JPH08510597A - 微粒子スイッチング素子 - Google Patents
微粒子スイッチング素子Info
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Abstract
(57)【要約】
微粒子ポリマー素子(12)を含むダイオード素子(10)が開示される。また、微粒子ポリマー要素を用いる機械的スイッチング素子も開示される。
Description
【発明の詳細な説明】
微粒子スイッチング素子
1.発明の分野
本発明は、ポリマー−マトリクス微粒子、その電気ダイオード素子における使
用、および微小型スイッチング素子に関する。
2.参照文献
3.発明の背景
ダイオードは、ダイオードに与えられる電圧電位に応じて電流を一方向のみに
流し得る電子要素である。従って、ダイオード要素は整流および信号ゲート制御
などの電子的な適用において幅広く用いられる。
ダイオードは、温度、電磁放射、または磁界などの様々な環境条件に応答する
ように設計され得、この能力において、ダイオードはダイオードが応答する条件
のセンサとして機能し得る。ダイオードの応答領域を、様々な化学的および生体
的条件、例えば、pH、塩濃度、および生体検体などの特定の結合剤の有無へと
広げることが望ましい。
また、ポンプおよび機械的アクチュエータなどの超小型素子の製造に用いるた
めに、印加される電圧変化に応答して急速に膨潤および収縮を行い得る超小型の
(ミクロン大の)ダイオード要素を提供することが望ましい。
4.発明の要旨
本発明は、1つの局面では、電圧源と共に使用するように設計されたスイッチ
ング素子を含む。素子は、架橋されたポリイオンポリマーフィラメントのマトリ
クスよりなるポリマー−マトリクス微粒子、微粒子の外表面の内側表面領域に接
触する電解媒体(electrolyte medium)を含有する第1チャンバ、および微粒子
の外表面の外側表面領域と接触する電解媒体を含有する外部チャンバを備えてい
る。
これらチャンバの構成は、第1チャンバの電解質に接触する内側表面領域が、
第2チャンバの電解質と接触する外側表面領域より実質的に小さい、好ましくは
少なくとも25〜100倍は小さいようにされる。
また、これらチャンバの電解媒体を電圧源に接続させる電
気接続部が含まれ、選択された電圧レベルおよび極性の電圧がチャンバに印加さ
れる。素子では、電圧が一方の極性を有するときは2つのチャンバ間に電流が流
れ、電圧が他方の極性を有するときはチャンバ間の電流が実質的に遮断される。
水系電解媒体は、電界が印加されていないときは微粒子を凝縮させる効果があ
る二価または多価の溶質種を含有し得、電流を流すのに効果がある極性を有する
電界が印加されているときは、微粒子は回復(decondensed)される。
1つの好ましい実施態様では、微粒子は約0.5〜5.0μmの範囲の寸法を有し、
微粒子マトリクスは、硫酸化、スルホン化、カルボン酸化、または燐酸化された
櫛型ポリマーの糖タンパクフィラメントなどの共有結合されたポリアニオンポリ
マーフィラメントよりなる。
素子は、受動拡散ドラッグデリバリー素子、ポンプ、または機械的アクチュエ
ータなどの微小型の好ましくは移植可能な機械の形態であり得る。
素子はまた、ダイオードまたは光スイッチとして電子回路に用いられ得る。
素子はまた、センサとして用いられ得、電界の変化、溶液のパラメータに関す
る変化、例えば、単価イオン濃度、pH、温度、または生体検体の有無を検出し得
る。
図面の簡単な説明
図1は、微粒子への非対称電界の印加に応答した、帯電ポリマー微粒子におけ
る変化を測定するために用いられる回路
の構成要素を示す。
図2Aおよび2Bは、連続した正および負の電圧レベル(図2A)および図1の微粒
子に生成される対応する電流(図2B)を示す。
図3は、図1の微粒子に対する(白四角)、および図1のピペットのみ、すな
わち微粒子が存在しないときの定常状態の電流対印加電圧の図である。
図4A〜図4Cは、非対称電界と帯電ポリマー微粒子との相互作用(図4A)、電流
方向におけるダイオードインタフェースでの電荷キャリヤの蓄積(図4B)、およ
びダイオード抵抗の高い方向におけるダイオードインタフェースでの電荷キャリ
ヤの空乏(図4C)を示す。
図5A〜図5Dは、図1のポリマー−マトリクス微粒子の物理特性の電圧依存変化
を示す写真である。
図6は、+3V(白四角)および-2.5V(黒四角)の電圧に応答して、図1の微粒
子が膨潤するときの時間経過を示す。
図7は、図1の微粒子の膨潤の電圧依存度を示す図である。
図8Aおよび8Bは、図1の微粒子に印加される電圧(図8A)、および微粒子にお
いて測定された対応する瞬時電流(図8B)を示す。
図9は、図8Bの瞬時電流−電圧データに最小二乗法フィッティングを行ったも
のである。
図10は、-8Vの電圧パルスに応答して膨潤したポリマー−マトリクス微粒子に
よって生成される力の時間経過を、+8Vの制
御電圧パルスと共に示す。
図11は、本発明のポリマー−マトリクス微粒子の形成に用いられる、硫酸化さ
れた櫛型ポリマー糖タンパクの一般化した構造を示す。
図12Aおよび12Bは、硫酸ヘパリンプロテオグリカンポリマーのバックボーン構
造(図12A)、および同じポリマーの側鎖構造(図12B)を示す。
図13は、本発明で使用するための架橋されたポリマーマトリクスの形成におい
て用いられる架橋反応を示す。
図14A〜14Dは、脂質被包(encapsulation)によってポリマー−マトリクス微
粒子を形成する工程を示す。
図15A〜15Cは、本発明により構成される超小型のドラッグデリバリー素子の断
面図(図15A)を示し、素子内のポリマー−マトリクス微粒子は凝縮された「開
バルブ」状態(図15Aおよび図15B)で、および回復された「閉バルブ」状態(図
15C)で示されている。
図16は、本発明により構成されるダイオード素子の断面図を示す。
図17は、本発明により構成される光感知素子の断面図である。
図18A〜18Cは、本発明により構成される超小型ポンプ素子の断面図(図18A)
を示し、素子内のポリマー−マトリクス微粒子は凝縮された「チャンバー充填状
態(図18Aおよび図18B)で、および回復された「ポンプ」状態(図18C)で示さ
れてい
る。
図19は、本発明により構成される超小型の機械的アクチュエータ素子の断面図
を示し、素子内のポリマー−マトリクス粒子は凝縮された「緩和」状態で示され
ている。
発明の詳細な説明
I.定義
本明細書において、特に指示のない限り、以下の用語は以下の定義を有する。
「ポリイオンポリマー」または「ポリイオンポリマーフィラメント」とは、多
数の帯電したサブユニットを含み(サブユニットは約4〜10のpHで少なくとも1
個の負または正電荷を含む)、正味が負の(ポリアニオン)または正味が正の(
ポリカチオン)電荷を有するポリマーである。
「ポリアニオンポリマー」または「ポリアニオンポリマーフィラメント」とは
、帯電したサブユニットがイオン化可能な負に帯電したサブユニット、典型的に
は、硫酸塩基、スルホン酸塩基、カルボン酸塩基、または燐酸塩基であるポリイ
オンポリマーである。このようなポリアニオンポリマーまたはポリマーフィラメ
ントは、それぞれ「硫酸化、スルホン化、カルボン酸化、または燐酸化」ポリマ
ーまたはポリマーフィラメントとも呼ばれる。
「ポリカチオンポリマー」または「ポリカチオンポリマーフィラメント」とは
、帯電したサブユニットがイオン化可能な正に帯電したサブユニット、典型的に
は、第一、第二、第
三アミン基であるか、または帯電したサブユニットが第四アミン基を含有するポ
リイオンポリマーである。
「ポリイオン親水性ポリマー」とは、4〜10の選択されたpHで水溶液に可溶で
あり、好ましくは、Hに対して0に規格化された場合n-オクタノール/水の対数
で表される分配係数がゼロより小さいポリイオンポリマーである。
「櫛型ポリマー」または「櫛型ポリマーフィラメント」とは、ポリマーバック
ボーン鎖と、このバックボーン鎖に沿って間隔を開けてバックボーンポリマーに
結合し、バックボーン鎖から外向きに放射状に延びる複数のポリマー側鎖とから
なるポリマーフィラメントである。
「櫛型ポリマー糖タンパク」とは、ポリペプチドバックボーン鎖を有し、この
ポリペプチド鎖に沿って間隔を開けて、複数のアニオン多糖類側鎖がポリペプチ
ドバックボーン鎖に結合する櫛型ポリマーである。
「硫酸化、スルホン化、カルボン酸化、または燐酸化櫛型ポリマー糖タンパク
