JPH09110872A - Iodoporphyrin derivative - Google Patents
Iodoporphyrin derivativeInfo
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- JPH09110872A JPH09110872A JP7299204A JP29920495A JPH09110872A JP H09110872 A JPH09110872 A JP H09110872A JP 7299204 A JP7299204 A JP 7299204A JP 29920495 A JP29920495 A JP 29920495A JP H09110872 A JPH09110872 A JP H09110872A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、ＭＲＩ造影剤及び
Ｘ線造影剤を得るための中間体として使用することがで
きる新規なヨードポルフィリン誘導体又はその金属錯体
に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel iodoporphyrin derivative or a metal complex thereof which can be used as an intermediate for obtaining an MRI contrast agent and an X-ray contrast agent.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ポルフィリン誘導体及びその金属錯体は
高感度なスペクトル特性（例えば、吸光，蛍光，リン
光）などの優れた機能を備え、又、ヘマトポルフィリン
をはじめとする生体由来のポルフィリン化合物はガン腫
瘍に選択的に集積することが知られていることから、近
年、ポルフィリン誘導体又はその金属錯体を医療分野に
おける種々の用途に用いるための試みがなされている。
例えば特開平２−１６０７８９号公報には、ポルフィリ
ン骨格の１３−位及び１７−位にプロピオン酸置換基又
はプロピオン酸誘導体置換基を有するポルフィリン金属
錯体、前記錯体を含有する製薬学的製剤（例えば、ＮＭ
Ｒ診断薬、レントゲン診断薬、超音波診断薬、光診断
薬）、診断及び治療におけるその使用（例えば、放射線
治療剤、光線治療剤）、前記錯体及び前記製剤の製造方
法が開示されている。2. Description of the Related Art Porphyrin derivatives and metal complexes thereof have excellent functions such as highly sensitive spectral characteristics (eg, absorption, fluorescence, phosphorescence), and porphyrin compounds derived from living organisms such as hematoporphyrin are cancerous. Since it is known to selectively accumulate in tumors, attempts have recently been made to use the porphyrin derivative or its metal complex for various applications in the medical field.
For example, JP-A-2-160789 discloses a porphyrin metal complex having a propionic acid substituent or a propionic acid derivative substituent at the 13-position and 17-position of a porphyrin skeleton, a pharmaceutical preparation containing the complex (for example, NM
R diagnostic agents, X-ray diagnostic agents, ultrasonic diagnostic agents, optical diagnostic agents), their use in diagnosis and therapy (for example, radiotherapeutic agents, phototherapeutic agents), said complexes and methods for preparing said formulations are disclosed.
【０００３】ポルフィリン誘導体の金属錯体は水プロト
ンのＮＭＲ緩和時間を短縮することから、前記金属錯体
をＭＲＩ造影剤として使用する試みもなされており、こ
の場合、ポルフィリン誘導体又はその金属錯体は水に対
して易溶性であることが好ましい。例えば特開平６−２
３４６６１号公報には、スルホン酸置換基を導入するこ
とにより水溶性としたポルフィリン誘導体のマンガン錯
体を含むＭＲＩ造影剤が開示されており、又、特開平７
−８２２８５号公報には、水溶性のポルフィリン・リン
酸誘導体及び該化合物の金属錯体を含むＭＲＩ造影剤が
開示されている。Since a metal complex of a porphyrin derivative shortens the NMR relaxation time of water protons, attempts have been made to use the metal complex as an MRI contrast agent. In this case, the porphyrin derivative or its metal complex is used in water. It is preferably easily soluble. For example, JP-A-6-2
Japanese Patent No. 34661 discloses an MRI contrast agent containing a manganese complex of a porphyrin derivative which is made water-soluble by introducing a sulfonic acid substituent.
JP-A-82285 discloses an MRI contrast agent containing a water-soluble porphyrin-phosphate derivative and a metal complex of the compound.
