JPH09501147A

JPH09501147A - モノアミンオキシダーゼを使用する免疫反応性試薬

Info

Publication number: JPH09501147A
Application number: JP7502055A
Authority: JP
Inventors: ブラック、クリストファー・ディー・ブイ; スノウ、ロバート・アレン
Original assignee: ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド
Priority date: 1993-06-07
Filing date: 1994-06-07
Publication date: 1997-02-04
Also published as: WO1994029333A1; AU7244894A; CA2164518A1; EP0710244A1

Abstract

(57)【要約】一側面において、本発明は、モノアミンオキシダーゼ酵素（ＭＡＯ）のタンパク様活性部位の残基、連結基、免疫反応性物質の残基を含有する非放射性ターゲッティング免疫試薬、並びに、前記ＭＡＯ受容体部分、連結基、及び放射性試薬を含有する放射性輸送試薬を開示する。他の側面では、本発明は、ＭＡＯタンパク様活性部位受容体部分に対して特異的なリガンドの残基、連結基、及び免疫反応性物質の残基を含有する非放射性ターゲッティング免疫試薬、並びにＭＡＯタンパク様活性部位の受容体部分の残基、連結基、及び放射性試薬を含有する放射性輸送試薬を開示する。これらの組成物は、癌の治療及び診断イメージングにおいて、腫瘍部位への放射性試薬の輸送の増強をもたらすための有効なシステムを包含する。

Description

【発明の詳細な説明】モノアミンオキシダーゼを使用する免疫反応性試薬本発明の分野本発明は、第一の非放射性ターゲッティング免疫試薬及び第二の放射性輸送試薬を具備した癌を標的とする逐次輸送システムによる癌の治療的な処置及び診断用イメージングに関する。本発明の背景診断用のイメージング及びターゲッティングによる治療的な応用に使用される現在利用しうる種々の放射性標識された免疫反応性タンパク及び方法は、幾つかの不利益を有している。例えば、放射性核種を含有する免疫反応性タンパクを含めた、現在利用しうる種々の放射性医薬を用いる放射性免疫療法及び診断用のイメージングは、これらの放射性医薬が、標的でない正常組織に結合しうるので決して最適にはなり得ない。この結合は、治療的な応用の間に正常組織に対して望まない毒性を生じさせ、更に診断用のイメージングへの応用においては高いバックグラウンドシグナルを生じさせうる。この後、放射活性成分が健康な組織に蓄積されうる。また、現在利用しうる放射性核種を含有する免疫反応性タンパクの血漿半減期が長く、体内からの放射性核種の排出がゆっくりであるため正常細胞の被爆が長引き、放射線の影響によるダメージを引き起こし得、他の正常な疾患にかかっていない体内の組織、特にこれらの組織及び放射線のダメージに最も敏感な細胞、例えば骨髄の幹細胞及び胃腸管において受け入れらない毒性効果をもたらしうる。免疫反応性タンパクと結合しうるイオン性の放射性核種の数は、キレーションに利用しうる部位の数によって制限されるが、該タンパクと複合体を形成したキレート剤の数を増加することによって達成されうるその数の増加は、該タンパクの免疫反応性の減少をもたらす。これは、該タンパクに結合しうるこのようなキレート剤の数を制限しうる。免疫反応性タンパクに結合しうるキレート剤の数は、例えばキレート剤を結合する場合の使用に適したアミノ基のような利用可能な基の数、及び該タンパクを高度に派生させた場合に、ハプテン化された宿主免疫系によって認識されうるこのように修飾されたタンパクの潜在的な免疫原性によっても制限される。本発明の目的は、現在使用しうる放射性標識された免疫反応性タンパクの上記不利益のいくつかを克服することである。 R.R．Rando（Molecular Pharmacology，1977，13，726-734）では、パラ−置換された蛍光性のパルギリン（pargyline）誘導体、５’−（Ｎ−ダンシル）カダベリル−ｐ−カルボキシメチルパルギリン、並びに類似のフルオレセイン及びローダミン誘導体が、単離されたミトコンドリアのモノアミンオキシダーゼを特異的かつ可逆的に標識するのに使用できることが報告されている。デンシル基は、酵素の活性部位領域にフイットしないが、より極性の環境に存在し、巨大分子と独立した自由な回転角を有する。「阻害剤の蛍光プローブ部位は、活性部位領域に特異的に結合しないが、酵素から多少自由に吊り下がる」ことが結論づけられる。米国特許出願Ａ６０５２９２１（１９８９）において、J.S.Fowlerらは、触媒を介して酵素に可逆的に結合し、これによって酵素を標識するポジトロン放射標識された自己不活性化酵素阻害剤を用いて生体内の酵素の局所分布をイメージング及びマッピングするための戦略を示した。炭素−１１で標識されたクロルギリン（clorgyline）及びＬ−デプレニル（L-deprenyl）が、モノアミンオキシダーゼ局在化のための選択的なプローブとして報告されており、ポジトロン放射を用いるin vivoでの反応性が報告されている。本発明の概要一態様において、本発明は、モノアミンオキシダーゼの残基、連結基（linkin ggroup）、及び免疫反応性物質の残基を具備する非放射性ターゲッティング免疫試薬（これ以後、しばしばＮＲＴＩＴＲと称する。）であって、該免疫反応性物質が注目の組織の細胞上の部位に結合しうるものに向けられる。本発明はまた、前記モノアミンオキシダーゼに特異的なリガンド、連結基、及び放射活性試薬を具備する放射性輸送試薬（これ以後、しばしばＲＤＡと称する。）であって前記組織の周辺領域に投与されるものに向けられる。前記ＲＤＡのリガンドは、注目の組織の細胞に結合する前記ＮＲＴＩＲの受容体に結合し、これによって効果的な量の放射能を前記組織に提供するであろう。結合していないＲＤＡは前記組織の周辺領域から速やかに除去されうる。特に、一つの側面（これ以後、しばしばシステムＡと称する。）では、本発明は、受容体部分の残基であって、該受容体部分がモノアミンオキシダーゼ酵素のタンパク様活性部位の残基（これ以後、しばしばＭＡＯと称する。）を含有するもの、連結基、及び免疫反応性物質の残基を具備したＮＲＴＩＲ、並びに、前記ＭＡＯ受容体部分に特異的なリガンド、連結基、及び放射性試薬を具備するＲＤＡを包含する。他の側面（これ以後、しばしばシステムＢと称する。）において、本発明は、ＭＡＯ受容体部位に特異的なリガンドの残基、連結基、及び免疫反応性物質の残基を具備したＮＲＴＩＲ、並びに、ＭＡＯ受容体部位の残基、連結基、及び放射性試薬を具備したＲＤＡを包含する。好ましくは、システムＡにおいて、本発明は、モノアミンオキシダーゼ酵素のタンパク様活性部位、連結基、及び腫瘍を標的とする抗体の様な免疫反応性物質の残基と供に、前記ＭＡＯに特異的なリガンド、連結基、及びキレート剤及び放射性核種を含有する放射性試薬を具備するＲＤＡに向けられる。好ましくは、システムＢにおいて、本発明は、ＭＡＯ受容体部分に特異的なリガンドの残基、連結基、及び腫瘍を標的とする抗体のような免疫反応性物質の残基を具備するＮＲＴＩＲと供に、ＭＡＯ受容体部分の残基、連結基、及びキレート剤及び放射性核種を含有する放射活性試薬を具備するＲＤＡに向けられる。本発明はまた、ＮＲＴＩＲ及び薬学的に許容しうる担体を含有する薬学的及び診断用組成物、並びに、ＲＤＡ及び薬学的に許容しうる担体を含有する薬学的及び診断用組成物に向けられる。本発明は更に、診断用イメージング及び治療の方法であって、効果的な量のＮＲＴＩＲをこのような診断若しくは治療を必要とする患者に投与し、注目の組織の細胞上の部位に該ＮＲＴＩＲを結合させ、前記組織の周辺領域から未結合のＮＲＴＩＲを清浄し、前記患者にＲＤＡを投与することを具備した方法に向けられる。ＮＲＴＩＲの受容体の残基を認識し、これらに結合することに加えて、これらのシステムにおけるＲＤＡの主な特徴は、ａ）所定の程度のＮＲＴＩＲ免疫反応性タンパクの修飾として、ＲＤＡは、全体として、以前より利用可能な免疫反応性タンパク−キレート剤複合体の直接のメタル化による１分子あたりの結合よりも、１分子の免疫反応性タンパクあたりの放射性金属のイオンを多く結合することができる複数のキレート剤を含有する。ｂ）ＮＲＴＩＲの受容体とＲＤＡのリガンドの相互作用は、結合の後、他の部位へのＲＤＡの消失が最小になるように可能な限り長く永続される（即ち、お互いに親和性が高く、好ましくは効果的に不可逆的な結合をする）べきである。ｃ）組織に結合されたＮＲＴＩＲの受容体に結合できなかったいずれのＲＤＡも、例えば血漿から、好ましくは体から排出されることによって迅速に除去さる。一つの側面では、本発明は、細胞、好ましくは腫瘍細胞の表面の抗原であって、単一分子のＮＲＴＩＲの免疫反応性タンパクが結合されるものを含有する。ＮＲＴＩＲの免疫反応性タンパクへ、複数の受容体のコピー（ｎ）が結合され、その各々が、金属の隔離のためのＲＤＡを含む複数のキレーター部位（chilator s ites）（ｍ）のリガンドを結合する。これは、キレーターの複数のコピー（ｃ）を含む以前より利用可能な免疫反応性タンパクの結合と対照的である。この（ｃ）の価は、抗体に対するタンパクの免疫反応性を残しながら起こりうる複合体形成の数によって選択される。修飾の程度の選択は上記のように制限されるので、（ｎ）の価は、（ｃ）の価とほぼ同じになり、その結果、本発明の輸送システムは、（ｍ）のファクターによって細胞の抗原あたりに結合される放射性金属原子の最大数を増大する。好ましい態様の説明好ましい態様において、上述した非放射性ターゲッティング免疫試薬（ＮＲＴＩＲ）及び放射性輸送試薬（ＲＤＡ）は、以下のシステムＡ（４システム）及び（システムＢ）を具備する。システムＡ非放射性ターゲッティング免放射性輸送試薬疫試薬ＮＲＴＩＲＲＤＡ (１)免疫反応性基（＋連結基リガンド（＋連結基＋キレー＋受容体）_n ト剤＋放射性核種）_m (２)Ｚ−（Ｌ₁−Ｒｅｃ）_n Ｄ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_m (３)Ｚ−（Ｌ₁−Ｒｅｃ）_n クロルギリン−（Ｌ₂−Ｑ− Ｍ）_m (４)Ｚ−（Ｌ₁−Ｒｅｃ）_n パルギニリル−（Ｌ₂−Ｑ− Ｍ）_m システムＢ非放射性ターゲッティング免放射性輸送試薬疫試薬ＮＲＴＩＲＲＤＡ (１)免疫反応性基（＋連結基リガンド（＋連結基＋キレー＋リガンド）_n ト剤＋放射性核種）_m (２)Ｚ−（Ｌ₁−ＭＡＯリガンＲｅｃ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_m ド）_n (３)Ｚ−（Ｌ₁−ＣＬＯ）_n Ｒｅｃ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_m (４)Ｚ−（Ｌ₁−ＰＡＲＧ）_n Ｒｅｃ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）m 但し、Ｚは免疫反応性基の残基でありる。Ｒｅｃは、ＭＡＯの残基である。Ｄは、ＭＡＯ受容体に結合するであろうリガンドの残基である。ＭＡＯリガンドは、ＭＡＯ活性部位に結合するであろうリガンドの残基である。ＣＬＯは、クロルギリン類似体の残基である。ＰＡＲＧは、パルギリニル類似体の残基である。Ｌ₁及びＬ₂は、独立に、スペーシング基（spacing group）を独立に含有しうる連結基の残基である。Ｑは、キレート基の残基である。Ｍは、放射性核種である。ｎ及びｍは、独立に０よりも大きい整数である。これらの物質の好ましい態様を以下で更に説明する。ａ）免疫反応性基Ｚ免疫反応性基、Ｚは、広範囲の天然に存在するか、又は合成により製造された物質から選択される。Ｚは、好ましくは、腫瘍関連抗原を認識し、これに特異的な抗体又は抗体フラグメントである。いくつかの態様では、Ｚは化学結合若しくはタンパク反応性基の残基及びタンパク上の反応性基の残基から派生される連結基を介してこれらに共有結合的に結合される免疫反応性基を含有しうる。ここで使用される「免疫反応性タンパク」の語（これはＩＲＰと略称されうる。）は、タンパクと共有結合的に結合し得、生体内に見いだされるか、又は細胞性物質若しくは生体の診断、治療若しくは遺伝子工学に有効な有機化合物を含有し、生物学的液体に見いだされうるか若しくは腫瘍細胞のような治療される細胞に関連しうる他の成分と相互作用するための能力を有する。免疫反応性基は、広範囲の天然に存在するか、又は合成により製造された物質から選択され、これらには、酵素、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク、リポタンパク、糖蛋白、脂質、リン脂質、ホルモン、成長因子、ステロイド、ビタミン、多糖、ウイルス、原生動物、菌類、寄生虫、リケッチア、カビ、及びこれらの成分、血液成分、組織及び器官の成分、医薬、ハプテン、レクチン、トキシン、核酸（オリゴヌクレオチドを含む。）、抗体（モノクローナル及びポリクローナル）、抗 −抗体、抗体フラグメント、抗原性物質（タンパク及び糖鎖（carbohydrates）を含む。）、アビジン及びこれらの誘導体、ビオチン及びこれらの誘導体、並びに当業者に公知の他のものが含まれるがこれらに限定されない。加えて、免疫反応性基は、何れかの物質であって、免疫適格を有するホストに提供された場合に、その物質と結合することができる特異的な抗体、又は抗原−抗体反応に関与するそのように形成された抗体を産生するものでありうる。好ましい免疫反応性基は、これらが、ここで説明されたような連結基と反応するための少なくとも１つの反応部位を含有する限り、抗体及びこれらの種々の免疫反応性フラグメントである。この部位は、免疫反応性種に固有であるか、又は、免疫反応性種の適切な化学修飾を介して導入されうる。先に概説した技術によって産生される抗体に加えて、分子生物学の技術によって産生される他の抗体及びタンパクを特に含有しうる。好ましくは、免疫反応性基は、システムＡ及びＢで２つの種の間の結合を阻害するようにモノアミンオキシダーゼ活性部位の残基、又はモノアミンオキシダーゼ活性部位に親和性を有するリガンドの残基に、免疫反応性であるという意味において結合しない。ここで使用される「抗体フラグメント」の語は、抗体の残基であって、抗体が抗原との結合に対して特徴的に親和性を示すものを具備した免疫反応性物質を言う。ここで使用される抗原との結合に対する親和性の語は、抗原結合部と抗原決定基との間の相互作用の強さ若しくは結合の強さの熱力学的表現、従ってこれらの間の立体化学的な適合性の熱力学的表現を言う。それ自体では、これは、抗体 −抗原相互作用に対する平衡又は結合定数の表現である。ここで使用される「親和性」の語も、リガンドと受容体の間の相互作用の強さ又はこれらの間の結合の強さの熱力学的表現、従ってこれらの間の立体化学的な適合性の熱力学的表現を意味する。それ自体では、これはリガンド−受容体相互作用に対する平衡又は結合定数の表現である。抗原と抗体との結合の親和性に関して、抗体フラグメントは、少なくとも前記抗原への結合に対する前記親和性のパーセンテージを示し、このパーセンテージは、前記抗原への結合に対する前記抗体の相対的親和性の０．００１パーセントから１，０００パーセント、好ましくは０．０１パーセントから１，０００パーセント、より好ましくは０．１から１，０００パーセント、もっとも好ましくは１．０パーセントから１００パーセントの範囲である。抗体フラグメントは、１以上の化学結合の開裂反応を具備した化学反応によって、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、ここで説明する連結基、ここで説明するスペーシング基、ここで説明するタンパク反応性基、及びここで説明するように生成される抗体フラグメントを包含した群から選択される１以上の化学成分を反応剤として使用する１以上の化学結合形成反応を具備した化学反応によって、並びに分子生物学的プロセス、細菌によるプロセス、若しくは抗体遺伝子の遺伝子工学を包含するプロセス及び抗体遺伝子の遺伝子工学により生じるプロセスによって抗体から産生されうる。抗体フラグメントは１以上の以下の反応を具備する化学反応によって抗体から誘導されうる。（ａ）抗体が含有する１以上の化学結合の開裂。前記結合は、例えば炭素 −窒素結合、イオウ−イオウ結合、炭素−炭素結合、炭素−イオウ結合、及び炭素−酸素結合から選択され、この場合に前記開裂の方法は、以下の反応から選択される。（i）酵素、例えばパパイン若しくはペプシン（これらの酵素は、当業者にとって、Ｆａｂ及びＦａｂ’２と一般に呼ばれる抗体フラグメントをそれぞれ生じさせることが知られている。）のような、生化学的触媒の作用を包含する触媒化学反応。（ii）例えば、７に等しいか又はこれより小さいｐＨで有利に起こるヒドロニウムイオンのような求電子的化学触媒の作用を包含する触媒化学反応。（iii）例えば、７に等しいか又はこれより大きいｐＨで有利に起こる水酸イオンのような求核的触媒の作用を包含する触媒化学反応。（iv）例えば、スルフヒドリル基（−ＳＨ基を含有する。）又はアニオン性スルフィド基−Ｓ−Ｎａ⁺基のような塩の形態で−Ｓ^-基を含有する。）を包含する試薬によるジスルフィド結合のイオウ原子での置換反応のような化学量論的な形式で消費される試薬を使用する置換反応を具備した化学反応。（v）例えば、ジスルフィド結合の還元のような還元反応を具備した化学反応。（vi）ヒドロキシル基の炭素−酸素結合の酸化、若しくは糖鎖部分で起こるような隣接したジオールの炭素−炭素結合の酸化のような酸化反応を具備した化学反応。又は、（ｂ）例えば、炭素−窒素結合（例えば、アミド結合、アミン結合、ヒドラゾン結合、イミン結合、及びチオ尿素結合のようなもの）、ジスルフィド結合のようなイオウ−イオウ結合、炭素−炭素結合、炭素−イオウ結合、及び炭素− 酸素結合から選択される１以上の共有結合の形成のような１以上の試薬の間での１以上の化学結合の形成、及び前記化学結合形成の試薬として、アミノ酸、ペプチド、糖鎖、ここで定義されるような連結基、ここで定義されるようなスペーシング基、ここで定義されたようなタンパク反応性基、及び上記（ａ）で説明したように生成される抗体フラグメントを使用すること。又は、（ｃ）抗体フラグメントは、１以上の反応剤の間で１以上の非共有結合の形成によって誘導されうる。このような非共有結合は、水性媒体中において、脂肪族基及び炭素環基を含む領域のような相互に接近しうる低極性領域を独立に具備する化学種間で起こるような疎水性相互作用、及びオリゴヌクレオチドと相補的なオリゴヌクレオチドとの結合を起こすような水素結合相互作用を包含する。