JPH09227448A - Optically active carboxylic acid and its production - Google Patents

Optically active carboxylic acid and its production

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JPH09227448A
JPH09227448A JP8041349A JP4134996A JPH09227448A JP H09227448 A JPH09227448 A JP H09227448A JP 8041349 A JP8041349 A JP 8041349A JP 4134996 A JP4134996 A JP 4134996A JP H09227448 A JPH09227448 A JP H09227448A
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JP
Japan
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optically active
bis
binap
carboxylic acid
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Withdrawn
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JP8041349A
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Japanese (ja)
Inventor
Hiroyuki Yamashita
博之 山下
Kunio Okumura
邦雄 奥村
Toshiyuki Shimazaki
島崎　　敏幸
Hiroichi Awano
博一 粟野
Yoshihiro Yamamoto
喜博 山本
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Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Publication date
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject compound useful as an intermediate for pharmaceuticals in high optical yield by the asymmetric hydrogenation reaction using a transition metal-optically active phosphine complex. SOLUTION: An optically active carboxylic acid of formula II is produced by the asymmetric hydrogenation of (A) a β,γ-unsaturated carboxylic acid of formula I (R<1> is H, amino, acetylamino, t-butoxycarbonylamino or p- cyanobenzoylamino; X is O or CH2 ) using (B) a transition metal-optically active phosphine complex as a catalyst. The transition metal is preferably ruthenium, rhodium or iridium, especially ruthenium. The optically active phosphine in the component B is preferably a binaphthyl compound of formula III (R<2> is phenyl or cyclohexyl which may have methyl, t-butyl or methoxy substituent; X is H, amino, acetylamino, etc.).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品中間体として
有用な一般式（２）［化４］TECHNICAL FIELD The present invention relates to a compound represented by the general formula (2), which is useful as a pharmaceutical intermediate:

【０００２】[0002]

【化４】 （式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｐ−シアノベン
ゾイルアミノ基を、ＸはＯまたはＣＨ2を示す）で表さ
れる光学活性カルボン酸およびそれを製造する方法、な
らびにこれを製造するために有用な新規なβ、γ−不飽
和カルボン酸に関する。Embedded image (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, a p-cyanobenzoylamino group, and X represents O or CH 2 ) and an optically active carboxylic acid The present invention relates to a method for producing the same and a novel β, γ-unsaturated carboxylic acid useful for producing the same.

【０００３】[0003]

【従来の技術】医農薬の分野においては光学異性体のう
ちの一つが特に優れた作用を示すことが多い。これらの
光学活性カルボン酸類を不斉水素化反応により合成する
方法としては、天然に存在する光学活性体を原料とす
る方法、微生物を使用し、エステルを不斉加水分解す
る方法、化学的に不斉合成する方法等が知られてい
る。化学的不斉合成法の中で、α、β−不飽和カルボン
酸をルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒によりオ
レフィンを不斉水素化して光学活性なカルボン酸を得る
方法が数多く報告（特公平７−２０９１０、特開平７−
２４２５８６、特開平６−３２７８０、特開平６−２７
１５２０、特開平６−１７２３００、特開平５−２５５
１７７、特開平５−１７０７１８など）されている。し
かしながら、医薬品中間体として有用な一般式（２）
［化５］2. Description of the Related Art In the field of medicine and agricultural chemicals, one of the optical isomers often exhibits a particularly excellent action. Examples of the method for synthesizing these optically active carboxylic acids by asymmetric hydrogenation reaction include a method using a naturally occurring optically active substance as a raw material, a method of asymmetrically hydrolyzing an ester using a microorganism, and a chemically unsymmetrical method. Methods such as simultaneous synthesis are known. Among the chemical asymmetric synthesis methods, many methods have been reported to obtain optically active carboxylic acids by asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acids with a ruthenium-optically active phosphine complex catalyst (Japanese Patent Publication No. 7- 20910, JP-A-7-
242586, JP-A-6-32780, JP-A-6-27
1520, JP-A-6-172300, and JP-A-5-255.
177 and Japanese Patent Laid-Open No. 5-170718). However, the general formula (2), which is useful as a pharmaceutical intermediate,
[Chemical 5]

【０００４】[0004]

【化５】 （式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｐ−シアノベン
ゾイルアミノ基を、ＸはＯまたはＣＨ2を示す）で表さ
れる光学活性カルボン酸は新規であり、光学活性体の製
造方法に関する報告はなかった。Embedded image (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, a p-cyanobenzoylamino group, and X represents O or CH 2. ) It was novel and there was no report on a method for producing an optically active substance.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】すなわち本発明の課題
は、医薬品中間体として有用な一般式（２）で表される
光学活性カルボン酸およびその製造方法を提供すること
である。That is, an object of the present invention is to provide an optically active carboxylic acid represented by the general formula (2) which is useful as a pharmaceutical intermediate, and a method for producing the same.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点を解決すべく種々の検討をおこなった結果、遷移金
属−光学活性ホスフィン錯体を使用する不斉水素化反応
によって一般式（２）で表される光学活性カルボン酸が
高い光学収率で得られることを見い出し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は、［１］一般式（１）［化
６］Means for Solving the Problems As a result of various investigations to solve the above problems, the present inventors have found that an asymmetric hydrogenation reaction using a transition metal-optically active phosphine complex leads to the general formula (2 The present invention has been completed by finding that the optically active carboxylic acid represented by (4) can be obtained in a high optical yield. That is, the present invention provides [1] general formula (1) [Chemical formula 6]

【０００７】[0007]

【化６】 （式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｐ−シアノベン
ゾイルアミノ基を、ＸはＯまたはＣＨ2を示す）で表さ
れるβ、γ−不飽和カルボン酸を、遷移金属−光学活性
ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化することを特徴
とする一般式（２）［化７］[Chemical 6] (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, a p-cyanobenzoylamino group, and X represents O or CH 2. ) Asymmetric hydrogenation of a saturated carboxylic acid using a transition metal-optically active phosphine complex as a catalyst is carried out, and a general formula (2)

【０００８】[0008]

【化７】 （式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｐ−シアノベン
ゾイルアミノ基を、ＸはＯまたはＣＨ2を示す）で表さ
れる光学活性カルボン酸の製造方法であり、また、
［２］遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の遷移金属が
ルテニウム、ロジウムまたはイリジウムである請求項１
記載の製造方法であり、また、［３］遷移金属−光学活
性ホスフィン錯体の遷移金属がルテニウムである請求項
２記載の製造方法であり、また、Embedded image (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, a p-cyanobenzoylamino group, and X represents O or CH 2 ). Manufacturing method,
[2] The transition metal of the transition metal-optically active phosphine complex is ruthenium, rhodium or iridium.
The production method according to claim 2, wherein the transition metal of the [3] transition metal-optically active phosphine complex is ruthenium, and

【０００９】［４］一般式（１）において、Ｒ1がｐ−
シアノベンゾイルアミノ基であり、ＸがＯで表される
β、γ−不飽和カルボン酸をルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体を触媒として不斉水素化することを特徴とす
る一般式（２）において、Ｒ1がｐ−シアノベンゾイル
アミノ基で表される光学活性カルボン酸の製造方法であ
り、また、［５］光学活性ホスフィンが一般式（３）
［化８］[4] In the general formula (1), R 1 is p-
R in the general formula (2), which is a cyanobenzoylamino group, wherein X is O and β, γ-unsaturated carboxylic acid is asymmetrically hydrogenated using a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst. 1 is a method for producing an optically active carboxylic acid represented by a p-cyanobenzoylamino group, and [5] is an optically active phosphine represented by the general formula (3)
[Chemical 8]

【００１０】[0010]

【化８】 （式中、Ｒ2はメチル基、ｔ−ブチル基またはメトキシ
基を有してもよいフェニル基またはシクロヘキシル基を
示し、Ｘは水素原子、アミノ基、アセチルアミノ基また
はスルホン酸基を示す）で表されるビナフチル化合物で
ある請求項４記載の製造方法であり、また、［６］光学
活性な６−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］クロマ
ン−３−酢酸であり、また、［７］６−［（４−シアノ
ベンゾイル）アミノ］−２Ｈ−ベンゾピラン−３−酢酸
である。Embedded image (In the formula, R 2 represents a phenyl group or a cyclohexyl group which may have a methyl group, a t-butyl group or a methoxy group, and X represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group or a sulfonic acid group) It is the binaphthyl compound represented, It is a manufacturing method of Claim 4, It is [6] optically active 6-[(4-cyanobenzoyl) amino] chroman-3-acetic acid, and [7] 6. -[(4-cyanobenzoyl) amino] -2H-benzopyran-3-acetic acid.