【０００４】ところで、ＭＲＩ造影剤を使用するＮＭＲ
診断（例えば、ＮＭＲ−ＣＴ）と並んで、Ｘ線造影剤を
使用するＸ線診断（例えば、Ｘ線−ＣＴ）も現在の有力
な診断手段である。Ｘ線造影剤として種々の化合物の使
用が提案されており、例えば特開平６−３２１８６７号
公報には、有効なＸ線吸収体であるヨウ素原子を含むヨ
ード安息香酸誘導体からなるＸ線造影剤が開示されてい
る。By the way, NMR using an MRI contrast agent
Along with diagnosis (for example, NMR-CT), X-ray diagnosis (for example, X-ray-CT) using an X-ray contrast agent is also a powerful diagnostic tool at present. The use of various compounds as X-ray contrast agents has been proposed. For example, JP-A-6-321867 discloses an X-ray contrast agent composed of an iodobenzoic acid derivative containing an iodine atom which is an effective X-ray absorber. It is disclosed.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】ＮＭＲ診断（例えば、
ＮＭＲ−ＣＴ）及びＸ線診断（例えば、Ｘ線−ＣＴ）は
医学的診断において併用されることも多いが、前述の如
く、ＭＲＩ造影剤として要求される性質とＸ線造影剤と
して要求される性質とは全く異なるため、従来、ＭＲＩ
造影剤及びＸ線造影剤としては各々別の薬剤（化合物又
は組成物）が使用されてきた。しかしながら、ＭＲＩ造
影剤及びＸ線造影剤として各々別の薬剤を使用する場合
には、前記薬剤を被検体（例えば患者）に別々に投与し
なければならず、投与が繁雑となり、又、そのため、Ｎ
ＭＲ診断及びＸ線診断を連続して行うことも困難であっ
た。Problems to be Solved by the Invention
Although NMR-CT) and X-ray diagnosis (for example, X-ray-CT) are often used together in medical diagnosis, as described above, the properties required as an MRI contrast agent and the X-ray contrast agent are required. Conventionally, MRI because it is completely different from the property
Different agents (compounds or compositions) have been used as contrast agents and X-ray contrast agents, respectively. However, when different agents are used as the MRI contrast agent and the X-ray contrast agent, the agents have to be separately administered to a subject (for example, a patient), the administration becomes complicated, and therefore, N
It was also difficult to continuously perform MR diagnosis and X-ray diagnosis.
【０００６】本発明は前記従来技術における問題点を解
決するためのものであり、その目的とするところは、一
つの化合物でＭＲＩ造影剤及びＸ線造影剤としての機能
を併有する化合物を得るための中間体として使用するこ
とができる新規なヨードポルフィリン誘導体を提供する
ことにある。The present invention is intended to solve the above-mentioned problems in the prior art, and an object of the present invention is to obtain a compound having both functions as an MRI contrast agent and an X-ray contrast agent with one compound. Another object of the present invention is to provide a novel iodoporphyrin derivative that can be used as an intermediate of
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】すなわち本発明のヨード
ポルフィリン誘導体又はその金属錯体は、次式Ｉ：That is, the iodoporphyrin derivative or the metal complex thereof of the present invention has the following formula I:
【化４】 〔式中、Ｒはヒドロキシル基を表わし、ｎは１ないし３
の整数を表わす〕で表わされることを特徴とする。Embedded image [In the formula, R represents a hydroxyl group, and n is 1 to 3
Represents an integer of]].
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】ヒドロキシル基Ｒは、式Ｉで表わ
される化合物のベンゼン環に１個ないし３個導入されて
いてよい。式Ｉで表わされる化合物は、ポルフィリン誘
導体を得るための慣用の方法又はこれに準じた方法を用
いて容易に得ることができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION One to three hydroxyl groups R may be introduced into the benzene ring of the compound of formula I. The compound represented by the formula I can be easily obtained by using a conventional method for obtaining a porphyrin derivative or a method analogous thereto.
【０００９】前記式Ｉで表わされる化合物のうち、例え
ば、次式II：Among the compounds represented by the above formula I, for example, the following formula II:
【化５】 で表わされる化合物〔５，１０，１５，２０−テトラキ
ス（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニル）ポル
フィン；以下、ｐ−ＴＨＩ2 ＰＰと略記する〕、及び次
式III ：Embedded image A compound represented by [5,10,15,20-tetrakis (3,5-diiodo-4-hydroxyphenyl) porphine; hereinafter abbreviated as p-THI 2 PP], and the following formula III:
【化６】 で表わされる化合物〔５，１０，１５，２０−テトラキ
ス（３，５−ジヨード−２−ヒドロキシフェニル）ポル
フィン；以下、ｏ−ＴＨＩ2 ＰＰと略記する〕は共に、
出発原料を容易に得ることができるので好ましい。Embedded image The compound represented by [5,10,15,20-tetrakis (3,5-diiodo-2-hydroxyphenyl) porphine; hereinafter abbreviated as o-THI 2 PP] is
It is preferable because the starting material can be easily obtained.
【００１０】式Ｉで表わされるヨードポルフィリン誘導
体を所望の金属塩、例えば、鉄，マンガン，チタン，
銅，バナジウム，ガドリニウムなどの金属（常磁性金
属）の塩と反応させると、式Ｉで表わされるヨードポル
フィリン誘導体の相当する金属錯体を簡単に得ることが
できる。前記金属塩は、得られる金属錯体の用途に応じ
て適宜選択する。The iodoporphyrin derivative of the formula I can be converted into the desired metal salts such as iron, manganese, titanium,
Reaction with a salt of a metal (paramagnetic metal) such as copper, vanadium or gadolinium allows the corresponding metal complex of the iodoporphyrin derivative of formula I to be readily obtained. The metal salt is appropriately selected according to the intended use of the obtained metal complex.
