JPH08504792A - Piperidine derivatives as calcium channel antagonists - Google Patents

Piperidine derivatives as calcium channel antagonists

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JPH08504792A
JPH08504792A JP6514808A JP51480894A JPH08504792A JP H08504792 A JPH08504792 A JP H08504792A JP 6514808 A JP6514808 A JP 6514808A JP 51480894 A JP51480894 A JP 51480894A JP H08504792 A JPH08504792 A JP H08504792A
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キング，ロナルド・ジョーゼフ
ブラウン，トマス・ヘンリー
クーパー，デイビッド・グウィン
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、ＲlはＣ1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ2は水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ3はヒドロキシルまたはインビボにおいてそれに変換可能な基；Ｒ4はＣ1〜6アルキル；ｐはゼロ、１または２；Ｘは−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳ；ｎは４ないし１０の数；ｍは３ないし８の数を意味する］で示される化合物およびその塩は、カルシウムアンタゴニストとして有用であり、例えば、脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連した症状の治療に有用である。 (57) SUMMARY OF THE INVENTION Formula (I) [wherein R 1 is C 1-6 alkyl, halogen or phenyl; R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen or phenyl; R 3 is hydroxyl or in vivo group convertible; R 4 is C 1 to 6 alkyl; p is zero, 1 or 2; X is -CH 2 -, - C = O , O or S; to not 3 m; n is a number of from 4 10 And a salt thereof are useful as calcium antagonists, for example, for treating conditions associated with calcium accumulation in brain cells.

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 本発明は、複素環式化合物、その製造方法、その治療における使用、およびそ れを含有する医薬組成物に関する。 ＥＰ−Ａ−１９０６８５には、抗炎症および抗アレルギー剤であるといわれる 複素環式アミド類が記載されている。 ＥＰ−Ａ−４７６８４６には、特に、虚血により誘導される細胞障害の予防に 使用される既知フェノール類およびベンズアミド類が記載されている。本発明者 らは、フェノール残基を含んでいるある種の複素環式誘導体が、カルシウムチャ ンネルアンタゴニストおよびラジカルスカベンジャー（radical scavenger）と しての活性を示すことを、ついに見いだした。 それゆえ、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1はＣ1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル； Ｒ2は水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル； Ｒ3はヒドロキシルまたはインビボにおいてそれに変換可能な基； Ｒ4はＣ1〜6アルキル； ｐはゼロ、１または２； Ｘは−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳ； ｎは４ないし１０の数； ｍは３ないし８の数を意味する］ で示される化合物およびその塩を提供する。 式（Ｉ）の化合物中に存在するアルキル基は、直鎖または分枝であってよい。 Ｒ1および／またはＲ2がＣ1〜6アルキルを表す場合には、これが、例えば、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン チル、sec−ペンチル、１,１−ジメチルプロピルまたはｎ−ヘキシル基であって よい。Ｒ1およびＲ2は、好ましくは、分枝アルキル基、最も好ましくは、ｔ−ブ チルである。 インビボにおいてヒドロキシルに変換可能な基Ｒ3（生物学的前駆体または生 理学的機能等価物ともいう）としては、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルカノイル オキシ（例えばアセトキシ）、アリールＣ1〜4アルカノイルオキシ（例えば、ベ ンゾイルオキシのごときフェニルＣ1〜4アルカノイルオキシ）、アリールスルホ ニルオキシ（例えばトルエンスルホニルオキシのごとき所望により置換されてい てもよいフェニルスルホニルオキシ）またはＣ1〜4アルキルスルホニルオキシ（ 例えばメチルスルホニルオキシ）が挙げられる。 ｎは、好ましくは５ないし８である。 ｍは、好ましくは４ないし６である。 ｐは、好ましくはゼロである。 医薬用途において、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべき であることが理解されよう。医薬上許容される塩の例としては、塩酸、臭化水素 酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸ならびに酒石 酸の塩のごとき無機および有機酸付加塩、およびアルカリ金属（例えばナトリウ ムまたはカリウム）の塩のごとき塩基塩が挙げられる。医薬上ではないが許容さ れる他の塩（例えばオキサル酸塩）を、例えば、最終生成物の単離に使用しても よく、本発明の範囲内に包含される。 式（Ｉ）の化合物が、１個またはそれ以上の不斉中心を有していてもよいこと が理解されよう。かかる化合物は、光学異性体（エナンチオマー）として存在す るであろう。純粋な両方のエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー５ ０％）、および２つのエナンチオマーの等量でない混合物）は、本発明の範囲内 に包含される。さらに、可能なすべてのジアステレオマー形態（純粋なエネンチ オマーおよびそれらの混合物）も本発明の範囲内である。 本発明の特別な化合物は、 １−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル ）ヘキシル］ピペリジン、 １−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル ）オクチル］ピペリジン、 １−［６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ ピペリジン、 １−［８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ ピペリジン、 １−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシ−ヘ プチル］ピペリジン、 １−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシヘプチル ］ピペリジン、 １−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル ）ヘプチル］ピペリジン、 およびそれらの塩である。 本発明化合物を、当業者に知られた方法と類似の方法により製造することがで きる。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方 法を提供する。該方法は： （ａ）ＸがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を製造するための、式（II）： ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ4およびｐは式（Ｉ）における定義と同じであって、Ｌ1は求 核性の基と置換しうる基を意味する］ で示される化合物と式（III）： ［式中、Ｘ1はＯまたはＳ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）における定義と同じ］ で示される化合物との反応；または （ｂ）式（IV）： ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであって、Ｌ2 は脱離基を意味する］ で示される化合物と式（Ｖ）： ［式中、ｍ、Ｒ4およびｐは式（Ｉ）における定義と同じ］ で示される化合物との反応； （ｃ）式（VI）： ［式中、Ｒ1aおよびＲ2aの一方は水素、他方は水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル またはフェニルから選択され、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐは式（Ｉ）に関す る定義と同じ］ で示される化合物とＲ1および／またはＲ2の導入に役立つ化合物との反応による 基Ｒ1および／またはＲ2の導入； （ｄ）Ｘが−ＣＨ2−、ＳまたはＯである化合物の製造するための、式（VII） または（VIII）： で示されるアミドの還元； （ｅ）式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への変換、例えば、ＸがＣ ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物の、Ｘが−ＣＨ2−である化合物への変換；または Ｒ2が水素以外である化合物を得るための、方法（ｃ）によるＲ2が水素である化 合物の反応； 次いで、所望ならば塩を形成することからなる。 プロセス（ａ）において、化合物（II）との化合物（III）との間の反応を、 標準的条件下で行うことができる。例えば、Ｌ1がヒドロキシである場合、アゾ カルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で反応を行う。かか る反応は、ミツノブ（Mitsunobu）反応（シンセシス（Synthesis）１９８１年， １に記載）として知られる。別法として、脱離基Ｌ1が、例えば、ハロゲン原子 あるいはスルホニルオキシ基（例えばメタン−スルホニルオキシもしくはｐ−ト ルエンスルホニルオキシ）であってもよい。この場合、ジメチルホルムアミドま たはメチルエチルケトンのごとき溶媒の存在下あるいは不存在下、水素化ナトリ ウムまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、０ないし２００℃の範囲の温度 において、反応を行ってもよい。 プロセス（ｂ）による式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応を、慣用 的なやり方、例えば、過剰のアミンを用いて、あるいは別法としてジクロロメタ ンもしくはジメチルホルムアミドのごとき有機溶媒を用いて行うことができる。 脱離基Ｌ2は、例えば、ブロミドまたはクロリドのごときハライド、アセトキシ あるいはクロロアセトキシのごときアシルオキシ基、またはメタンスルホニルオ キシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシのごときスルホニルオキシ基であっ てもよい。所望により、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのごと き塩基の存在化で反応を行ってもよい。 プロセス（ｃ）において、基Ｒ1およびＲ2を標準的方法により導入してもよい 。よって、例えば、ハロゲン置換基を、適当なハロゲン、例えば、Ｂｒ2または Ｉ2との反応により導入してもよい。アルキル基、例えば、ｔ−ブチルを、イソ ブチレン（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2との反応により導入してもよい。この方法を用い て、Ｒ1およびＲ2が同じでない化合物を製造してもよい。 プロセス（ｄ）によるアミドの還元を、水素化リチウムアルミニウムのごとき 適当な還元剤およびジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのごとき不活性 溶媒を用いて行ってもよい。プロセス（ｅ）によるＸがＣ＝Ｏである化合物（Ｉ ）の還元を同様に行ってもよい。式（VII）または（VIII）中のＸがＣ＝Ｏであ る 場合には、これが同時に還元されるであろうということが理解されよう。 標準的な条件下で、式（IX）： Ｌ2−（ＣＨ2）n−Ｌ1 式（IX） ［式中、Ｌ1、Ｌ2およびｎは上記定義と同じ］ で示される化合物を上記定義の式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ II）の化合物を製造することができる。適当には、プロセス（ｂ）について記載 した条件と類似の条件下で反応を行う。 式（IX）の化合物において、脱離基Ｌ1およびＬ2は、好ましくは、式（Ｖ）の 化合物が選択的にＬ2と反応するように選択されるということが理解されよう。 例えば、式（IX）の化合物において、Ｌ1は、適当にはヒドロキシであって、Ｌ2 は、適当にはハロゲンである。 式（III）の化合物を、当業者によく知られた標準的方法を用いて製造しても よい。 ＸがＯまたはＳである式（IV）の化合物を、上記定義の式（III）の化合物を 上記定義の式（IX）の化合物と反応させることにより製造することができる。こ の反応において、Ｌ1およびＬ2の両方ともが同じもの、例えば、臭素のごときハ ロゲンであってもよい。適当には、反応を、炭酸カリウムのごとき弱塩基の存在 下で行う。別法として、相間移動条件下、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸 化カリウムのごとき強塩基の存在下で、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを 用いて反応を行ってもよい。 ＸがＣ＝Ｏである式（IV）の化合物を、式Hal−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）nＬ2で示 されるアシル化剤で適当な置換フェニル誘導体をフリーデル・クラフト（Friede l Craft）アシル化により製造してもよい。好ましくは、Ha1は塩素であり、Ｌ2 は臭素である。標準的条件で、例えば、ジクロロメタンのごとき溶媒中で反応を 行うことができる。フリーデル・クラフト触媒は、例えば、塩化アルミニウムま た は塩化第二スズであってもよい。 式（Ｖ）の化合物は、市販されており、標準的な文献記載の方法により製造し てもよい。 式（VI）の化合物を、本明細書記載の一般的プロセス（ａ）、（ｂ）または（ ｄ）のうちの１つにより製造してもよい。 