JPH08504419A - Use of aryloxyalkyl-substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and novel phenyloxyalkylpiperidine derivatives - Google Patents

Use of aryloxyalkyl-substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and novel phenyloxyalkylpiperidine derivatives

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JPH08504419A
JPH08504419A JP6513782A JP51378294A JPH08504419A JP H08504419 A JPH08504419 A JP H08504419A JP 6513782 A JP6513782 A JP 6513782A JP 51378294 A JP51378294 A JP 51378294A JP H08504419 A JPH08504419 A JP H08504419A
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クーパー，デイビッド・ジウン
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｗは、−（ＣＨ2）4、（ＣＨ2）5、−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2または−（ＣＨ2）2Ｓ（ＣＨ2）2であり；ｎは、０〜６であり；ｍは、０〜３であり；Ａは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ1であり；Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルであり；Ａrは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、所望により置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療薬としての使用。式（Ｉ）で示されるある新規化合物およびそれらの製造方法も記載されている。 (57) [Summary] Formula (I): Wherein, W is, - (CH 2) 4, (CH 2) 5, - (CH 2) 2 O (CH 2) 2 or - (CH 2) be a 2 S (CH 2) 2; n is , 0 to 6; m is 0 to 3; A is a bond, —CH═CH—, —C≡C—, oxygen, sulfur or NR 1 ; R 1 is hydrogen, C 1 -8 alkyl or phenyl C 1-4 alkyl; Ar is aryl or heteroaryl, each of which may be optionally substituted] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use as a remedy for. Certain novel compounds of formula (I) and methods for their preparation are also described.

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアリールオキシアルキル置換環状アミン の使用および新規フェニルオキシアルキルピペリジン誘導体 本発明は、環状第２アミン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬 組成物および治療におけるそれらの使用に関する。 国際出願ＷＯ９２／０２５０１、ＷＯ９２／０２５０２、ＷＯ９２／２２５２ ７およびＷＯ９３／１５０５２には、カルシウム遮断薬としての活性を有すると 言われている種々の第３級窒素含有複素環化合物が開示されている。対応する第 ２アミンは、有効な中間体として開示されている。 本発明者らは、これらの化合物のあるものおよび他の環状第２アミン誘導体が 、特に、カルシウムチャンネル拮抗薬としての治療活性を示すことを見いだした 。 したがって、まず、本発明は、治療薬としての式（Ｉ）： ［式中、 Ｗは、−（ＣＨ2）4、（ＣＨ2）5、−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2または −（ＣＨ2）2Ｓ（ＣＨ2）2であり； ｎは、０〜６であり； ｍは、０〜３であり； Ａは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ1であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルであり； Ａrは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、これらの各々は、所 望により置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものである 。 式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、例えば、カル シウムチャンネル拮抗薬が指示される障害の治療において使用される。 式（Ｉ）で示される化合物において、Ｗは、（ＣＨ2）4または（ＣＨ2）5を表 すのが好ましい。 −（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mＡr基は、環におけるいずれの炭素原子上で置換さ れていてもよい。