JP4795559B2

JP4795559B2 - Method for producing l-menthol

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Publication number: JP4795559B2
Application number: JP2001138438A
Authority: JP
Inventors: 昇佐用; 崇司松本
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 2000-05-10
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2021-05-09
Also published as: JP2002030009A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬又は香料として用いられるｌ−メントール及びその中間体のプレゴンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メシチルオキシドとメチルビニルケトンとから容易に合成可能なピペリテノンからプレゴンへの水素化反応はいくつか報告例がある。１）J.SolodarらJ. Org. Chem., 43巻, 1787頁, 1978年に記載されているシクロヘキシルアニシルメチルホスフィンを配位子とするRh錯体を用いて水素化する例、２）P. L. MauxらTetrahedron, 44巻, 1409頁, 1988年に記載されているジフェニルネオメンチルホスフィンを配位子とするCo錯体を用いて水素化する例がある。
また、プレゴンからプレゴールへの報告例は、T. OhkumaらSynlett, 1997年, 467頁に記載されている(S)-BINAP-Ru-(S,S)-ジフェニルエチレンジアミン-KOHという触媒系を用いる例がある。
【０００３】
プレゴンの合成では、１）９０％程度の選択性で得られるが光学純度は３３％ｅｅと低い。さらに反応溶媒にはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を用いており、工業的に実施できる手法ではなかった。２）選択性は５５％、光学純度も１５％ｅｅと低く、工業的に実施できるレベルではなかった。
また、プレゴールの合成に用いる配位子は、(S)-BINAP、(S,S)-ジフェニルエチレンジアミンの組合せであり、どちらも光学活性体を使用していることから触媒コストが高すぎるといった問題点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、以下の１）〜３）に示す具体的課題を解決するものである。
１）ピペリテノンは水素化が可能な位置が３カ所あり、プレゴンを得るには水素化の位置選択性を上げる必要がある。従前の配位子であるシクロヘキシルアニシルメチルホスフィン、フェニルアニシルメチルホスフィン、シクロヘキシルo-tert-ブチルフェニルメチルホスフィン等の一座配位ホスフィンや、DIPAMP：1,2−ビス−[（o-メトキシフェニル）フェニルホスフィノ]エタン、DIOP：2,3-o-イソプロピリデン-2,3-ジヒドロキシ-1,4-ビス-（ジフェニルホスフィノ）ブタン等の二座配位ホスフィンより優れた選択性と不斉収率を達成する触媒、つまり配位子及び遷移金属を選択することであり、それに影響を及ぼす溶媒系や添加物を検討することが必要である。
２）プレゴンからプレゴールの調製は、従来技術のルテニウム−ジアミン−水酸化カリウムの系でかなりの成果が得らているので、それを安価な触媒に変えて同等の触媒活性、選択性を得ることが求められている。
３）プレゴールを水素化してメントールを得る方法は、不均一系水素化触媒を用いて行うことができるが、さらに高選択性の触媒系の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いるピペリテノンは、メシチルオキシドとメチルビニルケトンを水酸化カリウムの存在下で反応する（特公昭５７−４７１６８号公報参照）かメシチルオキシドと４-ジエチルアミノ-２-ブタノンを縮合して調製することができる。
【０００６】
本発明では、第一次の水素化反応として、ピペリテノンの２位のオレフィンを水素化する。その反応式を以下に示す。
【０００７】
【化８】

【０００８】
ピペリテノンの２位のオレフィンを水素化する触媒に用いる配位子として、一般式（２）、
【０００９】
【化９】

【００１０】
（式中、Ｒ¹は、置換基有していてもよいアリール基を示す。）で示される光学活性ホスフィンである。この一般式（２）において、Ｒ¹は、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していても良いナフチル基である。ここで置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基；フッ素、クロル、ブロムなどのハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基；トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどのハロゲン化低級アルキル基またはベンジルオキシ基を例示することができる。好ましい具体例としてのＲ¹は、フェニル基、４−トリル基、３−トリル基、４−メトキシフェニル基、３，５−キシリル基、３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジtert-ブチルフェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などが挙げられる。この一般式（２）において、好ましく用いられる光学活性ホスフィンとしては、例えば、特開昭６１−６３６９０号、特開昭６２−２６５２９３号公報に記載されている第３級ホスフィンで、具体例としては、次のものを挙げることができる。
【００１１】
2,2'- ビス( ジフェニルホスフィノ)-1,1'- ビナフチル( 以下、「BINAP」と略記する)、
2,2'- ビス[ ジ(p-トリル) ホスフィノ]-1,1'- ビナフチル( 以下、「p-Tol-BINAP」と略記する)、
2,2'- ビス[ ジ(3,5-キシリル) ホスフィノ]-1,1'- ビナフチル( 以下、「DM-BINAP」と略記する) 、
2,2'- ビス[ ジ(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル) ホスフィノ]-1,1'-ビナフチル( 以下、「t-Bu-2-BINAP」と略記する)、
2,2'- ビス[ ジ(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル) ホスフィノ]-1,1'- ビナフチル( 以下、「DMM-BINAP」と略記する)、
2,2'- ビス( ジシクロヘキシルホスフィノ)-1,1'- ビナフチル( 以下、「Cy-BINAP」と略記する)、
2,2'- ビス( ジシクロペンチルホスフィノ)-1,1'- ビナフチル( 以下、「Cp-BINAP」と略記する)
【００１２】
また、第一次の水素化反応の触媒に用いる他の配位子として、一般式（３）、
【００１３】
【化１０】

【００１４】
（式中、Ｒ¹は、置換基有していてもよいアリール基を示す。）で示される光学活性ホスフィンである。この一般式（３）において、Ｒ¹は、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していても良いナフチル基である。ここで置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基；フッ素、クロル、ブロムなどのハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基；トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどのハロゲン化低級アルキル基またはベンジルオキシ基を例示することができる。好ましい具体例としてのＲ¹は、フェニル基、４−トリル基、３−トリル基、４−メトキシフェニル基、３，５−キシリル基、３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジtert-ブチルフェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などが挙げられる。この一般式（３）において、好ましく用いられる光学活性ホスフィンとしては、例えば、特開平４−１３９１４０公報に記載されている第３級ホスフィンで、具体例としては、次のものを挙げることができる。
【００１５】
2,2'-ビス｛ジフェニルホスフィノ｝-5,5',6,6',7,7',8,8'-オクタヒドロビナフチル（以下、「H₈-BINAP」と略記する）、
2,2'-ビス｛ジ-p-トリルホスフィノ｝-5,5',6,6',7,7',8,8'-オクタヒドロビナフチル（以下、「p-Tol-H₈-BINAP」と略記する）、
2,2'-ビス｛ジ-（3,5-キシリル）ホスフィノ｝-5,5',6,6',7,7',8,8'-オクタヒドロビナフチル（以下、「DM-H₈-BINAP」と略記する）、
2,2'-ビス｛ジ-（4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル）ホスフィノ｝-5,5',6,6',7,7',8,8'-オクタヒドロビナフチル（以下、「DMM-H₈-BINAP」と略記する）。
【００１６】
また、第一次の水素化反応の触媒に用いられるさらに他の配位子として、一般式（４）
【００１７】
【化１１】