【００１１】本発明の不斉水素化反応における触媒は、
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体であるが、ここで用
いられる遷移金属としては、ルテニウム、ロジウムまた
はイリジウム等が挙げられ、好ましくはルテニウムであ
る。光学活性ホスフィンとして、具体的には２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル
（以下、ＢＩＰＨＥＰと略記する）、２，２’−ジメチ
ル−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，
１’−ビフェニル（以下、ＢＩＰＨＥＭＰと略記す
る）、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジシクロ
ヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（以下、
ＢＩＣＨＥＰと略記する）、The catalyst in the asymmetric hydrogenation reaction of the present invention is
Although it is a transition metal-optically active phosphine complex, examples of the transition metal used here include ruthenium, rhodium, and iridium, and ruthenium is preferable. Specific examples of the optically active phosphine include 2,2′-
Bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl (hereinafter abbreviated as BIPHEP), 2,2′-dimethyl-6,6′-bis (diphenylphosphino) -1,
1'-biphenyl (hereinafter abbreviated as BIPHEMP), 2,2'-dimethyl-6,6'-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter,
Abbreviated as BICHEP),

【００１２】２，２’−ジメチル−４，４’−ビス（ジ
メチルアミノ）−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１’−ビフェニル ２，２’，４，４’−テトラメチル−６，６’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、
２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’，３，
３’−テトラメトキシ−６，６’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’，４，
４’−テトラメチル−３，３’−ジメトキシ−６，６’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニ
ル、2,2'-Dimethyl-4,4'-bis (dimethylamino) -6,6'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl 2,2 ', 4,4'-tetra Methyl-6,6′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl,
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl, 2,2 ', 3
3'-tetramethoxy-6,6'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl, 2,2 ', 4
4'-tetramethyl-3,3'-dimethoxy-6,6 '
-Bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl,

【００１３】２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、
２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ−ｐ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニ
ル、２，２’，４，４’−テトラメチル−３，３’−ジ
メトキシ−６，６’−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニル
ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジヒ
ドロキシ−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，
６’−ビス（ジ−２−フリルホスフィノ）−１，１’−
ビフェニル、2,2'-dimethyl-6,6'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-biphenyl,
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (di-p-ter
t-Butylphenylphosphino) -1,1′-biphenyl, 2,2 ′, 4,4′-tetramethyl-3,3′-dimethoxy-6,6′-bis (di-p-methoxyphenylphosphino) ) -1,1'-Biphenyl, 2,2'-dihydroxy-6,6'-bis (diphenylphosphino)-
1,1'-biphenyl, 2,2'-dimethoxy-6,
6'-bis (di-2-furylphosphino) -1,1'-
Biphenyl,

【００１４】２，２’−ジクロロ−６，６’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，
２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）−４，４’−ジスルホ−１，１’−ビフェニル
ジナトリウム塩、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビ
ス（ジ−４−ビフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフ
ェニル、３，３’−ジメトキシ−２，２’，４，４’−
テトラメチル−６−ジメチルアミノ−６’−ジフェニル
ホスフィノ−１，１’−ビフェニル、２,２’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以
下、ＢＩＮＡＰと略記する。）、２,２’−ビス［（ジ
フェニルホスフィノ）メチル］−１，１’−ビナフチ
ル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，
５’−ジアミノ−１，１’−ビナフチル（以下、アミノ
化ＢＩＮＡＰと略記する）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−
トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、Ｔ
−ＢＩＮＡＰと略記する）、2,2'-dichloro-6,6'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl, 2,
2'-dimethoxy-6,6'-bis (diphenylphosphino) -4,4'-disulfo-1,1'-biphenyl
Disodium salt, 2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (di-4-biphenylphosphino) -1,1'-biphenyl, 3,3'-dimethoxy-2,2 ', 4,4' −
Tetramethyl-6-dimethylamino-6'-diphenylphosphino-1,1'-biphenyl, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated as BINAP), 2,2'-bis [(diphenylphosphino) methyl] -1,1'-binaphthyl, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -5,
5'-diamino-1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated as aminated BINAP), 2,2'-bis (di-p-
Trilyphosphino) -1,1′-binaphthyl (hereinafter, T
-Abbreviated as BINAP),

【００１５】２，２’−ビス（ジ−ｍ−トリルホスフィ
ノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ｍ−Ｔ−ＢＩＮＡ
Ｐと略記する）、２，２’−ビス［ジ−（３，５−ジメ
チルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル
（以下、ＤＭ−ＢＩＮＡＰと略記する）、２，２’−ビ
ス［ジ−（ｐ−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，
１’−ビナフチル（以下、Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ
と略記する）、２，２’−ビス（ジシクロペンチルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＣＰ−ＢＩＮ
ＡＰと略記する）、２，２’−ビス（ジシクロヘキシル
ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、Ｃｙ−Ｂ
ＩＮＡＰと略記する）、2,2'-bis (di-m-tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter, m-T-BINA)
Abbreviated as P), 2,2'-bis [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated as DM-BINAP), 2,2'-bis [ Di- (p-methoxyphenyl) phosphino] -1,
1'-binaphthyl (hereinafter referred to as "Methoxy-BINAP")
Abbreviated), 2,2′-bis (dicyclopentylphosphino) -1,1′-binaphthyl (hereinafter referred to as CP-BIN
Abbreviated as AP), 2,2′-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1′-binaphthyl (hereinafter, Cy-B
(Abbreviated as INAP),

【００１６】２，２’−ビス［ジ−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル
（以下、ｔ−ＢｕＢＩＮＡＰと略記する）、２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’−ジスルホ−
１，１’−ビナフチル ジナトリウム塩（以下、スルホ
ン化ＢＩＮＡＰと略記する）、２，２’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−５，５’−ビス（アセチルアミノ）
−１，１’−ビナフチル（以下、アセチルアミノ化ＢＩ
ＮＡＰと略記する）、２，２’−ビス（トリフルオロメ
タンスルホニル）−１，１’−ビナフチル、２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，
７，７’，８，８’−オクタヒドロビナフチル−１，
１’−ビナフチル、２−メトキシ−２’−ジフェニルホ
スフィノ−１，１’−ビナフチル、2,2'-bis [di- (p-tert-butylphenyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated as t-BuBINAP), 2,2'-
Bis (diphenylphosphino) -5,5'-disulfo-
1,1′-binaphthyl disodium salt (hereinafter abbreviated as sulfonated BINAP), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -5,5′-bis (acetylamino)
-1,1'-Binaphthyl (hereinafter, acetylamination BI
Abbreviated as NAP), 2,2′-bis (trifluoromethanesulfonyl) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-
Bis (diphenylphosphino) -5,5 ', 6,6',
7,7 ', 8,8'-octahydrobinaphthyl-1,
1'-binaphthyl, 2-methoxy-2'-diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl,

【００１７】２−メトキシ−２’−ジ（４−クロロフェ
ニル）ホスフィノ−１，１’−ビナフチル、２，３−Ｏ
−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−
ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（以下、ＤＩＯＰ
と略記する）、１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニ
ル）フェニルホスフィノ］エタン（以下、ＤＩＰＡＭＰ
と略記する）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１’，２−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミ
ン（以下、ＢＰＰＦＡと略記する）、１−［１’，２−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エタノー
ル、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセニル］アセトキシエタン、2-methoxy-2'-di (4-chlorophenyl) phosphino-1,1'-binaphthyl, 2,3-O
-Isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-
Bis (diphenylphosphino) butane (hereinafter DIOP
Abbreviated), 1,2-bis [(o-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane (hereinafter referred to as DIPAMP
Abbreviated), N, N-dimethyl-1- [1 ′, 2-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethylamine (hereinafter abbreviated as BPPFA), 1- [1 ′, 2-
Bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethanol, 1- [1 ′, 2-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] acetoxyethane,