Ｗが（ＣＨ2）4または（ＣＨ2）5である場合、置換基は、環窒 素原子に対してαであるのが好ましい。 ｎ、ｍおよびＡの定義は、（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）m鎖が少なくとも１原子を含 有するように選択されるべきである。一般に、−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）m鎖の長 さは、２〜６原子である。ｎおよびｍについての好ましい定義は、基Ａに依存す る。かくして、例えば、Ａが酸素である場合、ｎ＋ｍの合計は、１〜５であり； 例えば、ｎは、１または２であり、ｍは、０である。 Ａは、酸素または結合であるのが好ましい。 Ａrがアリールを表す場合、好適な基としては、例えば、フェニル、ナフチル 、テトラヒドロナフチル、フルオレン、フルオレノン、ジベンゾスベレンおよび ジベンゾスベレノンなどの１５個までの炭素原子の不飽和単環式環系ならびに不 飽和または一部飽和の二環式環および三環式環系が挙げられる。好ましくは、所 望により置換されていてもよいフェニル環である。 アリール基は、例えば、Ｃ1-2アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく （例えば、３,４−メチレンジオキシ基によって置換されているフェニル）また はハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＲ2aＲ2b（ここで 、Ｒ2aおよびＲ2bは、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す）、ＯＣＦ3、Ｃ1-6 アルキル、トリフルオロメチル、ＣＮ、所望により置換されていてもよいフ ェニル、所望により置換されていてもよいフェノキシ、所望により置換されてい てもよいベンゾイル、所望により置換されていてもよいフェニルＣ1-4アルキル および所望により置換されていてもよいフェニルＣ1-4アルコキシから選択され る１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。 好適な所望により置換されていてもよいフェニルＣ1-4アルキル基としては、 例えば、ベンジルが挙げられる。好適な所望により置換されていてもよいフェニ ルＣ1-4アルコキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基が挙げられる。 所望により置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フェニ ルＣ1-4アルキルおよびフェニルＣ1-4アルコキシ基についての好適な置換基とし ては、例えば、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロおよびトリ フルオロメチル基が挙げられる。 好ましくは、アリール基は、１または２個の置換基によって、特に、フェニル 、フェニル（Ｃ1-4）アルキル、フェノキシ、ベンゾイルまたはフェニルＣ1-4ア ルコキシ基によって；またはクロロ原子２個によって、特に、フェニル環の３位 および４位で置換されているフェニル環である。 Ａrがヘテロアリールを表す場合、好適な基としては、例えば、少なくとも１ 個のヘテロ原子を含有する不飽和または一部飽和の二環式環系および三環式環系 が挙げられる。二環式環系は、好ましくは、キノリニルおよびテトラヒドロキノ リニルのように８〜１０環原子を含有する。三環式環系は、好ましくは、１１〜 １４環原子を含有し、最も好ましくは、 ［式中、Ｙ1は、Ｙ（ＣＨ2）rを表し、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ3であり（ここで 、Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルである）、Ｚは、（ＣＨ2）qまたは−ＣＨ＝ ＣＨ−であり、ｑは、０、１または２であり、ｒは、０または１である］ で示される構造を有するか、あるいは、対応するデヒドロ環系である。三環式ヘ テロアリール基の例としては、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾ ール、Ｎ−メチルカルバゾール、アクリジンおよびジベンゾキセピンが挙げられ る。ヘテロアリール環は、いずれの好適な環原子を介しても式（Ｉ）の残りに結 合することができる。 該ヘテロアリール環についての好適な置換基としては、例えば、ハロゲン、ト リフルオロメチル、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１〜３ 個の置換基が挙げられる。 式（Ｉ）で示される化合物中に、単独で、または別の基の一部として存在する アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。かくして、Ｃ1-6ア ルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ ル、ｎ−ヘキシル、またはiso−プロピル、tert−ブチルもしくはsec−ペンチル などのそれらの分枝鎖異性体であってもよい。 本発明の使用のための式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、Ｗが（ＣＨ2 ）5であり、置換基−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mＡrが環窒素原子に対してαであ り、Ａが酸素であり、ｎが１または２であり、ｍが０であり、Ａrがベンジル、 ベンゾイル、フェノキシもしくはベンジルオキシのうちの１個によって、または クロロ原子２個によって置換されているフェニルであるか、あるいは、Ａrがジ ベンゾフラニルである化合物である。 薬物において使用するために、化合物（Ｉ）の塩は、医薬的に許容されるべき であると思われる。