JPH09235241A

JPH09235241A - 多種化合物同時自動合成装置および自動合成方法

Info

Publication number: JPH09235241A
Application number: JP33067696A
Authority: JP
Inventors: Toru Sugawara; 徹菅原; Shinji Kato; 眞二加藤
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-29
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 1997-09-09

Abstract

(57)【要約】【課題】１台の装置で多種の化合物を同時に自動で合
成できる。【解決手段】自動合成装置は、原料を貯溜する複数の
原料貯溜容器ＣＲと、これらに連結された反応容器１０
を有する。反応容器１０には、複数の選択された原料が
供給されて、該反応容器内で複数の化合物が同時に合成
される。また、合成された複数の化合物に対してさらに
別の原料が供給されて、反応容器内で同時に多種類の化
合物が合成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、多種化合物同時自
動合成装置および該装置を用いた多種化合物同時合成方
法に関し、特に、１つの反応容器内で同時に複数の化合
物の合成を行えるようにして、短時間に多数の化合物の
合成を可能とするものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、化合物の合成をコンピュータを利
用して自動化した自動合成装置が開発されており、本出
願人からも、特開平２−２８７０号、特開平５−１９２
５６３号等を提供している。これら自動合成装置では、
一連の合成操作である試薬添加、加熱、冷却、撹拌、濃
縮、抽出、ｐＨ調整、反応追跡（分析）、精製、装置の
洗浄等が連続して行われる。

【０００３】これら従来提供されている自動合成装置に
おける連続合成操作は、目的とする１つの化合物を合成
するもので、まず自動合成装置に設けた１つの反応容器
内で単一反応を発生させ、次にこの単一反応で生成した
１つの化合物を他の反応容器に移送して後処理反応を行
うことにより１つの化合物を合成すると共に、合成され
た化合物を反応追跡、精製している。

【０００４】このように、従来の合成装置では、まず開
発すべき薬の薬効を有すると考えられる化合物を１つず
つ合成し、この合成した１つの化合物の構造を確認して
いる。また、その後の実験により合成した化合物が目的
の薬効を有すると判断された場合には、より有効な化合
物を求めるべく、１つずつ化合物の合成を繰り返してい
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ところで、通常、新薬
を開発するためには、膨大な数の化合物を合成し、その
中から１つ見つけられれば良いとされている。よって、
この膨大な数の化合物の合成を上記自動合成装置で行う
ことは、従来の研究者が手作業で行っている場合と比較
して、非常な労力軽減および時間短縮を可能とする。し
かしながら、自動合成装置を用いても膨大な化合物を１
つずつ合成する方法では、やはり時間および労力がかか
り、そのために１つの新薬開発に膨大なコストがかかる
という問題がある。

【０００６】本発明は上記した問題に鑑みてなされたも
ので、本出願人が先に多数提供している自動合成装置を
改良し、複数の化合物を同時に合成し得るようにして、
新薬開発の能率化を図ることを目的としている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本願発明の多種化合物自動合成装置は、原料を貯留
する複数の原料貯留容器と、第１の反応容器と、上記複
数の原料貯留と反応容器とを連結し、上記原料貯留容器
から反応容器に原料を供給するための第１の供給手段
と、上記第１の供給手段を制御することにより複数の原
料を選択して第１の反応容器に供給し、上記第１の反応
容器内で多種類の化合物を同時に合成させるコントロー
ラと、を備えている。

【０００８】なお、複数の原料貯溜容器から反応容器に
原料を供給する構成以外の構成は、先に本出願人が提供
している自動合成装置、例えば、特願平７−１３０５８
号に記載した自動合成装置の構成が好適に採用できる。

【０００９】上記原料貯留容器に貯留された原料は、単
一の原料であってもよいし、複数の原料を混合した混合
物であってもよい。

【００１０】上記自動合成装置には、上記第１の反応容
器で生成した化合物を後処理する第２の反応容器と、上
記第１の反応容器と第２の反応容器とを連結し、第１の
反応容器で生成した化合物を第２の反応容器に移送し、
逆に第２の反応容器で後処理した化合物を第１の反応容
器に返送する移送手段とを設け、上記コントローラによ
り、第２の反応容器から第１の反応容器に返送された化
合物に対して原料貯留容器から原料を供給して多種類の
化合物を同時に合成してもよい。

【００１１】また、第１と第２の反応容器は一つの反応
容器ユニットに一体的に設けてもよい。

【００１２】このように構成した自動合成装置では、従
来では１回の反応で１化合物しか合成できなかったもの
を、１度の反応で複数の化合物を合成できることとな
る。例えば、反応容器に１つの基本原料と３種類の原料
を供給して夫々混合反応させることにより３種類の化合
物を同時に合成できる。つまり、従来は３回に分けて別
々に行われていた反応を一回の操作で行える。また、こ
の３種類の化合物を貯溜している反応容器にさらに別の
３種類の原料を供給して夫々混合反応させると、９種類
の化合物を同時に合成できる。さらに、この９種類の化
合物に更に別の３種類の原料を供給して夫々混合反応さ
せると２７種類の化合物を同時に合成できる。したがっ
て、本発明によれば、多数の化合物の合成速度が累進的
に加速される。そして、この例の場合、１回の合成スケ
ールが５００ｍｇであっても、１化合物あたり約２０ｍ
ｇが得られるので、各化合物のスクリーニングは十分可
能である。

【００１３】上記自動合成装置には、試薬を貯留する複
数の試薬貯留容器と、溶媒を貯留する複数の溶媒貯留容
器と、これら試薬貯留容器及び溶媒貯留容器と上記第１
と第２の反応容器とを連結し、上記試薬及び／又は溶媒
を第１及び／又は第２の反応容器に供給するための第２
の供給手段とを設け、上記コントローラによって上記第
２の供給手段を制御してもよい。

【００１４】また、原料貯留容器は、上記第１の反応容
器における１回の反応に必要な１以上の原料を貯留する
定量容器てあってもよい。この場合、原料貯留容器から
反応容器に供給する原料を定量する手段を別途設ける必
要がないので、装置の構成が簡単になるし、高価な原料
のロスも防止できる。

