JPH0859470A - シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体の溶出性改善製剤 - Google Patents
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体の溶出性改善製剤Info
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- JPH0859470A JPH0859470A JP20316594A JP20316594A JPH0859470A JP H0859470 A JPH0859470 A JP H0859470A JP 20316594 A JP20316594 A JP 20316594A JP 20316594 A JP20316594 A JP 20316594A JP H0859470 A JPH0859470 A JP H0859470A
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- cyclopenta
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 はシア
ノ基、ｍおよびｎは１を示す。）を有するシクロペンタ
［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩
と水溶性高分子の混合物に、メタアクリル酸系コポリマ
ーおよび／またはセルロース誘導体から選ばれた一種ま
たは二種以上を加え、混合粉砕処理した溶出性改善製
剤。 【効果】水難溶性塩基性化合物である前記一般式（Ｉ）
を有するシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはそ
の薬理上許容される塩の水溶液中での溶解性を改善す
る。
ノ基、ｍおよびｎは１を示す。）を有するシクロペンタ
［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩
と水溶性高分子の混合物に、メタアクリル酸系コポリマ
ーおよび／またはセルロース誘導体から選ばれた一種ま
たは二種以上を加え、混合粉砕処理した溶出性改善製
剤。 【効果】水難溶性塩基性化合物である前記一般式（Ｉ）
を有するシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはそ
の薬理上許容される塩の水溶液中での溶解性を改善す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はシクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の溶出性を
改善した製剤に関する。
ミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の溶出性を
改善した製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、水難溶性化合物の溶出性を改
善する手段として、 １）粉砕により粒子径を減少させて溶出性を改善する方
法（「医薬品の溶出」、Leeson, Carstensen 編、永井
恒司ほか訳、地人書館出版）、 ２）界面活性剤による可溶化または濡れ性の改善により
溶出性を改善する方法（W.L.Chiou 、 S.J.Chen and
N.Athanikar 、 J.Pharm.Sci. 、vol.65、No.11、 1976
/1702-1704 ）、 ３）溶媒を用いて化合物と高分子等を溶解した後、適当
な方法で溶媒を除去し、結晶性または結晶粒子径を低下
させ溶出性を改善する方法（いわゆる共沈法）（W.L.Ch
iou and S.Riegelman 、 J.Pharm.Sci.、vol.60、N
o.9、1971/1281-1302 ）であり、該方法を用いた例とし
ては薬物と酸性メタアクリル酸系コポリマーやヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートとの共沈法（特
開昭５８−１１６４１４号、特開平３−１３０２２５
号、特開平２−１５０２６号、特開昭６１−７８７３３
号）が既に公知である。
善する手段として、 １）粉砕により粒子径を減少させて溶出性を改善する方
法（「医薬品の溶出」、Leeson, Carstensen 編、永井
恒司ほか訳、地人書館出版）、 ２）界面活性剤による可溶化または濡れ性の改善により
溶出性を改善する方法（W.L.Chiou 、 S.J.Chen and
N.Athanikar 、 J.Pharm.Sci. 、vol.65、No.11、 1976
/1702-1704 ）、 ３）溶媒を用いて化合物と高分子等を溶解した後、適当
な方法で溶媒を除去し、結晶性または結晶粒子径を低下
させ溶出性を改善する方法（いわゆる共沈法）（W.L.Ch
iou and S.Riegelman 、 J.Pharm.Sci.、vol.60、N
o.9、1971/1281-1302 ）であり、該方法を用いた例とし
ては薬物と酸性メタアクリル酸系コポリマーやヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートとの共沈法（特
開昭５８−１１６４１４号、特開平３−１３０２２５
号、特開平２−１５０２６号、特開昭６１−７８７３３
号）が既に公知である。
【０００３】４）ポリエチレングリコールなどの生体適
合性のある有機溶剤に薬物が溶解する場合には、薬物を
該有機溶剤に溶解することにより、溶出性を改善する方
法（P.Voclopivec, E.Palka, M.Japelj, Farm.Vestn 、
vol.38、No.1、17-23(1987) 、 ５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニル
ピロリドンなどの水溶性高分子または結晶セルロースな
どと長時間連続粉砕する混合粉砕法による溶出性を改善
する方法（T.Sato et.al.,、薬剤学、vol.49、No.1、70
-77(1989) ）、などがある。
合性のある有機溶剤に薬物が溶解する場合には、薬物を
該有機溶剤に溶解することにより、溶出性を改善する方
法（P.Voclopivec, E.Palka, M.Japelj, Farm.Vestn 、
vol.38、No.1、17-23(1987) 、 ５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニル
ピロリドンなどの水溶性高分子または結晶セルロースな
どと長時間連続粉砕する混合粉砕法による溶出性を改善
する方法（T.Sato et.al.,、薬剤学、vol.49、No.1、70
-77(1989) ）、などがある。
【０００４】６）そして、薬物とメタアクリル酸系コポ
リマーとを混合粉砕した製剤例として、例えば酸性液に
は溶解するが中性液には難溶のニカルジピンと酸性メタ
アクリル酸系コポリマーとを混合粉砕した製剤（特開昭
５６−１３３２１７号）、などが知られている。しか
し、該製剤は持効性を目的としたものである。
リマーとを混合粉砕した製剤例として、例えば酸性液に
は溶解するが中性液には難溶のニカルジピンと酸性メタ
アクリル酸系コポリマーとを混合粉砕した製剤（特開昭
５６−１３３２１７号）、などが知られている。しか
し、該製剤は持効性を目的としたものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明のシクロペンタ
［ｄ］ピリミジン誘導体は水難溶性であり、その低溶出
性のために、化合物自体の懸濁液を経口投与した場合、
消化管からの吸収性が悪い。
［ｄ］ピリミジン誘導体は水難溶性であり、その低溶出
性のために、化合物自体の懸濁液を経口投与した場合、
消化管からの吸収性が悪い。
【０００６】従って、本発明のシクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン誘導体の溶出性を改善するために、本発明者らは
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体について上記に記
載の各方法を試みた。しかしながら、１）法による単な
る粉砕による粒子径の減少では溶出性は改善されなかっ