式（VII）の化合物も、本明細書記載の一般的プロセス（ａ）、（ｂ）または （ｃ）のうちの１つにより製造してもよい。 式（VIII）の化合物を、例えば、式（IV）の化合物からそれ自身標準的方法に より製造される適当な酸塩化物またはエステルでの式（Ｖ）の化合物のアシル化 により製造してもよい。別法として、化合物（VIII）を、プロセス（ａ）と類似 の方法により製造してもよい。 式（IX）の化合物は市販されており、あるいは標準的方法によって製造しても よい。 式（Ｉ）の化合物を、エナンチオマー混合物として得る場合、分割試薬の存在 下での結晶化のごとき慣用的方法、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用い るクロマトグラフィーによりこれらを分離してもよい。 本発明化合物は、例えば、ニューロンにおいて、高度なカルシウム流入遮断活 性を示すことが見いだされた。かかる化合物は、哺乳動物、特にヒトの脳細胞に おけるカルシウム蓄積に関連した症状および疾患の治療に有用であると期待され る。例えば、本発明化合物は、低酸素症、例えば偏頭痛をはじめとする虚血症、 癲癇、外傷性頭部障害、エイズ関連性痴呆、アルツハイマー症ならびに老齢によ る記憶障害のごとき神経変性疾患、およびエタノール耽溺禁断症状のごとき薬物 耽溺禁断症状の治療において使用されることが期待される。 本発明化合物はまた、抗酸化特性を有し、それゆえ、フリーラジカルが関係し ている症状の治療、例えば、虚血性細胞障害の予防に有用であると期待される。 さらに本発明は、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積により引き起こ されあるいは悪化させられる症状または疾患の治療方法であって、治療を必要と する対象に、有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容され る塩を投与することからなる治療方法を提供する。 よって、本発明は、低酸素症、例えば偏頭痛をはじめとする虚血症、癲癇、外 傷性頭部障害、エイズ関連性痴呆、アルツハイマー症ならびに老齢による記憶障 害のごとき神経変性疾患、およびエタノール耽溺禁断症状のごとき薬物耽溺禁断 症状の治療方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の上記定義の式（Ｉ ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方法を 提供する。 さらなる態様において、本発明は、フリーラジカルが関係している症状の治療の ための医薬の製造および／または哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に より引き起こされ、あるいは悪化させられる症状または疾患の治療のための医薬 の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩 の使用も提供する。 医薬における使用については、本発明化合物を、通常は、標準的な医薬組成物 として投与する。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、上記定義の式（ Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体も しくは賦形剤からなる医薬組成物を提供する。 本発明化合物を、いかなる慣用的方法によっても、例えば、経口、非経口、ほ ほ側、直腸または経皮投与によっても投与してもよく、医薬組成物を適宜適用す る。 経口的に投与した場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容さ れる塩を、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、さらに錠 剤、カプセルおよびトローチとして処方することができる。 液体処方は、一般的には、適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、 非水溶媒（例えばポリエチレングリコール、油脂）、または懸濁剤、保存料、香 料もしくは着色料を伴った水中の本発明化合物もしくはその医薬上許容される塩 の懸濁液または溶液からなる。 錠剤形態の組成物を、固体処方製造に常用されるいかなる適当な医薬担体を用 いても製造することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシ ウム、澱粉、乳糖、蔗糖およびセルロースが挙げられる。 カプセル形態の組成物を、常用されるカプセル封入法を用いて製造することが できる。例えば、活性成分を含有するペレットを、標準的担体を用いて製造し、 次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填することにより製造することができる。別 法として、適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油 脂を用いて分散物あるいは懸濁液を製造し、次いで、軟ゼラチンカプセル中に充 填することができる。 濃縮塊注射または連続的輸液により、本発明化合物を非経口的に投与すること もできる。典型的な非経口用組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容され る油脂、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落 花生油あるいはゴマ油中の本発明化合物もしくはその医薬上許容される塩の溶液 または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適 当な溶媒で復元することもできる。 液体および固体両方の組成物は、シクロデキストリンのごとき医薬品分野で知 られた他の賦形剤を含有していてもよい。 好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき単位剤形中に 存在する。 個々の経口投与単位は、好ましくは、遊離塩基に換算して１ないし２５０ｍｇ （そして非経口投与には、好ましくは０.１ないし６０ｍｇ）の式（Ｉ）の化合 物もしくはその医薬上許容される塩を含むものとする。 １日の服用規則は、例えば、経口投与ならば１ｍｇないし５００ｍｇの間であ ってよく、好ましくは１ｍｇないし２５０ｍｇの間、例えば５ないし２００ｍｇ であり、静脈注射、皮下注射または筋肉内注射の用量は、遊離塩基換算で０．１ ｍｇないし１００ｍｇの間、好ましくは０.１ｍｇないし６０ｍｇの間、例えば １ないし４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩である。 本発明化合物を１日１ないし４回投与する。別法として、本発明化合物を、連続 的静脈輸液により、好ましくは１日４００ｍｇまでの用量で投与することもでき る。かくして、経口投与による１日の全服用量は１ないし２０００ｍｇの範囲で あり、 非経口投与による１日の全用量は０.１ないし４００ｍｇの範囲であろう。適当 には、本発明化合物を連続的治療の期間にわたり、例えば１週間またはそれ以上 にわたり投与する。 生物学的データ Ｃａ2+電流の測定 細胞の調製 背中の根節（dorsal rootganglia）を生後１日のラット乳児から分離した（フ ォーダ（Forda）ら,ディベロップメンタル・ブレイン・リサーチ（Developmenta l Brain Research）第２２巻（１９８５年），５５〜６５頁）。ガラス製カバー スリップ上に細胞を撒き、３日以内に使用してＣａ2+電流の電圧クランプを有効 なものにした。 溶液 ピペット（内部溶液）は、ＣｓＯＨで緩衝化したＣｓＣｌ，１３０；ＨＥＰＥ Ｓ，１０；ＥＧＴＡ，１０；ＭｇＣｌ2，４；ＡＴＰ，２（ｍＭ）を含有してい た。細胞を通常のタイローズ（Tyrodes）溶液に浸し、次いで、浴の溶液をＣａ2 + 電流単離可能な溶液に交換した。 Ｃａ2+チャンネル電流記録用の外部溶液は、ＴＥＡ−ＯＨで緩衝化したＢａＣ ｌ2，１０；ＴＥＡ−Ｃｌ，１３０；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；Ｍ ｇＣｌ2，１（ｍＭ）を含有していた。電流単離において役立つので、バリウム を電荷キャリアーとして用い、電流のカルシウム依存性不活性化を回避した。化 合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭストック溶液を調製した。使用される薬剤濃 度（０.１％）においては、担体はＣａ2+電流に有意な影響を及ぼさなかった。 すべての実験を２１ないし２４℃において行った。リスト ＥＰＣ−７（List E PC-7）増幅器を用いて全細胞電流を記録し、貯蔵し、後の分析のためにすでに記 載されているソフトウェア（ベンハム（Benham）およびチェン（Tsien）、ジャ ーナル・オブ・フィジオロジー（Journa1 of Physio1ogy）（１９８８年）,第４ ０４巻,７６７ 〜７８４頁）と同様のＰＣに基づくソフトウェアを用いてデジタル化した。 結果 Ｃａ2+電流 背中の根節ニューロンからの１０ｎＡまでのＣａ2+チャンネル電流をゲートし たピーク電圧を、１０ｍＭ Ｂａ2+をキャリアーとして用いて記録した。−８０ ｍＶのホールディング電位から０または＋１０ｍＶの試験電位までの電流を１５ 秒毎に発生させた。この試験電位は電流電圧の関係のピークにおけるものであり 、この点における遮断の評価は、変動するホールディング電位による誤差を減少 させた。いくつかの細胞は、Ｃａ2+電流を記録する際に通常見られるようなゆっ くりとした電流減少を示した。減少速度をコントロール条件で測定し、薬剤適用 時間に外挿して薬剤により影響を受けた電流と対照値とを関連づけた。２０μＭ の薬剤による遮断は、薬剤適用３分後に評価された。 本発明化合物は、６０％よりも大きいプラトーＣａ2+電流に対する阻害パーセ ンテージを示した。 調製例１ １−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル ）ヘキシル］ブロミド ２,６−ジ−tert−ブチルフェノール（５,１５ｇ）と塩化６−ブロモヘキサノ イル（４.２ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中で一緒にして撹拌し た。反応混合物を−７０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の塩化 第二スズ（５.９ｍｌ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。水を添加し 、混合物をエーテルで抽出した。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧除去し、生成物を、ヘキサン／エーテル混合物を溶離液として用 いるシリカクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を得た（８.４７ｇ, ８９％）。融点７８〜８２℃。 調製例２ １−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tertブチルフェニル） オクチル］ブロミド 調製例１の塩化６−ブロモヘキサノイルを塩化８−ブロモオクタノイルに代え て、適当なモル量の他の試薬を用いて、標記化合物を得た（１.１０ｇ,定量的収 率）。融点１１５〜１１８℃。 調製例３ ７−（４−ヒドロキシ）−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシ−１−ブ ロモヘプタン 水（２４０ｍｌ）およびジクロロメタン（２１ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰 囲気下で撹拌した。水酸化ナトリウム（０.４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶 解するまで撹拌した。塩化ベンジルトリエチル−アンモニウム（１１.７８ｇ， ５１.７ｍｍｏｌ）、ジブロモヘプタン（４.３２ｇ，１６.７ｍｍｏｌ）および ２，６−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトチオフェノール（２ｇ，８.４ｍｍ ｏｌ；ＥＰＡ１９０６８２）を添加し、内部温度が６０℃になるまで反応混合物 を暖めた。反応が完了するまで該温度を維持した。混合物を冷却し、ジクロロメ タン（８０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られた油状物質を、ヘキサンを溶離 液として用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（３.９０ ｇ）を定量的な収率で得た。 質量スペクトル分析はｍ／ｚ：４１６（Ｍ+）を与えた。 調製例４ ２,６−ジ−tert−ブチル−１,４−ベンゾヒドロキノン ２,６−ジ−tert−ブチル−１,４−ベンゾキノン（５ｇ，２２.７ｍｍｏｌ） を、アルゴン雰囲気下のヘキサン（２５０ｍｌ）および酢酸（９０ｍｌ）中で撹 拌した。亜鉛粉末（１０ｇ）を３０分かけて添加した。反応混合物を１時間撹拌 した。 反応混合物を濾過し、濾液を希亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ヘキサン 溶液を、痕跡量の亜硫酸水素ナトリウムを含む５％水酸化ナトリウム溶液で抽出 した。塩基性抽出物を塩酸で酸性にして固体を得、これを濾過により集めた。こ の固体をヘキサンから再結晶し、標記化合物（２.７２４ｇ，５４％）を得た。 融点１０３〜１０５℃。 調製例５ ７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシ−１−ブロモヘ プタン 水（２４０ｍｌ）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰 囲気下で撹拌した。水酸化ナトリウム（０.５４ｇ，１３.５ｍｍｏｌ）を添加し 、溶解するまで撹拌した。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１６.０５ｇ ，７０.５ｍｍｏｌ）、ジブロモヘプタン（５.９４ｇ，２３.０ｍｍｏｌ）およ び２,６−ジ−tert−ブチル−１,４−ベンゾヒドロキノン（２.７２４ｇ，１２. ３ｍｍｏｌ）を添加した。内部温度が６０℃になるまで反応混合物を加熱した。 次いで、混合物を１６時間還流した。ジクロロメタン（８０ｍｌ）を添加し、混 合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカ クロマトグラフィーにより残渣を精製した。標記化合物（６.２４ｇ）を油状物 質として得た。 調製例６ 塩化７−ブロモヘプタノイル ω−ブロモヘプタン酸（９.０ｇ，４３.０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ ）とともに、１００℃において９６時間撹拌、加熱した。混合物を冷却し、トル エン（５０ｍｌ）を添加した。溶媒を減圧除去した。残渣を球管蒸留し、標記化 合物（８.７９ｇ）を得た。０.０３ミリバールにおいて沸点１４５℃。 調製例７ １−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル ）ヘプチル］ブロミド ２,６−ジ−tert−ブチルフェノール（７.０６ｇ，３４.２ｍｍｏｌ）を、ジ クロロメタン中、−７０℃、アルゴン雰囲気下において撹拌した。ジクロロメタ ン（４０ｍｌ）中の塩化７−ブロモヘプタノイル（７.７９ｇ，３４.