JPH09255695A - ホスホナートヌクレオチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、
１以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコ
キシ基、ハロゲン原子、アミノ基、又はニトロ基を表
し；Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ
₂₂のアルキル基、アシルオキシメチル基、アシルチオエ
チル基、又は１以上のハロゲン原子で置換されたエチル
基を表し；Ｒ⁴ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のヒドロキシアルキル基、又は１以上のハロ
ゲン原子で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を表し；
Ｘは炭素原子又は窒素原子を表す。）で表されるホスホ
ナートヌクレオチド化合物若しくはその塩、又はそれら
の水和物若しくは溶媒和物。 【効果】 優れた抗ウイルス活性を有するとともに、高
い経口吸収性と生体に対する高い安全性を有しているの
で、医薬の有効成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なホスホナート
ヌクレオチド化合物に関するものである。より具体的に
は、抗ウイルス活性を有し、医薬品として有用な新規ホ
スホナートヌクレオチド化合物及びその塩、並びにそれ
らの水和物及び溶媒和物に関する。

【０００２】

【従来の技術】感染性のウイルス疾患は医学上重要な問
題として認識されており、このような疾患を治療する目
的で、抗ウイルス活性を有し、同時に正常細胞系に対し
ては増殖阻害活性を持たない薬剤の開発が検討されてい
る。例えばホスホナートヌクレオチド類は、選択的抗ウ
イルス剤として現在盛んに研究が進められている。具体
的には、９−（２−ホスホニルメトキシ）エチルアデニ
ン（ＰＭＥＡ）、９−（２−ホスホニルメトキシ）エチ
ル−２，６−ジアミノプリン（ＰＭＤＡＰ）等は、単純
ヘルペス１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＢ型肝炎ウイル
ス（ＨＢＶ）に対して有効であることが報告されている
（横田他，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ．，３５，３９４（１９９１）；Ｖｏｔ
ｒｕｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，３２，５２４（１９８７））。

【０００３】しかし、これらの既知ホスホナートヌクレ
オチド類は、骨髄細胞成長抑制に代表される生体に対す
る毒性及び変異原性を示す可能性があるなど、安全性に
問題がある（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
１６，７７（１９９１））。また、これらの化合物は経
口吸収性を有していないので（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑｅｔ
ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ．，３３，１８５（１９８９））、効果
を発揮するのに必要な血中濃度を得るためには、投与方
法が静注、筋注等の非経口的投与に限定されるという問
題がある。非経口投与による治療は入院患者以外には困
難であり、長期治療が必要なＡＩＤＳやＢ型肝炎ウイル
ス疾患等の治療には好ましい方法ではなかった。一方、
本発明者らは先にホスホナートヌクレオチドの特定のエ
ステル誘導体が高い経口吸収性を示すことを見い出して
いるが（ＥＰ６３２０４８号公報）、未だに実用化され
ていないのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、骨髄
細胞成長抑制や変異原性などの毒性のない抗ウイルス剤
を提供することにある。また、本発明の別の課題は、経
口吸収性に優れた抗ウイルス剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題を
解決するべく鋭意検討を重ねてきた結果、前記ＥＰ６３
２０４８号公報には具体的に開示されていない特定の２
−アミノ−６−アリールチオプリンホスホナートが高い
抗ウイルス活性を有しており、かつ、これらの化合物が
従来提案されている化合物に比べて生体に対する安全性
が高く、高い経口吸収性を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）：

【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、
１以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコ
キシ基、ハロゲン原子、アミノ基、又はニトロ基を表
し；Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ
₂₂のアルキル基、アシルオキシメチル基、アシルチオエ
チル基、又は１以上のハロゲン原子で置換されたエチル
基を表し；Ｒ⁴ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のヒドロキシアルキル基、又は１以上のハロ
ゲン原子で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を表し；
Ｘは炭素原子又は窒素原子を表す。）で表されるホスホ
ナートヌクレオチド化合物若しくはその塩、又はそれら
の水和物若しくは溶媒和物を提供するものである。

【０００７】また、本発明の別の態様により、上記化合
物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から
なる群から選ばれる物質と薬学的に許容され得る製剤用
添加物とを含む医薬組成物；上記化合物及びその塩、並
びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれ
る物質を有効成分として含む抗ウイルス剤が提供され
る。さらに本発明の別の態様により、上記医薬組成物の
製造のための上記化合物及びその塩、並びにそれらの水
和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用；
並びに、ウイルス感染症の治療方法であって、上記化合
物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から
なる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動
物に投与する工程を含む方法が提供される。

【０００８】

【発明の実施の形態】上記一般式（Ｉ）のホスホナート
ヌクレオチド化合物において、Ｒ¹ で表されるＣ₁ 〜Ｃ
₆ のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキ
シ基等が挙げられる。また、Ｒ¹ で表わされる１以上の
ハロゲン原子で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコキシ基と
しては、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ
基、トリフルオロメトキシ基、モノフルオロエトキシ
基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、
テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ
基、モノフルオロプロポキシ基、ジフルオロプロポキシ
基、トリフルオロプロポキシ基、テトラフルオロプロポ
キシ基、ペンタフルオロプロポキシ基、ヘキサフルオロ
プロポキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、モノフル
オロイソプロポキシ基、ジフルオロイソプロポキシ基、
トリフルオロイソプロポキシ基、テトラフルオロイソプ
ロポキシ基、ペンタフルオロイソプロポキシ基、ヘキサ
フルオロイソプロポキシ基、ヘプタフルオロイソプロポ
キシ基等が挙げられる。

【０００９】Ｒ² 及びＲ³ で表されるＣ₁ 〜Ｃ₂₂のアル
キル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、
ヘンイコシル基、ドコシル基等が挙げられる。Ｒ² 及び
Ｒ³ で表されるアシルオキシメチル基としては、アセチ
ルオキシメチル基、フロピオニルオキシメチル基、ブチ
リルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バ
レリルオキシメチル基、イソバレリルオキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基等が挙げられる。

【００１０】Ｒ² 及びＲ³ で表されるアシルチオエチル
基としては、アセチルチオエチル基、プロピオニルチオ
エチル基、ブチリルチオエチル基、イソブチリルチオエ
チル基、バレリルチオエチル基、イソバレリルチオエチ
ル基、ピバロイルチオエチル基等が挙げられる。Ｒ² 及
びＲ³ で表される１以上のハロゲン原子で置換されたエ
チル基において、ハロゲン原子の種類はフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。
１以上のハロゲン原子で置換されたエチル基としては、
１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１−ク
ロロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル
基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエ
チル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリ
フルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、
２，２，２−トリブロモエチル基等が挙げられる。特に
エチル基の２位が置換されていることが好ましく、ハロ
ゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。Ｒ² 及びＲ³
の少くとも一方は、１以上のハロゲン原子で置換された
エチル基、特に２，２，２−トリフルオロエチル基であ
ることが好ましい。

【００１１】Ｒ⁴ で表されるＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基と
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒ⁴ で表さ
れるＣ₁ 〜Ｃ₄ のヒドロキシアルキル基としては、ヒド
ロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロ
キシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロ
キシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒド
ロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロ
キシブチル基、４−ヒドロキシブチル基等が挙げられ
る。Ｒ⁴ で表される１以上のハロゲン原子で置換された
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基としては、フッ素原子、塩素原
子等のハロゲン原子がメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等に結合したも
のが挙げられる。具体例としては、フロロメチル基、ジ
フロロメチル基、トリフロロメチル基、フロロエチル
基、クロロエチル基、フロロプロピル基、クロロプロピ
ル基、フロロブチル基、クロロブチル基等が挙げられ
る。

【００１２】本発明においては、Ｒ¹ が水素原子または
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基であることが好ましい化合物
の第１の条件として挙げられる。また、Ｒ¹ が水素原子
またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基であり、Ｒ² 及びＲ³
がそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、
又は１以上のハロゲン原子で置換されたエチル基である
ことが好ましい化合物の第２の条件として挙げられる。
さらに、Ｒ¹ が水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコキシ
基であり、Ｒ² 及びＲ³ がそれぞれ独立に水素原子、Ｃ
₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、又は２，２，２−トリフルオロ
エチル基であり、Ｒ⁴ が水素原子またはメチル基である
ことが好ましい化合物の第３の条件として挙げられる。
Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコキシ基であり、
Ｒ² 及びＲ³ がそれぞれ独立に水素原子又は２，２，２
−トリフルオロエチル基であり、Ｒ⁴ が水素原子又はメ
チル基であることが好ましい化合物の第４の条件として
挙げられる。

【００１３】例えば、この条件を満たす具体的な好まし
い化合物として、以下の化合物：２−アミノ−９−［２
−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン；２−
アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メト
キシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
ｏ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−エトキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピ
ル］−６−フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２
−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−メトキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６
−フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ホスホニルメトキシ］エ
チル］−６−フェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メト
キシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
ｐ−プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソプロポキシフ
ェニルチオプリン；及び２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−イソブトキシフェニルチオプリ
ンを挙げることができる。