た。また、２）法による界面活性剤を用いての可溶化効
果はほとんど無く、界面活性剤による溶出性改善効果は
無かった。また、３）法による共沈法を用いた場合、本
発明のシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体は有機溶媒
にも難溶である為、多量の溶媒を必要とし、更に環境汚
染を防止する必要性から有機溶媒の捕集回収が必要であ
る。そのためには多大の設備投資を必要とし、経済性が
悪い。４）更に、ポリエチレングリコールなどの生体適
用可能な溶媒に溶解した後、ソフトカプセルに充填する
ことにより溶出性の良好な製剤を作成しようとする場
合、本発明のシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体はポ
リエチレングリコールなどの生体に適用可能な溶媒に対
し溶解性の低い化合物であるため、投与形態が大きくな
るという欠点を有する。従って、実質的にこの方法は採
用できなかった。更に、共沈法の組成をそのまま混合粉
砕法に適用した場合、紛砕時の粉の容器などへの付着な
どの問題が新たに生じ、実質的にこの方法も採用できな
かった。
ミジン誘導体の溶出性を改善するために、本発明者らは
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体について上記に記
載の各方法を試みた。しかしながら、１）法による単な
る粉砕による粒子径の減少では溶出性は改善されなかっ
た。また、２）法による界面活性剤を用いての可溶化効
果はほとんど無く、界面活性剤による溶出性改善効果は
無かった。また、３）法による共沈法を用いた場合、本
発明のシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体は有機溶媒
にも難溶である為、多量の溶媒を必要とし、更に環境汚
染を防止する必要性から有機溶媒の捕集回収が必要であ
る。そのためには多大の設備投資を必要とし、経済性が
悪い。４）更に、ポリエチレングリコールなどの生体適
用可能な溶媒に溶解した後、ソフトカプセルに充填する
ことにより溶出性の良好な製剤を作成しようとする場
合、本発明のシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体はポ
リエチレングリコールなどの生体に適用可能な溶媒に対
し溶解性の低い化合物であるため、投与形態が大きくな
るという欠点を有する。従って、実質的にこの方法は採
用できなかった。更に、共沈法の組成をそのまま混合粉
砕法に適用した場合、紛砕時の粉の容器などへの付着な
どの問題が新たに生じ、実質的にこの方法も採用できな
かった。
【０００７】次に、５）法の水溶性高分子と薬物との混
合粉砕による方法では、溶出性は改善されたが、この方
法においても良好な薬物の溶出性を得るためには長時間
の粉砕が必要であり、解決すべき課題として、工業化の
ためには粉砕時間の短縮化が必要であった。
合粉砕による方法では、溶出性は改善されたが、この方
法においても良好な薬物の溶出性を得るためには長時間
の粉砕が必要であり、解決すべき課題として、工業化の
ためには粉砕時間の短縮化が必要であった。
【０００８】そこで、混合粉砕法の問題点である粉砕時
間の短縮化を解決するために、本発明らは混合粉砕法に
ついて鋭意検討した結果、本発明を完成した。
間の短縮化を解決するために、本発明らは混合粉砕法に
ついて鋭意検討した結果、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
【００１１】（式中、Ｒ1 は水素原子、置換分を有して
いてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、アルキ
ル部分にカルボニル基を有していてもよい置換分を有し
ていてもよいアラルキル基、アリール基または置換分を
有していてもよい脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香族ア
シル基を示し、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、水酸基、脂肪族もしくは芳香族アシルオキシ基、
トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルカンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基また
は低級アルコキシカルボニル基を示し、ｍおよびｎは
０、１または２を示し、ｍおよび／またはｎが２である
場合にはＲ1 および／またはＲ3 は同一または異なった
上記の置換分を示すことができる。）を有するシクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容され
る塩と水溶性高分子の混合物に、メタアクリル酸系コポ
リマーおよび／またはセルロース誘導体から選ばれた一
種または二種以上を加え、混合粉砕処理することからな
る溶出性を改善した製剤である。
いてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、アルキ
ル部分にカルボニル基を有していてもよい置換分を有し
ていてもよいアラルキル基、アリール基または置換分を
有していてもよい脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香族ア
シル基を示し、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、水酸基、脂肪族もしくは芳香族アシルオキシ基、
トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルカンスルホニル基、シアノ基、カルボキシル基また
は低級アルコキシカルボニル基を示し、ｍおよびｎは
０、１または２を示し、ｍおよび／またはｎが２である
場合にはＲ1 および／またはＲ3 は同一または異なった
上記の置換分を示すことができる。）を有するシクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容され
る塩と水溶性高分子の混合物に、メタアクリル酸系コポ
リマーおよび／またはセルロース誘導体から選ばれた一
種または二種以上を加え、混合粉砕処理することからな
る溶出性を改善した製剤である。
【００１２】ここに、Ｒ1 が低級アルキル基を示す場
合、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至
４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をあ
げることが出来る。
合、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至
４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をあ
げることが出来る。
【００１３】Ｒ1 が低級アルケニル基を示す場合、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニルのような炭素数２乃至
４個を有するアルケニル基をあげることが出来る。
ばビニル、アリル、２−ブテニルのような炭素数２乃至
４個を有するアルケニル基をあげることが出来る。
【００１４】Ｒ1 がアルキル部分にカルボニル基を有し
ていてもよいアラルキル基を示す場合、例えばベンジ
ル、フェネチル、フェナシルをあげることが出来る。
ていてもよいアラルキル基を示す場合、例えばベンジ
ル、フェネチル、フェナシルをあげることが出来る。
【００１５】Ｒ1 がアリール基を示す場合、例えばフェ
ニル、ナフチルをあげることが出来る。
ニル、ナフチルをあげることが出来る。
【００１６】Ｒ1 が脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香族
アシル基を示す場合、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリルのような炭素数２乃至４個を有
する脂肪族アシル基、フェニルアセチル、シンナモイル
のような芳香脂肪族アシル基、ベンゾイル、ナフトイル
のような芳香族アシル基をあげることが出来る。