【００１５】上記自動合成装置の第１の供給手段は、一
端を第１の反応容器に接続した共通管と、一端をそれぞ
れの原料貯留容器に接続すると共に他端を上記共通管の
他端に接続した複数の分岐管と、上記共通管に設けら
れ、該共通管を通じて流れる原料を定量し、定量された
所定量の原料を第１の反応容器に供給する定量手段とで
構成してもよい。この定量手段としては、本出願人が特
願平７−２６５８３３号で提案したものが好適に使用で
きる。

【００１６】上記定量手段を用いると、各原料貯溜容器
には予め大量の原料を貯溜しておくことができる。その
結果、頻繁に原料を補充する必要がなく、合成操作を能
率よく行うことができる。また、同じ原料を何度も使用
でき、一連の合成が終了した後に、この合成された化合
物に同一の原料を供給して再合成することもできる。さ
らに、反応させる原料の組み合わせをコントローラで容
易に制御できる利点がある。

【００１７】上記共通管と分岐管は、ロータリバルブを
介して接続するのが望ましい。この場合、各原料貯留容
器の原料は一定（同一）時間で精度良く定量して反応容
器に移送できるので、制御装置における制御プログラム
を簡単にできる。

【００１８】上記自動合成装置には、上記第１の反応容
器と同様に第２の反応容器における反応の条件（例え
ば、温度条件）を制御する反応条件制御ユニットを設け
てもよい。この場合、反応条件をコントローラで正確に
管理することができる。

【００１９】また、上記自動合成装置には、第１又は第
２の反応容器で生成された化合物を分析する分析ユニッ
ト（例えばクロマトグラフィ法による分析ユニット）を
設けてもよい。これにより、反応容器で生成された複数
の化合物の割合等を測定することができる。

【００２０】さらに、上記自動合成装置には、第１又は
第２の反応容器で生成された化合物から不純物を除去す
る精製ユニットを設けてもよい。

【００２１】さらにまた、上記精製ユニットには、フラ
クションコレクタとして複数の容器を設けてもよい。こ
れにより生成物を各容器に分割した後、これら容器から
化合物を再び反応容器に移し替えて別の原料や試薬等を
供給することにより、新たな複数の化合物を同時に合成
することもできる。

【００２２】本発明の自動合成方法は、複数の原料貯留
容器と、少なくとも一つの反応容器と、これらを互いに
連結する送液手段とを用いて多種類の化合物を同時に自
動合成するもので、上記原料貯留容器から複数の原料を
選択して反応容器に供給する工程と、上記反応容器内で
供給された原料を反応させて化合物を生成する工程と、
これらの工程を繰り返して上記反応容器内で多種類の化
合物を生成する工程とを含むものである。

【００２３】

【発明の実施の形態】まず、本発明に係る自動合成装置
の基本的な構成と動作を説明する。図１には、本発明に
係る自動合成装置の構成が示してある。この自動合成装
置は、原料供給ユニットI、反応容器ユニットII、試薬
・溶媒供給ユニットIII、反応条件制御ユニット（温度
制御ユニット）IV、抽出乾燥ユニットV、分析ユニットV
I、精製ユニットVII、洗浄ユニットVIII、ｐＨ調整ユニ
ットIX及びこれらを制御するコントローラすなわちコン
ピュータ５を備えており、これらは図示しないハウジン
グに一体的に収容されている。

【００２４】原料供給ユニットIは複数の原料貯留容器
ＣＲを備えており、それぞれに化学反応に必要な原料が
収容されている。これらの原料は、定量手段である定量
ポンプ１５０によってそれぞれ定量されて反応容器ユニ
ットIIに供給される。反応容器ユニットIIは、第１反応
容器（反応フラスコ）１０と後処理用の第２反応容器
（反応フラスコ）１０を備えており、原料貯留容器ＣＲ
から供給された複数の原料が第１反応容器１０に収容さ
れる。試薬・溶媒供給ユニットIIIは、複数の溶媒貯留
容器ＲＲと複数の試薬貯留容器ＲＳを備えており、必要
な試薬と溶媒が第１反応容器１０に供給される。そし
て、第１反応容器１０内では、供給された複数の原料が
所定反応条件のもとで反応して複数の化合物が合成され
る。なお、反応条件は予めコンピュータ５で設定されて
おり、これに従って温度制御ユニットV等を駆動して、
設定した反応条件下で化合物が合成される。所定の化合
物が生成されると、これらの化合物は第２反応容器１０
に移送され、そこで後処理が施される。後処理された化
合物は再び第１反応容器ＲＦ１に移送され、原料供給ユ
ニットIから供給された原料と、試薬・溶媒供給ユニッ
トIIIから供給された試薬及び溶媒とが加えられて新た
な合成が行われる。そして、以上の処理を繰り返すこと
により、累積的に多数の化合物が生成される。

【００２５】例えば、第１回目の反応では、原料供給ユ
ニットIから基本原料Ａと、これと化合すべき原料Ｂ，
Ｃ，Ｄ（これらは互いに反応しない。）が第１反応容器
ＲＦ１に供給され、所定の反応条件の下で、３種類の化
合物Ａ＋Ｂ、Ａ＋Ｃ、Ａ＋Ｄが生成される。次に、第２
回目の反応では、原料供給ユニットIから原料Ｅ，Ｆ，
Ｇ（これらは互いに反応しない。）が第１反応容器ＲＦ
１に供給され、所定の反応条件の下で、９種類の化合物
Ａ＋Ｂ＋Ｅ、Ａ＋Ｃ＋Ｅ、Ａ＋Ｄ＋Ｅ、Ａ＋Ｂ＋Ｆ、Ａ
＋Ｃ＋Ｆ、Ａ＋Ｄ＋Ｆ、Ａ＋Ｂ＋Ｇ、Ａ＋Ｃ＋Ｇ、Ａ＋
Ｄ＋Ｇが生成される。

