4,5,6-tetrahydropyrimidine.
Yet another aspect of the present invention includes the following steps.
a) a compound of formula VII in the presence of a base of formula X-CH2-NO2(X is a leaving group
Is treated with a compound of formula VI to form a compound of formula VI, which is then treated with a reducing agent.
Forming a compound of formula V;
b) treating a compound of formula V with a dealkylating agent to form a compound of formula IV
When;
c) a compound of formula IV
(Where R2Is as defined above and J is a suitable leaving group)
Treated with the compound of RThreeIs NO2Forming a compound of formula II which is:
d) RThreeIs NO2A compound of formula II which is
Rino formula R1Treated with a reducing agent consisting of hydrogen in the presence of H acid,
i) the hydrogenation of an acid R as defined above1In the presence of H or R1
H is the formula YH or RFourSOThreeH (Y and RFourIs as defined above)
Forming a compound of formula I;
ii) RThreeIs NH2To form a compound of formula II which is then
R1H compound (R in the reduction step1It may be the same as or different from H) or
RFourCO2H (RFourAre as defined above) to form a compound of formula I
To make
To a process for the preparation of a compound of formula I comprising
Another aspect of the invention is the formula
The compound of
Yet another aspect of the invention is the formula
(Where R2Is as defined above)
The compound of
Another aspect of the invention is the formula
(Where R2Is as defined above)
The compound of
As used herein, the term "halo" refers to the appropriate fluoro, chloro, bromo or
Refers to iodine.
As used herein, the term "alkyl" includes straight hydrocarbon chains, three or more carbons.
Branched hydrocarbon chains, hydrocarbon rings, and straight or branched chain carbons when containing elementary atoms
Combinations of hydrogenated chains and hydrocarbon rings are included.Detailed description of the invention
The process of the present invention and the production of the compound of the present invention are illustrated by the following reaction routes. Refusal
Otherwise, the following substituents R, R in the reaction pathway and description1, H, R2, RThreeAnd
And X are as defined above.
The above reaction route is for the preparation of naphthyridone antibiotic salt of formula I, a novel compound useful for its preparation.
And an intermediate and a method for producing the intermediate.
In the above reaction pathway, the compound1And X is a suitable group such as chloro and bromo
Formula X-CH which is a leaving group2-NO2When reacted with the compound in the presence of a base, the phase
Applicable compound2Occurs. This reaction is performed with an inert polar neutral solvent such as dimethylform
Muamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) or dimethylacetate
Amides (DMAC), ether solvents such as ethyl ether, glyme, diglyme
, Dioxane or tetrahydrofuran (THF), or aromatic solvents, eg
It is generally carried out in optionally chlorinated benzene or toluene. Toluene
preferable. Suitable reaction temperatures are from about -78 ° C to about 80 ° C, preferably about 0 ° C.
~ About -20 ° C. The base is preferably added last. An example of a suitable base is carbonic acid
Salt bases such as potassium or sodium carbonate, phosphorinamide bases such as
2-t-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1
, 3,2-diaza-phosphorine, amine bases such as triethylamine, guanyl
Gin, diisopropylethylamine, tetramethylguanidine, 1,8-diaza
Bicyclo- [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabisi
Chloro- [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,2-dimethyl-1,
It is 4,5,6-tetrahydropyrimidine. It is advantageous to use an amine base
. 1,2-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine is preferred.
Compound2Is reduced in an inert ether solvent to give the corresponding compound.3Occurs.
Examples of suitable reducing agents are borane, sodium borohydride and boron trifluoride-ether complex.
Compound. Examples of inert ether solvents useful in the reaction are glyme, diglyme
System, diisopropyl ether, dimethyl sulfide, DMSO, diethyl ether
And THF. The preferred reducing agent is borane and the preferred solvent is THF.
Or it is diethyl ether. The reduction is generally carried out at temperatures of about 25 ° C to about 90 ° C.