アシル基を示す場合、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリルのような炭素数２乃至４個を有
する脂肪族アシル基、フェニルアセチル、シンナモイル
のような芳香脂肪族アシル基、ベンゾイル、ナフトイル
のような芳香族アシル基をあげることが出来る。
【００１７】更に、上記アルキル基、アラルキル基、ア
シル基は置換分を有していてもよく、そのような置換分
としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１
乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシのようなアルコキシ基、例えばシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシルのようなシクロアルキ
ル基、例えばフッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ン原子、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノのよう
なジアルキルアミノ基、をあげることが出来る。
シル基は置換分を有していてもよく、そのような置換分
としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１
乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシのようなアルコキシ基、例えばシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシルのようなシクロアルキ
ル基、例えばフッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ン原子、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノのよう
なジアルキルアミノ基、をあげることが出来る。
【００１８】Ｒ2 が低級アルキル基を示す場合、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル基をあげることが出来る。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル基をあげることが出来る。
【００１９】Ｒ3 が低級アルキル基を示す場合、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をあげることが
出来る。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をあげることが
出来る。
【００２０】Ｒ3 が低級アルコキシ基を示す場合、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシのような炭素数
１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ基をあげることが出来る。Ｒ3 が脂肪族アシルオキシ
基を示す場合、例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシのような炭素
数２乃至４個を有する脂肪族アシルオキシ基をあげるこ
とが出来る。
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシのような炭素数
１乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ基をあげることが出来る。Ｒ3 が脂肪族アシルオキシ
基を示す場合、例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシのような炭素
数２乃至４個を有する脂肪族アシルオキシ基をあげるこ
とが出来る。
【００２１】Ｒ3 が芳香族アシルオキシ基を示す場合、
例えばベンゾイルオキシ、ｐ−トルオイルオキシ、ｐ−
アニソイルオキシのような芳香族アシルオキシ基をあげ
ることが出来る。
例えばベンゾイルオキシ、ｐ−トルオイルオキシ、ｐ−
アニソイルオキシのような芳香族アシルオキシ基をあげ
ることが出来る。
【００２２】Ｒ3 がハロゲン原子を示す場合、例えばフ
ッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子をあげる
ことが出来る。
ッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子をあげる
ことが出来る。
【００２３】Ｒ3 が低級アルカンスルホニル基を示す場
合、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニルのような炭素数１乃至３個を有するアル
カンスルホニル基をあげることが出来る。
合、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニルのような炭素数１乃至３個を有するアル
カンスルホニル基をあげることが出来る。
【００２４】Ｒ3 が低級アルコキシカルボニル基を示す
場合、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニルのような炭素数２乃至４個を有するアルコキシカル
ボニル基をあげることが出来る。
場合、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニルのような炭素数２乃至４個を有するアルコキシカル
ボニル基をあげることが出来る。
【００２５】ｍおよびｎは０、１または２を示し、ｍお
よび／またはｎが２である場合には、Ｒ1 および／また
はＲ3 は同一または異なって上記の置換分を示すことが
出来る。なお、置換分Ｒ3 において、ｎが２である場合
には、メチレンジオキシのような低級アルキレンジオキ
シ基を示してもよい。
よび／またはｎが２である場合には、Ｒ1 および／また
はＲ3 は同一または異なって上記の置換分を示すことが
出来る。なお、置換分Ｒ3 において、ｎが２である場合
には、メチレンジオキシのような低級アルキレンジオキ
シ基を示してもよい。
【００２６】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、不斉炭素原子が存在するため、光学異性体が存在す
る。従って、前記一般式（Ｉ）を有する化合物がこれら
の光学異性体の混合物で得られる場合には、定法に従っ
て光学分割して、それぞれの異性体を得ることができ
る。前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、光学
異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式で示
されているが、これにより本発明の記載の範囲は限定さ
れるものではない。
て、不斉炭素原子が存在するため、光学異性体が存在す
る。従って、前記一般式（Ｉ）を有する化合物がこれら
の光学異性体の混合物で得られる場合には、定法に従っ
て光学分割して、それぞれの異性体を得ることができ
る。前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、光学
異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式で示
されているが、これにより本発明の記載の範囲は限定さ
れるものではない。
【００２７】また、前記一般式（Ｉ）を有する化合物は
必要に応じて薬理上許容される塩にすることが出来る。
そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、硝酸のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなスルホ
ン酸の酸付加塩あるいはシュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸のような有機酸の酸付加塩があげ
られる。
必要に応じて薬理上許容される塩にすることが出来る。
そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、硝酸のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなスルホ
ン酸の酸付加塩あるいはシュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸のような有機酸の酸付加塩があげ
られる。
【００２８】本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）
を有する化合物またはその薬理上許容される塩としては
例えば以下に記載する化合物をあげることができる。
を有する化合物またはその薬理上許容される塩としては
例えば以下に記載する化合物をあげることができる。
【００２９】
【表１】 上記表中、 Ｍｅ＝メチル、 ｉＰｒ＝イソプロピル、 Ｅｔ＝エチル、 Ａｃ＝アセチル、 Ｐｒｎ＝プロピオニル、 Ｐｈ＝フェニル、 Ｃｉｎ＝シンナモイル、 Ｂｏｚ＝ベンゾイル、 Ｂｚ＝ベンジル、 ｃＰｒ＝シクロプロピル、 Ａｌｌ＝アリル、 を示す。
【００３０】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
において：好適には、Ｒ1 が水素原子；炭素数１乃至４
個を有するアルキル基；炭素数２乃至４個を有するアル
ケニル基；アルキル部分にカルボニル基を有していても
よいアラルキル基；炭素数６乃至１０個を有するアリー
ル基；または炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシル
基；炭素数８乃至９個を有する芳香脂肪族アシルもしく
は炭素数７乃至１１個を有する芳香族アシル基；を示
し、上記アルキル基、アラルキル基またはアシル基は置
換分として炭素数１乃至３個を有するアルキル、炭素数
１乃至３個を有するアルコキシ、炭素数３乃至６個を有
するシクロアルキル、ハロゲン原子、炭素数１乃至３個
を有するアルキルを有するジアルキルアミノを有してい
てもよく；Ｒ2 が水素原子；または炭素数１乃至３個を
有するアルキル基；を示し、Ｒ3 が水素原子；炭素数１
乃至４個を有するアルキル基；炭素数１乃至４個を有す
るアルコキシ基；水酸基；炭素数２乃至４個を有する脂
肪族アシルオキシ基；芳香族アシルオキシ基；トリフル
オロメチル基；ハロゲン原子；ニトロ基；炭素数１乃至
３個を有するアルカンスルホニル基；シアノ基；カルボ
キシル基；または炭素数２乃至４個を有するアルコキシ
カルボニル基；を示し、ｍおよびｎは０、１または２を
示し、ｍおよび／またはｎが２である場合にはＲ1 およ
び／またはＲ3 は同一または異なった上記の置換分を示
すことができる；を有するシクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン誘導体またはその薬理上許容される塩である。更に好
適には、Ｒ1 Ｏ−基が水素原子あるいは５−位または７
−位の水酸基を示し、Ｒ2 が水素原子を示し、Ｒ3 が水
素原子あるいは４−位置換のエチル基、イソプロピル
基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子、ニトロ基、メタンスルホニル基、シ
アノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基または３、４−位ジ置換の塩素原子を
示す、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその
薬理上許容される塩である。
において：好適には、Ｒ1 が水素原子；炭素数１乃至４
個を有するアルキル基；炭素数２乃至４個を有するアル
ケニル基；アルキル部分にカルボニル基を有していても
よいアラルキル基；炭素数６乃至１０個を有するアリー
ル基；または炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシル
基；炭素数８乃至９個を有する芳香脂肪族アシルもしく
は炭素数７乃至１１個を有する芳香族アシル基；を示
し、上記アルキル基、アラルキル基またはアシル基は置
換分として炭素数１乃至３個を有するアルキル、炭素数
１乃至３個を有するアルコキシ、炭素数３乃至６個を有
するシクロアルキル、ハロゲン原子、炭素数１乃至３個
を有するアルキルを有するジアルキルアミノを有してい
てもよく；Ｒ2 が水素原子；または炭素数１乃至３個を
有するアルキル基；を示し、Ｒ3 が水素原子；炭素数１
乃至４個を有するアルキル基；炭素数１乃至４個を有す
るアルコキシ基；水酸基；炭素数２乃至４個を有する脂
肪族アシルオキシ基；芳香族アシルオキシ基；トリフル
オロメチル基；ハロゲン原子；ニトロ基；炭素数１乃至
３個を有するアルカンスルホニル基；シアノ基；カルボ
キシル基；または炭素数２乃至４個を有するアルコキシ
カルボニル基；を示し、ｍおよびｎは０、１または２を
示し、ｍおよび／またはｎが２である場合にはＲ1 およ
び／またはＲ3 は同一または異なった上記の置換分を示
すことができる；を有するシクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン誘導体またはその薬理上許容される塩である。更に好
適には、Ｒ1 Ｏ−基が水素原子あるいは５−位または７
−位の水酸基を示し、Ｒ2 が水素原子を示し、Ｒ3 が水
素原子あるいは４−位置換のエチル基、イソプロピル
基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子、ニトロ基、メタンスルホニル基、シ
アノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基または３、４−位ジ置換の塩素原子を
示す、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその
薬理上許容される塩である。
【００３１】更に好適には、 １）５−アセトキシ−４−（４−シアノアニリノ）−
６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン、 ２）７−アセトキシ−４−（４−シアノアニリノ）−
６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン、 ３）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン、 ４）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン、 ５）４−（４−シアノアニリノ）−７−メトキシ−６、
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、 ６）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン またはその薬理上許容される塩である。
６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン、 ２）７−アセトキシ−４−（４−シアノアニリノ）−
６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン、 ３）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン、 ４）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン、 ５）４−（４−シアノアニリノ）−７−メトキシ−６、
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、 ６）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン またはその薬理上許容される塩である。
【００３２】前記一般式（Ｉ）を有する化合物の製法等
は、例えば特開昭５７−２０３０７２号、特開昭６２−
７０号等に詳細に記載されている。
は、例えば特開昭５７−２０３０７２号、特開昭６２−
７０号等に詳細に記載されている。
【００３３】次に、水溶性高分子としては、例えばヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導
体；ポリビニルピロリドンのようなポリアルケニルピロ
リドン誘導体；ポリビニルアルコールのようなポリアル
ケニルアルコール誘導体；カルボキシビニルポリマーの
ようなカルボキシアルケニルポリマー誘導体；ポリ酢酸