【００２６】次に、自動合成装置を詳細に説明する。な
お、図２乃至図４に示す自動合成装置において、実線で
示す移送用管からなるフローラインは、図３の右端ａ〜
ｊが図４の左端のａ〜ｊと接続され、図３の左端ｋが図
２の右端ｋと接続される。フローラインはテフロンチュ
ーブで形成しており、バキュームポンプからの負圧が導
入され、負圧による吸引で送液を行うようにしている。
これらフローラインには数字を丸囲みして示すテフロン
製の電磁弁からなる開閉弁を介設しており、これら電磁
弁をコンピュータ５でＯＮ−ＯＦＦ制御している。図
中、電磁バルブの●は常閉、黒塗りの△は共通、無印は
常開を表している。また、実線で示すフローラインの先
端にＶを記載している箇所は、フローラインをバキュー
ムポンプに接続していることを表し、フローラインの先
端にＷを記載している箇所は、Ｗ同士を接続することを
表している。

【００２７】原料供給ユニットIは、図２に示すように
１０個の定量容器からなる原料貯溜容器１（ＣＲ１〜Ｃ
Ｒ１０）を備え、これら各原料貯溜容器１には夫々１回
の反応で使い切る量の試薬を充填している。各原料貯溜
容器１は上側周壁より突出した注入口１ａを備え、該注
入口１ａに蓋１ｂで閉鎖し、１回の反応で使い切ると補
充するようにしている。

【００２８】各原料貯溜容器１の突出させた底壁中央部
には夫々分岐供給管ｔ１００を接続し、これら分岐供給
管ｔ１００を共通供給管ｔ１０１に電磁弁Ｖ１００〜Ｖ
１０９を介して接続し、該共通供給管ｔ１０１の下流を
電磁弁Ｖ１１０、Ｖ１１１を介して後述する反応容器ユ
ニットIIの第１反応装置ＲＦ１の反応容器（反応フラス
コ）１０に接続している。

【００２９】共通供給管ｔ１０１の上流には電磁弁Ｖ１
１２、定量管ＭＴ、光センサＰＳ、電磁弁Ｖ１１３を介
してバキュームポンプと分岐接続し、さらに、共通供給
管ｔ１０１の上流端に，反応に使用する溶媒と同じ溶媒
を貯留した反応溶媒貯溜瓶ＲＳを接続し、この溶媒で共
通供給管ｔ１０１の洗浄を行うようにしている。

【００３０】各原料貯溜容器１の上端には、洗浄液貯溜
瓶ＷＳと接続した共通供給管ｔ１０２を電磁弁Ｖ１１７
〜Ｖ１２６を介して接続した分岐管ｔ１０３を接続し、
共通供給管ｔ１０２の上流に介設した電磁弁Ｖ１１４〜
Ｖ１１６を介して洗浄液貯溜瓶ＷＳと接続し、各試薬貯
溜容器１を洗浄液で洗浄できるようにしている。

【００３１】上記１０本の原料貯溜容器１（ＣＲ１〜Ｃ
Ｒ１０）は、例えば、原料貯溜容器ＣＲ１に貯溜された
原料Ａを基本原料として、まず、第１反応装置ＲＦ１の
反応フラスコ１０に供給し、ついで、原料貯溜容器ＣＲ
２〜ＣＲ４に夫々貯溜された原料Ｂ、Ｃ、Ｄを混合原料
として同一の第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に
供給している。其の際、上記基本原料Ａは混合原料Ｂ、
Ｃ、Ｄと夫々反応するが、混合原料Ｂ、Ｃ、Ｄは互いに
反応しないものを選択して用いている。なお、混合され
る原料のうち原料Ｂ，Ｃ，Ｄとを予め混合した混合原料
Ｂ＋Ｃ＋Ｄを１つの原料貯溜容器（例えばＣＲ２）に貯
溜しておいてもよい。

【００３２】反応容器ユニットIIは、図３に示すよう
に、同一のタイプの第１、第２、第３反応装置ＲＦ１、
ＲＦ２、ＲＦ３の３組を配置しており、これら反応装置
の各反応フラスコ（反応容器）１０で、加熱・冷却、撹
拌、濃縮等の反応を行えるようにしている。第１反応装
置ＲＦ１の反応フラスコ１０で上記のように複数の化合
物を同時に生成させ、第２、第３反応装置ＲＦ２、ＲＦ
３の反応フラスコ１０では第１反応装置ＲＦ１で生成し
た化合物の後処理反応を行うようにしている。なお、必
要に応じて、第３反応装置ＲＦ３は反応フラスコをｐＨ
調節専用のフラスコに交換して、ｐＨ調節装置としても
よい。

【００３３】第１〜第３反応装置ＲＦ１〜ＲＦ３の構成
は図３乃至図５に示す如く、各装置に、反応フラスコ１
０、該反応フラスコ１０の温度調節を行うジャケット式
バス１１、ジャケット式バス１１を昇降するリフト１２
を備えている。反応フラスコ１０はガラスで作られてお
り、その上部開口部は着脱自在なキャップ１６で覆われ
ている。

【００３４】第１〜第３反応装置ＲＦ１〜ＲＦ３の各反
応フラスコ１０のキャップ１６には、試薬・溶媒供給ユ
ニットIIIからの供給管ｔ４〜ｔ６、抽出乾燥ユニットV
の乾燥管ＤＴ１、ＤＴ２、ＤＴ３に夫々接続すると共に
分液フラスコ４０に接続する管ｔ７〜ｔ９、管ｔ１０〜
ｔ１２と夫々接続する撹拌管２０、バキュームポンプと
接続する管ｔ１〜ｔ３、および冷却塔２２と接続する管
等を貫通して取り付けており、さらに、濃縮センサ３０
の熱電対を取り付けている。

【００３５】第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０の
キャップ１６には、さらに、原料供給ユニットIの共通
供給管ｔ１０１を貫通させて取り付け、第１反応装置Ｒ
Ｆ１の反応フラスコ１０には、原料供給ユニットIから
複数の原料を供給できるようにしている。

【００３６】各撹拌管２０は、撹拌子２１を回転させる
機能を有すると共に、下端吸引口より各反応フラスコ１
０で生成された生成液を吸引して、撹拌管２０の上端に
接続した管ｔ１０〜ｔ１２を通して導出することができ
ると共に、管ｔ１０〜ｔ１２より撹拌管２０を通して反
応フラスコ１０へ液を添加することもできようにしてい
る。