【００１４】その他、第４の条件を満たす具体的な化合
物としては、以下の化合物：２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｍ−エトキシフェニルチオプ
リン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６
−ｏ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−ブトキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
ル］−６−ｍ−プロポキシフェニルチオプリン；２−ア
ミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−イソプ
ロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｍ−イソブトキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］
−６−ｏ−ブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−プロポキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｏ−イソプロポキシフェニルチオプ
リン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６
−ｏ−イソブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−メトキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］プロピル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６
−ｐ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−エトキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プ
ロピル］−６−ｏ−エトキシフェニルチオプリン；２−
アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−ブ
トキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］プロピル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピ
ル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチオプリン；２
−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−
イソブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−ブトキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プ
ロピル］−６−ｍ−プロポキシフェニルチオプリン；２
−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−
イソプロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−イソブトキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］プロピル］−６−ｏ−ブトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６
−ｏ−プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９
−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホ
スホニルメトキシ］プロピル］−６−ｏ−イソプロポキ
シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］プロピル］−６−ｏ−イソブトキシフェニルチオプ
リン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ
−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２
−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメ
トキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−
エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｍ−エトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−
エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−
プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２
−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメ
トキシ］エチル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６
−ｐ−イソブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−ブトキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−
トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−
６−ｍ−プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−イソプロポキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
チル］−６−ｍ−イソブトキシフェニルチオプリン；２
−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−ブトキ
シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｏ−プロポキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−
イソプロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］エチル］−６−ｏ−イソブトキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−
トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］
−６−フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］プロピル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ
−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２
−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメ
トキシ］プロピル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプ
リン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−
ｐ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−エトキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−
６−ｏ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９
−［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホ
ニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−ブトキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−
トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］
−６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ
−９−［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホ
スホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−イソプロポキ
シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］プロピル］−６−ｐ−イソブトキシフェニルチオ
プリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６
−ｍ−ブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−プロポキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−
トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］
−６−ｍ−イソプロポキシフェニルチオプリン；２−ア
ミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−イソブ
トキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］プロピル］−６−ｏ−ブトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｏ
−プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］プロピル］−６−ｏ−イソプロポキシフェ
ニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピ
ル］−６−ｏ−イソブトキシフェニルチオプリン；２−
アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシエチル］−６−
ｍ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−ホスホニルメトキシエチル］−６−ｏ−メトキシ
フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホニ
ルメトキシエチル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプ
リン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシエチ
ル］−６−ｍ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミ
ノ−９−［２−ホスホニルメトキシエチル］−６−ｏ−
エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
ホスホニルメトキシエチル］−６−ｐ−ブトキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメト
キシエチル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシエチ
ル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチオプリン；２
−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシエチル］−６
−ｐ−イソブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−ホスホニルメトキシエチル］−６−ｍ−ブト
キシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホス
ホニルメトキシエチル］−６−ｍ−プロポキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキ
シエチル］−６−ｍ−イソプロポキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシエチ
ル］−６−ｍ−イソブトキシフェニルチオプリン；２−
アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシエチル］−６−
ｏ−ブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−ホスホニルメトキシエチル］−６−ｏ−プロポキ
シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホ
ニルメトキシエチル］−６−ｏ−イソプロポキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメト
キシエチル］−６−ｏ−イソブトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシプロピ
ル］−６−フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２
−ホスホニルメトキシプロピル］−６−ｐ−メトキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホニル
メトキシプロピル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプ
リン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシプロ
ピル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン；２−ア
ミノ−９−［２−ホスホニルメトキシプロピル］−６−
ｐ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−ホスホニルメトキシプロピル］−６−ｍ−エトキ
シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホ
ニルメトキシプロピル］−６−ｏ−エトキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシ
プロピル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリン；２
−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシプロピル］−
６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−ホスホニルメトキシプロピル］−６−ｐ−イ
ソプロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−ホスホニルメトキシプロピル］−６−ｐ−イソブ
トキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホ
スホニルメトキシプロピル］−６−ｍ−ブトキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメト
キシプロピル］−６−ｍ−プロポキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシプロピ
ル］−６−ｍ−イソプロポキシフェニルチオプリン；２
−アミノ−９−［２−ホスホニルメトキシプロピル］−
６−ｍ−イソブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ
−９−［２−ホスホニルメトキシプロピル］−６−ｏ−
ブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
ホスホニルメトキシプロピル］−６−ｏ−プロポキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−ホスホニル
メトキシプロピル］−６−ｏ−イソプロポキシフェニル
チオプリン；及び２−アミノ−９−［２−ホスホニルメ
トキシプロピル］−６−ｏ−イソブトキシフェニルチオ
プリンを挙げることができる。

【００１５】さらに、Ｒ¹ が水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄
のアルコキシ基であり、Ｒ² 及びＲ³ が２，２，２−ト
リフルオロエチル基であり、Ｒ⁴ が水素原子またはメチ
ル基であることが好ましい化合物の第５の条件として挙
げられる。この条件を満たす具体的な好ましい化合物と
しては、以下の化合物：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−フェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェ
ニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
チル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプリン；２−ア
ミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキ
シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−フ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］プロピル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
ｐ−ブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−プロポキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
チル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチオプリン；
及び２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
ｐ−イソブトキシフェニルチオプリンを挙げることがで
きる。

【００１６】その他、第５の条件を満たす具体的な化合
物としては、以下の化合物：２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｍ−エトキシフェニルチオプ
リン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６
−ｏ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−ブトキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
ル］−６−ｍ−プロポキシフェニルチオプリン；２−ア
ミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−イソプ
ロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｍ−イソブトキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］
−６−ｏ−ブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−プロポキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｏ−イソプロポキシフェニルチオプ
リン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６
−ｏ−イソブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−メトキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］プロピル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６
−ｐ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−エトキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プ
ロピル］−６−ｏ−エトキシフェニルチオプリン；２−
アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−ブ
トキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］プロピル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピ
ル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチオプリン；２
−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−
イソブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−ブトキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プ
ロピル］−６−ｍ−プロポキシフェニルチオプリン；２
−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−
イソプロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］プロピル］−６−ｍ−イソブトキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］プロピル］−６−ｏ−ブトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６
−ｏ−プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９
−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホ
スホニルメトキシ］プロピル］−６−ｏ−イソプロポキ
シフェニルチオプリン；及び２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］プロピル］−６−ｏ−イソブトキシフェニル
チオプリンを挙げることができる。

【００１７】さらに、Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₄ の
アルコキシ基であり、Ｒ² 及びＲ³が２，２，２−トリ
フルオロエチル基であり、Ｒ⁴ が水素原子であることが
好ましい化合物としての第６の条件として挙げられる。
この条件を満たす具体的な好ましい化合物としては、以
下の化合物：２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
ル］−６−フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２
−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオ
プリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−
トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−
６−ｍ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９
−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホ
スホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニ
ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
チル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリン；２−ア
ミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−ブトキ
シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
ｐ−イソプロポキシフェニルチオプリン；及び２−アミ
ノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソブト
キシフェニルチオプリンを挙げることができる。

【００１８】その他、第６の条件を満たす具体的な化合
物として、以下の化合物：２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｍ−エトキシフェニルチオプリ
ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
ｏ−エトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
ホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−ブトキシフェニル
チオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
ル］−６−ｍ−プロポキシフェニルチオプリン；２−ア
ミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−イソプ
ロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｍ−イソブトキシフェニルチ
オプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］
−６−ｏ−ブトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−
９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−プロポキシフ
ェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｏ−イソプロポキシフェニルチオプ
リン；及び２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］
−６−ｏ−イソブトキシフェニルチオプリンを挙げるこ
とができる。

【００１９】さらに、Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₂ の
アルコキシ基であり、Ｒ² 及びＲ³ が２，２，２−トリ
フルオロエチル基であり、Ｒ⁴ が水素原子であることが
好ましい化合物の第７の条件として挙げられる。この条
件を満たす具体的な好ましい化合物として、以下の化合
物：２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン；
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−
メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプ
リン；及び２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］
−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリンを挙げることが
できる。

【００２０】その他、第７の条件を満たす具体的な化合
物としては、以下の化合物：２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｍ−エトキシフェニルチオプ
リン；及び２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］
−６−ｏ−エトキシフェニルチオプリンを挙げることが
できる。

【００２１】上記一般式（Ｉ）で表される本発明のホス
ホナートヌクレオチド化合物は塩として存在する場合が
あるが、上記化合物が形成する塩はいずれも本発明の範
囲に包含される。このような塩としては、例えば、医薬
として許容され得る塩を挙げることができる。例えば、
酸性基が存在する場合には、酸性基はリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、
ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、
ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩な
どを形成することができる。また、アミノ基が存在する
場合には、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸、
メタリン酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸、ベ
シル酸、吉草酸、ステアリン酸、オレイン酸、ラクトビ
オン酸、エチルコハク酸、セミコハク酸、酪酸、パルミ
チン酸、カルバミン酸、グルコン酸、ラウリル酸、サリ
チル酸、ラオクル酸、タンニン酸、ブチルスルホン酸塩
等の有機酸塩などを形成することができる。

【００２２】上記一般式（Ｉ）で表される本発明のホス
ホナートヌクレオチド化合物及びその塩は、水和物又は
溶媒和物の形で存在することもある。上記に具体的に言
及した好ましい化合物を含めて、上記一般式（Ｉ）で表
される本発明のホスホナートヌクレオチド化合物又はそ
の塩が形成する任意の水和物又は溶媒和物は、いずれも
本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒
としては、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロ
ピルエーテル等が挙げられる。

【００２３】本発明化合物の具体例を下記表１に示す
（表中、Ｍｅ−はメチル基、Ｅｔ−はエチル基、ｎ−Ｐ
ｒ−はノルマルプロピル基、ｉ−Ｐｒ−はイソプロピル
基、ｎ−Ｂｕはノルマルブチル基、ｉ−Ｂｕはイソブチ
ル基、ｔ−Ｂｕ−はターシャリーブチル基を表す）。

