JPH08507758A

JPH08507758A - Amide compounds having pharmacological activity

Info

Publication number: JPH08507758A
Application number: JP6518755A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; ガスター，ララミー・メアリー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-02-19
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1996-08-20
Also published as: EP0684947A1; GB9303340D0; WO1994019344A1; AU6040994A

Abstract

(57)【要約】式：Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ［式中、Ｘは単環式または多環式芳香族基であり、Ｚは式（ｈ）、（ｊ）または（ｋ）（式中、ｎ¹は１、２、３または４；ｎ²は０、１、２、３または４；ｎ³は２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０、１または２；Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-12アルキル、アラルキルであるかまたはＲ₅は（ＣＨ₂）z−Ｒ₁₀（ここに、ｚは２または３であり、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂（ここに、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキル）；またはＲ₅は末端がアリールで置換された炭素数１〜６の直鎖または分枝アルキレン、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員の複素環、５または６員の単環式ヘテロアリールまたは炭素結合した９または１０員の縮合二環式ヘテロアリール、Ｃ_2-7アルコキシカルボニルまたは第二もしくは第三ヒドロキシ置換Ｃ_1-6アルキル；Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および該式の化合物またはその医薬上許容される塩の使用、ならびにその胃腸障害、心血管障害およびＣＮＳ障害の治療における医薬としての使用。 (57) [Summary] Formula: X-NH-CO-Z [wherein, X is a monocyclic or polycyclic aromatic group, and Z is represented by formula (h), (j) or (k) (formula Where n ¹ is 1, 2, 3 or 4; n ² is 0, 1, ² , 3 or 4; n ³ is 2, ³ , 4 or 5; q is 0, 1, 2 or 3; p is 0 1 or 2; m is 0, 1 or 2; R ⁵ is hydrogen, C _1-12 alkyl, aralkyl or R ₅ is (CH ₂ ) z-R ₁₀ (where z is 2 or 3; R ₁₀ is cyano, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, phenoxy, C (O) C _1-6 alkyl, COC ₆ H ₅ , —CONR ₁₁ R ₁₂ , NR ₁₁ COR ₁₂ , SO ₂ NR ₁₁ R ₁₂ or NR ₁₁ SO ₂ R ₁₂ (wherein R ₁₁ and R ₁₂ are hydrogen or C _1-6 alkyl); or R ₅ is a straight-chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms and terminally substituted with aryl. 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle, 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl or carbon-bonded 9 or 10 membered fused bicyclic heteroaryl, C _2-7 alkoxycarbonyl or Secondary or tertiary hydroxy substituted C _1-6 alkyl; R ₆ , R ₇ and R ₈ are independently hydrogen or C _1-6 alkyl; R ₉ means hydrogen or C _1-10 alkyl) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and use of the compound of the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and treatment of gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders and CNS disorders. Use as a medicine.

Description

【発明の詳細な説明】薬理活性を有するアミド化合物本発明は薬理活性を有する新規化合物、その製法およびその医薬としての使用に関する。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）１４６（１９８８）、１８７−１８８およびナウニン・シュミーデベルグのアーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naunyn−Shumiedeberg's A rch.Pharmacol.）（１９８９）、３４０：４０３−４１０は、非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセプター（５−ＨＴ₄レセプターと表わす）を、および５ −ＨＴ₃レセプター拮抗物質でもあるＩＣＳ２０５−９３０がこのレセプターの拮抗物質として作用することを記載している。ＷＯ９１／１６０４５（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（SmithKline and French Laboratories Limited））は心房性不整脈および卒中の治療における強心薬５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質の使用を記載している。ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Li mited））、ＷＯ９３／０２６７７、ＷＯ９３／０３７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０５０４０、ＷＯ９３／１８０３６、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０３０５４、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０１８９５、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２０２８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２７７５、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０９、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２１３０、ＰＣＴ／ＥＰ９３／００３０５４、ＰＣＴ／ＧＢ９４／０００１７２（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithKline Beecham plc））は５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質活性を有する化合物を記載している。今回、５−ＨＴ₄レセプター拮抗特性を有するある種の新規化合物が見いだされてた。したがって、本発明は５−ＨＴ₄レセプター拮抗活性を有する、式（Ｉ）：Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ（Ｉ）［式中、Ｘは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ），（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）：（式中、ＬはＮまたはＣＲsであり（ここに、Ｒsは水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはシアノである）；ＱはＮＲ₁ ^a、ＣＨ₂、ＯまたはＳであり；ＷはＣＨまたはＮであり；Ｘ₁−（ＣＨ₂）x-Ｘ₂は５〜７員環を形成し（ここに、Ｘ₁はＯまたはＳ；Ｘ₂はＯ、Ｓ、−ＣＨ₂−、ＮＲまたはＮＲＣＯ（ここに、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキルである）；ｘは１、２または３である）；Ｘ₃およびＸ₄の一方はＮであり、他方はＣであり；Ｘ₅はＮまたはＣＲ¹であり（ここに、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ_1- ₆ アルキルまたはシアノである）；Ｒ₁ ^aは水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アラルキル、Ｃ_2-6アルカノイルまたはＣ_2-6アルカノイルＣ_1-3アルキルであり；Ｒ₃ ^aは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₄ ^aは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₁ ^bはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₂ ^bは水素、クロロまたはフルオロであり；Ｒ₃ ^bは水素、Ｃ_1-6アルキル、所望によりＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₄ ^bは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6 アルキルチオであり；Ｒ₅ ^bは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノであり；Ｒ_cは水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁ ^dは水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₂ ^dは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6 アルキルチオであり；Ｒ₃ ^dは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノであり；Ｒ₄ ^dおよびＲ₅ ^dは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁ ^eは水素、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-7アシル、シアノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-7アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ，または所望によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルおよびＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキルから選択される１または２個の基によりＮ−置換されているか、またはＣ₄またはＣ₅ポリメチレンにより二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル；所望によりフェニル環が１または２個のハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6アルキル基により置換されてもよいフェニルまたはフェニルＣ_1-4アルキル基てあり；Ｒ₃ ^eは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロ、またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₄ ^eは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｘ₆−Ｘ₇はＮＲz−ＣＯまたはＣＲ₁ ^fＲ₂ ^f−ＣＲ₃ ^fＲ₄ ^fであり、ここに、ＲzおよびＲ₁ ^fないしＲ₄ ^fは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；および／またはＲ₁ ^f／Ｒ₂ ^fおよびＲ₃ ^f／Ｒ₄ ^fは一緒になって結合および／またはＲ₁ ^f／Ｒ₂ ^f／Ｒ₃ ^f ／Ｒ₄ ^fは一緒になってＣ_3-6ポリメチレンを形成し；Ｒ_a ^fは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロ、またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ_b ^fは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；ＸgはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨ、ＮまたはＮＲであり（ここに、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキルである）；Ａは２〜４個の炭素原子を有する飽和または不飽和ポリメチレン鎖であり；Ｒ₁ ^gおよびＲ₂ ^gは水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₃ ^gは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ₄ ^gは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する）で示される基のような単環式または多環式芳香族基であり、Ｚは式（ｈ）、（ｊ）または（ｋ）：（式中、ｎ¹は１、２、３または４；ｎ²は０、１、２、３または４；ｎ³は２、３、４または５であり；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０、１または２であり；Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-12アルキル、アラルキルであるか、またはＲ₅は（ＣＨ₂）z−Ｒ₁₀ であり（ここに、ｚは２または３、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂ 、−ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂であり（ここに、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキルである））；またはＲ₅は末端がアリールで置換された炭素原子１〜６個の鎖長の直鎖または分枝アルキレン、３〜８員シクロアルキル、３〜８員複素環、５〜６員単環式ヘテロアリールまたは炭素により結合した９または１０員縮合二環式ヘテロアリール、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル、または第二または第三ヒドロキシ置換Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。。アルキルまたはアルキル含有基の例は、適宜、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆ 、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁またはＣ₁₂分枝、直鎖または環状アルキルを包含する。