【００１１】本発明の新規なヨードポルフィリン誘導体
は、合成が容易であると共に官能性基であるヒドロキシ
ル基をポルフィリン１分子当たり４〜１２個含んでいる
ため、それ自体は非水溶性であるが、前記ヒドロキシル
基に親水性基（例えば、スルホン酸基やリン酸基）を更
に結合させることにより、容易に水溶性のヨードポルフ
ィリン誘導体に変換可能である。Since the novel iodoporphyrin derivative of the present invention is easy to synthesize and contains 4 to 12 hydroxyl groups as functional groups per molecule of porphyrin, it is water-insoluble per se. By further bonding a hydrophilic group (for example, a sulfonic acid group or a phosphoric acid group) to the hydroxyl group, it can be easily converted into a water-soluble iodoporphyrin derivative.
【００１２】[0012]
【実施例】以下の実施例により、本発明を更に詳細に説
明する。 １：ヨードポルフィリン誘導体又はその金属錯体の合成 全てアドラーの方法〔A.D.Adler,et.al., J.Org.Chem.,
32， 476（1967）〕に準拠して合成した。なお、他の
試薬は表記されていない限り市販品特級を用い、水は再
蒸留水を使用した。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. 1: Synthesis of iodoporphyrin derivative or its metal complex All Adler methods [ADAdler, et.al., J.Org.Chem.,
32 , 476 (1967)]. Unless otherwise indicated, special grade commercial products were used, and water was double-distilled water.
【００１３】１−１：ｐ−ＴＨＩ2 ＰＰの合成 ＜合成＞ 全還流冷却器を付けた５００ｍｌのセパラブ
ルフラスコにプロピオン酸約４００ｍｌを入れ、マント
ルヒーターで加熱した。沸騰後、プロピオン酸約５０ｍ
ｌに溶かした３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド〔ランカスター(Lａncaster)社製〕１５ｇを
滴下し、次いで等モル量のピロール（約２．８ｍｌ）を
滴下し、４０分還流した。放冷後、反応溶液を冷蔵庫で
一晩熟成し、紫色の結晶が析出したら、これをＧ４ガラ
スフィルターで濾過した。 ＜精製＞ 結晶を先ずプロピオン酸で、次いで水：メタ
ノール＝１：１の混合溶媒で洗浄・濾過した後、冷アセ
トンで数回洗浄・濾過を繰り返した。収量５ｇ、収率２
８％。1-1: Synthesis of p-THI 2 PP <Synthesis> About 400 ml of propionic acid was placed in a 500 ml separable flask equipped with a total reflux condenser and heated with a mantle heater. About 50m of propionic acid after boiling
15 g of 3,5-diiodo-4-hydroxybenzaldehyde (manufactured by Lancaster) dissolved in 1 was added dropwise, and then equimolar amount of pyrrole (about 2.8 ml) was added dropwise and refluxed for 40 minutes. After allowing to cool, the reaction solution was aged overnight in a refrigerator, and when purple crystals were deposited, this was filtered through a G4 glass filter. <Purification> The crystals were first washed and filtered with propionic acid and then with a mixed solvent of water: methanol = 1: 1, and then washed and filtered several times with cold acetone. Yield 5g, Yield 2
8%.
【００１４】１−２：ｐ−Ｍｎ（ＴＨＩ2 ＰＰ）の合成 ＜合成＞ 全還流冷却器を付けた１００ｍｌの平底フラ
スコに水：ＤＭＳＯ＝１：２の混合溶媒８０ｍｌを入
れ、スターラで攪拌しながら順にｐ−ＴＨＩ2 ｐｐ０．
０２ｇ、酢酸マンガン０．０２ｇ、酢酸ナトリウム０．
０５ｇを加えて溶かした。水酸化ナトリウム水溶液を用
いてｐＨを９〜１０程度に調整した後、ホットプレート
スターラで攪拌しながら１００〜１２０℃で約６時間還
流した。ＴＬＣにてスポットが１点となったところを反
応の終点とした。なお、更に加熱し続けるとポルフィン
環が分解するので注意を要する。 ＜精製＞ 蒸留水を加えて２倍程度に希釈した後、分液
ロートに移し、酢酸エチルを５０ｍｌ加えて振震し、抽
出した。次いで有機相を蒸留水で数回洗浄した後、ロー
タリーエバポレーターで蒸発乾固した。収量１．８５×
１０-2ｇ、収率９０％。1-2: Synthesis of p-Mn (THI 2 PP) <Synthesis> 80 ml of a mixed solvent of water: DMSO = 1: 2 was placed in a 100 ml flat-bottomed flask equipped with a total reflux condenser and stirred with a stirrer. However, p-THI 2 pp0.
02 g, manganese acetate 0.02 g, sodium acetate 0.
05 g was added and dissolved. After adjusting the pH to about 9 to 10 with an aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was refluxed at 100 to 120 ° C. for about 6 hours while stirring with a hot plate stirrer. The point at which one spot was obtained by TLC was taken as the end point of the reaction. Note that the porphine ring will decompose if heating is continued, so caution is required. <Purification> Distilled water was added to dilute the mixture to about twice, and the mixture was transferred to a separating funnel, 50 ml of ethyl acetate was added thereto, and the mixture was shaken and extracted. The organic phase was then washed several times with distilled water and then evaporated to dryness on a rotary evaporator. Yield 1.85x
10 -2 g, yield 90%.