【表１】 No. R¹ R² R³ R⁴ X ─────────────────────────────────── 1 H CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 2 o-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 3 m-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 4 p-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 5 o-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 6 m-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 7 p-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 8 o-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 9 m-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 10 p-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 11 o-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 12 m-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 13 p-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 14 o-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 15 m-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 16 p-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 17 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 18 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 19 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 20 p-I CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 21 o-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 22 m-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 23 p-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 24 o-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 25 m-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 26 p-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 27 o-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 28 m-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 29 p-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 30 o-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 31 m-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 32 p-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 33 o-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 34 m-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 35 p-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H C 36 H CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 37 o-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 38 m-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 39 p-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 40 o-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 41 m-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 42 p-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 43 o-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 44 m-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 45 p-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 46 o-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 47 m-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 48 p-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 49 o-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 50 m-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 51 p-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 52 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 53 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 54 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 55 p-I CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 56 o-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 57 m-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 58 p-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 59 o-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 60 m-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 61 p-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 62 o-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 63 m-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 64 p-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 65 o-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 66 m-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 67 p-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 68 o-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 69 m-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 70 p-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- H N 71 H CF₃CH₂- Me- H C 72 o-OCH₃ CF₃CH₂- Me- H C 73 m-OCH₃ CF₃CH₂- Me- H C 74 p-OCH₃ CF₃CH₂- Me- H C 75 o-Cl CF₃CH₂- Me- H C 76 m-Cl CF₃CH₂- Me- H C 77 p-Cl CF₃CH₂- Me- H C 78 o-Br CF₃CH₂- Me- H C 79 m-Br CF₃CH₂- Me- H C 80 p-Br CF₃CH₂- Me- H C 81 o-NH₂ CF₃CH₂- Me- H C 82 m-NH₂ CF₃CH₂- Me- H C 83 p-NH₂ CF₃CH₂- Me- H C 84 o-NO₂ CF₃CH₂- Me- H C 85 m-NO₂ CF₃CH₂- Me- H C 86 p-NO₂ CF₃CH₂- Me- H C 87 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- H C 88 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- H C 89 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- H C 90 p-I CF₃CH₂- Me- H C 91 o-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- H C 92 m-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- H C 93 p-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- H C 94 o-O-i-Pr CF₃CH₂- Me- H C 95 m-O-i-Pr CF₃CH₂- Me- H C 96 p-O-i-Pr CF₃CH₂- Me- H C 97 o-O-n-Bu CF₃CH₂- Me- H C 98 m-O-n-Bu CF₃CH₂- Me- H C 99 p-O-n-Bu CF₃CH₂- Me- H C 100 o-O-i-Bu CF₃CH₂- Me- H C 101 m-O-i-Bu CF₃CH₂- Me- H C 102 p-O-i-Bu CF₃CH₂- Me- H C 103 o-OCF₃ CF₃CH₂- Me- H C 104 m-OCF₃ CF₃CH₂- Me- H C 105 p-OCF₃ CF₃CH₂- Me- H C 106 H CF₃CH₂- Me- H N 107 o-OCH₃ CF₃CH₂- Me- H N 108 m-OCH₃ CF₃CH₂- Me- H N 109 p-OCH₃ CF₃CH₂- Me- H N 110 o-Cl CF₃CH₂- Me- H N 111 m-Cl CF₃CH₂- Me- H N 112 p-Cl CF₃CH₂- Me- H N 113 o-Br CF₃CH₂- Me- H N 114 m-Br CF₃CH₂- Me- H N 115 p-Br CF₃CH₂- Me- H N 116 o-NH₂ CF₃CH₂- Me- H N 117 m-NH₂ CF₃CH₂- Me- H N 118 p-NH₂ CF₃CH₂- Me- H N 119 o-NO₂ CF₃CH₂- Me- H N 120 m-NO₂ CF₃CH₂- Me- H N 121 p-NO₂ CF₃CH₂- Me- H N 122 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- H N 123 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- H N 124 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- H N 125 p-I CF₃CH₂- Me- H N 126 o-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- H N 127 m-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- H N 128 p-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- H N 129 o-O-i-Pr CF₃CH₂- Me- H N 130 m-O-i-Pr CF₃CH₂- Me- H N 131 p-O-i-Pr CF₃CH₂- Me- H N 132 o-O-n-Bu CF₃CH₂- Me- H N 133 m-O-n-Bu CF₃CH₂- Me- H N 134 p-O-n-Bu CF₃CH₂- Me- H N 135 o-O-i-Bu CF₃CH₂- Me- H N 136 m-O-i-Bu CF₃CH₂- Me- H N 137 p-O-i-Bu CF₃CH₂- Me- H N 138 o-OCF₃ CF₃CH₂- Me- H N 139 m-OCF₃ CF₃CH₂- Me- H N 140 p-OCF₃ CF₃CH₂- Me- H N 141 H CF₃CH₂- Et- H C 142 o-OCH₃ CF₃CH₂- Et- H C 143 m-OCH₃ CF₃CH₂- Et- H C 144 p-OCH₃ CF₃CH₂- Et- H C 145 o-Cl CF₃CH₂- Et- H C 146 m-Cl CF₃CH₂- Et- H C 147 p-Cl CF₃CH₂- Et- H C 148 o-Br CF₃CH₂- Et- H C 149 m-Br CF₃CH₂- Et- H C 150 p-Br CF₃CH₂- Et- H C 151 o-NH₂ CF₃CH₂- Et- H C 152 m-NH₂ CF₃CH₂- Et- H C 153 p-NH₂ CF₃CH₂- Et- H C 154 o-NO₂ CF₃CH₂- Et- H C 155 m-NO₂ CF₃CH₂- Et- H C 156 p-NO₂ CF₃CH₂- Et- H C 157 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- Et- H C 158 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- Et- H C 159 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- Et- H C 160 p-I CF₃CH₂- Et- H C 161 o-O-n-Pr CF₃CH₂- Et- H C 162 m-O-n-Pr CF₃CH₂- Et- H C 163 p-O-n-Pr CF₃CH₂- Et- H C 164 o-O-i-Pr CF₃CH₂- Et- H C 165 m-O-i-Pr CF₃CH₂- Et- H C 166 p-O-i-Pr CF₃CH₂- Et- H C 167 o-O-n-Bu CF₃CH₂- Et- H C 168 m-O-n-Bu CF₃CH₂- Et- H C 169 p-O-n-Bu CF₃CH₂- Et- H C 170 o-O-i-Bu CF₃CH₂- Et- H C 171 m-O-i-Bu CF₃CH₂- Et- H C 172 p-O-i-Bu CF₃CH₂- Et- H C 173 o-OCF₃ CF₃CH₂- Et- H C 174 m-OCF₃ CF₃CH₂- Et- H C 175 p-OCF₃ CF₃CH₂- Et- H C 176 H CF₃CH₂- Et- H N 177 o-OCH₃ CF₃CH₂- Et- H N 178 m-OCH₃ CF₃CH₂- Et- H N 180 o-Cl CF₃CH₂- Et- H N 181 m-Cl CF₃CH₂- Et- H N 182 p-Cl CF₃CH₂- Et- H N 183 o-Br CF₃CH₂- Et- H N 184 m-Br CF₃CH₂- Et- H N 185 p-Br CF₃CH₂- Et- H N 186 o-NH₂ CF₃CH₂- Et- H N 187 m-NH₂ CF₃CH₂- Et- H N 188 p-NH₂ CF₃CH₂- Et- H N 189 o-NO₂ CF₃CH₂- Et- H N 190 m-NO₂ CF₃CH₂- Et- H N 191 p-NO₂ CF₃CH₂- Et- H N 192 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- Et- H N 193 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- Et- H N 194 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- Et- H N 195 p-I CF₃CH₂- Et- H N 196 o-O-n-Pr CF₃CH₂- Et- H N 197 m-O-n-Pr CF₃CH₂- Et- H N 198 p-O-n-Pr CF₃CH₂- Et- H N 199 o-O-i-Pr CF₃CH₂- Et- H N 200 m-O-i-Pr CF₃CH₂- Et- H N 201 p-O-i-Pr CF₃CH₂- Et- H N 202 o-O-n-Bu CF₃CH₂- Et- H N 203 m-O-n-Bu CF₃CH₂- Et- H N 204 p-O-n-Bu CF₃CH₂- Et- H N 205 o-O-i-Bu CF₃CH₂- Et- H N 206 m-O-i-Bu CF₃CH₂- Et- H N 207 p-O-i-Bu CF₃CH₂- Et- H N 208 o-OCF₃ CF₃CH₂- Et- H N 209 m-OCF₃ CF₃CH₂- Et- H N 210 p-OCF₃ CF₃CH₂- Et- H N 211 H CF₃CH₂- H H C 212 o-OCH₃ CF₃CH₂- H H C 213 m-OCH₃ CF₃CH₂- H H C 214 p-OCH₃ CF₃CH₂- H H C 215 o-Cl CF₃CH₂- H H C 216 m-Cl CF₃CH₂- H H C 217 p-Cl CF₃CH₂- H H C 218 o-Br CF₃CH₂- H H C 219 m-Br CF₃CH₂- H H C 220 p-Br CF₃CH₂- H H C 221 o-NH₂ CF₃CH₂- H H C 222 m-NH₂ CF₃CH₂- H H C 223 p-NH₂ CF₃CH₂- H H C 224 o-NO₂ CF₃CH₂- H H C 225 m-NO₂ CF₃CH₂- H H C 226 p-NO₂ CF₃CH₂- H H C 227 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- H H C 228 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- H H C 229 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- H H C 230 p-I CF₃CH₂- H H C 231 o-O-n-Pr CF₃CH₂- H H C 232 m-O-n-Pr CF₃CH₂- H H C 233 p-O-n-Pr CF₃CH₂- H H C 234 o-O-i-Pr CF₃CH₂- H H C 235 m-O-i-Pr CF₃CH₂- H H C 236 p-O-i-Pr CF₃CH₂- H H C 237 o-O-n-Bu CF₃CH₂- H H C 238 m-O-n-Bu CF₃CH₂- H H C 239 p-O-n-Bu CF₃CH₂- H H C 240 o-O-i-Bu CF₃CH₂- H H C 241 m-O-i-Bu CF₃CH₂- H H C 242 p-O-i-Bu CF₃CH₂- H H C 243 o-OCF₃ CF₃CH₂- H H C 244 m-OCF₃ CF₃CH₂- H H C 245 p-OCF₃ CF₃CH₂- H H C 246 H CF₃CH₂- H H N 247 o-OCH₃ CF₃CH₂- H H N 248 m-OCH₃ CF₃CH₂- H H N 249 p-OCH₃ CF₃CH₂- H H N 250 o-Cl CF₃CH₂- H H N 251 m-Cl CF₃CH₂- H H N 252 p-Cl CF₃CH₂- H H N 253 o-Br CF₃CH₂- H H N 254 m-Br CF₃CH₂- H H N 255 p-Br CF₃CH₂- H H N 256 o-NH₂ CF₃CH₂- H H N 257 m-NH₂ CF₃CH₂- H H N 258 p-NH₂ CF₃CH₂- H H N 259 o-NO₂ CF₃CH₂- H H N 260 m-NO₂ CF₃CH₂- H H N 261 p-NO₂ CF₃CH₂- H H N 262 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- H H N 263 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- H H N 264 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- H H N 265 p-I CF₃CH₂- H H N 266 o-O-n-Pr CF₃CH₂- H H N 267 m-O-n-Pr CF₃CH₂- H H N 268 p-O-n-Pr CF₃CH₂- H H N 269 o-O-i-Pr CF₃CH₂- H H N 270 m-O-i-Pr CF₃CH₂- H H N 271 p-O-i-Pr CF₃CH₂- H H N 272 o-O-n-Bu CF₃CH₂- H H N 273 m-O-n-Bu CF₃CH₂- H H N 274 p-O-n-Bu CF₃CH₂- H H N 275 o-O-i-Bu CF₃CH₂- H H N 276 m-O-i-Bu CF₃CH₂- H H N 277 p-O-i-Bu CF₃CH₂- H H N 278 o-OCF₃ CF₃CH₂- H H N 279 m-OCF₃ CF₃CH₂- H H N 280 p-OCF₃ CF₃CH₂- H H N 281 H H H H C 282 o-OCH₃ H H H C 283 m-OCH₃ H H H C 284 p-OCH₃ H H H C 285 o-Cl H H H C 286 m-Cl H H H C 287 p-Cl H H H C 288 o-Br H H H C 289 m-Br H H H C 290 p-Br H H H C 291 o-NH₂ H H H C 292 m-NH₂ H H H C 293 p-NH₂ H H H C 294 o-NO₂ H H H C 295 m-NO₂ H H H C 296 p-NO₂ H H H C 297 o-OC₂H₅ H H H C 298 m-OC₂H₅ H H H C 299 p-OC₂H₅ H H H C 300 p-I H H H C 301 o-O-n-Pr H H H C 302 m-O-n-Pr H H H C 303 p-O-n-Pr H H H C 304 o-O-i-Pr H H H C 305 m-O-i-Pr H H H C 306 p-O-i-Pr H H H C 307 o-O-n-Bu H H H C 308 m-O-n-Bu H H H C 309 p-O-n-Bu H H H C 310 o-O-i-Bu H H H C 311 m-O-i-Bu H H H C 312 p-O-i-Bu H H H C 313 o-OCF₃ H H H C 314 m-OCF₃ H H H C 315 p-OCF₃ H H H C 316 H H H H N 317 o-OCH₃ H H H N 318 m-OCH₃ H H H N 319 p-OCH₃ H H H N 320 o-Cl H H H N 321 m-Cl H H H N 322 p-Cl H H H N 323 o-Br H H H N 325 p-Br H H H N 326 o-NH₂ H H H N 327 m-NH₂ H H H N 328 p-NH₂ H H H N 329 o-NO₂ H H H N 330 m-NO₂ H H H N 331 p-NO₂ H H H N 332 o-OC₂H₅ H H H N 333 m-OC₂H₅ H H H N 334 p-OC₂H₅ H H H N 335 p-I H H H N 336 o-O-n-Pr H H H N 337 m-O-n-Pr H H H N 338 p-O-n-Pr H H H N 339 o-O-i-Pr H H H N 340 m-O-i-Pr H H H N 341 p-O-i-Pr H H H N 342 o-O-n-Bu H H H N 343 m-O-n-Bu H H H N 344 p-O-n-Bu H H H N 345 o-O-i-Bu H H H N 346 m-O-i-Bu H H H N 347 p-O-i-Bu H H H N 348 o-OCF₃ H H H N 349 m-OCF₃ H H H N 350 p-OCF₃ H H H N 351 H CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 352 o-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 353 m-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 354 p-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 355 o-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 356 m-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 357 p-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 358 o-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 359 m-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 360 p-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 361 o-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 362 m-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 363 p-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 364 o-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 365 m-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 366 p-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 367 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 368 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 369 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 370 p-I CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 371 o-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 372 m-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 373 p-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 374 o-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 375 m-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 376 p-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 377 