Ｃ_1-4アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ −、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。環状アルキルは、４個までの炭素原子を有する１またはそれ以上のアルキル基で所望により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。アリールは、ハロ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選択される１またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。単環式ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾールまたはチアゾール（あらゆる可能な異性体）を包含する。二環式ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル（あらゆる可能な異性体）を包含する。３〜８員複素環の例は、１または２個のＮ、ＯまたはＳを含み、ＣまたはＮで結合した環状ポリメチレン、例えばＮ−結合ビペリジニルまたはピロリジニルを包含する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、好ましくはクロロである。式（ａ）のＬは有利にはＣ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ₃、Ｃ−ＣlまたはＣ−ＯＣＨ₃である。式（ａ）のＱは有利にはＮＲ₁ ^aである。Ｒ₁ ^aは好ましくは水素またはメチルまたはエチル基である。Ｒ₁ ^bは好ましくはメトキシである。Ｒ₃ ^bは好ましくはアミノである。Ｒ₄ ^bは好ましくはハロである。Ｒ₅ ^bは好ましくは水素である。ハロである置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。ハロであるＲ₄ ^aは好ましくはヨードである。Ｘ₁−（ＣＨ₂）x−Ｘ₂部分の適当な例は、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂ ）₃−Ｏ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＳまたはＯ −ＣＨ₂−ＣＯＮＲ（ここに、メチレン結合のいずれも所望によりメチルなどのＣ_1-6アルキル基で一または二置換されていてもよい）を包含する。好ましくは、かかるＸ₁−（ＣＨ₂）₂−Ｘ₂はＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｏである。Ｘ₁−（ＣＨ₂）x−Ｘ₂部分のさらに適当な例としては、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ₂ 、Ｏ−（ＣＨ₂）₃−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、またはＸ₁＝Ｘ₂＝ＣＨ₂であり、メチレン結合のいずれもメチルなどのＣ_1-6アルキル基で所望により一または二置換されていてもよい対応する基が挙げられる。好ましくは、かかるＸ₁−（ＣＨ₂）₂−Ｘ₂はＯ−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ₂である。Ｒ₁ ^dは好ましくは水素またはアミノである。Ｒ₂ ^dは好ましくは水素またはハロである。Ｒ₃ ^dは好ましくは水素またはハロである。Ｒ₄ ^dおよびＲ₅ ^dは、しばしば、水素である。Ｒ₄ ^dまたはＲ₅ ^dがＣ_1-6である場合、該基は、しばしば、メチルである。Ｒ₁ ^eは好ましくはＣＦ₃またはエチル基である。Ｘ₅は好ましくはＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＯＣＨ₃である。Ｒ₃ ^cは好ましくは水素である。Ｒ₄ ^eは好ましくは水素またはヨードなどのハロである。ＣＲ₁ ^fＲ₂ ^f−ＣＲ₃ ^fＲ₄ ^fである場合のＸ₆−Ｘ₇の適当な例は、ＣＨ₂−ＣＨ₂およびＣＨ＝ＣＨを包含する。しかし、Ｘ₆−Ｘ₇はＮＲz−ＣＯ、例えばＮＨ− ＣＯまたはＮＥｔ−ＣＯが好ましい。Ｒ_a ^fは好ましくは水素である。Ｒ_b ^fは好ましくは水素またはヨードなどのハロである。Ａの例としては、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）r−ＣＨ₂−（ｒは０、１または２）；− ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−またはＸgがＣＨまたはＮである場合、Ａは−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であってもよい。Ａの他の例は前記公開特許に記載されているとおりである。Ｒ₁ ^gおよびＲ₂ ^gは、しばしば、水素であるか、またＲ₁ ^gおよびＲ₂ ^gはgem−ジメチルである。ｒは、しはしば、１である。Ｒ₃ ^gは好ましくは水素である。Ｒ₄ ^gは好ましくは水素またはフルオロなどのハロである。Ｘの他の好ましい例は、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２０２０８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２７７５、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０９、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２１３０、ＰＣＴ／ＧＢ９４／００１７２（すへて、スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニ名義）に記載されている。Ｚが式（ｈ）である場合、アザ環が窒素原子で結合している場合はｎ¹は好ましくは２、３または４であり、アザ環が、例えばｑが２である場合の４位の炭素原子で結合している場合はｎ¹は１であることが好ましい。Ｚが式（ｊ）である場合、ｎ²は好ましくはエステルまたはアミド結合間の炭素原子数が２〜４個になるようにする。ｐおよびｍの適当な例は、ｐ＝ｍ＝１；ｐ＝０、ｍ＝１、ｐ＝１、ｍ＝２、ｐ＝２、ｍ＝１である。Ｚが式（ｋ）である場合、ｎ³は好ましくは２、３または４である。Ｒ₈およびＲ₉は、好ましくは、共にアルキルであり、特にＲ₈およびＲ₉の一方がＣ₄またはそれ以上のアルキルである。特に重要なＺの例としては以下のとおりである：本発明はまた（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）または（vii ）の側鎖を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。別の態様において、（ｉ）、（ii）または（iii）におけるピペリジン環はピロリジニルまたはアゼチジニルで置換されていてもよく、および／または（ｉ）または（ii）におけるＮ−置換基はＣ₃またはそれ以上のアルキルまたは所望により置換されてもよいベンジルで置換されていてもよい。別の態様において、式（ｉ）または（ii）におけるＮ−置換基はＥＰ−Ａ−５０１３２２の式（Ｉ）およびＥＰ−Ａ−５０１３２２の実施例に関連して定義されている（ＣＨ₂）nＲ⁴で置換されていてもよく、または式（Ｉ）およびＰＣＴ／ＥＰ９３／０３０５４（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニ）の実施例に関連して定義されている置換基により置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸などの通常の酸および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタール酸、α− グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸などの医薬上許容される有機酸との酸付加塩を包含する。医薬上許容される塩の例は、式（Ｉ）の化合物の第四級誘導体、例えば、化合物Ｒx−Ｔ（ここに、ＲxはＣ_1-6アルキル、フェニル−Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_5- ₇ シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応するラジカルである）により四級化される化合物である。Ｒxの適当な例は、メチル、エチルおよびｎ−およびｉｓｏ−プロピル；およびベンジルおよびフェネチルを包含する。Ｔの適当な例は、クロリド、ブロミドおよびヨージドなどのハロゲン化物を包含する。医薬上許容される塩の例は、Ｎ−オキシドなどの内部塩も含まれる。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（第四級誘導体およびＮ−オキシドを含む）はまた、水和物などの医薬上許容される溶媒和物を形成してもよく、これらは本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその塩について言及するいずれの場合にも含まれる。Ｚが（ｊ）である式（Ｉ）の化合物における（ＣＨ₂）n²部分は、縮合アザビシクロ基に関してαまたはβ配置であってもよい。式（Ｉ）の化合物はアミド結合の形成に関する常法により調製される。このように、さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）：Ｘ’ＮＨ₂ （II）［式中、Ｘ’は前記定義のＸを表わすか、これに変換可能な基を意味する］で示されるアミンを、式（III）：ＨＯＯＣＺ’ （III）［式中、Ｚ’は前記定義のＺを表わすか、これに変換可能な基を意味する］で示される酸またはその反応性誘導体と反応させることを特徴とする製法からなる。式（II）の化合物と式（III）の化合物の反応はアミド結合の形成に関して当業界で公知の条件を用いて行う。式（III）の酸の反応性誘導体は、例えば、酸塩化物、酸無水物または反応性エステルである。Ｘ’基は最終生成物において必要な置換基に変換可能な置換基を有するＸ基に対応する核を含む。芳香族置換基におけるこのような変換の例は、水素の塩素への塩素化、ニトロのアミノへの還元、脱臭素化などの脱ハロゲン化、および／または２,３−ジヒドロキシ−安息香酸の二臭化エチレンとの反応によるベンゾジオキサンの形成を包含する。Ｚ含有基における変換の適当な例は、置換および／または脱保護によるＮ−置換基の通常の修飾、または２−、３−または４−置換ピペリジル目的化合物の場合には適当なピリジル誘導体の還元を包含する。しかし、Ｘおよび／またはＺの工夫は、通常、エステルまたはアミド結合の前に行う。式（II）の化合物は式Ｘ'ＣＯＯＨのカルボン酸から、例えばアシルアジドを経由して調製される（カーチウス反応（Curtius reaction））。酸Ｘ'ＣＯＯＨはそれ自体当業界で公知であり、例えばＸが（ａ）または（ｂ）である場合、このような酸はＧＢ２１２５３９８号に記載されている。式（III）の酸は、常法に従って、例えば対応するケトンから調製される。式（Ｉ）においてＺが（ｊ）である場合、アザニ環式側鎖の（ＣＨ₂）n²−ＣＯＯＨ中間体は公知化合物であるかまたは式（IV）：で示されるケトンから常法に従って調製される。本発明の化合物は５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質であり、かくして、一般に胃腸障害、心血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において用いられると考えられる。これらは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢症状の治療において有効であり、即ち、これらの化合物は５−ＨＴの効力を遮断し、小腸のニューロンの活性化を介して腸の運動性を刺激する。ＩＢＳの動物実験において、これは、都合よくは、排便率の減少として測定できる。これらはまたしばしばＩＢＳと関連する尿失禁の治療においても有用である。これらは、他の胃腸障害、例えば上部腸運動性に関連するものにおいて、および制吐剤として有用である。特に、これらは胃食道逆流疾患などの治療において、および消化不良に有用である。制吐活性は、細胞毒性−薬剤／照射誘発性嘔吐の公知の動物実験において測定される。５−ＨＴに付随する心房細動および他の心房性不整脈を予防する特定の強心剤５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質は卒中の発生率を減少させると考えられる（適当な動物試験法に関しては、エイ・ジェイ・カウマン（A.J.Kaumann）、１９９０、ナウミン−シュミーデベルクのアーカイブス・オブ・ファーマコロジー（Naum yn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.）３４２、６１９−６２２参照）。不安解消活性は海馬を介して行われるようである（デュミス（Dumuis）ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol Pharmacol.），３４，８８０− ８８７）。活性は標準的動物実験、社会的相互作用試験およびＸ−迷路試験において測定できる。片頭痛患者は、しばしば、頭痛の兆候に先立って不安および情緒的ストレスの症状を経験する（ザックス（Sachs）、１９８５、マイグレイン（Migraine），パン・ブックス（Pan Books）、ロンドン）。片頭痛発作中および４８時間以内に、脳脊髄液中の環状ＡＭＰレベルが著しく増加することが観察されている（ウェルチ（Welch）ら、１９７６、ヘッデイク（Headache）１６，１６０−１６７）。前兆期およびそれに付随する環状ＡＭＰレベルの増加からなる片頭痛は、５ −ＨＴ₄レセプターの刺激に関連し、したがって、５−ＨＴ₄拮抗物質の投与は片頭痛発作の軽減に有効であると考えられる。問題となる他のＣＮＳ障害は、精神分裂病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。このような組成物は混合により調製され、通常、経口、経鼻または経直腸などまたは非経口投与により適用され、したがって、錠剤、カプセル、または経口液体製剤、散剤、顆粒、トローチ、復元可能な散剤、経鼻用スプレー、坐剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液の形態である。経口投与可能な組成物が一般的使用に関してより便利であるので好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて投与され、通常の賦形剤、例えば結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、および湿潤剤などを含有する。錠剤は当業界における周知の方法に従って、例えば腸溶コーティングで被覆してもよい。用いるのに適した増量剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルポリピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末としてもよい。このような液体製剤は、通常の添加物、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのエステルなどの油性エステル；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸などの防腐剤、および所望により通常の矯味矯臭剤または着色剤等を含んでもよい。経口液体製剤は通常水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末としてもよい。このような液体製剤は、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）；防腐剤、および矯味矯臭剤または着色剤等の通常の添加剤を含んでもよい。経口組成物は、混合、充填または錠剤化の通常の方法により調製される。繰り返し混合操作を行い、大量の増量剤を用いる組成物全体に活性成分を分散させてもよい。このような操作はもちろん当業界で通常のものである。非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する液体単位投与形態を調製する。化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。非経口溶液は、通常該化合物をビヒクル中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填する前に濾過滅菌し、密封することにより調製する。