【００１８】１−［（２−ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセニル］エチル−ビス（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）ホスフィン、４−ジフェニルホスフィノ−２−ジ
フェニルホスフィノメチル−１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ピロリジン（以下、ＢＰＰＭと略記する）、
２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（以
下、ＳＫＥＷＰＨＯＳと略記する）、１，２−ビス
（２，５−ジメチルホスフォラノ）ベンゼン（以下、Ｄ
ｕＰＨＯＳと略記する）、２，３−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）ブタン（以下、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳと略記す
る）、1-[(2-diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyl-bis (4-trifluoromethylphenyl) phosphine, 4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl-1- (Nt-butoxycarbonyl) ) Pyrrolidine (hereinafter abbreviated as BPPM),
2,4-bis (diphenylphosphino) pentane (hereinafter abbreviated as SKEWPHOS), 1,2-bis (2,5-dimethylphosphorano) benzene (hereinafter D
abbreviated as uPHOS), 2,3-bis (diphenylphosphino) butane (hereinafter abbreviated as CHIRAPHOS),

【００１９】１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プ
ロパン（以下、ＰＲＯＰＨＯＳと略記する）、１−フェ
ニルアミノカルボニル−３，４−ビス（ジフェニルホス
フィノ）ピロリジン、１−フェニルアミノカルボニル−
３，４−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）ピロリジ
ン、１−アセチル−３，４−ビス（ジ−ｐ−トリルホス
フィノ）ピロリジン、１−（２−プロペニルカルボニ
ル）−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホス
フィノメチルピロリジン、２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イルメチル（ジシクロヘキシル）−
５−イルメチル（ジフェニル）］ビスホスフィン、1,2-bis (diphenylphosphino) propane (hereinafter abbreviated as PROPHOS), 1-phenylaminocarbonyl-3,4-bis (diphenylphosphino) pyrrolidine, 1-phenylaminocarbonyl-
3,4-bis (di-p-tolylphosphino) pyrrolidine, 1-acetyl-3,4-bis (di-p-tolylphosphino) pyrrolidine, 1- (2-propenylcarbonyl) -4-diphenylphosphino-2-diphenyl Phosphinomethylpyrrolidine, 2,2-dimethyl-1,3-
Dioxolan-4-ylmethyl (dicyclohexyl)-
5-ylmethyl (diphenyl)] bisphosphine,

【００２０】トランス−１，２−ビス（ジフェニルホス
フィノメチル）シクロブタン、３，４−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）ピロリジン、１，２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）シクロブタン、トランス−４，５−ビス
［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホ
スフィノメチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン、２，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）
ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、トランス−２，３−
ビス（ジフェニルホスフィノ）ビシクロ［２，２，１］
−ヘプト−５−エン、ビス［２−（２，５−ジメチルホ
スフォラノエチル）］フェニルホスフィン、Trans-1,2-bis (diphenylphosphinomethyl) cyclobutane, 3,4-bis (diphenylphosphino) pyrrolidine, 1,2-bis (diphenylphosphino) cyclobutane, trans-4,5-bis [ Bis (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) phosphinomethyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, 2,5-bis (diphenylphosphinomethyl)
Bicyclo [2,2,1] heptane, trans-2,3-
Bis (diphenylphosphino) bicyclo [2,2,1]
-Hept-5-ene, bis [2- (2,5-dimethylphosphoranoethyl)] phenylphosphine,

【００２１】１，２−ビス（ジフェニルホスフィノキ
シ）−１，２−ジフェニルエタン、３−ジフェニルホス
フィノ−３’−メトキシ−４，４’−ビフェナントリ
ル、１−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフ
ィノメチルシクロペンタン、１−フェニルアミノカルボ
ニル−３，４−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）ピロ
リジン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ビス（４−
ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ−２−ジフェニル
ホスフィノメチルピロリジン、４−（ジフェニルホスフ
ィノ）−２−（ジフェニルホスフィノメチル）−１−
（ジフェニルホスフィニル）ピロリジン、２−ジメチル
アミノ−１−ジフェニルホスフィノプロパン、1,2-bis (diphenylphosphinoxy) -1,2-diphenylethane, 3-diphenylphosphino-3'-methoxy-4,4'-biphenanthryl, 1-diphenylphosphino-2-diphenylphosphine Phinomethylcyclopentane, 1-phenylaminocarbonyl-3,4-bis (di-p-tolylphosphino) pyrrolidine, Nt-butoxycarbonyl-4-bis (4-
Dimethylaminophenyl) phosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine, 4- (diphenylphosphino) -2- (diphenylphosphinomethyl) -1-
(Diphenylphosphinyl) pyrrolidine, 2-dimethylamino-1-diphenylphosphinopropane,

【００２２】Ｎ−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル）−４−ジフェニルフォスフィノ
−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン、３，
３’−ジクロロ−２，２’，４，４’−テトラメチル−
６−ジフェニルホスフィノビフェニル−６’−イルオキ
シ（１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルオキ
シ）ホスフィン等が挙げられる。これらの光学活性ホス
フィンの中で好ましいのは、一般式（４）［化９］N- (N'-benzyloxycarbonyl-
L-phenylalanyl) -4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine, 3,
3'-dichloro-2,2 ', 4,4'-tetramethyl-
6-diphenylphosphinobiphenyl-6'-yloxy (1,1'-binaphthalene-2,2'-diyloxy) phosphine and the like can be mentioned. Among these optically active phosphines, preferred are those of the general formula (4)

【００２３】[0023]

【化９】 （式中、Ｒ6は４位にメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
メトキシ基を有するフェニル基またはシクロヘキシル基
を示し、Ｒ5がメチル基、メトキシ基、クロル基でＲ3お
よびＲ4は各々水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基を示すかＲ 4とＲ5で環を形成していてもよい）で
表されるジフェニル化合物である。さらに好ましくは一
般式（３）［化１０］Embedded image(Where R6Is a 4-position methyl group, tert-butyl group,
Phenyl group or cyclohexyl group having methoxy group
And RFiveIs a methyl group, a methoxy group or a chloro group, and RThreeYou
And RFourIs a hydrogen atom, a halogen atom or a lower
R indicates a kill group FourAnd RFiveMay form a ring with)
It is a diphenyl compound represented. More preferably one
General formula (3) [Chemical formula 10]

【００２４】[0024]

【化１０】 （式中、Ｒ2はメチル基、ｔ−ブチル基またはメトキシ
基を有してもよいフェニル基またはシクロヘキシル基を
示し、Ｘは水素原子、アミノ基、アセチルアミノ基また
はスルホン酸基を示す。）で示されるビナフチル化合物
が使用される。Embedded image (In the formula, R 2 represents a phenyl group or a cyclohexyl group which may have a methyl group, a t-butyl group or a methoxy group, and X represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group or a sulfonic acid group.) The binaphthyl compound represented by is used.

【００２５】本発明で触媒として用いられるルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体の例として次の一般式（５）
〜（８）で表される光学活性錯体を挙げることができ
る。 ＲｕxＨyＣｌz（Ｌ）2（Ａ）w （５） （式中、Ｌは光学活性ホスフィン、Ａは３級アミンを示
し、ｙが０の時、ｘは２、ｚは４、ｗは１を示し、ｙが
１の時、ｘは１、ｚは１、ｗは０を示す） ［ＲｕＨm（Ｌ）n］Ｔp （６） （式中、Ｌは前記と同義、ＴはＣｌＯ4、ＢＦ4またはＰ
Ｆ6を示し、ｍが０の時、ｎは１、ｐは２を示し、ｍが
１の時、ｎは２、ｐは１を示す）As an example of the ruthenium-optically active phosphine complex used as a catalyst in the present invention, the following general formula (5)
The optically active complex represented by (8) to (8) can be mentioned. Ru x H y Cl z (L) 2 (A) w (5) (In the formula, L represents an optically active phosphine, A represents a tertiary amine, and when y is 0, x is 2, z is 4, and w Represents 1, and when y is 1, x represents 1, z represents 1, and w represents 0) [RuH m (L) n ] T p (6) (wherein L is as defined above, T is ClO 4 , BF 4 or P
F 6 is shown, when m is 0, n is 1 and p is 2, and when m is 1, n is 2 and p is 1.)