【００１５】１−３：ｏ−ＴＨＩ2 ＰＰの合成 ＜合成＞ 全還流冷却器を付けた５００ｍｌのセパラブ
ルフラスコにプロピオン酸約４００ｍｌを入れ、マント
ルヒーターで加熱した。沸騰後、プロピオン酸約５０ｍ
ｌに溶かした３，５−ジヨード−サリチルアルデヒド
〔アルドリッチ(Aldrich) 社製〕７．５ｇを滴下し、次
いで等モル量のピロール（約１．４ｍｌ）を滴下し、４
０分還流した。放冷後、反応溶液を冷蔵庫で一晩熟成
し、沈澱が生じたら、これをＧ４ガラスフィルターで濾
過した。 ＜精製＞ 沈澱を先ずプロピオン酸で、次いで水：メタ
ノール＝１：１の混合溶媒で洗浄・濾過した後、ソック
スレー脂肪抽出器でエタノール溶媒を用いて２４時間抽
出した。抽出液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固
した。収量５．１ｇ、収率５％。1-3: Synthesis of o-THI 2 PP <Synthesis> About 400 ml of propionic acid was placed in a 500 ml separable flask equipped with a total reflux condenser and heated with a mantle heater. About 50m of propionic acid after boiling
7.5 g of 3,5-diiodo-salicylaldehyde (Aldrich) dissolved in 1 was added dropwise, followed by an equimolar amount of pyrrole (about 1.4 ml),
Refluxed for 0 minutes. After allowing to cool, the reaction solution was aged in a refrigerator overnight, and when a precipitate was formed, this was filtered through a G4 glass filter. <Purification> The precipitate was first washed with propionic acid and then with a mixed solvent of water: methanol = 1: 1, filtered, and then extracted with a Soxhlet fat extractor using an ethanol solvent for 24 hours. The extract was evaporated to dryness on a rotary evaporator. Yield 5.1 g, 5% yield.
【００１６】１−４：ｏ−Ｍｎ（ＴＨＩ2 ＰＰ）の合成 １−２のｐ−Ｍｎ（ＴＨＩ2 ＰＰ）と同様の手順にて合
成及び精製した。収率９０％。1-4: Synthesis of o-Mn (THI 2 PP) Synthesis and purification were carried out in the same procedure as p-Mn (THI 2 PP) of 1-2. 90% yield.
【００１７】２：ヨードポルフィリン誘導体及びその金
属錯体の元素分析及びスペクトル分析 ２−１：ヨードポルフィリン誘導体の元素分析 ｐ−ＴＨＩ2 ＰＰ及びｏ−ＴＨＩ2 ＰＰ（共に、分子量
１６９４．０）の元素分析結果を下記表１に示す。2: Elemental analysis and spectral analysis of iodoporphyrin derivative and its metal complex 2-1: Elemental analysis of iodoporphyrin derivative p-THI 2 PP and o-THI 2 PP (both molecular weight 1694.0) The results are shown in Table 1 below.
【表１】 [Table 1]
【００１８】２−２：ヨードポルフィリン誘導体及びそ
の金属錯体（マンガン錯体）の紫外可視吸収スペクトル 水／ＤＭＳＯ混合溶媒（水：ＤＭＳＯ＝１：２）中での
紫外可視吸収スペクトルのピーク波長を下記表２に示
す。2-2: Ultraviolet-visible absorption spectrum of iodoporphyrin derivative and its metal complex (manganese complex) The peak wavelength of the ultraviolet-visible absorption spectrum in a water / DMSO mixed solvent (water: DMSO = 1: 2) is shown in the following table. 2 shows.
【表２】 [Table 2]
【００１９】２−３：ヨードポルフィリン誘導体の赤外
線吸収スペクトル ｐ−ＴＨＩ2 ＰＰ及びｏ−ＴＨＩ2 ＰＰの赤外線吸収ス
ペクトルを測定し、主な吸収帯の帰属を行った。 試料調製 各ヨードポルフィリン誘導体１ｍｇを３００ｍｇのＫＢ
ｒと均一に混合し、錠剤に成形した。 測定条件 Bruker社製の赤外線分光光度計（ＩＦＳ−１２０ＨＲ）
を使用して、下記条件で測定した。 ビームスプリッター ：Ｇｅ／ＫＢｒ 光源 ：超高圧水銀灯 グローバー 検出器 ：ＭＣＴ 分解能 ：２ｃｍ-1 積算回数 ：５１２回 ゼロフィリング ：２倍 アポタイゼイション関数：４Ｐ（台形） 位相補正 ：Mertz 法 Optical Filter ：なし アパーチャー ：１０ ミラー速度 ：８ 参照試料 ：ＫＢｒ 結果 ｐ−ＴＨＩ2 ＰＰの赤外線吸収スペクトルを図１に示
し、ｏ−ＴＨＩ2 ＰＰの赤外線吸収スペクトルを図２に
示す。 吸収帯の帰属 各吸収帯を下記表３の如く帰属した。2-3: Infrared absorption spectrum of iodoporphyrin derivative The infrared absorption spectra of p-THI 2 PP and o-THI 2 PP were measured and the main absorption bands were assigned. Sample preparation 1 mg of each iodoporphyrin derivative was added to 300 mg of KB.