」とは、多糖類側鎖が、1つ以上の糖残基に、硫酸塩基、スルホン酸塩基、カル
ボン酸塩基、または燐酸塩基を各々持つポリアニオン櫛型ポリマー糖タンパクで
ある。
「グリコサミノグリカン」は、アミノ糖(グルコサミンまたはガラクトサミン
)の誘導体を含有する二糖類の繰り返し単位よりなり、二糖類の糖のうちの少な
くとも1つはカルボン酸塩基または硫酸塩基を含有する。グリコサミノグリカン
の例としては、ヒアルロン酸塩、硫酸コンドロイチン、硫酸ケラタン、硫酸ヘパ
リン、およびヘパリンがある。
「プロテオグリカン」とは、多ペプチドバックボーンであって、これに、一般
にグリコサミノグリカンであるポリアニオンヘテロ多糖類の側鎖が結合されるも
のをいう。プロテオグリカンは、多糖類分子などの他のバイオポリマーのまわり
に凝塊を形成し得る。
「架橋ポリマーマトリクス」とは、二官能性または多官能性架橋剤によるフィ
ラメント間の共有結合架橋によって架橋されるか、またはポリマーフィラメント
のアニオン基と多価カチオン架橋種との間のイオン結合によって架橋されるポリ
マーフィラメントのマトリクスである。
「多価溶質種」とは、二価または多価のアニオンまたはカチオン溶質種である
。
「微粒子」とは、架橋されたポリイオンポリマーマトリクスにより形成され、
凝縮状態のサイズが、約0.05〜50μm(マイクロメータ)の範囲、好ましくは0.0
5〜5μm(マイクロメータ)の範囲の粒子である。
II.ポリマー−マトリクス微粒子
このセクションでは、本発明の様々な局面で用いられるポリマー−マトリクス
微粒子の調製および特性について述べる。
微粒子は架橋されたポリイオンフィラメント、および、好ましくは、硫酸化、
スルホン化、カルボン酸化、または燐酸化ポリマー、例えば櫛型ポリマー糖タン
パクなどの架橋され
たポリアニオンフィラメントのネットワークよりなる。ポリマーフィラメントの
例、および架橋されたマトリクスを生体源からの単離によってまたは合成手段に
よって調製する方法について以下に述べる。
本発明の1つの局面によれば、微粒子を非対称電界に曝すことによって、粒子
は凝縮状態と回復状態との間を急速に循環し得る。一方向への電圧電位により膨
潤が行われ、反対方向で凝縮(一部または完全凝縮)が行われる。凝縮状態では
、微粒子は比較的緻密で不透明であり、好適なサイズは0.05〜5μm(マイクロ
メータ)の範囲である。回復状態では、ポリマーマトリクスは膨潤し、典型的に
は容積が2〜3倍になり、より透明になる。
本発明の別の局面によれば、微粒子は、非対称電界の配置内に置かれると、凝
縮状態であっても一部が回復した状態であっても、ダイオードとして機能する能
力を有する。
A.ダイオード特性
図1は本発明の1つの実施態様により構成され、電界が微粒子12に印加される
ときの電流の変化を測定するように設計されたダイオードスイッチング素子10を
示す。本発明の微粒子は、ガラス製のマイクロピペット14の先端部に部分的に吸
引され、これにより、粒子表面の第1領域すなわち内側領域36がピペット内部の
内部電解水溶液16と接触する。粒子表面の第2領域すなわち外側領域38は、容器
22に含有される外部電解水溶液20と接触する。
微粒子の電圧電位は、各々内部および外部電解溶液と接触する電極24、26によ
って決定される。ピペットの電位は、単一利得差動増幅器と接続する電流/電圧
変換器によって制御される。これらの装置はまとめて概略的に参照番号28で示す
。インタフェース30は、電圧を印加し、選択された間隔、例えば2.5ミリ秒で電
流をサンプリングするために用いられる。ダイオードの配置については実施例2
で述べる。
図2Aおよび図2Bは、電圧電位の変動に対応して、マスト細胞由来のバイオポリ
マー粒子を介して測定された電流の電圧および時間依存性を示す。本明細書にお
いては、「−」すなわち負の電圧とは、ピペットの内部に印加された電圧が、容
器22内の外部溶液に印加された電圧に対して負であることを意味する。同様に、
「+」すなわち正の電圧とは、ピペットの内部に印加された電圧が、容器22内の
外部溶液に印加された電圧に対して正であることを意味する。
図2Aでは、粒子に印加された-5V〜+5Vの範囲の電圧電位を示す。図2Bは、微
粒子に誘導される対応する電流を示す。図2Bの最上部のトレースはゼロ電流を示
し、粒子の電位がゼロかまたは正のときの電流測定を表す。下側の3本のトレー
スは、3つの負の電位が印加されたときに測定された電流に対応する。
図2Bから分かるように、微粒子に負電圧を印加すると、瞬時に近い(≦2.5ミ
リ秒)内部電流が得られる。瞬時電流の後は、約88ミリ秒の時間定数を有するも
っと遅い指数関数電流
が続く。
図3は、粒子に印加された電圧の関数として測定された電流を示す図である。
黒丸は、粒子が存在しない場合の試験装置のピペットの電流は直線状で、すべて
の電圧でオーミックであることを示している。ゼロ電圧で粒子マトリクスを流れ
る電流が強力に整流されることが分かる。負電圧では、電流は印加される電圧に
比例した。
図3のデータから分かるように、粒子は、負電位では正電位の場合に比べて10
0倍大きいコンダクタンスを有するダイオードとして機能する。連続した5回の
実験において、粒子のコンダクタンスは、正電位での約5nS(ナノジーメンス、
または10-9/Ω)から負電位での約500nSまで変化した。これらの値は正電圧で
の電流の原因であり得るリーク電流に対して補正されていない。負電圧では、先
端部に粒子を持つピペットのコンダクタンスは、ピペットのみの場合より最大6
倍高かった。後述するような合成微粒子を含有するダイオードに対しても同様の
ダイオード特性が得られた。
図1から分かるように、ダイオードの構成は、電圧電位が微粒子に印加される
とき非対称の電界を生成するように設計される。非対称の電界ラインと微粒子の
ダイオードとしての振舞いとの関係は図4A〜図4Cを参照することによって理解さ
れる。
同図は、図1と同様に、電解水溶液を含有する内部チャンバー32の範囲を規定
するピペット14と、ピペットの端部に置
かれた微粒子12と、容器22によって範囲が規定される外部チャンバー34内の第2
の電解溶液20とを示している。
ダイオード構成の1つの重要な特徴によれば、ピペット内の電解溶液と接触す
る微粒子の内側表面領域(参照符号36で示す)によって見られる、ライン33など
の電界ラインの集中度は、外部溶液と接触する外側表面領域(参照符号38で示
す)によって見られる集中度より実質的に大きい。図4Bおよび図4Cを参照して後
述するように、内部領域での電界ラインの集中度が高いことにより、微粒子に印
加される電圧が一方の極性を有するときはこの表面領域に電荷キャリヤが集中し
、微粒子に印加される電圧が反対の極性を有するときはこの領域での電荷キャリ
ヤは空乏化する。
1つの実施態様によれば、図4Aに示すような構成、すなわち、粒子の内側表面
領域の範囲を定める立体角αは、粒子の外側表面領域の範囲を定める立体角βよ
り実質的に小さくされる構成によって、非対称の電界ラインが生成される。図4A
では、ピペットの内側の範囲を定める立体角α、およびピペットの外側の範囲を
定める残りの角βは、図示するように、微粒子の中心から取られる。
また、同図に示すように、立体角αによって範囲が規定される第1チャンバー
内の電解液と接触する微粒子の内側表面領域は、残りの角βによって範囲が規定
される第2チャンバー内の電解液と接触する微粒子の外側表面領域より実質的に
小さい。好ましくは、(球状の粒子の範囲を定める立体角に
比例する)微粒子の外側表面領域は、内側表面領域より少なくとも25〜100倍大
きい。
図4Bに示す構成では、微粒子は負に帯電したポリマーマトリクスにより形成さ
れ、粒子に負電圧が印加される。外側表面領域に比べて内側表面領域の界面での
電圧降下が高い(内側表面領域の面積が小さいため)ことにより、電解液のアニ
オンの局所的な濃度、および内側表面領域での正のカウンタイオンの対応する濃
度が高くなる。これは、電解液と微粒子との間の接合部に電荷キャリヤを集中さ
せ、印加電圧の方向の電流を好む低抵抗の界面を形成する効果を有する。
図4Cに示す構成では、同じ微粒子に正電圧が印加されている。図示するように
、正の内部電圧によって、電解液のアニオン(および電荷を均衡させるカチオン
)は内側界面から引き離される。参照符号12'で示される微粒子は負に帯電され
ているため、ダイオード接合におけるイオンの空乏は、即座にはマトリクスを流