ビニル部分けん化物のようなポリ有機酸アルケニル誘導
体；ビニルアセテートコポリマーのようなアルケニル有
機酸エステルコポリマー誘導体；アルギン酸ナトリウム
のような多糖類の塩；アルギン酸プロピレングリコール
エステルのような多糖類のエステル誘導体；ポリエチレ
ングリコールのようなポリアルキレングリコール誘導
体；などをあげることができる。好適にはセルロース誘
導体、ポリアルケニルピロリドン誘導体である。更に好
適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンである。
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導
体；ポリビニルピロリドンのようなポリアルケニルピロ
リドン誘導体；ポリビニルアルコールのようなポリアル
ケニルアルコール誘導体；カルボキシビニルポリマーの
ようなカルボキシアルケニルポリマー誘導体；ポリ酢酸
ビニル部分けん化物のようなポリ有機酸アルケニル誘導
体；ビニルアセテートコポリマーのようなアルケニル有
機酸エステルコポリマー誘導体；アルギン酸ナトリウム
のような多糖類の塩；アルギン酸プロピレングリコール
エステルのような多糖類のエステル誘導体；ポリエチレ
ングリコールのようなポリアルキレングリコール誘導
体；などをあげることができる。好適にはセルロース誘
導体、ポリアルケニルピロリドン誘導体である。更に好
適にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンである。
【００３４】次に、メタアクリル酸系コポリマーとして
は、従来公知のメタアクリル酸系コポリマーを広く使用
できる。このようなメタアクリル酸系コポリマーとして
は、例えばメタアクリル酸アクリル酸エチルコポリマ
ー、メタアクリル酸メタアクリ酸メチルコポリマー、ア
クリル酸エチルメタアクリル酸メチルメタアクリル酸塩
化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーなどをあげ
ることができる。好適にはメタアクリル酸メタアクリ酸
メチルコポリマーである。
は、従来公知のメタアクリル酸系コポリマーを広く使用
できる。このようなメタアクリル酸系コポリマーとして
は、例えばメタアクリル酸アクリル酸エチルコポリマ
ー、メタアクリル酸メタアクリ酸メチルコポリマー、ア
クリル酸エチルメタアクリル酸メチルメタアクリル酸塩
化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーなどをあげ
ることができる。好適にはメタアクリル酸メタアクリ酸
メチルコポリマーである。
【００３５】次に、セルロース誘導体としては、例えば
結晶セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・カル
シウム、内部架橋したカルボキシメチルセルロース・ナ
トリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテート・サクシネー
ト、カルボキシメチルエチルセルロース、ピロキシリ
ン、酢酸フタル酸セルロースなどをあげることができ
る。好適には結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース・カルシウム、内部架橋したカル
ボキシメチルセルロース・ナトリウムである。更に好適
にはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース・カルシウム、内部架橋したカルボキシメチル
セルロース・ナトリウムである。最適には内部架橋した
カルボキシメチルセルロース・ナトリウムである。
結晶セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・カル
シウム、内部架橋したカルボキシメチルセルロース・ナ
トリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテート・サクシネー
ト、カルボキシメチルエチルセルロース、ピロキシリ
ン、酢酸フタル酸セルロースなどをあげることができ
る。好適には結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース・カルシウム、内部架橋したカル
ボキシメチルセルロース・ナトリウムである。更に好適
にはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース・カルシウム、内部架橋したカルボキシメチル
セルロース・ナトリウムである。最適には内部架橋した
カルボキシメチルセルロース・ナトリウムである。
【００３６】前記一般式（Ｉ）を有する化合物またはそ
の薬理上許容される塩と水溶性高分子との配合割合は任
意であるが、好適には前者１重量部に対して後者０．１
〜１０重量部である。
の薬理上許容される塩と水溶性高分子との配合割合は任
意であるが、好適には前者１重量部に対して後者０．１
〜１０重量部である。
【００３７】水溶性高分子とメタアクリル酸系コポリマ
ーとの配合割合は任意であるが、好適には前者１重量部
に対して後者０．１〜２重量部であり、更に好適には前
者１重量部に対して後者０．２〜１重量部である。水溶
性高分子とセルロース誘導体との配合割合は任意である
が、好適には前者１重量部に対して後者０．１〜１０重
量部であり、更に好適には前者１重量部に対して後者
０．５〜２重量部である。
ーとの配合割合は任意であるが、好適には前者１重量部
に対して後者０．１〜２重量部であり、更に好適には前
者１重量部に対して後者０．２〜１重量部である。水溶
性高分子とセルロース誘導体との配合割合は任意である
が、好適には前者１重量部に対して後者０．１〜１０重
量部であり、更に好適には前者１重量部に対して後者
０．５〜２重量部である。
【００３８】水溶性高分子に対するメタアクリル酸系コ
ポリマーおよびセルロース誘導体から選ばれた一種また
は二種以上との配合割合は任意であり、メタアクリル酸
系コポリマーとセルロース誘導体との配合割合にもよる
が、好適には前者１重量部に対して０．０５〜１０重量
部、特に好適には０．０５〜２重量部、の配合が好まし
い。
ポリマーおよびセルロース誘導体から選ばれた一種また
は二種以上との配合割合は任意であり、メタアクリル酸
系コポリマーとセルロース誘導体との配合割合にもよる
が、好適には前者１重量部に対して０．０５〜１０重量
部、特に好適には０．０５〜２重量部、の配合が好まし
い。
【００３９】シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体また
はその薬理上許容される塩に対する水溶性高分子および
メタアクリル酸系コポリマーおよび／またはセルロース
誘導体から選ばれた一種または二種以上の配合割合は任
意であるが、好適には前者１重量部に対し、後者１重量
部以上である。特に好適には前者１重量部に対し、後者
１〜１０重量部である。
はその薬理上許容される塩に対する水溶性高分子および
メタアクリル酸系コポリマーおよび／またはセルロース
誘導体から選ばれた一種または二種以上の配合割合は任
意であるが、好適には前者１重量部に対し、後者１重量
部以上である。特に好適には前者１重量部に対し、後者
１〜１０重量部である。
【００４０】なお、粉砕時の粉砕物の凝集を防ぐ為に凝
集防止剤として上記物質だけでなく、例えばアラビアゴ
ム末、カカオ脂、カルナウバロウ、カルメロースカルシ
ウム、カルペプタイド、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化
アルミニウムゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、
軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、硬化油、合成ケ
イ酸アルミニウム、ゴマ油、小麦澱粉、サラシミツロ
ウ、酸化マグネシウム、酒石酸カリウムナトリウム、シ
ョ糖脂肪酸エステル、シリコーン樹脂、水酸化アルミニ
ウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステ
アリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、ス