【００３７】図３及び図４に示すように、第１反応装置
ＲＦ１の撹拌管２０と接続する管ｔ１０は、フォトセン
サＰＳ６、電磁バルブＶ６７、Ｖ７０、Ｖ７６、Ｖ７
７、Ｖ１１５、Ｖ３１を介して分液フラスコ４０に接続
している。

【００３８】第２反応装置ＲＦ２の撹拌管２０と接続す
る管ｔ１１は、フォトセンサＰＳ７、Ｖ６４、Ｖ７２、
Ｖ７５、Ｖ７６を介して管ｔ１０と合流させて、分液フ
ラスコ４０と接続している。第３反応装置ＲＦ３の撹拌
管２０と接続する管ｔ１２は、フォトセンサＰＳ８、電
磁バルブＶ６１、Ｖ７４、Ｖ７５を介して管ｔ１１と合
流させ、分液フラスコ４０と接続ている。このように、
反応フラスコ１０の内容液を撹拌管２０を通して分液フ
ラスコ４０へ導出している。

【００３９】第１〜第３反応装置ＲＦ１〜ＲＦ３のキャ
ップ１６に夫々取り付けた冷却塔２２には、図３および
図４に示すように、温度制御ユニットIVの冷却媒体槽
（コールドバス）４１から冷却媒体を電磁バルブＶ９
２、Ｖ９１により制御して循環させるようにしている。

【００４０】また、第１〜第３反応装置ＲＦ１〜ＲＦ３
の各反応フラスコ１０は、ジャケット式バス１１をリフ
ト１２で昇降して、上昇時にバス１１の浴槽内に反応フ
ラスコ１０を浸漬している。図５に示すように、上記バ
ス１１は外周部に冷却ジャケット４２を取り付けた構造
で、温度制御ユニットIVの冷却媒体槽７０と接続し、介
設した循環ポンプ７１により冷却ジャケット４２に冷却
媒体を供給、停止している。該バス１１内には熱媒体４
５を溜めていると共に、浴槽内部にヒータ４６および温
度センサ９６を取り付け、所要時にヒータ４６で熱媒体
４５を加熱し、温度センサ９６で検出してヒータ４６を
制御している。

【００４１】上記バス１１の内部には磁気回転子９５を
投入し、常時に浴槽４１内の熱媒体４５を撹拌するよう
にしている。また、バス１１はリフト（昇降手段）１２
の上面の載置板（図示せず）に載置したマグネチックス
ターラ９９の上にセットしており、リフト１２でバス１
１を昇降させている。

【００４２】図３、４に示すように、試薬・溶媒供給ユ
ニットIIIにおいては、反応に必要な試薬の貯溜容器Ｒ
Ｒ１〜ＲＲ９を９本設けており、所要時に、第１〜第３
反応装置ＲＦ１〜ＲＦ３の反応フラスコ１０に移送する
ようにしている。詳しくは、試薬貯溜容器ＲＲ１〜ＲＲ
３は管ｔ１６を介して第１反応装置ＲＦ１の反応フラス
コ１０に、試薬貯溜容器ＲＲ４〜ＲＲ６は管ｔ１７を介
して第２反応装置ＲＦ２の反応フラスコ１０に、試薬貯
溜容器ＲＲ７〜ＲＲ９は管ｔ１８を介して第３反応装置
ＲＦ３の反応フラスコ１０に接続している。なお、第３
反応装置ＲＦ３の反応フラスコ１０にはｐＨメータ１５
が設けてある。また、ｐＨ調整時には試薬貯溜容器ＲＲ
７に酸性試薬、試薬貯溜容器ＲＲ８にはアルカリ試薬を
セットして、ｐＨ調整用容器としている。

【００４３】試薬貯溜容器ＲＲ１〜ＲＲ９から反応に必
要な試薬を反応フラスコ１０へ供給する時、所要の貯溜
容器の下流側に接続した管に介設している電磁バルブＶ
１５〜Ｖ２３をオンにし、反応フラスコ１０から負圧を
導入して試薬を吸引し、管に介設したフォトセンサＰＳ
３〜ＰＳ５で検出して、定量の反応に必要な試薬を反応
フラスコ１０へ供給している。

【００４４】溶媒貯溜容器ＲＳ１〜ＲＳ６は６個の市販
の溶媒貯溜瓶をそのまま使用しており、反応に使用する
溶媒を一時保管し、設定時間に設定され容量を定量して
反応フラスコ１０へ供給するようにしている。溶媒貯溜
瓶ＲＳ１〜ＲＳ６から反応フラスコ１０への溶媒の供給
は、バキュームポンプ６０からの負圧により管ｔ２０〜
ｔ２５を通して定量管ＭＴ１、ＭＴ２に導き、フォトセ
ンサＰＳ１、ＰＳ２で検知して１０ml単位で定量し、反
応フラスコ１０に移送している。定量管ＭＴ１，ＭＴ２
と減圧ポンプ６０の間にはトラップ６１を配置し、フォ
トセンサの誤動作時にもポンプを保護する役割と、溶媒
を定量管に導く速度を緩やかにするダンパーの役割をさ
せている。

【００４５】抽出乾燥ユニットVは、図４に示すよう
に、分液フラスコ４０と２個の受容器６２ａ、６２ｂと
からなり、分液フラスコ４０で抽出液の上層、下層を分
離し、夫々受容器６２ａ、６２ｂに管ｔ３３、ｔ３４を
通して移送している。分液フラスコ４０で分割した有機
層は乾燥管ＤＴ１〜ＤＴ３に導き、脱水して乾燥させた
後、管ｔ３５、ｔ３６、ｔ３７を通して、第１、第２、
第３試薬反応装置ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３の反応フラス
コ１０に夫々に移送している。乾燥管ＤＴ１〜ＤＴ３は
脱着可能なカートリッジで、各反応フラスコ１０に１本
接続している。