２ｍｍｏｌ ）を添加した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化第二スズ（８ｍｌ）を、約 ３０分かけて添加した。反応混合物を−７０℃で４時間撹拌した。氷冷水（５０ ｍｌ）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。エーテル溶液をブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧除去した。ヘキサン：エー テル（９：１）を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーにより油状残渣 を精製した。これにより標記化合物（１２.１９ｇ）を油状物質として得た。 実施例１ １−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル ）ヘキシル］ピペリジン塩酸 ピペリジン（１ｍｌ）を、無水ジクロロメタン中の１−［６−オキソ−６−（ ４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ブロミド（０. ７１ｇ）に添加し、窒素雰囲気下、室温にて４日間撹拌した。反応混合物を、希 塩酸、水酸化ナトリウム溶液、次いで、水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで 乾燥後、溶媒を減圧除去した。生成物を無水エーテルに溶解し、わずかに過剰の エーテル中１Ｍ塩酸で処理した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチル／ メタノール混合物から再結晶させて標記化合物（０.４０ｇ，５４.１％）を得た 。融点１６１〜１６６℃。 実測値：Ｃ，６９.１３％；Ｈ，９.５５％；Ｎ，３.２９％；Ｃｌ，８.２２％ （Ｃ25Ｈ41ＮＯ2・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ，６９.３３％；Ｈ，１０.００％；Ｎ，３.２３％；Ｃｌ，８.１９％ 。 実施例２ １−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル ）オクチル］ピペリジン塩酸 ピペリジン（１.３０ｍｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−［ ８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オク チル］ブロミド（１.０５ｇ）に添加した。反応が完了するまで混合物を窒素雰 囲気下で撹拌した。反応混合物を、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、次いで、 水で、順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで洗浄後、溶媒を減圧除去した。生 成物を無水エーテルに溶解し、エーテル中のわずかに過剰のモル数の塩酸で処理 した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチル／メタノール混合物から再結 晶させて標記化合物（０.４１ｇ，３６％）を得た。融点１６０〜１６２℃。 実測値：Ｃ，７１.５４％；Ｈ，９.８９％；Ｎ，２.９３％；Ｃｌ，８.３４％ （Ｃ27Ｈ45ＮＯ2・ＨＣｌ） 計算値:Ｃ，７１.７３％；Ｈ，１０.２６％；Ｎ，３.１０％；Ｃｌ，７.８４％ 。 実施例３ １−［６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ ピペリジン塩酸 無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（９. ７１ｇ）を懸濁し、無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の１−［６−オキソ− ６−（４−ヒドロキシ−３,５−ビス−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ピペ リジン（２.０ｇ）を滴下した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を ブラインで処理した。エーテル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次 いで、溶媒を減圧除去した。生成物を無水エーテルに溶解し、エーテル中のわず かに過剰のモル数の塩酸で処理した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチ ルから再結晶させて標記化合物（０.３７ｇ，１７％）を得た。融点１５２〜１ ５３℃。 実測値:Ｃ，７２.８１％；Ｈ，１０.３７％；Ｎ，３.３８％，Ｃｌ，８.２８％ （Ｃ25Ｈ43ＮＯ・ＨＣｌ） 計算値:Ｃ，７３.２２％；Ｈ，１０.８１％；Ｎ，３.４２％；Ｃｌ，８.６５％ 。 実施例４ １−［８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ ピペリジン塩酸 無水ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（０.２ ０ｇ）を懸濁し、無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の１−［８−オキソ−８− （４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルーフェニル）オクチル］ピペリジ ン（０.４３ｇ）を滴下した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をブ ラインで処理した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し た。生成物を無水エーテルに溶解し、エーテル中のわずかに過剰のモル数の塩酸 で処理した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチル／メタノール混合物か ら再結晶させて標記化合物（０.４０ｇ，８９％）を得た。融点１４５〜１４６ ℃。 実測値：Ｃ，７３.６８％；Ｈ，１０.５９％；Ｎ，３.２０％；Ｃｌ，８.６８％ （Ｃ27Ｈ47ＮＯ・ＨＣｌ） 計算値：Ｃ，７４.０２％；Ｈ，１１.０４％；Ｎ，３.２０％；Ｃｌ，８.０９％ 。 実施例５ １−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシヘプ チル］ピペリジン塩酸 ７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシ−１−ブ ロモヘプタン（３.４１ｇ，８.２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中８ ０％水素化ナトリウム（０.２６ｇ，１０.８ｍｍｏｌ）油中分散物とともに、ア ルゴン雰囲気下において撹拌した。ピペリジン（０.８ｍｌ）を１０分かけて添 加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、 水とジエチルエーテル間に分配させた。有機相をエバポレーションした。残渣を ジクロロメタンに溶解し、５０％（Ｖ／Ｖ）塩酸とともに激しく撹拌した。有機 相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧エバポレーシ ョンした。ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いるシリカクロ マトグラフィーにより、得られた油状物質を精製した。生成物を酢酸エチルから 再結晶させて標記化合物（０.３３４ｇ，収率１０％）を得た。融点１２２〜１ ２３℃。 実測値：Ｃ，６８.１４；Ｈ，９.７９；Ｎ，３.０９；Ｃ１，７.６５％ （Ｃ26Ｈ45ＮＯＳ・ＨＣｌ） 計算値：Ｃ，６８.４６；Ｈ，１０.１６；Ｎ，３.０７；Ｃｌ，７.７７％。 実施例６ １−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシヘプチル ］ピペリジン塩酸 ７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシ−１−ブロモ ヘプタン（６.２４ｇ，１５.６ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（４５ｍｌ）とともに 、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下において４８時間撹拌し た。反応混合物を５％水酸化ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒および過剰のピペリジンを減圧除去した。ジクロロメタ ン（９０）：メタノール（１０）：アンモニア水（１）を溶離液として用いるシ リカクロマトグラフィーにより、得られた油状物質を精製した。生成物をジクロ ロメタンに溶解し、５０％（Ｖ／Ｖ）塩酸で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物質を酢酸イソプロピル から結晶化させて標記化合物（０.７６９ｇ）を得た。融点１６６〜１６７℃。 実測値：Ｃ，７０.９６；Ｈ，１０.５４；Ｎ，３.１８；；Ｃｌ，８.０６％ （Ｃ26Ｈ45ＮＯ2・ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏ） 計算値：Ｃ，７０.５０；Ｈ，１０.２４；Ｎ，３.３２；Ｃｌ，８.０８％。 実施例７ １−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル ）ヘプチル］ピペリジン塩酸 １−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニ ル）ヘプチル］ブロミド（１２.１０ｇ，３０.４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン （１００ｍｌ）中で撹拌した。ピペリジン（１５.５ｍｌ）を添加し、混合物を 室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去して油状物質を得、これをエーテルに分散して結晶化させた。酢 酸エチル／メタノールから再結晶することにより生成物を精製して標記化合物（ ６.３７１ｇ）を得た。融点１６５〜１６７℃。 実測値：Ｃ，７０.８８；Ｈ，９.８９；Ｎ，３.３０；Ｃｌ，７.７６％ （Ｃ26Ｈ45ＮＯ・ＨＣｌ） 計算値：Ｃ，７１.２８；Ｈ，１０.１２；Ｎ，３.２０；Ｃｌ，８.０９％。Detailed Description of the Invention        Piperidine derivatives as calcium channel antagonists   The present invention relates to heterocyclic compounds, a process for their preparation, their use in therapy and their use. It relates to a pharmaceutical composition containing the same.   EP-A-190685 is said to be an anti-inflammatory and anti-allergic agent Heterocyclic amides have been described.   EP-A-476846 is particularly useful for preventing ischemia-induced cell damage. The known phenols and benzamides used are described. The inventor Have found that certain heterocyclic derivatives containing phenolic residues contain calcium charcoal. With channel antagonists and radical scavengers It was finally found that they showed the activity of   Therefore, the present invention provides, in a first aspect, a compound of formula (I): [Wherein, R1Is C1 to 6Alkyl, halogen or phenyl;   R2Is hydrogen, C1 to 6Alkyl, halogen or phenyl;   R3Is hydroxyl or a group convertible thereto in vivo;   RFourIs C1 to 6Alkyl;   p is zero, 1 or 2;   X is -CH2-, -C = O, O or S;   n is a number from 4 to 10;   m means a number from 3 to 8] And a salt thereof.   The alkyl groups present in the compounds of formula (I) may be straight-chain or branched. R1And / or R2Is C1 to 6If it represents alkyl, this is for example the value for methyl. , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pen A tyl, sec-pentyl, 1,1-dimethylpropyl or n-hexyl radical, Good. R1And R2Is preferably a branched alkyl group, most preferably t-but. It's chill.   Radical R convertible to hydroxyl in vivo3(Biological precursors or raw As a functionally equivalent), C1 to 4Alkoxy, C1 to 4Alkanoyl Oxy (eg acetoxy), aryl C1 to 4Alkanoyloxy (eg, Phenyl C like Nzoyloxy1 to 4Alkanoyloxy), arylsulfo Nyloxy (optionally substituted, such as toluenesulfonyloxy) Optionally phenylsulfonyloxy) or C1 to 4Alkylsulfonyloxy ( For example, methyl sulfonyloxy) is mentioned. n is preferably 5 to 8. m is preferably 4 to 6. p is preferably zero.   