【００１８】
（式中、Ｒ¹は、置換基有していてもよいアリール基を示し、Ｒ²は、水素原子または炭素数１乃至４の低級アルキル基を示し、Ｒ³は、水素原子、メチル基、メトキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ⁴は、メチル基、メトキシ基またはを示し、或いは、Ｒ³とＲ⁴が一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。）で示される光学活性ホスフィンである。この一般式（４）において、Ｒ¹は、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していても良いナフチル基である。ここで置換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルなどの炭素数１乃至４の低級アルキル基；フッ素、クロル、ブロムなどのハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基；トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどのハロゲン化低級アルキル基またはベンジルオキシ基を例示することができる。好ましい具体例としてのＲ¹は、フェニル基、４−トリル基、３−トリル基、４−メトキシフェニル基、３，５−キシリル基、３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジtert-ブチルフェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などが挙げられる。この一般式（４）において、好ましく用いられる光学活性ホスフィンとしては、例えば、特開平１１−２６９１８５号公報に記載されている第３級ホスフィンで、具体例としては、次のものを挙げることができる。
【００１９】
((5,6),(5',6')-ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル-2,2'-ジイル) ビス(ジフェニルホスフィン)（以下、SEGPHOS と略記する）、
((5,6),(5',6')-ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル-2,2'-ジイル) ビス(ジp-トリルホスフィン) （以下、p-Tol-SEGPHOS と略記する）、
((5,6),(5',6')-ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル-2,2'-ジイル) ビス(ジ3,5-キシリルホスフィン) （以下、DM-SEGPHOS と略記する）、
((5,6),(5',6')-ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル-2,2'-ジイル) ビス(ジ4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニルホスフィン)（以下、DMM-SEGPHOS と略記する）、
((5,6),(5',6')-ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル-2,2'-ジイル) ビス(ジ4-メトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニルホスフィン) （以下、DTBM-SEGPHOS と略記する）、
((5,6),(5',6')-ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル-2,2'-ジイル) ビス(ジシクロヘキシルホスフィン) （以下、Cy-SEGPHOS と略記する）
【００２０】
それ以外に、一般式（４）に該当するものとして、次の光学活性ホスフィンを挙げることができる。
2,2'-ジメチル-6,6'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「BIPHEMP」と略記する）、
2,2'-ジメチル-6,6'-ビス（ジp-トリルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「p-Tol-BIPHEMP」と略記する）、
2,2'-ジメチル-6,6'-ビス（ジ3,5-キシリルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「DM-BIPHEMP」と略記する）、
2,2'-ジメチル-6,6'-ビス（ジ4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「DMM-BIPHEMP」と略記する）、
2,2'-ジメチル-6,6'-ビス（ジ4-t-ブトキシ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「DTBM-BIPHEMP」と略記する）、
2,2'-ジメチル-6,6'-ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「Cy-BIPHEMP」と略記する）、
2,2'-ジメトキシ-6,6'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「MeO-BIPHEP」と略記する）、
2,2'-ジメトキシ-6,6'-ビス（ジp-トリルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「p-Tol-MeO-BIPHEP」と略記する）、
2,2'-ジメトキシ-6,6'-ビス（ジ3,5-キシリルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「DM-MeO-BIPHEP」と略記する）、
2,2'-ジメトキシ-6,6'-ビス（ジ4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「DMM-MeO-BIPHEP」と略記する）、
2,2'-ジメトキシ-6,6'-ビス（ジ4-t-ブトキシ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「DTBM-MeO-BIPHEP」と略記する）、
2,2'-ジメトキシ-6,6'-ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「Cy-MeO-BIPHEP」と略記する）、
2,2'-ジメチル-3,3'-ジクロロ-4,4'-ジメチル-6,6'-ビス（ジp-トリルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「p-Tol-CM-BIPHEMP」と略記する）、
2,2'-ジメチル-3,3'-ジクロロ-4,4'-ジメチル-6,6'-ビス（ジ3,5-キシリルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「DM-CM-BIPHEMP」と略記する）、
2,2'-ジメチル-3,3'-ジクロロ-4,4'-ジメチル-6,6'-ビス（ジ4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル（以下、「DMM-CM-BIPHEMP」と略記する）
【００２１】
本発明では、上記した一般式（２）、（３）または（４）で示される光学活性ホスフィンと遷移金属とからなる錯体でピペリテノンの２位のオレフィンを水素化するが、この水素化におけるより好ましい触媒は、遷移金属錯体としてロジウムが選ばれ、光学活性ホスフィンと遷移金属とからなる錯体である。最も好ましくは、このような光学活性ホスフィンと遷移金属とからなる錯体にさらにアンモニウム塩、ホスホニウム塩又はアルカリ金属塩を添加して水素化することである。
【００２２】
これらの第３級ホスフィンは、いずれも(S)-体及び(R)-体が存在するので、目的とする光学活性な化合物のプレゴンの絶対配置に応じて何方かを選択すればよい。すなわち、（1R）体を得るには(S)-体を用い、（1S）体を得るには(R)-体を用いればよい。
【００２３】
ロジウム錯体：
ロジウム錯体の製造法の具体的な例として、日本化学会編「第４版実験化学講座」、第１８巻、有機金属錯体、１９９１年、丸善、３３９−３４４頁に記載の方法に従い、例えば、ビス（1, 5-シクロオクタジエニル）ロジウム(I)テトラフロロホウ酸塩と光学活性二座配位ホスフィン(L)を反応せしめて合成することができる。ロジウム錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
【００２４】
[Rh(cod)(L)]ClO₄ 、
[Rh(cod)(L)]PF₆ 、
[Rh(cod)(L)]BF₄ 、
[Rh(cod)(L)]BPh₄ 、
[Rh(cod)(L)]OTｆ、
[Rh(cod)(L)]OTｓ
[Rh(cod)(L)]SbF₆ 、
[Rh(cod)(L)]OCOCF₃ 、
[Rh(cod)(L)]OCOC₂F₅ 、
[Rh(cod)(L)]OCOC₃F₇ 、
[Rh(nbd)(L)]ClO₄ 、
[Rh(nbd)(L)]PF₆ 、
[Rh(nbd)(L)]BF₄ 、
[Rh(nbd)(L)]BPh₄ 、
[Rh(nbd)(L)]OTｆ、
[Rh(nbd)(L)]OTｓ、
[Rh(nbd)(L)]SbF₆ 、
[Rh(nbd)(L)]OCOCF₃ 、
[Rh(nbd)(L)]OCOC₂F₅ 、
[Rh(nbd)(L)]OCOC₃F₇ 、
Rh(cod)(L)Cl 、
Rh(nbd)(L)Cl 、
Rh(cod)(L)Br 、
Rh(nbd)(L)Br 、
Rh(cod)(L)I 、
Rh(nbd)(L)I
【００２５】
上記の式中における各略称は、それぞれ次の化合物を示す。
L：一般式（２）、（３）または（４）で示される光学活性ホスフィン、
OTｆ：トリフルオロメタンスルホナート、
OTｓ：p-トルエンスルホナート、
Ph：フェニル、
cod：1,5-シクロオクタジエン、
nbd：ノルボルナジエン。
【００３０】
ロジウムが使用された「光学活性ホスフィンと遷移金属とからなる錯体」の存在下、溶媒としては酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）が、選択性、不斉収率ともに優れており、このＥｔＯＡｃ溶媒で選択性が高くなる系を検討した。その結果、一般式（８）、Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸ＡＢ（８）
（式中、Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸は、炭素数１〜１６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基を意味し、Ａは窒素原子またはリン原子を意味し、Ｂはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、カルボキシラート、スルホナートを意味する。）で示される四級アンモニウム塩または四級ホスホニウム塩、具体的には、Me₄NCl、Me₄NBr、Me₄NI、Et₄NCl、Et₄NBr、Et₄NI、Bu₄NCl、Bu₄NBr、Bu₄NI、(Benzyl)Me₃NCl、(Benzyl)Me₃NBr、(Benzyl)Me₃NI、(Benzyl)Et₃NCl、(Benzyl)Et₃NBr、(Benzyl)Et₃NI、(C₈H₁₇)Me₃NCl、(C₈H₁₇)Me₃NBr、(C₈H₁₇)Me₃NI、(C₁₆H₃₃)Me₃NCl、(C₁₆H₃₃)Me₃NBr、(C₁₆H₃₃)Me₃NI、Me₄NOTf、Me₄NOTs、Me₄NOAc、Me₄NOCOCF₃、n-Bu₄NOTf、n-Bu₄NOTs、n-Bu₄NOAc、n-Bu₄NOCOCF₃、などの四級アンモニウム塩、MePh₃PCl、MePh₃PBr、MePh₃PI、EtPh₃PCl、EtPh₃PBr、EtPh₃PI、BuPh₃PCl、BuPh₃PBr、BuPh₃PI、Ph₄PCl、Ph₄PBr、Ph₄PI、(C₆H₁₃)Ph₃PCl、(C₆H₁₃)Ph₃PBr、(C₆H₁₃)Ph₃PI、(C₇H₁₅)Ph₃PCl、(C₇H₁₅)Ph₃PBr、(C₇H₁₅)Ph₃PI、(C₈H₁₇)Ph₃PCl、(C₈H₁₇)Ph₃PBr、(C₈H₁₇)Ph₃PI、(C₁₆H₃₃)Ph₃PCl、(C₁₆H₃₃)Ph₃PBr、(C₁₆H₃₃)Ph₃PI、(C₁₆H₃₃)Bu₃PCl、(C₁₆H₃₃)Bu₃PBr、(C₁₆H₃₃)Bu₃PI、ClPPh₃CH₂PPh₃Cl、ClPPh₃(CH₂)₂PPh₃Cl、ClPPh₃(CH₂)₃PPh₃Cl、ClPPh₃(CH₂)₄PPh₃Cl、ClPPh₃(CH₂)₅PPh₃Cl、ClPPh₃(CH₂)₆PPh₃Cl、BrPPh₃CH₂PPh₃Br、BrPPh₃(CH₂)₂PPh₃Br、BrPPh₃(CH₂)₃PPh₃Br、BrPPh₃(CH₂)₄PPh₃Br、BrPPh₃(CH₂)₅PPh₃Br、BrPPh₃(CH₂)₆PPh₃Br、IPPh₃CH₂PPh₃I、IPPh₃(CH₂)₂PPh₃I、IPPh₃(CH₂)₃PPh₃I、IPPh₃(CH₂)₄PPh₃I、IPPh₃(CH₂)₅PPh₃I、IPPh₃(CH₂)₆PPh₃I、などの四級ホスホニウム塩が使用される。
【００３１】
また、一般式（９）、
ＭＺ（９）
（式中、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋの金属を意味し、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのハロゲン原子を意味する。）で表される塩、具体的には、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＫＩなどの金属塩が使用される。
(Bn)Et₃NCl、(Bn)Et₃NBr、(Bn)Et₃NIなどのアンモニウム塩が選択でき、BuPh₃PCl、BuPh₃PBr、BuPh₃PI、(C₆H₁₃)Ph₃PBr、BrPPh₃(CH₂)₄PPh₃Brなどのホスホニウム塩などが選択でき高い選択性が得られる（Ｂｎ：ベンジル基、Ｅｔ：エチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｂｕ：ブチル基を表す。）。
【００３２】
また、配位子では、BINAP類の中ではDM-BINAPを選択することができ、H₈-BINAP類の中ではDM-H₈-BINAPを選択することができ、さらにSEGPHOS類の中からはDTBM-SEGPHOSを選択することができ、高い選択性が得られる。
【００３３】
この反応は、水素圧約５乃至１００Ｋｇ／ｃｍ²（０．５〜１０ＭＰａ）、反応温度約１０乃至１００℃、反応時間約５乃至３０時間の条件で実施される。また、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の使用量は、ピペリテノンに対して約５０００〜５００００分の１モルである。添加剤（アンモニウム塩、ホスホニウム塩またはアルカリ金属塩）の使用量は、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体に対して約０．２〜２．０当量である。
上記溶媒の好ましいものは、溶媒なし、ＴＨＦ、アセトン、酢酸エチルである。
【００３４】
本発明では、第二次の水素化反応として、式（５）で表されるプレゴンをルテニウム−ホスフィン−アミン錯体で水素化して、式（６）で表されるプレゴールを得る。その反応式を以下に示す。
【００３５】
【化１２】