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶かす。安定性を向上させるのに、組成物をバイアルに充填し、水を真空下で除去した後、組成物を凍結させることができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解せずに懸濁し、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに接触させることにより滅菌する以外は実質的に同様にして調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、本発明の化合物の均質な分散を促進する。本発明はさらに、哺乳動物、例えばヒトにおける過敏性腸症候群、消化不良、心房性不整脈および卒中、不安および／または片頭痛の治療または予防法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。前記障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の相対的効力、治療する障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかし、７０ｋｇの成人に関する単位投与量は通常、０．０５〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。単位投与量を１日に１回またはそれ以上、例えば１日に２、３または４回、より一般的には１日に１〜３回、即ち、約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には０．０００２〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与する。前記投与量範囲内において有害な毒学的効果は起こらない。本発明は、また、活性な治療物質として用いるための、特に、過敏性腸症候群、胃食道逆流病、消化不良、心房性不整脈および卒中、不安および／または片頭痛の治療において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を説明し、以下の記載例は中間体の製造に関する。好ましい化合物は式（Ｉ）に示す安息香酸核の４−位にアミノ置換基および５位に塩素置換基が存在する例に対応する。記載例１ａ）２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−８−カルボン酸ＥＰ−Ａ−３０７１７２実施例１５に概要を示した方法に従って、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン（０．８５ｇ）を標記化合物（０．７７ｇ）に変換した。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃） δ：９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．２５−２．００（ｍ，２Ｈ）ｂ）６−クロロ−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−８−カルボン酸２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−８−カルボン酸（１５０ｍｇ）の氷酢酸（１０ｍｌ）中溶液を１．３当量の塩素（８０ｍｇ）の氷酢酸（２．８ｍｌ）中溶液で氷冷しながら滴下処理した。外界温度で一夜攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして標記化合物（６４ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃） δ：１０．７８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．２５−２．０（ｍ，２Ｈ）ｃ）Ｎ−（６−クロロ−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−８−イル）トリフルオロアセトアミド６−クロロ−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−８−カルボン酸（１．８４ｇ、８．７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物中に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ナトリウムアジド（０．７９ｇ、１２ミリモル）を数回に分けて添加し、反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下に４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水およびクロロホルム間に分配した。有機層を飽和水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、褐色固体を得、これを溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を標記化合物として単離した（Ｄ３）（１．１９ｇ）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）ｄ）８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピランＮ−（６−クロロ−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−８−イル）トリフルオロセトアミド（１．１８ｇ）４．４８ミリモル）および１０％メタノール中水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の混合物を還流下に７２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下に除去して、ガム状物質を得た。これを水およびクロロホルム間に分配し、有機層を分離し、Ｎa₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除去して、褐色ガム状物質を得、これを溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物をオレンジ色ガム状物質として単離した（Ｄ４）（０．６３ｇ）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃） δ：６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ）記載例２ａ）１−ブチル−４−ピペリドン４−ピベリドン１水和物塩酸塩（１０．００ｇ）０．０６５モル）をアセトン（１００ｍｌ）中に溶解し、１−ブロモブタン（７．００ｍｌ、０．０６５ミリモル）および炭酸カリウム（１８．００ｇ、０．１３０モル）で処理した。ついで、混合物を還流温度に攪拌しながら加熱した。２０時間後、反応混合物を放冷し、次にキーゼルガーを通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、オレンジ色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨＣｌ₃）により精製して、淡黄色油状の標記化合物を得た（７．００ｇ、７０％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２．７５（ｔ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，６Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）ｂ）１−ブチル−４−エトキシカルボニルメチレンビペリジン０℃のトリエチルホスホノアセテート（２３．３ｍｌ、０．１１７モル）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１０．１ｇ、０．０９０モル）を攪拌しながら添加し、つづいて１−ブチル−４−ピペリドン（６．９８ｇ、０．０５モル）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液を添加した。添加の後半に、反応混合物は固化し、この時点でさらにＤＭＦ（５０ｍｌ）を添加した。ついで、反応混合物を一夜攪拌し、次に減圧下で蒸発させ、残渣を５ＮＨＣｌおよびＥtＯＡc間に分配した。水層をＥtＯＡcで抽出した（２回）。ＥtＯＡc で抽出（３回）する前に、水層を次にpＨ９に達するまで固体Ｋ₂ＣＯ₃で処理した。ついで、合した有機層を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、オレンジ色油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ペトロール／１０％ペトロール中ＥtＯＡc）により精製して、淡黄色油状の標記化合物を得た（６．７０ｇ、６６％）。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．５２（ｑ，４Ｈ）、２．３２（ｔ，４Ｈ）、１．５２−１．３０（ｍ，７Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）ｃ）１−ブチル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジン１−ブチル−４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン（６．７ｇ、２９．８ミリモル）をＥtＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、１０％ＰdＣ（１ｇ）の存在下に大気圧で２時間水素添加した。ついで、反応混合物をキーゼルガーを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥して、無色透明油状の標記化合物を得た（５．８４ｇ、８６％）。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：４．１２（ｑ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ，９Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ）ｄ）１−ブチル−４−カルボキシメチルビベリジン１−ブチル−４−エトキシカルボニルメチルピペリジン（５．８４ｇ、２５．７ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、１０％ＮaＯＨ水溶液（３２ｍｌ）で処理した。ついで、反応混合物を攪拌しながら還流加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ（ＥtＯＨを除去するため）、残渣を５ＭＨＣｌで慎重に酸性化した。水性混合物を次に減圧下で蒸発させて粘着性白色固体を得、これを真空下に６５℃で乾燥した。ついで、得られた固体をメタノールでトリチュレートし、無機固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、粘稠油状の標記化合物を得た（５．０７ｇ）９９％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．１５（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）実施例Ｎ−（６−クロロ−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−８−イル（１−ブチル−４−ピベリジニル）メチル−カルボキサミド（Ｅ１）１−ブチル−４−カルボキシメチルピペリジン（０．３４２ｇ）１．７２ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合物中溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５５ミリモル）を添加し、つづいてクロロギ酸エチル（０．１８ｍｌ、１．９６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾピラン（０．３０ｇ、１．６４ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を還流下にさらに４８時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下に除去し、残渣をクロロホルム９５％、メタノール５％を溶離剤として用いるシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。無色油状の標記化合物（Ｅ１）（０．１１ｇ、１９％）を単離し、これをシュウ酸塩に変換した（融点７８〜８０℃）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）遊離塩基 δ：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２５−１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）５−ＨＴ４レセプター拮抗活性１）モルモット結腸雄モルモット（体重２５０〜４００ｇ）を用いる。長さ約３ｃｍの縦筋−筋層間神経叢調製物を末端結腸部分から得る。これをクレブス溶液を入れ、５％Ｏ₂ 中ＣＯ₂を吹き込み、３７℃に維持した組織浴中０．５ｇの負荷の下に吊るす。すべての実験において、クレブス溶液は、５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃ レセプターでの効果を遮断するために１０^-7Ｍメチオテピンおよび１０^-6Ｍグラニセトロンも含む。３０秒の接触時間および１５分の服用サイクルを用い、５−ＨＴについての単純濃度−応答曲線を作成した後、最大約４０〜７０％の筋肉収縮が得られるように５−ＨＴの濃度を選択する（約１０^-9Ｍ）。ついで、組織に１５分ごとにこの濃度の５−ＨＴおよびほぼ等しい効力の濃度のニコチンレセプター刺激剤であるジメチルフェニルピベラジニウム（ＤＭＰＰ）を交互に投与する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの両方に対して一貫した応答が得られた後、上昇濃度の推定５-ＨＴ₄ レセプター拮抗物質を浴溶液に添加する。この化合物の効果を次に５−ＨＴまたはＤＭＰＰにより起こる収縮の減少率として測定する。このデータから、収縮を５０％減少させる拮抗物質の濃度の対数と定義されるｐＩＣ₅₀値を決定する。５ −ＨＴに対する応答を減少させるが、ＤＭＰＰに対する応答を減少させない化合物は、５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質として作用すると考えられる。実施例１の化合物のｐＩＣ₅₀値は＞６であった。