o-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 378 m-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 379 p-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 380 o-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 381 m-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 382 p-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 383 o-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 384 m-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 385 p-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- C 386 H CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 387 o-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 388 m-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 389 p-OCH₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 390 o-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 391 m-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 392 p-Cl CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 393 o-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 394 m-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 395 p-Br CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 396 o-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 397 m-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 398 p-NH₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 399 o-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 400 m-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 401 p-NO₂ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 402 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 403 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 404 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 405 p-I CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 406 o-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 407 m-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 408 p-O-n-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 409 o-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 410 m-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 411 p-O-i-Pr CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 412 o-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 413 m-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 414 p-O-n-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 415 o-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 416 m-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 417 p-O-i-Bu CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 418 o-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 419 m-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 420 p-OCF₃ CF₃CH₂- CF₃CH₂- Me- N 421 H CF₃CH₂- Me- Me- C 422 o-OCH₃ CF₃CH₂- Me- Me- C 423 m-OCH₃ CF₃CH₂- Me- Me- C 424 p-OCH₃ CF₃CH₂- Me- Me- C 425 o-Cl CF₃CH₂- Me- Me- C 426 m-Cl CF₃CH₂- Me- Me- C 427 p-Cl CF₃CH₂- Me- Me- C 428 o-Br CF₃CH₂- Me- Me- C 429 m-Br CF₃CH₂- Me- Me- C 430 p-Br CF₃CH₂- Me- Me- C 431 o-NH₂ CF₃CH₂- Me- Me- C 432 m-NH₂ CF₃CH₂- Me- Me- C 433 p-NH₂ CF₃CH₂- Me- Me- C 434 o-NO₂ CF₃CH₂- Me- Me- C 435 m-NO₂ CF₃CH₂- Me- Me- C 436 p-NO₂ CF₃CH₂- Me- Me- C 437 o-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- Me- C 438 m-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- Me- C 439 p-OC₂H₅ CF₃CH₂- Me- Me- C 440 p-I CF₃CH₂- Me- Me- C 441 o-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- Me- C 442 m-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- Me- C 443 p-O-n-Pr CF₃CH₂- Me- Me- C 444 o-O-i-Pr CF₃CH₂- Me- Me- C 445 m-O-i-Pr CF₃CH₂- Me- Me- C 446 p-O-i-Pr 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1421 o-O-n-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1422 m-O-n-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1423 p-O-n-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1424 o-O-i-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1425 m-O-i-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1426 p-O-i-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1427 o-O-n-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1428 m-O-n-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1429 p-O-n-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1430 o-O-i-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1431 m-O-i-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1432 p-O-i-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1433 o-OCF₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1434 m-OCF₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1435 p-OCF₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu H C 1436 H -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu Me- C 1437 o-OCH₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu Me- C 1438 m-OCH₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu Me- C 1439 p-OCH₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu Me- C 1440 o-Cl -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu Me- C 1441 m-Cl -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu Me- C 1442 p-Cl -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu Me- C 1443 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1486 p-NO₂ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1487 o-OC₂H₅ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1488 m-OC₂H₅ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1489 p-OC₂H₅ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1490 p-I -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1491 o-O-n-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1492 m-O-n-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1493 p-O-n-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1494 o-O-i-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1495 m-O-i-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1496 p-O-i-Pr -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1497 o-O-n-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1498 m-O-n-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1499 p-O-n-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1500 o-O-i-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1501 m-O-i-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1502 p-O-i-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1503 o-OCF₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1504 m-OCF₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1505 p-OCF₃ -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂O-CO-t-Bu -CH₂F C 1506 H 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1567 o-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1568 m-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1569 p-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1570 o-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1571 m-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1572 p-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1573 o-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1574 m-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1575 p-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr H C 1576 H -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1577 o-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1578 m-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1579 p-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1580 o-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1581 m-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1582 p-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1583 o-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1584 m-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1585 p-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1586 o-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1587 m-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1588 p-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1589 o-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1590 m-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1591 p-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1592 o-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1593 m-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1594 p-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1595 p-I -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1596 o-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1597 m-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1598 p-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1599 o-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1600 m-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1601 p-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1602 o-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1603 m-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1604 p-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1605 o-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1606 m-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1607 p-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1608 o-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1609 m-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1610 p-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr Me- C 1611 H -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1612 o-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1613 m-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1614 p-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1615 o-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1616 m-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1617 p-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1618 o-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1619 m-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1620 p-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1621 o-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1622 m-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1623 p-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1624 o-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1625 m-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1626 p-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1627 o-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1628 m-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1629 p-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1630 p-I -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1631 o-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1632 m-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1633 p-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1634 o-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1635 m-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1636 p-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1637 o-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1638 m-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1639 p-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1640 o-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1641 m-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1642 p-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1643 o-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1644 m-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1645 p-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂F C 1646 H -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1647 o-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1648 m-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1649 p-OCH₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1650 o-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1651 m-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1652 p-Cl -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1653 o-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1654 m-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1655 p-Br -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1656 o-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1657 m-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1658 p-NH₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1659 o-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1660 m-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1661 p-NO₂ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1662 o-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1663 m-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1664 p-OC₂H₅ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1665 p-I -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1666 o-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1667 m-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1668 p-O-n-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1669 o-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1670 m-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1671 p-O-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1672 o-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1673 m-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1674 p-O-n-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1675 o-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1676 m-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1677 p-O-i-Bu -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1678 o-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1679 m-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C 1680 p-OCF₃ -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂CH₂S-CO-i-Pr -CH₂OH C ───────────────────────────────────