The mixture was uniformly mixed with r and molded into tablets. Measurement conditions Bruker infrared spectrophotometer (IFS-120HR)
Was measured under the following conditions. Beam splitter: Ge / KBr Light source: Ultra-high pressure mercury lamp Globar Detector: MCT Resolution: 2 cm -1 Integration number: 512 times Zero filling: 2 times Apotization function: 4P (trapezoid) Phase correction: Mertz method Optical Filter: None Aperture: 10 Mirror speed: 8 Reference sample: KBr result The infrared absorption spectrum of p-THI 2 PP is shown in FIG. 1, and the infrared absorption spectrum of o-THI 2 PP is shown in FIG. 2. Attribution of Absorption Bands Each absorption band was assigned as shown in Table 3 below.
【表３】 ν ：伸縮振動 δ ：面内変角振動 Ph ：フェニル骨格 Pyr ：ピレン骨格 ring：環全体 Ｉの関与する振動は６００ｃｍ-1以下では観測されてい
ない。 参考文献 吸収帯の帰属に際しては、下記文献を参照した。 −１：νＮＨについて ハンス−ハインリッヒ リムバッハ(Hans-Heinrich Lim
bach) ，ユルゲン ヘニッヒ(Jurgen Hennig) 及びヨセ
フ シュツルツ(Josef Stulz) ，J.Chem.Phy.5432,78(1
983)。 −２：その他の振動について １） キアオ−ユアン(Xiao-Yuan) ，ロマン エス．ツ
ァーヌスツェウィック(Roman S. Czernuszewicz)，ジェ
ームス アール．キンケイド(James R. Kincaid)，ワイ
オリヴァー スー(Y. Oliver Su)及びトーマス ジ
ー．スピロ(ThomasG. Spiro) ，J.Phys.Chem.,31,94(19
90)。 ２） エル．エル．グラドコヴ(L. L. Gladkov) ，ケ
イ．エヌ．オルビョヴ(K.N. Solvyov) ，Spectrosc. Le
tt.,905,19(1986) 。[Table 3] ν: Stretching vibration δ: In-plane bending vibration Ph: Phenyl skeleton Pyr: Pyrene skeleton ring: Whole ring Vibrations involving I have not been observed below 600 cm -1 . References The following references were referred to when assigning the absorption band. -1: About νNH Hans-Heinrich Lim
bach), Jurgen Hennig and Josef Stulz, J. Chem. Phy. 5432,78 (1
983). -2: Other vibrations 1) Xiao-Yuan, Romanes. Roman S. Czernuszewicz, James Earl. Kincaid (James R. Kincaid), Y. Oliver Su and Thomas G. Spiro (Thomas G. Spiro), J. Phys. Chem., 31,94 (19
90). 2) Elle. El. LL Gladkov, Kei. N. KN Solvyov, Spectrosc. Le
tt., 905, 19 (1986).
【００２０】３．溶解特性の検討 合成した本発明のヨードポルフィリン誘導体（遊離型）
について、水を含む各種の溶媒に対する溶解特性を検討
した。結果を下記表４に示す。3. Examination of dissolution characteristics Synthesized iodoporphyrin derivative of the present invention (free form)
Was examined for dissolution characteristics in various solvents including water. The results are shown in Table 4 below.
【表４】 [Table 4]
【００２１】表４の結果より、本発明のヨードポルフィ
リン誘導体（遊離型）はそれ自体では水に不溶なので、
水溶性とするには、適当な方法（例えば、硫酸やリン酸
などを用いてヒドロキシル基を親水性エステル基に変え
る）を用いる必要がある。From the results shown in Table 4, since the iodoporphyrin derivative of the present invention (free form) is insoluble in water by itself,
In order to make it water-soluble, it is necessary to use an appropriate method (for example, converting a hydroxyl group into a hydrophilic ester group by using sulfuric acid, phosphoric acid or the like).
【００２２】４：ＭＲＩ造影剤の中間体としての予備検
討 本発明のヨードポルフィリン誘導体が、ＭＲＩ造影剤を
得るための有用な中間体となり得るかどうかについての
予備検討を行った。4: Preliminary Examination as Intermediate of MRI Contrast Agent Preliminary examination was carried out as to whether the iodoporphyrin derivative of the present invention could be a useful intermediate for obtaining an MRI contrast agent.