For pharmaceutical use, the salt of the compound of formula (I) should be pharmaceutically acceptable It will be understood that Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, hydrogen bromide Acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, lactic acid and tartar Inorganic and organic acid addition salts such as acid salts, and alkali metal (eg, sodium Or potassium). Not medicinal but acceptable Other salts (eg oxalates) may also be used, for example in the isolation of the final product. Well, it is included within the scope of the present invention.   Compounds of formula (I) may have one or more asymmetric centers Will be understood. Such compounds exist as optical isomers (enantiomers) Will Pure enantiomers, racemic mixture (5 of each enantiomer 0%), and unequal mixtures of the two enantiomers) are within the scope of the invention. Included in. In addition, all possible diastereomeric forms (pure Omers and mixtures thereof are also within the scope of the invention.   A particular compound of the invention is 1- [6-oxo-6- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl ) Hexyl] piperidine, 1- [8-oxo-8- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl ) Octyl] piperidine, 1- [6- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) hexyl] Piperidine, 1- [8- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) octyl] Piperidine, 1- [7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) thiophenoxy-hexyl Petit] piperidine, 1- [7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) phenoxyheptyl ] Piperidine, 1- [7-oxo-7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl ) Heptyl] piperidine, And their salts.   The compounds of the present invention can be prepared by methods analogous to those known to those skilled in the art. Wear. Therefore, the present invention provides, in a further aspect, a process for the preparation of compounds of formula (I) Provide the law. The method is:   (A) Formula (II) for preparing a compound of formula (I) wherein X is O or S: [Wherein m, n, RFourAnd p are the same as defined in formula (I), and L1Is Means a group that can be substituted with a nuclear group] And a compound of formula (III): [Where X is1Is O or S, R1, R2And R3Is the same as the definition in formula (I)] A reaction with a compound represented by:   (B) Formula (IV): [R in the formula1, R2, R3, X and n have the same definitions as for formula (I), and L2 Means a leaving group] And a compound of formula (V): [In the formula, m, RFourAnd p are the same as defined in formula (I)] A reaction with a compound represented by:   Formula (c) (VI): [Wherein, R1aAnd R2aOne is hydrogen, the other is hydrogen, halogen, C1 to 6Alkyl Or selected from phenyl, R3, RFour, X, n, m and p relate to formula (I) Same definition as And a compound represented by R1And / or R2By reaction with compounds that help to introduce Group R1And / or R2Introduction of;   (D) X is -CH2A compound of formula (VII) for the preparation of a compound which is-, S or O Or (VIII): Reduction of the amide represented by:   (E) conversion of a compound of formula (I) into another compound of formula (I), eg X is C A compound of formula (I) wherein ═O, X is —CH2Conversion to a compound that is-; R2R according to method (c) for obtaining compounds wherein is other than hydrogen2Is hydrogen Reaction of compound; It then consists of forming salts, if desired.   In the process (a), the reaction between the compound (II) and the compound (III) is It can be performed under standard conditions. For example, L1When is hydroxy, azo The reaction is carried out in the presence of diethyl carboxylate and triphenylphosphine. Scarecrow The Mitsunobu reaction (Synthesis 1981, 1)). Alternatively, the leaving group L1Is, for example, a halogen atom Or a sulfonyloxy group (eg methane-sulfonyloxy or p-to Ruenesulfonyloxy). In this case, dimethylformamide Hydrogenation in the presence or absence of a solvent such as methyl ethyl ketone. Temperature in the range of 0 to 200 ° C in the presence of base such as potassium or potassium carbonate. In, the reaction may be carried out.   The reaction of a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) according to process (b) is conventional. Methods, such as using excess amine, or alternatively dichlorometa Or an organic solvent such as dimethylformamide. Leaving group L2Is, for example, a halide such as bromide or chloride, acetoxy. Alternatively, an acyloxy group such as chloroacetoxy, or methanesulfonyl group A sulfonyloxy group such as xy or p-toluenesulfonyloxy. May be. With sodium or potassium hydride t-butoxide, if desired The reaction may be carried out in the presence of a base.   In process (c), the group R1And R2May be introduced by standard methods . Thus, for example, a halogen substituent may be replaced with a suitable halogen, such as Br.2Or I2You may introduce by reaction with. An alkyl group, for example t-butyl, is Butylene (CH3)2C = CH2You may introduce by reaction with. Using this method And R1And R2You may produce the compound which is not the same.   Reduction of the amide by process (d), such as lithium aluminum hydride Suitable reducing agent and inert such as diethyl ether or tetrahydrofuran You may perform using a solvent. Compound (I) wherein X is C = O according to process (e) ) May be similarly reduced. X in formula (VII) or (VIII) is C = O Ru It will be appreciated that in some cases this will be reduced simultaneously.   Under standard conditions, formula (IX):                            L2-(CH2)n-L1                                   Expression (IX) [Wherein L1, L2And n are as defined above] By reacting a compound of formula (V) with a compound of formula (V) as defined above. The compounds of II) can be prepared. Appropriately describe process (b) The reaction is performed under conditions similar to those described above.   In the compound of formula (IX), the leaving group L1And L2Is preferably of formula (V) Compound is selectively L2It will be appreciated that the choice is made to react with. For example, in the compound of formula (IX), L1Is suitably hydroxy, L2 Is suitably halogen.   Compounds of formula (III) may also be prepared using standard methods well known to those skilled in the art. Good.   A compound of formula (IV) where X is O or S, a compound of formula (III) as defined above It can be prepared by reacting with a compound of formula (IX) as defined above. This In the reaction of1And L2Both are the same, for example, bromine It may be a rogen. Suitably, the reaction is carried out in the presence of a weak base such as potassium carbonate. Do it below. Alternatively, under phase transfer conditions, such as sodium hydroxide or hydroxide. Benzyltriethylammonium chloride in the presence of a strong base such as potassium iodide May be used to carry out the reaction.   A compound of formula (IV) where X is C = O is converted to a compound of formula Hal-C (O)-(CH2)nL2Indicated by The appropriate substituted phenyl derivative with the acylating agent used is Friedel-Craft (Friede l Craft) May be produced by acylation. Preferably Ha1 is chlorine and L2 Is bromine. The reaction is performed under standard conditions, for example in a solvent such as dichloromethane. It can be carried out. Friedel-Crafts catalysts are, for example, aluminum chloride or Was May be stannic chloride.   