It is. It is preferably conducted at about 25 to about 65 ° C, in THF at about 25 to about 45 ° C.
Most preferably. This method is described in US Pat. No. 5,256,791.
And are hereby incorporated by reference.
R is (C1-CFive) Alkyl or (C6-CTen) Compounds that are aryl3Is
Compound3To
a) R is (C6-CTen) When it is aryl, hydrogen or α-chloroene
With chloro chloroformate; or
b) R is (C1-C6) When it is alkyl, α-chloroethylchloropho
In Lumate
Compound by processing4Be converted to.
R is (C6-CTen) Compounds when aryl3RCH from2Hydrogen decomposition of radicals
Removal of the compound with hydrogen gas from about 10 to about 2000 psi, preferably
Noble metal catalysts such as palladium, platinum or platinum at pressures of about 14 to about 60 psi.
It is generally carried out by reacting in the presence of palladium or a salt thereof.
Palladium or palladium hydroxide on carbon is preferred. Temperature is about 20 to about 80
C., preferably about 25.degree. The solvent is usually (C1-C6) Alkyl alcohol
And methanol is preferred.
Compound4Expression this
(Where R2Is as defined above and J is a suitable deprotection such as chloro and bromo.
It is a leaving group)
Compound by treating with the compound5Be converted to. The preferred leaving group is chloro.
Is bromo or bromo and the most preferred leaving group is chloro.
The reaction may be carried out with or without a solvent. When using a solvent
However, the solvent must be inert under the reaction conditions. A suitable solvent is acetonitril
, Tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide,
It is dimethylformamide, pyridine, water or a mixture thereof.
The reaction temperature is usually about 20 to about 150 ° C.
The reaction may be performed with an acid acceptor such as an inorganic or organic base, such as an alkali metal or an acid.
Lucari earth metal carbonates or hydrogen carbonates, or tertiary amines such as triethyl
It is advantageous to work in the presence of luamine, pyridine or picoline.
Compound5Is gold in the presence of an aqueous neutral solvent such as acetonitrile or DMF.
Genus and R1H is the formula R as defined above1Compound by treatment with H acid6What
Will be converted. The preferred metal is zinc. Examples of suitable acids are hydrochloric acid and sulfuric acid.
Inorganic acids, as well as organic acids such as sulfonic acids, such as methane-, trifluorometh
Tan- and p-toluenesulfonic acid. Methanesulfonic acid or hydrochloric acid is preferred
Good. This reaction is generally aqueous (C1-C6) Alkyl alcohol solvents, for example
Ethanol, methanol, 1-propanol and 2-propanol, preferably
Is performed in ethanol at about 0 to about 80 ° C, preferably about 25 ° C.
Alternatively, the compound5Treated with hydrogen in the presence of Raney nickel or a noble metal catalyst
By the compound6Can be converted to. Raney Nickel is preferred
It is a good catalyst.
The hydrogenation reaction is generally carried out in an aqueous solvent mixture. Examples of suitable solvents are (C1
-C6) Alkyl alcohols such as ethanol, methanol, 1-propanol
And 2-propanol; and water-miscible neutral solvents such as DMF, TH
F, dimethylacetamide, dioxane and (C1-C6) With alkyl ether
is there. The hydrogen pressure used is about 14 to about 100 psi, preferably about 40 to about 60 ps.
i and the temperature is about 15 to about 80 ° C, preferably about 20 to about 30 ° C.
Compound6Is the formula R as defined above in an aqueous medium.1To treat with H compound
Therefore, the compound7Be converted to.
Alternatively, the compound5Is a metal and the formula R as described above in an aqueous medium.1With H acid
By processing the compound7Can be directly converted into The preferred metal is zinc
The preferred acid is methanesulfonic acid.
The acid has the formula RFourCO2H or R1H (RFourAnd R1H is as defined above)
A pharmaceutically acceptable acid addition salt which is a compound is a solution of the free base form of Compound I or
General method by treating suspension with about 1 stoichiometric amount of pharmaceutically acceptable acid
Manufactured by law. Common concentration and recrystallization methods are used for salt isolation. Suitable acid
Examples of acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, acetic acid.
Scorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cinnamic acid
, Fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid and
And sulfonic acid.
Antibacterial compounds of Formula 1 that can be synthesized using the methods and intermediates of the present invention
And related azabicyclonaphthyridone carboxylic acid antibiotics in animals with bacterial infections
And is useful in treating humans. These are the treatments for a wide range of bacterial infections, especially gram
Useful for treating positive strains.
The compounds of formula I may be administered alone, but administration routes and standard pharmaceutical
It is generally administered in the form of a mixture with the pharmaceutical carrier selected with consideration. For example, they
May be administered orally, ie contains excipients such as starch or lactose
Capsules can be administered in the form of tablets or alone or mixed with excipients.
Elixir containing a flavoring or coloring agent
It may be administered in the form of a capsule or suspension. For animals, use animal feed or drinking water
Included at a concentration of about 5 to about 5000 ppm, preferably about 25 to 500 ppm
It is convenient. They are injected parenterally, for example intramuscularly, intravenously or subcutaneously
May be. For parenteral administration, they should be of sufficient salt to render the solution isotonic.
Or most preferably in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes such as glucose.
It is good. In animals, the compound of formula I is about 0.1 to about 50 mg / kg / day, advantageously
At a dose level of about 0.2 to about 10 mg / kg / day once a day or three times a day
Can be administered intramuscularly or subcutaneously.
The present invention also provides an antibacterial effective amount of a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable diluent.
Including agents or carriers.
The compounds of the invention are administered to humans orally or parenterally for the treatment of bacterial diseases.
And is advantageous at a dosage level of about 0.1-500 mg / kg / day
At a dose level of 0.5 to 50 mg / kg / day, once a day or up to three times a day
It can be administered orally. In the case of intramuscular or intravenous administration, the administration level is about 0.1-20.
0 mg / kg / day, preferably 0.5 to 50 mg / kg / day. Intramuscular administration
Administration is once a day or up to three times a day, but intravenous administration should include continuous infusion.
Can be. As will be apparent to those of skill in the art, the weight and condition of the subject being treated, and the average
It goes without saying that changes will be made depending on the individual administration route selected each time.
You.
The antibacterial activity of the compounds of the present invention is shown by E. Steels et al., Antibiotics
and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
To test according to the Steels Replicator method, an in vitro bacterial test method
Show more.
The following examples illustrate the methods and compounds of this invention. However
Of course, the invention is not limited to the details of these examples.Example 1
(1α, 5α, 6α) -3-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-a
Zabicyclo [3.1.0] -hexane
Overhead stirrer, thermometer, dropping funnel, cooling bath, cooler, outlet bubbler
And a 22 liter container equipped with a nitrogen inlet was purged with nitrogen. Nitrogen purged
N-benzylmaleimide (500 g, 2.67 mol) and toluene (12 liters) were placed in a container.
), Bromonitromethane (751 g, 90%, 4.83 mol) and molecules
Sieve powder (2020 g) was added and stirred at about 10 to 15 ° C. This slurry
1,2-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (DMTHP) (
616 g, 5.49 mol) was added dropwise over 3 hours. Addition of DMTHP
A large amount of tar was formed at and was collected on the molecular sieve. Reaction mixture at about 25 ° C
Warmed to room temperature and stirred for 60-90 minutes. Collect the molecular sieves in a large Buchner funnel, 2
It was washed twice with 1 liter of toluene. The filtrate is 750 ml of 2M Wash 3 times with HCl
Clean Filter and Darco® K into a 22 liter container equipped with a reflux device
BB (50 g) was added. The mixture was heated to 60-70 ° C and stirred for 1 hour. Next
Buchner pre-coated with Celite® by cooling the mixture to about 25 ° C.