Detailed Description of the Invention Amide compounds having pharmacological activity The present invention relates to a novel compound having pharmacological activity, a method for producing the same and use thereof as a medicine. About. European Journal of Pharmacology Pharmacology) 146 (1988), 187-188 and Naunin Chemie. De Berg's Archives of Pharmacology (Naunyn-Shumiedeberg's A rch.Pharmacol.) (1989), 340: 403-410 is a nonclassical 5-hydr. Roxytryptamine receptor (5-HT_FourRepresented as receptor), and 5 -HT₃ICS205-930, which is also a receptor antagonist, It is described that it acts as an antagonist. WO91 / 16045 (Smith Kline and French Laboratories ・ Limited (SmithKline and French Laboratories Limited) is atrial irregularity Cardiotonic 5-HT in the treatment of pulse and stroke_FourDescribe the use of receptor antagonists are doing. EP-A-501322 (Glaxo Group Li mited)), WO93 / 02677, WO93 / 03725, WO93 / 050 38, WO93 / 05040, WO93 / 18036, PCT / EP93 / 03 054, PCT / GB93 / 01895, PCT / GB93 / 02028, PC T / EP93 / 02808, PCT / EP93 / 02775, PCT / EP93 / 02809, PCT / GB93 / 02130, PCT / EP93 / 00305 4, PCT / GB94 / 000172 (Smith Kline Beecham Public Limited Company (SmithKline Beecham plc) is 5-HT_FourReception Compounds having tar antagonist activity are described. This time, 5-HT_FourSome new compounds with receptor-antagonistic properties have been found It was Therefore, the present invention_FourFormula (I) having receptor antagonistic activity: X-NH-CO-Z (I) [In the formula, X is the formula (a), (b), (c), (d), (e), (f) or (g): (In the formula, L is N or CRs (where Rs is hydrogen, C_1-6Alkoxy, halogen, C_1-4Alkyl or cyano); Q is NR₁ ^a, CH₂, O or S; W is CH or N; X₁-(CH₂) X-X₂Form a 5- to 7-membered ring (where X is₁Is O or S; X₂Is O, S, -CH₂-, NR or NRCO (where R is hydrogen or C_1-6Archi X is 1, 2 or 3); X₃And X_FourOne is N and the other is C; X_FiveIs N or CR¹And (here, R¹Is hydrogen, C_1-6Alkoxy, halo, C_1- ₆ Alkyl or cyano); R₁ ^aIs hydrogen, C_1-10Alkyl, C_2-6Alkenyl, aralkyl, C_2-6Arcanoi Le or C_2-6Alkanoyl C_1-3Alkyl; R₃ ^aIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, amino, nitro or C_1-6Is alkoxy R; R_Four ^aIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl or C_1-6Is alkoxy; R₁ ^bIs C_1-6Is alkoxy; R₂ ^bIs hydrogen, chloro or fluoro; R₃ ^bIs hydrogen, C_1-6Alkyl, optionally C_1-6May be substituted with an alkyl group Amino, halo, hydroxy or C_1-6Is alkoxy; R_Four ^bIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, nitro, amino or C_1-6 Alkylthio; R_Five ^bIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or amino; R_cIs hydrogen, C_1-6Alkoxy, halo or C_1-6Alkyl; R₁ ^dIs hydrogen, amino, halo, C_1-6Alkyl, hydroxy or C_1-6Alkoxy And R₂ ^dIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, nitro, amino or C_1-6 Alkylthio; R₃ ^dIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or amino; R_Four ^dAnd R_Five ^dAre independently hydrogen or C_1-6Alkyl; R₁ ^eIs hydrogen, halogen, CF₃, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Archi Lucio, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl, C_1-7Acyl , Cyano, C_1-6Alkoxycarbonyl, C_1-7Acylamino, hydroxy, nit B, or C if desired_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl and C_3-8Cyclo Alkyl C_1-4N-substituted by one or two groups selected from alkyl Or C_FourOr C_FiveAmino optionally substituted with polymethylene , Aminocarbonyl or aminosulfonyl; optionally with a phenyl ring of 1 or 2 halogens, C_1-6Alkoxy or C_1-6May be substituted by an alkyl group Phenyl or phenyl C_1-4There is an alkyl group; R₃ ^eIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, amino, nitro, or C_1-6In alkyl R; R_Four ^eIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl or C_1-6Is alkoxy; X₆-X₇Is NRz-CO or CR₁ ^fR₂ ^f-CR₃ ^fR_Four ^fWhere Rz and And R₁ ^fThrough R_Four ^fAre independently hydrogen or C_1-6Alkyl; and / or Or R₁ ^f/ R₂ ^fAnd R₃ ^f/ R_Four ^fAre bound together and / or R₁ ^f/ R₂ ^f/ R₃ ^f / R_Four ^fTogether C_3-6Forming polymethylene; R_a ^fIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, amino, nitro, or C_1-6In alkyl R; R_b ^fIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl or C_1-6Is alkoxy; Xg is O, S, SO, SO₂, CH₂, CH, N or NR (where R is Hydrogen or C_1-6Alkyl); A is a saturated or unsaturated polymethylene chain having 2 to 4 carbon atoms; R₁ ^gAnd R₂ ^gIs hydrogen or C_1-6Alkyl; R₃ ^gIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, amino, nitro or C_1-6Is alkoxy R; R_Four ^gIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl or C_1-6Means alkoxy) A monocyclic or polycyclic aromatic group such as a group represented by Z is the formula (h), (j) or (k): (In the formula, n¹Is 1, 2, 3 or 4; n²Is 0, 1, 2, 3 or 4; n³Is 2, 3, or 4 Or 5; q is 0, 1, 2 or 3; p is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2; R^FiveIs hydrogen, C_1-12Alkyl, aralkyl, or R_FiveIs (CH₂) Z-R_Ten (Where z is 2 or 3, R is_TenIs cyano, hydroxyl, C_1-6Al Coxy, phenoxy, C (O) C_1-6Alkyl, COC₆H_Five, -CONR₁₁R₁₂ , -NR₁₁COR₁₂, SO₂NR₁₁R₁₂Or NR₁₁SO₂R₁₂And (here, R₁₁And R₁₂Is hydrogen or C_1-6Alkyl))); or R_FiveIs at the end -Substituted or straight-chain alkylene having a chain length of 1 to 6 carbon atoms, 3 to 8 Membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle, 5-6 membered monocyclic heteroaryl or carbon A 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl bound by_2-7Alkoxyca Rubonyl, or secondary or tertiary hydroxy substituted C_1-6In alkyl R; R₆, R₇And R₈Are independently hydrogen or C_1-6Alkyl; R₉Is hydrogen or C_1-10(Means alkyl) Means a group represented by] And a pharmaceutically acceptable salt thereof. . Examples of alkyl or alkyl-containing groups are C₁, C₂, C₃, C_Four, C_Five, C₆ , C₇, C₈, C₉, C_Ten, C₁₁Or C₁₂Includes branched, straight chain or cyclic alkyl To do. C_1-4Alkyl groups include methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n -, Iso-, sec- and tert-butyl. Cyclic alkyl is Optionally substituted with one or more alkyl groups having up to 4 carbon atoms. Optionally cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl And cyclohexyl and cyclooctyl. Aryl is halo, C_1-6Alkyl and C_1-61 selected from alkoxy Or phenyl and naphthyl optionally substituted with more substituents Include le. Examples of monocyclic heteroaryl are pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyryl, Imidazolyl, thienyl, furanyl, oxazole or thiazole (any Possible isomers) are included. Bicyclic heteroaryl includes benzofuranyl, benzofuranyl Thiophenyl, indolyl and indazolyl, quinolyl and isoquinolyl ( All possible isomers) are included. Examples of 3-8 membered heterocycles include 1 or 2 N, O or S, with C or N Bound cyclic polymethylene, such as N-linked biperidinyl or pyrrolidinyl Include. Halo includes fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably chloro. Is. L in formula (a) is preferably C—H, C—CH₃, C-Cl or C-OCH₃And It Q in formula (a) is preferably NR₁ ^aIs. R₁ ^aIs preferably hydrogen or a methyl or ethyl group. R₁ ^bIs preferably methoxy. R₃ ^bIs preferably amino. R_Four ^bIs preferably halo. R_Five ^bIs preferably hydrogen. Substituents that are halo are selected from fluoro, chloro, bromo and iodo. R which is halo_Four ^aIs preferably iodine. X₁-(CH₂) X−X₂Suitable examples of moieties are O- (CH₂)₂-O, O- (CH₂ )₃-O, O-CH₂-O, O- (CH₂)₂-NR, O- (CH₂)₂-S or O -CH₂-CONR (wherein any of the methylene bonds are optionally C_1-6Optionally mono- or di-substituted with an alkyl group). Preferably , Take X₁-(CH₂)₂-X₂Is O- (CH₂)₂-O. X₁-(CH₂) X−X₂Further suitable examples of moieties include O- (CH₂)₂-CH₂ , O- (CH₂)₃-CH₂, O-CH₂-CH₂, Or X₁= X₂= CH₂Is , Methylene bond is C such as methyl_1-6An alkyl group, optionally one or The corresponding groups which may be disubstituted are mentioned. Preferably such X₁-( CH₂)₂-X₂Is O- (CH₂)₂-CH₂Is. R₁ ^dIs preferably hydrogen or amino. R₂ ^dIs preferably hydrogen or halo. R₃ ^dIs preferably hydrogen or halo. R_Four ^dAnd R_Five ^dIs often hydrogen. R_Four ^dOr R_Five ^dIs C_1-6Where is When combined, the group is often methyl. R₁ ^eIs preferably CF₃Or it is an ethyl group. X_FiveIs preferably N, C-H or C-OCH₃Is. R₃ ^cIs preferably hydrogen. R_Four ^eIs preferably hydrogen or halo such as iodo. CR₁ ^fR₂ ^f-CR₃ ^fR_Four ^fX if₆-X₇A suitable example of is CH₂-CH₂Oh And CH = CH. But X₆-X₇Is NRz-CO, such as NH- CO or NEt-CO is preferred. R_a ^fIs preferably hydrogen. R_b ^fIs preferably hydrogen or halo such as iodo. As an example of A, -CH₂-(CH₂) R-CH₂-(R is 0, 1 or 2);- CH₂-CH = CH-; -C (CH₃) = CH- or Xg is CH or N In this case, A is-(CH₂)₂It may be -CH = or -CH = CH-CH =. Other examples of A are as described in the above-mentioned published patent. R₁ ^gAnd R₂ ^gIs often hydrogen or R₁ ^gAnd R₂ ^gIs gem-ge It is methyl. r is often 1 R₃ ^gIs preferably hydrogen. R_Four ^gIs preferably hydrogen or halo such as fluoro. Other preferable examples of X include PCT / GB93 / 020208 and PCT / EP93. / 02028, PCT / EP93 / 02775, PCT / EP93 / 02809 , PCT / GB93 / 02130, PCT / GB94 / 00172 ( Miscline Beecham Public Limited Company name) Have been. When Z is the formula (h), n is when the aza ring is bonded by a nitrogen atom.