【００２６】 ［ＲｕＸa（Ｑ）b（Ｌ）］Ｍc （７） （式中、Ｌは前記と同義、Ｘはハロゲン原子、Ｑは置換
基を有していてもよいベンゼン、アセトニトリルまたは
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、Ｍはハロゲン原
子、ＣｌＯ4、ＰＦ6またはＢＦ4を示し、Ｑが置換基を
有していてもよいベンゼンの場合、ａ、ｂおよびｃはい
ずれも１を示し、Ｑがアセトニトリルの場合、ａが０の
時、ｂは４、ｃは２を示し、ａが１の時、ｂは２、ｃは
１を示す。ＱがＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの場合、
ａが０の時、ｂが４、ｃが２を示し、ａが１の時、ｂは
３、ｃは１を示す。Ｘが置換基を有するベンゼンのうち
ｐ−シメンの場合、ＸおよびＭがヨウ素である場合は、
ａ、ｂおよびｃはいずれも１であるほか、ａが１、ｂが
１、ｃが３であってもよい） Ｒｕ（Ｌ）Ｊ2 （８） ［式中、Ｌは前記と同義、Ｊは塩素原子、臭素原子また
はＯ2ＣＲ7（ここでＲ7は低級アルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルキル基が置換してもよいフ
ェニル基を示す）を示す。］[RuX a (Q) b (L)] M c (7) (In the formula, L is as defined above, X is a halogen atom, and Q is benzene, acetonitrile or N which may have a substituent. , N-dimethylformamide, M is a halogen atom, ClO 4 , PF 6 or BF 4, and when Q is benzene which may have a substituent, a, b and c are all 1 , Q is acetonitrile, when a is 0, b is 4 and c is 2. When a is 1, b is 2 and c is 1. When Q is N, N-dimethylformamide,
When a is 0, b is 4 and c is 2. When a is 1, b is 3 and c is 1. In the case where X is p-cymene of benzene having a substituent, when X and M are iodine,
a, b and c are all 1 and a may be 1, b may be 1 and c may be 3) Ru (L) J 2 (8) [wherein L is as defined above, J Represents a chlorine atom, a bromine atom or O 2 CR 7 (wherein R 7 represents a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group). ]

【００２７】かかる好ましい錯体の例として次のものが
挙げられる。 Ｒｕ2Ｃｌ4（ＢＩＮＡＰ）2（Ｅｔ3Ｎ） Ｒｕ2Ｃｌ4（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）2（Ｅｔ3Ｎ） Ｒｕ2Ｃｌ4（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）2（Ｂｕ3Ｎ） Ｒｕ2Ｃｌ4（ｔ−ＢｕＢＩＮＡＰ）2（Ｅｔ3Ｎ） Ｒｕ2Ｃｌ4（ｍ−Ｔ−ＢＩＮＡＰ）2（Ｅｔ3Ｎ） Ｒｕ2Ｃｌ4（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2（Ｅｔ3Ｎ） Ｒｕ2Ｃｌ4（ＣＰ−ＢＩＮＡＰ）2（Ｅｔ3Ｎ） Ｒｕ2Ｃｌ4（Ｃｙ−ＢＩＮＡＰ）2（Ｅｔ3Ｎ） Ｒｕ2Ｃｌ4（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ）2（Ｅｔ
3Ｎ） ＲｕＨＣｌ（ＢＩＮＡＰ）2 Examples of such preferable complexes include the following. Ru 2 Cl 4 (BINAP) 2 (Et 3 N) Ru 2 Cl 4 (T-BINAP) 2 (Et 3 N) Ru 2 Cl 4 (T-BINAP) 2 (Bu 3 N) Ru 2 Cl 4 (t- BuBINAP) 2 (Et 3 N) Ru 2 Cl 4 (m-T-BINAP) 2 (Et 3 N) Ru 2 Cl 4 (DM-BINAP) 2 (Et 3 N) Ru 2 Cl 4 (CP-BINAP) 2 (Et 3 N) Ru 2 Cl 4 (Cy-BINAP) 2 (Et 3 N) Ru 2 Cl 4 (Methodoxy-BINAP) 2 (Et
3 N) RuHCl (BINAP) 2

【００２８】ＲｕＨＣｌ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）2 ＲｕＨＣｌ（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2 ［Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）］（ＣｌＯ4）2 ［Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）］（ＰＦ6）2 ［Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）］（ＢＦ4）2 ［Ｒｕ（Ｍｅｔｈｏｘｙ−ＢＩＮＡＰ）］（ＢＦ4）2 ［ＲｕＨ（ＢＩＮＡＰ）2］ＣｌＯ4 ［ＲｕＨ（ｔ−ＢｕＢＩＮＡＰ）2］ＰＦ6 ［ＲｕＨ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）2］ＢＦ4 ［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＢＩＮＡＰ）］ＣｌRuHCl (T-BINAP) 2 RuHCl (DM-BINAP) 2 [Ru (BINAP)] (ClO 4 ) 2 [Ru (T-BINAP)] (PF 6 ) 2 [Ru (BINAP)] (BF 4 ) 2 [Ru (Methoxy-BINAP)] (BF 4 ) 2 [RuH (BINAP) 2 ] ClO 4 [RuH (t-BuBINAP) 2 ] PF 6 [RuH (T-BINAP) 2 ] BF 4 [RuCl (benzene ) (BINAP)] Cl

【００２９】［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｔ−ＢＩＮＡ
Ｐ）］Ｃｌ ［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ ［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（ＢＩＮＡＰ）］Ｉ ［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ ［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＢＩＮＡＰ）］ＣｌＯ4 ［Ｒｕ（アセトニトリル）4（ＢＩＮＡＰ）］（ＢＦ4）
2 ［ＲｕＣｌ（アセトニトリル）2（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ2 Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）Ｂｒ2 Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）Ｂｒ2 [RuCl (benzene) (T-BINA
P]] Cl [RuBr (benzene) (BINAP)] Br [RuI (p-cymene) (BINAP)] I [RuI (p-cymene) (T-BINAP)] I [RuCl (benzene) (BINAP)] ClO 4 [Ru (acetonitrile) 4 (BINAP)] (BF 4 )
2 [RuCl (acetonitrile) 2 (BINAP)] Cl Ru (BINAP) Cl 2 Ru (BINAP) Br 2 Ru (T-BINAP) Br 2

【００３０】Ｒｕ（ｔ−ＢｕＢＩＮＡＰ）Ｂｒ2 Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2 Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）2 Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）2 Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＰｈ）2 Ｒｕ（Ｔ−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＰｈ）2 Ｒｕ（ｔ−ＢｕＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2 Ｒｕ（アミノＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2 Ｒｕ（アセチルアミノＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2 Ｒｕ（スルホン化ＢＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＨ3）2 Ru (t-BuBINAP) Br 2 Ru (BINAP) (O 2 CCH 3 ) 2 Ru (BINAP) (O 2 CCF 3 ) 2 Ru (T-BINAP) (O 2 CCF 3 ) 2 Ru (BINAP) (O 2 CPh) 2 Ru ( T-BINAP) (O 2 CPh) 2 Ru (t-BuBINAP) (O 2 CCH 3) 2 Ru ( amino BINAP) (O 2 CCH 3) 2 Ru ( acetylamino BINAP) ( O 2 CCH 3 ) 2 Ru (sulfonated BINAP) (O 2 CCH 3 ) 2

【００３１】[0031]

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本願でいう低級アルキル基とは、炭素数１〜４のアルキ
ル基をさす。本発明の原料化合物であるβ,γ−不飽和
カルボン酸は、本発明者によって製造された新規化合物
であり、一般式（９）［化１１］BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in detail below.
The lower alkyl group as used herein refers to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. The β, γ-unsaturated carboxylic acid which is the starting material compound of the present invention is a novel compound produced by the present inventor, and has the general formula (9)

【００３２】[0032]

【化１１】 （式中、Ｒ7は水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基、ｐ−シアノベンゾイルアミノ基を示す）で表される
γ−ヒドロキシカルボン酸エステルに酸触媒を使用し、
一般式（１０）［化１２］Embedded image (In the formula, R 7 represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group or a p-cyanobenzoylamino group), and an acid catalyst is used for the γ-hydroxycarboxylic acid ester.
General formula (10) [Chemical formula 12]

【００３３】[0033]

【化１２】 （式中、Ｒ7は水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基、ｐ−シアノベンゾイルアミノ基を示す）で表される
β,γ−不飽和カルボン酸エステルに容易に変換するこ
とができる。Embedded image (In the formula, R 7 represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group, or a p-cyanobenzoylamino group), which can be easily converted into a β, γ-unsaturated carboxylic acid ester.