【００３６】
第二次の水素化反応の方法としては、得られたプレゴン（５）を水素化するルテニウム錯体-アミン-塩基の系が最も優れており、検討した結果、ルテニウム錯体としては、アキラルな配位子が使用できることがわかった。そのような配位子をもつルテニウム錯体の一例を以下に例示する。Ｅｔはエチル基、ｄｍｆはジメチルホルムアミド、ｎは１〜５を表す。
【００３７】
Ru₂Cl₄((S)-binap)₂(NEt₃) 、
Ru₂Cl₄((S)-tol-binap)₂(NEt₃) 、
Ru₂Cl₄((S)-dm-binap)₂(NEt₃) 、
RuCl₂((S)-binap)(dmf)_n 、
RuCl₂((S)-tol-binap)(dmf)_n 、
RuCl₂((S)-dm-binap)(dmf)_n 、
RuCl₂(PPh₃)₃ 、
RuCl₂[(p-tolyl)₃P]₃ 、
RuCl₂[(o-tolyl)₃P]₃ 、
RuCl₂(bpbp) 、
RuCl₂(1,2-diphos)₂ 、
RuCl₂(1,3-diphos)₂ 、
RuCl₂(1,4-diphos)₂ 、
RuCl₂(1,5-diphos)₂ 、
RuCl₂(1,6-diphos)₂
【００３８】
上記の式中における各略称は、それぞれ次の化合物を示す。
bpbp：2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビフェニル、
1,2-diphos：1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、
1,3-diphos：1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
1,4-diphos：1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
1,5-diphos：1,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、
1,6-diphos：1,6-ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン
【００３９】
アミンとしては、第１級アミン、第２級アミン、ジアミン等が用いられる。これらの例としてメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミンなどの第１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブロピルアミン、ジブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ジフェニルアミン、フェニルエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどの第２級アミン；さらにメチレンジアミン、１，２−エチレンジアミン、１，２−プロパンジアミン、１，３−プロパンジアミン、１，４−ブタンジアミン、２，３−ブタンジアミン、１，２−シクロペンタンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ｏ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミンなどのジアミンが例示される。
アミンとしては、好ましくは１，２−エチレンジアミン、１，３−プロパンジアミン、１，４−ブタンジアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミンが選択され、１，２−エチレンジアミン、１，３−プロピレンジアミンがもっとも優れている。
【００４０】
また、塩基は、例えば、下記一般式（１０）
Ｍ’Ｙ（１０）
（Ｍ’は、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属を示し、Ｙはヒドロキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、ナフチル基、カルボナート基を示す。）で表される金属塩あるいは４級アンモニウム塩とすることができる。また、具体的には、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＭｅ、ＬｉＯＥｔ、ＬｉＯｉ−Ｐｒ、ＬｉＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｉ−Ｐｒ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯＨ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、ＫＯｉ−Ｐｒ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＫＣ₁₀Ｈ₈、Ｌｉ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃等が例示される。さらに第４級アンモニウム塩も利用できる。塩基としては、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、ｔ−ブトキシカリウム（ＫＯｔ−Ｂｕ）が好ましい。
基質であるプレゴンに対する触媒の量は約１０００〜３００００分の１モルである。アミンの使用量は、触媒に対して約１〜２当量である。塩基の使用量は、触媒に対して約０．５〜１００当量であり、好ましくは約１０〜５０当量である。
【００４１】
なお、この発明では、液体溶媒として、反応原料（プレゴン）及び触媒系を可溶化するものであれば適宜なものを用いることができる。例として、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン、などのハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦやＤＭＳＯなどヘテロ原子を含む有機溶媒を用いることができる。生成物がアルコールであることからアルコール系溶媒が最適である。さらにより好ましくは２−プロパノールである。
溶媒の量は、反応基質の溶解度および経済性により判断される。２−プロパノールの場合の基質濃度は、基質によっては１％以下の低濃度から無溶媒に近い状態で行うことができるが、好ましくは０．１〜２．０容量で用いることが望ましい。そして、本発明における水素の圧力は、本触媒系が極めて高活性であることから１Ｋｇ／ｃｍ²（０．１ＭＰａ）で十分であるが、経済性を考慮すると１〜１００Ｋｇ／ｃｍ²（０．１〜１０ＭＰａ）の範囲で、好ましくは５〜５０Ｋｇ／ｃｍ²（０．５〜５ＭＰａ）の範囲が望ましいが、プロセス全体の経済性を考慮して１０Ｋｇ／ｃｍ²（１ＭＰａ）以下でも高い活性を維持することが可能である。
反応温度については、０〜１５０℃で行うことができるが、好ましくは１０〜５０℃の範囲が望ましい。また、反応時間は、反応基質濃度、温度、圧力等の反応条件によって異なるが、数分から３０時間で反応は完結する。
【００４２】
本発明では、第三次の水素化反応として、式（６）で表されるプレゴールを遷移金属触媒で水素化して、式（７）で表されるｌ−メントールを得る。その反応式を以下に示す。
【００４３】
【化１３】

【００４４】
第三次の水素化としては、一般に良く用いられる不均一系水素化触媒が用いられる。例えば、ラネーニッケル、酸化白金、白金ブラック、パラジウムブラック、ロジウムブラック、パラジウム炭素、イリジウム炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素、オスミウム炭素、パラジウムアルミナ、パラジウムシリカ、パラジウムシリカアルミナなどが挙げられる。好ましくは、ラネーニッケル、パラジウム炭素、イリジウム炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素、パラジウムアルミナ、パラジウムシリカ、パラジウムシリカアルミナなどが挙げられ、より好ましくは、パラジウム炭素、パラジウムシリカアルミナが挙げられる。
この反応は、水素圧約５〜５０Ｋｇ／ｃｍ²（０．５〜５ＭＰａ）、反応温度約２０〜１００℃、反応時間約５〜２０時間の条件で実施される。また、触媒の使用量はプレゴールに対して約０．０１〜１．０重量％である。上記溶媒の好ましいものは、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、もしくは、溶媒なしである。
【００４５】
また、第三次の水素化として、得られたプレゴール（６）をルテニウム−ホスフィン−ジカルボキシラート錯体である均一系触媒が用いられる。
以下に、このルテニウム−ホスフィン−ジカルボキシラート錯体である均一系触媒について説明する。
プレゴールのオレフィンを水素化する触媒に用いる配位子であるホスフィンとして、前記した一般式（２）、一般式（３）または一般式（４）を用いることができる。
【００４６】
また、第三次の水素化反応の触媒に用いられるさらに他の配位子として、一般式（１１）
(Ｒ¹)₂Ｐ−(ＣＨ₂)_n−Ｐ(Ｒ¹)₂ （１１）
（式中、Ｒ¹は、前記と同じ意味を示し、ｎは１から７までの自然数を示す。）で表されるホスフィンである。
この一般式（１１）において、Ｒ¹としては、前述した例示を挙げることができる。
この一般式（１１）において、好ましく用いられるホスフィンとしては、例えば、次のものを挙げることができる。
【００４７】
ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、
1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、
1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
1,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、
1,6-ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、
1,7-ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘプタン、
ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）メタン、
1,2-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）エタン、
1,3-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）プロパン、
1,4-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）ブタン、
1,5-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）ペンタン、
1,6-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）ヘキサン、
1,7-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）ヘプタン、
ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）メタン、
1,2-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）エタン、
1,3-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）プロパン、
1,4-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）ブタン、
1,5-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）ペンタン、
1,6-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）ヘキサン、
1,7-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）ヘプタン、
ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）メタン、
1,2-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）エタン、
1,3-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）プロパン、
1,4-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）ブタン、
1,5-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）ペンタン、
1,6-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）ヘキサン、
1,7-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）ヘプタン、
ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）メタン、
1,2-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）エタン、
1,3-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）プロパン、
1,4-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）ブタン、
1,5-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）ペンタン、
1,6-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）ヘキサン、
1,7-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）ヘプタン、
ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）メタン、
1,2-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）エタン、
1,3-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）プロパン、
1,4-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）ブタン、
1,5-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）ペンタン、
1,6-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）ヘキサン、
1,7-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）ヘプタン。
【００４８】
それ以外に、下記一般式（１２）
【００４９】
【化１４】

【００５０】
（式中、Ｒ¹は、前記と同じ意味を示し、Ｒ⁹乃至〜Ｒ¹²は、水素原子、メチル基、メトキシ基、フェニル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示し、Ｒ⁷とＲ⁸、Ｒ⁸とＲ⁹、又は、Ｒ⁹とＲ¹⁰が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するか、Ｒ⁸とＲ⁹とが一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい。）で示されるホスフィンである。
この一般式（１２）において、Ｒ¹としては、前述した例示を挙げることができる。
この一般式（１２）において、好ましく用いられるホスフィンとしては、例えば、次のものを挙げることができる。
【００５１】
1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、
1,2-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）ベンゼン、
1,2-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）ベンゼン、
1,2-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）ベンゼン、
1,2-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）ベンゼン、
1,2-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）ベンゼン、
1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）-4,5-メチレンジオキシベンゼン、
1,2-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）-4,5-メチレンジオキシベンゼン、
1,2-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）-4,5-メチレンジオキシベンゼン、
1,2-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）-4,5-メチレンジオキシベンゼン、
1,2-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）-4,5-メチレンジオキシベンゼン、
1,2-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）-4,5-メチレンジオキシベンゼン、
2,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン、2,3-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）ナフタレン、
2,3-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）ナフタレン、
2,3-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）ナフタレン、
2,3-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）ナフタレン、
2,3-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）ナフタレン、
2,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）-5,6,7,8-オクタヒドロナフタレン、
2,3-ビス（ジ（p-トリル）ホスフィノ）−5,6,7,8-オクタヒドロナフタレン、
2,3-ビス（ジ（3,5-キシリル）ホスフィノ）-5,6,7,8-オクタヒドロナフタレン、
2,3-ビス（ジ（4-メトキシ-3,5-ジtert-ブチルフェニル）ホスフィノ）5,6,7,8-オクタヒドロナフタレン、
2,3-ビス（ジ（3,5-ジフルオロフェニル）ホスフィノ）-5,6,7,8-オクタヒドロナフタレン、
2,3-ビス（ジ（3,5-ジトリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）-5,6,7,8-オクタヒドロナフタレン。
【００５２】
ルテニウム−ジカルボキシラート錯体
ルテニウム錯体の製造法の具体例としては、例えば、OhtaらのInorg. Chem. 1998年、27巻、566頁に記載の方法に従い、合成することができる。ジカルボキシラート錯体の具体例として、例えば以下のものを挙げることができる。
【００５３】
Ru(OAc)₂(L) 、
Ru(OCOPh)₂(L) 、
Ru(OCOC₂H₅)₂(L) 、
Ru(OCOC₃H₇)₂(L) 、
Ri(OCO-i-C₃H₇)₂(L) 、
Ru(OCOC₄H₉)₂(L) 、
Ru(OCO-t-C₄H₉)₂(L) 、
Ru(OCOCH₂OCO)(L) 、
Ru(OCOC₂H₄OCO)(L) 、
Ru(OCOC₃H₆OCO)(L) 、
Ru(OCOC₄H₈OCO)(L)
【００５４】
上記の式中における各略称は、それぞれ次の化合物を示す。
Ｌ：一般式（２）、（３）、（４）、（１１）または（１２）で示される光学活性ホスフィン
Ａｃ：アセチル
Ｐｈ：フェニル
【００５５】
第三次の水素化として、プレゴール（６）をルテニウムジカルボキシラート錯体で水素化したとき最も高い選択性が得られた。その他の反応条件は通常の水素化と変わりないが、水素圧５−５０Ｋｇ／ｃｍ²（０．５〜５ＭＰａ）、反応温度２０−１００℃反応時間５−２０時間、溶媒なし、もしくはトルエン、酢酸エチル、メタンール、エタノール、２−プロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させる。反応式を次に示す。
【００５６】
【化１５】

【００５７】
【発明の効果】
本発明で見出した光学活性ホスフィン配位子と遷移金属錯体で、ピペリテノンを水素化する方法において、高い位置選択性でしかも高い不斉収率でプレゴンを製造することができるようになった。さらに塩基の存在下、ルテニウム−ホスフィン−アミン錯体で選択的な水素化を行いプレゴールと成した後、遷移金属触媒で水素化してｌ−メントールを製造することができる。つまり、３回水素化反応を繰り返すことにより、安価な方法で高い収率でｌ−メントールを製造する方法を提供するものである。
【００５８】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら制約されるものではない。
尚、以下の実施例や比較例において、得られた化合物の物性の測定には、次の機器を用いた。