【００４６】温度調節ユニットIVは、図４に示すよう
に、反応時に反応フラスコ１０を浸漬するジャケット式
バス１１の熱媒体の温度制御および、反応フラスコ本体
１０に取り付けた冷却塔２２の温度の制御を行ってい
る。該温度調節ユニットは、第１、第２、第３反応装置
ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３のジャケット式バス１１のジャ
ケット４２に−２０℃乃至−１０℃の熱媒体を循環させ
ることで冷却反応を行うクールパイプ型冷却ユニット６
５と、廃液タンク６６に冷却水を循環させ濃縮時に溶媒
を回収すると共に加熱反応時には冷却塔２２に冷水を循
環させる循環型冷却ユニット６７から構成している。

【００４７】クールパイプ型冷却ユニット６５は、加熱
器６８、クールパイプ型冷却器６９、断熱浴槽７０から
構成し、熱媒体を−１０℃乃至−２０℃に冷却し、循環
ポンプ７１と電磁バルブＶ８９、Ｖ９０を用いて所要の
ジャケット式反応バス１１に循環させている。バス１１
ではヒータ４６および温度センサ９６で反応温度をさら
に所要温度に制御している。上記循環型冷却ユニット６
７は、循環型冷却器７２を廃液タンク６６と断熱浴槽４
１に連結し、常時、廃液タンク６６を冷却しながら循環
ポンプ７３と電磁バルブＶ９１、Ｖ９２を用いて必要時
に反応フラスコ１０の冷却塔２２に冷水を循環させてい
る。

【００４８】上記各ユニットを備えた自動合成装置にお
ける操作は、コンピュータ５に格納されたプログラムに
従ってインターフェイスを介して装置との信号の授受を
行い、電磁弁、リレーなどを制御することにより自動的
に行われる。コンピュータ５に格納するプログラムは、
装置内の電磁弁、リレーなどを動作させる合成装置制御
プログラムと、反応を行うための各種単位操作プログラ
ムと、合成工程の手順を配列する合成手順作成用プログ
ラムの３種類からなる。

【００４９】本発明の多種化合物同時自動合成装置の使
用時、第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給し
て同時に行う混合反応に用いる原料を予め選択した合成
プログラムを作成しておく。其の際、まず、１回の反応
では、例えば、１つの原料Ａに対して３種類の原料Ｂ，
Ｃ．Ｄを選択しておく。これら原料Ｂ，Ｃ．Ｄは互いに
反応せず、基本原料Ａとのみ反応して化合物を合成でき
る原料としている。さらに、１回目の反応で合成される
３種類の化合物（Ａ＋Ｂ，Ａ＋Ｃ，Ａ＋Ｄ）に対して同
時に混合反応させる３種類の原料Ｅ，Ｆ，Ｇを選択して
おく。さらに、２回目の反応で合成させる９種類の化合
物（Ａ＋Ｂ＋Ｅ，Ａ＋Ｂ＋Ｆ、Ａ＋Ｂ＋Ｇ，Ａ＋Ｃ＋
Ｅ，……，Ａ＋Ｄ＋Ｇ）に対して同時に反応させる３種
類の原料Ｈ，Ｉ，Ｊを選択しておき、２７種類の化合物
を連続して合成できるようにプログラムを作成してお
く。さらに、上記２７種類の化合物に対する原料を選択
し、これを順次繰り返すプログラム作成して、任意の数
の化合物の自動合成を累積的に行うプログラムを予め作
成しておく。

【００５０】なお、１回目の反応で、３種類の原料に対
して、夫々混合させる別の３種類の原料を選択してお
き、１回目の反応で９種類の化合物を合成し、２回目の
反応で２７種類の化合物を合成するようにプログラムを
作成しておいてもよい。

【００５１】上記プログラムに従って制御される自動合
成装置においては、まず、原料供給ユニットから複数の
原料が第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給さ
れ、該反応フラスコ１０内で同時に反応を発生させて、
多種の化合物を同時に合成する。

【００５２】具体的には、原料供給ユニットIの原料貯
溜容器ＣＲ１から原料Ａを分岐供給管ｔ１００，共通供
給管ｔ１０１に通して反応フラスコ１０に供給する。つ
いで、原料貯溜容器ＣＲ２から原料Ｂを反応フラスコ１
０へ供給し、順次、原料貯溜容器ＣＲ３から原料Ｃ、原
料貯溜容器ＣＲ４から原料Ｄを反応フラスコ１０に供給
する。なお、上記原料Ａは他の原料Ｂ，Ｃ，Ｄと混合反
応するが、原料Ｂ、Ｃ，Ｄは互いに反応しない。

【００５３】このように、第１反応装置ＲＦ１の反応フ
ラスコ１０の内部に、原料Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄが供給され、
Ａ＋Ｂ，Ａ＋Ｃ，Ａ＋Ｄの３種類の化合物を同時に合成
している。この合成時に、試薬貯溜容器ＲＲ１〜ＲＲ
９、溶媒貯溜容器ＲＳ１〜ＲＳ６から必要な試薬および
溶媒を第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給
し、かつ、予めコンピュータ５で設定した加熱、冷却、
撹拌等を行い、設定した反応条件下で合成を行っている
ことは言うまでもない。

【００５４】上記第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１
０で生成した３種類の化合物を含む反応液は、撹拌管２
０を通して、分液フラスコ４０あるいは他の後処理用の
第２、第３反応装置ＲＦ２、ＲＦ３の反応フラスコ１０
に移送して所要の反応を行わせた後、第１反応装置ＲＦ
１の反応フラスコ１０に戻している。

【００５５】ついで、２回目の混合反応を遂行させるた
め、原料供給ユニットIより複数の混合原料を第１反応
装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給する。例えば、原
料貯溜容器ＣＲ５より原料Ｅ、原料貯溜容器ＣＲ６より
原料Ｆ、原料貯溜容器ＣＲ７より原料Ｇを順次第１反応
装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給する。反応フラス
コ１０には１回目の反応で３種類の化合物が合成されて
いるため、新たに３種類の原料を供給することで、２回
目の反応で、合計９種類の化合物が合成される。