【００３４】酸触媒としては、塩酸、硫酸、燐酸などの
無機酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸などの有機酸類、アンバーリ
スト１５、ダウエックス５０などのカチオン性樹脂など
が挙げられる。反応溶媒はジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、キシレンを単独あるいは混合して用い
ることができ、反応温度は５０〜１５０℃の範囲で実施
される。Examples of the acid catalyst include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and cationic resins such as Amberlyst 15 and Dowex 50. Can be mentioned. As the reaction solvent, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, xylene can be used alone or in combination, and the reaction temperature is 50 to 150 ° C.

【００３５】このようにして得られたβ,γ−不飽和カ
ルボン酸エステルは公知の方法でエステル基を加水分解
することにより、一般式（１）で表されるβ,γ−不飽
和カルボン酸に導くことができ、例えばエタノール、メ
タノールまたはテトラヒドロフラン中、等量〜５倍の水
性の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リ
チウムのような塩基と反応させることにより得ることが
できる。反応温度は、−２０〜１００℃で実施される。The β, γ-unsaturated carboxylic acid ester thus obtained is subjected to hydrolysis of the ester group by a known method to give a β, γ-unsaturated carboxylic acid represented by the general formula (1). Can be obtained by reacting with an equivalent amount to 5 times aqueous base of sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, for example, in ethanol, methanol or tetrahydrofuran. The reaction temperature is -20 to 100 ° C.

【００３６】また、触媒のルテニウム−光学活性ホスフ
ィン錯体は、Organic Synthesis 7274-85(1993)に開示
されている方法により、容易に合成することができる。
すなわち［ＲｕＣｌ2（benzene)］2とＢＩＮＡＰ誘導体
もしくはＢＰＰＦＡ誘導体をＮ,Ｎ’−ジメチルホルム
アミド中アルゴン雰囲気下に加えることにより、あるい
は特開昭６１−６３６９０に開示された方法によって
［ＲｕＣｌ2（COD)］n（式中、CODはシクロオクタジエ
ンを示す）とＢＩＮＡＰ誘導体およびトリエチルアミン
をトルエン中、窒素雰囲気下加えることにより得ること
ができる。The catalyst ruthenium-optically active phosphine complex can be easily synthesized by the method disclosed in Organic Synthesis 7274-85 (1993).
That [RuCl 2 (benzene)] 2 and BINAP derivative or BPPFA derivative N, N'-dimethyl formamide by adding under an argon atmosphere or JP 61-63690 by the methods disclosed [RuCl 2, (COD )] N (wherein COD represents cyclooctadiene), the BINAP derivative and triethylamine are added in toluene under a nitrogen atmosphere.

【００３７】さらに特開昭６２−２６５２９３に開示さ
れている方法に従ってＲｕ2Ｃｌ4（ＢＩＮＡＰ）2（Ｅ
ｔ3Ｎ）を原料とし、これらと種々のカルボン酸塩をメ
タノール、エタノールなどの溶媒中で約２０〜１１０℃
で３〜１５時間反応させることにより所望のアシルオキ
シ基が導入された化合物を得ることができる。例えば酢
酸ナトリウムを用いた場合にはＲｕ（ＢＩＮＡＰ）（Ｏ
2ＣＣＨ3）2を得ることができるし、この得られたジア
セテート錯体にトリフルオロ酢酸を塩化メチレンを溶媒
として約２５℃にて約１２時間反応せしめて、Ｒｕ（Ｂ
ＩＮＡＰ）（Ｏ2ＣＣＦ3）2を得ることができる。かく
して得られたルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を一
つ用い不斉水素化反応を行うことができるが、場合によ
っては二つ以上の混合物として使用してもかまわない。Further, according to the method disclosed in JP-A-62-265293, Ru 2 Cl 4 (BINAP) 2 (E
t 3 N) as a raw material, and these and various carboxylates in a solvent such as methanol or ethanol at about 20 to 110 ° C.
The desired acyloxy group-introduced compound can be obtained by reacting for 3 to 15 hours. For example, when sodium acetate is used, Ru (BINAP) (O
2 CCH 3 ) 2 can be obtained, and the resulting diacetate complex is reacted with trifluoroacetic acid in methylene chloride as a solvent at about 25 ° C. for about 12 hours to give Ru (B
INAP) (O 2 CCF 3 ) 2 can be obtained. The thus-obtained ruthenium-optically active phosphine complex can be used for the asymmetric hydrogenation reaction, but in some cases, it may be used as a mixture of two or more.

【００３８】本反応に使用できる溶媒としては、反応に
影響を与えないものであればいずれも単独あるいは混合
して用いることができ、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、オクタン、キシレン等の炭化水素類、酢
酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル
等のニトリル類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロ
ゲン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢
酸、ぎ酸等の有機酸類などが挙げられる。As the solvent which can be used in this reaction, any solvent which does not affect the reaction can be used alone or in combination. For example, carbonization of n-hexane, benzene, toluene, octane, xylene, etc. Hydrogens, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile, halogens such as chloroform and methylene chloride, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, methanol , Ethanol, n-
Examples thereof include alcohols such as propanol and isopropanol, and organic acids such as acetic acid and formic acid.

【００３９】ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体は一
般式（１）で表されるβ，γ−不飽和カルボン酸に対し
て１／１００〜１／３０００倍モルを使用し、水素圧１
〜１００ｋｇ／ｃｍ2、反応温度０〜１００℃で１時間
から１００時間攪拌しながら水素化を行う。この不斉水
素化反応は、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ペン
チルアミン等の２級アミンまたはトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ
−ブチルアミン等の３級アミンの存在下に行うのが好ま
しく、基質に対して、３〜１／１０００倍モルを加えて
反応を行うことにより、転化率および生成物の光学純度
を高くすることができ、ほぼ定量的な収率で反応が進行
する。反応後、溶媒を留去し得られた粗結晶をカラムク
ロマトグラフィ−や再結晶など通常の方法により生成物
を精製し、単離すれば目的とする光学活性カルボン酸を
高収率で得ることができる。The ruthenium-optically active phosphine complex is used in a molar ratio of 1/100 to 1/3000 with respect to the β, γ-unsaturated carboxylic acid represented by the general formula (1), and a hydrogen pressure of 1
Hydrogenation is carried out at a reaction temperature of 0 to 100 kg / cm 2 and a reaction temperature of 0 to 100 ° C. for 1 to 100 hours with stirring. This asymmetric hydrogenation reaction is carried out by using a secondary amine such as dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine, di-n-butylamine, di-n-pentylamine or trimethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n.
-Preferably carried out in the presence of a tertiary amine such as butylamine, and the reaction can be carried out by adding 3 to 1/1000 times the molar amount of the substrate to increase the conversion and the optical purity of the product. The reaction proceeds with a substantially quantitative yield. After the reaction, the solvent is distilled off and the resulting crude crystals are purified by a conventional method such as column chromatography or recrystallization to purify the product, and the desired optically active carboxylic acid can be obtained in a high yield by isolation. it can.