れるアニオン流によって置き換えられない。この結果、参照符号36'によって示
される内側界面は電荷キャリヤが空乏化し、抵抗力の大きい電流バリヤが得られ
る。微粒子の内部表面領域より大きい外側表面領域は参照符号38'で示される。
微粒子が正に帯電したポリマーマトリクスにより構成される場合は、微粒子は
反対の電圧極性でダイオードとして動作する。この場合、負電圧により界面の電
荷キャリヤが空乏化され、電流を効果的に遮断する。一方、正電圧により界面に
電荷が集中し電流が促進される。
B.粒子の凝縮からの回復特性
本発明で用いられる微粒子の別の特徴は、微粒子を流れる電流およびマトリク
ス内の多価イオンの移動を含む様々な刺激に応答して急速な凝縮/回復を繰り返
す能力である。このセクションでは、電流による凝縮状態の変化を調べる。
本発明を支持するために実行された実験では、ベージュ(beige)マウス細胞
の微粒子由来の微粒子の断面積を、実施例3で詳述する方法により画像から測定
した。図1に示したピペット構成に電圧を印加することによって粒子を刺激した
。電圧を印加する前の粒子の断面積に対する相対膨潤度を測定した。
顆粒マトリクスを有する微粒子に、-5V〜+3Vの範囲の電圧電位を印加した。後
述するように、各電圧でサイズおよび導電率の測定を行い、不透明度を記録した
。
図5A〜5Dは、実施例2で詳述し図1に示す方法により、微粒子に負電圧を印加
したとき回復する微粒子のノマルスキー光学写真を示す。上2枚の写真(+3Vお
よび0V)から分かるように、正またはゼロ電圧が印加されると、粒子は凝縮さ
れ、周囲の媒体に対して屈折性を有した。反対に、負電位では、粒子は膨潤し透
明となった。一般に、マスト細胞の顆粒マトリクスから形成されるバイオポリマ
ーマトリクス粒子は、凝縮状態では屈折性があるかまたは不透明であり、膨潤ま
たは回復状態では透明である。
図6は、+3Vの電位(白四角)および-2.5Vの電位(白丸)が印加された微粒子
の経時における相対的な膨潤を示す。電圧パルスは時間0で始まり1秒後に終了
した。図示するように、微粒子は、約33ミリ秒の膨潤時間定数(半応答時間)に
対応する、-2.5Vの電位を印加した約1/30秒(1映像フレーム)内に最終膨潤サ
イズの半分まで膨潤した。この瞬時膨潤の次に、212ミリ秒の時間定数を有する
、より緩やかな指数関数相が続いた。この実験では、相対的な最終サイズは凝縮
された粒子のサイズの約2倍であった。
粒子に1Vの負電位を印加している間に膨潤を分析した同様の実験では、422
ミリ秒の膨潤の時間定数を測定した。粒子への負電圧電位の印加を止めると、図
6に示すように、-2.5Vが印加された微粒子は、300ミリ秒内に元のサイズに凝縮
した。
図7は、ポリマー−マトリクス微粒子の相対的膨潤を印加電圧の関数として示
した図である。このデータにより、粒子サイズは負電位の関数として直線状に増
大することが分かる。ゼロ電位または正電圧電位では顕著な膨潤は起こらなかっ
た。
粒子を最初は-8Vの回復状態で保持し、次に-2.5Vから約+7Vの範囲の正の側の
電圧電位を印加した一連の実験を、図8Aに示す電圧プロトコルを用いて実行した
。電圧変化後2.5ミリ秒で瞬時電流が測定され、粒子マトリクスの顕著な再凝縮
の前に瞬時コンダクタンスを測定した(図8B)。
この粒子の負電位での定常状態のコンダクタンス(510nS)
とは対照的に、390ミリ秒の瞬時コンダクタンスが観察された。4回の個別の実
験にわたって測定された平均瞬時および定常状態コンダクタンスは、各々、352n
Sおよび470nSであった。瞬時電流対印加電圧電位の図を図9に示す。ここでは、
電流は印加電圧にほぼ比例している。
結果は図4A〜図4Cに関連して述べたダイオード接合モデルと一致する。特に、
このモデルは、微粒子の接合部で電荷キャリヤの集中度が高いため、接合部での
電荷キャリヤが空乏化するとき、一時的な電圧依存電流が通常の電流とは反対の
方向に誘導され得ることを、予想している。
媒体のカチオン組成物により、微粒子は電圧の反転で完全にまたは一部のみが
凝縮し得る。電圧反転後の粒子の凝縮状態の変化は、微粒子を通る電流の減少に
寄与するか、または粒子を通るイオン流が減少する結果となり得る。
前述のように、微粒子ダイオード効果はまた、回復された微粒子、例えば、凝
縮に必要な二価カチオンを欠いた電解溶液内の粒子についても観察されている。
ここで、電流を支持する方向に電圧を印加すると、微粒子をさらに回復(膨潤)
させるのに効果がある。一方、電圧を反対方向に印加すると電流を遮断するのに
効果がある。もっとも、このとき微粒子は幾分収縮してはいるが依然として実質
的に回復された状態にある。
上述のように、電圧変化に応答する微粒子の回復は、図10に示すように機械的
な仕事に変換され得る。実施例4に示す
ように、粒子が凝縮形態から回復形態まで膨潤するように誘導されるとき粒子に
よって加えられる力を測定するために、微小型の応力変換器を用いた。つまり、
微粒子を応力変換ビームに極めて接近した位置に置き、-8Vの電位を印加した。
粒子の膨潤によりビームが曲げられた。単一の粒子(n=5)によって平均131μg
の力が生成された。顆粒の1μm2が応力変換器に接触すると仮定すると、この力
は約12バーの圧力に変わる。
微粒子を非対称の電界に曝すときの粒子の凝縮−回復および/またはダイオー
ド特性の応用については、下記のセクションIIIで説明する。
B.微粒子の単離
本発明の方法および組成物で用いるのに適した微粒子は、後述のように、培養
細胞を含む1つ以上の適切な生体源から単離され得る。本発明のいくつかの実施
態様では、微粒子は分秘性顆粒の完全なコアとして単離される。このような顆粒
は、典型的には、帯電度の高いバイオポリマーのコアを取り囲む膜よりなる。マ
スト細胞顆粒で見いだされるようなプロテオグリカンは、特に、本明細書の様々
な実施態様で用いるためのポリマー−マトリクス微粒子を形成するのに好適であ
る。粘液から得られる糖タンパクなどの糖タンパクも、特定の適用のための微粒
子を形成するのに有用である。
分泌性顆粒は、特定のバイオポリマーおよび必要な化学特性により、マスト細
胞、杯状細胞、クロム親和性細胞、およ
びその他の分泌性細胞から得られ得る。例えば、杯状細胞顆粒はムチン、すなわ
ち、線状ポリアニオン糖タンパクの混合物を含有し、一方、マスト細胞顆粒はヘ
パリンプロテオグリカンを含有し、これは硫酸エステル基を含有する。これらの
供給源の各々から単離されるバイオポリマーは各々異なる特性を有する。ムチン
含有顆粒は回復され拡散ゲルを形成する。一方、マスト細胞由来のヘパリンプロ
テオグリカン粒子は、回復の後も粒子形態を維持する。他の分泌性顆粒由来の物
質としては、副腎髄質のクロム親和性顆粒からのクロモグラニンAおよび上皮小
体顆粒からの酸性タンパクSP-1があるがこれらに限定されない。さらに、ポリア
ニオンのクロモグラニンA様のマトリクスは、甲状腺の分泌性細胞、ランゲルハ
ンス島(pancreatic islet)細胞、交感神経節、下垂体前葉(anterior pituita
ry)、および胃洞(gastric antrum)に存在する。
細胞から分泌性顆粒を単離する好適な方法としては、機械的なホモジェナイザ
ーによって細胞を均質化する方法、細胞を洗浄剤で処理する方法、細胞を超音波
により破壊する方法、またはこれらの方法の組み合わせがある。均質化または超
音波処理の条件によっては、顆粒の膜は実質的に完全な状態で顆粒上に残される
。または、例えば放出剤と接触させることによって、細胞を刺激して分泌性顆粒
を放出させる。好ましくは、本明細書で述べる本発明で用いられる生体の微粒子
を形成するためには、単離プロセス中に、またはその後の洗浄
手段によって、実施例1でマスト細胞顆粒に対して後述するように、膜を取り除
く。分泌性顆粒を破壊した細胞から放出させた後、例えばスクロースの勾配また
はメトリザミドの勾配などの密度勾配で、遠心分離によって、顆粒を細胞細片か
ら分離させる。このような細胞破壊および遠心分離の方法は当該分野ではよく知
られている。
ポリマー−マトリクス微粒子を単離するための好適な分泌性顆粒としてはマス
ト細胞顆粒がある。マスト細胞は様々な齧歯類の腹膜腔(peritoneal cavity)
から得られ得る。成長したベージュ(beige)マウス(bgj/bj、Jackson Laborat
ories,Bar Harbor,ME)は、実施例1に示すように、このような細胞の特に都