【００２３】４−１：実験手順 ４−１−１：被検物質 （ａ）ｐ−ＴＨＩ2 ＰＰ（Ｍｎ錯体） （ｂ）ｏ−ＴＨＩ2 ＰＰ（Ｍｎ錯体） （ｃ）ＭｎＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏ（対照） ４−１−２：試薬・試液 ＤＭＳＯ（和光・特級） ０．２５ｍＭ ＭｎＣｌ2 溶液 ０．５ｍＭ ＭｎＣｌ2 溶液 ４−１−３：使用機器 ＮＭＲスペクトロメーター（日本ブルカー社製，Minisp
ec PC120，0.47T ） ブロックヒーター（井内社製，DATAPLATE MODEL 350 ）4-1: Experimental procedure 4-1-1: Test substance (a) p-THI 2 PP (Mn complex) (b) o-THI 2 PP (Mn complex) (c) MnCl 2 .4H 2 O (control) 4-1-2: Reagent / sample solution DMSO (Wako / special grade) 0.25 mM MnCl 2 solution 0.5 mM MnCl 2 solution 4-1-3: Equipment used NMR spectrometer (Minisp, manufactured by Bruker Japan, Inc., Minisp
ec PC120, 0.47T) Block heater (Inaisha, DATAPLATE MODEL 350)
【００２４】４−１−４：試験方法 ＜試料調製＞ ｐ−ＴＨＩ2 ＰＰ（Ｍｎ錯体） 本品１１．４５ｍｇをＤＭＳＯ１ｍｌに溶解し、水４ｍ
ｌを加えてよく混和し、試料溶液−１とした。試料溶
液−１を水で２，４倍希釈して試料溶液−２，−
３を調製した。 ｏ−ＴＨＩ2 ＰＰ（Ｍｎ錯体） 本品１１．３９ｍｇをＤＭＳＯ５ｍｌに溶解し、試料溶
液−１とした。試料溶液−１を水で２，４倍希釈し
て試料溶液−２，−３を調製した。なお、本品はＤ
ＭＳＯで溶解後、水を加えると沈澱が析出するので、前
記パラ体とは調製条件を変えた。 ＭｎＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏ 本品を水で溶解し、０．２５ｍＭ及び０．５ｍＭ溶液を
調製し、試料溶液−１，−２とした。4-1-4: Test method <Sample preparation> p-THI 2 PP (Mn complex) 11.45 mg of this product was dissolved in 1 ml of DMSO and 4 m of water was added.
1 was added and mixed well to prepare a sample solution-1. Sample solution-1 is diluted with water 2 to 4 times to obtain sample solution-2,-
3 was prepared. o-THI 2 PP (Mn complex) 11.39 mg of this product was dissolved in 5 ml of DMSO to prepare a sample solution-1. Sample solution-1 was diluted with water 2 to 4 times to prepare sample solutions-2 and -3. In addition, this product is D
After water was added after dissolution with MSO, a precipitate was precipitated, so the preparation conditions were changed from those of the para-form. MnCl 2 .4H 2 O This product was dissolved in water to prepare 0.25 mM and 0.5 mM solutions, which were used as sample solutions -1 and -2.
【００２５】＜緩和度の測定＞緩和度（Ｒ）は、試料濃
度に対して緩和速度（１／Ｔ）をプロットして得られる
直線の傾きとして表わされる。そこでＮＭＲスペクトロ
メーターにより、各試料溶液の緩和時間（Ｔ1 ，Ｔ2 ）
を測定し、試料濃度及び緩和速度（Ｒ1 ，Ｒ2）を算出
した。なお、直線の式は最小二乗法により求めた。 計算式：<Measurement of Relaxation> The relaxation (R) is expressed as the slope of a straight line obtained by plotting the relaxation rate (1 / T) against the sample concentration. Therefore, the relaxation time (T 1 , T 2 ) of each sample solution was measured by an NMR spectrometer.
Was measured, and the sample concentration and relaxation rate (R 1 , R 2 ) were calculated. The equation of the straight line was obtained by the method of least squares. a formula:
【数１】 ここで、ｎ：プロット数 ｘ：試料濃度（ｍＭ） ｙ：試料の緩和速度１／Ｔ（sec -1） 測定 ：各試料溶液を予めブロックヒーターで４０℃に
温め、ＮＭＲスペクトロメーターで緩和時間（Ｔ1 ，Ｔ
2 ）を測定した。 測定法：Ｔ1 …インバージョン リカバリー(Inversion
Recovery)法（ROM:EDM510A) Ｔ2 …カー−パーセル−マイブーム−ジル(Carr-Purcel
l-Meiboom-Gill) 法(ROM:EDM610A)(Equation 1) Here, n: number of plots x: sample concentration (mM) y: relaxation rate of sample 1 / T (sec -1 ) measurement: each sample solution was preheated to 40 ° C. with a block heater, and relaxation time was measured with an NMR spectrometer ( T 1 , T
2 ) was measured. Measurement method: T 1 ... Inversion recovery (Inversion
Recovery) method (ROM: EDM510A) T 2 ... Car-Purcell-My Boom-Jill (Carr-Purcel
l-Meiboom-Gill) method (ROM: EDM610A)
【００２６】４−２：結果及び考察 各試料溶液の緩和時間の測定結果を表５に、又、各被検
物質の緩和度の計算結果を表６に示す。4-2: Results and Discussion Table 5 shows the measurement results of relaxation time of each sample solution, and Table 6 shows the calculation results of relaxation degree of each test substance.