又は、（ｄ）抗体フラグメントは、分子生物学の手法の結果として、又は例えば単鎖免疫反応性基又はＦｖフラグメントの遺伝子工学における抗体遺伝子の遺伝子工学によって製造されうる。抗体フラグメントは、１以上の上記方法の組み合わせの結果として製造されうる。幾つかの態様では、免疫反応性基は、システムＡのモノアミンオキシダーゼ活性部位の残基に結合するため、又は連結基Ｌ_zによりシステムＢのこのような部位への結合に対して親和性を有するリガンドの残基に結合するための反応性基を有する酵素であり得る。相当する酵素には、アスパルテートアミノトランスアミナーゼ、アラニンアミノトランスアミナーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼ、クレアチンホスホキナーゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、アルカリ性酸ホスファターゼ、プロスタチック酸ホスファターゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、及び種々のエステラーゼが含まれるが、これらに限定されない。所望であれば、免疫反応性基は、修飾、若しくは化学的に変化され得、当業者に公知の技術によって、システムＡのモノアミンオキシダーゼ活性部位の残基への結合に使用するため、又は、以下に説明する連結基を介してシステムＢのこのような部位への結合に対して親和性を有するリガンドの残基に結合するのに使用するための反応性基を提供する。このような技術には、オリゴヌクレオチドの修飾に向けられた、ＷＯ−Ａ−８９／０２９３１及びＷＯ−Ａ−８９／２９３２、及び米国特許第４，７１９，１８２に開示された結合部分の使用及び化学修飾が含まれる。本発明の組成物の非常に好ましい２種類の使用は、腫瘍の診断用のイメージング及び腫瘍の放射線治療である。従って、好ましい免疫学的なグループには腫瘍関連抗原に対する抗体が含まれる。抗体は、これ以後しばしばＡｂと記す。特別な、制限を受けない抗体の例には、結腸直腸腫瘍を認識するＢ７２．３及び関連抗体（米国特許第４，５２２，９１８及び４，６１２，２８２に開示されている。）；９．２．２７及び関連抗メラノーマ抗体；結腸直腸腫瘍を認識するＤ６１２関連抗体；小細胞肺癌を認識するＵＪ１３Ａ及び関連抗体；ＮＲＬＵ−１０、ＮＲＣＯ−０２及び関連抗体であって小細胞肺カルチノーマ及び結腸直腸腫瘍（パン−カルチノーマ（Pan-carcinoma）を認識するＮＲＬＵ−１０、ＮＲＣＯ− ０２及び関連抗体；前立腺腫瘍を認識する７Ｅ１１Ｃ５及び関連抗体；結腸直腸腫瘍を認識するＣＣ４９及び関連抗体；壊死組織を認識するＴＮＴ及び関連抗体；結腸カルチノーマを認識するＰＲ１Ａ３及び関連抗体；国際特許出願ＷＯ−Ａ −９０／０２５６９に開示されたＩＮＧ１及び関連抗体；扁平上皮細胞癌を認識するＢ１７４、Ｃ１７４及び関連抗体；幾つかのリンパ腫及び白血病と反応するＢ４３及び関連抗体；及び抗−ＨＬＢ及び関連モノクローナル抗体が含まれる。特に好ましい抗体はＩＮＧ −１である。ｂ）受容体好ましい受容谷は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ；モノアミン：酸素オキシドリダクターゼ、ＥＣ１．４．３．４）活性部位の残基を包含する。ＭＡＯ活性部位は、いずれかの起源から単離されるか、分子生物学的な周知の技術で修飾されたいずれかのＭＡＯ酵素を、これがＭＡＯの活性を維持する限り、全体若しくは部分的に包含する。ＭＡＯは２つのアイソザイム、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとして存在する。これらのアイソザイムの組織分布は、異なっており、ＭＡＯ−Ａは、ヒト胎盤においてその純粋な形で見いだされ、ＭＡＯ−Ｂはヒト血小板において実質的に純粋な形態で、脳において有為に見いだされる。本発明の組成物に使用するために選択されるＭＡＯアイソザイムは、所望の特異性の程度に依存する。例えば、ＭＡＯ−Ａの阻害剤を選択することは、血小板や脳での可能な毒性の発生を防止するが、ＭＡＯ−Ｂの場合は、肝臓（ここではＭＡＯ−Ａが主要なアイソタイプである。）に対してより高い毒性を有しうる。好ましくは、ＭＡＯは組換えヒト酵素である。最後に、システムＡでは、ＭＡＯの活性部位は、組換えヒトマトリクッス型に遺伝子的に操作されるが、ＭＡＯ基質類似体に対する酵素活性部位の特異性は維持される。システムＡにおいて、ＭＡＯは、免疫反応性基、好ましくは抗体若しくは抗体フラグメント、最も好ましくはＩＮＧ−１と共有結合的にカップリング、即ち複合体を形成し、システムのＮＲＴＩＲ（即ち、Ｚ−Ｌ₁−Ｒｅｃ）を形成する。システムＢにおいて、一つの態様では、放射性輸送試薬［即ち、ＲＤＡ、ＲｅＣ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_m］の成分としてのＭＡＯは、各々連結基によって１以上のキレート剤に結合され、該キレート基は、放射性核種と会合される。好ましくは、キレート基はＴＭＴであり、連結基は以下で説明し、放射性核種は⁹⁰Ｙである。他の態様では、ＲＤＡは、１以上のＭＡＯ成分と直接に共有結合的に結合されるか、或いはいかに説明される連結基によってＭＡＯに結合される１以上の成分に結合される１以上の放射性核種を含むＭＡＯを含有する。好ましくは、前記共有結合的に結合される放射性核種は、芳香族間を含有する部分に結合されたヨウ素の放射性同位体である。システムＡにおいて、化学的な複合体形成は、例えば連結基（Ｌ₁）の使用を具備した技術であって、例えば免疫反応性基上の所定の部位の修飾を介して導入されるものによって達成されうる。活性化されたエチレン基（例えばマレイミド基）のような活性化された基を、タンパクのリジンイプシロン−アミンのようなアミンに導入することが、スキーム１に示されている。他の技術には、例えば米国特許第４，７１９，１８２に開示されているような異種二官能性（heterobifu n-ctional）結合部分及び化学的修飾の使用が含まれる。加えて、ＳＭＣＣ、即ちスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（これは一般に、例えばPierce Chemical Companyから商業的に入手可能である。）のようなこれらの化学品が制限されないレイとして含まれる。システムＡ及びシステムＢの両方において、一つの側面では、化学的な複合体形成は、他の方法では、ＭＡＯ（又は、ジスルフィド結合を含んだ試薬（この制限されない例の１つには、Pierce Chemical Companyから入手可能なスクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート、ＳＰＤＰがある。）によって修飾されたＭＡＯ）のジスルフィド結合の穏和な還元を介して導入される連結基（それぞれＬ₁及びＬ₂）を用いて達成される。該還元ではジチオトレートールのような還元現在を使用し、還元されたＭＡＯタンパク部分でスルフヒドリル（sulfhydryl）（ＳＨ）部位を生じる。システムＡでは、このように還元されたＭＡＯタンパク部分（ＨＳ−ＭＡＯタンパク）を、上記のマレイミドで修飾された抗体（Ａｂ−Ｍ）に付加し、１以上のチオエーテル結合によってお互いに連結される抗体／受容体複合体（Ａｂ−Ｍ−Ｓ−ＭＡＯタンパク）を生じる。加えて、２つのタンパクの共有結合に使用しうる、例えばPierce Chemical Company等から一般に商業的に入手可能なこれらの化学品が、システムＡの抗体にＭＡＯをカップリングする場合の非制限的な例として含まれる。システムＢにおいて、このように還元されたＭＡＯタンパク部分のキレート基（これには、上記のようなマレイミド基のような活性化されたエチレン基を具備する連結基の前駆体が含まれる。）への付加で、チオエーテル結合によってお互いに連結されるＭＡＯ／キレート剤複合体を生じる。同様に、このように還元された免疫反応性タンパク部分のリガンドの残基（これは、マレイミド基のような活性化されたエチレン基を具備する連結基の前駆体を含む。）への付加で、チオエーテル結合でお互いに連結される免疫反応性タンパク部分／リガンド複合体を生じる。システムＡにおいて、他の基は、免疫反応性物質のような２つのタンパクを共に受容体部分にカップリングさせる場合、特に上記試薬が利用される場合に使用される。免疫反応性物質及び受容体部分の適切な反応部位には、リジンのアミン部位；末端ペプチドアミン；アスパラギン酸及びグルタミン酸で利用可能なようなカルボン酸部位；スルフヒドリル部位；糖鎖部位；活性化された炭素−水素及び炭素−炭素結合であって、そのように活性化された残基の遊離基反応又はナイトレン若しくはカルベン反応を介して反応しうるもの；酸化の部位；還元の部位；チロシンのような芳香族部位；及びヒドロキシル部位が含まれる。システムＡにおいて、ＭＡＯと抗体のような免疫反応性基の比は、約０．５から１０以上まで広く変化しうる。バルクでは、修飾されていない免疫反応性基と、ＭＡＯで修飾された免疫反応性基を包含する混合物も適切である。このような混合物は、約０．１から約１０の、ＭＡＯと免疫反応性基のバルク比を有しうる。システムＡにおいて、好ましい態様では、ＭＡＯと免疫反応性基のモル比は、約１：１から約６：１である。ＭＡＯ、特にヒトＭＡＯをコードするＤＮＡ配列の情報を用いれば、融合タンパクは、遺伝子工学の技術を用いて、抗体とＭＡＯ間、又はこれらのタンパク間で形成されうることが特に予想される。抗体に結合されるＭＡＯのこれらの成分のすべてにおいて、ＭＡＯは本発明で説明するリガンドへ結合する能力を維持している。システムＢにおいて、リガンドと抗体のような免疫反応性基の比は、約０．５から１０以上まで広く変化する。バルクでは、修飾されていない免疫反応性基とリガンドにより修飾された免疫反応性基を包含する混合物も適切である。このような混合物は約０．１から約１０の、リガンドと免疫反応性基のバルク比を有しうる。好ましい態様では、リガンドと免疫反応性基のモル比は、約１：１から約６：１である。システムＡにおいて、免疫反応性基、好ましくは抗体若しくは抗体フラグメントとＭＡＯとの反応に続いて、物質を適切な溶出バッファを用い、Superose６のようなゲル濾過カラムに通すことによって、又はShodex WS-803Fサイズ排除カラムのようなＨＰＬＣカラムから溶出することによって、該複合体を精製する。これらの方法は両方とも、分子の大きさによって適用した物質を分離し、複合体を形成していないいずれの残りのＭＡＯとも異なった画分として、抗体／ＭＡＯ複合体を溶出する。システムＡにおいて、複合体溶液内の抗体の濃度は、タンパク標準としてウシ免疫グロブリンを用いるBioRadタンパクアッセイによって決定される。システムＢにおいて、免疫反応性基、好ましくは抗体若しくは抗体フラグメントとリガンドの残基との反応に続いて、物質を適切な溶出バッファを用い、Supe rose６のようなゲル濾過カラムに通すことによって、又はShodex WS-803Fサイズ排除カラムのようなＨＰＬＣカラムから溶出することによって、該複合体を精製する。これらの方法は両方とも、分子の大きさによって適用した物質を分離し、複合体を形成していないいずれの残りのリガンドとも異なった画分として、抗体／リガンド複合体を溶出する。システムＢにおいて、複合体溶液内の抗体の濃度は、タンパク標準としてウシ免疫グロブリンを用いるBioRadタンパクアッセイによって決定される。システムＡにおいて、ＭＡＯへの複合体形成に続いて、その標的抗原へ結合する抗体の能力は、ＥＬＩＳＡ若しくはフローサイトメトリーによってアッセイされうる。同じ材料のガードカラムを備えた、３０cm×７．５mmのＴＳＫ−Ｇ３０００ＳＷサイズ排除ＨＰＬＣカラム（Supelco）を使用し、最終の複合体の凝集量を決定した。システムＢにおいて、リガンドへの複合体形成に続いて、その標的抗原へ結合する抗体の能力は、ＥＬＩＳＡ若しくはフローサイトメトリーによってアッセイされうる。同じ材料のガードカラムを備えた、３０cm×７．５mmのＴＳＫ−Ｇ３０００ＳＷサイズ排除ＨＰＬＣカラム（Supelco）を使用し、最終の複合体の凝集量を決定した。システムＡにおいて、抗体に結合されたＭＡＯのモノアミンオキシダーゼ酵素活性は、ＭＡＯにより生物起源のモノアミン（例えば５−ヒドロキシトリプタミン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及び食物性トリアミン）の脱アミノ化を行うことによってアッセイされうる。モノアミンオキシダーゼ酵素活性をアッセイするための特に有効な方法には、Weyler，W．and Salach，J.I（J．Biological Chemistry, 260:13119- 13207[1985]）によって開示されたようなＭＡＯによるキヌクリジンの５−ヒドロキシキヌクリジンへの酸化の速度を追跡することが含まれる。この方法はまた、本発明で開示されるようなキレート剤を含有するように修飾された、リガンドを結合した新規なＭＡＯのＭＡＯ阻害効果をアッセイするためにも使用されうる。システムＢにおいて、キレート剤を結合したＭＡＯのモノアミンオキシダーゼ酵素活性は、Weyler，W．and Salach，J.I（J．Biological Chemistry，260:131 19-13207[1985]）によって開示されたようなＭＡＯによるキヌクリジンの５−ヒドロキシキヌクリジンへの酸化の速度を追跡することによってアッセイされうる。この方法はまた、本発明で開示されるような、ＭＡＯに結合するための親和性を有し、免疫反応性基に連結された新規なリガンドのＭＡＯ阻害効果をアッセイするためにも使用されうる。ｃ）連結基システムＡ及びシステムＢのＬ₁及びＬ₂は、独立に、化学結合若しくは連結基の残基である。一側面では、ここで使用される「連結基の残基」の語句は、タンパク反応性基とタンパク上の反応性部位との反応でそのままであるか、この反応を起こすか、又はこの反応から誘導される部分を意味する。ここで使用される「タンパク反応性基」の語句は、タンパク上に典型的に見いだされる官能基と反応しうるいずれの基をも意味する。しかし、このようなタンパク反応性基は、関連した非タンパク分子上に典型的に見いだされる官能基とも反応しうることが特に予想される。従って、本発明の実施に使用される連結基は、このような関連した分子がタンパクであるか否かに関わらず反応性基を含有する上記の何れの関連した分子「Ｚ」若しくは「Ｒｅｃ」と反応し、連結基を形成することができるこれらの基から誘導される。一側面において、このように形成された好ましい連結基には、システムＡのＮＲＴＩＲでは免疫反応性基「Ｚ」とＭＡＯ活性部位を含有する種「Ｒｅｃ」との間の連結基、Ｌ₁、及び、システムＢのＮＲＴＩＲでは、免疫反応性基「Ｚ」とＭＡＯリガンド種（例えば「ＣＬＯ」若しくは「ＰＡＲＧ」）との間の連結基Ｌ₁が含まれ、システムＢのＲＤＡでは、ＭＡＯ活性部位を含有する種「Ｒｅｃ」とキレート剤「Ｑ」との間の連結基。Ｌ₂、及び、システムＡのＲＤＡでは、ＭＡＯリガンド種（例えば「ＣＬＯ」若しくは「ＰＡＲＧ」）とキレート剤「Ｑ」との間の連結基Ｌ₂が含まれる。好ましい連結基は、以下から選択されるタンパク反応性基から誘導されるが、これらに限定されない。（１）免疫反応性タンパク上のアミン、アルコール、又はスルフヒドリル基と、又は反応性基を含む生物学的分子と直接反応するであろう基。該反応性基の例には、例えば、クロロメチルフェニル基及びクロロアセチル［ＣｌＣＨ₂Ｃ＝Ｏ）−］基を含む基を包含する活性ハロゲン、２−クロロエチルスルホニル及び２ −クロロエチルカルボニルのような活性化された２−（脱離基置換された）−エチルスルホニル及びエチルカルボニル；ビニルスルホニル；ビニルカルボニル；エポキシ；イソシアナト；イソチオシアナト；アルデヒド；アジリジノ、スクシンイミドキシカルボニル；カルボン酸ハロゲン化物のような活性化されたアシル基；混合酸無水物等；並びに従来の写真用のゼラチン硬化剤で使用される公知の他の基がある。（２）免疫反応性基を含む修飾されたタンパク又は生物学的分子、即ち、例えばアルデヒド若しくはカルボン酸へタンパクを酸化することによって上記（１）で示したような反応性基を含むように修飾された免疫反応性基を含有するタンパク又は生物学的分子と容易に反応することができる基。この場合に、「連結基」は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、カルバジド、セミカルバジド、チオカルバジド、チオセミカルバジド、スルフヒドリル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル及びカルボキシアリールから選択されるタンパク反応性基から誘導される。前記連結基のアルキルタンパクは、１から約２０の炭素原子を含有しうる。前記連結基のアリールタンパク派、約６から約２０の炭素原子を含有しうる。（３）上記（１）及び（２）で示した、免疫反応性基を含むタンパク若しくは生物学的分子に、又は修飾されたタンパクに交差結合剤を用いて連結されうる基。例えば、同種二官能性（homobifunctional）及び異種二官能性（heterobi-fun ctional）ゼラチン硬化剤、ビスエポキシド、及びビスイソシアネートのようないくつかの有効な交差結合剤の残基は、交差結合反応の間に例えばシステムＡにおいてタンパク−（ＭＡＯ活性部位を含む種）複合体の一部、即ち連結基となる。しかし、他の有効な交差結合剤は、例えば消費されうる触媒（consumable catalysts）として交差結合を促進し、最終の複合体中には存在しない。このような交差結合剤の例としては、米国特許第４，４２１，８４７に開示されたカルボジイミド及びカルバモイルオニウム交差結合剤、並びに米国特許第４，８７７，７３４のエーテルがある。これらの交差結合剤では、免疫反応性基のような反応剤の一方がカルボキシル基でなくてはならず、且つオリゴヌクレオチドを含む種のような他方の反応剤が反応性のアミン、アルコール、又はスルフヒドリル基を有していなければならない。アミド結合形成において、交差結合剤は、まず、カルボキシル基と選択的に反応し、次いでこのように活性化されたカルボキシル基がアミンと反応し、例えばタンパクとＭＡＯ活性部位を含む種との間でアミド結合を形成する間に開裂除去され、これによって２分子を共有結合的に結合する。このアプローチの利点は、同様の分子、例えばタンパクとタンパク又はＭＡＯ活性部位を含有する種同士の交差結合を防止できることである。