【００５６】図６は原料供給ユニットIの第２実施形態
を示し、他のユニットは第１実施形態と同一である。原
料供給ユニットIの各原料貯溜容器１’（ＣＲ１〜ＣＲ
９）は大量の原料を貯溜できる容量とし、分岐供給管ｔ
１００、電磁弁Ｖ１００〜Ｖ１０８を介して接続する共
通供給管ｔ１０１の下流に定量供給用ポンプ１５０を介
設し、該ポンプ１５０により設定量の原料を第１反応装
置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給するようにしてい
る。

【００５７】上記定量供給用ポンプ１５０は本出願人が
先に出願した特願平７−２６５８３３に開示した構成の
ポンプと同一の構成で、図７に示す構成からなる。該ポ
ンプ１５０は、シリンジ１５１内をピストンロッド１５
２の先端に固定したピストン１５３が摺動自在に昇降
し、該ピストン１５３の下降距離に対応した所定量の原
料をシリンジ１５１内に吸い込んだ後、ピストン１５３
の上昇で吐出して第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１
０へ充填している。即ち、ピストン１５３の昇降距離で
反応フラスコ１０へ充填する原料の量を調節しており、
ピストン１５３を昇降作動するモータ１５４により原料
充填量を制御している。ピストン１５３はモータ１５４
により回転されるネジ棒１５５と噛み合わせるネジ孔１
５６ａを有する作動板１５６をピストンロッド１５２の
下端に連結してピストン１５３を昇降作動している。

【００５８】上記シリンジ１５１の上端開口を閉鎖する
シリンジヘッド１６０には、管ｔ１０１の流入側と流出
側に夫々連通する流路１６０ａ、１６０ｂをシリンジ１
５１の内部に連通させて貫通して形成している。また、
流路１６０ａと１６０ｂとの下端部を連通する短絡流路
１６０ｃを設け、ピストン１５３が上限位置に達した
時、シリンジヘッド１６０の下端面と当接して、流路１
６０ａと１６０ｂとを短絡流路１６０ｃを介して連通
し、１本の管となるように構成している。

【００５９】上記各分岐供給管ｔ１００および定量供給
用ポンプ１５０の前後の共通供給管ｔ１０１には光セン
サＰＳを介設して、原料の流通を確認している。また、
共通供給管ｔ１０１の上流には電磁弁Ｖ１１４を介して
洗浄液貯溜容器ＷＳと接続すると共に、分岐管、電磁弁
Ｖ１１２を介して加圧ポンプＰＰと接続している。

【００６０】上記構成の原料供給ユニットIから第１反
応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０への原料の供給は第１
実施形態と同様であり、いずれかの原料貯溜容器１’よ
り或る原料をポンプ１５０で定量して反応フラスコ１０
へ供給した後、他の原料貯溜容器１’より他の原料をポ
ンプ１５０で定量して第１反応装置ＲＦ１の反応フラス
コ１０へ供給し、反応フラスコ１０内で１回の反応で混
合反応を行ない、多種の化合物を同時に合成している。

【００６１】図８は原料供給ユニットIの第３実施形態
を示し、第２実施形態と同様に共通供給管ｔ１０１の下
流に介設した定量供給用ポンプ１５０で定量して所定量
の複数種類の原料を原料貯溜容器１’から第１反応装置
ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給している。

【００６２】第３実施形態では、原料貯溜容器１’を５
本（ＣＲ１〜ＣＲ５）設け、各原料貯溜容器１’と接続
した分岐供給管ｔ１００を６方向ロータリーバルブ１７
０の各ポート１７０ａ〜１７０ｅに接続している。該ロ
ータリーバルブ１７０のポート１７０ｆには管ｔ１２０
を接続し、該管ｔ１２０に電磁弁Ｖ１３０を介設し、さ
らに、Ｖ１３１を介して、洗浄液貯溜容器ＷＳと加圧ポ
ンプＰＰとに夫々接続した管ｔ１２１、ｔ１２２と接続
している。

【００６３】上記原料供給ユニットIから原料をポンプ
１５０で定量して第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１
０に供給する場合、ロータリーバルブ１７０をコンピュ
ータ５で回転することにより、所定の原料を選択して、
供給することができる。

【００６４】また、ロータリーバルブ１７０と反応フラ
スコ１０とは一本の管ｔ１０１で接続されているので、
各原料貯留容器から供給される原料を正確に定量して、
一定時間で反応容器に移送できる。

【００６５】さらに、図２に示す原料供給ユニットの場
合には、原料貯留容器の数だけ電磁弁を設けると共に、
これらの電磁弁を直列に接続しているが、本実施形態の
場合には一個又は２、３個のロータリバルブで多数の原
料供給を制御できるし、コンピュータ５の制御プログラ
ムも簡単になる。

【００６６】図９は第４実施形態を示し、第１実施形態
における容器ＲＲ１〜ＲＲ９を原料供給ユニットI’と
して用い、かつ、これら容器ＲＲ１〜ＲＲ９は分岐供給
管ｔ１００から共通供給管ｔ１０１に電磁弁を介して接
続されている。上記共通供給管ｔ１０１は電磁弁Ｖ１１
１を介して第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に接
続する管ｔ４に接続している。

【００６７】一方、第１実施形態における６本の溶媒貯
溜容器を、３個の溶媒貯溜容器ＲＳ１〜ＲＳ３と、３個
の試薬貯溜容器ＲＳ４〜ＲＳ６として用い、第１〜第３
反応装置ＲＦ１〜ＲＦ３の各反応フラスコ１０に管を介
して供給するようにしている。

【００６８】第４実施形態においても、９本の原料貯溜
容器ＲＲ１〜ＲＲ９を備えた原料供給ユニットI’の内
の所要の原料貯溜容器から複数の原料を第１反応装置Ｒ
Ｆ１の反応フラスコ１０に供給して、該反応フラスコ１
０内で同時に多種の反応を発生させて、複数の化合物を
合成している。