【００５９】
【合成例１】
4-ヒドロキシ-2-ブタノンを用いたピペリテノンの合成
１L４つ口フラスコにメシチルオキシド６８８ｍｌ(6.0 mol)を仕込み、４０％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム水溶液４．１８ｍｌ (10 mmol)を滴下し、８０℃まで加熱する。4-ヒドロキシ-2-ブタノン１７２ｍｌ(2.0 mol)を８０℃に保ちながら1時間かけて滴下する。滴下終了後３０分撹拌した後、酢酸０．６９ｍｌを滴下して中和する。反応溶液を減圧下、蒸留を行い、ピペリテノン１８０ｇを得た。収率６０％。
【００６０】
【合成例２】
4-ヒドロキシ-2-ブタノンを用いたピペリテノンの合成
１L４つ口フラスコにメシチルオキシド６８８ｍｌ(6.0 mol)を仕込み、水酸化バリウム８水和物６．３０ｇ(0.02 mol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２．２８ｇ (10 mmol)を加え８０℃まで加熱する。 4-ヒドロキシ-2-ブタノン１７２ｍｌ(2.0 mol)を８０℃に保ちながら１時間かけて滴下する。滴下終了後３０分撹拌した後、反応溶液を減圧下、蒸留を行い、ピペリテノン１８２ｇを得た。収率６２％。
【００６１】
【合成例３】
メチルビニルケトンを用いたピペリテノンの合成
１L４つ口フラスコにメシチルオキシド６８８ｍｌ(6.0 mol)を仕込み、炭酸カリウム１３．８２ｇ(0.1mol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２．２８ｇ (10 mmol)を加え８０℃まで加熱する。メチルビニルケトン１６６．４８ｍｌ(2.0 mol)を８０℃に保ちながら１時間かけて滴下する。滴下終了後３０分撹拌した後、反応溶液を減圧下、蒸留を行い、ピペリテノン１８６ｇを得た。収率６２％。
【００６２】
【実施例１】
プレゴンの合成
１００ｍｌのオートクレーブに、ピペリテノン３ｇ(20 mmol)，[Rh(cod)Cl]₂ ２．５ｍｇ(0.005 mmol)，(S)-DM-BINAP(2,2'-ビス(ジ-3,5-キシリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル) ７．３ｍｇ(0.01 mmol)、HexPh₃PBr ４．３ｍｇ(0.01 mmol)、ＴＨＦ９ｍｌを加え、水素圧３MPa、５０℃で１８時間反応した。ガスクロマトグラフィーで変換率を求めたところ９２％であった。そのうち、プレゴン９０．１％、ピペリトン１．０３％、メントン０．９％、イソメントン０．８％含まれていた。プレゴンの不斉収率は９７．０％ｅｅであった。
【００６３】
【実施例２】
プレゴンの合成
HexPh₃PBrの代わりにBnEt₃NCl ２．３ｍｇ(0.01 mmol)を用いたほかは実施例１と同様に水素化反応を行ったところ、変換率は９０．４％であった。そのうち、プレゴン９０．５％、ピペリトン１．０％、メントン０．７％、イソメントン０．７％含まれていた。プレゴンの不斉収率は９５．７％ｅｅであった。
【００６４】
【実施例３】
プレゴンの合成
（S）-DM-BINAPの代わりに(S)-DM-H₈-BINAP(2,2'-ビス(ジ-3,5-キシリルホスフィノ)- 5,5',6,6',7,7',8,8'-オクタヒドロ-1,1'-ビナフチル) ７．４ｍｇ(0.01 mmol) を用いたほかは実施例１と同様に水素化反応を行ったところ、変換率は９３．５％であった。そのうち、プレゴン８７．３％、ピペリトン０．９％、メントン２．７％、イソメントン１．９％含まれていた。プレゴンの不斉収率は９７．４％ｅｅであった。
【００６５】
【実施例４】
プレゴンの合成
１００ｍｌのオートクレーブに、ピペリテノン３ｇ(20 mmol)、[Rh(cod)₂]BF₄１．６ｍｇ(0.004 mmol)、(S)-DM-BINAP ２．９ｍｇ(0.004 mmol)、HexPh₃PBr １．７ｍｇ(0.004 mmol)、THF ９ｍｌを加え、水素圧３MPa、５０℃で１８時間反応した。変換率を求めたところ９２．６％であった。そのうち、プレゴン８４％、ピペリトン１．５％、メントン１．９％、イソメントン１．８％含まれていた。プレゴンの不斉収率は９７．４％ｅｅであった。
【００６６】
【実施例５】
プレゴンの合成
１００ｍｌのオートクレーブに、ピペリテノン３ｇ(20 mmol)、[Rh(cod)Cl]₂ １．０ｍｇ(0.002 mmol)、(S)-DM-BINAP ２．９ｍｇ(0.004 mmol)、HexPh₃PBr １．７ｍｇ(0.004 mmol)、アセトン９ｍｌを加え、水素圧３MPa、５０℃で１８時間反応した。変換率を求めたところ９９．２％であった。そのうち、プレゴン８８．３％、ピペリトン２．５％、メントン２．５％、イソメントン１．９％含まれていた。プレゴンの不斉収率は９６．０％ｅｅであった。
【００６７】
【実施例６】
プレゴンの合成
１００ｍｌのオートクレーブにピペリテノン３ｇ(20 mmol)、[Rh(cod)₂]OCOC₃F₇ １．６ｍｇ(0.004 mmol)、(S)-DTBM-SEGPHOS（(5,6), (5',6')-ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル-2,2'-ジイル）ビス（ジ-3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニルホスフィン）４．７ｍｇ(0.004 mmol)、HexPh₃PBr １．７ｍｇ(0.004 mmol)、THF ９ｍｌを加え、水素圧３MPa、５０℃で１８時間反応した。変換率を求めたところ９５．５％であった。そのうち、プレゴン８９．２％、ピペリトン２．４％、メントン２．０％、イソメントン２．４％含まれていた。プレゴンの不斉収率は９８．１％ｅｅであった。
【００６８】
【実施例７】
プレゴンの合成
５００ｍｌのオートクレープに、ピペリテノン１５０ｇ(1mol)、[Rh(cod)₂]PF₆ １８．６ｍｇ(0.04mmol)、(S)-DTBM-SEGPHOS ４７．２ｍｇ(0.04mmol)、BrPPh₃(CH₂)₄PPh₃Br１４．８ｍｇ (0.02mmol)、酢酸エチル７．５ｍｌを加え、水素圧３MPa、５０℃で２０時間反応した。反応終了後、水素をパージし、反応溶液を濃縮、減圧下蒸留を行い、プレゴンを１３６．８ｇ得た。収率９０％。
【００６９】
【実施例８】
プレゴールの合成
１００ｍｌのオートクレーブに、プレゴン３．０４ｇ（20 mmol）、RuCl₂(PPh₃)₃ １９．１ｍｇ(0.02 mmol)、0.2M-1,3-ジアミノプロパン-2-プロパノール溶液(0.2 mL)、0.2 M 水酸化カリウム−2-プロパノール溶液(1.0 mL)、２−プロパノール(14 mL)を仕込み、水素２MPaを圧入し、２５℃で３時間撹拌する。反応終了後、水素をパージし、反応溶液を濃縮、減圧下蒸留を行い、プレゴールを２．６１ｇ得た。収率８５％。
【００７０】
【実施例９〜１２】
プレゴールの合成
各条件下でのプレゴンの水素化を行った。その結果を次の表１に示す。なお、表中、6:6'は、式（６）の化合物：式（６’）の化合物、を表す。各実施例のRu-cat.は、それぞれ、RuCl₂(PPh₃)₃（実施例９）、Ru₂Cl₄((S)-tol-binap)₂(NEt₃)（実施例１０）、RuCl₂[(o-tolyl)₃P]₂(ethylendiamine)（実施例１１）、RuCl₂(bpbp)(ethylenediamine)（実施例１２）を使用した。
【００７１】
【表１】

【００７２】
【実施例１３】
プレゴールの合成
２００ｍｌのオートクレーブに、プレゴン３０．４ｇ（200 mmol）、RuCl₂(PPh₃)₃(propanediamine)１９．１ｍｇ(0.02 mmol)、t-BuOK ４４．９ｍｇ(0.4mmol)、２−プロパノール(15 mL)を仕込み、水素３MPaを圧入し、３０℃で１８時間撹拌する。反応終了後、水素をパージし、反応溶液を濃縮、減圧下蒸留を行い、プレゴールを３０．２ｇ得た。収率９８％。
【００７３】
【実施例１４】
メントールの合成
１００ｍｌのオートクレーブに、プレゴール１．０ｇ(6.5 mmol)、５％Ｐｄ炭素(20 mg)、酢酸エチル(5 mL)を仕込み、水素２MPaを圧入し、６０℃にて５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応溶液を濃縮した。メントール：ネオイソメントール＝９１：９の混合物を０．９９ｇ得た。収率９０％。
【００７４】
【実施例１５〜２２】
メントールの合成
各条件下でのプレゴールの水素化を行った。その結果を次の表２に示す。なお、表中、7:7"は、式（７）の化合物：式（７”）の化合物、を表す。
【００７５】
【表２】

【００７６】
【実施例２３】
メントールの合成
１００ｍｌのオートクレーブにプレゴール３．１ｇ (20 mmol) 、Ru(OAc)₂(dppe) ６．２ｍｇ(0.01 mmol)、メタノール(3 mL) を仕込み、水素圧３Mpa を圧入し、５０℃で18時間攪拌した。反応終了後。室温まで冷却し、反応溶液を濃縮した。メントール：ネオメントール：ネオイソメントール＝９６：１．７：２．３の混合物を３．１ｇ得た。収率９５．５％。
【００７７】
【実施例２４〜３３】
メントールの合成
均一系の遷移金属触媒として実施例２３のRu(OAc)₂(dppe)に代えて、表３に記載の遷移金属触媒を用い、実施例２３と同様にプレゴールの水素化を行った。その結果を表３に示す。
なお、表中における各略称は、それぞれ次の化合物を示す。
dppb：ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
dppe：ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
【００７８】
【表３】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing 1-menthol used as a medicine or a fragrance and pulegone as an intermediate thereof.
[0002]
[Prior art]
There are several reported examples of the hydrogenation reaction from piperithenone to pulegone that can be easily synthesized from mesityl oxide and methyl vinyl ketone. 1) Example of hydrogenation using Rh complex having cyclohexylanisylmethylphosphine as ligand described in J. Solodar et al., J. Org. Chem., 43, 1787, 1978, 2) PL There is an example of hydrogenation using a Co complex having diphenyl neomenthylphosphine as a ligand described in Maux et al., Tetrahedron, 44, 1409, 1988.
In addition, a report example from Pregon to Pregole uses the catalyst system (S) -BINAP-Ru- (S, S) -diphenylethylenediamine-KOH described in T. Ohkuma et al. Synlett, 1997, p. 467 There is an example.
[0003]
In the synthesis of plegon, 1) it can be obtained with a selectivity of about 90%, but its optical purity is as low as 33% ee. Furthermore, DMF (dimethylformamide) was used as the reaction solvent, and this was not an industrially feasible method. 2) The selectivity was as low as 55% and the optical purity was as low as 15% ee, which was not at a level that could be industrially implemented.
In addition, the ligand used in the synthesis of pregol is a combination of (S) -BINAP and (S, S) -diphenylethylenediamine, both of which use an optically active substance, so that the catalyst cost is too high. There was a point.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention solves the specific problems shown in the following 1) to 3).
1) Piperithenone has three positions where hydrogenation is possible, and in order to obtain plegon, it is necessary to increase the regioselectivity of hydrogenation. Conventional ligands such as cyclohexylanisylmethylphosphine, phenylanisylmethylphosphine, cyclohexyl o-tert-butylphenylmethylphosphine, and the like, and DIPAMP: 1,2-bis-[(o-methoxyphenyl) ) Phenylphosphino] ethane, DIOP: 2,3-o-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis- (diphenylphosphino) butane It is necessary to select a catalyst that achieves a uniform yield, that is, a ligand and a transition metal, and to examine solvent systems and additives that affect the catalyst.
2) Preparation of pregol from pulegone has achieved considerable results in the prior art ruthenium-diamine-potassium hydroxide system, so that it can be converted to an inexpensive catalyst to obtain equivalent catalytic activity and selectivity. Is required.
3) The method of hydrogenating pregols to obtain menthol can be carried out using a heterogeneous hydrogenation catalyst, but further development of a highly selective catalyst system is desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Piperitenone used in the present invention reacts mesityl oxide and methyl vinyl ketone in the presence of potassium hydroxide (see Japanese Patent Publication No. 57-47168) or condenses mesityl oxide and 4-diethylamino-2-butanone. Can be prepared.
[0006]
In the present invention, the olefin at the 2-position of piperithenone is hydrogenated as the primary hydrogenation reaction. The reaction formula is shown below.
[0007]
[Chemical 8]