一方、例えば同種二官能性交差結合剤は非選択的であり、望まない交差結合をした分子が得られる。好ましい有効な連結基は、Pierce Chemical Company Immu-notechnology Cata log-Protein Modification Section（1991及び1992）に列記されたような種々の異種二官能性交差結合剤から誘導される。このような有効な試薬の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。スルホ−ＳＭＯＣスルホスクシンイミジル４−（Ｎ− マレイミドメチル）シクロヘキサン− １−カルボキシレートスルホ−ＳＩＢＡスルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエートスルホ−ＳＭＰＢスルホスクシンイミジル４−（ｐ− マレイミドフェニル）ブチレート２−ＩＴ２−イミノチオランＳＡＴＡＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート先の説明に加えて、連結基は、全体若しくは部分的に、ヌクレオチド及びヌクレオチドの残基（両方とも天然に存在し、修飾される。）の相補的配列、好ましくは自己会合しないオリゴヌクレオチド配列も含有し、これらから誘導もされ得る。オリゴヌクレオチド配列に、アミン及びスルフヒドリルのような反応性の官能基を含有する修飾されたヌクレオチド部分を取り込むための特に有効な試薬（これに特に限定されない）は、例えばClontech Laboratories Inc．（Palo Alto California）から商業的に入手可能であり、これらの試薬には、単結合アミノ修飾剤（Uni-Link AminoModifier）（カタログ＃５１９０）、ビオチン−オンホスホルアミダイト（Biotin-ONPhosphoramidite）（カタログ＃５１９１）、Ｎ− ＭＮＴ−Ｃ６−アミノ修飾剤（N-MNT-C6 AminoModifier）（カタログ＃５２０２）、アミノ修飾剤II（AminoModifier）（カタログ＃５２０３）、ＤＭＴ−Ｃ６−３’−アミン−オン（DTM-C6-3’-Amine-ON）（カタログ＃５２２２）、Ｃ６−チオール修飾剤（C6-ThiolModifier）（カタログ＃５２１１）等が含まれる。一側面において、本発明の結合基は、上記のClontechの試薬として利用できるアミン又はスルフヒドリル基のような反応性の官能基の反応から誘導される。これらのうちの１以上は、例えば上記の異種二感応性タンパク反応性基のような先に説明したタンパク反応性基の１以上と共に、本発明のオリゴヌクレオチド配列に組み込まれ、これらの１以上は、例えば本発明の免疫反応剤若しくはＭＡＯ反応性部位を含む種に取り込まれる。システムＡにおいて、相補的なオリゴヌクレオチド配列は、複合体の２つの成分、即ち免疫反応性試薬の１つの配列及びＭＡＯ活性部位を含有する部分に相補的なオリゴヌクレオチド配列に結合される。２つの相補的なオリゴヌクレオチド配列間でこの時に形成されたハイブリッドは、免疫反応性基とＭＡＯ活性部位を含有する部分の間に連結基を含有する。システムＢにおいて、相補的オリゴヌクレオチド配列は、複合体の２つの成分、即ち１以上のキレート剤を含有する残基に対する１つの配列及びＭＡＯ活性部位を含有する部分に相補的なオリゴヌクレオチド配列に結合される。２つの相補的なオリゴヌクレオチド配列間でこの時に形成されたハイブリッドは、ＭＡＯ活性部位を含有する部分とキレート剤の間に連結基を含有する。もちろん、システムＢにおいて、いくつかのオリゴヌクレオチド配列の２以上のコピーが、例えば１つのＭＡＯ活性部位を含有する部分にタンデムに連結され、複数のキレート剤を含有する相補的なオリゴヌクレオチド配列が追加され得る。２つの相補的なオリゴヌクレオチド配列間でこの時に形成される多重のハイブリッドは、ＭＡＯ活性部位を含有する部分と複数のキレート剤をとの間に連結基を含有する。同様に、システムＢにおいて、リガンドを結合した１以上のＭＡＯ活性部位は、上記のような相補的オリゴヌクレオチドハイブリッドを用いて免疫反応性基に結合されうる。同様に、システムＡにおいて、複数のＭＡＯ配列は、免疫反応性タンパクに結合しうる。同様に、システムＡでは、リガンドを結合した１以上のＭＡＯ活性部位が、上記の相補的なオリゴヌクレオチドハイブリッドを用いて複数のキレート剤に結合されうる。ｄ）キレート剤の残基システムＡ及びＢのＱはキレート基の残基を表す。本発明のキレート基は、これらと結合しうる放射性核種を有しうる１以上の広範囲のキレート剤の残基を包含しうる。よく知られているように、キレート剤は、金属と配位結合することによって結合し、キレーションコンプレックス（chelationcomplex）又はキレートと呼ばれる環状構造を形成することができる供与原子を含有する化合物である。これに分類される化合物は、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，vol．5，339-3 68に開示されている。適切なキレート剤の残基は、以下のものから独立に選択される：トリポリリン酸ナトリウム及びヘキサメタリン酸のようなポリホスフェート；エチレンジアミンテトラ酢酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレン−ジアミントリ酢酸、ニトリロトリ酢酸、Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）グリシン、エチレンビス（ヒドロキシフェニルグリシン）及びジエチレントリアミンペンタ酢酸のようなアミノカルボン酸；アセチルアセトン、トリフルオロアセチルアセトン、及びチエノイルトリフルオロアセトンのような１，３−ジケトン；酒石酸、クエン酸、グルコン酸及び５−スルホサリチル酸のようなヒドロキシカルボン酸；エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、及びトリアミノトリエチルアミンのようなポリアミン；トリエタノールアミン及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンのようなアミノアルコール；２，２’−ジピリジル、２，２’−ジイミダゾール、ジピコリンアミン及び１，１０−フェナントロリンのような芳香族複素環塩基；サリチルアルデヒド、ジスルホピロカテコール、及びクロモトロープ酸のようなフェノール；８−ヒドロキシキノリン及びオキシムスルホン酸のようなアミノフェノール；ジメチルグリオキシム及びサリチルアルドキシムのようなオキシム；ポリシステイン、ポリヒスチジン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、又はこのようなアミノ酸の組合せのような基部にキレートする機能性を有するペプチド；ジサリチルアルデヒド１，２−プロピレンジイミンのようなシッフ塩基；テトラフェニルポルフイン及びフタロシアニンのようなテトラピロール；トルエンジチオール、メソ−２，３−ジメルカプト琥珀酸、ジメルカプトプロパノール、チオグリコール酸、カリウムエチルキサンテート、ナトリウムジエチルジチオカルバメート、ジチゾン、ジエチルジチオリン酸、及びチオ尿素のような硫黄化合物；ジベンゾ［１８］クラウン−６、（ＣＨ₃）₆−［１４］ −４，１１−ジエンＮ₄、及び（２．２．２−クリプテート）のような大員環化合物；並びにニトリロトリメチレン−ホスホン酸、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、及びヒドロキシエチリデンホスホン酸のようなホスホン酸、又は上記試薬の２以上の組合せのようなホスホン酸。キレート剤の好ましい残基には、ポリカルボン酸基が含有され、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”− ジエチレン−トリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”’−四酢酸（ＤＯＴＡ）；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸（ＤＯ３Ａ）；１−オキサ−４，７−１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸（ＯＴＴＡ）；及びトランス（１，２）−シクロヘキサノジエチレントリアミン五酢酸（ＣＤＴＰＡ）が含まれる。キレート剤の好ましい残基は、ポリカルボン酸基を含有し、以下のＢ４Ａ、Ｐ４Ａ、ＴＭＴ、ＤＣＤＴＰＡ、ＰｈｅＭＴ、マクロｐｈｅＭＴ、及びマクロＴＭＴが含まれる。一側面では、キレート剤の他の適切な残基は、米国特許第５，０７８，９８５に開示されている（この開示は参照文献として本明細書に含まれる。）テクネチウム及びレニウムのような金属をキレートするために修飾されたタンパクを含有する。他の側面では、キレート剤の適切な残基は、例えば米国特許第４，４４４，６９０；４，６７０，５４５；４，６７３，５６２；４，８９７，２５５；４，９６５，３９２；４，９８０，１４７；４，９８８，４９６；５，０２１，５５６及び５，０７５，０９９に開示されているような化合物を含有するＮ₃Ｓ及びＮ₂Ｓ₂から誘導される。キレート剤の他の適切な残基は、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０８２５３に開示されている。この開示は参照文献として本明細書に含まれる。Ｑが多数のキレート剤の残基を含有する場合、このような試薬は先に説明したような連結基によってお互いに連結されうる。キレート剤Ｑの残基は、化学結合又は連結基を介して本発明の他の成分に独立に連結される。好ましい連結基には以下のものが含まれる：アミノ、イミド、ニトリロ、及びイミノ基のような基に含まれる窒素原子；メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びヘキシレンのような、好ましくは１から１８の炭素を含有するアルキレンであって、このようなアルキレンが、酸素、窒素及び硫黄のような１以上のヘテロ原子又はヘテロ原子を含有する基を任意に骨格内に有する（ interrupted）もの；カルボニル；スルホニル；スルフィニル；エーテル；チオエーテル；エステル、即ちカルボニルオキシ及びオキシカルボニル；チオエステル、即ちカルボニルチオ、チオカルボニル、チオカルボニルオキシ、及びオキシチオカルボニル；アミド、即ちイミノカルボニル及びカルボニルイミノ；チオアミド、即ちイミノチオカルボニル及びチオカルボニルイミノ；チオ；ジチオ；ホスフェート；ホスホネート；ウリレン（urelene）；チオウリレン（thiourelene）；ウレタン、即ちイミノカルボニルオキシ、及びオキシカルボニルイミノ；チオウレタン、即ちイミノチオカルボミルオキシ及びオキシチオカルボニルイミノ；アミノ酸結合、即ち以下の基、但し、ｋ＝１であり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃は独立にＨ、１から１８、好ましくは１から６の炭素原子を含有するアルキル（例えばメチル、エチル、及びプロピル）であって、該アルキルが任意に１以上のヘテロ原子（例えば酸素、窒素及び硫黄）を内部に含むもの、６から１８、好ましくは６から１０の炭素原子を有する置換若しくは無置換アリール（例えば、フェニル、ヒドロキシヨードフェニル、ヒドロキシフェニル、フルオロフェニル及びナフチル）、好ましくは７から１２の炭素原子を含有するアラルキル（例えばベンジル）、好ましくは５から７の核炭素及びＳ、Ｎ、Ｐ又はＯのような１以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環（hete rocyclyl）（好ましい該ヘテロ環基の例はピリジル、キノリル、イミダゾリル、及びチエニル）；ヘテロ環アルキル（heterocyclylalkyl）であって、該ヘテロ環及びアルキル部分が好ましくは先に説明されたものである；又はペプチド結合、即ち以下の基、但し、ｋ＞１であり、各Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃は、独立に上記のＸ₁、Ｘ₂、Ｘ₃で説明した基を表す。例えば、アルキレンイミノ及びイミノアルキレンのような２以上の連結基を使用しうる。上記Ｌ₁又はＬ₂に対して先に説明したタンパクの異種二官能性及び同種二官能性複合（con-jugation）化学及び交差結合化学で一般に使用される連結基のような他の連結基がここでの使用に適していることが予期できる。特に好ましい連結基には、アミノ基であって、キレート剤上のイソチオシアネート基を介してキレート剤の残基に連結されたときにチオ尿素基を形成するものが含まれる。該連結基は、本発明のキレート剤と他の成分との間のカップリング反応を妨害しない種々の置換基を含有しうる。該連結基はまた、他の場合では、このような反応を妨害しうるが、該カップリング反応の間に、当分野で一般に知られた適切な保護基を用いてそのような妨害を防ぎ、且つ該置換基がカップリング反応の後に適切な脱保護によって再生される置換基も含有する。該連結基はまた、カップリング反応の後に導入される置換基を含みうる。例えば、該連結基は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）のような置換基；エステル基；アミド基；好ましくは１から約１８、より好ましくは１から４の炭素原子を含有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル等）；好ましくは６から約２０より好ましくは６から１０の炭素原子を含有する置換又は無置換アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ヒドロキシフェニル、ヨードフェニル、ヒドロキシヨードフェニル、フルオロフェニル及びメトキシフェニル）；好ましくは７から約１２の炭素原子を含有する置換若しくは無置換アラルキル（例えば、ベンジル及びフェニルエチル）；アルコキシであって、アルキル部分が、上記アルキルで説明したような１から約１８の炭素原子を含有するもの；エトキシベンジルのようなアルコキシアラルキル；好ましくは５から７の核炭素及びＳ、Ｎ、Ｐ若しくはＯのようなヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和ヘテロ環（heterocycl yl）（好ましいヘテロ環基例は、ピリジル、キノリル、イミダゾリル及びチエニルである）；カルボキシル基；カルボキシアルキル基であって、好ましくは、該基のアルキル部分が１から８の炭素原子を含有するもの；又はキレート基の残基でありうる。ｅ）ＭＡＯ活性部位に結合する誘導体の残基、ＭＡＯ基質類似体：ＭＡＯ基質類似体は、酵素の活性部位にフィットするであろう類似体であり、例えば環平面に配置されたアミノ基を有する芳香族環及び側鎖を持つものが含まれる。窒素の中心と環の間の距離は、０．５から０．５５ナノメータであるべきである。制限されない例として、システムＡ及びＢにおいて、本発明で有用なリガンドを結合したＭＡＯ活性部位の特別な例には、以下に示されるクロルギニン（ＭＡＯ−Ａの適切な阻害剤）の誘導体、又はデプレニル（ＭＡＯ−Ｂの阻害剤）の誘導体のようなプロパギルアミン誘導体が含まれる。これらの構造において、Ｘ’及びＹ’基、好ましくはこのような基の１つが、システムＡのＲＤＡのキレート基へ連結基Ｌ₂によって結合されるため、又はＮＲＴＩＲ若しくはシステムＢの免疫反応性基へ連結基Ｌ₁によって結合されるための可能な部位を表す。好ましくは、Ｘ’及びＹ’基の一方が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩのようなハロゲン、１〜６の炭素より成るアルキル基、カルボン酸基、カルボン酸アミド基、及びアルキルエーテルであって、該アルキル基が先に定義されたようなものから選択され、Ｘ’及びＹ’の他方が、１から１２の炭素を含有する適切に置換された直鎖アルキレン基、２から１２の炭素を含有する分岐したアルキレン基、３から１２の炭素から成る環状アルキレン基、アルキレン基に結合されたエーテル基（但し、アルキレンは先に定義したとおりである。）、１から６のエーテル基を含有する上記アルキレン基であって、その酸素が、２から６の炭素原子により隔てられているもの、例えばポリエチレングリコリル基又はポリプロピレングリコリル基又はポリエチレンとポリプロピレンを共に含むグリコリル（polyethylene-co-polypro-pylene glycolyl）基等、アミド基−ＣＯ−ＮＸ₃−若しくは −ＮＸ₃−ＣＯ−（但し、Ｘ₃はＨ若しくは先に定義したアルキル基である。）、アルキレンアミド若しくはアミドアルキレン（但し、アルキレン及びアミド基は先に定義したとおりである。）、又は先に定義したようなペプチジル部分であってキレーター分子の残基が結合しうるもの（即ち連結基）から選択される基を含有する。更に、置換は、アミノ基が先に概説した範囲内にあるある限り、該アミノ基に隣接した基上でも可能である。アルキル及びアルキレン基は−Ｃ＝Ｃ−及びエチニル基のような１以上の不飽和な部位も含有しうる。好ましい類似体には、連結基Ｌ₁によってシステムＢの免疫反応性種にリガンドの一部を結合すること、及び連結基Ｌ₂によってシステムＡのキレート種にリガンドの一部を結合することを可能にするか若しくはこれを促進するように修飾されたものが含まれる。ＭＡＯ基質類似体として作用するように同様に誘導されうる他の関連したＭＡＯ阻害化合物には、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−アリールアルキルアミン及び３− ［４−（３−シアノフェニルメトキシ）フェニル］−５−（メトキシメチル）− ２−オキサゾリジノンによって例示されるタイプの薬物が含まれる。こので熟考したＭＡＯ基質類似体は、ＭＡＯの活性部位の要素と共有結合を介するような実質的に不可逆的な結合を形成する。ＭＡＯの活性部位の要素と不可逆的な共有結合を形成するであろう特に好ましいクラスの化合物は、パルギリンの誘導体である。この構造において、Ｘ’基は先に定義したとおりであり、システムＡのキレート基へ連結基Ｌ₂によって結合されるため、又はＮＲＴＩＲ若しくはシステムＢの免疫反応性基へ連結基Ｌ１によって結合されるための部位を表す。更に、該誘導体が、先に概説した範囲内にある限りアミノ基に隣接した基上で置換も可能である。システムＡの好ましいＲＤＡの製造を、スキーム２、３、及び４に概説した。