【００４０】[0040]

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
く、光学活性ホスフィンのエナンチオマーを使い分ける
ことにより、生成物の任意のエナンチオマーを製造でき
ることは言うまでもない。なお実施例中の物理データは
以下の測定器で測定した。 融点：ＢＵＣＨＩ５３５ 補正なし ＨＰＬＣ：光学純度の測定は、一般式（１）で表される
光学活性なカルボン酸をトリメチルシリルジアゾメタン
によりメチルエステルに変換した後、次の条件で行っ
た。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４．６ｘ２５０ｍ
ｍ 移動相：ｎ−ヘクサン／エタノール＝５／１ 流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２５４ｎｍ 化学純度の測定 カラム：ＹＭ−３１２ ６ｘ１５０ｍｍ 移動相：アセトニトリル／水＝１／１ ＮａＨ2ＰＯ4
１０ｍＭ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２５４ｎｍ 旋光度：ＤＩＰ−３７０（日本分光）EXAMPLES The present invention is described in detail below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto, and any enantiomer of the product can be produced by properly using the enantiomers of the optically active phosphine. It goes without saying that you can do it. The physical data in the examples were measured by the following measuring instruments. Melting point: BUCHI535 Uncorrected HPLC: Optical purity was measured under the following conditions after converting an optically active carboxylic acid represented by the general formula (1) to a methyl ester with trimethylsilyldiazomethane. Column: CHIRALCEL OD 4.6x250m
m Mobile phase: n-Hexan / Ethanol = 5/1 Flow rate: 0.7 ml / min Detection wavelength: 254 nm Chemical purity measurement Column: YM-312 6 × 150 mm Mobile phase: Acetonitrile / water = 1/1 NaH 2 PO 4
10 mM Flow rate: 1 ml / min Detection wavelength: 254 nm Optical rotation: DIP-370 (JASCO Corporation)

【００４１】実施例１ ６−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−２Ｈ−ベン
ゾピラン−３−酢酸の合成 （１−１）発煙硝酸（54ml）を−４０℃に冷却し、反応
温度を−３５〜−４５℃に保ち、攪拌しながら４−クロ
マノン（18.1g）とジオキサン（9ml）の混合溶液を滴下
した。さらにそのままの温度で約１時間攪拌した後、反
応液を氷水に注いだ。析出した固体を濾取し、洗浄液が
中性になるまで固体を純水で繰り返し洗浄した。残った
固体を減圧下乾燥し、６−ニトロクロマノン（22.3g）
を得た。Example 1 Synthesis of 6-[(4-cyanobenzoyl) amino] -2H-benzopyran-3-acetic acid (1-1) Fuming nitric acid (54 ml) was cooled to -40 ° C and the reaction temperature was -35. A mixed solution of 4-chromanone (18.1 g) and dioxane (9 ml) was added dropwise with stirring at -45 ° C. After stirring at the same temperature for about 1 hour, the reaction solution was poured into ice water. The precipitated solid was collected by filtration, and the solid was repeatedly washed with pure water until the washing liquid became neutral. The remaining solid was dried under reduced pressure and 6-nitrochromanone (22.3g)
I got

【００４２】（１−２）工程（１−１）で得た化合物
（22.0g）、４０％グリオキシル酸水溶液（44ml）、ジ
オキサン（44ml）、濃硫酸（6.6ml）を混合し、１００
〜１０５℃で１６時間加熱還流した。加熱を停止し、純
水（22ml）を加え約１０分間攪拌した後、室温で一晩放
置した。３時間氷冷後、析出した固体を濾取し純水（65
ml）にあけ、約３０分間攪拌した。固体を濾取しメタノ
ールで洗浄し６−ニトロ−４−クロマニリデン−３−酢
酸（15.0g）を得た。(1-2) The compound (22.0 g) obtained in the step (1-1), 40% aqueous glyoxylic acid solution (44 ml), dioxane (44 ml) and concentrated sulfuric acid (6.6 ml) were mixed to obtain 100
Heated to reflux at ˜105 ° C. for 16 hours. The heating was stopped, pure water (22 ml) was added, the mixture was stirred for about 10 minutes, and then left overnight at room temperature. After ice-cooling for 3 hours, the precipitated solid was collected by filtration and washed with pure water (65
ml) and stirred for about 30 minutes. The solid was collected by filtration and washed with methanol to obtain 6-nitro-4-chromanilidene-3-acetic acid (15.0 g).

【００４３】（１−３）工程（１−２）で得た化合物
（14.8g）をメタノール（500ml）に懸濁し、濃硫酸（1.
0ml）を加え６時間加熱還流した。析出した固体を濾取
し、メタノールで洗浄し６−ニトロ−４−クロマニリデ
ン−３−酢酸 メチル（13.6g）を得た。(1-3) The compound (14.8 g) obtained in the step (1-2) was suspended in methanol (500 ml), and concentrated sulfuric acid (1.
0 ml) was added and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol to obtain methyl 6-nitro-4-chromanilidene-3-acetate (13.6 g).

【００４４】（１−４）工程（１−３）で得た化合物
（13.6g）をジオキサン（370ml）に溶解し、反応系内を
窒素で置換した後５％パラジウム／アルミナ（1.2g）を
加え、常圧で水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。パラ
ジウム／アルミナを濾去した後、溶媒を減圧下濃縮し
た。濃縮残渣にメタノール（270ml）と濃塩酸（5ml）を
加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、濃
縮残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え分液した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、濃縮残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／
メタノール＝１００／１）にて精製した。目的物のフラ
クションを減圧下濃縮し、濃縮残渣にエーテルを加えて
スラッチングし固体を濾取すると６−アミノ−４−クロ
マノン−３−酢酸 メチル（7.4g）を得た。(1-4) The compound (13.6 g) obtained in the step (1-3) was dissolved in dioxane (370 ml), the reaction system was replaced with nitrogen, and then 5% palladium / alumina (1.2 g) was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. After the palladium / alumina was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure. Methanol (270 ml) and concentrated hydrochloric acid (5 ml) were added to the concentrated residue, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the concentrated residue, and the layers were separated. The organic layer was washed with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform /
It was purified with methanol = 100/1). The fraction of the target compound was concentrated under reduced pressure, ether was added to the concentrated residue for slatting, and the solid was collected by filtration to obtain methyl 6-amino-4-chromanone-3-methyl acetate (7.4 g).

【００４５】（１−５）工程（１−４）で得た化合物
（7.4g）をメタノール（150ml）に溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム（0.91g）を少しずつ加え室温で攪拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下濃縮し酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮
し濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製
した。目的物のフラクションを減圧下濃縮すると題記化
合物（3.0g）を得た。(1-5) The compound (7.4 g) obtained in step (1-4) was dissolved in methanol (150 ml), sodium borohydride (0.91 g) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 10/1). The target fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.0 g).

【００４６】（１−６）工程（１−５）で得た化合物
（3.0g）とピリジン（1.6ml）を酢酸エチル（30ml）に
溶解した。ここにｐ−シアノ安息香酸クロライド（2.3
g）を加えて室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、
不溶物を濾過し濾液を濃縮した。濃縮残渣と先に濾取し
た固体を合わせ、水でよく洗浄し、つづいてエーテルで
洗浄し減圧下乾燥すると６−［（４−シアノベンゾイ
ル）アミノ］−４−ヒドロキシクロマン−３−酢酸 メ
チル（3.2g）を得た。(1-6) The compound (3.0 g) obtained in step (1-5) and pyridine (1.6 ml) were dissolved in ethyl acetate (30 ml). Here, p-cyanobenzoyl chloride (2.3
g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After the reaction,
The insoluble matter was filtered and the filtrate was concentrated. The concentrated residue and the solid collected by filtration were combined, washed well with water, washed with ether, and dried under reduced pressure to give methyl 6-[(4-cyanobenzoyl) amino] -4-hydroxychroman-3-acetate ( 3.2g) was obtained.