【００２４】本発明の化合物の製造方法としては、一般
式（Ｉ）の化合物のＲ² 及びＲ³ が共にＣ₁ 〜Ｃ₂₂のア
ルキル基又は１以上のハロゲン原子で置換されたエチル
基である化合物の場合は、例えば下記反応ルート（１）
又は（２）に従って合成することができる（下記スキー
ム中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、及びＸは既に定義したとおりであ
り、Ｒ⁵ はＣ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基又は１以上のハロゲ
ン原子で置換されたエチル基を表わす。Ｗはハロゲン原
子、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等
の脱離基を表す。）

【００２５】＜反応ルート（１）＞

【化３】

【００２６】まず上記一般式（II）の化合物及び上記一
般式（III)の化合物を、１０〜２５０℃、好ましくは１
３０〜２００℃の温度で、０．１〜１００時間、好まし
くは３〜２４時間反応させる。上記反応により得られる
上記一般式（IV）の化合物は、必要に応じて通常の分離
精製手段、例えば蒸留、吸着、分配クロマトグラフィー
等により分離精製することができる。上記一般式（IV）
の化合物は上記のようにして分離精製してもよいが、そ
のまま精製することなく以下の反応に供してもよい。引
き続き、上記一般式（IV）の化合物及び上記一般式
（Ｖ）で表される化合物を、塩基、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロウ
ンデセン等の存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
メチルピロリドン等の適当な溶媒中、１０〜２００℃、
好ましくは５０〜１５０℃の温度で、０．１〜１００時
間、好ましくは１〜１０時間反応させ、上記一般式
（Ｉ′）の化合物を得ることができる。

【００２７】反応ルート（１）の原料である上記一般式
（II）の化合物、上記一般式（III)の化合物、及び上記
一般式（Ｖ）の化合物の由来は特に限定されず、例え
ば、試薬として市販されているものを使用するか、それ
自体既知の方法により適宜合成して使用することができ
る。例えば、上記一般式（Ｖ）の化合物は、後述の一般
式（VI）の化合物と一般式（VIII）の化合物とを、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド等の適当な溶媒中
で、５０〜１００℃の範囲で加熱することによって合成
できる。

【００２８】上記一般式（Ｉ′）の化合物は、下記の方
法によっても製造できる（下記スキーム中、Ｒ¹ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｘ、及びＷは既に定義したとおりであ
る）。 ＜反応ルート（２）＞

【化４】

【００２９】反応ルート（１）で得られた上記一般式
（IV）の化合物及び上記一般式（VI）の化合物を、塩
基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルア
ミン、ジアザビシクロウンデセン等の存在下、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン等の適当な溶
媒中、１０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温
度で、０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜１０時
間反応させ、上記一般式（VII)の化合物を得る。次い
で、上記一般式（VII)の化合物及び上記一般式（VIII）
で表されるメルカプタン又はその塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩、トリエチルアミン塩等
を、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロ
リドン等の適当な溶媒中で、場合によっては適当な３級
アミンの存在下、１０〜２００℃、好ましくは７０〜１
２０℃の温度で、０．１〜１００時間、好ましくは０．
５〜１２時間反応させ、上記一般式（Ｉ′）の化合物を
得ることができる。この一般式（Ｉ′）の化合物は、一
般式（Ｉ）においてＲ² 及びＲ³ が共にＣ₁ 〜Ｃ₂₂のア
ルキル基又は１以上のハロゲン原子で置換されたエチル
基である化合物に相当する。反応ルート（２）の原料で
ある上記一般式（VI）の化合物の由来は特に限定され
ず、例えば、試薬として市販されているものを使用する
か、それ自体既知の方法により適宜合成して使用するこ
とができる。

【００３０】上記一般式（Ｉ′）の化合物の燐酸エステ
ル部分を更に変化させることにより、一般式（Ｉ′）の
化合物のＲ⁵ を他の置換基に変換した一般式（Ｉ）の化
合物を得ることができる。例えば一般式（Ｉ）において
Ｒ² 及びＲ³ が共に水素原子である化合物は、上記一般
式（Ｉ′）の化合物を加水分解して得られる。また、一
般式（Ｉ）において、Ｒ³ が水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₂のア
ルキル基、アシルチオエチル基、又は１以上のハロゲン
原子で置換されたエチル基であり、Ｒ² がＣ₁〜Ｃ₂₂の
アルキル基又は１以上のハロゲン原子で置換されたエチ
ル基である化合物は、上記一般式（Ｉ′）の化合物と一
般式（IX）：Ｒ⁶ ＯＨ（Ｒ⁶ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₂の
アルキル基、アシルチオエチル基，又は１以上のハロゲ
ン原子で置換されたエチル基を表す）で表される化合物
とを、無溶媒又は適当な溶媒、例えばジクロロメタン等
の塩素系溶媒、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、メチルピロリドン等の中で、場合により酸またはア
ルカリの存在下で、１０〜１００℃、好ましくは２０〜
３０℃の範囲の温度で、０．１〜１００時間、好ましく
は５〜１２時間反応させて得られる。

【００３１】

【化５】 （上記スキーム中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＸは、
既に定義したとおりである。）

【００３２】一般式（Ｉ）において、Ｒ² 及びＲ³ がそ
れぞれ独立して水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、ア
シルチオエチル基、又は１以上のハロゲン原子で置換さ
れたエチル基で表される化合物は、下記の方法によって
も得られる（下記スキーム中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、及びＸは既
に定義したとおりであり、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ はそれぞれ独立
して水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、アシルチオエ
チル基、又は１以上のハロゲン原子で置換されたエチル
基を表す。ただし、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ が同時に水素原子を表
すことはない。）

【化６】

【００３３】まず上記一般式（Ｉ″）の化合物とトリメ
チルシリルジエチルアミンとを、適当な溶媒、例えばジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素
系溶媒中、室温付近で１時間程度反応させる。このと
き、トリメチルシリルジエチルアミンは、上記一般式
（Ｉ″）の化合物１モルに対し２モル以上使用する。次
いで、反応液を濃縮乾固した後、残渣を適当な溶媒、例
えばジクロロメタン等の塩素系溶媒に溶かし、オキザリ
ルクロリドを上記一般式（Ｉ″）の化合物１モルに対し
て２モル以上添加し、触媒量のジメチルホルムアミドの
存在下に、氷冷下で約１時間、次いで室温付近で約１時
間反応させる。

【００３４】溶媒留去して得られる上記一般式（Ｘ）の
化合物を、通常は精製することなく、適当な溶媒、例え
ばジクロロメタン等の塩素系溶媒、ピリジン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン等の中で、一
般式（XI）の化合物及び／又は一般式（XII)の化合物
と、１０〜１００℃、好ましくは２０〜３０℃の温度範
囲で、０．１〜１００時間、好ましくは５〜１２時間反
応させる。得られた一般式（XIII）の化合物は、一般式
（Ｉ）においてＲ² 及びＲ³ がそれぞれ独立して水素原
子、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、アシルチオエチル基、又
は１以上のハロゲン原子で置換されたエチル基である化
合物に相当する（ただし、Ｒ² 及びＲ³ が同時に水素原
子を表すことはない）。なお、上記反応で原料となる上
記一般式（Ｉ″）の化合物は、既に述べた様に、一般式
（Ｉ′）の化合物を加水分解して得ることもできるが、
上記一般式（Ｉ′）においてＲ⁵ がＣ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキ
ル基である化合物にトリエチルヨードシラン、トリメチ
ルブロモシラン等を反応させると効率よく得られる。

【００３５】一般式（Ｉ）においてＲ² 及びＲ³ が共に
アシルオキシメチル基である化合物、又は一方がアシル
オキシメチル基であり、他方が水素である化合物は、上
記一般式（Ｉ″）の化合物と下記一般式（XIV)：Ｒ⁹ Ｙ
（Ｒ⁹ はアシルオキシメチル基、Ｙは塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を表す）で表されるアシルオキシメチ
ルハライドとを、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウ
ンデセン、Ｎ，Ｎ′−ジクロヘキシル−４−モルホリン
カルボキサミジン等の存在下、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、メチルピロリドン等の適当な溶媒中、０〜２０
０℃、好ましくは１０〜１００℃の温度で、１〜３００
時間、好ましくは１０〜２００時間反応させて得られ
る。Ｒ² 及びＲ³ の双方がアシルオキシメチル基である
化合物の場合には、一般式（Ｉ″）の化合物に対して一
般式（XIV)の化合物を２倍モル反応させればよく、一方
がアシルオキシメチル基である化合物の場合には等モル
反応させればよい。

【００３６】また、Ｒ² 及びＲ³ の一方がアシルオキシ
メチル基であり、他方がＣ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、アシ
ルチオエチル基又は１以上のハロゲン原子で置換された
エチル基である化合物は、先ずＲ² 及びＲ³ の一方がＣ
₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、アシルチオエチル基、又は１以
上のハロゲン原子で置換されたエチル基であり、他方が
水素原子である化合物を調製し、次いでこの化合物に対
して上記方法により一般式（XIV)の化合物を反応させる
ことにより製造できる。

【００３７】一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩は、
例えば、下記方法に従って合成することができる。一般
式（Ｉ’）の化合物を−１０〜１００℃、好ましくは１
０〜５０℃の温度で、０．１〜２０時間、好ましくは
０．３〜１時間、酢酸エチル、イソプロパノール、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキ
シド、ジメチルフォルムアミド、メチルピロリドン等の
適当な溶媒中、対応する酸と撹拌下、反応させることに
よって合成することができる。

【００３８】上記の製造方法は本発明の一般式（Ｉ）の
化合物を製造する方法の一例として示したものであり、
本発明の化合物の製造方法がこれらの方法に限定される
ことはない。本明細書の実施例には、さらに具体的に本
発明の化合物の製造方法が説明されているので、当業者
は、上記の一般的な説明及び実施例の具体的な説明に従
って、必要に応じてそれらに適宜の改変と修飾を加える
ことにより、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物を製
造することができる。なお、上記方法により製造される
上記一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩は、必要に応
じて通常のヌクレオチドの分離精製手段、例えば再結
晶、吸着、イオン交換、分配クロマトグラフィー等を適
宜選択して適用することにより分離・精製することがで
きる。

【００３９】本発明の化合物は医薬の有効成分として有
用であり、具体的には、後述の試験例に示す通り抗ウイ
ルス剤の有効成分として有用である。また、他のイオン
性ホスホナートヌクレオチド類似体に見られるように、
抗腫瘍活性を有することが期待される。本発明の医薬の
適用対象であるウイルスは特に制限されないが、具体的
には、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイル
ス、Ｃ型肝炎ウイルス等のＲＮＡウイルスや単純ヘルペ
スウイルスＩ、単純ヘルペスウイルスII、サイトメガロ
ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス等
のＤＮＡウイルスが挙げられ、より好ましくはＢ型肝炎
ウイルスが挙げられる。