システムＡのＲＤＡにおいて、パルギリンの芳香族環とキレート基（例えばＴＭＴ）との間の連結基の好ましい例（これらに限定されない）には、Ｈ₂Ｎ−（Ａｌａ）₄−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ（配列番号：１）のようなペプチドのＮ−末端アミンを有する６−メチレンカルボニルアミノヘキサン酸アミドの残基、並びにＨ₂Ｎ−（Ａｌａ）₄−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ（配列番号：１）のようなペプチドのＮ−末端アミンを有する７−メチレンカルボニルアミノヘプタン酸アミドの残基が含まれる。連結基のペプチド部分において、アラニン（Ａｌａ）残基の数は好ましくは０から１２の範囲であり、リジン（Ｌｙｓ）残基の数は、好ましくは２から２０の範囲である。加えて、リジンは、隣接されていてもよく、或いは、アミノ酸の残基、例えば６−アミノヘキサン酸、７−アミノヘプタン酸、アラニン、グリシン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、ロイシン、イソロイシン、及び他のアミノ酸であって、ＭＡＯ活性部位へのパルギリンの結合、又はキレーターへのリジンアミンの結合を妨害しないであろうもののようなスペーサー基によって隔てられていてもよい。好ましくは、リジンが、スペーシング基でお互いに隔てられている場合、害リジン官のスペーシング基は、１又は２の６−アミノヘキサン酸残基、１又は２の７ −アミノヘプタン酸残基、１から１２のアラニン残基、及び１から１２のグリシン残基より成る群から選択される。スキーム２において、ｔ−ブトキシカルボニルでイプシロンアミンが保護されたＬｙｓ−Ｌｙｓ（構造５）は、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）とイプシロンアミンが保護されたリジン基を用いる脱水カップリング法を使用して調製される。この場合、一方のリジン（構造４）は、エステル結合によって樹脂に結合され、保護されていないアルファアミノ基を有する。更に、他方のリジンは、保護されていないカルボン酸基とＦＭＯＣで保護されたアルファアミノ基を有する。この他として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）のような試薬を用いてカルボン酸と反応させ、ベンゾトリアゾイルオキシ（ＢＴＡＺ）エステルを形成させる。このエステルを、アミノ酸配列の保護されていないＮ−末端アミンと反応し、ペプチド結合を形成させる。次に、樹脂に連結されたＬｙｓ−ＬｙｓのＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）を塩基処理によって除去し、スキーム２に示されるような４ユニットのアラニンが導入れた、樹脂に結合されビス（ｔ−ＢＯＣ）で保護されたＡｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＣＯＯ−樹脂（配列番号：２；構造７）を得る。酸性でのｔ−ＢＯＣ基の除去及び酸性での樹脂からのペプチドの除去により、ＦＭＯＣで保護されたペプチド、ＦＭＯＣ−ＮＨ−（Ａｌａ）₄−（Ｌｙｓ）₂−ＣＯＯＨ（配列番号：３；構造８）を得る。次にこの物質を、ビカーボネートバッファー中、ｐＨ９でＴＭＴ−ＮＣＳで処理し、２つのＴＭＴが導入され（derivatized）、ＦＭＯＣで保護されたペプチド（構造９）を得る。次にＦＭＯＣ基を、スキーム３に示したようにジエチルアミンで処理することによりペプチドから除去し、ペプチド、Ｎ₂Ｈ−（Ａｌａ）₄−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）₂−ＣＯＯＨ（配列番号：４；構造１０）を得る。次にこのペプチドを、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＮＳ）エステルのような活性エステル［このエステルは、それぞれ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを、ジシクロヘキシルカルボジイミドと６−（ＦＭＯＣ−アミノ）−ヘキサン酸の付加物と反応させることによって形成されるか、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドを、ジシクロヘキシルカルボジイミドと７−（ＦＭＯＣ−アミノ）−ヘプタン酸と反応することによって形成される。］によって、又は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を、それぞれ、６−ＦＭＯＣ−アミノヘキサン酸若しくは７−ＦＭＯＣ− アミノヘプタン酸と反応することによって形成されるベンゾトリアゾイル−１− オキシ（ＢＴＡＺ）エステルのような活性エステルによって６−（ＦＭＯＣ−アミノ）−ヘキサン酸若しくは７−（ＦＭＯＣ−アミノ）ヘプタン酸にカップリングする。次に、得られたＦＭＯＣで保護されたアミノメチレンアミド結合されたペプチド（構造１１；ヘキサン酸及びヘプタン酸スペーシング基に対してそれぞれｎ＝５又は６）をジエチルアミンで処理し、ＦＭＯＣ保護基を除去し、遊離のアミン誘導体を生じさせる（構造１２；ｎ＝５又は６）。次に、この物質を、氷の温度下、炭酸ナトリウムの存在下において４−（ブロモメチル）フェニルアセチルクロライドでアシル化し（R.R.Rando,Molecular Pharma cology，1977，13，726-734参照）、アミド（構造１３；ｎ＝５又は６）を形成する。次にこのアミドを、Ｎ−メチルプロパギルアミンで処理し、パルギリン誘導体（構造１４；ｎ＝５又は６）を得る。この物質は、逆相及びサイズ排除高速液体クロマトグラフィーを用い、次いで溶媒を例えば凍結乾燥で除去して精製及び単離することができる。所望のＲＤＡは、パルギリン誘導体（構造１４；ｎ＝５又は６）を、放射性金属イオンで処理することによってスキーム４に示されるように得ることができる。⁹⁰Ｙ⁺³を使用する場合、所望のｍＣｉ数の⁹⁰Ｙ⁺³（塩酸中の⁹⁰ＹＣｌ₃として）を含有する溶液を、室温でパルギリン誘導体の、脱イオン化水の０．５Ｍ酢酸ナトリウムバッファー溶液へｐＨ６．０で加えることが好ましい。同様の合成方法であるが、保護されたＡｌａ誘導体の代わりに保護されたＧｌｙ誘導体を使用する方法を用いて、同様のＧｌｙを含有するパルギリン誘導物質を得る。同様の合成法であるが、保護されたＧｌｕ誘導体を使用する方法を用いて、同様のＧｌｕを含有するパルギリン誘導物質を得る。上記パルギリン誘導体のエナンチオメリックに純粋なＬ−アミノ酸誘導体及び純粋なＤ−アミノ酸誘導体、並びにＤ−及びＬ−アミノ酸エナンチオマーのラセミ混合物も本発明で使用しうる。追加のキレート剤及びキレート剤に結合された放射性核種は、例えば追加のＬｙｓ−ＴＭＴ及びＬｙｓ−ＴＭＴ−放射性核種基を含有する類似のペプチドを製造することによって取り込まれる。好ましくは、このようなＬｙｓ−ＴＭＴ及びＬｙｓ−ＴＭＴ−放射性核種残基の数は、１から約２０、好ましくは２から約１０である。システムＢにおいて、ＮＲＴＩＲは、１以上のリガンドであって、各々が免疫反応性基（Ｚ）に複合体形成された適切に置換された連結基（Ｌ₁）を有するＭＡＯ活性部位に結合するための親和性を有するものを含有する。好ましくは、ＭＡＯ活性部位に結合するための親和性を有する前記リガンドは、上記のような連結基（Ｌ₁）によってＺに連結された４−置換されたパルギリン残基を含有する。ＮＲＴＩＲは、好ましくは２から約１０、好ましくは２から約４のこのような基を含有する。システムＢのＮＲＴＩＲに使用されるパルギリン誘導体の好ましいクラスの合成は、スキーム５に概説されている。このように、６−アミノヘキサン酸又は７ −アミノヘプタン酸を、４−（ブロモメチル）フェニルアセチルクロライドでアセチル化し、対応するアミド誘導体（構造１６、それぞれｎ＝５又は６）を得る。次にこのアミドをＮ−メチルプロパルギルアミンと処理し、パルギリン誘導体（構造１７、ｎ＝５又は６）を得る。この物質は、高速液体クロマトグラフィーを用い、次いで溶媒を例えば凍結乾燥によって除去し、精製及び単離することができる。次に、このパルギリン誘導体を、タンパクとカップリングするために、上述のようにＮＨＳ及びＤＣＣと、又はＢＯＰとカルボン酸基との反応によって活性エステルに変換する。次に、この活性エステル（構造１８、ｎ＝５又は６）を、例えば免疫反応性基Ｚのリジンアミノ基と反応し、免疫反応性基とパルギリン部分に結合された連結基（Ｌ₁）との間で共有結合をさせる。システムＢのＮＲＴＩＲには、１から約２０、好ましくは１から約６のこのようなパルギリンを含有する基が含まれる。ｆ）放射性核種−金属のキレーション一態様では、システムＡ及びシステムＢの両方において、金属イオンは、金属イオンが、キレート剤を含有する部分の水溶液を金属塩の水溶液（好ましくは、約４から約１１の範囲のｐＨを有するもの）に単にさらすか、又は混合することによってキレート剤と容易に錯体を形成できることが望ましい。該塩は、ハロゲン塩のようないずれかの水溶性の金属の塩であればよいが、このような塩は、キレート剤と金属イオンの結合を妨害しないように選択されることが好ましい。キレート剤を含有する部分は、約５から約９の間、より好ましくは約６から約８の間のｐＨの水溶液であることが好ましい。該キレート剤を含む部分は、任意にクエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩及びホウ酸塩のようなバッファーと混合され、最適なｐＨにされる。好ましくは、該バッファー塩は、金属イオンのキレート剤への引き続きの結合を妨害しないように選択される。本発明の放射性のキレート剤含有部分は、治療及び診断様イメージングへの応用に効果的な、キレート剤に対して何れかの比の放射性核種イオンを含有しうる。治療への適用において、好ましい態様では、１キレート剤あたりの金属イオンのモル比は、約１：１００から約１：１である。診断用のイメージングへの適用においては、好ましい態様では、１キレート剤あたりの金属イオンのモル比は、約１：１，０００から約１：１である。非放射性金属：他の態様では、本発明の金属イオンは、非放射性同位体を包含しうる。該金属イオンは、IIA族からVIA族の元素より選択されうるが、これに限定されない。好ましい金属に、原子番号１２、１３、２０の金属、２１〜３３、３８〜５２、５６、７２〜８４及び８８の遷移金属、並びにランタニド系列（原子番号５７〜７１）の金属が含まれる。放射性金属：他の態様では、本発明の金属は、放射性核種を包含しうる。該放射性格種は、例えば、Ｓｃ、Ｆｅ、Ｐｂ、Ｇａ、Ｙ、Ｂｉ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｚｎ、Ｇｅ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｓｒ、Ｓｍ、Ｌｕ、Ｓｂ、Ｗ、Ｒｅ、Ｐｏ、Ｔａ及びＴ１から選択されうる。好ましい放射性核種には、⁴⁴Ｓｃ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、¹¹¹Ｉｎ、²¹²Ｐｂ、⁶⁸Ｇａ、⁹⁰Ｙ、¹⁵³Ｓｍ、²¹²Ｂｉ、^99mＴｃ、¹⁸⁶Ｒｅ及び¹⁸⁸Ｒｅが含まれる。もちろん⁹⁰Ｙが特に好ましい。これらの金属は、原子状であってもよくまた好ましくはイオン状である。蛍光金属：他の態様では、本発明の金属イオンは、蛍光金属イオンを包含する。蛍光金属イオンは、原子番号５７から７１の金属から選択されうるが、これらに限定されない。以下の金属のイオンが好ましい。Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、及びＬｕ。Ｅｕが特に好ましい。常磁性金属：他の態様では、本発明の金属は、ＭＲＩへの適用で使用するのに適した１以上の常時性元素を包含しうる。該常磁性元素は、原子番号２１から２９、４３、４４及び５７から７１の元素から選択される。以下の元素が好ましい。Ｃｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、，Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ及びＬｕ。Ｍｎ、Ｇｄ、及びＤｙが特に好ましい。他の態様：本発明の他の態様において、同じキレート剤を含有する部部に２つ以上の金属イオンをお互いに組み合わせて、同時に使用することが特に熟考される。例えば、同じキレート剤を含有部分のサンプルにおいて、治療に効果的な投与量の⁹⁰Ｙ⁺³ のような放射性核種を、診断用イメージングに効果的な投与量のＧｄ⁺³のような常磁性イオンと供に使用することで（複合体形成された錯体において、典型的には後者のイオンのモル濃度は、前者のイオンのモル濃度に対して過剰である。）、宿主患者の組織の少なくとも一部の、同時の磁気共鳴イメージングが、前記患者の治療処置の間に可能になる。本発明の他の態様では、ヨウ素の放射性同位体を使用することが特に熟考される。例えば、システムＡとシステムＢのＲＤＡが、例えばヒドロキシフェニル官能基（fnuctionali- ty）のような、ヨウ素との共有結合形成反応においてヨウ素によって化学的に置換されうる置換基を含有する場合、このような置換基は、ヨウ素の放射性同位体を用いて、当分野で周知の方法により標識されうる。このような共有結合的に結合したヨウ素種は、治療及び診断イメージングへの適用に使用されうる。利点：本発明には多くの利点がある。これらには、以下のものが含まれる。治療的に効果のある投与量の放射性同位体を疾患にかかった組織部位に輸送しうる。放射性同位体の輸送は部位特異的である。疾患にかかった組織部位への放射性核種の輸送は、一段階の輸送システムで達成されるものよりも増幅されうる。このシステムは、放射能によりダメージを受ける非標的組織の暴露を減少する。受容体へのリガンドの結合が実質的に不可逆的で、選択的である。このシステムは、治療及び診断用のイメージングへの適用に使用されうる。上記ＮＲＴＩＲは、in vivoで腫瘍部位に蓄積されるが、正常組織部位には蓄積されない。上記ＮＲＴＩＲのin vivoでの残存半減期は、腫瘍部位でのその蓄積が可能な程に十分長い。上記ＲＤＡのin vivoでの残存半減期は、上記ＮＲＴＩＲの残存半減期よりも短い。腫瘍に会合したＮＲＴＩＲに結合されない上記ＲＤＡの部分は、患者から容易に排出される。直接に標識された放射性核種又は放射性核種を含有するキレートによってターゲッティング免疫試薬を同様な程度修飾することに関して、ターゲッティング免疫試薬あたりの修飾部位あたりの放射性核種の数が増加される。上記ＮＲＴＩＲは、広範囲の免疫反応性基、連結基、及びシステムＡにおいてはＭＡＯ活性部位の残基又はシステムＢにおいてはＭＡＯ活性部位に結合するリガンドの残基を包含しうる。上記ＲＤＡは、広範囲のスペーシング基、連結基及びキレート基、放射性核種、並びにシステムＡではＭＡＯ活性部位に結合するリガンドの残基若しくはシステムＢではＭＡＯ活性部位の残基を包含しうる。腫瘍への蓄積に特異性を有する化合物が提供される。種々の特別な組成物、サイズ及び分子量が本発明に従って調製されうる。本発明の他の有利な特性は、以下の好ましい態様の説明を参照して容易に明らかになるであろう。効果的な投与方法と投与量：好ましい態様では、薬学的に許容しうる媒体中での効果的な用量の上記システムＡ若しくはシステムＢのＲＤＡは、ＲＤＡの前駆体の組成物（前記前駆体は、システムＡではＭＡＯ活性部位に共有結合的に結合する能力を有するリガンドの残基、連結基、及びキレート基の残基が含有され、システムＢではＭＡＯ活性部位の残基、連結基、及びキレート剤の残基が含有される。）を、放射性金属イオンを含有する組成物であって、前記放射性金属イオンのモル量がＲＤＡを含有するキレート基のモル量よりも少なくなるようにしたものにさらすことによって調製される。この曝露の継続は、前記ＲＤＡへの前記金属イオンの取り込みが起こるのに効果的な時間持続する。好ましい態様では、薬学的に許容しうる媒体中での効果的な用量の上記システムＡ若しくはシステムＢのＮＲＴＩＲを、患者に投与し、前記ＮＲＴＩＲが前記患者の腫瘍部位のような標的部位に蓄積される。引き続き、効果的なときに、薬学的に許容しうる媒体中の効果的な用量の前記ＲＤＡを前記患者に投与し、前記ＲＤＡが該標的部位に蓄積される。前記標的部位には前記ＮＲＴＩＲが前記患者の前記腫瘍部位に蓄積されている。本発明は、１以上の毒性のない生理学的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクル（vehicles）であって、非経口的な注入、固体若しくは液体形態での経口投与、直腸若しくは局所投与等のための担体としてまとめてここで参照されるものと供に組成物に製剤化される１以上の上記ＮＲＴＩＲ及び１以上の上記ＲＤＡを含有する。この組成物は、ヒト及び動物に、経口的、直腸的、非経口的（静脈内、筋肉内的に若しくは皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、嚢内的、局所的（粉末、軟膏若しくはドロップ）に、又はバッカル（buccal）若しくは鼻内噴霧としての何れかで投与されうる。非経口的な注入に適した組成物は、生理学的に許容しうる無菌の水溶液若しくは非水溶液、分散物、懸濁物若しくはエマルジョン、及び無菌の注射しうる溶液若しくは分散物に再構成できる無菌の粉末を包含する。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブオイルのようなもの）及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性が、例えばレクチンのようなコーティング剤を使用することによって、分散物の場合には必要な粒子サイズを保持することによって、更には表面活性剤を使用することによって維持されうる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有しうる。微生物の作用を阻害することは、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗細菌剤及び抗菌剤によって保証される。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含有することも望ましい。注射可能な薬学的形態の吸収を延ばすことは、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによって行われうる。