Filter through a funnel and wash the residue twice with 500 ml toluene. Carbon treatment
The filtrate obtained was mixed with an overhead stirrer, thermometer, pressure port, distillation head, condenser and
22
Stripped under vacuum in a 12 liter round bottom flask equipped with a liter receiver.
. Completed vacuum stripping, leaving about 2-3 liters of concentrate
. The concentrated solution was slowly treated with 4 liters of 2-propanol. Azeotropic vacuum distillation
(25 ° C) indicates that toluene is no longer present (proofed by a temperature increase of 10 ° C).
(When it was revealed). Collect the yellow-orange solid on a glass funnel and add 500 ml of 2
-Washed twice with propanol and dried under vacuum at 40 ° C. Yield 175.38g
(26.7%), melting point 108-112 [deg.] C. HPLC measurement purity for reliable samples
89-96%.1H NMR (CDClThree) Δ 7.3 (s, 5H), 4.55 (s
, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.36 (s, 2H).Example 2
(1α, 5α, 6α) -6-nitro-3-azabicyclo [3.1.0] hexane
Hydrochloride
250 ml 3-neck round bottom with condenser, overhead stirrer and dropping funnel
1,2-dichloroethane (115 ml), (1α, 5α, 6α) -3 in a flask
-Benzyl-6-nitro-azabicyclo [3.1.0] -hexane (US Pat. No.
Prepared from the title compound of Example 1 by the method of Example 2 of 5,256,791.
, Which is hereby incorporated by reference) (2
5.1 g, 115 mmol) were added. The solution is cooled to about 0 to about 5 ° C and α-chloroethan
Tyl chloroformate (ACE-Cl) (25.3 g, 177 mmol) in 20 minutes
It was added dropwise. Warm the reaction mixture to about 50 to about 55 ° C and hold for about 2 to 3 hours.
(The completion of the reaction was judged by TLC). Solvent and excess ACE-Cl
Was removed by rotary evaporation. The black residue obtained is methanol (100 ml)
And heated to about 55 to about 60 ° C. for 3 hours. Cool the resulting slurry to room temperature
And granulated for 18 hours. Next, the slurry was concentrated hydrochloric acid (10 ml, 115
mmol) and stirred for 1.5 hours. The product was isolated by suction filtration. Ke
The cake was washed with chloroform (25 ml) and dried under vacuum. Yield: 9.99
g, 60 mmol (53%), melting point 170-180 ° C (decomposition).11 H NMR (d6−
DMSO) δ 9.8 (br s, 2H), 4.9 (s, 1H), 3.5 (m, 4)
H), 2.
9 (s, 2H).Example 3
7-([1α, 5α, 6α] -6-nitro-3-azabicyclo [3.1.0]
Xy-3-yl) -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,
Ethyl 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate
Tell
500 ml 3-neck round bottom with overhead stirrer, cooler and thermometer
Acetonitrile (190 ml), 7-chloro-6-fluoro-1- (2,
4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyl
Zin-3-carboxylic acid ethyl ester (19.07 g, 50 mmol), from Example 2.
The title compound (9.88 g, 60 mmol) and triethylamine (15.3 g, 1
51 mmol) was added. The mixture was heated to reflux (82 ° C) and stirred for 6.5 hours, then
The reaction was tested for completion by TLC (3: 2 ethyl acetate: hexane, UV).
Was. The resulting slurry was cooled to room temperature and treated with water (115ml). Next,
The rally was granulated for 1 hour at about 0 to about 5 ° C. The product as a white solid on a glass funnel.
Collect and collect 1: 1 CHThreeWashed with CN: water (50 ml). The product under vacuum,
It was dried at 40 ° C. Yield: 21.17 g, 44.6 mmol (89.2%), melting point 2
45-250 ° C.1H NMR (CDClThree) Δ 8.4 (s, 1H), 8.1 (d
, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.35 (q, 2H).
, 4.1 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.7.