合のよい供給源である。細胞は腹膜洗浄によって収集され、単離された細胞は等
浸透圧の「細胞外」溶液内で平衡化される。実施例1に詳述するように、化合物
48/80などの分泌促進剤を用いることによって、または緩慢な超音波処理によっ
て、細胞を刺激して顆粒を分泌させる。
分泌性細胞からの顆粒の放出を刺激するこれらのいくつかの方法では、顆粒の
最初の出現の仕方が異なる。化合物48/80による刺激によって放出された顆粒は
、放出されると急速に回復されるが、例えばpH3の50mMのヒスタミンを含有する
溶液中に浸漬させることによって、元の細胞内容積の5%以内に再凝縮させるこ
とができる。緩やかな超音波処理によって単離された顆粒は、完全な顆粒膜およ
び凝縮された形態を維持する。次に洗浄剤処理(例えば、トリトンXI00)または
強力な
超音波処理などの従来の方法によって、顆粒を被包する膜が取り除かれ得る。
ムチンを含有する分泌性顆粒は、「杯状」細胞と呼ばれる呼吸器系に存在する
分泌性細胞から単離され得る。顆粒から放出されるとき、ムチンは大きく膨潤し
、水溶液中にゲルを形成する。(Verdugo)標準的な方法によれば、ムチン粒子
はウサギの器官から得られる杯状細胞の第1培養物から単離され得る。このよう
な培養細胞はマスト細胞に類似した方法で自発的に脱顆粒する。細胞から放出さ
れると、ムチン含有顆粒は5〜10秒間で急速に膨潤する。顆粒は一般には細胞外
液内で互いにアニールする。膨潤工程は、細胞外媒体内のカルシウム含有量を増
やすことによって顕著に遅らせることができる(Verdugo)。
C.合成微粒子
上記の、ダイオードおよび急速な凝縮/回復特性を有するポリマーマトリクス
微粒子はまた、様々な方法によって合成され得る。微粒子は、粒子が凝縮された
状態にあるときに、0.05μm〜50μm、好適には0.05μm〜5μmの粒径範囲の、架
橋されたマトリクスを形成する条件下で、架橋ポリイオン型親水性ポリマーを形
成することにより生成される。
A.フィラメント調製および架橋
ポリイオンフィラメント成分を微粒子内において形成する2つの一般的な方法
を以下に述べる。
1.予備重合されたイオンポリマーフィラメント.
一実施態様において、微粒子は、既存のイオンポリマーフィラメントを架橋す
ることにより調製される。適切なイオンフィラメントは、負に帯電されたポリマ
ーマトリクスを形成する場合は硫酸化、スルホン化、カルボキシル化、または燐
酸化された親水性ポリマーであり、正に帯電されたポリマーマトリクスを形成す
る場合は、アミン含有親水性ポリマーである。
好適なポリイオンポリマーフィラメントは、硫酸化プロテオグリカン、例えば
硫酸化ヘパリン、および硫酸化セルロースまたはセルロース誘導体のような他の
硫酸化多糖、ムチン、硫酸化アミン基を有するポリリジンのような硫酸化ポリペ
プチド、およびスルホン酸誘導糖を有するグリコペプチド、またはペプチドサブ
ユニットを含む。
好適なポリイオンポリマーフィラメントの一種は、硫酸化、スルホン化、カル
ボキシル化、または燐酸化された櫛型ポリマーグリコプロテインを含む。このタ
イプのポリマーの基本的構造を図11に示す。参照符号40で示すポリマーは、一般
に、繰り返しアミノ酸サブユニットのような繰り返しサブユニットを有する、ポ
リペプチドのようなポリマーバックボーン42を含む。バックボーンに沿って互い
に間隔をあけて位置する結合点においてバックボーンに結合しているのは、側鎖
44のような、複数の多糖側鎖である。側鎖は、図示するように負に帯電された硫
酸塩基を、典型的には1鎖につき数基の割合で、しかし平均1鎖につき少なくと
も約1つの負に帯電され
た基を保持する。
バックボーンポリマーがアミノ酸残基を含む場合、サブユニット側鎖は、ヒド
ロキシル、カルボキシ、アミノまたはスルフヒドリル側鎖基などの様々な選択さ
れた化学反応基を有し得、これらの化学反応基により、櫛形ポリマーの側鎖は、
図12Aに示すSER-GLY繰り返しバックボーンのように、ポリマーに結合し得る。
櫛形ポリマーが全く新規に(de novo)調製され得る場合、バックボーンポリ
マーに側鎖を共有結合させるために様々な結合反応が使用可能である。一般に、
これは多糖の側鎖の一端を活性化させ、活性化した鎖をポリペプチド上の対応す
る反応性側鎖基と結合させるために有効な条件下において、活性化した鎖をバッ
クボーンと反応させることにより行われる。カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ
またはスルフヒドリル基へのカップリングに適したカップリング反応は、よく知
られている。
ポリマーフィラメントのバックボーン鎖および側鎖の、バックボーン反応基の
割合、そして相対的長さおよび化学量論量は、好適には、櫛形ポリマーが好適に
少なくとも約80重量%〜95重量%の多糖成分を含むような値である。
1つの好適な硫酸化された櫛形ポリマーグリコプロテインは、硫酸ヘパリンプ
ロテオグリカンであり、その構造を図12Aに示す。図示するように、ポリマー(
参照符号46で示す)は、ポリペプチドバックボーン48を有し、ポリペプチドバッ
クボ
ーン48は、繰り返しSER-GLYジペプチドサブユニットを有し、且つSERヒドロキシ
ル基を介してSER残基のいくつかのバックボーンにヘパリン鎖が結合している。
ヘパリン側鎖の一部分を図12Bに示す。
このタイプのプロテオグリカンポリマーフィラメントは、概要を上述した公知
の方法に続いて合成され得る。また、プロテオグリカンフィラメントの中には、
硫酸ヘパリンプロテオグリカンのように生体源からの単離により得られるものも
ある。
予備形成されたフィラメントは、フィラメント間の分子間架橋を形成するため
に有効な二官能または多官能架橋剤により架橋され得る。一般的な一実施態様に
おいて、架橋剤は、ポリエチレングリコール(PEG)鎖のような、ポリマーフィ
ラメントの多糖側鎖上の選択された反応基への共有結合の架橋を形成するために
有効な活性化された末端基を有する、長い親水性のポリマー鎖であり得る。
図12は、参照符号52で示すような硫酸化ヘパリン側鎖中のカルボキシル基が参
照符号54で示す活性化されたジアミノ−PEG分子により架橋される、架橋反応の
一実施態様を示す。このタイプの架橋剤を活性化し、且つ、活性化された剤によ
ってポリマーフィラメントを架橋する方法は、よく知られている(Wong、Antoni
etti、Huang、Funke)。また、架橋剤は、それ自体、ビスアクリルアミドのよう
な、重合中に予備形成されたフィラメントを用いて、例えばフリーラジカル重合
に
よって、架橋構造を形成するモノマーであり得る。
架橋反応は、好適には、熱により、例えば赤外線照射または蛍光、紫外線、X
線などの照射により、公知のポリマー形成反応にしたがって反応の温度を上昇さ
せることにより、開始されるものである。
2.ポリマー合成
別の一般的な実施態様において、帯電されたポリマーフィラメントは、重合お
よび架橋反応において全く新規に(de novo)形成される。架橋された微粒子を
形成するために、様々なモノマー系が提案されている。例えば、ビニルピリジン
、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルア
ミド、アクロレイン、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド、アミノ酸モノマ
ー、サッカライドモノマー、アルキルシアノアクリレート、グリシジルメタクリ
レート、メタクリル酸、およびヒアルロン酸などがある(例えばWu、Arshady、M
argel、Okubo、1992a、1992b、Kreuter、Kamei、Fujimoto、Yui、およびHosaka
)。
これらのモノマーは、カルボキシル基を有するビニルモノマー、あるいは、標
準的反応方法によって反応基が硫酸化、スルホン化、または燐酸化された基に変
換されているアミン基(Arshady)またはモノマーのような、選択された帯電さ
れた基モノマーと混合される。典型的には、帯電されたモノマーは、未帯電モノ
マーの5〜50モルパーセントの割合で含まれる。
重合された鎖は、鎖間のフリーラジカルまたは他の反応により、あるいはメチ
レン−ビス−アクリルアミドまたはジビニルベンゼンのような架橋モノマーを含
むことにより、架橋され得る(例えばOkubo、Arshady、Kreuter)。
上記両方法において、ポリマーフィラメントは、架橋により微粒子を形成して