経口投与のための固体投与量形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体投与量形態では、該活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸ジカルシウムのような少なくとも１種の通常の不活性な賦形剤（又は担体）、又は（ａ）例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び珪酸のようなフィラー又は増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート（alignates）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア（acacia）のような結合剤、（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤剤（humectants）、（ｄ）例えば、寒天−寒天（agar-a gar）、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉、アルギン酸、幾つかのシリケートコンプレックス、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンのような溶液凝固遅延剤、（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトのような吸着剤、並びに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤又はこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合には、投与量形態には緩衝剤も含有される。同様のタイプの固体組成物も軟質及び硬質の充填されたゼラチンカプセル内のフィラーとして使用されうる。国際出願日にファイルされていない製剤、眼の外用薬、粉末及び溶液も本発明の範囲にあるとして考慮される。本発明の組成物内の活性成分の実際の投与量レベルは、個々の組成物及び投与の方法に対して所望の治療の応答を得るのに効果的な量の活性成分を提供するように変化しうる。従って、選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、所望の治療の継続及び他の因子に依存する。一回又は分割された投与量で、ホストに投与される本発明の化合物の治療のための１日当たりの総投与量は、例えば１キログラム体重当たり約１ナノモルから約５マイクロモルの量でありうる。投与量単位の組成物には、１日の投与量となるように使用されうるこのような量を複数回に分けた（sub-multiples）量が含まれる。しかし、個別の任意の患者に対する特別の投与量レベルは、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の回数及び経路、吸収及び排泄の速度、他の薬剤との組合せ、並びに治療される個々の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。他の態様では、本発明は、診断の方法に向けられており、このような診断が必要である哺乳動物にコントラストを引き出すのに効果的な量の本発明の組成物を投与することを具備する。本発明に従った医療手順に使用するための治療用のイメージングの方法は、治療用の画像が必要な試験対象の体に、効果的なコントラストを生じさせるのに有効な量の上記ＮＲＴＩＲを含有する組成物を投与することを具備する。このＮＲＴＩＲは、注目の組織の細胞の部位に結合でき、未結合のＮＲＴＩＲは組織の周辺から除かれ、薬学的に許容しうる媒体内の上記ＲＤＡを含有する組成物が該対象に投与される。放射性ターゲッティング試薬は、該標的部位に蓄積される。前記標的部位には、前記患者の注目の組織の細胞の該部位で非放射性ターゲッティング免疫試薬が蓄積されている。次ぎに、画像パターンが、ラジオシンチグラフィによって、放射線感受性検出器及びシグナル増幅器によって視覚化する。人患者に加えて、試験対象には、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ科の動物等のような動物種が含まれうる。この他として、ＮＲＴＩＲは、このような診断のイメージングを受ける患者の注目の組織の周囲に投与する前に、放射性核種を含有する診断用のイメージングに効果的な量の試薬と反応され、前記ＮＲＴＩＲが注目の前記組織の細胞の部位に結合するであろう時間、及び未結合のＮＲＴＩＲが前記組織の周囲から除去されるであろう時間待ち、次いで注目の前記組織の全部又は一部の時間の関数としてイメージを得る。注目の前記組織の全部又は一部のイメージが最適になったとき、診断用イメージング又は治療に効果的な量の、ＮＲＴＩＲで使用されたのと同一か又は異なった放射性核種を含有するＲＤＡを前記患者の注目の前記組織に投与する。この他としては、投与されたコントラストを生じさせる試薬（contrast agent ）を含む身体の少なくとも一部をＸ−線又は磁場にさらし、コントラストを生じさせる試薬内のヨウ素のような重元素及び重金属イオンの存在に対応するＸ−線又は磁気共鳴イメージパターンを生じさせる。次いで該イメージパターンを視覚化する。Ｘ−線イメージングにおいて、透過されたＸ−線は全ての組織の減衰特性に基づいたラジオグラフィーを生じさせるのに使用される。Ｘ−線は種々の組織を通過し、散乱、即ち反射若しくは屈折又はエネルギー吸収によって減衰される。いくつかの体の器官、血管及び解剖学的な部位は、これらの体の部分のラジオグラフィーを得るのが困難なほどにほとんどＸ−線の吸収を示さない。この問題を克服するために、放射線学者は、通常、コントラストを生じさせる試薬を含有するＸ−線吸収媒体を、このような体の器官、血管及び解剖学的部位に導入する。いずれかのＸ−線視覚化技術、好ましくはコンピュータを使った断層撮影法のような高コントラスト技術は従来の方法に適用されうる。この他には、イメージパターンを、Ｘ−線感応性蛍光体スクリーンとハロゲン化銀写真フィルムの組み合わせで直接に観測しうる。常磁性イオンを使用した場合の磁気共鳴イメージングシステムでの視覚化は、 General Electric 1.5 T Signaイメージングシステムのような商業的に利用しうる磁気イメージングシステム［１Ｈ共鳴周波数６３．９メガヘルツ（ＭＨｚ）］を用いて行われる。商業的に利用しうる磁気共鳴イメージングシステムは、典型的には使用される磁場の強さによって特徴づけられ、現在の最大値として２．０テスラ、現在の最小値として０．２テスラの磁場強度がある。所定の磁場強度では、各検出される核種は特徴的な周波数を有する。例えば、１．０テスラの磁場強度では、水素の共鳴周波数は４２．５７ＭＨｚであり、リン−３１では、共鳴周波数は１７．２４ＭＨｚであり、ナトリウム−２３では共鳴周波数は１１．２６ＭＨｚである。本発明の組成物のコントラストを生じさせるのに効果的な量は、例えば磁気共鳴イメージング又はＸ−線イメージングで組織の視覚化を得るのに必要な量である。別々の対象においてコントラストを生じさせる効果的な量を決定するための手段は、当分野で周知であるように、使用される磁気的に反応性の物質の性質、イメージングされる対象のかさ、磁気共鳴又はＸ−線イメージングシステムの感度等に依存する。本発明の組成物を投与した後、対象動物を、投与された組成物が対象全体に分散し、動物の組織に入り込むのに十分な時間保持する。典型的には、十分な時間は、約２０分から約２週間以上であり、好ましくは約２０分から約１週間である。以下の例は、本発明を更に例示するが、どのような方法であっても本明細書及び請求の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の特別な態様は以下の例で例示される。実施例次の例はシステムＡに関するものである。システムＡはすなわち、次のものである。上記表中、Ｚは、免疫反応基、好ましくは抗体の残基であり；Ｒｅｃは、レセプター、好ましくはモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の残基であり；Ｄは、レセプターへの共有結合について親和性を有するリガンド（該リガンドは、好ましくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤のパルギリン）の残基であり；Ｌ₁およびＬ₂は、それぞれ独立に、スペーサー基を含み得る連結基の残基であり；Ｑは、上記のＴＭＴのようなキレート基の残基であり；Ｍは、放射性核種、好ましくは⁹⁰Ｙであり；かつ、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、ゼロより大きい整数である。例１Ｆｍｏｃ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ− Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ（配列番号３）の合成直鎖のＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ−保護化ペプチドである、Ｆｍｏｃ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ（配列番号３）を、ＡＢＩ４３０Ａ自動ペプチド合成装置を用いて固相法により合成する。この合成において用いられた固相担体は、４−アルコキシベンジルアルコールポリスチレン樹脂（ワン樹脂(Wang resin)）である。上記のＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ−保護基を合成全体にわたって用い、Ｌｙｓの側鎖上のアミンについては、ｔ−ＢＯＣを用いて保護する。Ｆｍｏｃ化学のためのＡＢＩファーストモック^TM(FastMoc^TM)ソフトウェアプロトコール（０．２５ミリモルスケール、ＨＢＴＵ活性化によるカップリング、４倍過剰量のアミノ酸、１時間）を用いて、ペプチド鎖を構築する。密閉容器中で、三フッ化酢酸の９５：５水中溶液１５ｍＬを用いてペプチド結合樹脂(peptide-resin)を処理し、室温で２時間振盪することにより、ペプチドを樹脂から除き、且つリジンのアミンからｔ−ＢＯＣ基を除く。次いで、ガラス濾過漏斗を用いて混合物を濾過する。次いで、回転エバポレーション(rotoevapo ration)により、濾液の量を約３ｍＬまで減少させ、この油状物を５０ｍＬのエーテルを含む遠心管に滴下することにより、ペプチドを沈殿させる。ペプチドを遠心分離し、上澄みのエーテルを除き、固形物をより多くのエーテルで洗浄し、次いで、空気乾燥を行った。例２Ｆｍｏｃ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ− （Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−ＯＨ（配列番号５）の合成例１で得たＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ−保護化ペプチド、即ちＦｍｏｃ−ＨＮ− Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ（配列番号３）２０ｍＭを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，５ｍＬ）を含有するイオン交換水（５０ｍＬ）による重炭酸ナトリウム飽和溶液（ｐＨ９）に溶解させる。この溶液をＴＭＴ−ＮＣＳ（２５ｍＭ）により処理し、室温で１２時間、反応を継続させる。次いで、この溶液を、さらにＴＭＴ−ＮＣＳ（２５ｍＭ）により処理し、室温で２４時間、反応を継続させる。すべてのＴＭＴ−ＮＣＳとすべてのペプチドとが反応した後に、サイズ排除(size exclusion)ＨＰＬＣを行う。目的とするリシル−ＴＭＴを含むペプチドを、ＴＭＴの吸光をモニターするＵＶ可視化検出装置を用いて、シューデックス(Shodex)ＷＳ−８０３Ｆサイズ排除カラム上でのクロマトグラフィーにより単離する。固体のサンプルは、凍結乾燥により溶液から単離し得る。例３Ｈ₂Ｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌｙｓ −ＴＭＴ）−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−ＯＨ（配列番号４）の合成例２で得たＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ−保護化ペプチドであるＦｍｏｃ−ＨＮ− Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）− ＯＨ（配列番号５）１０ｍＭを、５０ｍＬのイオン交換水および５０ｍＬのジメチルスルホキシド中に溶解し、次いで、２５ｍＭのＮ，Ｎ−ジエチルアミンで処理する。反応容器を密封し、１２時間、４０℃に加温する。それから該反応を冷却し、ショーデックス(Shodex)ＷＳ−８０３Ｆサイズ排除カラムおよびＴＭＴの吸光をモニターするＵＶ可視化検出装置を用いたＨＰＬＣにより、目的生成物を単離する。固体のサンプルを、凍結乾燥により溶液から単離する。例４Ｆｍｏｃ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯＯＨの合成６−アミノヘキサン酸（１００ｍＭ、アルドリッチ社）のジイソプロピルエチルアミン（２００ｍＭ）含有クロロホルム溶液を、クロロギ酸９−フルオレニルメチルにより室温処理し、一夜攪拌させる。その反応混合物を、冷０．１ＮＨＣｌ溶液で２回、水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。目的生成物を、濾過および溶媒のエバポレーションにより単離する。例５Ｆｍｏｃ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯＯ−ＢＴＡＺの合成例４で得たＦｍｏｃ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯＯＨ（１０ｍＭ）のクロロホルム溶液を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、１０ｍＭ）により処理し、目的とする活性化エステルを生成させる。ロータリーエバポレーターでの溶媒のエバポレーションにより、粗生成物を単離する。例６Ｆｍｏｃ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ−Ａｌａ −Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）− （Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−ＯＨＭ（配列番号６）の合成１ｍＬのピリジンを含有する５０ｍＬのイオン交換水および５０ｍＬのジメチルスルホキシド中において、例５で得た粗反応生成物を、例３からのＨ₂Ｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−ＯＨ（配列番号４）１０ｍＭにより処理する。この反応を、室温で一夜進行させる。例７Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ −Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−（Ｌｙｓ− ＴＭＴ）−ＯＨ（配列番号７）の合成（（Ｌ₂−Ｑ） _mの形成）例３の手順にしたがって、例６で得た粗反応生成物を、ジエチルアミンで処理する。ショーデックスＷＳ−８０３Ｆサイズ排除カラムおよびＴＭＴの吸光をモニターするＵＶ−可視光検出装置を用いたＨＰＬＣにより、目的生成物を精製する。固体のサンプルを、凍結乾燥により溶液から単離する。例８Ｂｒ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆−ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ−（Ａｌａ）₄−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）₂−ＯＨ（配列番号８）の合成５０ｍＬのイオン交換水および５０ｍＬのＤＭＳＯ中における例７で得たＨ₂ Ｎ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）−ＯＨ（配列番号７；１ｍＭ）の溶液を、氷浴中において、炭酸ナトリウムで飽和させる。該ペプチドを、塩化４−ブロモメチルフェニルアセチル（２ｍＭ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中の溶液で処理する。氷温の下で３０分間、攪拌しながら反応させ、そのまま次の反応で用いる。例９Ｈ−ＣＣ−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆ −ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ− （Ａｌａ）₄−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）₂−ＯＨ（配列番号９）の合成（Ｄ−（Ｌ₂−Ｑ）_mの形成）例８の粗反応生成物に、１０ｍＬのＮ−メチルプロパルギルアミン（アルドリッチ社）を加え、この反応混合物を室温で６時間攪拌する。ショーデックスＷＳ −８０３Ｆサイズ排除カラムおよびＴＭＴの吸光をモニターするＵＶ−可視光検出装置を用いたＨＰＬＣにより、目的生成物を単離する。固体のサンプルを、凍結乾燥により溶液から単離する。例１０Ｈ−ＣＣ−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆ −ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ− （Ａｌａ）₄−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）₂−ＯＨ（配列番号９）にキレート化された放射性核種⁹⁰Ｙ⁺³（Ｄ− （Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_mの形成）放射活性の⁹⁰ＹＣｌ₃（０．