【００６９】上記第１〜第４実施形態では、合成した化
合物を測定する分析ユニットVI、合成した化合物の精製
装置、さらに、一連の合成が終了した後に生成物を貯溜
するフラクションコレクタを設置していないが、図１０
及び図１１に示す第５実施形態では、本出願人が先に出
願した特開平５−１９２５６３号で開示した自動合成装
置に、第１実施形態〜第３実施形態の原料供給ユニット
Iを組み合わせ、生成した化合物をフラクションコレク
タで一旦貯溜できるようにしている。この一連の合成を
終了した生成物をフラクションコレクタで貯溜した後、
第１反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給し、複数
の化合物の同時生成を繰り返し行っている。

【００７０】図１０と図１１とは各ユニットの相関関係
を示す全体構成図で、図１０の右端のラインと図１１の
左端のラインとは連結される。

【００７１】反応容器ユニットIIの第１反応装置ＲＦ１
の反応フラスコ１０に接続したラインｋには、図１に示
す原料供給ユニットIを接続している。第５実施形態は
分析ユニット（反応追跡ユニット）VI、フラクションコ
レクタを含む精製ユニットVII、洗浄ユニットVIII、Ｐ
Ｈ調整ユニットIX、分液ユニットXを備えている。図１
０、図１１において、ＭＴは定量管で、試薬貯溜容器お
よび溶媒貯溜容器ユニットから定量しながら所要の試
薬、溶媒を反応容器ユニットIIの所要の反応フラスコ１
０にラインを通して供給している。

【００７２】上記分析用の反応追跡ユニットVIは、反応
容器ユニットIIで生成した反応液の一部をサンプリング
し、一定量の溶媒希釈液を分析用ＨＰＬＣのクロマトカ
ラム２００に注入して、クロマトグラフィーを行い、そ
のデータから反応の進行状態を分析している。図中、２
０１、２０２は展開溶媒容器である。

【００７３】上記精製ユニットVIIは自動的に生成した
化合物の全量を空気の混入を避けて分取用ＨＰＬＣに注
入してクロマトグラフィーを行い、流出液をクロマトグ
ラフィーのチャートのピーク毎に分割し、フラクション
コレクタ３００に集める構成としている。具体的には、
選択した反応フラスコ１０の内容物全量を一時貯溜容器
ＳＲ１０に移送し、次いで試料充填器２０９に注入し精
製用ＨＰＬＣの高速液体クロマトグラフィー用ポンプＨ
Ｐ２を用いてクロマトカラム２０４、２０５のどちらか
で決められた精製条件でカラムクロマト法により精製し
ている。図中、２０６、２０７は展開溶媒容器、２０８
は紫外線吸収検出器である。

【００７４】上記クロマトカラム２０４、２０５からの
溶出液は検出器２０８で紫外線吸収を測定したのち、フ
ラクションコレクタ３００へ導かれ、フラクションコレ
クタ３００に配置している多数の容器３０１に精製物を
取り出して収集している。該フラクションコレクタ３０
０の容器３０１から所要の精製物を取り出して、第１〜
第３反応装置ＲＦ１〜ＲＦ３の任意の反応フラスコ１０
に供給できるようにしている。このように、各反応装置
ＲＦ１〜ＲＦ３のいずれからも精製用ＨＰＬＣへ混合反
応液を供給することができ、かつ、ＨＰＬＣで精製した
後にフラクションコレクタ３００で収集した精製液を反
応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給して新たな原料
として用い、別の他の原料を反応フラスコ１０に供給し
て、反応を発生させ、多種の化合物の同時生成を繰り返
して累積的に行うことができる。

【００７５】上記フラクションコレクタ３００を、本出
願人が先に出願した特開平７−３９７７０号に開示した
図１２および図１３に示すサンプルチェンジャーに代え
ると、更に多数の容器３０１に精製物を供給するととも
に、容器３０１より貯溜した精製物を吸引して反応装置
ＲＦ１〜ＲＦ３の反応フラスコ１０に供給できる。即
ち、反応装置ＲＦ１の反応フラスコ１０に供給すると、
新たな原料として用いることができ、繰り返し、本発明
の多種の同時合成を行うことができる。

【００７６】具体的には、図１２および図１３に示すサ
ンプルチェンジャー３１０では、モータで回転される架
台３１１上に、外周と内周の２列に容器３０１を搭載し
て、合計３０個の容器３０１を配置している。これら容
器３０１の上方には、ノズル３１２を昇降自在、かつ、
径方向に移動可能に設置しており、該ノズル３１２を三
方弁（図示せず）を介して図１１の精製ユニットVIIに
接続して、カラム溶出液を供給するとともに、第１〜第
３反応装置ＲＦ１〜ＲＦ３の反応フラスコ１０に接続し
ている。このように容器３０１が３０個あるサンプルチ
ェンジャーを用いると、１回の反応で、３０種類まで化
合物を同時に合成し、これをサンプルチェンジャー３１
０の容器３０１に一旦貯溜して、新たな原料供給源とし
て利用でき、これを自動的に繰り返し行うことにより、
多種の化合物の自動合成を短時間に効率よく行うことが
可能となる。

【００７７】

【発明の効果】以上の説明より明らかなように、本発明
の多種化合物同時自動合成装置では、従来行っていた単
一反応を、複数の同時反応とし、これにより、従来では
１回の反応で１化合物しか合成できなかったものを、１
度の反応で多種の化合物を合成することが出来る。よっ
て、例えば、原料反応容器にｎ個の原料に対してｍ種類
の原料を供給して夫々混合反応させると、ｎ・ｍの反応
を１度で出来ることとなり、ｎ・ｍ種類の化合物を同時
に合成できる。この合成したｎ・ｍ種類の化合物にさら
にｐ種類の原料を供給して夫々混合反応させると、ｎ・
ｍ・ｐ種類の化合物を１度に合成でき、これを繰り返す
ことにより、化合物の合成速度は累進的に加速され、大
量の化合物の合成を短時間で行うことができる。

【００７８】また、原料貯留容器と第１反応容器との間
にロータリバルブを配置したものでは、このロータリバ
ルブロータリバルブを中心として各原料貯蔵容器を配置
することにより、原料供給の構造やその制御プログラム
を簡単にできる。