テロテックスＨＭ、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭
酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、乳糖、白糖、バレイ
ショ澱粉、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、などの通常の製剤
に用いられる物質を添加しても良い。混合粉砕法として
は乾式粉砕であれば特に限定はなく、例えば連続的に長
時間粉砕が可能な、ロッドミル、ボールミル、自己粉砕
型ボールミルなどの媒体を使用した粉砕機が良く、特に
振動ボールミルや媒体攪拌型粉砕機が効率的である。
集防止剤として上記物質だけでなく、例えばアラビアゴ
ム末、カカオ脂、カルナウバロウ、カルメロースカルシ
ウム、カルペプタイド、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化
アルミニウムゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、
軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、硬化油、合成ケ
イ酸アルミニウム、ゴマ油、小麦澱粉、サラシミツロ
ウ、酸化マグネシウム、酒石酸カリウムナトリウム、シ
ョ糖脂肪酸エステル、シリコーン樹脂、水酸化アルミニ
ウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステ
アリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、ス
テロテックスＨＭ、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭
酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、乳糖、白糖、バレイ
ショ澱粉、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、などの通常の製剤
に用いられる物質を添加しても良い。混合粉砕法として
は乾式粉砕であれば特に限定はなく、例えば連続的に長
時間粉砕が可能な、ロッドミル、ボールミル、自己粉砕
型ボールミルなどの媒体を使用した粉砕機が良く、特に
振動ボールミルや媒体攪拌型粉砕機が効率的である。
【００４１】なお、このようにして得られた製剤は種々
の形態で人体に投与できる。例えば、経口投与製剤とし
て通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
などの種々の剤形が含まれる。また、 必要に応じて、着
色剤、矯味剤、賦形剤（例えば乳糖、白糖、澱粉、結晶
セルロースなど）、崩壊剤（例えば低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、
クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム
など）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムな
ど）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムな
ど）等の適当な添加剤を加えることが出来る。
の形態で人体に投与できる。例えば、経口投与製剤とし
て通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
などの種々の剤形が含まれる。また、 必要に応じて、着
色剤、矯味剤、賦形剤（例えば乳糖、白糖、澱粉、結晶
セルロースなど）、崩壊剤（例えば低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、
クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム
など）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムな
ど）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムな
ど）等の適当な添加剤を加えることが出来る。
【００４２】
【作用】本発明で得られた製剤は、水難溶性塩基性化合
物である前記一般式（Ｉ）を有するシクロペンタ［ｄ］
ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の水溶
液中での溶解性を改善する。
物である前記一般式（Ｉ）を有するシクロペンタ［ｄ］
ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の水溶
液中での溶解性を改善する。
【００４３】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に
説明する。
説明する。
【００４４】実施例１ ４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（例
示化合物番号３１．、以下、「化合物Ａ」という。）を
水溶性高分子のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商標名「ＴＣ−５」、信越化学工業（株）社製、以下
「ＴＣ−５」という。）とサンプルミルＴＩ−１００
（平工製作所（株）社製）にて混合粉砕し、セルロース
誘導体の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商標
名「Ｌ−ＨＰＣ」、信越化学工業（株）社製、以下「Ｌ
−ＨＰＣ」という。）と共に混合し、その混合物２００
ｍｇを２号カプセルに充填した。
ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（例
示化合物番号３１．、以下、「化合物Ａ」という。）を
水溶性高分子のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商標名「ＴＣ−５」、信越化学工業（株）社製、以下
「ＴＣ−５」という。）とサンプルミルＴＩ−１００
（平工製作所（株）社製）にて混合粉砕し、セルロース
誘導体の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商標
名「Ｌ−ＨＰＣ」、信越化学工業（株）社製、以下「Ｌ
−ＨＰＣ」という。）と共に混合し、その混合物２００
ｍｇを２号カプセルに充填した。
【００４５】比較例１ 化合物Ａを単独粉砕後、結合剤としてヒドロキシプロピ
ルセルロース（商標名「ＨＰＣ−Ｌ」、日本曹達（株）
社製）を用い、賦形剤として乳糖、セルロース誘導体の
Ｌ−ＨＰＣ、界面活性剤としてポリソルベート８０（商
標名「レオドールＴＷ−０１２０」、花王（株）社製、
以下「レオドールＴＷ−０１２０」という。）と共に湿
式造粒し、乾燥後２００ｍｇを２号カプセルに充填し
た。
ルセルロース（商標名「ＨＰＣ−Ｌ」、日本曹達（株）
社製）を用い、賦形剤として乳糖、セルロース誘導体の
Ｌ−ＨＰＣ、界面活性剤としてポリソルベート８０（商
標名「レオドールＴＷ−０１２０」、花王（株）社製、
以下「レオドールＴＷ−０１２０」という。）と共に湿
式造粒し、乾燥後２００ｍｇを２号カプセルに充填し
た。
【００４６】表２に実施例１および比較例１の処方（単
位：ｍｇ）を示す。
位：ｍｇ）を示す。
【００４７】
【表２】 処 方 ２）溶出試験：１カプセルをとり、日本薬局方（第十二
改正）の溶出試験法に記載の第２法（パドル法）に従い
溶出試験を実施した。このとき、溶出液として日本薬局
方（第十二改正）の崩壊試験法に記載の試験液第２液９
００ｍｌを使用し、パドル回転数７５ｒｐｍで実施し
た。
改正）の溶出試験法に記載の第２法（パドル法）に従い
溶出試験を実施した。このとき、溶出液として日本薬局
方（第十二改正）の崩壊試験法に記載の試験液第２液９
００ｍｌを使用し、パドル回転数７５ｒｐｍで実施し
た。
【００４８】結果を以下に示す。
【００４９】比較例１（単独粉砕品）充填カプセルの試
験開始３０分後の溶出率：３８％ 実施例１（混合粉砕品）充填カプセルの試験開始３０分
後の溶出率：９０％ ３）動物試験：上記１カプセルを一晩絶食したビーグル