０４Ｍ塩酸中の比活性＞５００Ｃｉ／ｍｇの⁹⁰Ｙ；アマーシャム−メディフィジックス(Amersham-Mediphysics)社）１容量部を、ｐＨ６．０の０．５Ｍ酢酸ナトリウム２容量部を用いて中和する。これを０．５Ｍ酢酸ナトリウムでｐＨ６．０に緩衝化されたイオン交換水中の、例９で得たＨ −ＣＣ−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆−ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅ −ＣＯ−ＨＮ−（Ａｌａ）₄−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）₂−ＯＨ（配列番号９）の溶液に室温で加える。ＴＭＴの⁹⁰Ｙに対するモル比は、常に１よりも大きい。⁹⁰Ｙのキレート化を１時間進行させる。１．０ｍＬのサンプルを採り、それをゲルマン (Gelman)ＩＴＬＣ−ＳＧ細片(strip)上にスポットすることにより、そのラベリング効率を定量する。該細片を、溶媒の先端が紙の頂上までの４分の３に達するまで、ｐＨ６．０の０．１Ｍ酢酸ナトリウムを含むガラスビーカー中で数分間展開する。その細片を、⁹⁰Ｙについて最適化され、かつコンパック(Compaq)３８６／２０ｅコンピュータにより制御されたシステム２００イメージングスキャナー（バイオスキャン社(Bioscan)）に挿入する。このシステムにおいては、遊離の⁹⁰Ｙは溶媒の先端に移動する一方、⁹⁰Ｙにキレート化したＴＭＴを含むペプチドは原点(the o rigin)の近くに残る。添加した⁹⁰Ｙの９７％を越える量が、Ｈ−ＣＣ−ＣＨ₂− Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆−ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ− （Ａｌａ）₄−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）₂−ＯＨ（配列番号９）により捕捉されて、目的とする⁹⁰Ｙキレート化生成物となる。以下の例により、モノアミンオキシダーゼと抗体との複合体(conjugate)の構築について説明する。ＩＮＧ−１（ＩｇＧ₁キメラ抗体）は、このような抗体の一例であるが、これに限定されるものではなく、本明細書中に記載される他の抗体も有益である。以下の記載で言及するＭＡＯはヒト起源である。精製されたモノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）は、刊行物に記載された方法により、ヒト胎盤ミトコンドリアの膜から単離される(Weyler,W．and Salach,J.I[1985]；J．Biological C hemistry，260:13199-13207)。モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）の抽出源として、ヒト血小板膜をフリッツの方法(Fritz,R.R.,Ab ell,C.W.,Denney,R.M.et al[1986]；Psychiatry Res 17:129-140)により調製し、また精製ＭＡＯ−Ｂを、サレーチの記載(Salach J.I.[1979]；Arch．Biochem ．Biophys． 192:128-137，& Weyler W.，and Salach，J.I.[1981]；Arch，Bioc hem．Biophys．212 :147-153）による方法にしたがって得た。両方のタイプの酵素試料を、固定化抗ＭＡＯ−Ｂモノクローナル抗体を用いたイムノアフィニティカラム（Denny R.M.，Fritz,R.R.，Patel N.T．and Abell,C .W.[1982]；Science 215:1400-1403）によりさらに精製し、ＭＡＯ−ＢからのＭＡＯ−Ａの完全な分離を確立する。ヒトＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、文献記載の方法(B ach A.W.，Lan N.C.，Johnson D.L.et al[1988]；Proc．Natl．Acad．Sci．USA ．85:4934-4934）にしたがって取得し、ＣｏｓＩＩ細胞系列において発現させる（Lan N.C.，Heinzmann C.，Klisak I.，et al[1988]；Abst．Soc．Neurosci.14 :317)か、または大腸菌Ｅ．ｃｏｌｉ（Escherichia coli）において過剰発現するクローン化ＭＡＯ遺伝子からの組換え産物として産生させる。これらの抽出源からの精製は、上記に記載したようにして行う。例１１（１１ａ）スルホ−ＳＭＣＣに対する抗体の反応；ＩＮＧ−１−マレイミドの調製（Ｚ−（Ｌ₁）の形成）リン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）によるスルホ−ＳＭＣＣ溶液（３６ナノモル；ピアスケミカル社(Pierce Chemical Co.)）を、キメラ抗体（ＩＮＧ−１；６ナノモル）を含有するリン酸緩衝溶液（ｐＨ７）に加える。得られた反応混合物を、時々混合操作しながら室温で３０分間放置した後、この反応を６０ナノモルのトリス塩基緩衝液により停止させる。その反応混合物をリン酸緩衝生理的食塩水で希釈し、前洗浄されたＰＤ−１０カラムに加え、ＰＢＳにより溶出してＩＮＧ−１−マレイミドを得る。この物質を使用時まで氷上で保存する。（１１ｂ）２−イミノチオランに対する抗体の反応；メルカプトアルキル−ＩＮＧ−１、ＩＮＧ−１− （ＮＨ）Ｃ（＝ＮＨ₂ ⁺）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨ、メルカプトアルキル−抗体の調製（Ｚ−（Ｌ₁）の形成）キメラ抗体（ＩＮＧ−１；６ナノモル）を含有する０．１Ｍ炭酸緩衝溶液（ｐＨ８．８）を、２−イミノチオランの２００ナノモル水溶液と混合する。得られた混合物を、時々混合操作しながら室温で３０分間放置する。この反応混合物をリン酸緩衝生理的食塩水で希釈し、前洗浄されたＰＤ−１０カラムに直接加え、ＰＢＳにより溶出してメルカプトアルキル−ＩＮＧ−１を得る。この物質を使用時まで氷上で保存する。（１１ｃ）ＳＡＴＡに対する抗体の反応；ＩＮＧ−１（ＮＨ）−ＣＯ−ＣＨ₂−ＳＨ、メルカプト−抗体の調製（Ｚ−（Ｌ₁）の形成）６ナノモルのＩＮＧ−１を含有するＰＢＳ溶液を、ＤＭＳＯ中に溶解させた６０ナノモルのＳＡＴＡ（ピアスケミカル社）を加えながら、ボルテックスミキサーにかける。混合し、室温中で６０分間経過させた後に、反応混合物をＰＢＳにより希釈し、ＰＤ−１０カラムからＰＢＳにより溶出して、Ｓ−アセチルチオアセチル化抗体であるＩＮＧ−１（ＮＨ）−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ₃を得る。このＳ−アセチルチオアセチル化抗体を、１００ｍＭのリン酸ナトリウム，２５ｍＭのＥＤＴＡおよび５０ｍＭのＮＨ₂ＯＨを含有するｐＨ７．５の溶液３０ｍＬを加えることにより脱アシル化する。この反応を室温で２時間進行させた後、該物質をＰＢＳで溶出させながらＰＤ−１０カラムを通す。最終生成物のＩＮＧ−１（ＮＨ）−ＣＯ−ＣＨ₂−ＳＨはそのまま用いられる。（１１ｄ）放射性同位体¹²⁵ＩによるＩＮＧ−１のラベリング； ¹²⁵ＩによりラベルされたＩＮＧ−１の形成ＩＮＧ−１の溶液の一部(aliquot)（５００ｍｇ）を、ｐＨ７．２の１００ｍｍリン酸緩衝液５００ｍＬ量中のヨウ素源(Iodogen)（ナトリウムＮ−クロロベンゼンスルホンアミド(sodium N-chlorobenzenesulfonamide)）ビーズの存在下で、¹²⁵Ｉ一塩化物（約５ｍＣｉ／ｍｇ）により室温で処理する。１５分後、ラベルされた抗体を前洗浄されたＮＡＰ−５カラムに通すことにより、この反応を終わらせる。このヨウ化タンパク質をＰＢＳにより溶出し、使用時まで４℃で保存する。例１２（１２ａ）ＳＡＴＡを用いたＭＡＯの反応；メルカプト−ＭＡＯの調製（（Ｌ₁−Ｒｅｃ）の形成）５０ナノモルのＭＡＯを含有するＰＢＳ溶液を、ＤＭＳＯ中の５００ナノモルのＳＡＴＡを加えると同時にボルテックスミキサーにかける。混合し、室温中で６０分間放置した後に、反応混合物をＰＢＳにより希釈し、ＰＤ−１０カラムからＰＢＳにより溶出して、Ｓ−アセチルチオアセチル化ＭＡＯであるＭＡＯ（ＮＨ）−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ₃を得る。このＳ−アセチルチオアセチル化ＭＡＯを、１００ｍＭのリン酸ナトリウム，２５ｍＭのＥＤＴＡおよび１００ｍＭのＮＨ₂ＯＨを含有するｐＨ７．５の溶液２５ｍＬを加えることにより脱アシル化する。この反応を室温で２時間進行させ、その後、該物質をＰＢＳで溶出することによりＰＤ−１０カラムを通す。最終生成物のＭＡＯ（ＮＨ）−ＣＯ−ＣＨ₂−ＳＨはそのまま用いられる。（１２ｂ）２−イミノチオランに対するＭＡＯの反応；メルカプトアルキル−ＭＡＯ、ＭＡＯ（ＮＨ）Ｃ（＝ＮＨ₂ ⁺）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨの調製（（Ｌ₁−Ｒｅｃ）の形成）ＭＡＯ試料（５０ナノモル）を、０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ９．０）に溶解し、２−イミノチオラン（ピアスケミカル社）の４ミリモル水溶液を加える。反応物をボルテックスで混合し、室温で１２０分間反応を継続させる。この反応混合物に、リン酸緩衝生理的食塩水で希釈した４ミリモルのエタノールアミンを加えることにより反応を停止させる。次いで、この反応混合物を前洗浄されたＰＤ− １０カラムに加え、ＰＢＳにより溶出してＭＡＯ（ＮＨ）Ｃ（＝ＮＨ₂ ⁺）ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨを得る。ＩＮＧ−１−マレイミドへの結合に用いる際には、該生成物をカラムから溶出して、これを直接ＩＮＧ−１溶液に加える。（１２ｃ）ＭＡＯ−マレイミドの調製を目的とするスルホ−ＳＭＣＣに対するＭＡＯの反応（（Ｌ₁−Ｒｅｃ）の形成）ＰＢＳによるスルホ−ＳＭＣＣ溶液（３００ナノモル：ピアスケミカル社(Pie rce Chemical Co.)）を、ＭＡＯ（５０ナノモル）のリン酸緩衝溶液（ｐＨ７）試料に加える。得られた反応混合物を、室温中で時々混合操作して、３０分後にこの反応を６０ナノモルのトリス塩基緩衝液により停止させる。次いで、その反応混合物をリン酸緩衝生理的食塩水で希釈し、前洗浄されたＰＤ−１０カラムに加え、ＰＢＳにより溶出してＭＡＯ−マレイミドを得る。この物質を使用時まで氷上で保存する。（１２ｄ）放射性同位体¹²⁵ＩによるＭＡＯのラベリング； ¹²⁵ＩによりラベルされたＭＡＯの形成ＭＡＯの一部(aliquot)（５００ｍｇ）を、室温でｐＨ７．２の１００ｍＭリン酸緩衝液５００ｍＬ量中のヨードゲン(Iodogen)（ナトリウムＮ−クロロベンゼンスルホンアミド(sodium N-chlorobenzenesulfonamide)）ビーズの存在下で、¹²⁵Ｉ一塩化物（約５ｍＣｉ／ｍｇ）により処理する。１５分後、上記のようにラベルされたタンパク質を前洗浄されたＮＡＰ−５カラムに通すことにより、この反応を終わらせる。このヨウ化ＭＡＯをＰＢＳにより溶出し、使用時まで４℃で保存する。例１３スルフヒドリル含有種とマレイミド含有種との反応を用いた、ＭＡＯを抗体に結合させるための一般的方法（Ｚ−（Ｌ₁−Ｒｅｃ）_nの形成）下記の手順は、スルフヒドリル含有種抗体とマレイミド含有種ＭＡＯとの結合と同様、スルフヒドリル含有ＭＡＯとマレイミド含有抗体との結合にも一般的に適用可能である。特に、下記の手順は、例１１ａのＩＮＧ−１−マレイミドと例１２ａのメルカプト−ＭＡＯとの結合；例１１ａのＩＮＧ−１−マレイミドと例１２ｂのＭＡＯ（ＮＨ）Ｃ（＝ＮＨ₂ ⁺）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨとの結合；例１１ｂのＩＮＧ−１−（ＮＨ）Ｃ（＝ＮＨ₂ ⁺）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨと例１２ｃのＭＡＯ−マレイミドとの結合；例１１ｃのＩＮＧ−１−（ＮＨ）−ＣＯ−ＣＨ₂− ＳＨと例１２ｃのＭＡＯ−マレイミドとの結合について適用可能である。この一般的手順において、タンパク質間の過剰結合(over-conjugation)を最小化するために、結合に際しては、スルフヒドリル含有反応種（例えば、例１２ａのメルカプト−ＭＡＯ；例１２ｂのＭＡＯ（ＮＨ）Ｃ（＝ＮＨ₂ ⁺）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨ；例１１ｂのＩＮＧ−１−（ＮＨ）Ｃ（＝ＮＨ₂ ⁺）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨ；および例１１ｃのＩＮＧ−１−（ＮＨ）−ＣＯ−ＣＨ₂−ＳＨ）とマレイミド含有反応種（例えば、例１１ａのＩＮＧ−１−マレイミドおよび例１２ｃのＭＡＯ−マレイミド）とのモル比を一定値に維持する。上記に記載されたスルフヒドリル含有反応物種の新たに調製された試料（５０ナノモル）を、ＰＤ−１０カラムから溶出して、上記に記載されたマレイミド含有反応物種の溶液（５ナノモル）に直接加える。簡単な混合操作の後、該溶液を、セントリコン(Centricon)３０^TM装置での遠心分離により、約３．０ｍｇ／ｍＬタンパク質の濃度まで速やかに濃縮する。次いで、反応を室温で４時間進行させる。このように調製された抗体−ＭＡＯ複合体を、ＹＭ−１００メンブレンフィルターが装着されたアミコン(Amicon)攪拌セルに移し、このサンプルをＰＢＳにより１０ｍＬに希釈し、次いで、５ｋｇ／ｃｍ²の窒素圧の下で約５００マイクロリッターの量まで濃縮する。残留した(retentate)物質を再びＰＢＳにより１０ｍＬに希釈し、１．０ｍＬに再濃縮する。この手順、即ち、保持されている抗体−ＭＡＯ複合体および非複合抗体から非複合ＭＡＯおよびその他の低分子量物質種を分離する手順を、４回繰り返すか、または２８０ｎｍでの分光光度計による透過濾液(diafiltrate)のモニタリングにおいて該濾液中にもはやタンパク質が存在しないことが示されるまで反復する。次いで、該残留(retentate)物質を、ミリリットル溶液当りの抗体−ＭＡＯ複合体が約１．０ｍｇとなるまで濃縮する。次いで、この溶液を、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを補充したｐＨ７．２の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝溶液で平衡化された２．６ ×６０ｃｍのセファクリル(Sephacryl)Ｓ−２００（ファーマシア(Pharmacia)）サイズ排除カラムに加え、同じ緩衝溶液で溶出させる。このカラムによって、抗体−ＭＡＯ複合体から非複合抗体が分離される。複合体を含む溶出液の画分をプールし、次いで、ミリリットル溶液当りの抗体−ＭＡＯ複合体が約１．０ｍｇの濃度となるまで、セントリコン(Centricon)３０装置において遠心分離する。この複合体の溶液を０．２２ｍフィルターにより濾過滅菌(sterile filtered)し、使用時まで４℃で保存する。この反応混合物に対して、¹²⁵ＩによりラベルされたＭＡＯまたは¹²⁵ＩによりラベルされたＩＮＧ−１のいずれかの既知トレース量を添加することにより、結合後における一方のタンパク質の他方に対する比を、ＭＡＯ活性およびＩＮＧ−１アッセイ法のそれぞれにより定量することが可能になる。次の例は、下記のシステムＢに関するものである。上記表中、Ｚは、免疫反応基、好ましくは抗体の残基であり；Ｒｅｃは、レセプター、好ましくはＭＡＯレセプターの残基であり；Ｄは、リガンド、好ましくはレセプター（さらに好ましくはＭＡＯレセプター）への共有結合について親和性を有するパルギリン含有リガンドの残基であり；Ｌ₁およびＬ₂は、それぞれ独立に、スペーサー基を含み得る連結基の残基であり；Ｑは、キレート基、好ましくはＴＭＴの残基であり；Ｍは、放射性核種、好ましくは⁹⁰Ｙであり；かつ、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、ゼロより大きい整数である。例１４Ｆｍｏｃ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ− ＯＨ（配列番号１０）の合成直鎖のＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ−保護化ペプチド、即ち、Ｆｍｏｃ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（配列番号１０）を、ＡＢＩ４３０Ａ自動ペプチド合成装置を用いて固相法により合成する。この合成において用いられた固相担体は、４−アルコキシベンジルアルコールポリスチレン樹脂（ワン樹脂(W ang resin)）である。上記のＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ−保護基を合成全体にわたって用いる。Ｆｍｏｃ化学用のＡＢＩファーストモック^TM(FastMoc^TM)ソフトウェアプロトコール（０．２５ミリモルスケール、ＨＢＴＵ活性化によるカップリング、４倍過剰量のアミノ酸、１時間）を用いて、ペプチド鎖を構築する。密閉容器中で、三フッ化酢酸の９５：５水中溶液１５ｍＬを用いてペプチド結合樹脂 (peptide-resin)を処理し、室温で２時間振盪することにより、ペプチドを樹脂から除去する。次いで、ガラス濾過漏斗を用いて混合物を濾過する。次いで、濾液の量を回転エバポレーション(rotoevaporation)により約３ｍＬまで減少させ、該油状物を５０ｍＬのエーテルを含む遠心管に滴下することにより、ペプチドを沈殿させる。ペプチドを遠心分離し、上澄みのエーテルを除き、固形物をより多くのエーテルで洗浄し、次いで、空気乾燥を行う。例１５Ｈ₂Ｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（配列番号１１）の合成例１４で得たＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ−保護化ペプチド、即ち、Ｆｍｏｃ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（配列番号１０）１０ｍＭを、５０ｍＬのイオン交換水および５０ｍＬのジメチルスルホキシド中に溶解し、次いで、２５ｍＭのＮ，Ｎ−ジエチルアミンで処理する。