【００４７】（１−７）工程（１−６）で得た化合物
（3.0g）にジオキサン（150ml）とアンバーリスト１５
（300mg）を加え、２時間加熱還流した。反応液を約５
０℃まで冷却し濾過した。溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣
にメタノール（100ml）を加えて加熱還流した。室温ま
で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾液を減圧濃縮
し、濃縮残渣をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに溶解
しシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホル
ム）にて精製した。目的物のフラクションを集めて減圧
濃縮し、濃縮残渣と先に濾取した結晶を合わせて減圧乾
燥すると６−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］−２
Ｈ−ベンゾピラン−３−酢酸 メチル（1.7g）を得た。(1-7) Dioxane (150 ml) and Amberlyst 15 were added to the compound (3.0 g) obtained in step (1-6).
(300 mg) was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. About 5 reaction mixture
Cooled to 0 ° C. and filtered. The solvent was concentrated under reduced pressure, methanol (100 ml) was added to the concentrated residue, and the mixture was heated under reflux. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the concentrated residue was dissolved in N, N'-dimethylformamide and purified by silica column chromatography (eluent chloroform). Fractions of the desired product are collected, concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue and the crystals collected by filtration are combined and dried under reduced pressure to give 6-[(4-cyanobenzoyl) amino] -2.
Methyl H-benzopyran-3-acetate (1.7 g) was obtained.

【００４８】（１−８）工程（１−７）で得た化合物
（1.7g）をテトラヒドロフラン（100ml）と水（70ml）
の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム（620mg）を加え
て室温で３０分間撹拌した。大部分のテトラヒドロフラ
ンを減圧下留去した後、塩酸水溶液を加えて酸性とし
た。析出した結晶を濾取し、水とメタノールで洗浄する
と題記化合物（1.51g）が得られた。 mp:>230℃1 H-NMR(DMSO-d6):10.35(s, 1H)、8.09(d, 1H, J=8.8H
z)、8.02(d, 2H, J=8.8Hz)、7.46-7.42(m, 2H)、6.74
(d, 1H, J=8.8Hz)、6.39(s, 1H)、4.73(s, 2H)、3.21
(s, 2H)(1-8) The compound (1.7 g) obtained in step (1-7) was added to tetrahydrofuran (100 ml) and water (70 ml).
Was dissolved in a mixed solvent of, lithium hydroxide (620 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Most of the tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and an aqueous hydrochloric acid solution was added to make the mixture acidic. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and methanol to give the title compound (1.51g). mp:> 230 ° C 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 10.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 8.8H
z), 8.02 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.74
(d, 1H, J = 8.8Hz), 6.39 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.21
(s, 2H)

【００４９】光学活性な６−［（４−シアノベンゾイ
ル）アミノ］クロマン−３−酢酸の合成 実施例２ 実施例１の工程（１−７）で得た化合物（80mg）とＲｕ
〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕Ｃｌ2（2.3mg）を精密に秤り取
り、シュレンク管中でアルゴン気流下無水メタノール
（29ml）に懸濁した。ここに蒸留したトリエチルアミン
（0.09g）を無水メタノール（100ml）に溶かした溶液
（1ml）を加えた。オートクレーブ内をアルゴンで置換
した後、シリンジを用いてオートクレーブに移した。水
素に置換し100kg/cm2にて４０℃、１８時間反応を行っ
た。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、（−）−体（55mg）を得た。光
学純度は７０％ｅｅであった。［α］D 25＝−１７．５
（Ｃ＝１．００、ジオキサン）Synthesis of optically active 6-[(4-cyanobenzoyl) amino] chroman-3-acetic acid Example 2 Compound (80 mg) obtained in step (1-7) of Example 1 and Ru
[(R) -BINAP] Cl 2 (2.3 mg) was precisely weighed and suspended in anhydrous methanol (29 ml) under a stream of argon in a Schlenk tube. A solution (1 ml) obtained by dissolving distilled triethylamine (0.09 g) in anhydrous methanol (100 ml) was added thereto. After replacing the inside of the autoclave with argon, it was transferred to the autoclave using a syringe. After substituting with hydrogen, the reaction was performed at 100 kg / cm 2 at 40 ° C. for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography to obtain a (-)-form (55 mg). The optical purity was 70% ee. [Α] D 25 = -17.5
(C = 1.00, dioxane)

【００５０】実施例３ 実施例１の工程（１−７）で得た化合物（80mg）とＲｕ
〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕（Ｏ2ＣＣＨ3）2（2.3mg）を精
密に秤り取り、シュレンク管中でアルゴン気流下無水メ
タノール（30ml）に懸濁した。オートクレーブ内をアル
ゴンで置換した後、原料懸濁液を装入し、水素に置換し
100kg/cm2にて２０℃、４２時間反応を行った。反応液
を減圧下濃縮し、濃縮残渣をメタノール（1.5ml）でス
ラッジングし、粉末を濾取乾燥すると（−）−体（50m
g）を得た。光学純度は８９％ｅｅであった。［α］D 25
＝−２２．５（Ｃ＝１．００、ジオキサン）Example 3 The compound (80 mg) obtained in the step (1-7) of Example 1 and Ru
[(R) -BINAP] (O 2 CCH 3 ) 2 (2.3 mg) was precisely weighed and suspended in anhydrous methanol (30 ml) in a Schlenk tube under an argon stream. After replacing the inside of the autoclave with argon, the raw material suspension was charged and replaced with hydrogen.
The reaction was carried out at 100 kg / cm 2 at 20 ° C. for 42 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the concentrated residue was sludged with methanol (1.5 ml), and the powder was collected by filtration and dried to give (-)-form (50 m
g) was obtained. The optical purity was 89% ee. [Α] D 25
= -22.5 (C = 1.00, dioxane)

【００５１】実施例４ 実施例１の工程（１−７）で得た化合物（1.0g）とＲｕ
〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕（Ｏ2ＣＣＨ3）2（30mg）を精
密に秤り取り、５００ｍｌのオートクレーブに入れ、ア
ルゴンで置換した。ここに無水メタノール（270ml）を
シリンジを用いて注入し、水素に置換し100kg/cm2にて
４０℃、１８時間反応を行った。反応液を減圧下濃縮
し、濃縮残渣をメタノール（5ml）でスラッジングし、
粉末を濾取乾燥すると（−）−体（730mg）を得た。化
学純度は９４％、光学純度は８５％ｅｅであった。
［α］D 25＝−２１．３（Ｃ＝１．００、ジオキサン） mp:229.5℃1 H-NMR(DMSO-d6)：10.29(s, 1H)、8.08(d, 2H, J=8.1H
z)、8.01(d, 2H, J=8.1Hz)7.48(d, 1H, J=2.2Hz)、7.42
(dd, 1H, J=2.2,8.8Hz)、6.75(d, 1H, J=8.8Hz)、4.18
(d, 1H, J=11.0Hz)、3.81(dd, 1H, J=7.3,11.0Hz)、2.9
1-2.84(m, 1H)、2.56-2.25(m, 4H)Example 4 The compound (1.0 g) obtained in the step (1-7) of Example 1 and Ru
[(R) -BINAP] (O 2 CCH 3 ) 2 (30 mg) was precisely weighed, placed in a 500 ml autoclave, and purged with argon. Anhydrous methanol (270 ml) was injected into the mixture using a syringe, the atmosphere was replaced with hydrogen, and the reaction was carried out at 100 kg / cm 2 at 40 ° C. for 18 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue is sludged with methanol (5 ml),
The powder was collected by filtration and dried to obtain a (-)-form (730 mg). The chemical purity was 94% and the optical purity was 85% ee.
[Α] D 25 = -21.3 (C = 1.00, dioxane) mp: 229.5 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 10.29 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J = 8.1 H
z), 8.01 (d, 2H, J = 8.1Hz) 7.48 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.42
(dd, 1H, J = 2.2,8.8Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.18
(d, 1H, J = 11.0Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 7.3, 11.0Hz), 2.9
1-2.84 (m, 1H), 2.56-2.25 (m, 4H)