5 (m, 2H), 1.35 (t, 3H).Example 4
7-([1α, 5α, 6α] -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0]
Xy-3-yl) -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,
Ethyl 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate
Tell
A. 250 ml three necks with condenser, thermometer and overhead stirrer
In a round bottom flask, the title compound of Example 3 (10.0 g, 21.1 mmol), aceto
Nitrile (50 ml), water (50 ml) and zinc dust (6.9 g, 105.
5 mmol) was added. Add this gray slurry to methanesulfonic acid (70%, 25.5
ml, 241 mmol) and exothermed to 40 ° C. Orange-yellow reaction mixture
Was warmed to 50-55 ° C. and kept for 3 hours (check completion of reaction by HPLC). mixture
The product was cooled to room temperature and treated with water (100 ml) and Celite® (1 g).
And stirred for 15 minutes. Filter the slurry through a funnel precoated with Celite.
This gave a dark amber solution. The solution was brought to pH 1 with 50% aqueous NaOH.
It was made basic at 0.1. Orange amber slurry with dichloromethane (250 ml)
Treated and filtered to remove insoluble material. Strip the orange layer and dry
The crude product (2.57 g, 27.4% by weight) was obtained. Crude product (0.55 g)
Was subjected to chromatography using a silica gel column. This is 50m
It was eluted with 1 of ethyl acetate 7 times and with 50 ml of methanol 13 times. Last
The five fractions were combined and concentrated to give the pure title compound (0.14g
, Column recovery 27.2%). Overall yield (5.73%). The product is analyzed by HPLC.
Was characterized (relative to the authentic sample). FAB MS [M + H]+= 445.1
HNMR (CDClThree) Δ 8.35 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.3
5 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.6 (br
s, 2H), 3.5 (br s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.57 (
s, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.39 (t, 3H).
B. PressFlow® Gas Controller (Model 1) from Peteric
502) to a 600 ml Pal® reactor equipped with the title of Example 3.
Compound (2.04 g, 4.3 mmol), Raney nickel [A-4000, Actibe
Itid Metals and Chemicals, Seviolile, TN] (Wet
1.44 g), N, N-dimethylformamide (70 ml) and water (20 m)
l) was added. The reactor was sealed, purged with nitrogen (35 psi) twice and hydrogen (
50 psi) and warmed to about 40-45 ° C. for 45 minutes. Then the pressure
Raised to about 57 psi and held for 24 hours. Cool the reaction mixture to room temperature and purge with nitrogen.
The TLC (89 CHClThree: 10 Methanol: 1 NHFourOH)
hand
The reaction was checked for completion. The catalyst was collected through a funnel precoated with Celite and washed with water (2
It was washed with 5 ml). Water (40 ml) was added to the filtrate, and 100 ml of ethyl acetate was added.
Extracted three times. Then concentrate the ethyl acetate layer to 100 ml and add water (100 ml).
Extracted to remove residual DMF. Evaporate ethyl acetate layer on a rotary evaporator to dry
I let it. Weight yield of crude product: 1.36 g (71.1%). HPLC purity analysis (
76.5%). Purity yield (54%). The product was characterized by HPLC (confirmed)
For real samples).1The NMR data was the same as for the product of A above.
.
C. The method of B was repeated and the charge to the reactor was the title compound of Example 3 (10
. 0 g, 21.1 mmol), Raney nickel (wet weight 4.3 g), tetrahydrofuran
(THF) (180 ml) and water (40 ml). Seal the reactor and remove
Purge twice with elemental (35 psi). Then put hydrogen (50 psi) into the reactor
Stir at 25-29 ° C for 2.5 hours (until uptake of hydrogen stops). Reactor
Purge with nitrogen and TLC (89 CHClThree: 10 Methanol: 1 NHFourOH
The completion of reaction was checked by). Filter the catalyst through a funnel precoated with Celite.