犬に水２０ｍｌと共に経口投与した。そのときの血中濃
度の変化（６匹の平均値）を表３に示す。
験開始３０分後の溶出率：３８％ 実施例１（混合粉砕品）充填カプセルの試験開始３０分
後の溶出率：９０％ ３）動物試験：上記１カプセルを一晩絶食したビーグル
犬に水２０ｍｌと共に経口投与した。そのときの血中濃
度の変化（６匹の平均値）を表３に示す。
【００５０】
【表３】 犬に経口投与したときの血中濃度（μｇ／ｍ
ｌ）の時間推移 以上の結果から、溶出試験で良好な溶出性を示した実施
例１（混合粉砕品）は比較例１（単独粉砕品）に比べ、
動物試験でも高い血中濃度を示した。
ｌ）の時間推移 以上の結果から、溶出試験で良好な溶出性を示した実施
例１（混合粉砕品）は比較例１（単独粉砕品）に比べ、
動物試験でも高い血中濃度を示した。
【００５１】実施例２乃至５および比較例２乃至５ 表４に実施例２乃至４ および比較例２乃至５の処方を
示す。
示す。
【００５２】表４の処方（数値は重量比を示す）の試料
５ｇと担体であるジルコニアボール（φ＝１０ｍｍ）２
３０ｇとを振動ミル（サンプルミルＴＩ−１００（平工
製作所（株）製））に入れ、所定の時間粉砕した。
５ｇと担体であるジルコニアボール（φ＝１０ｍｍ）２
３０ｇとを振動ミル（サンプルミルＴＩ−１００（平工
製作所（株）製））に入れ、所定の時間粉砕した。
【００５３】但し、ここに、 コリドン＝ポリビニルピロリドンの商標名（ＢＡＳＦ社
製）、 オイドラギットＬ１００＝メタアクリル酸系コポリマー
の商標名（レーム・ファーム社製）、 Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ＝内部架橋したカルボキシメチルセ
ルロース・ナトリウムの商標名（ＦＭＣ−旭化成工業
（株）社製）、を示す。
製）、 オイドラギットＬ１００＝メタアクリル酸系コポリマー
の商標名（レーム・ファーム社製）、 Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ＝内部架橋したカルボキシメチルセ
ルロース・ナトリウムの商標名（ＦＭＣ−旭化成工業
（株）社製）、を示す。
【００５４】
【表４】 処 方 （重量比） ２）溶出試験：日本薬局方（第十二改正）の溶出試験法
に記載の第２法（パドル法）に従い溶出試験を実施し
た。化合物Ａとして２０ｍｇ相当量を含む製剤を、日本
薬局方（第十二改正）の崩壊試験法に記載の試験液第２
液９００ｍｌを使用し、パドル回転数１００ｒｐｍで実
施し、試験開始３０分後の溶出率（％）を紫外部吸収度
測定により求めた。
に記載の第２法（パドル法）に従い溶出試験を実施し
た。化合物Ａとして２０ｍｇ相当量を含む製剤を、日本
薬局方（第十二改正）の崩壊試験法に記載の試験液第２
液９００ｍｌを使用し、パドル回転数１００ｒｐｍで実
施し、試験開始３０分後の溶出率（％）を紫外部吸収度
測定により求めた。
【００５５】結果を表５および表６に示す。
【００５６】
【表５】 溶出試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率
（％）
（％）
【００５７】
【表６】 溶出試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率
（％） 表５および表６から、以下のことが明らかである。即
ち、比較例２から、化合物Ａの溶出性は結晶単味では粉
砕による溶出性は改善されなかった。更に、比較例３か
ら、水溶性高分子であるポリビニルピロリドンと共に混
合粉砕すると溶出性が多少改善された。また比較例４お
よび比較例５から、水溶性高分子であるヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースと共に混合粉砕すると溶出性が多
少改善された。しかし、比較例３、比較例４および比較
例５から、水溶性高分子の種類によりその溶出改善効果
が異なり、その程度はポリビニルピロリドンのほうがヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースよりも大きいことが
判明した。しかし、その溶出改善効果は未だ不十分であ
った。そこで、更にメタアクリル酸系コポリマー（オイ
ドラギットＬ１００）と共に粉砕した場合は、実施例２
から明かの如く、比較例３に比べて粉砕性が向上し、短
時間の粉砕で高い溶出性を示した。
（％） 表５および表６から、以下のことが明らかである。即
ち、比較例２から、化合物Ａの溶出性は結晶単味では粉
砕による溶出性は改善されなかった。更に、比較例３か
ら、水溶性高分子であるポリビニルピロリドンと共に混
合粉砕すると溶出性が多少改善された。また比較例４お
よび比較例５から、水溶性高分子であるヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースと共に混合粉砕すると溶出性が多
少改善された。しかし、比較例３、比較例４および比較
例５から、水溶性高分子の種類によりその溶出改善効果
が異なり、その程度はポリビニルピロリドンのほうがヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースよりも大きいことが
判明した。しかし、その溶出改善効果は未だ不十分であ
った。そこで、更にメタアクリル酸系コポリマー（オイ
ドラギットＬ１００）と共に粉砕した場合は、実施例２
から明かの如く、比較例３に比べて粉砕性が向上し、短
時間の粉砕で高い溶出性を示した。
【００５８】水溶性高分子としてヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを使用し、添加物にセルロース誘導体を
用いた実施例４は、同じ水溶性高分子ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースのみを用いた比較例４および比較例
５と比べ、有為に溶出性が改善された。更に、水溶性高
分子として同じくヒドロキシプロピルメチルセルロース
を使用し、添加物にセルロース誘導体およびメタアクリ
ル酸系コポリマーの混合物を用いた実施例３は、実施例
４に比べて、更に一層有為に溶出性が改善された。
チルセルロースを使用し、添加物にセルロース誘導体を
用いた実施例４は、同じ水溶性高分子ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースのみを用いた比較例４および比較例
５と比べ、有為に溶出性が改善された。更に、水溶性高
分子として同じくヒドロキシプロピルメチルセルロース
を使用し、添加物にセルロース誘導体およびメタアクリ
ル酸系コポリマーの混合物を用いた実施例３は、実施例
４に比べて、更に一層有為に溶出性が改善された。
【００５９】
【発明の効果】本発明で得られた製剤は、水難溶性塩基
性化合物である前記一般式（Ｉ）を有するシクロペンタ
［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩
の水溶液中での溶解性を改善する。
性化合物である前記一般式（Ｉ）を有するシクロペンタ
［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩
の水溶液中での溶解性を改善する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西村 憲治 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、置換分を有していてもよい低
級アルキル基、低級アルケニル基、アルキル部分にカル
ボニル基を有していてもよい置換分を有していてもよい
アラルキル基、アリール基または置換分を有していても
よい脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香族アシル基を示
し、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸
基、脂肪族もしくは芳香族アシルオキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルカンス
ルホニル基、シアノ基、カルボキシル基または低級アル
コキシカルボニル基を示し、ｍおよびｎは０、１または
２を示し、ｍおよび／またはｎが２である場合にはＲ1
および／またはＲ3 は同一または異なった上記の置換分