【００５２】実施例５ 実施例１の工程（１−７）で得た化合物（1.0g）とＲｕ
〔（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ〕（Ｏ2ＣＣＨ3）2（30mg）を精
密に秤り取り、５００ｍｌのオートクレーブに入れ、ア
ルゴンで置換した。ここに無水メタノール（270ml）を
シリンジを用いて注入し、水素に置換し100kg/cm2にて
４０℃、１８時間反応を行った。反応液を減圧下濃縮
し、濃縮残渣をメタノール（5ml）でスラッジングし、
粉末を濾取乾燥すると（＋）−体（760mg）を得た。光
学純度は８５％ｅｅであった。［α］D 25＝＋２１．３
（Ｃ＝１．００、ジオキサン） mp:228℃1 H-NMR(DMSO-d6)：10.29(s, 1H)、8.08(d, 2H, J=8.1H
z)、8.01(d, 2H, J=8.1Hz)7.48(d, 1H, J=2.2Hz)、7.42
(dd, 1H, J=2.2,8.8Hz)、6.75(d, 1H, J=8.8Hz)、4.18
(d, 1H, J=11.0Hz)、3.81(dd, 1H, J=7.3,11.0Hz)、2.9
1-2.84(m, 1H)、2.56-2.25(m, 4H)Example 5 The compound (1.0 g) obtained in the step (1-7) of Example 1 and Ru
[(S) -BINAP] (O 2 CCH 3 ) 2 (30 mg) was precisely weighed, placed in a 500 ml autoclave, and purged with argon. Anhydrous methanol (270 ml) was injected into the mixture using a syringe, the atmosphere was replaced with hydrogen, and the reaction was carried out at 100 kg / cm 2 at 40 ° C. for 18 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue is sludged with methanol (5 ml),
The powder was collected by filtration and dried to obtain a (+)-form (760 mg). The optical purity was 85% ee. [Α] D 25 = + 21.3
(C = 1.00, dioxane) mp: 228 ° C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 10.29 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J = 8.1H
z), 8.01 (d, 2H, J = 8.1Hz) 7.48 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.42
(dd, 1H, J = 2.2,8.8Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.18
(d, 1H, J = 11.0Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 7.3, 11.0Hz), 2.9
1-2.84 (m, 1H), 2.56-2.25 (m, 4H)

【００５３】実施例６ 実施例１の工程（１−７）で得た化合物（81mg）とＲｕ
〔(-)-(S)-N,N-ジメチル-1-〔(R)-1′,2-ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルアミン］ジクロ
ライド(2.3mg)を精密に秤り取り、シュレンク管中でア
ルゴン気流下無水メタノール（29ml）に懸濁した。ここ
に蒸留したトリエチルアミン（0.09g）を無水メタノー
ル（100ml）に溶かした溶液（1ml）を加えた。オートク
レーブ内をアルゴンで置換した後、シリンジを用いてオ
ートクレーブに移した。水素に置換し100kg/cm2にて４
０℃、１８時間反応を行った。反応液を減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
（＋）−体（60mg）を得た。光学純度は３７％ｅｅであ
った。［α］D 25＝＋９．２５（Ｃ＝１．００、ジオキ
サン）Example 6 The compound (81 mg) obtained in the step (1-7) of Example 1 and Ru
Precisely weigh [(-)-(S) -N, N-dimethyl-1-[(R) -1 ', 2-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethylamine] dichloride (2.3 mg) and use Schlenk. It was suspended in anhydrous methanol (29 ml) under a stream of argon in a tube. A solution (1 ml) obtained by dissolving distilled triethylamine (0.09 g) in anhydrous methanol (100 ml) was added thereto. After replacing the inside of the autoclave with argon, it was transferred to the autoclave using a syringe. Replace with hydrogen and 100 kg / cm 2 4
The reaction was carried out at 0 ° C. for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography,
A (+)-form (60 mg) was obtained. The optical purity was 37% ee. [Α] D 25 = + 9.25 (C = 1.00, dioxane)

【００５４】[0054]

【発明の効果】本発明の効果を列挙すると次のとおりで
ある。 （１）医薬品中間体として有用な一般式（２）で表され
る光学活性カルボン酸の提供。 （２）（１）の光学活性カルボン酸を、高い光学収率で
得る製造方法の提供。 （３）（１）の光学活性カルボン酸の原料となる一般式
（１）で表されるカルボン酸の提供。The effects of the present invention are listed below. (1) Provision of an optically active carboxylic acid represented by the general formula (2), which is useful as a pharmaceutical intermediate. (2) A method for producing the optically active carboxylic acid according to (1) with a high optical yield. (3) Providing a carboxylic acid represented by the general formula (1) as a raw material for the optically active carboxylic acid of (1).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/18 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 231/18 233/54 9547−4Ｈ 233/54 253/30 9357−4Ｈ 253/30 255/57 9357−4Ｈ 255/57 Ｃ０７Ｄ 311/04 Ｃ０７Ｄ 311/04 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 粟野 博一 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 山本 喜博 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地 三井 東圧化学株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication C07C 231/18 9547-4H C07C 231/18 233/54 9547-4H 233/54 253/30 9357- 4H 253/30 255/57 9357-4H 255/57 C07D 311/04 C07D 311/04 // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C07M 7:00 (72) Inventor Hiroshi Awano Togo, Mobara City, Chiba Prefecture 1144 Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd. (72) Inventor Yoshihiro Yamamoto 1190 Kasama-cho, Sakae-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd.

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｐ−シアノベン
ゾイルアミノ基を、ＸはＯまたはＣＨ2を示す）で表さ
れるβ、γ−不飽和カルボン酸を、遷移金属−光学活性
ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化することを特徴
とする一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、アセチルアミノ
基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｐ−シアノベン
ゾイルアミノ基を、ＸはＯまたはＣＨ2を示す）で表さ
れる光学活性カルボン酸の製造方法。1. General formula (1) [Chemical formula 1] (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, a p-cyanobenzoylamino group, and X represents O or CH 2. ) Asymmetric hydrogenation of a saturated carboxylic acid using a transition metal-optically active phosphine complex as a catalyst is carried out. (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, a p-cyanobenzoylamino group, and X represents O or CH 2 ). Production method. 【請求項２】遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の遷移
金属がルテニウム、ロジウムまたはイリジウムである請
求項１記載の製造方法。2. The method according to claim 1, wherein the transition metal of the transition metal-optically active phosphine complex is ruthenium, rhodium or iridium. 【請求項３】遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の遷移
金属がルテニウムである請求項２記載の製造方法。3. The method according to claim 2, wherein the transition metal of the transition metal-optically active phosphine complex is ruthenium. 【請求項４】一般式（１）において、Ｒ1がｐ−シアノ
ベンゾイルアミノ基であり、ＸがＯで表されるβ、γ−
不飽和カルボン酸をルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体を触媒として不斉水素化することを特徴とする一般式
（２）において、Ｒ1がｐ−シアノベンゾイルアミノ基
で表される光学活性カルボン酸の製造方法。4. In the general formula (1), R 1 is a p-cyanobenzoylamino group, and X is O. β, γ-
Production of an optically active carboxylic acid represented by general formula (2), wherein R 1 is a p-cyanobenzoylamino group, which is characterized by asymmetric hydrogenation of an unsaturated carboxylic acid with a ruthenium-optically active phosphine complex as a catalyst. Method. 【請求項５】光学活性ホスフィンが一般式（３）［化
３］ 【化３】 （式中、Ｒ2はメチル基、ｔ−ブチル基またはメトキシ
基を有してもよいフェニル基またはシクロヘキシル基を
示し、Ｘは水素原子、アミノ基、アセチルアミノ基また
はスルホン酸基を示す）で表されるビナフチル化合物で
ある請求項４記載の製造方法。5. An optically active phosphine is represented by the general formula (3): [Chemical Formula 3] (In the formula, R 2 represents a phenyl group or a cyclohexyl group which may have a methyl group, a t-butyl group or a methoxy group, and X represents a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group or a sulfonic acid group) The production method according to claim 4, which is a binaphthyl compound represented. 【請求項６】光学活性な６−［（４−シアノベンゾイ
ル）アミノ］クロマン−３−酢酸。6. An optically active 6-[(4-cyanobenzoyl) amino] chroman-3-acetic acid. 【請求項７】６−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］
−２Ｈ−ベンゾピラン−３−酢酸。7. 6-[(4-Cyanobenzoyl) amino]
-2H-benzopyran-3-acetic acid.
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