帯電された基を導入する工程、および/またはフィラメント上の基を結合させる
工程の前または後に改質され得る。したがって、初期の微粒子は、フィラメント
が所望の帯電された基を形成するために改質され得る基を含む限り、実質的に未
帯電のフィラメントにより形成され得る。
同様に、帯電基は、微粒子を形成しすることによりレクチンなどのリガンド特
定結合剤を含ませ、粒子形成後に、結合剤の補体、例えば硫酸化ヘパリンをマト
リクスに導入することにより、導入され得る(Tanaka)。
ポリマーフィラメントは、微粒子がセンサ素子として用いられるとき、所望の
応答特性を達成するために、粒子形成後に、構成および/または改質され得る。
例えば、ポリマーがpHの変化をモニターするために用いられるとき、帯電された
基、例えばカルボキシル基またはアミン基は、そのpKHがモニターされるべきpH
範囲の中心にあり、そのため、変化するpHが微粒子の内部帯電密度を増加または
減少させるように作用するものである。
同様に、生物学的または化学的リガンド種、好適には帯電された種を検出のた
めに用いる場合、微粒子は、特定のリガ
ンドを高親和力で結合させることができ、帯電密度および/またはポリマー架橋
の程度そして/またはポリマーフィラメントの相互作用を、微粒子の凝縮/回復
特性に影響を与えるような様式で変更することができる結合分子を含むように形
成される。
B.微粒子形成
0.05μm〜50μm、好適には0.05μm〜0.5μmのサイズ範囲における所望のサイ
ズを有する微粒子を形成するために、いくつかの方法がある。
これらは、以下のものを含む。
1.エマルジョン重合
この方法によると、モノマーを、乳化ミセルをも含む連続水相中で溶解する。
開始分子または高エネルギー放射の追加によるなどの重合反応により、ミセルの
領域内において重合が起こる。重合反応の終了前または後に、相分離および固体
粒子の形成が起こり得る。粒径は、モノマー密度、ミセル密度、および重合条件
により制御され得る(Kreuter、Cadan、Vanderhoff)。
2.連続有機相中におけるエマルジョン重合
この方法によると、重合が水相滴中において開始される条件下で、水溶性モノ
マーを、表面活性剤により安定化された、油中に水を含むエマルジョンに添加す
る(Kreuter)。
3.沈殿重合
沈殿重合は、沈殿したポリマー(または微粒子)が不溶で
ある、モノマー溶液から開始される重合を含む(Kawaguchi、1991、1992、1993
、Pelton、1986、1988、Tai)。この方法によると、典型的には、所望のサイズ
のポリマーフィラメントが形成されるまで、通常勢いよく混合を行うという条件
下で、溶液中のモノマーの重合を行う。ポリマーは、多価カチオンのような、粒
子の回復を引き起こすために有効な試薬の添加によって沈殿され得る。
4.被包された(encapsulated)ポリマーを用いる方法
この方法によると、ポリアニオン型親水性ポリマーを、被包された形態で架橋
し、その後、被包膜を除去することにより所望の最終サイズを有する、架橋され
回復した粒子を残す。この方法を図14A〜図14Dに示す。図14A〜図14Dは、リポソ
ーム膜の被包を用いて粒子を調製することを説明する。
まず図14Aに示すように、ポリマーと架橋剤(水性ポリマー媒体)との水溶液
またはサスペンジョンを脂質二層小胞内に被包する。脂質小胞内に水性材料を被
包するためには、脂質水和、逆相エバポレーション、溶剤注入および凍結−解凍
法などの様々な小胞形成方法が使用可能である。
好適な方法によると、ホスファチジルコリン(レシチン)とコレステロールと
の混合物のような、小胞形成脂質から形成される乾燥脂質膜を水和するために、
水性ポリマー媒体が用いられる。穏やかに撹拌しながら水和を行い、約0.05ミク
ロンと20ミクロンとの間の複数のサイズでリポソームを形成する。図示するよう
に、図14Aにおいて参照符号56で示すサス
ペンジョンは、ポリマー60のような被包されたポリマーとサスペンジョンのバル
ク相中のポリマーとを有するリポソーム58を含む。
リポソームサスペンジョンのサイズは、ポリカーボネート膜などを介して押し
出して最大リポソームを所望の上限サイズ、例えば2ミクロン〜5ミクロンに減
少させることにより得られる。これに続いて、サスペンジョンをさらに、例えば
分子ふるいクロマトグラフィによりサイズ的に分割して、リポソームを、選択さ
れたサイズ、例えば0.5ミクロンより小さくなるまで除去する。同時に、または
別の工程において、リポソームをバルク相ポリマー材料から分離して、図14Bに
示すようにポリマーのない水性材料中においてリポソームサスペンジョン58を生
成する。
ここで、リポソームサスペンジョンを熱または照射により処理して、上記した
ような標準的方法にしたがって、図14Cに示すように、被包されたポリマーサス
ペンジョンの架橋を開始する。マトリクス62のような架橋されたマトリクスは、
被包するリポソームに近似のサイズを有する。
最終工程においては図14Dに示すように、被包するリポソーム膜を除去するよ
うにサスペンジョンを処理して、粒子66のような架橋粒子のサスペンジョン64を
残す。膜の溶解は、洗剤または有機溶剤などによって行われ得る。微粒子は、濾
過などにより脂質および脂質溶剤成分から分離され得、その後、さらなる処理の
ために水性媒体中で再懸濁される。
5.ゼラチンディスパージョン
これは、より一般的な方法の特定の実施態様であり、微粒子を生成する際に用
いられるポリマーフィラメントまたはモノマーサブユニットを、寒天、ゼラチン
、またはアルブミンのようなタンパク質のサスペンジョンと混合する(Kreuter
、Tanaka)。その後、混合物成分を含む所望のサイズの粒子を生成するために有
効な条件下で、混合物を分散する。粒子を含むゼラチンの場合、混合物は、所望
のサイズを有するゲル化粒子を生成するために、分散課程において冷却され得る
。
その後粒子を、重合および/または架橋条件下、好適にはポリマー構造に対す
るゼラチン分子の架橋を引き起こさない条件下で処理する。微粒子生成後、ゼラ
チン分子は、回復された形態で例えば材料の加熱または酵素の温浸(digestion
)により、構造から除去され得る。
微粒子を生成する他の方法も報告されており、本明細書において上記の特性お
よび特徴を有する帯電されたポリマー微粒子を調製するために使用することが考
慮される。
III.スイッチング素子
本発明は、非対称電界において動作する、上記のタイプのポリマーマトリクス
微粒子の凝縮/回復および/またはダイオード特性を利用した、スイッチング素
子を含む。
素子は、電圧源と共に用いられるように設計され、一般に、上記のタイプのポ
リマーマトリクス微粒子、微粒子表面の内側表面領域と接する電解媒体を含む第
1のチャンバ、微粒子
表面の外側表面領域と接する電解媒体を含む第2のチャンバ、および両チャンバ
内の電解媒体を電圧源に接続することにより選択された電圧レベルおよび極性を
有する電圧を微粒子に印加する電気的接続部を含む。
上記のように、チャンバは、微粒子の内側表面領域が微粒子の外側表面領域よ
り実質的に小さくなるように、好適には少なくとも25〜100倍小さくなるように
構成されている。これにより、上記の微粒子のダイオード特性を達成するために
必要な電界非対称性が得られる。
1つの好適な微粒子は、硫酸化、スルホン化、カルボキシる化、または燐酸化
されたアニオンポリマーフィラメント、好適には上記のタイプの櫛形ポリマーフ
ィラメントを有する。
2つのチャンバ内の電解溶液は、好適には、電界が印加されていない状態にお
いて、微粒子を凝縮された状態に維持することができる多価イオン種を含む。こ
れらのイオンは、凝縮形態と回復形態との間において最大のサイズ変化を可能に
するが、そのような変化は、微粒子の膨潤および収縮にとって必須ではなく、微
粒子の上記ダイオード的挙動にとって必須でもない。
ポリアニオンフィラメントにより形成される微粒子の場合、多価種は、カルシ
ウム、ヒスタミン、マグネシウム、亜鉛、ジオニウム、エチレンジアミン、ヘキ
サメトニウム、およびデカメトニウムなどの多価カチオンおよび三価カチオンラ
ンタンであり、一方、一価イオンは負電界が印加されていない
ときに、微粒子を凝縮された状態に維持するために有効な有効再凝縮剤ではない
。この多価カチオンの濃度は、好適には、約1mMと100mMの間の範囲である。