[0008]
As a ligand used for the catalyst for hydrogenating the 2-position olefin of piperitenone, the general formula (2),
[0009]
[Chemical 9]

[0010]
(Wherein R¹Is optionally substituted arylGroupShow. ) Is an optically active phosphine. In this general formula (2), R¹Is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl which may have a substituentOn the basisis there. Here, examples of the substituent include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl and isobutyl; halogen atoms such as fluorine, chloro and bromo; methoxy, ethoxy, 1 to 4 carbon atoms such as propoxy and butoxyLower alkoxy groupA halogenated lower alkyl group such as trifluoromethyl or trichloromethyl or a benzyloxy group can be exemplified. R as a preferred embodiment¹Are phenyl group, 4-tolyl group, 3-tolyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,5-xylyl group, 3,5-ditert-butylphenyl group, 4-methoxy-3,5-dimethylphenyl group 4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl group, naphthyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group and the like. In this general formula (2), the optically active phosphine preferably used is, for example, a tertiary phosphine described in JP-A-61-63690 and JP-A-62-265293. The following can be mentioned.
[0011]
2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated as `` BINAP ''),
2,2′-bis [di (p-tolyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl (hereinafter abbreviated as “p-Tol-BINAP”),
2,2′-bis [di (3,5-xylyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl (hereinafter abbreviated as “DM-BINAP”),
2,2′-bis [di (3,5-di-tert-butylphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl (hereinafter abbreviated as “t-Bu-2-BINAP”),
2,2′-bis [di (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) phosphino] -1,1′-binaphthyl (hereinafter abbreviated as “DMM-BINAP”),
2,2'-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated as `` Cy-BINAP ''),
2,2'-bis (dicyclopentylphosphino) -1,1'-binaphthyl (hereinafter abbreviated as `` Cp-BINAP '')
[0012]
As other ligands used for the catalyst of the primary hydrogenation reaction, the general formula (3),
[0013]
[Chemical Formula 10]

[0014]
(Wherein R¹Is optionally substituted arylGroupShow. ) Is an optically active phosphine. In this general formula (3), R¹Is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl which may have a substituentOn the basisis there. Here, examples of the substituent include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl and isobutyl; halogen atoms such as fluorine, chloro and bromo; methoxy, ethoxy, 1 to 4 carbon atoms such as propoxy and butoxyLower alkoxy groupA halogenated lower alkyl group such as trifluoromethyl or trichloromethyl or a benzyloxy group can be exemplified. R as a preferred embodiment¹Are phenyl group, 4-tolyl group, 3-tolyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,5-xylyl group, 3,5-ditert-butylphenyl group, 4-methoxy-3,5-dimethylphenyl group 4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl group, naphthyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group and the like. In this general formula (3), the optically active phosphine preferably used is, for example, a tertiary phosphine described in JP-A-4-139140, and specific examples thereof include the following.
[0015]
2,2′-bis {diphenylphosphino} -5,5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydrobinaphthyl (hereinafter referred to as “H₈Abbreviated as "-BINAP"),
2,2′-bis {di-p-tolylphosphino} -5,5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydrobinaphthyl (hereinafter referred to as “p-Tol-H₈Abbreviated as "-BINAP"),
2,2′-bis {di- (3,5-xylyl) phosphino} -5,5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydrobinaphthyl (hereinafter “DM-H₈Abbreviated as "-BINAP"),
2,2′-bis {di- (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl) phosphino} -5,5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydrobinaphthyl (hereinafter, "DMM-H₈Abbreviated as "-BINAP").
[0016]
Further, as still another ligand used for the catalyst of the primary hydrogenation reaction, the general formula (4)
[0017]
Embedded image