【００７９】さらに、分析ユニットを付設した場合に
は、１回目の反応で合成した多種の化合物を含む溶液を
分析ユニットでその混合割合を測定し、其の後、原料反
応容器に戻し、測定の結果に基づいて、２回目の混合反
応を行い、多種の化合物を合成できる。これを何回も繰
り返すことにより、より効率よく化合物の合成を行うこ
とができる。

【００８０】さらにまた、精製ユニットを付設した場合
には、該精製ユニットで合成した化合物を精製し、不純
物を除いて、純度の高い生成物を生成することができ
る。さらに、この精製装置で精製した生成物を容器内に
保管することで新たな原料として用いることができ、こ
の新たな原料を用いて更に多種の化合物を同時に合成す
ることが可能となる。

【００８１】本装置では、従来提供している自動合成装
置の一部を改良するだけで、あるいは、原料供給ユニッ
トを付設するだけで簡単に実施できる利点がある。さら
に、コンピュータに入力したプログラムに従って自動的
に行え、合成が効率よく迅速かつ確実に行える。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係る自動合成装置の全体構成を示す
図である。

【図２】本発明の第１実施形態に含まれる原料供給ユ
ニットの構成図である。

【図３】第１実施形態の他のユニットを示す構成図で
ある。

【図４】第１実施形態の他のユニットを示す構成図で
ある。

【図５】第１実施形態の反応フラスコの温度調節を行
う反応容器バスを示す断面図である。

【図６】第２実施形態の原料供給ユニットの構成図で
ある。

【図７】第２実施形態に示す定量供給用ポンプの拡大
断面図である。

【図８】第３実施形態の原料供給ユニットの構成図で
ある。

【図９】第４実施形態の自動合成装置の全体構成図で
ある。

【図１０】第５実施形態のユニットの構成図である。

【図１１】第５実施形態のユニットの構成図である。

【図１２】第５実施形態のフラクションコレクタをサ
ンプルチェンジャーに代えた場合の正面図である。

【図１３】図１１の平面図である。

【符号の説明】

I…原料供給ユニット、II…反応容器ユニット、III…試
薬・溶媒供給ユニット、IV…温度制御ユニット、V…抽
出乾燥ユニット、VI…分析ユニット、VII…精製ユニッ
ト、VIII…洗浄ユニット、IX…ｐＨ調整ユニット、X…
分液ユニット、５…コンピュータ、１０…反応フラスコ
（反応容器）。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】原料を貯留する複数の原料貯留容器と、
第１の反応容器と、上記複数の原料貯留と反応容器とを
連結し、上記原料貯留容器から反応容器に原料を供給す
るための第１の供給手段と、上記第１の供給手段を制御
することにより複数の原料を選択して第１の反応容器に
供給し、上記第１の反応容器内で多種類の化合物を同時
に合成させるコントローラと、を備えた多種化合物同時
自動合成装置。
【請求項２】請求項１の多種化合物自動合成装置にお
いて、上記原料は、複数の原料の混合物である。
【請求項３】請求項１又は２の多種化合物同時自動合
成装置は、上記第１の反応容器で生成した化合物を後処
理する第２の反応容器と、上記第１の反応容器と第２の
反応容器とを連結し、第１の反応容器で生成した化合物
を第２の反応容器に移送し、逆に第２の反応容器で後処
理した化合物を第１の反応容器に返送する移送手段とを
有し、上記コントローラは、第２の反応容器から第１の
反応容器に返送された化合物に対して原料貯留容器から
原料を供給して多種類の化合物を同時に合成する。
【請求項４】請求項３の多種化合物同時自動合成装置
において、第１と第２の反応容器は一つの反応容器ユニ
ットに含まれている。
【請求項５】請求項１から４のいずれかの多種化合物
同時自動合成装置は、試薬を貯留する複数の試薬貯留容
器と、溶媒を貯留する複数の溶媒貯留容器と、これら試
薬貯留容器及び溶媒貯留容器と上記第１と第２の反応容
器とを連結し、上記試薬及び／又は溶媒を第１及び／又
は第２の反応容器に供給するための第２の供給手段とを
備え、上記コントローラは上記第２の供給手段を制御す
る。
【請求項６】請求項１から５のいずれかの多種化合物
同時自動合成装置において、上記原料貯留容器は、上記
第１の反応容器における１回の反応に必要な１以上の原
料を貯留する定量容器である。
【請求項７】請求項１から６のいずれかの多種化合物
同時自動合成装置は、上記第１の供給手段は、一端を第
１の反応容器に接続した共通管と、一端をそれぞれの原
料貯留容器に接続すると共に他端を上記共通管の他端に
接続した複数の分岐管と、上記共通管に設けられ、該共
通管を通じて流れる原料を定量し、定量された所定量の
原料を第１の反応容器に供給する定量手段とを備えてい
る。
【請求項８】請求項７の多種化合物同時自動合成装置
において、上記共通管と分岐管はロータリバルブを介し
て接続されている。
【請求項９】請求項１から８の多種化合物同時自動合
成装置は、第１又は第２の反応容器における反応の条件
を制御する反応条件制御ユニットを備えている。
【請求項１０】請求項１から９の多種化合物同時自動
合成装置は、第１又は第２の反応容器で生成された化合
物を分析する分析ユニットを備えている。
【請求項１１】請求項１から１０の多種化合物同時自
動合成装置は、第１又は第２の反応容器で生成された化
合物から不純物を除去する精製ユニットを備えている。
【請求項１２】請求項１１の多種化合物同時自動合成
装置は、複数の容器を有し、第１又は第２の反応容器で
生成された化合物を上記複数の容器に分けた後、それぞ
れの容器から再び第１又は第２の反応容器に返送するフ
ラクションコレクタを備えている。
【請求項１３】複数の原料貯留容器と、少なくとも一
つの反応容器と、これらを互いに連結する送液手段とを
用い、上記原料貯留容器から複数の原料を選択して反応
容器に供給する工程と、上記反応容器内で供給された原
料を反応させて化合物を生成する工程と、これらの工程
を繰り返して上記反応容器内で多種類の化合物を生成す
る工程とを含む多種化合物自動合成方法。