【表５】 * ：測定不能[Table 5] * : Not measurable
【表６】 * ：測定不能[Table 6] * : Not measurable
【００２７】緩和度の測定では、溶媒として水を用いる
ことが理想的であるが、ＴＨＩ2 ＰＰ（Ｍｎ錯体）は水
に不溶で、均一に分散しないことから、ｐ−ＴＨＩ2 Ｐ
Ｐ（Ｍｎ錯体）についてはＤＭＳＯに溶解後、水で希釈
して試料溶液を調製し、測定した。一方、ｏ−ＴＨＩ2
ＰＰ（Ｍｎ錯体）はＤＭＳＯに溶解後、水で希釈すると
沈澱し、水プロトンに対する測定は不可能であった。参
考としてＤＭＳＯ１００％溶液とし、緩和度測定を試み
たが、Ｔ2 値については測定不能で緩和度Ｒ2を求める
ことができなかった。In the measurement of the degree of relaxation, it is ideal to use water as a solvent, but since THI 2 PP (Mn complex) is insoluble in water and does not disperse uniformly, p-THI 2 P is used.
P (Mn complex) was dissolved in DMSO, diluted with water to prepare a sample solution, and measured. On the other hand, o-THI 2
PP (Mn complex) was dissolved in DMSO and then diluted with water to cause precipitation, and measurement with respect to water protons was impossible. As a reference, a 100% solution of DMSO was used and an attempt was made to measure the degree of relaxation, but the T 2 value could not be measured and the degree of relaxation R 2 could not be determined.
【００２８】ｐ−ＴＨＩ2 ＰＰ（Ｍｎ錯体）の緩和度を
測定した結果、Ｒ1 ，Ｒ2 共に比較的高い緩和度を有し
ていた。溶媒組成が若干異なるため単純には比較できな
いが、ＭｎＣｌ2 との比較から、Ｍｎがポルフィリン骨
格に入ることにより、Ｔ2 短縮効果が１／３に減弱して
いることが判る。しかしながら、現在ＭＲＩ造影剤とし
て市販されているＧｄ−ＤＴＰＡと比較しても同等以上
の高い緩和度を有していた。これらのことから、ｐ−Ｔ
ＨＩ2 ＰＰ（Ｍｎ錯体）は磁性的にＭＲＩ造影剤の中間
体となり得ることが判った。As a result of measuring the relaxivity of p-THI 2 PP (Mn complex), both R 1 and R 2 had a relatively high relaxivity. Although it is not possible to make a simple comparison because the solvent composition is slightly different, it can be seen from the comparison with MnCl 2 that the T 2 shortening effect is reduced to 1/3 due to Mn entering the porphyrin skeleton. However, even when compared with Gd-DTPA which is currently marketed as an MRI contrast agent, it had a high degree of relaxation equal to or higher than that. From these things, p-T
It has been found that HI 2 PP (Mn complex) can be magnetically an intermediate for MRI contrast agents.
【００２９】５：Ｘ線造影剤の中間体としての予備検討 本発明のヨードポルフィリン誘導体が、Ｘ線造影剤を得
るための有用な中間体となり得るかどうかについての予
備検討を行った。 使用機種：Ｘ線ＣＴ 横河ProSeed (J) 撮像条件：１２０ＫＶ，１６０ｍＡ，３．０秒，演算回
数２５回，５ｍｍスライス 測定結果を下記表７に示す。又、バックグランドを下記
表８に示す。5: Preliminary Examination as Intermediate of X-ray Contrast Agent Preliminary examination was carried out as to whether the iodoporphyrin derivative of the present invention could be a useful intermediate for obtaining an X-ray contrast agent. Model used: X-ray CT Yokogawa ProSeed (J) Imaging conditions: 120 KV, 160 mA, 3.0 seconds, number of operations 25 times, 5 mm slice The measurement results are shown in Table 7 below. The background is shown in Table 8 below.
【表７】 [Table 7]
【表８】 [Table 8]
【００３０】表７において、本発明のヨードポルフィリ
ン誘導体（No１，２）と従来のＸ線造影剤（No３）とを
比較すると、本発明のヨードポルフィリン誘導体（No
１，２）は従来のＸ線造影剤（No３）よりも大きなＣＴ
値を有しており、本発明のヨードポルフィリン誘導体は
Ｘ線造影剤を得るための有用な中間体となり得ることが
判る。In Table 7, comparing the iodoporphyrin derivative of the present invention (No. 1 and 2) with the conventional X-ray contrast agent (No 3), the iodoporphyrin derivative of the present invention (No.