Compounds of formula (V) are commercially available and are prepared by standard literature procedures. May be.   A compound of formula (VI) is prepared according to the general process (a), (b) or ( It may be manufactured by one of d).   The compound of formula (VII) also has the general process (a), (b) or It may be manufactured by one of (c).   A compound of formula (VIII) can be prepared, for example, from a compound of formula (IV) in a standard manner in itself. Acylation of a compound of formula (V) with a suitable acid chloride or ester prepared by May be manufactured by. Alternatively, compound (VIII) may be similar to process (a) You may manufacture by the method of.   Compounds of formula (IX) are either commercially available or prepared by standard methods. Good.   When the compound of formula (I) is obtained as a mixture of enantiomers, the presence of resolving reagents Conventional methods such as crystallization below, or using, for example, a chiral HPLC column These may be separated by chromatography.   The compound of the present invention has a high calcium influx blocking activity in, for example, neurons. It was found to show sex. Such compounds are found in mammalian, especially human brain cells. Is expected to be useful in the treatment of conditions and disorders associated with calcium accumulation in It For example, the compounds of the present invention are hypoxia such as ischemia including migraine, Due to epilepsy, traumatic head injury, AIDS-related dementia, Alzheimer's disease and old age Drugs such as neurodegenerative diseases such as memory disorders and ethanol addiction withdrawal symptoms It is expected to be used in the treatment of addiction withdrawal symptoms.   The compounds of the present invention also have antioxidant properties and are therefore associated with free radicals. It is expected to be useful in the treatment of existing conditions such as prevention of ischemic cell injury.   Further, the present invention is caused by the accumulation of calcium in mammalian brain cells. A method of treating a symptom or disease that is or is exacerbated and requires treatment. To the subject is an effective amount of a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable form thereof. There is provided a therapeutic method, which comprises administering a salt.   Therefore, the present invention provides hypoxia, such as ischemia including migraine, epilepsy, external Traumatic head injury, AIDS-related dementia, Alzheimer's disease and memory impairment due to old age Neurodegenerative diseases such as harm, and drug addiction withdrawal such as ethanol addiction withdrawal symptoms A method of treating a condition, wherein the subject in need thereof is treated with an effective amount of formula (I ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. provide. In a further aspect, the invention provides for the treatment of conditions associated with free radicals. For the manufacture of a medicine and / or for the accumulation of calcium in mammalian brain cells Pharmaceuticals for the treatment of more caused or exacerbated symptoms or diseases A compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of Also provides the use of.   For use in medicine, the compounds of the present invention are usually formulated in standard pharmaceutical compositions. Administer as. The invention therefore provides, in a further aspect, a formula ( A compound of I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier Or a pharmaceutical composition comprising an excipient.   The compounds of the present invention may be prepared by any conventional method, for example oral, parenteral, It may also be administered by buccal, rectal or transdermal administration, with appropriate application of the pharmaceutical composition. It   Compounds of formula (I) which are active when administered orally and their pharmaceutically acceptable The salt is added as a liquid, for example as a syrup, suspension or emulsion, and It can be formulated as agents, capsules and troches.   Liquid formulations generally include a suitable liquid carrier such as ethanol, glycerin, Non-aqueous solvent (eg polyethylene glycol, fats and oils), or suspending agent, preservative, fragrance Of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water with a coloring agent or a coloring agent Suspension or solution.   The composition in tablet form is prepared by using any suitable pharmaceutical carrier commonly used in the manufacture of solid formulations. Can be manufactured even if Examples of such carriers include magnesia stearate. Mention may be made of um, starch, lactose, sucrose and cellulose.   Capsule-form compositions may be manufactured using conventional encapsulation methods. it can. For example, pellets containing the active ingredient are prepared using standard carriers, Then, it can be manufactured by filling into a hard gelatin capsule. Another As a method, any suitable pharmaceutical carrier such as aqueous gum, cellulose, silicates or oils. A fat is used to make a dispersion or suspension, which is then filled into soft gelatin capsules. Can be filled.   Parenterally administering the compound of the present invention by concentrated bolus injection or continuous infusion You can also A typical parenteral composition is a sterile aqueous carrier or parenterally acceptable Oils and fats such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin Solution of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in flower oil or sesame oil Or consist of a suspension. Alternatively, the solution can be lyophilized and then suitable immediately before administration. It can also be reconstituted with a suitable solvent.   Both liquid and solid compositions are known in the pharmaceutical field, such as cyclodextrins. Other excipients mentioned above may be contained.   Preferably the composition is in unit dose form such as a tablet, capsule or ampoule. Exists.   