I have. The cake was washed twice with THF (20 ml). Remove THF with a rotary evaporator
It was removed to obtain a pale yellow slurry. Add ethanol (25 ml) to the slurry and add about 2
Granulate for 30 minutes at 0 to about 25 ° C. The product was isolated on a Buchner funnel. weight
Yield: 7.56 g (80.6%). HPLC purity analysis (97.1%). Purity yield
(78.3%). The product was characterized by HPLC (relative to authentic sample)
.1The NMR data were consistent with the product of A above. The second time 0.7g
Rate 7.5% by weight)1Is the purity lower as measured by 1 H NMR?
Was.Example 5
7-([1α, 5α, 6α] -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0]
Xy-3-yl) -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,
4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridone-3-carboxylic acid, methan
Rufonate
A. 200 ml three necks equipped with condenser, thermometer and overhead stirrer
In a round bottom flask, the title compound of Example 4 (1.54g, 3.46mmol) and water was added.
(25 ml) was added. This white slurry was mixed with 70% aqueous methanesulfonic acid (5.
25 ml, 38.4 mmol) and heated to 45-50 ° C. The starting material is Yu
It became a chestnut solution. The mixture was stirred for 18 hours (TLC confirmed reaction complete)
did). The mixture was cooled to room temperature and the product was isolated by suction filtration. Yield: 1
. 48 g (83.5%). HPLC% purity (relative to authentic sample) 96.1%.1
1 H NMR (d6-DMSO) delta 8.85 (s, 1H), 8.17 (br m,
2H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)
, 7.37 (m, 1H), 3 67 (br s, 3H), 2.45 (s, 1H)
, 2.37 (s, 4H), 2.08 (s, 2H).
B. Three 100 ml with condenser, overhead stirrer and dropping funnel
In a necked round bottom flask, the title compound of Example 3 (1.01 g, 2.13 mmol), zinc
(0.70 g, 10.7 mmol), acetonitrile (20 ml) and water (20 m
l) was added. Warm this gray slurry to about 50 ° C. and add 70% aqueous methanesulfone.
Treated with 5 ml of a solution of acid (3.3 g, 24 mmol). Reaction by HPLC
The reaction was checked for completion (23 hours) at regular intervals. The reaction mixture is about 80
Heat to ~ 85 ° C, then add additional 70% aqueous methanesulfonic acid (2.6 g, 1
9 mmol) to completely hydrolyze the ester (HPLC). Reaction mixture
Was cooled to room temperature and treated with water (250 ml) to give a tan slurry. Slurry
Was filtered and 500 ml of water was added to the filtrate. Rotary evaporation of the resulting solution
Concentrated to remove acetonitrile. 2-propanol (50 ml)
Added to concentrate and then evaporated to dryness. The residue was washed with water (50 ml) and aceto
(50 ml) to give a brown slurry. Filter slurry to insoluble matter
The quality was removed. The filtrate was cooled to 0 to about 5 ° C to crystallize the product. Title compound
Yellow crystals were obtained (105 mg, yield 10.5%). For a reliable sample of the title compound
HPLC (20% CHThreeCN: 80% pH 2, 50 mM HThreePOFour;
270 nm, 1.00 ml / min; Zorbax® RX C185 μ 4
. The structure is confirmed with a standard of 6 mm x 15 cm) vs. the title compound. Of the title compound
Sure
In a real sample HPLC spike experiment, the product of this example is the title compound.
It was proved. Product11 H NMR data is identical to the product of A above.
Was.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ノーリス，ティモシー
アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ
ールズ・フェリー，フライアー・タック・
ドライブ 27
(72)発明者 ローズ，ピーター・アール
アメリカ合衆国コネチカット州06339，レ
ッドヤード，シラス・ディーン・ロード
34────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(72) Inventor Norris, Timothy
06335, Connecticut, United States
Fouls Ferry, Flyer Tuck
Drive 27
(72) Inventor Rose, Peter Earl
Connecticut, United States 06339, Les
Deadyard, Silas Dean Road
34