[0018]
(Wherein R¹Is optionally substituted arylGroupR²Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;^ThreeRepresents a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group or a halogen atom, and R^FourRepresents a methyl group, a methoxy group, or R^ThreeAnd R^FourTogether may form a methylenedioxy group. ) Is an optically active phosphine. In this general formula (4), R¹Is a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl which may have a substituentOn the basisis there. Here, examples of the substituent include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl and isobutyl; halogen atoms such as fluorine, chloro and bromo; methoxy, ethoxy, 1 to 4 carbon atoms such as propoxy and butoxyLower alkoxy groupA halogenated lower alkyl group such as trifluoromethyl or trichloromethyl or a benzyloxy group can be exemplified. R as a preferred embodiment¹Are phenyl group, 4-tolyl group, 3-tolyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,5-xylyl group, 3,5-ditert-butylphenyl group, 4-methoxy-3,5-dimethylphenyl group 4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl group, naphthyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group and the like. In this general formula (4), the optically active phosphine preferably used is, for example, a tertiary phosphine described in JP-A No. 11-269185, and specific examples thereof include the following. .
[0019]
((5,6), (5 ′, 6 ′)-bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2′-diyl) bis (diphenylphosphine) (hereinafter abbreviated as SEGPHOS),
((5,6), (5 ', 6')-bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di-p-tolylphosphine) (hereinafter abbreviated as p-Tol-SEGPHOS) ,
((5,6), (5 ', 6')-bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di3,5-xylylphosphine) (hereinafter abbreviated as DM-SEGPHOS) ),
((5,6), (5 ', 6')-bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphine) (hereinafter referred to as DMM- Abbreviated SEGPHOS),
((5,6), (5 ', 6')-bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di-4-methoxy-3,5-di-tert-butylphenylphosphine) ( Hereinafter abbreviated as DTBM-SEGPHOS),
((5,6), (5 ', 6')-bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (dicyclohexylphosphine) (hereinafter abbreviated as Cy-SEGPHOS)
[0020]
In addition to the above, the following optically active phosphine can be mentioned as the one corresponding to the general formula (4).
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated as "BIPHEMP"),
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated as "p-Tol-BIPHEMP"),
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (di3,5-xylylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated as "DM-BIPHEMP"),
2,2′-dimethyl-6,6′-bis (di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1′-biphenyl (hereinafter abbreviated as “DMM-BIPHEMP”),
2,2′-dimethyl-6,6′-bis (di-4-t-butoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1′-biphenyl (hereinafter abbreviated as “DTBM-BIPHEMP”),
2,2'-dimethyl-6,6'-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated as "Cy-BIPHEMP"),
2,2′-dimethoxy-6,6′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl (hereinafter abbreviated as “MeO-BIPHEP”),
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated as "p-Tol-MeO-BIPHEP"),
2,2′-dimethoxy-6,6′-bis (di3,5-xylylphosphino) -1,1′-biphenyl (hereinafter abbreviated as “DM-MeO-BIPHEP”),
2,2′-dimethoxy-6,6′-bis (di-4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1′-biphenyl (hereinafter abbreviated as “DMM-MeO-BIPHEP”),
2,2'-dimethoxy-6,6'-bis (di-4-t-butoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter abbreviated as "DTBM-MeO-BIPHEP") ),
2,2′-dimethoxy-6,6′-bis (dicyclohexylphosphino) -1,1′-biphenyl (hereinafter abbreviated as “Cy-MeO-BIPHEP”),
2,2'-dimethyl-3,3'-dichloro-4,4'-dimethyl-6,6'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter "p-Tol-CM- Abbreviated as "BIPHEMP"),
2,2'-dimethyl-3,3'-dichloro-4,4'-dimethyl-6,6'-bis (di3,5-xylylphosphino) -1,1'-biphenyl (hereinafter "DM -CM-BIPHEMP "),
2,2'-dimethyl-3,3'-dichloro-4,4'-dimethyl-6,6'-bis (di4-methoxy-3,5-dimethylphenylphosphino) -1,1'-biphenyl ( (Hereinafter abbreviated as “DMM-CM-BIPHEMP”)
[0021]
  In the present invention, the olefin at the 2-position of piperidenone is hydrogenated with a complex composed of the optically active phosphine represented by the above general formula (2), (3) or (4) and a transition metal. Preferred catalysts are rhodium as transition metal complexesIs selected,It is a complex composed of an optically active phosphine and a transition metal. Most preferably, hydrogenation is performed by adding an ammonium salt, a phosphonium salt or an alkali metal salt to such a complex comprising an optically active phosphine and a transition metal.
[0022]
Any of these tertiary phosphines exists in the (S) -form and the (R) -form, and any one may be selected depending on the absolute configuration of the target optically active compound plegon. That is, the (S) -isomer is used to obtain the (1R) isomer, and the (R) -isomer may be used to obtain the (1S) isomer.
[0023]
Rhodium complex:
As a specific example of a method for producing a rhodium complex, according to the method described in “Chemical Course of Experimental Chemistry, 4th edition” edited by the Chemical Society of Japan, Vol. 18, Organometallic Complex, 1991, Maruzen, pages 339-344, for example, It can be synthesized by reacting bis (1,5-cyclooctadienyl) rhodium (I) tetrafluoroborate with optically active bidentate phosphine (L). Specific examples of the rhodium complex include the following.
[0024]
[Rh (cod) (L)] ClO_Four  ,
[Rh (cod) (L)] PF₆  ,
[Rh (cod) (L)] BF_Four  ,
[Rh (cod) (L)] BPh_Four  ,
[Rh (cod) (L)] OTf,
[Rh (cod) (L)] OTs
[Rh (cod) (L)] SbF₆  ,
[Rh (cod) (L)] OCOCF_Three  ,
[Rh (cod) (L)] OCOC₂F_Five  ,
[Rh (cod) (L)] OCOC_ThreeF₇  ,
[Rh (nbd) (L)] ClO_Four  ,
[Rh (nbd) (L)] PF₆  ,
[Rh (nbd) (L)] BF_Four  ,
[Rh (nbd) (L)] BPh_Four  ,
[Rh (nbd) (L)] OTf,
[Rh (nbd) (L)] OTs,
[Rh (nbd) (L)] SbF₆  ,
[Rh (nbd) (L)] OCOCF_Three  ,
[Rh (nbd) (L)] OCOC₂F_Five  ,
[Rh (nbd) (L)] OCOC_ThreeF₇  ,
Rh (cod) (L) Cl,
Rh (nbd) (L) Cl,
Rh (cod) (L) Br,
Rh (nbd) (L) Br,
Rh (cod) (L) I,
Rh (nbd) (L) I
[0025]
Each abbreviation in the above formula represents the following compound.
L: an optically active phosphine represented by the general formula (2), (3) or (4),
OTf: trifluoromethanesulfonate
OTs: p-toluenesulfonate
Ph: phenyl,
cod: 1,5-cyclooctadiene,
nbd: Norbornadiene.
[0030]
rhodiumWas usedIn the presence of "complex consisting of optically active phosphine and transition metal", ethyl acetate (EtOAc) as a solvent is excellent in both selectivity and asymmetric yield. did. As a result, the general formula (8), R^FiveR⁶R⁷R⁸AB (8)
(Wherein R^Five, R⁶, R⁷, R⁸Means an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, phenyl group, benzyl group, A means nitrogen atom or phosphorus atom, B means halogen atom of fluorine, chlorine, bromine, iodine, carboxylate, sulfonate To do. ) Quaternary ammonium salt or quaternary phosphonium salt, specifically, Me_FourNCl, Me_FourNBr, Me_FourNI, Et_FourNCl, Et_FourNBr, Et_FourNI, Bu_FourNCl, Bu_FourNBr, Bu_FourNI, (Benzyl) Me_ThreeNCl, (Benzyl) Me_ThreeNBr, (Benzyl) Me_ThreeNI, (Benzyl) Et_ThreeNCl, (Benzyl) Et_ThreeNBr, (Benzyl) Et_ThreeNI, (C₈H₁₇) Me_ThreeNCl, (C₈H₁₇) Me_ThreeNBr, (C₈H₁₇) Me_ThreeNI, (C₁₆H₃₃) Me_ThreeNCl, (C₁₆H₃₃) Me_ThreeNBr, (C₁₆H₃₃) Me_ThreeNI, Me_FourNOTf, Me_FourNOTs, Me_FourNOAc, Me_FourNOCOCF_Three, N-Bu_FourNOTf, n-Bu_FourNOTs, n-Bu_FourNOAc, n-Bu_FourNOCOCF_Three, Quaternary ammonium salt, MePh, etc._ThreePCl, MePh_ThreePBr, MePh_ThreePI, EtPh_ThreePCl, EtPh_ThreePBr, EtPh_ThreePI, BuPh_ThreePCl, BuPh_ThreePBr, BuPh_ThreePI, Ph_FourPCl, Ph_FourPBr, Ph_FourPI, (C₆H₁₃) Ph_ThreePCl, (C₆H₁₃) Ph_ThreePBr, (C₆H₁₃) Ph_ThreePI, (C₇H₁₅) Ph_ThreePCl, (C₇H₁₅) Ph_ThreePBr, (C₇H₁₅) Ph_ThreePI, (C₈H₁₇) Ph_ThreePCl, (C₈H₁₇) Ph_ThreePBr, (C₈H₁₇) Ph_ThreePI, (C₁₆H₃₃) Ph_ThreePCl, (C₁₆H₃₃) Ph_ThreePBr, (C₁₆H₃₃) Ph_ThreePI, (C₁₆H₃₃) Bu_ThreePCl, (C₁₆H₃₃) Bu_ThreePBr, (C₁₆H₃₃) Bu_ThreePI, ClPPh_ThreeCH₂PPh_ThreeCl, ClPPh_Three(CH₂)₂PPh_ThreeCl, ClPPh_Three(CH₂)_ThreePPh_ThreeCl, ClPPh_Three(CH₂)_FourPPh_ThreeCl, ClPPh_Three(CH₂)_FivePPh_ThreeCl, ClPPh_Three(CH₂)₆PPh_ThreeCl, BrPPh_ThreeCH₂PPh_ThreeBr, BrPPh_Three(CH₂)₂PPh_ThreeBr, BrPPh_Three(CH₂)_ThreePPh_ThreeBr, BrPPh_Three(CH₂)_FourPPh_ThreeBr, BrPPh_Three(CH₂)_FivePPh_ThreeBr, BrPPh_Three(CH₂)₆PPh_ThreeBr, IPPh_ThreeCH₂PPh_ThreeI, IPPh_Three(CH₂)₂PPh_ThreeI, IPPh_Three(CH₂)_ThreePPh_ThreeI, IPPh_Three(CH₂)_FourPPh_ThreeI, IPPh_Three(CH₂)_FivePPh_ThreeI, IPPh_Three(CH₂)₆PPh_ThreeQuaternary phosphonium salts such as I are used.
[0031]
Further, the general formula (9),
MZ (9)
(Wherein M represents a metal of Li, Na, K, and Z represents a halogen atom of Cl, Br, I), specifically, LiCl, LiBr, LiI , NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI and other metal salts are used.
(Bn) Et_ThreeNCl, (Bn) Et_ThreeNBr, (Bn) Et_ThreeAmmonium salt such as NI can be selected, BuPh_ThreePCl, BuPh_ThreePBr, BuPh_ThreePI, (C₆H₁₃) Ph_ThreePBr, BrPPh_Three(CH₂)_FourPPh_ThreeA phosphonium salt such as Br can be selected to obtain high selectivity (Bn: benzyl group, Et: ethyl group, Ph: phenyl group, Bu: butyl group).
[0032]
As a ligand, DM-BINAP can be selected from among BINAPs.₈-DM-H among the -BINAPs₈-BINAP can be selected, and DTBM-SEGPHOS can be selected from SEGPHOSs, and high selectivity can be obtained.
[0033]
This reaction is performed at a hydrogen pressure of about 5 to 100 kg / cm.²(0.5 to 10 MPa), a reaction temperature of about 10 to 100 ° C., and a reaction time of about 5 to 30 hours. Moreover, the usage-amount of a transition metal-optically active phosphine complex is about 5000-150,000 moles with respect to piperitenone. The amount of the additive (ammonium salt, phosphonium salt or alkali metal salt) used is about 0.2 to 2.0 equivalents relative to the transition metal-optically active phosphine complex.
Preferable examples of the solvent are no solvent, THF, acetone, and ethyl acetate.
[0034]
In the present invention, as a secondary hydrogenation reaction, pulegone represented by the formula (5) is hydrogenated with a ruthenium-phosphine-amine complex to obtain a pregol represented by the formula (6). The reaction formula is shown below.
[0035]
Embedded image

[0036]
As a secondary hydrogenation method, the ruthenium complex-amine-base system that hydrogenates the obtained pulegone (5) is the most excellent. As a result of the investigation, the ruthenium complex has an achiral coordination. It turns out that the child can use it. An example of a ruthenium complex having such a ligand is illustrated below. Et represents an ethyl group, dmf represents dimethylformamide, and n represents 1 to 5.
[0037]
Ru₂Cl_Four((S) -binap)₂(NEt_Three),
Ru₂Cl_Four((S) -tol-binap)₂(NEt_Three),
Ru₂Cl_Four((S) -dm-binap)₂(NEt_Three),
RuCl₂((S) -binap) (dmf)_n  ,
RuCl₂((S) -tol-binap) (dmf)_n  ,
RuCl₂((S) -dm-binap) (dmf)_n  ,
RuCl₂(PPh_Three)_Three  ,
RuCl₂[(p-tolyl)_ThreeP]_Three  ,
RuCl₂[(o-tolyl)_ThreeP]_Three  ,
RuCl₂(bpbp),
RuCl₂(1,2-diphos)₂  ,
RuCl₂(1,3-diphos)₂  ,
RuCl₂(1,4-diphos)₂  ,
RuCl₂(1,5-diphos)₂  ,
RuCl₂(1,6-diphos)₂
[0038]
Each abbreviation in the above formula represents the following compound.
bpbp: 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-biphenyl,
1,2-diphos: 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane,
1,3-diphos: 1,3-bis (diphenylphosphino) propane,
1,4-diphos: 1,4-bis (diphenylphosphino) butane,
1,5-diphos: 1,5-bis (diphenylphosphino) pentane,
1,6-diphos: 1,6-bis (diphenylphosphino) hexane
[0039]
As the amine, primary amine, secondary amine, diamine and the like are used. Examples of these are primary amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, benzylamine; dimethylamine, diethylamine, dibromoamine, dibutylamine, dipentylamine, dihexylamine , Secondary amines such as dicyclopentylamine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, diphenylamine, phenylethylamine, piperidine, piperazine; and methylenediamine, 1,2-ethylenediamine, 1,2-propanediamine, 1,3-propanediamine 1,4-butanediamine, 2,3-butanediamine, 1,2-cyclopentanediamine, 1,2-cyclohexanediamine, N-methylethylene Amine, N, N′-dimethylethylenediamine, N, N, N′-trimethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, o-phenylenediamine, p-phenylenediamine, 1,2-diphenylethylenediamine And diamines such as
As the amine, 1,2-ethylenediamine, 1,3-propanediamine, 1,4-butanediamine, and 1,2-diphenylethylenediamine are preferably selected, and 1,2-ethylenediamine and 1,3-propylenediamine are the most preferable. Are better.
[0040]
The base is, for example, the following general formula (10)
M'Y (10)
(M ′ represents an alkali metal or an alkaline earth metal, and Y represents a hydroxy group, an alkoxy group, a mercapto group, a naphthyl group, or a carbonate group.) Or a quaternary ammonium salt. it can. Specifically, LiOH, LiOMe, LiOEt, LiOi-Pr, LiOt-Bu, NaOH, NaOMe, NaOEt, NaOi-Pr, NaOt-Bu, KOH, KOMe, KOEt, KOi-Pr, KOt-Bu, KC_TenH₈, Li₂CO_Three, K₂CO_Three, Na₂CO_ThreeEtc. are exemplified. Furthermore, quaternary ammonium salts can also be used. As the base, potassium hydroxide (KOH) and t-butoxypotassium (KOt-Bu) are preferable.
The amount of catalyst with respect to the substrate plegon is about 1000 to 1 / 30,000 mole. The amount of amine used is about 1 to 2 equivalents relative to the catalyst. The amount of the base used is about 0.5 to 100 equivalents, preferably about 10 to 50 equivalents, relative to the catalyst.
[0041]
In the present invention, any suitable liquid solvent can be used as long as it can solubilize the reaction raw material (pregon) and the catalyst system. Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane, halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, methanol, ethanol, 2 Alcohol solvents such as propanol, butanol and benzyl alcohol, and organic solvents containing heteroatoms such as acetonitrile, DMF and DMSO can be used. Alcohol solvents are optimal because the product is an alcohol. Even more preferred is 2-propanol.
The amount of solvent is determined by the solubility and economics of the reaction substrate. In the case of 2-propanol, the substrate concentration may be as low as 1% or less depending on the substrate and close to no solvent, but it is preferably 0.1 to 2.0 volumes. The hydrogen pressure in the present invention is 1 kg / cm because the present catalyst system is extremely high activity.²(0.1 MPa) is sufficient, but considering economy, 1 to 100 kg / cm²(0.1 to 10 MPa), preferably 5 to 50 kg / cm²(0.5-5MPa) is desirable, but considering the economics of the whole process, 10Kg / cm²Even at (1 MPa) or less, high activity can be maintained.
About reaction temperature, although it can carry out at 0-150 degreeC, Preferably the range of 10-50 degreeC is desirable. The reaction time varies depending on the reaction conditions such as reaction substrate concentration, temperature, pressure, etc., but the reaction is completed in several minutes to 30 hours.
[0042]
In the present invention, as a tertiary hydrogenation reaction, the pregol represented by the formula (6) is hydrogenated with a transition metal catalyst to obtain 1-menthol represented by the formula (7). The reaction formula is shown below.
[0043]
Embedded image