反応容器を密封し、４０℃で１２時間加温する。該反応物を冷却し、ショーデックス(Shodex)ＷＳ−８０３Ｆサイズ排除カラムおよびペプチドの吸光をモニターするＵＶ−可視光検出装置を用いたＨＰＬＣにより、目的生成物を単離する。固体のサンプルを、凍結乾燥により溶液から単離する。例１６Ｆｍｏｃ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ−Ａｌａ −Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（配列番号１２）の合成１ｍＬのピリジンを含有する５０ｍＬのイオン交換水および５０ｍＬのジメチルスルホキシド中において、例５で得た粗反応生成物を、例１５で得たＨ₂Ｎ− Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（配列番号１１）１０ｍＭにより処理する。この反応を、室温で一夜進行させる。例１７Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ −Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（配列番号１３）の合成例３の手順にしたがって、例１６で得た粗反応生成物をジエチルアミンで処理する。ショーデックスＷＳ−８０３Ｆサイズ排除カラムおよびペプチドをモニターするＵＶ−可視光検出装置を用いたＨＰＬＣにより、目的生成物を精製する。固体のサンプルを、凍結乾燥により溶液から単離する。例１８Ｂｒ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆−ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ−（Ａｌａ）₄−ＯＨ（配列番号１４）の合成５０ｍＬのイオン交換水および５０ｍＬのＤＭＳＯ中の例１７で得たＨ₂Ｎ− （ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（配列番号１３；１ｍＭ）の溶液を、氷浴中において、炭酸ナトリウムで飽和させる。該ペプチドを、塩化４−ブロモメチルフェニルアセチル（２ｍＭ）の２０ｍＬのテトラヒドロフランによる溶液で処理する。氷温下で３０分間、攪拌しながら反応させ、そのまま次の反応で用いる。例１９Ｈ−ＣＣ−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆ −ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ− （Ａｌａ）₄−ＯＨ（配列番号１５）の合成（（Ｌ₁ −Ｄ）の形成）例１８の粗反応生成物に、１０ｍＬのＮ−メチルプロパルギルアミン（アルドリッチ社）を加え、この反応混合物を室温で６時間攪拌する。ショーデックスＷＳ−８０３Ｆサイズ排除カラムおよび芳香族種の吸光をモニターするＵＶ−可視光検出装置を用いたＨＰＬＣにより、目的生成物を単離する。固体のサンプルを、凍結乾燥により溶液から単離する。例２０Ｈ−ＣＣ−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆ −ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ− （Ａｌａ）₃−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ（Ｃ＝Ｏ） −Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ₂Ｈ₅）−ＨＮ−（ＣＨ₂）₃− ＨＮ⁺−（ＣＨ₃）₂の合成ｐＨ７．２の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の５０％ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に含まれる例１９で得た生成物１２ナノモルを、ＥＤＣ（１−エチル−３− （−３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）のＤＭＳＯ溶液と混合し、最終ＥＤＣ濃度を５０マイクロモルとする。室温で１時間後、３．０ｍｌの２００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）を用いてＰＤ−１０（ファーマシア(Pharmacia )）サイズ排除カラムからの溶出により、例１９のＯ−アシルイソウレア誘導体を単離する。未反応のＥＤＣは保持され、以後パルギリニルテトラペプチド−Ｏ−アシルイソウレアと称する目的生成物は、抗体溶液中に直接溶出させることによりそのまま用いられる。例２１パルギリニルテトラペプチド−Ｏ−アシルイソウレアのＩＮＧ−１への結合（Ｚ−Ｌ₁−Ｄの形成）例２０で得たパルギリニルテトラペプチド−Ｏ−アシルイソウレア（１０ナノモル）を、２００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）中の１０ナノモルのＩＮＧ−１抗体溶液に直接溶出させる。この反応混合物を、室温で一夜緩やかに攪拌する。このように生成されたパルギリニルテトラペプチド−ＩＮＧ−１複合体を、１５０ｍＭ塩化ナトリウムが補われたｐＨ７．２の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝溶液で平衡化されたスーペローズ(Superose)６ＨＰＬＣカラムを用い、同じ緩衝溶液で溶出させることにより、非複合のパルギリニルテトラペプチド−Ｏ−アシルイソウレアおよびその他の低分子量生成物から分離する。この溶出液を、セントリコン(Centricon)３０装置を用いて、ミリリットル溶液当りのパルギリンテトラペプチド−ＩＮＧ−１複合体が約１．０ｍｇの濃度となるまで濃縮する。例２２キレート剤ＴＭＴ−イソチオシアネートへの、モノアミンオキシダーゼの結合（ＲＥＣ−Ｌ₂−Ｑ、ＭＡＯ −ｔｏ−ＴＭＴ複合体の形成）酸洗した円錐（コニカル）型のガラス反応瓶の中で、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含有する１．０Ｍ炭酸緩衝液１ｍＬ（ｐＨ９．３中の）モノアミンオキシダーゼ（５０ナノモル）溶液を、ＷＯ９２／０８４９４（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０８２５３）に開示されたキレート剤４´−（３−イソチオシアナト−４−メトキシフェニル）−６，６''−ビス［Ｎ，Ｎ−ジ（カルボキシメチル）アミノメチル］ −２，２´：６´，２''−テルピリジン四ナトリウム（以後本明細書中においてＴＭＴ−イソチオシアネートと称する）の２５０ナノモルで処理する。反応混合物を簡単に攪拌して反応物を混合し、次いで、室温の暗室中においた。１６時間後、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含むｐＨ５．６の５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝溶液で前洗浄および平衡化されたＰＤ−１０クロマトグラフィーカラムに反応混合物を適用することにより、ここで生成したＭＡＯ−ｔｏ−ＴＭＴ複合体を非複合のＴＭＴ−イソチオシアネートから分離する。該複合体を、同じ緩衝液２．５ｍＬによりカラムより溶出し、セントリコン(Centricon)１０^TM濃縮装置において濃縮する。例２３放射性同位体⁹⁰ＹによるＭＡＯ−ｔｏ−ＴＭＴ複合体のラベリング：（Ｒｅｃ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_mの形成）放射活性塩化イットリウム（０．０４Ｍ塩酸中の比活性＞５００Ｃｉ／ｇの⁹⁰ Ｙ：アマーシャム−メディフィジックス(Amersham-Mediphysics)社）１容量部を、ｐＨ６．０の０．５Ｍ酢酸ナトリウム２容量部を用いて中和する。この中和した⁹⁰Ｙ溶液（１．０ｍＣｉ）を、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含むｐＨ５．６の５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝溶液（１．０ｍＬ）中のＭＡＯ−ｔｏ−ＴＭＴ複合体（Ｉｍｇ／ｍＬ）に加える。１時間後、５０ｍＭ酢酸ナトリウムおよび１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含むｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）により前洗浄および平衡化された、ＰＤ−１０クロマトグラフィーカラム上に反応混合物をロードする。１．５ｍＬのＰＢＳにより試料をカラムから溶出させる。放射性同位体によりラベルされたＭＡＯ−ｔｏ−ＴＭＴ複合体の画分（０．５ｍＬ）を集め、放射活性を定量し、プールする。１．０μＬのサンプルを採り、それをゲルマン(Gelman)ＩＴＬＣ −ＳＧ細片(strip)上にスポットすることにより、そのラベリング効率を定量する。該細片を、溶媒の先端が紙の頂上に至るまでの４分の３に達するまで、ｐＨ６．０の０．１Ｍ酢酸ナトリウムを含むガラスビーカー中で数分間展開する。その細片を、⁹⁰Ｙについて最適化され、かつコンパック(Compaq)３８６／２０ｅコンピュータにより制御されたシステム２００イメージングスキャナー（バイオスキャン社(Bioscan)）に挿入する。このシステムにおいては、遊離の⁹⁰Ｙは溶媒の先端に移動する一方、⁹⁰Ｙにより放射性同位体ラベルをされたＭＡＯ−ｔｏ− ＴＭＴ複合体は、原点(the origin)に残る。このシステムを用いて、⁹⁰Ｙの全放射活性の９８％を超える量が、原点におけるＭＡＯ−ｔｏ−ＴＭＴ複合体に関連していることが分かる。例２４システムＡおよびシステムＢより調製されるＭＡＯ含有複合体のアッセイ（２４ａ）タンパク質濃度複合体の反応に用いるためのＩＮＧ−１およびＭＡＯの濃度を、標準タンパク質としてウシ免疫グロブリンを用いて、バイオラッド(BioRad)タンパク質アッセイにより定量する。反応混合物に、¹²⁵ＩによりラベルされたＭＡＯまたは¹²⁵ＩによりラベルされたＩＮＧ−１のいずれかの既知トレース量（放射活性の量は液体シンチレーション計測により測定する）を含有させ、調製物中のタンパク質の比活性を知ることにより、結合後における一方のタンパク質の他方に対する比を算出する。放射能ラベルされた¹²⁵Ｉ−ＭＡＯのトレース量を用いる代わりに、上記のようにＴＭＴ−イソチオシアネートにキレート化された⁹⁰Ｙのような他の物質でラベルされたＭＡＯを用いることもできる。放射活性の量は、上記のようにして測定できる。或いは、蛍光検出アッセイに用いるために、上記のＴＭＴ−イソチオシアネートのようなキレート剤でラベルされたＭＡＯをユーロピウムイオンにキレート化させることができる。ピアスケミカル社の１９９２年カタログに記載されているようなビオチン化試薬を伴う、タンパク質の濃度を定量するための他のアッセイ、またはフルオレセインイソチオシアネートを伴うアッセイは、溶液中に存在するＭＡＯもしくは別のタンパク質に結合したＭＡＯを検出し、定量するのに有益である。そのような物質種には抗体に結合したＭＡＯが含まれるが、以下、これを抗体−ＭＡＯ複合体と称することがある。（２４ｂ）フローサイトメトリーによる免疫反応アッセイヒト腫瘍細胞系の表面抗原（これに対して抗体が誘発される）への結合能力について、抗体−ＭＡＯ複合体を試験する。複合体の免疫反応性を、フローサイトメトリーにより、ＭＡＯへの修飾および結合に用いられる以前の抗体標準調製物の反応性と比較する。標的のＨＴ２９細胞（ヒト腺癌細胞系列：ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清を補充したマッコイ培地(Mccoy's media)を用いて、組織培養フラスコ中で集密状態になるまで増殖させる。この細胞を、セルスクレーパーを用いて、フラスコ壁面を掻き取ることにより回収する。多くの別のフラスコからの細胞をプールし、遠心分離してペレットとし、０．１％ウシ血清アルブミン（シグマ社）および０．０２％窒化ナトリウムを補充した１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含有するｐＨ７．４の氷冷した５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝溶液（ＰＢＳ）（フローバッファー(Flow buffer)）中に、５×１０⁵／ｍＬとなるように再懸濁する。この同じ緩衝液で細胞を洗浄し、次いで計数を行った。ＩＮＧ−１の保存溶液を無関連（非結合性）のアイソタイプ適合対照抗体（ヒトＩｇＧ１）で希釈し、ＩＮＧ−１含有量が１０％から１００％の範囲にある多くの試料を得ることにより、抗体標準曲線が構築される。この標準曲線は、フローバッファー中において、それぞれの試料がｍＬ当り１．０ｍｇタンパク質を含有するように作成される。次いで、標準曲線試料および未知のＩＮＧ−１−ＭＡＯ試料を、５×１０⁵個のＨＴ２９細胞とともに４℃で１時間インキュベートする。結合していない抗体を除去するために徹底的に洗浄を行った後、細胞を１００ｍＬのフローバッファー中に再懸濁し、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）でラベルされたヤギ抗ヒト抗体とともに４℃で１時間インキュベートする。さらにフローバッファーで洗浄した後、該試料を、クールター(Coulter)ＥＰＩＣＳ７５３フローサイトメーターでのフローサイトメトリーにより分析する。フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）およびヨウ化プロピジウム(propidium iodide)（ＰＩ）を、アルゴンレーザーの４８８ｎｍ発光線を用いて励起する。出力を、光調節モードにおいて５００ｍＷに設定する。単独の細胞を、９０度および前方角光散乱により同定する。分析窓をこれらのパラメーターに合わせ、単独の細胞を集塊及び細胞の破片から分離する。ＦＩＴＣおよびプロピジウムからの蛍光を、光路５５０ｎｍの二色性フィルターにより分離し、５３０ｎｍバンドパスフィルター（ＦＩＴＣ用）および６３５ｎｍバンドパスフィルター（ＰＩ用）により集光する。光散乱パラメーターをパルス積分値として得、蛍光を対数パルス積分値(log integra ted pulses)として得る。ＰＩ摂取について陰性の細胞に分析窓を合わせることにより、死細胞をアッセイから除く。試料当りの平均蛍光（２５００細胞からの重み付き平均）を、それぞれのヒストグラムについて計算する。ＦＩＴＣ校正ビーズ(calibration beads)をそれぞれの試験において分析し、蛍光標準曲線を確立する。次いで、それぞれの試料の平均蛍光強度を、細胞当たりの平均ＦＩＴＣ当量として表現する。免疫反応性は、ＩＮＧ−１−ＭＡＯ試料の平均蛍光強度を標準曲線上の値と比較することにより算出される。（２４ｃ）ＥＬＩＳＡによる免疫反応性アッセイセルスクレーパーで培養フラスコの壁面から集密的な単層細胞を掻き取って、ＬＳ１７４Ｔ細胞またはＨＴ２９細胞（ＡＴＣＣより入手可能）から、ＩＮＧ− １抗体が結合する抗原を調製する。多くのフラスコからの細胞を一緒にし、試料を取り、細胞の計数を行って、集められた細胞の全数を概算する。細胞は常に氷上で維持する。４℃において１５００ｒｐｍで１０分間細胞を遠心分離した後、該細胞を、氷冷した１５０ｍＭ塩化ナトリウムを補充したｐＨ７．４の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝溶液（ＰＢＳ）２５ｍＬ中で１回洗浄し、上記と同じ条件下でペレット化し、１０ｍＬのＰＢＳ中で氷冷ガラス乳鉢に移す。４℃において、モーター駆動の乳棒を用いて細胞をホモジェナイズし、次いで、３０００×ｇで５分間遠心分離する。抗原に富む上清(antigen-rich supernatant)をその他の細胞破片から取り出し、４℃において１００，０００×ｇで１時間、さらに遠心分離を行う。この最終工程で得たペレット（抗原画分）を、集められた細胞各百万毎に１００ｍＬのＰＢＳ中に懸濁する。タンパク質濃度の概算（標準タンパク質としてウシ免疫グロブリンを用いたバイオラッド(BioRa d)ＢＣＡタンパク質アッセイ）の後に、抗原を使用時まで−２０℃で保存する。上記のように調製された細胞溶解物（１０ｍｇ／ｍｌ）を１００ｍＬ／ウェル加えることにより、９６ウェルのコスター(Costar)マイクロタイタープレートのそれぞれのウェルを抗原でコートする。このマイクロタイタープレートを、３７ ℃のインキュベーターに一夜入れて乾燥させる。該プレートを０．０５％トゥイーン２０（シグマ社）で５回洗浄した後、吸取り紙で拭いて乾燥させた。１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、シグマＡ−７９０６）のＰＢＳ溶液を１２５ｍＬ／ウェル加えることにより、それぞれのプレートのウェルをブロックし、室温で１時間インキュベートした。該プレートを０．０５％トゥイーン２０で５回洗浄した。ＩＮＧ−ＭＡＯ複合体の試料（二重測定で各５０ｍＬ／ウェル）およびＩＮＧ−１抗体標準溶液を、１％ＢＳＡのＰＢＳ溶液に溶解させて、ある濃度範囲を設けて調製した。ビオチン化ＩＮＧ（０．１％ＢＳＡ中に１．０ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれのウェル（５０ｍＬ／ウェル）に加え、次いで、プレートを室温で２時間インキュベートする。０．０５％トゥイーン２０で５回洗浄した後、該プレートを吸取り紙で拭いて乾燥させ、希釈された（０．１％ＢＳＡにより１：２０００）ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ（タゴ(Tago)；＃６５６７）とともに室温で１時間インキュベートする。さらに５回洗浄した後、ウェル当り１００ｍＬのホスファターゼ基質試薬（シグマ１０４ホスファターゼ錠剤２錠を蒸留水１０ｍＬおよびシグマ２２１アルカリ緩衝液２０ｍＬに溶解したもの）を加えて、各ウェルにおいて発色させた。室温で１時間後、タイターテック・マルチスキャン(Titertek Multiscan)・マイクロプレートリーダーで、４０５ｎｍフィルターを用いて発色を読み取った。