¹Is preferred Or 2, 3 or 4 and the aza ring is at the 4-carbon, for example when q is 2. N if they are linked by an atom¹Is preferably 1. When Z is formula (j), n²Is preferably charcoal between ester or amide bonds Make the number of elementary atoms 2 to 4. Suitable examples of p and m are p = m = 1; p = 0, m = 1, p = 1, m = 2, p = 2 and m = 1. When Z is the formula (k), n³Is preferably 2, 3 or 4. R₈And R₉Are preferably both alkyl, especially R₈And R₉One of Is C_FourOr higher alkyl. Particularly important examples of Z are: The invention also includes (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) or (vii Provided are novel compounds of formula (I) having a side chain of In another embodiment, (i) , (Ii) or (iii) is pyrrolidinyl or azetidinini May be substituted with an amino acid and / or an N-position in (i) or (ii) The substituent is C₃Or higher alkyl or optionally substituted benzyl May be substituted with In another embodiment, the N-substituent in formula (i) or (ii) is EP-A-5. As defined in connection with formula (I) of 01322 and the examples of EP-A-501322. (CH₂) NR^FourMay be substituted with or with formula (I) and PCT / EP93 / 03054 (SmithKline Beecham Public Limited De May be substituted by the substituents defined in connection with the examples of Yes. Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, boric acid, phosphorus. Acids, ordinary acids such as sulfuric acid and acetic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid , Benzoic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, α-ketoglutaric acid, α- Pharmaceutically acceptable organic acids such as glycerophosphate and glucose-1-phosphate And acid addition salts with. Examples of pharmaceutically acceptable salts are quaternary derivatives of the compounds of formula (I), eg compounds Thing Rx-T (where Rx is C_1-6Alkyl, phenyl-C_1-6Alkyl or C_Five- ₇ Is a cycloalkyl and T is a radical corresponding to the anion of the acid) It is a compound that is quaternized. Suitable examples of Rx include methyl, ethyl and n- and And iso-propyl; and benzyl and phenethyl. Suitable for T Examples include halides such as chloride, bromide and iodide. Examples of pharmaceutically acceptable salts also include internal salts such as N-oxides. Compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof (quaternary derivatives and N-oxy May also form pharmaceutically acceptable solvates such as hydrates, These do not refer to compounds of formula (I) or salts thereof herein Also included in these cases. In a compound of formula (I) where Z is (j) (CH₂) N²Condensed azabi It may be in the α or β configuration with respect to the cyclo group. Compounds of formula (I) are prepared by conventional methods for the formation of amide bonds. Thus, in yet another aspect, the invention is a process for preparing compounds of formula (I). Then, formula (II): X'NH₂ (II) [In the formula, X'represents X defined above or means a group convertible thereto] The amine represented by the formula (III): HOOCZ '(III) [In the formula, Z'represents Z defined above or means a group convertible to Z] The production method is characterized by reacting with an acid represented by It The reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III) is relevant for the formation of amide bonds. Performed using conditions known in the industry. Reactive derivatives of acids of formula (III) are, for example, It is a chloride, an acid anhydride or a reactive ester. The X'group is an X group having a substituent that can be converted into a necessary substituent in the final product. Contains the corresponding nucleus. An example of such a conversion in an aromatic substituent is hydrogen to chlorine. Chlorination of nitro, reduction of nitro to amino, dehalogenation such as debromination, and / or Or benzodiene by reaction of 2,3-dihydroxy-benzoic acid with ethylene dibromide Includes the formation of oxane. Suitable examples of transformations on Z-containing groups are N-positions by substitution and / or deprotection. Conventional modification of substituents, or in the case of 2-, 3- or 4-substituted piperidyl target compounds Includes reduction of the appropriate pyridyl derivative. However, the ingenuity of X and / or Z is usually To do. The compound of formula (II) can be prepared from a carboxylic acid of formula X'COOH, for example, with an acyl azide. Prepared via (Curtius reaction). Acid X'COOH Are known per se in the art, for example when X is (a) or (b) Acids such as are described in GB2125398. The acid of formula (III) is prepared according to conventional methods, for example from the corresponding ketone. In the formula (I), when Z is (j), the (CH₂) N²-C The OOH intermediate is a known compound or of formula (IV): It is prepared from the ketone represented by The compound of the present invention is 5-HT_FourReceptor antagonists and thus commonly the stomach Considered to be used in the treatment or prevention of intestinal disorders, cardiovascular disorders and CNS disorders available. They have potential in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS), especially diarrheal symptoms of IBS. Efficacy, that is, these compounds block the efficacy of 5-HT Stimulates intestinal motility through activation of. In IBS animal studies, this Conveniently, it can be measured as a decrease in defecation rate. These are also often associated with IBS. It is also useful in the treatment of continuous urinary incontinence. These are in other gastrointestinal disorders, such as those associated with upper intestinal motility, and It is also useful as an antiemetic agent. Especially in the treatment of gastroesophageal reflux disease, etc. , And is useful for indigestion. Antiemetic activity is cytotoxic-drug / radiation-induced emesis It is measured in known animal experiments in. Specific cardiotonic agents to prevent atrial fibrillation and other atrial arrhythmias associated with 5-HT 5-HT_FourReceptor antagonists may reduce the incidence of stroke (appropriate A. J. Kaumann, 1990, on various animal test methods. , Naumin-Schmiedberg Archives of Pharmacology (Naum yn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.) 342, 619-622). Anxiety-relieving activity appears to occur through the hippocampus (Dumuis et al., 1 988, Molecular Pharmacology., 34,880-. 