[0044]
As the third hydrogenation, a heterogeneous hydrogenation catalyst that is generally used is used. Examples thereof include Raney nickel, platinum oxide, platinum black, palladium black, rhodium black, palladium carbon, iridium carbon, rhodium carbon, ruthenium carbon, osmium carbon, palladium alumina, palladium silica, palladium silica alumina and the like. Raney nickel, palladium carbon, iridium carbon, rhodium carbon, ruthenium carbon, palladium alumina, palladium silica, palladium silica alumina and the like are preferable, and palladium carbon and palladium silica alumina are more preferable.
This reaction has a hydrogen pressure of about 5 to 50 kg / cm.²(0.5-5 MPa), reaction temperature of about 20-100 ° C., reaction time of about 5-20 hours. The amount of the catalyst used is about 0.01 to 1.0% by weight based on the pregoal. The preferred solvents are toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, 2-propanol, or no solvent.
[0045]
Moreover, the homogeneous catalyst which is ruthenium-phosphine-dicarboxylate complex for the obtained pregol (6) is used as tertiary hydrogenation.
Below, the homogeneous catalyst which is this ruthenium-phosphine-dicarboxylate complex is demonstrated.
As the phosphine, which is a ligand used as a catalyst for hydrogenating the olefin of pregol, the above general formula (2), general formula (3) or general formula (4) can be used.
[0046]
Further, as another ligand used for the catalyst of the tertiary hydrogenation reaction, a compound represented by the general formula (11)
(R¹)₂P- (CH₂)_n-P (R¹)₂ (11)
(Wherein R¹Represents the same meaning as described above, and n represents a natural number from 1 to 7. ).
In this general formula (11), R¹As mentioned above, the above-mentioned examples can be given.
In the general formula (11), examples of phosphine preferably used include the following.
[0047]
Bis (diphenylphosphino) methane,
1,2-bis (diphenylphosphino) ethane,
1,3-bis (diphenylphosphino) propane,
1,4-bis (diphenylphosphino) butane,
1,5-bis (diphenylphosphino) pentane,
1,6-bis (diphenylphosphino) hexane,
1,7-bis (diphenylphosphino) heptane,
Bis (di (p-tolyl) phosphino) methane,
1,2-bis (di (p-tolyl) phosphino) ethane,
1,3-bis (di (p-tolyl) phosphino) propane,
1,4-bis (di (p-tolyl) phosphino) butane,
1,5-bis (di (p-tolyl) phosphino) pentane,
1,6-bis (di (p-tolyl) phosphino) hexane,
1,7-bis (di (p-tolyl) phosphino) heptane,
Bis (di (3,5-xylyl) phosphino) methane,
1,2-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) ethane,
1,3-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) propane,
1,4-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) butane,
1,5-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) pentane,
1,6-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) hexane,
1,7-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) heptane,
Bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) methane,
1,2-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) ethane,
1,3-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) propane,
1,4-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) butane,
1,5-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) pentane,
1,6-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) hexane,
1,7-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) heptane,
Bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) methane,
1,2-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) ethane,
1,3-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) propane,
1,4-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) butane,
1,5-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) pentane,
1,6-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) hexane,
1,7-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) heptane,
Bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) methane,
1,2-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) ethane,
1,3-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) propane,
1,4-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) butane,
1,5-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) pentane,
1,6-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) hexane,
1,7-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) heptane.
[0048]
In addition, the following general formula (12)
[0049]
Embedded image

[0050]
(Wherein R¹Represents the same meaning as described above, and R⁹~ R¹²Represents a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, a phenyl group, a halogen atom or a trifluoromethyl group;⁷And R⁸, R⁸And R⁹Or R⁹And R^TenTogether form a methylenedioxy group, or R⁸And R⁹And may form a cycloalkyl ring together. ).
In this general formula (12), R¹As mentioned above, the above-mentioned examples can be given.
In the general formula (12), examples of phosphine preferably used include the following.
[0051]
1,2-bis (diphenylphosphino) benzene,
1,2-bis (di (p-tolyl) phosphino) benzene,
1,2-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) benzene,
1,2-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) benzene,
1,2-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) benzene,
1,2-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) benzene,
1,2-bis (diphenylphosphino) -4,5-methylenedioxybenzene,
1,2-bis (di (p-tolyl) phosphino) -4,5-methylenedioxybenzene,
1,2-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) -4,5-methylenedioxybenzene,
1,2-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) -4,5-methylenedioxybenzene,
1,2-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) -4,5-methylenedioxybenzene,
1,2-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) -4,5-methylenedioxybenzene,
2,3-bis (diphenylphosphino) naphthalene, 2,3-bis (di (p-tolyl) phosphino) naphthalene,
2,3-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) naphthalene,
2,3-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) naphthalene,
2,3-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) naphthalene,
2,3-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) naphthalene,
2,3-bis (diphenylphosphino) -5,6,7,8-octahydronaphthalene,
2,3-bis (di (p-tolyl) phosphino) -5,6,7,8-octahydronaphthalene,
2,3-bis (di (3,5-xylyl) phosphino) -5,6,7,8-octahydronaphthalene,
2,3-bis (di (4-methoxy-3,5-ditert-butylphenyl) phosphino) 5,6,7,8-octahydronaphthalene,
2,3-bis (di (3,5-difluorophenyl) phosphino) -5,6,7,8-octahydronaphthalene,
2,3-bis (di (3,5-ditrifluoromethylphenyl) phosphino) -5,6,7,8-octahydronaphthalene.
[0052]
Ruthenium-dicarboxylate complex
Specific examples of the production method of the ruthenium complex can be synthesized according to the method described in Ohta et al., Inorg. Chem. 1998, 27, 566. Specific examples of the dicarboxylate complex include the following.
[0053]
Ru (OAc)₂(L),
Ru (OCOPh)₂(L),
Ru (OCOC₂H_Five)₂(L),
Ru (OCOC_ThreeH₇)₂(L),
Ri (OCO-i-C_ThreeH₇)₂(L),
Ru (OCOC_FourH₉)₂(L),
Ru (OCO-t-C_FourH₉)₂(L),
Ru (OCOCH₂OCO) (L),
Ru (OCOC₂H_FourOCO) (L),
Ru (OCOC_ThreeH₆OCO) (L),
Ru (OCOC_FourH₈OCO) (L)
[0054]
Each abbreviation in the above formula represents the following compound.
L: Optically active phosphine represented by the general formula (2), (3), (4), (11) or (12)
Ac: Acetyl
Ph: Phenyl
[0055]
As the third hydrogenation, the highest selectivity was obtained when puregol (6) was hydrogenated with a ruthenium dicarboxylate complex. Other reaction conditions are the same as normal hydrogenation, but hydrogen pressure 5-50Kg / cm²(0.5 to 5 MPa), reaction temperature 20 to 100 ° C., reaction time 5 to 20 hours, without solvent, or in a solvent such as toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, 2-propanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, or the like. The reaction formula is shown below.
[0056]
Embedded image

[0057]
【The invention's effect】
In the method of hydrogenating piperithenone with the optically active phosphine ligand and transition metal complex found in the present invention, plegon can be produced with high regioselectivity and high asymmetric yield. Furthermore, after selective hydrogenation with a ruthenium-phosphine-amine complex in the presence of a base to form a pregol, it can be hydrogenated with a transition metal catalyst to produce l-menthol. That is, the present invention provides a method for producing l-menthol at a high yield by an inexpensive method by repeating the hydrogenation reaction three times.
[0058]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited at all by these examples.
In the following Examples and Comparative Examples, the following equipment was used to measure the physical properties of the obtained compounds.