（２４ｄ）ＳＤＳＰＡＧＥゲル電気泳動ＳＤＳバッファーを用いて、ノベックス(Novex)の４％−２０％還元ポリアクリルアミドゲルおよびそのままのポリアクリルアミドゲル上で、複合体試料の電気泳動を行い、それらの見かけの分子量および調製品の不均質性の程度を概算する。同じゲル上で泳動させた分子量既知の標準を用いて、移動距離（Ｒｆ）対分子量の対数の標準曲線を作成する。この標準曲線から、それぞれの複合体調製品に関するバンドの相対的分子量を定量する。（２４ｅ）サイズ排除ＨＰＬＣによる集塊(aggregate) 形成の定量同じ素材の保護カラムが装着された３０ｃｍ×７．５ｍｍＴＳＫ−Ｇ３０００ＳＷサイズ排除ＨＰＬＣカラム（スペルコ(Supelco)）を、ウォーターズ(Waters )６００ＥＨＰＬＣシステムを用いて、４００−６００ＰＳＩの下で毎分１．０ｍＬの流速により、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを補充した１２カラム分量の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ６．０）で平衡化する。バイオラッドゲル濾過標準タンパク質の試料（２５ｍＬ）をカラムに注入する。それぞれの標準物質の滞留時間を、２８０ｎｍに設定されたウォーターズ４９０ＵＶ検出器でモニターする。カラムからの最終標準物質の検出後に、さらに、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを補った１２カラム分量の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ６．０）で洗浄する。ＩＮＧ−１抗体含有溶液、ＩＮＧ−１−ＭＡＯ複合体（例１３）含有溶液、パルギリニルテトラペプチド−ＩＮＧ−１複合体（例２１）含有溶液、およびＭＡＯ−ｔｏ−ＴＭＴ複合体（例２２）含有溶液の分離された試料（５０マイクロリットル）を、いずれも２００ミリグラム／ｍＬで上記のカラムに注入し、それぞれの滞留時間を記録する。その記録に際しては、試料の溶出を時間の関数として表示して、試料溶出プロフィールの線形的相関の記録をチャート上にピークとして与える、線形応答ストリップチャート記録計を用いる。ピーク領域、および最大ピークで測定された滞留時間から、試料中の集塊化物質の量を算出する。（２４ｆ）ＭＡＯ活性の定量抗体の抗原への結合を測定する周知の方法に類似した方法で、結合前および結合後のＭＡＯの酵素活性試験を行い、上記ＭＡＯの別の物質種への結合のプロセスによりＭＡＯの酵素活性が阻害されないことを確定する。別の、発明を限定するものではない例として、ＭＡＯの酵素活性を利用して、クロルジリン、パルギリンおよび上記の例１−９にあるそれらの類縁体(analogs )のような薬物の非複合化ＭＡＯおよび抗体−ＭＡＯ複合体に対する阻害効果をモニターする。さらに別の、発明を限定するものではない例として、上記に記載された抗体− ＭＡＯ複合体におけるＭＡＯの酵素活性を、ＭＡＯ活性を阻害するためにデザインされた新薬の有効性の尺度として用いる。これは、クロルジリン誘導型ＴＭＴ投与系またはパルギリン誘導型ＴＭＴ投与系、すなわち例９のＨ−ＣＣ−ＣＨ₂ −Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₆−ＣＨ₂−ＣＯ−ＨＮ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−ＨＮ −（Ａｌａ）₄−（Ｌｙｓ−ＴＭＴ）₂−ＯＨ（配列番号７）のような上記のＤ− （Ｌ₂−Ｑ）_m、並びに、⁹⁰Ｙについて既述したキレート化金属イオン含有系であるＤ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_mの効果の測定法としても用いられる。さらに別の、発明を限定するものではない例として、ＭＡＯの酵素活性を、溶液中のＭＡＯの相対量の測定指標として用いる。ＭＡＯ活性の１単位を、ｐＨ７．２かつ２５℃において、１分間当り１．０マイクロモルのキヌリンを４−ヒドロキシキノリンに変換するために必要とされる酵素量と定義する。酵素の活性は、分光光度計を用いて、キヌリンが酸化されて４−ヒドロキシキノリンに変化する際の３１４ｎｍでの吸光の上昇を追跡することにより測定される。分析を開始するために、精製されたＭＡＯ酵素の試料（約１．０ｍｇ）またはＩＮＧ−１−ＭＡＯ複合体（例１３）の試料もしくはＭＡＯ−ｔｏ−ＴＭＴ複合体（例２２）の試料を、３０℃の、トリトンＸ−１００を０．２％含有する５０ｍＭリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．２）に溶解されたキヌリンの１．０ｍＭ溶液に加えて、最終量を１．０ｍＬとする。３１４ｎｍでの吸光の上昇を１０分間以上測定し、活性（ｍＬ当り単位）を、光学密度対時間プロットの勾配から算出する(Weyler,W．and Salach,J.I[1985];J.Biological Chemistry，260: 13199-13207)。酵素活性に対する阻害剤（例えば例９、例１９または例２１）の効果を測定するために、反応物の量または濃度を変えることなく、上記の基本的なＭＡＯ酵素アッセイに対して阻害剤濃度を上昇させて加える。４−ヒドロキシキノリンの産生量を５０％まで減少させるために必要な阻害剤濃度を算出し、パルギリンについて知られている濃度と比較する。そのような計算から酵素活性に対する阻害剤の効果を計るのだが、阻害剤にとって有効な結合部位の全数を算出するために、ＭＡＯ含有試料を３０℃で３時間、本明細書中に記載された阻害剤（例えば例９、例１９または例２１）の非存在下、または様々な量の存在下で、５マイクロモルの³Ｈ−パルギリン（２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ニューイングランドヌクレア(New England Nuclear)社）が溶解した０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）とともにインキュベートする。ＭＡＯに結合した³Ｈ−パルギリンの量を、抗ＭＡＯ−Ａまたは抗ＭＡＯ−Ｂモノクローナル抗体を用いて、放射線でラベルされた酵素の免疫沈降により定量する (Riley,L.A.,Waguespack M.A．and Denney,R.M.[1989];Molecular Pharmacology 36:54-60)。特定のサンプルで、有効(available)結合部位の全数を酵素活性と比較することにより、結合の際のタンパク質分解を測定する。本発明を、特定の好ましい態様について特に詳細に記載した、しかし、本発明の精神および範囲の中において変更および改善がなされ得ることは理解されるだろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｋ 16/18 Ｃ０７Ｋ 16/18 17/06 8517−4Ｈ 17/06 Ｃ１２Ｎ 15/09 9637−4ＢＣ１２Ｐ 21/02 ＣＣ１２Ｐ 21/02 7823−4ＢＣ１２Ｑ 1/26 Ｃ１２Ｑ 1/26 0276−2ＪＧ０１Ｎ 33/535 Ｇ０１Ｎ 33/535 9284−4ＣＡ６１Ｋ 39/395 Ｃ // Ａ６１Ｋ 39/395 8415−4Ｃ 43/00 (Ｃ１２Ｐ 21/02 9162−4ＢＣ１２Ｎ 15/00 ＡＣ１２Ｒ 1:19） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:91）

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造によって表される部分を含有するターゲッティング免疫試薬。Ｚ−（Ｌ₁−Ｚ）_n 但し、Ｚは、免疫反応性タンパクの残基を具備する。Ｌ₁は、化学結合又はスペーシング基を含有しうる連結基である。Ｘは、モノアミンオキシダーゼの残基又はモノアミンオキシダーゼに特異的なリガンドである。ｎは、０より大きい整数である。２．下記構造で表される部分を含有する放射性ターゲッティング試薬。Ｄ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_m 但し、Ｄは、モノアミンオキシダーゼの残基又はモノアミンオキシダーゼに結合するであろうリガンドである。Ｌ₂は化学結合又はスペーシング基を含有しうる連結基である。Ｑは、キレート基の残基である。Ｍは、放射性核種である。ｍは、ゼロより大きい整数である。３．Ｚが抗体又は抗体フラグメントである請求の範囲第１項に記載の試薬。４．抗体がＩＮＧ−である請求の範囲第１項に記載の試薬。５．Ｘがモノアミンオキシダーゼ−Ａの残基である請求の範囲第１項に記載の試薬。６．モノアミンオキシダーゼの残基がヒト胎盤から、又は組換えタンパクとして誘導される請求の範囲第５項に記載の試薬。７．Ｘがモノアミンオキシダーゼ−Ｂの残基である請求の範囲第１項に記載の試薬。８．モノアミンオキシダーゼ−Ｂの残基がヒト血小板から、又は組換えタンパクとして誘導される請求の範囲第７項に記載の試薬。９．Ｘがクロルギニン類似体の誘導体及びパルギリン類似体の誘導体より成る群から選択される請求の範囲第３項に記載の試薬。１０．Ｌ₁が異種二官能性交差結合剤である請求の範囲第１項に記載の試薬。１１．請求の範囲第１０項に記載の試薬であって、該異種二官能性交差結合剤が、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン− １−カルボキレート、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート、２−イミノチオラン、及びＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテートより成る群から選択される試薬。１２．Ｌ₁が反応性官能基を含有する修飾された受容体部分である請求の範囲第１項に記載の試薬。１３．反応性官能基がアミノ基およびスルフヒドリル基より成る群から選択される請求の範囲第１２項に記載の試薬。１４．Ｄがクロルギニン類似体の誘導体及びパルギリン類似体の誘導体より成る群から選択される請求の範囲第２項に記載の試薬。１５．Ｄがモノアミンオキシダーゼの残基である請求の範囲第２項に記載の試薬。１６．モノアミンオキシダーゼ−Ａの残基が、ヒト胎盤から、又は組換えタンパクとして誘導される請求の範囲第１５項に記載の試薬。１７．Ｄがモノアミンオキシダーゼ−Ｂの残基である請求の範囲第２項に記載の試薬。１８．前記モノアミンオキシダーゼ−Ｂの残基がヒト血小板から、又は組換えタンパクとして誘導される請求の範囲第１７項に記載の試薬。１９．Ｌ₂が異種二官能性交差結合剤である請求の範囲第２項に記載の試薬。２０．請求の範囲第１９項に記載の試薬であって、該異種二官能性交差結合剤が、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン− １−カルボキレート、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート、２−イミノチオラン、及びＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテートより成る群から選択される試薬。２１．Ｌ₂が反応性官能基を含有する修飾されたリガンド部分である請求の範囲第２項に記載の試薬。２２．反応性官能基がアミノ基及びスルフヒドリル基より成る群から選択される請求の範囲第２１項に記載の試薬。２３．Ｑがポリカルボン酸基を含有する請求の範囲第２項に記載の試薬。２４．ＱがＢ４Ａ、Ｐ４Ａ、ＴＭＴ、ＤＣＤＴＰＡ、ＰｈｅＭＴ、マクロＰｈｅＭＴ、及びマクロＴＭＴより成る群から選択される請求の範囲第２項に記載の試薬。２５．Ｍが放射性金属イオン同位体である請求の範囲第２項に記載の試薬。２６．該放射性金属イオン同位体⁹⁰Ｙである請求の範囲第２５項に記載の試薬。２７．下記構造の化合物を製造する方法であって、Ｚ−（Ｌ₁−Ｘ）_n 但し、Ｚは、免疫反応性タンパクの残基を具備する。Ｌ₁は、化学結合又はスペーシング基を含有しうる連結基である。Ｘは、モノアミンオキシダーゼの残基又はモノアミンオキシダーゼを結合するであろうリガンドである。ｎは、０より大きい整数である。（ｉ）共有結合性コンプレックス（complex）Ｌ₁−Ｘを形成するのに十分な条件下及び時間で、Ｌ₁をＸで派生する（derivatizing）こと、（ii）共有結合性コンプレックスＺ−（Ｌ₁−Ｘ）_nを形成するのに十分な条件下及び時間で、ＺをＬ₁−Ｘで派生すること、を具備した方法。２８．下記構造の化合物を製造する方法であって、Ｄ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_m 但し、Ｄは、モノアミンオキシダーゼの残基又はモノアミンオキシダーゼを結合するであろうリガンドの残基である。Ｌ₂は化学結合又はスペーシング基を含有しうる連結基である。Ｑは、キレート基の残基である。Ｍは、放射性核種である。ｍは、ゼロより大きい整数である。（ｉ）共有結合性コンプレックスＱ−Ｌ₂を形成するのに十分な条件下及び時間で、ＱをＬ₂で派生する（derivatizing）こと、（ii）共有結合性コンプレックスＤ−Ｌ₂−Ｑを形成するのに十分な条件下及び時間で、Ｑ−Ｌ₂をＤで派生すること、（iii）共有結合性コンプレックスＤ−（Ｌ₂−Ｑ−Ｍ）_mを形成するのに十分な条件下及び時間で、Ｄ−Ｌ₂−ＱをＭで派生すること、を具備した方法。２９．Ｚが抗体又は抗体フラグメントである請求の範囲第１７項に記載の方法。３０．該抗体がＩＮＧ−１である請求の範囲第２９項に記載の抗体。３１．Ｘがクロルギニン類似体の誘導体及びパルギリン類似体の誘導体より成る群から選択される請求の範囲第２７項に記載の方法。３２．Ｌ₁が異種二官能性交差結合剤である請求の範囲第２７項に記載の方法。３３．請求の範囲第３２項に記載の方法であって、該異種二官能性交差結合剤が、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン− １−カルボキレート、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート、２−イミノチオラン、及びＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテートより成る群から選択される方法。３４．Ｌ₁が反応性官能基を含有する修飾されたヌクレオチド部分である請求の範囲第２７項に記載の方法。３５．反応性官能基がアミン基及びスルフヒドリル基よりなる群から選択される請求の範囲第２７項に記載の方法。３６．Ｘがモノアミンオキシダーゼ−Ａの残基及びモノアミンオキシダーゼ− Ｂの残基より成る群から選択される請求の範囲第２７項に記載の方法。３７．モノアミンオキシダーゼの残基がヒト胎盤、ヒト血小板から、又は組換えタンパクとして誘導される請求の範囲第２７項に記載の方法。３８．Ｄがクロルギニン類似体の誘導体及びパルギリン類似体の誘導体より成る群から選択される請求の範囲第２８項に記載の方法。３９．Ｄがモノアミンオキシダーゼの残基である請求の範囲第２８項に記載の方法。４０．モノアミンオキシダーゼの残基がヒト胎盤、ヒト血小板から、又は組換えタンパクとして誘導される請求の範囲第３９項に記載の方法。４１．Ｄがモノアミンオキシダーゼ−Ｂの残基である請求の範囲第２８項に記載の方法。４２．前記モノアミンオキシダーゼ−Ｂの残基がヒト血小板から、又は組換えタンパクとして誘導される請求の範囲第４１項に記載の方法。４３．Ｌ₂が異種二官能性交差結合剤である請求の範囲第２８項に記載の方法。４４．請求の範囲第４３項に記載の方法であって、該異種二官能性交差結合剤が、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン− １−カルボキレート、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート、２−イミノチオラン、及びＮ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテートより成る群から選択される方法。４５．Ｌ₂が反応性官能基を含有する修飾されたリガンド部分である請求の範囲第２８項に記載の方法。４６．該反応性官能基がアミン基及びスルフヒドリル基より成る群から選択される請求の範囲第２８項に記載の方法。４７．Ｑがポリカルボン酸基を含有する請求の範囲第２８項に記載の方法。４８．ＱがＢ４Ａ、Ｐ４Ａ、ＴＭＴ、ＤＣＤＴＰＡ、ＰｈｅＭＴ、マクロＰｈｅＭＴ、及びマクロＴＭＴより成る群から選択される請求の範囲第２８項に記載の方法。４９．Ｍが放射性金属イオン同位体である請求の範囲第２８項に記載の方法。５０．放射性金属イオン同位体が⁹⁰Ｙである請求の範囲第４９項に記載の方法。５１．薬学的に許容しうる担体に溶解又は分散された請求の範囲第１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。５２．薬学的に許容しうる媒体に溶解若しくは分散された請求の範囲第２項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。５３．動物内の腫瘍をターゲッティングする方法であって、薬学的に許容しうる媒体中の請求の範囲１項に記載の非放射性ターゲッティング免疫試薬の効果的な用量を、前記非放射性ターゲッティング免疫試薬が前記動物の該腫瘍部位に蓄積されるのに十分な時間間隔で前記動物に投与すること、及び引き続いて、薬学的に許容しうる媒体中の請求の範囲第２項に記載の放射性ターゲッティング試薬の効果的な用量を、前記放射性ターゲッティング試薬が該標的部位（前記標的部位には、前記動物の前記腫瘍部位で前記非放射性ターゲッティング免疫試薬が蓄積されている。）に蓄積されるのに十分な時間間隔で前記動物に投与することを具備した方法。５４．動物における診断用のイメージングの方法であって、薬学的に許容しうる媒体中の請求の範囲１項に記載の非放射性ターゲッティング免疫試薬のイメージングに効果的な用量を、前記非放射性ターゲッティング免疫試薬が前記動物の該イメージング部位に蓄積されるのに十分な時間間隔で前記動物に投与すること、及び引き続いて、薬学的に許容しうる媒体中の請求の範囲第２項に記載の放射性ターゲッティング試薬の効果的な用量を、前記放射性ターゲッティング試薬が該標的部位（前記標的部位には、前記動物の前記イメージング部位で前記非放射性ターゲッティング免疫試薬が蓄積されている。）に蓄積されるのに十分な時間間隔で前記動物に投与することを具備した方法。