【００４０】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
それ自体を単独で投与してもよいが、薬学的に許容され
得る製剤用添加物を用いて上記化合物を有効成分として
含む医薬組成物を製造して投与するのが好適である。医
薬組成物の組成は、化合物の溶解度、化学的特質、投与
経路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒
剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル
剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセ
ル剤、ゲル剤、ペースト剤、懸濁剤、リポソーム等の剤
形にして経口的に投与するか、又は注射剤として静脈内
投与、筋肉内投与、皮下投与することができる。また、
注射用の粉末にして用時調製して使用することもでき
る。

【００４１】薬学的に許容され得る製剤用添加物として
は、経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した有機
又は無機の固体又は液体の担体を用いることができる。
固形製剤を製造する際に用いられる固体担体としては、
例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、
デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、寒天、ペク
チン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシ
チン、塩化ナトリウム等が挙げられる。また経口投与の
ための液体製剤を製造する際に用いられる液体担体とし
ては、例えばグリセリン、落花生油、ポリビニルピロリ
ドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、
プロピレングリコール、生理食塩水、水等が挙げられ
る。上記の医薬組成物は、上記担体以外に、補助剤、例
えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、及
び保存剤等を含むこともできる。また液体製剤は、ゼラ
チンのような吸収され得る物質のカプセル中に含ませて
使用してもよい。非経口剤投与の製剤、即ち注射剤等の
製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例えば
水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が
挙げられる。

【００４２】本発明の化合物、特に前記一般式（Ｉ′）
で表されるエステル誘導体は、後述の試験例に示す通り
高い経口吸収性を有することから、経口投与は本発明の
医薬の好ましい投与経路である。なお、上記各製剤の調
製は、常法に従って行うことができる。本発明の医薬の
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、本発明
化合物重量として、一般には成人１日あたり０．１〜５
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇであ
る。もっとも、上記投与量は、年齢、病状、症状、同時
投与の有無等により適宜増減してもよい。前記１日投与
量を１日に１回、または適当な間隔をおいて１日に２〜
数回に分けて投与しても良いし、数日毎に間欠投与して
も良い。注射剤として用いる場合には、本発明化合物重
量として、成人１日あたり０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇで
あり、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇである。

【００４３】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。なお、実施例中の化合物番号は、表１における
化合物番号に対応させてある。

【００４４】実施例１：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−フェニルチオプリン（化合物Ｎｏ．
１）の製造 ２−クロロエチルクロロメチルエーテル８７ｇ（６７０
ｍｍｏｌ）とトリス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ホスファイト２００ｇ（６１０ｍｍｏｌ）とを、１
６０℃で７時間反応させ、２−［ビス（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチルクロリ
ドを定量的に得た。２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチルクロリド２０
６ｇをメチルエチルケトン２０００ｍｌに溶解し、ヨウ
化ナトリウム２７０ｇと８時間還流した。反応後室温ま
で冷却し、濃縮乾固した。残渣をクロロホルム／ヘキサ
ンに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、クロロホ
ルム／ヘキサンにて溶出させ、２−［ビス（２，２，２
−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチルヨ
ージドを定量的に得た。

【００４５】２−アミノ−６−クロロプリン１５．０ｇ
（８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３６０ｍｌに
懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ス−７−エン１３．９ｍｌ（９３ｍｍｏｌ）と８０℃で
１時間反応させた。次に２−［ビス（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチルヨージド
２３．８ｍｌを上記反応液に加え、１００℃で５時間反
応させた。反応後室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣
をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着さ
せ、５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、２−
アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−クロロプ
リン２３．３ｇ（収率５６％）を得た。

【００４６】２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
ル］−６−クロロプリン７．１ｇのジメチルフォルムア
ミド６８ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２．１ｍｌとチ
オフェノール３．１ｍｌを添加し、１００℃で２時間撹
拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。
残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸
着させ、５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェ
ニルチオプリン５．０ｇ（収率６１％）を得た。 ｍ．ｐ．：１０５−１０６℃（エタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．８６−４．０３
（ｍ，４Ｈ）、４．２０−４．５０（ｍ，６Ｈ）、４．
７７（ｓ，２Ｈ）、７．４２−７．５８（ｍ，３Ｈ）、
７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１
Ｈ）

【００４７】実施例２：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−ニトロフェニルチオプリン（化
合物Ｎｏ．１６）の製造 実施例１において、チオフェノールに代えてｐ−ニトロ
チオフェノールを用いる他は実施例１と同様にして、表
題化合物を得た。 ｍ．ｐ．：１１４−１１６℃（ジイソプロピルエーテ
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．８７−４．０２
（ｍ，４Ｈ）、４．２２−４．４６（ｍ，６Ｈ）、４．
８３（ｓ，２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ）、
８．２０−８．２８（ｍ，２Ｈ）

【００４８】実施例３：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン
（化合物Ｎｏ．４）の製造 実施例１において、チオフェノールに代えてｐ−メトキ
シチオフェノールを用いる他は実施例１と同様にして、
表題化合物を得た。 ｍ．ｐ．：９３−９５℃（ジイソプロピルエーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．８５（ｓ，３
Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ，４Ｈ）、４．２４−
４．４５（ｍ，６Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．９
５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）

【００４９】実施例４：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプリン
（化合物Ｎｏ．３）の製造 実施例１において、チオフェノールに代えてｍ−メトキ
シチオフェノールを用いる他は実施例１と同様にして、
表題化合物を得た。 ＵＶ：λ_max ＝２９１， ３２８（０．０１Ｎ−ＨＣｌ／ＣＨ₃ ＯＨ） λ_max ＝２４２， ３１５（０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＣＨ₃ ＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．８２（ｓ，３
Ｈ）、３．８８−３．９７（ｍ，４Ｈ）、４．２４−
４．４５（ｍ，６Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．９
２−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．４０（ｍ，
４Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）

【００５０】実施例５：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン
（化合物Ｎｏ．２）の製造 実施例１において、チオフェノールに代えてｏ−メトキ
シチオフェノールを用いる他は実施例１と同様にして、
表題化合物を得た。 ＵＶ：λ_max ＝３３２ （０．０１Ｎ−ＨＣｌ／ＣＨ₃ ＯＨ） λ_max ＝３１４ （０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＣＨ₃ ＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．８０（ｓ，３
Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．２０−
４．４６（ｍ，６Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、６．９
６−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝
７．７， ７．７ ａｎｄ １．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６ ａｎｄ １．５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）

【００５１】実施例６：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−アミノフェニルチオプリン（化
合物Ｎｏ．１３）の製造 実施例１において、チオフェノールに代えてｐ−アミノ
チオフェノールを用いる他は実施例１と同様にして、表
題化合物を得た。 ｍ．ｐ．：１３０−１３２℃（ジイソプロピルエーテ
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．８６−４．００
（ｍ，４Ｈ）、４．２１−４．４８（ｍ，６Ｈ）、４．
８０（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７
０（ｓ，１Ｈ）

【００５２】実施例７：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−クロロフェニルチオプリン（化
合物Ｎｏ．７）の製造 実施例１において、チオフェノールに代えてｐ−クロロ
チオフェノールを用いる他は実施例１と同様にして、表
題化合物を得た。 ｍ．ｐ．：１０８−１１０℃（ジイソプロピルエーテル
／ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．８７−４．００
（ｍ，４Ｈ）、４．２２−４．４７（ｍ，６Ｈ）、４．
７７（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７
６（ｓ，１Ｈ）

【００５３】実施例８：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリン
（化合物Ｎｏ．１９）の製造 ｐ−ヒドロキシベンゼンチオール２５ｇをＤＭＳＯ１５
５ｍｌに溶解し、４時間撹拌後、氷水１Ｌに注ぎ、析出
する結晶を減圧乾燥し、ビス（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）ジスルフィドを定量的に得た。ビス（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）ジスルフィド２．０ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶
液に炭酸カリウム２．２ｇ、エチルヨージド４．３ｇを
添加し、７０°にて１６時間撹拌後、氷水１００ｍｌに
注ぎ、ヘキサン５００ｍｌで抽出後、濃縮し、ビス（ｐ
−エトキシフェニル）ジスルフィド１．８ｇ（８２％）
を得た。

【００５４】ビス（ｐ−エトキシフェニル）ジスルフィ
ド１．８ｇの１，４−ジオキサン２０ｍｌ／水５ｍｌ溶
液にトリフェニルホスフィン１．９ｇ、濃塩酸３滴を加
え、４０°で１０時間撹拌後、クロロホルム２５０ｍｌ
に注ぎ、水で２回洗浄後、濃縮し、ｐ−エトキシベンゼ
ンチオールを定量的に得た。ｐ−エトキシベンゼンチオ
ールを実施例１においてチオフェノールに代えて用いる
他は同様にして表題化合物を得た。 ｍ．ｐ．：６１−６４℃（クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．４５（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．８４−３．９８（ｍ，４
Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１
８−４．４８（ｍ，６Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、
６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）

【００５５】実施例９：２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリン
（化合物Ｎｏ．２９）の製造 実施例２においてエチルヨージドに代えてブチルヨージ
ドを用いる他は同様にして表題化合物を得た。 ｍ．ｐ．：８９−９２℃（クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９９（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．５１（ｔｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
ａｎｄ ７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｔｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ ａｎｄ ８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４−
３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．２０−４．４８（ｍ，６Ｈ）、４．７
６（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７
１（ｓ，１Ｈ）

【００５６】実施例１０：２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリ
ン（化合物Ｎｏ．２３）の製造 実施例８において エチルヨージドに代えてプロピルヨ
ージドを用いる他は同にして表題化合物を得た。 ＵＶ：λ_max ＝２２９， ３３１（０．０１Ｎ−ＨＣｌ／ＣＨ₃ ＯＨ） λ_max ＝２２３， ３１４（０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＣＨ₃ ＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．０５（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｔｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
ａｎｄ ７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２−４．００
（ｍ，６Ｈ）、４．２０−４．４８（ｍ，６Ｈ）、４．
７８（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７
１（ｓ，１Ｈ）