を示すことができる。）を有するシクロペンタ［ｄ］ピ
リミジン誘導体またはその薬理上許容される塩と水溶性
高分子の混合物に、メタアクリル酸系コポリマーおよび
／またはセルロース誘導体から選ばれた一種または二種
以上を加え、混合粉砕処理した溶出性改善製剤。 - 【請求項２】［請求項１］において、一般式（Ｉ）を有
するシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬
理上許容される塩と水溶性高分子の混合物に、メタアク
リル酸系コポリマーから選ばれた一種または二種以上を
加えることからなる溶出性改善製剤。 - 【請求項３】［請求項１］において、一般式（Ｉ）を有
するシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬
理上許容される塩と水溶性高分子の混合物に、セルロー
ス誘導体から選ばれた一種または二種以上を加えること
からなる溶出性改善製剤。 - 【請求項４】［請求項１］または［請求項３］におい
て、セルロース誘導体として、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたは内
部架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウムから
選ばれた一種または二種以上を加えることからなる溶出
性改善製剤。 - 【請求項５】［請求項１］、［請求項２］、［請求項
３］または［請求項４］において、一般式（Ｉ）を有す
るシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬理
上許容される塩が、 Ｒ1 が水素原子；炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；アルキル
部分にカルボニル基を有していてもよいアラルキル基；
炭素数６乃至１０個を有するアリール基；または炭素数
２乃至４個を有する脂肪族アシル基；炭素数８乃至９個
を有する芳香脂肪族アシルもしくは炭素数７乃至１１個
を有する芳香族アシル基；を示し、 上記アルキル基、アラルキル基またはアシル基は置換分
として炭素数１乃至３個を有するアルキル、炭素数１乃
至３個を有するアルコキシ、炭素数３乃至６個を有する
シクロアルキル、ハロゲン原子、炭素数１乃至３個を有
するアルキルを有するジアルキルアミノを有していても
よく；Ｒ2 が水素原子；または炭素数１乃至３個を有す
るアルキル基；を示し、 Ｒ3 が水素原子；炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；炭素数１乃至４個を有するアルコキシ基；水酸基；
炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシルオキシ基；芳香
族アシルオキシ基；トリフルオロメチル基；ハロゲン原
子；ニトロ基；炭素数１乃至３個を有するアルカンスル
ホニル基；シアノ基；カルボキシル基；または炭素数２
乃至４個を有するアルコキシカルボニル基；を示し、 ｍおよびｎは０、１または２を示し、ｍおよび／または
ｎが２である場合にはＲ1 および／またはＲ3 は同一ま
たは異なった上記の置換分を示すことができる。；を有
するシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬
理上許容される塩である溶出性改善製剤。 - 【請求項６】［請求項１］、［請求項２］、［請求項
３］、［請求項４］または［請求項５］において、一般
式（Ｉ）を有するシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体
またはその薬理上許容される塩が、 Ｒ1 Ｏ−基が水素原子あるいは５−位または７−位の水
酸基を示し、 Ｒ2 が水素原子を示し、 Ｒ3 が水素原子あるいは４−位置換のエチル基、イソプ
ロピル基、トリフルオロメチル基、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子、ニトロ基、メタンスルホニル
基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基または３、４−位ジ置換の塩
素原子を示す、シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体ま
たはその薬理上許容される塩である溶出性改善製剤。 - 【請求項７】［請求項１］、［請求項２］、［請求項
３］、［請求項４］、［請求項５］または［請求項６］
において、一般式（Ｉ）を有するシクロペンタ［ｄ］ピ
リミジン誘導体またはその薬理上許容される塩が、 １）５−アセトキシ−４−（４−シアノアニリノ）−
６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン ２）７−アセトキシ−４−（４−シアノアニリノ）−
６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ン ３）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン ４）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
または ５）４−（４−シアノアニリノ）−７−メトキシ−６、
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン ６）４−（４−シアノアニリノ）−６、７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン またはその薬理上許容される塩である溶出性改善製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20316594A JPH0859470A (ja) | 1994-08-29 | 1994-08-29 | シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体の溶出性改善製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20316594A JPH0859470A (ja) | 1994-08-29 | 1994-08-29 | シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体の溶出性改善製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859470A true JPH0859470A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16469530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20316594A Pending JPH0859470A (ja) | 1994-08-29 | 1994-08-29 | シクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体の溶出性改善製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0859470A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008543729A (ja) * | 2005-06-27 | 2008-12-04 | 第一三共株式会社 | 固形製剤 |
-
1994
- 1994-08-29 JP JP20316594A patent/JPH0859470A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008543729A (ja) * | 2005-06-27 | 2008-12-04 | 第一三共株式会社 | 固形製剤 |
| JP2012236853A (ja) * | 2005-06-27 | 2012-12-06 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 固形製剤 |
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