Each oral dosage unit is preferably 1 to 250 mg converted to the free base. (And preferably 0.1 to 60 mg for parenteral administration) of a compound of formula (I) Product or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   The daily dosing rule is, for example, between 1 mg and 500 mg for oral administration. , Preferably between 1 mg and 250 mg, eg 5 to 200 mg The dose for intravenous, subcutaneous or intramuscular injection is 0.1 in terms of free base. between mg and 100 mg, preferably between 0.1 mg and 60 mg, eg 1 to 40 mg of compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of the present invention is administered 1 to 4 times a day. Alternatively, the compound of the invention may be continuously It can also be administered by intravenous infusion, preferably in doses up to 400 mg daily It Thus, the total daily dose by oral administration is in the range of 1 to 2000 mg. Yes, The total daily dose by parenteral administration will be in the range 0.1 to 400 mg. suitable For a period of continuous treatment, eg, for a week or more. Administered over time. Biological data Ca2+Current measurement Cell preparation   Dorsal rootganglia were isolated from 1-day-old postnatal rat infants. Forda et al., Developmental Brain Research (Developmenta Brain Research) Vol. 22 (1985), 55-65). Glass cover Spread cells on slip and use within 3 days for Ca2+Enable current voltage clamp I made it. solution   Pipette (internal solution) is CsOH buffered with CsCl, 130; HEPE S, 10; EGTA, 10; MgCl2, 4; contains ATP, 2 (mM) It was Soak the cells in normal Tyrodes solution and then bath solution.2 + The solution was exchanged with a current-isolated solution.   Ca2+The external solution for recording the channel current was BaC buffered with TEA-OH. l2, 10; TEA-Cl, 130; glucose, 10; HEPES, 10; M gCl2, 1 (mM). Barium as it helps in current isolation Was used as the charge carrier to avoid calcium-dependent inactivation of the current. Conversion The compound was dissolved in DMSO to prepare a 20 mM stock solution. Drug concentration used At 0.1%, the carrier is Ca2+It had no significant effect on the current. All experiments were performed at 21-24 ° C. List EPC-7 (List E PC-7) amplifiers were used to record whole cell currents, stored and previously recorded for later analysis. Software included (Benham and Tsien, Ja Journal of Physio1ogy (1988), 4th Volume 04, 767 ~ 784) and digitized using PC-based software. result Ca2+Electric current   Up to 10 nA Ca from root root node neurons2+Gate the channel current Peak voltage is 10 mM Ba2+Was recorded as a carrier. -80 The current from the holding potential of mV to the test potential of 0 or +10 mV is 15 It was generated every second. This test potential is at the peak of the current-voltage relationship. , Evaluation of the interruption at this point reduces the error due to fluctuating holding potential Let Some cells have Ca2+The squeaks that are usually found when recording current It showed a sharp decrease in current. Measure the rate of decrease under control conditions and apply the drug Extrapolated over time, drug-affected currents were related to control values. 20 μM Blockade of the drug was assessed 3 minutes after drug application.   The compounds of the present invention have a plateau Ca greater than 60%.2+Inhibition of current Indicated. Preparation example 1 1- [6-oxo-6- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl ) Hexyl] bromide   2,6-Di-tert-butylphenol (5,15g) and 6-bromohexano chloride Lyl (4.2 mg) was combined and stirred in anhydrous dichloromethane (40 ml). It was The reaction mixture was cooled to -70 ° C and salified in anhydrous dichloromethane (75ml). Stannous (5.9 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 hour. Add water , The mixture was extracted with ether. The organic phase is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. It was Remove the solvent under reduced pressure and use the product as eluent with a hexane / ether mixture. Purified by silica gel chromatography. The title compound was obtained (8.47 g, 89%). Melting point 78-82 [deg.] C. Preparation example 2 1- [8-oxo-8- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) Octyl] bromide   Replacing 6-bromohexanoyl chloride in Preparation Example 1 with 8-bromooctanoyl chloride The title compound was obtained (1.10 g, quantitative yield) using an appropriate molar amount of the other reagent. rate). Melting point 115-118 [deg.] C. Preparation example 3 7- (4-hydroxy) -3,5-di-tert-butyl) thiophenoxy-1-bu Lomoheptane   A mixture of water (240 ml) and dichloromethane (21 ml) was added to an argon atmosphere. Stirred under atmosphere. Sodium hydroxide (0.4 g, 10 mmol) was added and dissolved. Stir until dissolved. Benzyltriethyl-ammonium chloride (11.78 g, 51.7 mmol), dibromoheptane (4.32 g, 16.7 mmol) and 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptothiophenol (2 g, 8.4 mm EPA; 190682) and the reaction mixture until the internal temperature reaches 60 ° C. Warmed up. The temperature was maintained until the reaction was complete. Cool the mixture and dichloromethe. Tan (80 ml) was added. The organic phase is separated, washed with brine and magnesium sulfate. Dried with sium. The solvent was removed under reduced pressure. The oily substance obtained was eluted with hexane. The title compound (3.90 g) was obtained in quantitative yield. Mass spectrum analysis was conducted at m / z: 416 (M+) Was given. Preparation Example 4 2,6-di-tert-butyl-1,4-benzohydroquinone   2,6-di-tert-butyl-1,4-benzoquinone (5 g, 22.7 mmol) Was stirred in hexane (250 ml) and acetic acid (90 ml) under an argon atmosphere. Stirred. Zinc powder (10 g) was added over 30 minutes. Stir the reaction mixture for 1 hour did. The reaction mixture was filtered and the filtrate was washed with dilute sodium bisulfite solution. Hexane Extract solution with 5% sodium hydroxide solution containing traces of sodium bisulfite did. The basic extract was acidified with hydrochloric acid to give a solid, which was collected by filtration. This Was recrystallized from hexane to give the title compound (2.724 g, 54%). Melting point 103-105 [deg.] C. Preparation Example 5 7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) phenoxy-1-bromo Putan   A mixture of water (240 ml) and dichloromethane (25 ml) was added to an argon atmosphere. Stirred under atmosphere. Sodium hydroxide (0.54 g, 13.5 mmol) was added , Stirred until dissolved. Benzyltriethylammonium chloride (16.05g , 70.5 mmol), dibromoheptane (5.94 g, 23.0 mmol) and And 2,6-di-tert-butyl-1,4-benzohydroquinone (2.724 g, 12. 3 mmol) was added. The reaction mixture was heated until the internal temperature was 60 ° C. The mixture was then refluxed for 16 hours. Add dichloromethane (80 ml) and mix. The mixture was stirred for 10 minutes. The organic phase is separated, washed with brine and magnesium sulfate. Dried. Silica with solvent removed under reduced pressure and dichloromethane as eluent The residue was purified by chromatography. The title compound (6.24 g) was oily Got as quality. Preparation Example 6 7-Bromoheptanoyl chloride   ω-Bromoheptanoic acid (9.0 g, 43.0 mmol) was added to thionyl chloride (5 ml). ) And heated at 100 ° C. for 96 hours. Cool the mixture and Ene (50 ml) was added. The solvent was removed under reduced pressure. Distill the residue in a tube to make it a title. A compound (8.79 g) was obtained. Boiling point 145 ° C. at 0.03 mbar. Preparation Example 7 1- [7-oxo-7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl ) Heptyl] bromide   2,6-di-tert-butylphenol (7.06 g, 34.2 mmol) was added to di- The mixture was stirred in chloromethane at -70 ° C under an argon atmosphere. Dichlorometa 7-Bromoheptanoyl chloride (7.79 g, 34.2 mmol) in hexane (40 ml). ) Was added. Add stannic chloride (8 ml) in dichloromethane (50 ml) to about Added over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 4 hours. Ice cold water (50 ml) was added and the mixture was extracted with ether. Wash ether solution with brine And dried over magnesium sulfate, then the solvent was removed under reduced pressure. Hexane: A Oily residue by silica chromatography using tellurium (9: 1) as eluent Was purified. This gave the title compound (12.19g) as an oil. Example 1 1- [6-oxo-6- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl ) Hexyl] piperidine hydrochloride   Piperidine (1 ml) was added to 1- [6-oxo-6- (in anhydrous dichloromethane. 