【００５７】実施例１１：２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニルチオ
プリン（化合物Ｎｏ．２６）の製造 実施例８においてエチルヨージドに代えてｐ−イソプロ
ピルヨージドを用いる他は同様にして表題化合物を得
た。 ＵＶ：λ_max ＝２３０， ３３０（０．０１Ｎ−ＨＣｌ／ＣＨ₃ ＯＨ） λ_max ＝２２３， ３１４（０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＣＨ₃ ＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．３７（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ，４
Ｈ）、４．１８−４．４８（ｍ，６Ｈ）、４．６０（ｓ
ｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，
２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．
５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１
Ｈ）

【００５８】実施例１２：２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｐ−イソブトキシフェニルチオプ
リン（化合物Ｎｏ．３２ ）の製造 実施例８においてエチルヨージドに代えてｐ−イソブチ
ルヨージドを用いる他は同様にして表題化合物を得た。 ＵＶ：λ_max ＝２３０， ３３１（０．０１Ｎ−ＨＣｌ／ＣＨ₃ ＯＨ） λ_max ＝２２３， ３１４（０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＣＨ₃ ＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．１３（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ
ｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３−３．９７
（ｍ，４Ｈ）、４．２０−４．４５（ｍ，６Ｈ）、４．
７７（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２
Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７
１（ｓ，１Ｈ）

【００５９】実施例１３：２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｐ−トリフルオロメトキシフェニ
ルチオプリン（化合物Ｎｏ．３５）の製造 ｐ−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド
１．３６ｍｌ、濃硫酸３．４ｍｌ、水２０ｍｌサスペン
ジョンに亜鉛粉末３．１ｇ添加し０°で１８時間撹拌、
６時間還流後、酢酸エチルを加え、水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄後、減圧濃縮しｐ−トリフルオロメトキ
シベンゼンチオール０．７３ｇ（４７％）を得た。実施
例１においてｐ−トリフルオロメトキシベンゼンチオー
ルをチオフェノールに代えて用いる他は同様にして表題
化合物を得た。 ｍ．ｐ．：１２８−１３０℃（クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：３．８６−３．９８
（ｍ，４Ｈ）、４．２２−４．４８（ｍ，６Ｈ）、４．
７８（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７
３（ｓ，１Ｈ）

【００６０】実施例１４：２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−フェニルチオプリン（化合物Ｎ
ｏ．２１１）の製造 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェ
ニルチオプリン４５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液０．
３ｍｌに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８２μｌを加え、
３０分撹拌後、凍結乾燥して２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−フェニルチオプリン３７ｍｇ（９
３％）を得た。 ＵＶ：λ_max ＝３２５ （０．０１Ｎ−ＨＣｌ／ＣＨ₃ ＯＨ） λ_max ＝２４４， ３１６（０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＣＨ₃ ＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭ Ｒ（Ｄ₂ Ｏ ，δ）：３．６３（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１−４．０４（ｍ，４
Ｈ）、４．２３−４．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４０−
７．６６（ｍ，５Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）

【００６１】実施例１５：２−アミノ−９−［２−
［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリン
（化合物Ｎｏ．２１４）の製造 実施例１４において２−アミノ−９−［２−［ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−フェニルチオプリンに代えて２−ア
ミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキ
シフェニルチオプリンを用いる他は同様にして表題化合
物を得た。 ＵＶ：λ_max ＝２３０， ３２８（０．０１Ｎ−ＨＣｌ／ＣＨ₃ ＯＨ） λ_max ＝２２３， ３１４（０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＣＨ₃ ＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ ，δ）：３．６９（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２−４．０６（ｍ ｉｎｖ
ｏｌｖｉｎｇ ｓ ａｔ ３．８７，７Ｈ）、４．２８
−４．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、
８．０４（ｓ，１Ｈ）

【００６２】実施例１６：２−アミノ−９−［２−［ホ
スホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン
（化合物Ｎｏ．２８１）の製造 実施例１においてトリス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ホスファイトに代えてトリエチルホスファイトを
用いる他は同様にして２−アミノ−９−［２−［ジエチ
ルホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプ
リンを得た。２−アミノ−９−［２−［ジエチルホスホ
ニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン１．
７５ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液にブロモトリメチ
ルシラン２．６ｍｌを添加し、２５℃で２２時間撹拌
後、水を添加、濃縮乾固し、アセトン／メタノールより
結晶化し、２−アミノ−９−［２−［ホスホニルメトキ
シ］エチル］−６−フェニルチオプリン４０６ｍｇ（２
７％）を得た。 ｍ．ｐ．：１６３°−１６８°（ｄｅｃ．アセトン／メ
タノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．５８（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、
７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．６６
（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）

【００６３】実施例１７：２−アミノ−９−［２−ホス
ホニルメトキシエチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチ
オプリン（化合物Ｎｏ．２８４）の製造 実施例１６においてチオフェノールに代えてｐ−メトキ
シチオフェノールを用いる他は同様にして表題化合物を
得た。 ＵＶ：λ_max ＝２３０， ３２８（０．０１Ｎ−ＨＣｌ／ＣＨ₃ ＯＨ） λ_max ＝２２３， ３１４（０．０１Ｎ−ＮａＯＨ／ＣＨ₃ ＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．５８（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．９２（ｍ ｉ
ｎｖｏｌｖｉｎｇ ｓ ａｔ ３．７９，５Ｈ）、４．
１８−４．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）

【００６４】実施例１８：塩酸 ２−アミノ−９−［２
−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオ
プリンの製造 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−
メトキシフェニルチオプリンの酢酸エチル溶液を塩化水
素酢酸エチル溶液に滴下し、３０分撹拌後、析出した結
晶を減圧下乾燥して、塩酸 ２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプ
リンを得た。 ｍ．ｐ．：１１０°−１１５°（ｄｅｃ．酢酸エチル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．７９（ｓ，
３Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．
１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５−４．７５（ｍ，４
Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４
９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１
Ｈ）

【００６５】実施例１９：塩酸 ２−アミノ−９−［２
−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオ
プリンの製造 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−
メトキシフェニルチオプリンの酢酸エチル溶液を塩化水
素酢酸エチル溶液に滴下し、３０分撹拌後、析出した結
晶を減圧下乾燥して、塩酸 ２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプ
リンを得た。 ｍ．ｐ．：１３０°−１３５°（ｄｅｃ．酢酸エチル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．７７（ｓ，
３Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１４
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０−４．３６
（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．７６（ｍ，４Ｈ）、６．
９９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．２４
（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚａｎｄ
８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）

【００６６】実施例２０：塩酸 ２−アミノ−９−［２
−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
ルメトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオ
プリンの製造 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｏ−
メトキシフェニルチオプリンの酢酸エチル溶液を塩化水
素酢酸エチル溶液に滴下し、３０分撹拌後、析出した結
晶を減圧下乾燥して、塩酸 ２−アミノ−９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプ
リンを得た。 ｍ．ｐ．：１０１°−１０６°（ｄｅｃ．酢酸エチル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：３．７４（ｓ，
３Ｈ）、３．８４−３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．１４
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０−４．３４
（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．７６（ｍ，４Ｈ）、７．
０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．６０（ｍ，２
Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）

【００６７】実施例２１：２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］プロピル］−６−フェニルチオプリン（化合物Ｎ
ｏ．３５１）の製造 １−クロロ−２−プロパノール２５ｍｌとパラホルムア
ルデヒド１１ｇをジクロロメタン５０ｍｌに懸濁させ、
０℃に冷却して、塩酸ガスを通しながら１０時間攪拌し
た。ジクロロメタンを留去し、残留物にトリス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスファイト８６．５ｇ
を加え、１６０℃で５時間加熱した。反応混合物より減
圧蒸留して２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ホスホニルメトキシ］プロピルクロリドを得た。２
−アミノ−６−クロロプリン１５．０ｇ（８８ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド３６０ｍｌに懸濁し、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
１３．９ｍｌ（９３ｍｍｏｌ）と８０℃で１時間反応さ
せた。次に２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ホスホニルメトキシ］プロピルクロリド３６．１ｇ
を上記反応液に加え、１００℃で２時間反応させた。反
応後室温まで冷却し、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、得られたシロップをエーテルに溶かして不
溶物を除き、２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピ
ル］−６−クロロプリン６ｇを得た。

【００６８】２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピ
ル］−６−クロロプリン３ｇのジメチルフォルムアミド
２５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１．１ｍｌとチオフ
ェノール１．５３ｍｌを添加し、１００℃で２時間撹拌
した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮した。残渣に
重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。
残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸
着させ、２％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、
２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
オロエチル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−フ
ェニルチオプリン０．７７ｇ（収率２２％）を得た。 ｍ．ｐ．：１１９−１２０℃（ジイソプロピルエーテ
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．７６−４．２３（ｍ，５
Ｈ）、４．２８−４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．７７
（ｓ，２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．
６２−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）

【００６９】実施例２２：２−アミノ−９−［２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
キシ］プロピル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリ
ン（化合物Ｎｏ．３５４）の製造 実施例２１において、チオフェノールに代えてｐ−メト
キシチオフェノールを用いる他は実施例２１と同様にし
て、表題化合物を得た。 ｍ．ｐ．：１１８−１１９℃（ジイソプロピルエーテ
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．８１−４．０２（ｍ，５
Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３１−４．４０
（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）