同時に、溶液中の一価カチオンの濃度は、好適には、非常に低く、例えば約1
mMより小さい。塩化ナトリウムは、0.1mM〜10mMの範囲の濃度で存在するとき、
粒子の膨潤を引き起こす。
上記のように、選択された電圧電位を微粒子に印加することは、逆極性を有す
る電圧を印加することにより誘導される電流よりも数倍大きく、2桁以上大きく
なり得る急速な電圧依存電流を誘導するために有効である。これもまた上記のよ
うに、電流の流れは、約3ミリ秒〜5ミリ秒後に最大レベルの半分のレベルに達
し得、粒子は、200ミリ秒〜300ミリ秒で最大膨張の半分まで回復し得る。
以下に記載する素子において、微粒子はアニオンフィラメントを有し、したが
って、図1を参照して述べたように内面に負電圧が印加され外面に正電圧を印加
されるときに電流が流れることを可能にするダイオードとして動作する。素子内
の微粒子がカチオンフィラメントを有するときには極性の効果が逆になることが
理解される。
A.薬物投与素子
図17Aは、本発明の一実施態様によって構成された超小型の移植型薬物投薬素
子70を示す。素子は概して、送達される薬物を含むチャンバ73を囲むハウジング
72を含む。薬物は、チ
ャンバを薬物排出口(図示せず)に連通させるエラストマー性管74を介してチャ
ンバから放出される。
素子からの薬物放出は、本発明の原理にしたがって微粒子80の回復によって制
御される。この目的を達成するために、素子は、各々水性電解溶液を含む1対の
チャンバ76および78(図17Bおよび図17C)、および2つのチャンバ間に設けられ
てチャンバ間にイオン流バリアを供給する微粒子80を含む。微粒子は、上記の構
成および特性を有する。
さらに図15Bおよび15Cを参照すると、素子内の管74が粒子80とチャンバ78の内
壁の一部分との間に設けられており、それにより、粒子が図15Bに示すように凝
縮状態にあるとき、管が緩和した「開」位置にある。
図示した実施態様において、2つのチャンバは、上記したダイオード素子の非
対称構成を有し、微粒子がチャンバ76内の水性媒体と接触する領域は、チャンバ
78内の水性媒体と接触する領域よりも実質的に小さい。したがって、電圧が2つ
のチャンバに印加されてチャンバ76に印加される負電圧の方が大きいとき、微粒
子の、電界の負極側に露出する領域が、電界の、逆側すなわち相対的に正極な側
に露出する領域よりも実質的に小さい。
電界は、負極側および正極側端子が各々チャンバ76および78に、各々コンダク
タ84および86を介して接続されているバッテリ82により素子内に生成される。チ
ャンバに印加されるバッテリ電圧の制御は、チャンバに対してバッテリを交互に
繰り返して接続するように設計されているアクチュエータ88によって行われる。
動作中、素子内のアクチュエータは、所望のオン/オフタイミングにセットさ
れ、素子は人体の選択された部位、例えばその部位からゆっくりとした薬物の放
出を行う皮下部位に移植される。素子が、電圧オフ状態にあるとき、素子内の微
粒子は凝縮状態にあり、管74は図15Bに示すように開いており、それにより、薬
物が薬物チャンバから拡散により放出されることが可能になる。
素子が電圧オン状態に切り換えられると、微粒子は回復し、それにより、微粒
子が管に押しつけられて部分的または完全に管の一部分を遮断し、薬物が素子か
ら逃げることを阻止する。
B.ダイオード素子
図16は、電気回路内のダイオードとして用いられるように設計された素子90を
示す。素子は、各々水性電解溶液を含む1対のチャンバ94および96用の基板92、
および2つのチャンバ間に設けられてチャンバ間にイオン流バリアを供給する微
粒子98を含む。微粒子は、上記の構成および特性を有する。
素子は、各々チャンバ94および96内の電解溶液に接する電極99および100を含
む。2つの電極は、ダイオードにより制御された、すなわち、電流路にダイオー
ドを含む回路素子に接続されるように意図されている。
図示した実施態様において、2つのチャンバは、上記のダ
イオード素子の非対称構造を有し、そのため、電圧が2つのチャンバに印加され
てチャンバ94に印加される負電圧の方が高いとき、微粒子の、電界の負極側に露
出する領域が、電界の、逆側すなわち相対的に正極な側に露出する領域よりも実
質的に小さい。
動作中、ダイオードは、負電圧および正電圧を、例えば交流信号という形態で
コンダクタ99および100に発生させるように設計された電気回路に設けられる。
正の電圧レベルが受信されると、微粒子は凝縮した高抵抗状態に維持されて、2
つのチャンバ間を流れる電流は実質的に遮断される。負の電圧レベルが受信され
ると、微粒子は回復した低抵抗状態に切り換わって、2つの電極間に電流が流れ
ることが可能になる。
1つの回路モードによると、素子は、交流信号を整流するように作用して、相
転移を強制するか、または整流された信号を3ミリ秒〜5ミリ秒だけ遅延させる
。図2Aおよび図2Bを参照して上記の微粒子の挙動から、ダイオードによる整流は
電圧依存型であることがわかる。
素子の応答時間は3ミリ秒〜5ミリ秒の範囲内であるため、整流を起こすため
の信号周波数は、非常に低くなければならず、典型的には10Hz〜200Hzの範囲で
ある。信号周波数が、約200Hz〜400Hzより大きい場合、微粒子は回復する電界に
応答する時間がなく、素子は高抵抗状態を維持する。したがって、素子は低周波
数信号用のバンドパスフィルタとして機能し得る。
また、ダイオードは、ディジタル回路内のディジタル信号用スイッチング素子
として用いられ得る。この場合、素子に供給された正電圧信号は、有効にフィル
タリングされ、他方、負電圧信号は通過する。
C.センサ
図17は、本発明の別の実施態様によって構成された光学センサ素子104を示す
。素子は、各々水性電解溶液を含む1対のチャンバ108および110用基板106、お
よび2つのチャンバ間に設けられてチャンバ間のイオン流バリアを供給する微粒
子112を含む。チャンバは、上記の一般的な構成を有し、微粒子は上記の組成お
よび特性を有する。
素子はさらに、各々チャンバ108および110と連通し、且つ回路素子に接続され
て回路素子により負または正の電圧信号を供給されるように意図された1対の電
極114および116を含む。この構造において、素子は、図16を参照して上記したダ
イオード素子90と構成および動作が同一である。
この素子はさらに、粒子が凝縮状態と回復状態とに切り換わる際に微粒子112
の不透明度を測定する光学的検出ユニット113を含む。ユニットは、バッテリ118
のような電圧源により駆動されるLED115のような光源を含む。微粒子の光透過率
は、出力用接続部122および124を介して電流信号を発生する、PINダイオード120
のような適切な光検出器により測定される。すなわち、ダイオードの状態は、微
粒子の不透明度により証明されるように、2つの出力用接続部において示される
。
素子は、微粒子の環境センサとして用いられるように設計されている。例えば
、微粒子の応答時間は温度依存型であるため、不透明度の応答時間に対する抵抗
率の応答時間の割合は、温度関数として測定され、それにより、温度が正確に測
定される。
また、2つのチャンバのうちの一方は、各々点線117および119で示すような流
入および流出接続部を有し得、対応するチャンバを介して外部テスト溶液を循環
させ得る。例えば、所定のリガンド被検体を検出するために用いられる場合、微
粒子は、上記のようにリガンド結合レセプタを用いて構成され得、その結果、レ
セプタにリガンドを結合することにより、凝縮状態にある微粒子の不透明度の変
化により証明されるように、微粒子の切り換わる凝縮特性が変更されるようにな
る。
また、pHセンサとして用いられる場合、微粒子内のフィラメント帯電基は、モ
ニターすべきpHの閾値範囲以内にpKH値を有するように選択され得、その結果、
微粒子の帯電依存型凝縮−回復特性が、微粒子の不透明度の変化により検出され
るように、上記範囲内のpHの変化に伴ってシフトする。
図16に示すダイオード素子も、上記のセンシング素子として動作するように、
環境条件の変化に応答して、微粒子の特性の変化に応じて変更され得る。環境条
件は、測定されたダイオード−電流レベルの変化によって変更される。
D.ポンプ素子
図18Aは、本発明の別の実施態様により構成された超小型ポ
ンプ素子126を示す。素子は、各々水性電解溶液を含む1対のチャンバ130および
132を含むハウジング128、および2つのチャンバ間に設けられてチャンバ間のイ