887). Activity was tested in standard animal studies, social interaction studies and X-maze studies. Can be measured. Migraine sufferers often experience anxiety and emotional stress prior to signs of headache. Experience symptoms (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). During a migraine attack and within 48 hours Have been observed to significantly increase cyclic AMP levels in cerebrospinal fluid (C). Welch et al., 1976, Headache 16, 160-167. ). 5 migraine headaches consisting of aura and concomitant increase in cyclic AMP levels -HT_FourAssociated with receptor stimulation and therefore 5-HT_FourAdministration of antagonist It is thought to be effective in reducing headache attacks. Other CNS disorders of concern are schizophrenia, Parkinson's disease and Huntint. Including chorea. The present invention also provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier is provided. Such compositions are prepared by mixing and are usually oral, nasal or rectal etc. Or applied by parenteral administration and therefore tablets, capsules or oral liquids Body preparations, powders, granules, troches, reconstitutable powders, nasal sprays, suppositories, injections And in the form of injectable solutions or suspensions. Orally administrable compositions are common It is preferable because it is more convenient for specific use. Tablets and capsules for oral administration are usually administered in unit doses Agents such as binders, fillers, diluents, tableting agents, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, taste masking agents It contains a flavoring agent and a wetting agent. Tablets follow methods well known in the art For example, it may be coated with an enteric coating. Bulking agents suitable for use include cellulose, mannitol, lactose and others. Of similar drugs. Suitable disintegrants are starch, polyvinylpolypyrrolide And starch derivatives such as sodium starch glycolate. Suitable Such lubricants include, for example, magnesium stearate. Suitable pharmaceutically acceptable wetting agents include sodium lauryl sulfate. Oral Liquid formulations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or eluates. May be in the form of xyl or with water or other suitable vehicle before use It may be a dry powder for reconstitution. Such liquid formulations may contain conventional additives such as Suspending agents such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydr Roxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate Umgel or hydrogenated edible oils and fats, emulsifiers such as lecithin, sorbitan monoole Art, or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils), such as Almond oil, fractionated coconut oil, glycerin, propylene glycol, or ethanol Oily esters such as esters of chill alcohol; methyl p-hydroxybenzoate Or a preservative such as propyl or sorbic acid and, if desired, conventional flavors An odorant or a coloring agent may be included. Oral liquid formulations are usually aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, or ethers. May be in the form of lixyl, or water or other suitable vehicle before use It may be a dry powder that is restored by. Such liquid formulations include, for example, suspending agents, milk Agents, non-aqueous vehicles (which may include edible oils); preservatives and flavoring agents. Or, a conventional additive such as a colorant may be included. Oral compositions are prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. Rounding Perform a back mixing operation to disperse the active ingredient throughout the composition using a large amount of bulking agent. Good. Such operations are, of course, routine in the art. For parenteral administration, a liquid unit dose containing a compound of the invention and a sterile vehicle. Prepare a dosage form. Compounds suspended in vehicle, depending on vehicle and concentration Or it can dissolve. Parenteral solutions are usually prepared by dissolving the compound in a vehicle and Prepared by filter sterilization and sealing before filling into vials or ampoules To do. Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffers are used. Melt in the le. Fill the vial with the composition and vacuum the water to improve stability. After removal below, the composition can be frozen. Parenteral suspensions are prepared by suspending the compound in a vehicle without dissolving it in a sterile vehicle. Substantially the same, except sterilized by contacting with ethylene oxide before suspension And prepare. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to Facilitates homogeneous dispersion of the compounds of the invention. The invention further relates to irritable bowel syndrome, dyspepsia in mammals, such as humans, A method of treating or preventing atrial arrhythmia and stroke, anxiety and / or migraine. And administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of An amount effective to treat the above disorders is determined by the relative efficacy of the compound of the invention, the disorder being treated. It depends on the nature and severity of the harm and the weight of the mammal. But 70 kg A unit dose for adults is usually 0.05 to 1000 mg, eg 0.5 to 50 It contains 0 mg of the compound of the invention. Unit dose once or more times a day, An example For example 2, 3 or 4 times a day, more commonly 1 to 3 times a day, ie about 0.0 001-50 mg / kg / day, more commonly 0.0002-25 mg / kg / day Dosage within the range of days. No harmful toxicological effects will occur within the above-mentioned dosage range. The present invention also relates to use as an active therapeutic substance, in particular irritable bowel syndrome. , Gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, atrial arrhythmia and stroke, anxiety and / or migraine A compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable thereof for use in the treatment of pain Provide salt. The following examples describe the preparation of compounds of formula (I), the following description describes the preparation of intermediates. Regarding construction. Preferred compounds have an amino substituent at the 4-position of the benzoic acid nucleus of formula (I) and a 5 Corresponds to the example where there is a chlorine substituent at position. Example 1 a) 2H-3,4-dihydrobenzopyran-8-carboxylic acid According to the method outlined in EP-A-307172 Example 15, 2H-3, Convert 4-dihydrobenzopyran (0.85 g) to the title compound (0.77 g) It was¹ H NMR 200 MHz (CDCl₃) δ: 9.60 (brs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.45 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.2 5-2.00 (m, 2H) b) 6-chloro-2H-3,4-dihydrobenzopyran-8-carboxylic acid 2H-3,4-dihydrobenzopyran-8-carboxylic acid (150 mg) in ice vinegar A solution of acid (10 ml) in 1.3 equivalents of chlorine (80 mg) in glacial acetic acid (2.8 ml) Dropwise treatment was performed with a medium solution while cooling with ice. After stirring overnight at ambient temperature, remove the solvent under reduced pressure. And the residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (64m g) was obtained.¹ H NMR 200 MHz (CDCl₃) δ: 10.78 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H) 4.45 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.25-2.0 (m, 2H) ) c) N- (6-chloro-2H-3,4-dihydrobenzopyran-8-yl) to Lifluoroacetamide 6-chloro-2H-3,4-dihydrobenzopyran-8-carboxylic acid (1.8 4 g, 8.7 mmol) was added to trifluoroacetic acid (50 ml) and anhydrous trifluoride. Dissolved in a mixture of roacetic acid (10 ml) and cooled the resulting solution to 0 ° C. Nato Lithium azide (0.79 g, 12 mmol) was added in several portions and the reaction mixture Was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 48 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was Partitioned between water and chloroform. Wash the organic layer with saturated aqueous potassium carbonate solution Then dry (Na₂SO_Four), Concentrated in vacuo to give a brown solid which was used as eluent. And purified by column chromatography using ethyl acetate. Title compound Was isolated as the title compound (D3) (1.19 g).