1 and 2) are larger CT than the conventional X-ray contrast agent (No3)
It has a value, and it is understood that the iodoporphyrin derivative of the present invention can be a useful intermediate for obtaining an X-ray contrast agent.
【００３１】[0031]
【発明の効果】上述の如く、本発明の新規なヨードポル
フィリン誘導体又はその金属錯体は、合成が容易である
と共に官能性基であるヒドロキシル基をポルフィリン１
分子当たり４〜１２個含んでいるので、エステル化など
の簡単な方法で容易に水に易溶性（水溶性）のものに変
えることが可能であり、又、一分子中に水プロトンのＮ
ＭＲ緩和時間を短縮する構造（ポルフィン環）と有効な
Ｘ線吸収体（ヨウ素原子）とを併有しているため、一つ
の化合物でＭＲＩ造影剤及びＸ線造影剤としての機能を
併有する化合物を得るための中間体として極めて有用で
ある。更に、本発明の前記誘導体は、生体組織に対する
適合性及び安全性が優れているため、取り扱いに便利で
あり適用範囲が広い。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the novel iodoporphyrin derivative or the metal complex thereof of the present invention is easy to synthesize and has a hydroxyl group which is a functional group as porphyrin 1.
Since it contains 4 to 12 molecules per molecule, it can be easily changed to a water-soluble one (water-soluble) by a simple method such as esterification, and N of water protons can be contained in one molecule.
A compound that has both a structure (porphine ring) that shortens the MR relaxation time and an effective X-ray absorber (iodine atom), and thus has the function of both an MRI contrast agent and an X-ray contrast agent with one compound. It is extremely useful as an intermediate for obtaining Furthermore, since the derivative of the present invention has excellent compatibility with living tissues and safety, it is convenient to handle and has a wide range of applications.
【図１】本発明のヨードポルフィリン誘導体のうちの
５，１０，１５，２０−テトラキス（３，５−ジヨード
−４−ヒドロキシフェニル）ポルフィン（ｐ−ＴＨＩ2
ＰＰ）の赤外線吸収スペクトルである。FIG. 1 shows 5,10,15,20-tetrakis (3,5-diiodo-4-hydroxyphenyl) porphine (p-THI 2 ) among iodoporphyrin derivatives of the present invention.
It is an infrared absorption spectrum of PP).
【図２】本発明のヨードポルフィリン誘導体のうちの
５，１０，１５，２０−テトラキス（３，５−ジヨード
−２−ヒドロキシフェニル）ポルフィン（ｏ−ＴＨＩ2
ＰＰ）の赤外線吸収スペクトルである。FIG. 2 shows 5,10,15,20-tetrakis (3,5-diiodo-2-hydroxyphenyl) porphine (o-THI 2 ) among the iodoporphyrin derivatives of the present invention.
It is an infrared absorption spectrum of PP).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高野 弘 東京都北区王子５−26−20 栄研化学株式 会社王子事業所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (72) Inventor Hiroshi Takano 5-26-20 Oji, Kita-ku, Tokyo Eiken Chemical Co., Ltd. Oji Office
Claims (3)
の整数を表わす〕で表わされることを特徴とするヨード
ポルフィリン誘導体又はその金属錯体。1. The following formula I: [In the formula, R represents a hydroxyl group, and n is 1 to 3
Represents an integer] of the iodoporphyrin derivative or a metal complex thereof.
載のヨードポルフィリン誘導体又はその金属錯体。2. A compound of formula I is represented by the following formula II: The iodoporphyrin derivative or the metal complex thereof according to claim 1, which is a compound represented by the formula (1).
載のヨードポルフィリン誘導体又はその金属錯体。3. A compound of formula I is represented by the following formula III: The iodoporphyrin derivative or the metal complex thereof according to claim 1, which is a compound represented by the formula (1).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7299204A JPH09110872A (en) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | Iodoporphyrin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7299204A JPH09110872A (en) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | Iodoporphyrin derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110872A true JPH09110872A (en) | 1997-04-28 |
Family
ID=17869500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7299204A Pending JPH09110872A (en) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | Iodoporphyrin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09110872A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006515836A (en) * | 2002-11-17 | 2006-06-08 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their use |
-
1995
- 1995-10-23 JP JP7299204A patent/JPH09110872A/en active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006515836A (en) * | 2002-11-17 | 2006-06-08 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their use |
| US7947672B2 (en) | 2002-11-17 | 2011-05-24 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their uses |
| JP2011162551A (en) * | 2002-11-17 | 2011-08-25 | Yeda Research & Development Co Ltd | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivative and use thereof |
| JP4922559B2 (en) * | 2002-11-17 | 2012-04-25 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their use |
| US8461142B2 (en) | 2002-11-17 | 2013-06-11 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their uses |
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