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) hexyl] bromide (0. 71 g) and stirred at room temperature for 4 days under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with It was washed successively with hydrochloric acid, sodium hydroxide solution and then water. With magnesium sulfate After drying, the solvent was removed under reduced pressure. Dissolve the product in anhydrous ether with a slight excess Treated with 1M hydrochloric acid in ether. The solid obtained is collected by filtration and the ethyl acetate / Recrystallize from a mixture of methanol to give the title compound (0.40 g, 54.1%). . Melting point 161-166 [deg.] C. Found: C, 69.13%; H, 9.55%; N, 3.29%; Cl, 8.22%. (Ctwenty fiveH41NO2・ HCl ・ 0.5H2O) Calculated: C, 69.33%; H, 10.0%; N, 3.23%; Cl, 8.19% . Example 2 1- [8-oxo-8- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl ) Octyl] piperidine hydrochloride   Piperidine (1.30 ml) was added to 1- [in anhydrous dichloromethane (20 ml). 8-oxo-8- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) oct Chill] bromide (1.05 g). Mix the mixture with nitrogen until the reaction is complete. Stirred under atmosphere. The reaction mixture was diluted with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium hydroxide solution, and then with It was washed successively with water. After washing with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure. Living Dissolve the product in anhydrous ether and treat with a slight excess of hydrochloric acid in ether did. The solid obtained is collected by filtration and reconstituted from an ethyl acetate / methanol mixture. Crystallization gave the title compound (0.41 g, 36%). Melting point 160-162 [deg.] C. Found: C, 71.54%; H, 9.89%; N, 2.93%; Cl, 8.34%. (C27H45NO2・ HCl) Calculated: C, 71.73%; H, 10.26%; N, 3.10%; Cl, 7.84% . Example 3 1- [6- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) hexyl] Piperidine hydrochloride   Lithium aluminum hydride (9. 9) in anhydrous diethyl ether (100 ml). 71 g) was suspended and 1- [6-oxo- in anhydrous diethyl ether (20 ml). 6- (4-hydroxy-3,5-bis-tert-butylphenyl) hexyl] pipet Lysine (2.0 g) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture Treated with brine. Separate the ether layer, dry over anhydrous magnesium sulfate, and The solvent was removed under reduced pressure. Dissolve the product in anhydrous ether and The crab was treated with an excess of hydrochloric acid. The solid obtained was collected by filtration and washed with ethyl acetate. It was recrystallized from toluene to give the title compound (0.37 g, 17%). Melting point 152-1 53 ° C. Found: C, 72.81%; H, 10.37%; N, 3.38%, Cl, 8.28%. (Ctwenty fiveH43NO ・ HCl) Calculated: C, 73.22%; H, 10.81%; N, 3.42%; Cl, 8.65% . Example 4 1- [8- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) octyl] Piperidine hydrochloride   Lithium aluminum hydride (0.2 ml) in anhydrous diethyl ether (70 ml). 0 g) was suspended and 1- [8-oxo-8-in anhydrous diethyl ether (5 ml). (4-Hydroxy-3,5-di-tert-butyl-phenyl) octyl] piperidi (0.43 g) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture is Processed in line. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. It was The product was dissolved in anhydrous ether and a slight excess of hydrochloric acid in ether was used. Processed in. The resulting solid was collected by filtration to give an ethyl acetate / methanol mixture. The crystals were recrystallized to give the title compound (0.40 g, 89%). Melting point 145-146 ° C. Found: C, 73.68%; H, 10.59%; N, 3.20%; Cl, 8.68%. (C27H47NO ・ HCl) Calculated: C, 74.02%; H, 11.04%; N, 3.20%; Cl, 8.09% . Example 5 1- [7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) thiophenoxyhep Chill] piperidine hydrochloride   7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) thiophenoxy-1-bu Lomoheptane (3.41 g, 8.2 mmol) was added to 8 parts in anhydrous dimethylformamide. With 0% sodium hydride (0.26 g, 10.8 mmol) dispersion in oil, The mixture was stirred under a Rugong atmosphere. Add piperidine (0.8 ml) over 10 minutes The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, Partitioned between water and diethyl ether. The organic phase was evaporated. The residue It was dissolved in dichloromethane and stirred vigorously with 50% (V / V) hydrochloric acid. Organic The phases are washed with brine, dried over magnesium sulphate and then vacuum evaporated. I did. Silica chromatography using a dichloromethane / methanol mixture as eluent The oily substance obtained was purified by means of chromatography. Product from ethyl acetate Recrystallized to give the title compound (0.334 g, yield 10%). Melting point 122-1 23 ° C. Found: C, 68.14; H, 9.79; N, 3.09; C1, 7.65%. (C26H45NOS / HCl) Calculated: C, 68.46; H, 10.16; N, 3.07; Cl, 7.77%. Example 6 1- [7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) phenoxyheptyl ] Piperidine hydrochloride   7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) phenoxy-1-bromo Heptane (6.24 g, 15.6 mmol) with piperidine (45 ml) , In dichloromethane (70 ml) under argon for 48 hours. It was The reaction mixture was washed with 5% sodium hydroxide then brine and washed with sodium sulfate. Dried with triumnium. The solvent and excess piperidine were removed under reduced pressure. Dichlorometa (90): methanol (10): ammonia water (1) as an eluent The obtained oily substance was purified by Rica chromatography. Diclosure product It was dissolved in dichloromethane and washed with 50% (V / V) hydrochloric acid. The organic phase is separated and washed with sodium sulfate. Dried with thorium. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting oily substance was washed with isopropyl acetate. Crystallization from the above gave the title compound (0.769 g). Melting point 166-167 [deg.] C. Found: C, 70.96; H, 10.54; N, 3.18 ;; Cl, 8.06%. (C26H45NO2・ HCl ・ 0.25H2O) Calculated: C, 70.50; H, 10.24; N, 3.32; Cl, 8.08%. Example 7 1- [7-oxo-7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl ) Heptyl] piperidine hydrochloride   1- [7-oxo-7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyi Ru) heptyl] bromide (12.10 g, 30.4 mmol) in dichloromethane Stir in (100 ml). Piperidine (15.5 ml) was added and the mixture was Stir at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to obtain an oily substance, which was dispersed in ether and crystallized. vinegar The product was purified by recrystallisation from ethyl acid / methanol to give the title compound ( 6.371 g) was obtained. Melting point 165-167 [deg.] C. Found: C, 70.88; H, 9.89; N, 3.30; Cl, 7.76%. (C26H45NO ・ HCl) Calculated: C, 71.28; H, 10.12; N, 3.20; Cl, 8.09%.