¹ H NMR 250 MHz (CDCl₃) δ: 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4 ． 30 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H) d) 8-amino-6-chloro-2H-3,4-dihydrobenzopyran N- (6-chloro-2H-3,4-dihydrobenzopyran-8-yl) trif Luorocetoamide (1.18 g) 4.48 mmol) and 10% methanol A mixture of aqueous sodium hydroxide (20 ml) was heated at reflux for 72 hours. cooling Afterwards, the solvent was removed under vacuum to give a gum. Add this to water and chloroform And the organic layer separated, Na₂SO_FourDried on. Solvent removed, brown A gum was obtained which was colored on silica gel using dichloromethane as the eluent. Purify by column chromatography to give the title compound as an orange gum. Isolated (D4) (0.63 g).¹ H NMR 250 MHz (CDCl₃) δ: 6.55 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.8 (brs, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H ) Example 2 a) 1-Butyl-4-piperidone 4-Piveridone monohydrate hydrochloride (10.00 g, 0.065 mol) in acetone Dissolve in 100 ml of 1-bromobutane (7.00 ml, 0.065 mm Mol) and potassium carbonate (18.00 g, 0.130 mol). Just The mixture was heated to reflux temperature with stirring. Allow the reaction mixture to cool after 20 hours Then filtered through Kieselgar and the filtrate evaporated under reduced pressure to an orange A solid was obtained which was chromatographed on silica gel (CHCl as eluent).₃) To Further purification gave the title compound as a pale yellow oil (7.00g, 70%).¹ 1 H NMR (250 MHz, CDCl₃) Δ: 2.75 (t, 4H), 2.45 (M, 6H), 1.60-1.25 (m, 4H), 0.95 (t, 3H) b) 1-butyl-4-ethoxycarbonylmethylene biperidine Dry triethylphosphonoacetate (23.3 ml, 0.117 mol) at 0 ° C. To a solution in dry DMF (40 ml) potassium tert-butoxide (10.1 g, 0. 090 mol) with stirring, followed by 1-butyl-4-piperidone (6 ． A solution of 98 g, 0.05 mol) in dry DMF (40 ml) was added. Additional Later, the reaction mixture solidified, at which point more DMF (50 ml) was added. . The reaction mixture is then stirred overnight, then evaporated under reduced pressure and the residue is washed with 5N HC. Partitioned between 1 and EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc (twice). EtOAc The aqueous layer was then solid K until pH 9 was reached before extraction (3 times) with.₂CO₃Processed by It was The combined organic layers are then dried (Na₂SO_Four), Evaporate under reduced pressure and A white oil was obtained which was chromatographed on silica gel (petrol / 10%). Purification by EtOAc in petrol) gave the title compound as a pale yellow oil (6. 70 g, 66%).¹ 1 H NMR (200 MHz, CDCl₃) Δ: 5.65 (s, 1H), 4.12 (Q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.52 (q, 4H), 2.32 (t, 4H), 1.52-1.30 (m, 7H), 0.93 (t, 3H) c) 1-butyl-4-ethoxycarbonylmethylpiperidine 1-Butyl-4-ethoxycarbonylmethylenepiperidine (6.7 g, 29. 8 mmol) dissolved in EtOH (100 ml) and the presence of 10% PdC (1 g) Hydrogenated under atmospheric pressure for 2 hours. The reaction mixture is then passed through Kieselger Filter, evaporate the filtrate under reduced pressure and dry under vacuum to give the title compound as a colorless clear oil. The product was obtained (5.84 g, 86%).¹ 1 H NMR (200 MHz, CDCl₃) Δ: 4.12 (q, 2H), 2.90 (D, 2H), 2.35-2.20 (m, 4H), 2.00-1.60 (m, 5 H), 1.50-1.20 (m, 9H), 0.92 (t, 3H) d) 1-butyl-4-carboxymethyl viveridine 1-Butyl-4-ethoxycarbonylmethylpiperidine (5.84 g, 25. 7 mmol) was dissolved in ethanol (100 ml) and 10% NaOH aqueous solution ( 32 ml). The reaction mixture was then heated to reflux with stirring. Two o'clock After a period of time, the reaction mixture was cooled and evaporated under reduced pressure (to remove EtOH), leaving a residue. The residue was carefully acidified with 5M HCl. The aqueous mixture was then evaporated under reduced pressure to a viscous mixture. A sticky white solid was obtained which was dried under vacuum at 65 ° C. Then, the solid obtained Trituration with methanol, removing inorganic solids by filtration and filtration of the filtrate under reduced pressure Evaporation gave the title compound as a viscous oil (5.07g) 99%).¹ 1 H NMR (250 MHz, CDCl₃) Δ: 6.16 (brs, 1H), 2. 95 (d, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.65 ( m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.9 0 (t, 3H) Example N- (6-chloro-2H-3,4-dihydrobenzopyran-8-yl (1-butyl L-4-Piveridinyl) methyl-carboxamide (E1) 1-Butyl-4-carboxymethylpiperidine (0.342 g) 1.72 mm Mol) of dry dimethylformamide (10 ml) and dry tetrahydrofuran The solution (3 ml) in the mixture was cooled in an ice bath. Triethylamine (0.22m 1, 1.55 mmol) was added, followed by ethyl chloroformate (0.18 ml, 1.96 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 8-Amino-6-chloro-2H-3,4-dihydrobenzopyran (0.30 g , 1.64 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) was added and the reaction mixture was mixed. The mixture was heated under reflux for a further 48 hours. After cooling, the solvent was removed under vacuum and the residue On silica gel with 95% chloroform and 5% methanol as eluents. Purified by column chromatography. Colorless oily title compound (E1) (0.1 1 g, 19%) was isolated and converted to the oxalate salt (mp 78-80 ° C).¹ H NMR 250 MHz (CDCl₃) Free base δ: 8.20 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4 ． 25 (t, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.95-2.85 ( m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 2H) ), 2.25 to 1.80 (m, 9H), 1.45 to 1.30 (m, 2H), 0. 95 (t, 3H) 5-HT4 receptor antagonistic activity 1) Guinea pig colon Male guinea pigs (weight 250-400 g) are used. Longitudinal muscle-muscle layer about 3 cm in length Interplexal plexus preparations are obtained from the terminal colonic segment. Add Krebs solution to this and add 5% O₂ Medium CO₂And hang under a load of 0.5 g in a tissue bath maintained at 37 ° C. In all experiments, Krebs solution was 5-HT₁, 5-HT₂And 5-HT₃ 10 to block effects at the receptor^-7M Methiothepin and 10^-6M Also includes Lanisetron. Using a 30 second contact time and a 15 minute dosing cycle, a single dose for 5-HT was used. After constructing the pure concentration-response curve, maximum 40-70% muscle contraction should be obtained. Select the concentration of 5-HT for^-9M). Then, every 15 minutes, Concentrations of 5-HT and nicotine receptor stimulants at concentrations of approximately equal potency Alternating administration of dimethylphenylpiverazinium (DMPP). 5-HT and Estimated 5-HT increased after consistent response to both_Four The receptor antagonist is added to the bath solution. The effect of this compound Is measured as the percent reduction in contraction caused by DMPP. From this data, the contraction PIC defined as the logarithm of the concentration of antagonist that reduces by 50%₅₀Determine the value. 5 A compound that reduces the response to HT but not to DMPP. The thing is 5-HT_FourIt is thought to act as a receptor antagonist. PIC of the compound of Example 1₅₀The value was> 6.