オン流バリアを供給する微粒子134を含む。チャンバは、上記の一般的な構成を
有し、微粒子は上記の組成および特性を有する。
図18Bおよび図18Cに、2つのチャンバおよび微粒子を拡大して示す。これらの
図に示すように、素子はまた、微粒子とチャンバ132内に支持されるプレート138
との間に設けられたエラストマー性管136を含む。管は、微粒子が回復状態と凝
縮状態とに交互に切り換えられるのにしたがって、圧縮(図18C)と緩和(図18B
)を交互に繰り返し、1対の液体貯蔵部(図示せず)間で液体を汲み出すように
作用する。管は、圧縮されたときにのみ、液体が一方向に移動することを保証す
る単方向バルブ(図示せず)を含む。
粒子のスイッチングに用いられる電界は、負極および正極端子が各々コンダク
タ142および144を介してチャンバ130および132に接続されているバッテリ140に
より形成される。チャンバに対する電圧の供給は、入力用リード線148および150
を介して信号を受信するアクチュエータ146により制御される。信号は、内部制
御された電圧の切り換えを活性化し得るか、またはそれ自体でポンプの電圧切り
換えのタイミングを供給し得る。
E.機械的アクチュエータ
図19は、本発明の他の実施態様によって構成された超小型
の機械的アクチュエータ素子152を示す。素子は、各々水性電解溶液を含む1対
のチャンバ156および158を含むハウジング154、および2つのチャンバ間に設け
られてチャンバ間のイオン流バリアを供給する微粒子160を含む。チャンバは上
記の一般的な構成を有し、微粒子は上記の組成および特性を有する。
素子はまた、図示するようにハウジングに取り付けられた1対の柔軟な膜164
および166上に支持されたピストン162を含む。2つの膜が緩和状態にあるとき、
ピストンは軸方向位置に保持されて、それにより、そのような緩和状態で微粒子
と接しているピストン上にプッシャプレート168を位置づける。微粒子がチャン
バに負の電界を印加することにより回復すると、拡大した粒子はプレート168お
よびピストン162を図中右方向に押圧する。
さらに素子に含まれるのは、正極側および負極側端子が、図示するように2つ
のチャンバに電気的に接続されているバッテリ170である。チャンバへの電圧の
供給は、入力用リード線174および176を介して信号を受信するアクチュエータ17
2によって制御される。
動作中、素子は、固定位置に保持され、ピストン162の遠方端部が作用すべき
物体、例えば超小型の機械装置内の移動部分に接続される。ピストンおよび取り
付けられた物体の移動を活性化するために、電気信号がアクチュエータ172に供
給されてバッテリを2つのチャンバ電極に接続し、微粒子を回復させる。
また、素子は、負の電圧信号を、制御用回路素子からバッテリ回路を迂回して
チャンバに直接供給することにより、直接活性化される。
上記より、様々な他の機械的および電気的スイッチング素子が、上記の素子内
で述べた微粒子スイッチング素子周りに構成され得ることが理解される。これら
の素子は、(a)超小型化、(b)短い応答時間、(c)単純な機械的構成、およ
び(d)低電力消費という共通の利点を有する。
以下の実施例は、本発明によって構成された微粒子のあるダイオードおよび凝
縮/回復特性を特定し且つ示すための方法を示す。
実施例1
肥満細胞の単離
肥満細胞分泌顆粒をMonckらによって記載されている標準的方法によって成熟
ベージュ(beige)(bgj/bgj)マウス(Jackson Laboratories,Bar Harbar,ME
)から調製し、改変して完全な状態の単離された分泌顆粒の数を増加させた。以
下の組成の溶液で腹膜洗浄をすることによって細胞を得た:136mM NaCl、1mM Mg
Cl2、2mM CaCl2、22mM NaHCO3、0.4mM K2HPO4、2グルコース、8.8ユニット/ml
ヘパリン、0.1%牛血清アルブミン(300Mosm/kg、pH7.3)である。細胞を1mlで
再懸濁し、2ml 22.5%wt/volメトリザミドに重ね、400g、20分
間室温で遠心分離を行う。ペレットを、以下の組成の、Ca2+、Mg2+を含まない音
波処理緩衝液1mlで再懸濁した:130mM NaCl、10mM KCl、22mM NaHCO3、0.3mM K2
HPO4、0.1%牛血清アルブミン(300Mosm/kg、pH7.3)。精製された肥満細胞の
懸濁液に最大出力の25%の4音波処理パルス(音波処理器モデル45;Branson So
nic Power Co.,Danbury,CT)を行い、ガラスの底部を有するチャンバに塗抹し
、使用時まで37℃の5%CO2雰囲気下で保存した。マウスあたり平均で約200個の
完全な状態の分泌顆粒を規則的に得たが、これらの分泌顆粒は3時間を超える半
減期を有する、浸透圧的に(osmotically)安定なものであった。
単離された分泌顆粒を、25mM NaCl、125mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、0.2m
M ATP、10mM HEPES(300Mosm/kg、pH7.3)を含む標準溶液に浴する。
あるいは、肥満細胞を、150mM NaCl、10mM Hepes、3mM KOH、0.943mM NaOH、1
mM MgCl2、2mM CaCl2、12mMグルコース、310mmol/kg、pH7.3を含む溶液中で室温
にて採集した。分泌を、10μg/mlの化合物48/80(Sigma Chemical Co.,St.Lou
is,MO)によって刺激した。分泌顆粒の膨潤を、63倍油浸Zeiss対物レンズ(最
大倍率3500倍)を含むノマルスキー光学系を備えたIM35顕微鏡(Zeiss)に実装
された東芝ビデオカメラ(モデルIKC30M)で記録した。顆粒の粒径を、サンプル
速度30フレーム/秒でシングルフレームビデオ画像分析によって測定する。シン
グルフレーム画像をVCR(BV−1000三菱)から再生
し、イメージプロソフトウエアパッケージ(Media Cybernetics)によって動作
されるフレームグラバ(DT 2851、Data Translation)によってサンプルした。
分泌顆粒が球形であると仮定して、体積膨張を計算した。外部溶液(pH7.3)内
の開口分泌後の最終的に回復した体積のパーセントとして、サイズを便宜上表す
。顆粒を50mMヒスタミン、pH3を含み他のイオンを含まない溶液で浴することに
よって、分泌前の体積の5%以内に再凝縮した。
実施例2
微粒子のダイオード測定
酸性ヒスタミン含有溶液にさらすことによって顆粒膜を有さない顆粒マトリク
スを再凝縮した。
ガラスピペット(Kimax-100)を水平プーラ(LM-3P/A;Adams and List,Grea
t Neck、NY)上で引くと、顆粒マトリクスは用いたヒスタミン溶液中で5〜15MO
hmの抵抗を有していた。吸引力を与えることによって単離された顆粒マトリクス
をピペットに挿入した。特定されない限り、浴槽およびピペット中の溶液は12mM
HisCl2、0.5mMクエン酸、pH3.5を含んでいる。1.2ミリボルト/ナノアンペア(
Mv/Na)のゲインを有する電流−電圧変換器をピペット電位を制御するために用
い、続いて単一ゲイン差動増幅器を用いた。IDAインタフェース(INDEC Systems
、 Sunnyvale、CA)をCOMPAQ 386-25コンピュータおよびCCLAMPソフトウエア(I
NDEC Systems)と共に用い、電圧を印加し、2.5msごとに電流をサンプルした。
膨潤を測定するために、既に述べたように、単離された顆粒マトリクスを録画
する。IMAGEPROソフトウエア(Media Cybernetics、Silver Spring、MD)を、顆
粒横断面を測定するために用いる。Aj=任意の時間における横断面およびAo=
電圧印加165ms前の横断面である場合、相対膨潤はAjAoとして計算された。こ
こで示すデータは、1電圧パルスに対する1つの顆粒マトリクスの膨潤に相当す
る。各フレームについての横断面を7回測定した。各データポイントは、7回の
測定の平均±S.D.を表している。
膨潤した顆粒による力を測定するために、凝縮された顆粒を、ビームの折り曲
げによって変化する抵抗を有する2つの能動レジスタから構成される応力変換ビ
ーム(Akers、Senso-nor、Norway)に近接させた。これらのレジスタはホイート