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブラウン，トマス・ヘンリー イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 クーパー，デイビッド・グウィン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, H U, JP, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MG , MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Brown, Thomas Henry             British Essex C19.5 d             Idy, Harlow, The Pinnacles, Ko             Harbor harbor road             Shi) SmithKline Beecham Fa             ー Matheuticals (72) Inventor Cooper, David Gwin             British Essex C19.5 d             Idy, Harlow, The Pinnacles, Ko             Harbor harbor road             Shi) SmithKline Beecham Fa             ー Matheuticals

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1はＣ1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル； Ｒ2は水素、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル； Ｒ3はヒドロキシルまたはインビボにおいてそれに変換可能な基； Ｒ4はＣ1〜6アルキル； ｐはゼロ、１または２； Ｘは−ＣＨ2−、−Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳ； ｎは４ないし１０の数； ｍは３ないし８の数を意味する］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｒ1およびＲ2のうちの１つまたは両方が分枝Ｃ1〜6アルキル基である請求 項１記載の化合物。 ３．ｐがゼロである請求項１または２のいずれかに記載の化合物。 ４．ｎが５ないし８の数である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。 ５．ｍが４ないし６の数である請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。 ６．１−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフ ェニル）ヘキシル］ピペリジン、 １−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニ ル）オクチル］ピペリジン、 １−［６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル ］ ピペリジン、 １−［８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル ］ピペリジン、 １−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシ− ヘプチル］ピペリジン、 １−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシヘプチ ル］ピペリジン、 １−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニ ル）ヘプチル］ピペリジン、 またはそれらの塩から選択される式（Ｉ）の化合物。 ７．（ａ）ＸがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を製造するための、式（II ）： ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ4およびｐは式（Ｉ）における定義と同じであって、Ｌ1は求 核性の基と置換しうる基を意味する］ で示される化合物と式（III）： ［式中、Ｘ1はＯまたはＳ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）における定義と同じ］ で示される化合物との反応；または （ｂ）式（IV）： ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであって、Ｌ2 は脱離基を意味する］ で示される化合物と式（Ｖ）： ［式中、ｍ、Ｒ4およびｐは式（Ｉ）における定義と同じ］ で示される化合物との反応； （ｃ）式（VI）： ［式中、Ｒ1aおよびＲ2aの一方は水素、他方は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキ ルまたはフェニルから選択され、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐは式（Ｉ）に関 する定義と同じ］ で示される化合物とＲ1および／またはＲ2の導入に役立つ化合物との反応による 基Ｒ1および／またはＲ2の導入； （ｄ）Ｘが−ＣＨ2−、ＳまたはＯである化合物の製造するための、式（VII） または（VIII）： で示されるアミドの還元； （ｅ）式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への変換； 次いで、所望ならば塩を形成することからなる、上記定義の式（Ｉ）の化合物の 製造方法。 ８．フリーラジカルが関係している症状の治療方法であって、治療を必要とす る対象に、有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される 塩を投与することからなる治療方法。 ９．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積により引き起こされあるいは 悪化させられる症状の治療方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の上 記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を投与することから なる治療方法。 １０．フリーラジカルが関係している症状の治療のための医薬の製造における 、上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩の使用。 １１．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積により引き起こされあるい は悪化させられる症状の治療のための医薬の製造における、上記定義の式（Ｉ） の化合物もしくはその医薬上許容される塩の使用。 １２．上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩、および 医薬上許容される担体もしくは賦形剤からなる医薬組成物。[Claims] 1. Formula (I): [Wherein R 1 is C 1-6 alkyl, halogen or phenyl; R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen or phenyl; R 3 is hydroxyl or a group convertible thereto in vivo; R 4 is C 1 6 alkyl; p is zero, 1 or 2; X is -CH 2 -, - C = O , O or S; the number of n is 4 to 10; m is represented by 'means the number of 3 to 8 A compound or salt thereof. 2. The compound of claim 1, wherein one or both of R 1 and R 2 is a branched C 1-6 alkyl group. 3. The compound according to claim 1 or 2, wherein p is zero. 4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein n is a number of 5 to 8. 5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein m is a number of 4 to 6. 6.1- [6-oxo-6- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) hexyl] piperidine, 1- [8-oxo-8- (4-hydroxy-3,5-di -Tert-butylphenyl) octyl] piperidine, 1- [6- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) hexyl] piperidine, 1- [8- (4-hydroxy-3,5-di -Tert-butylphenyl) octyl] piperidine, 1- [7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butyl) thiophenoxy-heptyl] piperidine, 1- [7- (4-hydroxy-3,5 -Di-tert-butyl) phenoxyheptyl] piperidine, 1- [7-oxo-7- (4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl) heptyl] piperidine, or a formula selected from salts thereof (I) Compounds. 7. (A) Formula (II) for preparing a compound of formula (I) wherein X is O or S: [Wherein, m, n, R 4 and p are the same as defined in formula (I), and L 1 represents a group capable of substituting with a nucleophilic group] and a compound represented by the formula (III ): [Wherein X 1 is O or S, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined in Formula (I)]; or (b) Formula (IV): [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , X and n have the same definitions as in formula (I) and L 2 represents a leaving group] and a compound of formula (V): [Wherein, m, R 4 and p are the same as the definition in the formula (I)] (c) Formula (VI): [Wherein one of R 1a and R 2a is selected from hydrogen and the other is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or phenyl, and R 3 , R 4 , X, n, m and p are of the formula (I) defined as the same] in the compound represented by the formula and R 1 and / or reactive introduction of groups R 1 and / or R 2 by the compounds useful in the introduction of R 2 relates; (d) X is -CH 2 -, S or O To prepare a compound of formula (VII) or (VIII): (E) conversion of a compound of formula (I) into another compound of formula (I); and then, if desired, forming a salt, formula (I) as defined above. A method for producing the compound of. 8. A method of treating a condition involving free radicals, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method. 9. A method for treating a condition caused or exacerbated by accumulation of calcium in a brain cell of a mammal, which comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable compound thereof. A method of treatment comprising administering a salt. 10. Use of a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of free radical related conditions. 11. Use of a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition caused or exacerbated by the accumulation of calcium in mammalian brain cells. 12. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
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