6 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 Ｃ０７Ｃ 231/02 237/04 Ｃ０７Ｄ 327/04 339/06 // Ｃ０７Ｄ 211/60 261/20 263/58 275/06 277/82 295/20 401/12 405/12 411/12 413/12 455/02 471/04 487/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ガスター，ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファー class="notranslate"> ───────────────────────────────────────────────────── 識別記号庁内整理番号ＦＩ 9454−4Ｃ 9454−4Ｃ 9547−4Ｈ 9547−4Ｈ 9455−4Ｃ 9455−4Ｃ 9284−4Ｃ 9283−4Ｃ 9283−4Ｃ 9283−4Ｃ 9283−4ＣＺ 9283−4Ｃ２１１ 7602−4Ｃ２３５ 7602−4Ｃ２１１ 7602−4Ｃ 7602−4Ｃ２１１ 7602−4Ｃ 7602−4Ｃ１０４Ｈ 7602−4Ｃ１４０ 9271−4Ｃマシューティカルズ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI A61K 31/445 9454-4C 31/47 9454-4C C07C 231/02 9547-4H 237/04 9547-4H C07D 327 / 04 9455-4C 339/06 9455-4C // C07D 211/60 9284-4C 261/20 9283-4C 263/58 9283-4C 275/06 9283-4C 277/82 9283-4C 295/20 Z 9283- 4C 401/12 211 7602-4C 235 7602-4C 405/12 211 7602-4C 411/12 7602-4C 413/12 211 7602-4C 455/02 7602-4C 471/04 104 H 7602-4C 487/04 140 9271-4C (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, M , NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, HU, JP, KP, KR, KZ. , LK, LU, LV, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Gaster, Laramie Mary England Essex CM 19.5 Adie, Harlow, The Pinnacles, Cold Harbor Road (no street address) SmithKline Beecham Farmersicals

Claims

[Claims] 1.5-HT_FourFormula (I) having receptor antagonistic activity: X-NH-CO-Z (I) [In the formula, X is the formula (a), (b), (c), (d), (e), (f) or (g): (In the formula, L is N or CRs (where Rs is hydrogen, C_1-6Alkoxy, halogen, C_1-4Alkyl or cyano); Q is NR₁ ^a, CH₂, O or S; W is CH or N; X₁-(CH₂) X−X₂Form a 5- to 7-membered ring (where X is₁Is O or S; X₂Is O, S, -CH₂-, NR or NRCO (where R is hydrogen or C_1-6Archi X is 1, 2 or 3); X₃And X_FourOne is N and the other is C; X_FiveIs N or CR¹And (here, R¹Is hydrogen, C_1-6Alkoxy, halo, C_1- ₆ Alkyl or cyano); R₁ ^aIs hydrogen, C_1-10Alkyl, C_2-6Alkenyl, aralkyl, C_2-6Arcanoi Le or C_2-6Alkanoyl C_1-3Alkyl; R₃ ^aIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, amino, nitro or C_1-6Is alkoxy R; R_Four ^aIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl or C_1-6Is alkoxy; R₁ ^bIs C_1-6Is alkoxy; R₂ ^bIs hydrogen, chloro or fluoro; R₃ ^bIs hydrogen, C_1-6Alkyl, optionally C_1-6May be substituted with an alkyl group Amino, halo, hydroxy or C_1-6Is alkoxy; R_Four ^bIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, nitro, amino or C_1-6 Alkylthio; R_Five ^bIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or amino; R_cIs hydrogen, C_1-6Alkoxy, halo or C_1-6Alkyl; R₁ ^dIs hydrogen, amino, halo, C_1-6Alkyl, hydroxy or C_1-6Alkoxy And R₂ ^dIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, nitro, amino or C_1-6 Alkylthio; R₃ ^dIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy or amino; R_Four ^dAnd R_Five ^dAre independently hydrogen or C_1-6Alkyl; R₁ ^eIs hydrogen, halogen, CF₃, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, C_1-6Archi Lucio, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl, C_1-7Acyl , Cyano, C_1-6Alkoxycarbonyl, C_1-7Acylamino, hydroxy, nit B, or C if desired_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl and C_3-8Cyclo Alkyl C_1-4N-substituted by one or two groups selected from alkyl Or C_FourOr C_FiveAmino optionally substituted with polymethylene , Aminocarbonyl or aminosulfonyl; optionally with a phenyl ring of 1 or 2 halogens, C_1-6Alkoxy or C_1-6May be substituted by an alkyl group Phenyl or phenyl C_1-4An alkyl group; R₃ ^eIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, amino, nitro, or C_1-6In alkyl R; R_Four ^eIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl or C_1-6Is alkoxy; X₆-X₇Is NRz-CO or CR₁ ^fR₂ ^f-CR₃ ^fR_Four ^fAnd here, Rz and R₁ ^fThrough R_Four ^fAre independently hydrogen or C_1-6Alkyl; and And / or R₁ ^f/ R₂ ^fAnd R₃ ^f/ R_Four ^fAre bound together and / or R₁ ^f/ R₂ ^f/ R₃ ^f / R_Four ^fTogether C_3-6Forming polymethylene; R_a ^fIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, amino, nitro, or C_1-6In alkyl R; R_b ^fIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl or C_1-6Is alkoxy; Xg is O, S, SO, SO₂, CH₂, CH, N or NR (where R is Hydrogen or C_1-6Alkyl); A is a saturated or unsaturated polymethylene chain having 2 to 4 carbon atoms; R₁ ^gAnd R₂ ^gIs hydrogen or C_1-6Alkyl; R₃ ^gIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl, amino, nitro or C_1-6Is alkoxy R; R_Four ^gIs hydrogen, halo, C_1-6Alkyl or C_1-6Means alkoxy) A monocyclic or polycyclic aromatic group such as a group represented by Z is the formula (h), (j) or (k): (In the formula, n¹Is 1, 2, 3 or 4; n²Is 0, 1, 2, 3 or 4; n³Is 2, 3, or 4 Or 5; q is 0, 1, 2 or 3; p is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2; R^FiveIs hydrogen, C_1-12Alkyl, aralkyl, or R_FiveIs (CH₂) Z-R_Ten (Where z is 2 or 3, R is_TenIs cyano, hydroxyl, C_1-6Arco Xy, phenoxy, C (O) C_1-6Alkyl, COC₆H_Five, -CONR₁₁R₁₂, -NR₁₁COR₁₂, SO₂NR₁₁R₁₂Or NR₁₁SO₂R₁₂And (here, R₁₁ And R₁₂Is hydrogen or C_1-6Alkyl))); or R_FiveIs at the end Linear or branched alkylene having a chain length of 1 to 6 carbon atoms substituted with ru, 3 to 8 member Cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle, 5-6 membered monocyclic heteroaryl or carbon More linked 9 or 10 membered fused bicyclic heteroaryl, C_2-7Alkoxycar Bonyl, or secondary or tertiary hydroxy substituted C_1-6Alkyl; R₆, R₇And R₈Are independently hydrogen or C_1-6Alkyl; R₉Is hydrogen or C_1-10(Means alkyl) Means a group represented by] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. L in formula (a) is C-H, C-CH₃, C-Cl or C-OCH₃And Q in formula (a) is NR₁ ^aAnd R₁ ^aIs hydrogen or a methyl or ethyl group; R₁ ^bIs methoxy; R₃ ^bIs amino; R_Four ^bIs halo; R_Five ^bIs hydrogen; X₁-(CH₂) X−X₂But O- (CH₂)₂-O, O- (CH₂)₃-O, O-C H₂-O, O- (CH₂)₂-NR, O- (CH₂)₂-S, O-CH₂-CONR, O- (CH₂)₂-CH₂, O- (CH₂)₃-CH₂Or O-CH₂-CH₂Is , Where any of the methylene bonds are optionally C_1-6One or more alkyl groups May be disubstituted; R₁ ^dIs hydrogen or amino: R₂ ^dIs hydrogen or halo; R₃ ^dIs hydrogen or halo; R₁ ^eIs CF₃Or an ethyl group; X_FiveIs N, C-H or C-OCH₃And R₃ ^eIs hydrogen; R_Four ^eIs hydrogen or halo such as iodo; CR₁ ^fR₂ ^f-CR₃ ^fR_Four ^fX if₆-X₇But CH₂-CH₂, CH = CH NH-CO or NEt-CO; R_a ^fIs hydrogen; R_b ^fIs hydrogen or halo; A is -CH₂-(CH₂) R-CH₂-(R is 0, 1 or 2); -CH₂-CH = CH-;-C (CH₃) = CH- or when Xg is CH or N, then A is- (CH₂)₂-CH = or -CH = CH-CH =; R₁ ^gAnd R₂ ^gIs hydrogen or R₁ ^gAnd R₂ ^gIs gem-dimethyl Yes; r is 1; R₃ ^gIs hydrogen; R_Four ^gIs hydrogen or halo The compound according to claim 1. 3. Z is n¹Is 1 and q is 2, the aza ring is bonded to the 4-position carbon atom. (H) group, wherein Z is N-substituted by Ra as defined in claim 1. 4-biperidinylmethyl or 4-pyrrolidinylmethyl which is ~ The compound according to any one of 8 to 8. 4. A compound according to claim 3 wherein Z is N-substituted 4-piperidinylmethyl. 5. N-substituent is C₂Or higher alkyl, or optionally substituted The compound according to claim 5, which is optionally substituted benzyl. 6. N- (6-chloro-2H-3,4-dihydrobenzopyran-8-yl (1 -Butyl-4-piperidinyl) methylcarboxamide or a salt thereof Stuff. 7. Formula (II): X'NH₂ (II) [In the formula, X'represents X defined above or represents a group convertible thereto. ] By the formula (III): HOOCZ '(III) [In the formula, Z'represents Z defined above or represents a group convertible thereto. ] The compound of formula (I) comprising reacting with an acid of Compound manufacturing method. 8. A compound according to any one of claims 1 to 6 and a pharmaceutically acceptable carrier A pharmaceutical composition comprising. 9. A compound according to claim 1 for use as an active therapeutic substance. 10.5-HT_FourClaims in the manufacture of a medicament for use as a receptor antagonist Use of the compound according to 1. 11. 5-in the treatment or prevention of gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders and CNS disorders HT_FourUse according to claim 10 for use as a receptor antagonist.