ストン・ブリッジの2つの脚部を形成し、2つの受動レジスタは残る2つの脚部
を構成した。ホイートストン・ブリッジの対角線を通る電圧を測定した。ブリッ
ジのバランスがとれているとき、この電圧はゼロになる。例えば、顆粒の膨潤に
よってビームが曲がると、能動レジスタの抵抗が変化し、ブリッジをアンバラン
スにし、結果として折り曲げに比例する電圧を得た。電圧をフィルタリングし(
帯域フィルター、コーナ周波数0及び3ヘルツ(Hz))、増幅し(105倍)、コ
ンピュータによって6.36msごとにサンプルした。公知の重量を端部に配置し、ホ
イートストン・ブリッジを通る結果として得られた電圧を測定することによって
、変換器を較正した。
ベージュ(beige)マウス肥満細胞の分泌顆粒の凝縮されたマトリクス核を、
ガラスピペットの先端に封入した。電流−電圧変換器によってピペットの先端の
電位を制御した。
実施例3
微粒子の回復の測定
実施例1に記載したように、単離された生体高分子微粒子をベージュ(beige
)マウス肥満細胞から単離した。ノマルスキー光学系を備えたZeiss(IM35)倒
立顕微鏡を用いて約3,500倍の倍率でビデオ顕微法によって録画した。ビデオカ
メラ(モデル1KC30M、東芝、日本)を用いて微粒子の膨張をモニタし、ビデオレ
コーダ(BV-1000、三菱、日本)に30フレーム/秒で記録した。微粒子の粒径を
シングルフレームビデオ映像分析によって測定した。IMAGEPROソフトウエア(Me
dia Cybernetics、Silver Spring、MD)によって動作するマイクロコンピュータ
(AT-286、Beltron、Feasterville、PA)にインストールしたフレームグラバー
(DT 2851、Data Translation,Marlboro,Ma)を用いてディジタル映像分析を
実行し、顆粒の横断面を測定した。
分泌顆粒あるいは微粒子が球形であると仮定して、体積膨張を計算した。Al
=任意の時間における横断面、Ao=電圧印加165ms前の横断面である場合、相対
膨潤はAlAoとして計算された。図6に示すデータは、1電圧パルスに対する1
つの顆粒マトリクスの膨潤に相当する。各フレームについての横断面を7回測定
した。各データポイントは、7回の測定の
平均±S.D.を表している。
実施例4
微粒子による力の生成の測定
膨張している間に微粒子による力を測定するために、凝縮された顆粒を、ベー
ジュ(beige)マウス肥満細胞の分泌顆粒から得た凝縮されたマトリクス核を、
ガラスピペットの先端に封入した。実施例2に記載したように、電流−電圧変換
器によってピペットの先端の電位を制御した。ビームの折り曲げによって変化す
る抵抗を有する2つの能動レジスタから構成される応力変換ビーム(Akers、Sen
so-nor、Norway)に近接して微粒子を配置した。これらのレジスタはホイートス
トン・ブリッジの2つの脚部を形成し、2つの受動レジスタは残る2つの脚部を
構成した。ホイートストン・ブリッジの対角線を通る電圧を測定した。ブリッジ
のバランスがとれているとき、この電圧はゼロになった。
+8Vの電位を粒子に印加すると、結果として粒子が膨潤した。この膨潤によ
って変換ビームが曲げられ、変換素子における能動レジスタの抵抗が変化し、ブ
リッジをアンバランスにし、ビームの折り曲げに比例する電圧を生成した。電圧
をフィルタリングし(帯域フィルター、コーナ周波数0及び3ヘルツ(Hz))、
増幅し(105倍)、コンピュータによって6.36msごとにサンプルした。この実験
結果を図10に示す。公知の重量を端部に配置し、ホイートストン・ブリッジを通
る、結果として得られた電圧を測定することによって、変換器を
較正した。
本発明は具体的な実施態様を参照しながら記載されているが、本発明から離れ
ることなく様々な変更および改変を行い得ることが理解されるであろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AT,AU,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CZ,DE,DK,ES,FI,G
B,HU,JP,KP,KR,KZ,LK,LU,LV
,MG,MN,MW,NL,NO,NZ,PL,PT,
RO,RU,SD,SE,SK,UA,US,UZ,V
N
(72)発明者 ナナヴァティ,チャヤ
アメリカ合衆国 ノースカロライナ
27513,キャリー,アーリントン リッジ
302
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.架橋されたポリイオポリマーフィラメントのマトリクスにより構成され、表 面を規定するポリマーマトリクス微粒子と、 該微粒子表面の内部表面領域と接触する電解媒体を含む第1のチャンバと、 該微粒子表面の外部表面領域と接触する電解媒体を含む第2チャンバとを有し 、 該第1および第2のチャンバは、該内部表面領域が実質的に該第2の外部領域 よりも小さくなるように構成されており、 さらに、選択された電圧レベルおよび極性を有する電圧を該第1および第2の チャンバに印加する電圧源に、該第1および第2のチャンバ内の該電解媒体を接 続するために適用された電気的接続を備え、 それによって、該素子は、該電圧が1つの極性を有するときに電流を該2つの チャンバの間に流し、該電圧が反対の極性を有するときには電流が流れるのを阻 止する、選択された極性を有する電圧を発生するために有効な電圧源と共に用い るスイッチング素子。 2.前記2つのチャンバは、開口部の内側面と外側面にそれぞれ対する内部立体 角および外部立体角を限定する該開口部によって分離され、該内部立体角が該外 部立体角よりも実質的に小さい、請求項1に記載の素子。 3.前記内部表面領域は前記外部表面領域の少なくとも25倍 である、請求項1に記載の素子。 4.前記水系電解媒体は、電界がない場合に前記微粒子を凝縮するために有効な 多価溶質種を含有し、電流を流すために有効な極性を有する電圧が印加されてい る場合に該微粒子を回復する、請求項1に記載の素子。 5.前記微粒子が、約0.5〜5.0μmの間の大きさを有する、請求項4に記載の素 子。 6.前記微粒子マトリクスを形成する前記ポリマーフィラメントがポリアニオン ポリマーフィラメントである、請求項1に記載の素子。 7.前記マトリクスを形成する前記ポリマーフィラメントが、硫酸化、スルホン 化、カルボン酸化、あるいはリン酸化されたフィラメントである、請求項6に記 載の素子。 8.前記微粒子マトリクスが、架橋された櫛形ポリマー糖タンパク質からなる、 請求項7に記載の素子。 9.前記印加された電圧が±0.5から5ボルトの間であるとき、前記電流が、与 えられた電界強度に対して該電界の印加から約30msec以内に最大値の半分の値に 達する、請求項2に記載の素子。 10.前記微粒子が凝縮された状態のとき開き、前記微粒子が回復した状態のと き閉じるフレキシブルな薬剤放出管を有する貯蔵器をさらに備えた、薬剤を分配 するための移植型超小型ドラッグデリバリ素子として用いられる、請求項2に記 載の素子。 11.前記微粒子が回復した状態と凝縮された状態との間で変化させられると、 圧縮と伸張を交互におこなうフレキシブルなポンプ管をさらに備えた、超小型ポ ンプとして用いられる、請求項2に記載の素子。 12.物体を前記微粒子に接続するために適用された手段をさらに備え、該微粒 子が第1の状態と第2の状態の間で切り替えられるときに機械的力を該物体に与 えるために用いられる、請求項2に記載の素子。 13.前記電極が、前記素子に正の電圧および負の電圧を供給するために有効な 回路素子に接続されており、電子回路においてダイオードとして用いられる、請 求項2に記載の素子。 14.前記微粒子が凝縮された形態と回復した形態の間で変化させられるとき、 該微粒子の不透明度を検出する光学検出システムをさらに備え、光学スイッチン グ素子として用いられる、クレーム2に記載の素子。 15.前記微粒子が、印加された電界に応答して凝縮−回復特性を変えるために 有効なリガンド結合部位を含み、検体リガンド分子を感知するために用いられる 、請求項2に記載の素子。 16.前記微粒子が、そのpKH値が検出されるpHの範囲内にある帯電グループを 含み、溶液の該pHの変化を測定するために用いられる、請求項2に記載の素子。
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