[0059]
[Synthesis Example 1]
Synthesis of piperithenone using 4-hydroxy-2-butanone
Into a 1 L four-necked flask, 688 ml (6.0 mol) of mesityl oxide is charged, and 4.18 ml (10 mmol) of 40% benzyltrimethylammonium hydroxide aqueous solution is added dropwise and heated to 80 ° C. 172 ml (2.0 mol) of 4-hydroxy-2-butanone is added dropwise over 1 hour while maintaining at 80 ° C. After stirring for 30 minutes, the mixture is neutralized by adding 0.69 ml of acetic acid. The reaction solution was distilled under reduced pressure to obtain 180 g of piperitenone. Yield 60%.
[0060]
[Synthesis Example 2]
Synthesis of piperithenone using 4-hydroxy-2-butanone
Into a 1 L four-necked flask, 688 ml (6.0 mol) of mesityl oxide is charged, and 6.30 g (0.02 mol) of barium hydroxide octahydrate and 2.28 g (10 mmol) of benzyltriethylammonium chloride are added and heated to 80 ° C. 172 ml (2.0 mol) of 4-hydroxy-2-butanone is added dropwise over 1 hour while maintaining at 80 ° C. After stirring for 30 minutes after completion of dropping, the reaction solution was distilled under reduced pressure to obtain 182 g of piperitenone. Yield 62%.
[0061]
[Synthesis Example 3]
Synthesis of piperitenone using methyl vinyl ketone.
A 1 L four-necked flask is charged with 688 ml (6.0 mol) of mesityl oxide, 13.82 g (0.1 mol) of potassium carbonate and 2.28 g (10 mmol) of benzyltriethylammonium chloride are added and heated to 80 ° C. 166.48 ml (2.0 mol) of methyl vinyl ketone is added dropwise over 1 hour while maintaining at 80 ° C. After stirring for 30 minutes after completion of the dropping, the reaction solution was distilled under reduced pressure to obtain 186 g of piperitenone. Yield 62%.
[0062]
[Example 1]
Pregon synthesis
In a 100 ml autoclave, piperitenone 3 g (20 mmol), [Rh (cod) Cl]₂ 2.5 mg (0.005 mmol), (S) -DM-BINAP (2,2′-bis (di-3,5-xylylphosphino) -1,1′-binaphthyl) 7.3 mg (0.01 mmol), HexPh_Three4.3 mg (0.01 mmol) of PBr and 9 ml of THF were added, and the mixture was reacted at a hydrogen pressure of 3 MPa and 50 ° C. for 18 hours. When the conversion rate was determined by gas chromatography, it was 92%. Among them, Plegon 90.1%, Piperiton 1.03%, Menton 0.9%, Isomenton 0.8% were included. The asymmetric yield of plegon was 97.0% ee.
[0063]
[Example 2]
Pregon synthesis
HexPh_ThreeBnEt instead of PBr_ThreeA hydrogenation reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 2.3 mg (0.01 mmol) of NCl was used, and the conversion rate was 90.4%. Among them, Plegon 90.5%, Piperiton 1.0%, Menton 0.7%, Isomenton 0.7% were contained. The asymmetric yield of plegon was 95.7% ee.
[0064]
[Example 3]
Pregon synthesis
(S) -DM-H instead of (S) -DM-BINAP₈-BINAP (2,2'-bis (di-3,5-xylylphosphino) -5,5 ', 6,6', 7,7 ', 8,8'-octahydro-1,1'-binaphthyl ) A hydrogenation reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 7.4 mg (0.01 mmol) was used, and the conversion rate was 93.5%. Among them, Pregon 87.3%, Piperiton 0.9%, Menton 2.7%, Isomenton 1.9% were included. The asymmetric yield of plegon was 97.4% ee.
[0065]
[Example 4]
Pregon synthesis
In a 100 ml autoclave, piperitenone 3 g (20 mmol), [Rh (cod)₂] BF_Four1.6 mg (0.004 mmol), (S) -DM-BINAP 2.9 mg (0.004 mmol), HexPh_Three1.7 mg (0.004 mmol) of PBr and 9 ml of THF were added, and the mixture was reacted at a hydrogen pressure of 3 MPa and 50 ° C. for 18 hours. The conversion rate was determined to be 92.6%. Among them, Pregon 84%, Piperiton 1.5%, Menton 1.9%, Isomenton 1.8% were included. The asymmetric yield of plegon was 97.4% ee.
[0066]
[Example 5]
Pregon synthesis
In a 100 ml autoclave, piperitenone 3 g (20 mmol), [Rh (cod) Cl]₂ 1.0 mg (0.002 mmol), (S) -DM-BINAP 2.9 mg (0.004 mmol), HexPh_Three1.7 mg (0.004 mmol) of PBr and 9 ml of acetone were added and reacted at 50 ° C. for 18 hours at a hydrogen pressure of 3 MPa. When the conversion rate was determined, it was 99.2%. Among them, Pregon 88.3%, Piperiton 2.5%, Menton 2.5%, Isomenton 1.9% were included. The asymmetric yield of plegon was 96.0% ee.
[0067]
[Example 6]
Pregon synthesis
Piperitenone 3g (20 mmol), [Rh (cod) in a 100 ml autoclave₂] OCOC_ThreeF₇ 1.6 mg (0.004 mmol), (S) -DTBM-SEGPHOS ((5,6), (5 ', 6')-bis (methylenedioxy) biphenyl-2,2'-diyl) bis (di-3 , 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenylphosphine) 4.7 mg (0.004 mmol), HexPh_Three1.7 mg (0.004 mmol) of PBr and 9 ml of THF were added, and the mixture was reacted at a hydrogen pressure of 3 MPa and 50 ° C. for 18 hours. When the conversion rate was determined, it was 95.5%. Among them, Plegon 89.2%, Piperiton 2.4%, Menton 2.0%, Isomenton 2.4% were included. The asymmetric yield of plegon was 98.1% ee.
[0068]
[Example 7]
Pregon synthesis
In a 500 ml autoclave, 150 g (1 mol) piperithenone, [Rh (cod)₂] PF₆ 18.6 mg (0.04 mmol), (S) -DTBM-SEGPHOS 47.2 mg (0.04 mmol), BrPPh_Three(CH₂)_FourPPh_ThreeBr 14.8 mg (0.02 mmol) and ethyl acetate 7.5 ml were added, and the mixture was reacted at a hydrogen pressure of 3 MPa and 50 ° C. for 20 hours. After completion of the reaction, hydrogen was purged, the reaction solution was concentrated, and distilled under reduced pressure to obtain 136.8 g of plegon. Yield 90%.
[0069]
[Example 8]
Pregoal composition
In a 100 ml autoclave, 3.04 g (20 mmol) of Pregon, RuCl₂(PPh_Three)_Three 19.1 mg (0.02 mmol), 0.2 M-1,3-diaminopropane-2-propanol solution (0.2 mL), 0.2 M potassium hydroxide-2-propanol solution (1.0 mL), 2-propanol (14 mL) Charge, inject 2 MPa of hydrogen, and stir at 25 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, hydrogen was purged, and the reaction solution was concentrated and distilled under reduced pressure to obtain 2.61 g of pregol. Yield 85%.
[0070]
Examples 9-12
Pregoal composition
Hydrogenation of plegon was performed under each condition. The results are shown in Table 1 below. In the table, 6: 6 ′ represents a compound of formula (6): a compound of formula (6 ′). The Ru-cat. Of each example is RuCl.₂(PPh_Three)_Three(Example 9), Ru₂Cl_Four((S) -tol-binap)₂(NEt_Three(Example 10), RuCl₂[(o-tolyl)_ThreeP]₂(ethylendiamine) (Example 11), RuCl₂(bpbp) (ethylenediamine) (Example 12) was used.
[0071]
[Table 1]

[0072]
Example 13
Pregoal composition
In a 200 ml autoclave, 30.4 g (200 mmol) of Pregon, RuCl₂(PPh_Three)_Three(propanediamine) 19.1 mg (0.02 mmol), t-BuOK 44.9 mg (0.4 mmol), 2-propanol (15 mL) are charged, hydrogen 3 MPa is injected, and the mixture is stirred at 30 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, hydrogen was purged, the reaction solution was concentrated and distilled under reduced pressure to obtain 30.2 g of pregol. Yield 98%.
[0073]
Example 14
Menthol synthesis
A 100 ml autoclave was charged with 1.0 g (6.5 mmol) of pregol, 5% Pd carbon (20 mg), and ethyl acetate (5 mL), and 2 MPa of hydrogen was injected, followed by stirring at 60 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated. 0.99 g of a mixture of menthol: neoisomenthol = 91: 9 was obtained. Yield 90%.
[0074]
Examples 15 to 22
Menthol synthesis
Hydrogenation of pregoles under each condition was performed. The results are shown in Table 2 below. In the table, 7: 7 ″ represents a compound of formula (7): a compound of formula (7 ″).
[0075]
[Table 2]

[0076]
Example 23
Menthol synthesis
100g autoclave with pregol 3.1g (20 mmol), Ru (OAc)₂(dppe) 6.2 mg (0.01 mmol) and methanol (3 mL) were charged, a hydrogen pressure of 3 MPa was injected, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours. After the reaction is complete. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated. 3.1 g of a mixture of menthol: neomenthol: neoisomenthol = 96: 1.7: 2.3 was obtained. Yield 95.5%.
[0077]
Examples 24-33
Menthol synthesis
Example 23 Ru (OAc) as a homogeneous transition metal catalyst₂In place of (dppe), the transition metal catalyst shown in Table 3 was used, and the pregols were hydrogenated in the same manner as in Example 23. The results are shown in Table 3.
In addition, each abbreviation in a table | surface shows the following compound, respectively.
dppb: bis (diphenylphosphino) butane,
dppe: bis (diphenylphosphino) ethane
[0078]
[Table 3]

Claims

Formula (1),

A piperithenone represented by the general formula (2),

Wherein R ¹ is a substituent selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a benzyloxy group. An aryl group which may have a group ), or a complex composed of an optically active phosphine and rhodium represented by formula (3),

Wherein R ¹ is a substituent selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a benzyloxy group. An aryl group which may have a group ), or a complex composed of an optically active phosphine and rhodium represented by formula (4),

Wherein R ¹ is a substituent selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a benzyloxy group. An aryl group which may have a group , R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ³ represents a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group or a halogen atom, and R ⁴ represents methyl group, a methoxy group or R ³ and R ⁴ are taken together to form methylene geo Kishiki group.) in complex consisting of an optically active phosphine and rhodium represented by, hydrogenated, formula (5)

In the presence of a base, the obtained plegon is hydrogenated with a ruthenium-phosphine-amine complex to obtain a formula (6),

Formula (7) characterized in that it is hydrogenated with a transition metal catalyst.

The manufacturing method of 1-menthol represented by these.

In producing the plegon represented by the formula (5) from the piperitenone represented by the formula (1) according to claim 1, the general formula (2), the general formula (3) or the general formula ( and an optically active phosphine represented by 4), the optically active phosphine complex consisting of rhodium, ammonium salts, according to claim 1 Symbol placement by adding a phosphonium salt or an alkali metal salt and performing hydrogenation reaction Of 1-menthol.

The ruthenium-phosphine-amine complex that selectively reduces the carbonyl of the pulegone is produced from the pulegone represented by the formula (5) according to claim 1 when the pulegol represented by the formula (6) is produced. The method for producing l-menthol according to claim 1 or 2, which is a diamine ligand .

In the method for producing the plegon represented by the formula (5) from the piperithenone represented by the formula (1) according to claim 1, the general formula (2), the general formula (3) or the general formula (1) according to claim 1 4) the optically active phosphine represented by, an optically active phosphine complex consisting of rhodium, pulegone manufacturing method of the formula (5), characterized in that the hydrogenation of piperitenone.

The method for producing plegon according to claim 4, wherein a hydrogenation reaction is carried out by adding an ammonium salt, a phosphonium salt or an alkali metal salt to the complex comprising optically active phosphine and rhodium defined in claim 4. .

In the method for producing l-menthol represented by the formula (7) from the pregor represented by the formula (6) according to claim 1, the transition metal catalyst for selectively reducing the olefin of the pregoal is palladium, iridium. The method for producing l-menthol according to claim 1, wherein the catalyst is a heterogeneous catalyst of rhodium, rhodium, ruthenium, nickel, osmium and platinum.

The process for producing l-menthol represented by formula (7) from the pregol represented by formula (6) according to claim 1, wherein the transition metal catalyst for selectively reducing the olefin of the pregol is ruthenium-phosphine. The method for producing l-menthol according to claim 1, wherein the catalyst is a homogeneous catalyst which is a dicarboxylate complex.

The method for producing a puregol represented by the formula (6) from a plegon represented by the formula (5) according to claim 1, wherein the base is an alkali metal compound or an alkaline earth metal compound. The manufacturing method of 1-menthol of Claim 1 or Claim 3 .