【００７０】試験例１：Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉ
ｒｕｓ（ＨＢＶ）増殖抑制効果 本発明の化合物のＨＢＶ増殖抑制効果を公知の方法
（Ｋ．ＵＥＤＡ，ｅｔ ａｌ．，ＶＩＲＯＬＯＧＹ，１
６９，２１３−２１６（１９８９））に従い測定した。
ＨＢ６１１細胞（ＨＢＶを生産する組換えヒト肝癌細
胞）２×１０⁴ 個を、１０％、牛胎児血清、ストレプト
マイシン（１００μｇ／ｍｌ）、ペニシリン（１００Ｉ
Ｕ／ｍｌ）及びジェネテイシン（商標名、ライフテクノ
ロジーズ社製抗生物質）（０．２ｍｇ／ｍｌ）を含むダ
ルベッコＭＥ培地中、３７℃で培養した。培養２日目及
び５日目に培地を交換した後、培養８日、１１日及び１
４日後に被験化合物を最終濃度で０．００５〜１００μ
Ｍ含む培地で置換し、培養１７日後に細胞のＤＮＡを回
収した。細胞内のＨＢＶ−ＤＮＡ量をサザンブロットで
測定し、細胞内でのＨＢＶ−ＤＮＡ合成５０％阻害濃度
を求めた。また、ＨＢ６１１細胞の５０％が死滅するの
に要する化合物濃度を求めた。結果を表２に示す。表中
の化合物番号は表１の化合物番号に対応させてある。な
お、表２には、参考のため、公知化合物であるＰＭＥＡ
のジピパロイルオキシメチルエステル（参考例１）と、
ＥＰ６３２０４８号公報に記載されている９−［２−
［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル
メトキシ］エチル］−２−アミノ−６−ｐ−トルイルチ
オプリン（参考例２）について、同様の試験を行った結
果も併記した。

【００７１】

【表２】 ───────────────────────────────── 被験化合物 ＨＢＶ−ＤＮＡ ＨＢ６１１細胞に対する ５０％合成阻害濃度（μＭ） ５０％細胞毒性濃度（μＭ） ───────────────────────────────── Ｎｏ．１ ０．０１ ＞１，０００ ２ ０．０８ ＞１，０００ ３ ０．０４ ＞１，０００ ４ ０．０５ ＞１，０００ 参考例１^a １８．８ １１ 参考例２^b ０．０６ １０８ ─────────────────────────────────^a ＰＭＥＡのジピパロイルオキシメチルエステル^b ９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］ エチル］−２−アミノ−６−ｐ−トルイルチオプリン

【化７】

【００７２】試験例２：経口投与マウス血清のＨＢＶ増
殖抑制効果 一群３匹よりなるマウスに、被験化合物を１ｇ／ｋｇ又
は０．３ｇ／ｋｇの１回経口用量を与え、投与３０分後
に採血し、血清を調製した。ＨＢ６１１細胞２×１０⁴
個を、１０％牛胎児血清、ストレプトマイシン（１００
μｇ／ｍｌ）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）及びジ
ェネテイシン（０．２ｍｇ／ｍｌ）を含むダルベッコＭ
Ｅ培地中、３７℃で培養した。培養２日目及び５日目に
培地を交換した後、培養８日、１１日及び１４日後に上
記血清（検体を経口投与後のラット血清）を５％含む培
地で置換し、培養１７日後に細胞のＤＮＡを回収した。
細胞内のＨＢＶ−ＤＮＡ量をサザンブロットで測定し、
細胞内でのＨＢＶ−ＤＮＡ合成阻害率を求めた。参考の
ため、ＰＭＥＡについても同様の試験を行った。結果を
表３に示す。

【００７３】

【表３】

【００７４】

【発明の効果】本発明のホスホナートヌクレオチド化合
物は、優れた抗ウイルス活性を有するとともに、高い経
口吸収性と生体に対する高い安全性を有しているので、
医薬の有効成分として有用である。

フロントページの続き (72)発明者 上田 直子 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 湯浅 聡 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 神谷 直洋 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、
   １以上のハロゲン原子で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコ
   キシ基、ハロゲン原子、アミノ基、又はニトロ基を表
   し；Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₂₂のアルキル基、アシルオキシメチル基、アシルチオエ
   チル基、又は１以上のハロゲン原子で置換されたエチル
   基を表し；Ｒ⁴ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のヒドロキシアルキル基、又は１以上のハロ
   ゲン原子で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を表し；
   Ｘは炭素原子又は窒素原子を表す。）で表されるホスホ
   ナートヌクレオチド化合物若しくはその塩、又はそれら
   の水和物若しくは溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコ
   キシ基である請求項１記載のホスホナートヌクレオチド
   化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶
   媒和物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコ
   キシ基であり；Ｒ² 及びＲ³ がそれぞれ独立に水素原
   子、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、又は１以上のハロゲン原
   子で置換されたエチル基である請求項１記載のホスホナ
   ートヌクレオチド化合物若しくはその塩、又はそれらの
   水和物若しくは溶媒和物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコ
   キシ基であり；Ｒ² 及びＲ³ がそれぞれ独立に水素原
   子、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₂のアルキル基、又は２，２，２−トリフ
   ルオロエチル基であり；Ｒ⁴ が水素原子又はメチル基で
   ある請求項１記載のホスホナートヌクレオチド化合物若
   しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコ
   キシ基であり；Ｒ² 及びＲ³ がそれぞれ独立に水素原子
   又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり；Ｒ⁴ が
   水素原子又はメチル基である請求項１記載のホスホナー
   トヌクレオチド化合物若しくはその塩、又はそれらの水
   和物若しくは溶媒和物。
6. 【請求項６】 下記化合物からなる群：２−アミノ−９
   −［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホ
   スホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリ
   ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
   フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
   ｐ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
   ［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
   ホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニル
   チオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
   ２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
   ル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミ
   ノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチ
   ル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−エトキシ
   フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
   （２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
   シ］プロピル］−６−フェニルチオプリン；２−アミノ
   −９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチ
   ル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−メトキ
   シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−
   ［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメト
   キシ］エチル］−６−フェニルチオプリン；２−アミノ
   −９−［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ホ
   スホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−メトキシフェニ
   ルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ホスホニルメ
   トキシ］エチル］−６−フェニルチオプリン；２−アミ
   ノ−９−［２−［ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
   ｐ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
   ［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
   ホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニル
   チオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
   ２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
   ル］−６−ｐ−プロポキシフェニルチオプリン；２−ア
   ミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエ
   チル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソプ
   ロポキシフェニルチオプリン；及び２−アミノ−９−
   ［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
   ホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソブトキシフェ
   ニルチオプリンから選ばれる請求項５記載のホスホナー
   トヌクレオチド化合物若しくはその塩、又はそれらの水
   和物若しくは溶媒和物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコ
   キシ基であり；Ｒ² 及びＲ³ が２，２，２−トリフルオ
   ロエチル基であり；Ｒ⁴ が水素原子又はメチル基である
   請求項１記載のホスホナートヌクレオチド化合物若しく
   はその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
8. 【請求項８】 下記化合物からなる群：２−アミノ−９
   −［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホ
   スホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリ
   ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
   フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
   ｐ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
   ［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
   ホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニル
   チオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
   ２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
   ル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミ
   ノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチ
   ル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−エトキシ
   フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
   （２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
   シ］プロピル］−６−フェニルチオプリン；２−アミノ
   −９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチ
   ル）ホスホニルメトキシ］プロピル］−６−ｐ−メトキ
   シフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
   （２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
   シ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリン；
   ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
   オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−
   プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２
   −［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
   ルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニ
   ルチオプリン；及び２−アミノ−９−［２−［ビス
   （２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
   シ］エチル］−６−ｐ−イソブトキシフェニルチオプリ
   ンから選ばれる請求項７記載のホスホナートヌクレオチ
   ド化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは
   溶媒和物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルコ
   キシ基であり；Ｒ² 及びＲ³ が２，２，２−トリフルオ
   ロエチル基であり；Ｒ⁴ が水素原子である請求項１記載
   のホスホナートヌクレオチド化合物若しくはその塩、又
   はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
10. 【請求項１０】 下記化合物からなる群：２−アミノ−
    ９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
    ホスホニルメトキシ］エチル］−６−フェニルチオプリ
    ン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリ
    フルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−
    ｐ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−
    ［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホス
    ホニルメトキシ］エチル］−６−ｍ−メトキシフェニル
    チオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，
    ２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチ
    ル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリン；２−アミ
    ノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチ
    ル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−エトキシ
    フェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２−［ビス
    （２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
    シ］エチル］−６−ｐ−ブトキシフェニルチオプリン；
    ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフル
    オロエチル）ホスホニルメトキシ］エチル］−６−ｐ−
    プロポキシフェニルチオプリン；２−アミノ−９−［２
    −［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニ
    ルメトキシ］エチル］−６−ｐ−イソプロポキシフェニ
    ルチオプリン；及び２−アミノ−９−［２−［ビス
    （２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキ
    シ］エチル］−６−ｐ−イソブトキシフェニルチオプリ
    ンから選ばれる請求項９記載のホスホナートヌクレオチ
    ド化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは
    溶媒和物。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₂ のアル
    コキシ基であり；Ｒ² 及びＲ³ が２，２，２−トリフル
    オロエチル基であり；Ｒ⁴ が水素原子である請求項１記
    載のホスホナートヌクレオチド化合物若しくはその塩、
    又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
12. 【請求項１２】 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
    ２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
    チル］−６−フェニルチオプリンである請求項１１記載
    のホスホナートヌクレオチド化合物若しくはその塩、又
    はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
13. 【請求項１３】 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
    ２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
    チル］−６−ｐ−メトキシフェニルチオプリンである請
    求項１１記載のホスホナートヌクレオチド化合物若しく
    はその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
14. 【請求項１４】 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
    ２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
    チル］−６−ｍ−メトキシフェニルチオプリンである請
    求項１１記載のホスホナートヌクレオチド化合物若しく
    はその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
15. 【請求項１５】 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
    ２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
    チル］−６−ｏ−メトキシフェニルチオプリンである請
    求項１１記載のホスホナートヌクレオチド化合物若しく
    はその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
16. 【請求項１６】 ２−アミノ−９−［２−［ビス（２，
    ２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エ
    チル］−６−ｐ−エトキシフェニルチオプリンである請
    求項１１記載のホスホナートヌクレオチド化合物若しく
    はその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
17. 【請求項１７】 請求項１〜１６のいずれか１項に記載
    の化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和
    物からなる群から選ばれる物質と薬学的に許容され得る
    製剤用添加物とを含む医薬組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１〜１６のいずれか１項に記載
    の化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和
    物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む抗
    ウイルス剤。
19. 【請求項１９】 ウイルスがＢ型肝炎ウイルスである請
    求項１８に記載の抗ウイルス剤。