医薬的に許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩 、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩または同様の医薬的に許容される無機もしくは 有機酸付加塩などの無機および有機酸付加塩が挙げられる。シュウ酸塩などの他 の医薬的に許容されない塩は、例えば、最終生成物の単離において使用されても よく、本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよい。かかる 化合物は、光学異性体（鏡像異性体）として存在する。純粋な鏡像異性体、ラセ ミ混合物（各鏡像異性体５０％）および２つの固有な混合物は、本発明の範囲内 に含まれる。さらに、起こりうる全てのジアステレオマー形（純粋な鏡像異性体 およびその混合物）は、本発明の範囲内である。さらに、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−を 表す場合、該化合物は、幾何異性体として存在し、本発明は、全てのかかる異性 体およびその混合物の使用を包含する。 Ｗが−（ＣＨ2）4であり、−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mＡr基がピロリジン窒素 原子に 対してαである式（Ｉ）で示される化合物は、新規化合物であり、それ自体、本 発明の別の態様を形成する。好ましくは、Ａは、酸素であり、ｎは、１または２ であり、ｍは、０である。Ａrの好ましい定義は、前記定義のとおりである。 Ａrがベンゾイルによって置換されたフェニルを表す式（Ｉ）で示される化合 物は、新規化合物でもあり、本発明の別の態様を形成する。Ａrがベンゾイルフ ェニルを表す化合物の特に好ましいグループは、Ｗが（ＣＨ2）5であり、Ａが酸 素であり、ｎが１または２であり、ｍが０である化合物である。最も好ましくは 、置換基−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mＡrは、環窒素原子に対してαである。 本発明の使用のための特定の化合物としては、以下のものが挙げられる： ２−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（３,４−ジクロロフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ４−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ４−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）ピペリジン、 ３−（４−ベンジルフェノキシメチル）ピペリジン、 ２−［４−ベンジルフェノキシメチル］ピペリジン、 ２−［４−ベンジルオキシフェノキシメチル］ピペリジン、 （Ｓ）−２−［４−ベンジルフェノキシメチル］ピロリジン、 ２−［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］ピペリジン、 （＋）−２−（２−［４−ベンジルフェノキシ］エチル）ピペリジン、 （−）−２−（２−［４−ベンジルフェノキシ］エチル）ピペリジン、 およびそれらの塩。 前記化合物も新規化合物であり、本発明の別の態様を形成する。 本発明の使用のための別の好ましい化合物としては、 ２−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（３,４−ジクロロフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジン、およびその塩が 挙げられる。 本発明の使用のための化合物は、当該技術分野で知られている方法と同様の方 法、例えば、ＷＯ９２／０２５０１、ＷＯ９２／０２５０２、ＷＯ９２／２２５ ２７およびＷＯ９３／１５０５２に開示されている一般的な方法によって製造す ることができる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法によって 製造することができる： （ａ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ1である式（Ｉ）で示される化合物について、式 （II）： ［式中、Ｗおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じあり、Ａ1は、Ｏ、Ｓまた はＮＲ1であり、Ｒ4は、Ｎ−保護基である］ で示される化合物を式Ｌ（ＣＨ2）mＡr［ここで、ｍおよびＡrは、式（Ｉ）にお ける定義と同じであり、Ｌは、離脱基である］で示される化合物と反応させるか ； （ｂ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ1である式（Ｉ）で示される化合物について、式 （III）： ［式中、Ｗ、ｎおよびＲ4は、前記定義と同じであり、Ｌ1は、求核試薬によって 置換可能な基である］ で示される化合物を式ＨＡ1（ＣＨ2）mＡr［ここで、ｍおよびＡrは、式（Ｉ） における定義と同じであり、Ａ1は、式（II）における定義と同じである］で示 される化合物と反応させるか；または、 （ｃ）ＡがＮＲ1である式（Ｉ）で示される化合物について、式（IV）： ［式中、Ｒ5は、基−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m-1Ａrまたは−（ ＣＨ2）n-1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）（ＣＨ2）mＡrを表し、Ｒ4aは、水素またはＮ−保 護基であり、Ｗ、ｎ、ｍおよびＡrは、前記定義と同じである］ で示される化合物を還元させるか； （ｄ）Ａが結合である式（Ｉ）で示される化合物について、式（Ｖ）： ［式中、Ｗ、Ｒ4、Ｌ1、ｍおよびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物を式Ｘ1Ａｒ［式中、Ａrは、式（Ｉ）における定義と同じであ り、Ｘ1は、アルカリ金属である］で示される化合物と反応させるか； （ｅ）Ｗが（ＣＨ2）5であり、ＡがＯ、Ｓ、ＮＲ1または結合である化合物に ついて、式（VI）： ［式中、Ａ、Ａr、ｍおよびｎは、前記定義と同じであり、Ｒ4aは、水素または Ｎ−保護基であり、Ｘ-は、対イオンである］ で示される化合物を還元させるか； （ｆ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物について、式（VII）： ［式中、Ｗ、Ｒ4およびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物を、Ａr基を導入するための補助試薬と反応させるか； （ｇ）例えば、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物をＡが−ＣＨ2−ＣＨ2−であ る化合物に還元させるか、あるいは、Ａr基上のベンゾイル置換基をベンジル基 に還元するなど、式（Ｉ）で示される１つの化合物を式（Ｉ）で示される別の化 合物に転換させ； 次いで、所望により、Ｎ−保護基Ｒ4を除去し、 次いで、所望により、塩を形成させる。 また、本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物、例えば、Ｗが−（ＣＨ2）4 であり、基−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mＡrがピロリジン窒素原子に対してαであ る式（Ｉ）で示される化合物、または前記で詳細に名称を挙げた化合物の製造方 法であって、前記工程（ａ）〜（ｇ）、次いで、所望により、Ｎ−保護基Ｒ4の 除去、次いで、所望により、塩の形成からなる製造方法を提供するものでもある 。当業者は、特定の方法が所定の化合物の製造に適用可能であることを容易に判 断することができる。 工程（ａ）において、式（II）で示される化合物および化合物Ｌ（ＣＨ2）mＡ r間の反応は、基Ｌの性質およびｍの数値に依存する条件下で行うことができる 。例えば、Ｌがハロゲンまたはトシラートもしくはメシラートなどのスルホン酸 残基であり、ｍが０以外である場合、反応は、溶媒中、所望により、塩基の存在 下、標準的な条件下で行われる。フルオロ置換アリール化合物Ｆ−Ａrを工程（ ａ）において使用する場合（ｍが０である化合物を製造するために）、反応は、 水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、かつ、ＤＭＳＯまたはジメチルホルム アミドなどの不活性有機溶媒中で行われる。 式（III）で示される化合物および式ＨＡ1（ＣＨ2）mＡr間の反応（工程ｂ） は、Ｌ1およびＡの性質に依存する条件下で行うことができる。例えば、Ｌ1がヒ ドロキシであり、ｍが０であり、Ａ1が酸素または硫黄である場合、反応は、ジ エチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で行われ る。かかる反応は、ミツノブ（Mitsunobu）反応［シンセシス（Synthesis）１９ ８１、１に開示されている］として知られている。別法としては、離脱基Ｌ1は 、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基であり、例えば、メタンスル ホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである。この場合、反応は、 溶媒の存在もしくは不在下、かつ、０〜２００℃の範囲の温度で行われる。 工程（ｃ）による式（IV）で示される化合物の還元は、当該技術分野で知られ ている方法によって、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を使用 して行うことができる。好都合には、式（IV）で示される化合物は、化合物（IV ）自体の単離をせずに、「一浴」反応で、製造（例えば、以下のとおり）および 還元され得る。 工程（ｄ）における式（Ｖ）で示される化合物および式Ｘ1Ａrで示される化合 物間の反応は、炭素−炭素結合の形成のための、当業者に知られている標準的な 条件下で行うことができる。 工程（ｅ）による式（VI）で示される化合物の還元は、例えば、白金、パラジ ウムまたは酸化白金などの貴金属触媒を使用して、好適には、エタノールなどの アルコールのような溶媒中、水素添加によって行われる。工程（ｆ）は、ジエチ ルホスホネートのような式Ａr（ＣＨ2）m+1Ｐ（Ｏ）（ＯＡ1k）2で示されるワズ ワース−エモンズ試薬、または、市販されているか、もしくは公知の方法によっ て製造することができる式Ａr（ＣＨ2）m+1ＰＰｈ3Ｘ−（ここで、Ｘ-は、アニ オンである）で示されるウイッティヒ試薬を使用して行われる。反応は、所望に より、１５−クラウン−５または１８−クラウン−６などのクラウンエーテルを 含有していてもよいテトラヒドロフランなどの溶媒中、かつ、水素化ナトリウム 、またはカリウムtert−ブトキシドなどの強塩基の存在下で行われる。 工程（ｇ）による転換反応は、当該技術分野でよく知れている方法によって行 わ れる。かくして、例えば、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す式（Ｉ）で示される化合物 のＡが−ＣＨ2−ＣＨ2−を表す式（Ｉ）で示される化合物への転換は、接触還元 によって行われ、ベンゾイル置換基のベンジルへの還元は、トリフルオロ酢酸中 、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を使用して行われる。 保護基Ｒ4としては、メチルなどの低級アルキル基；ベンジル、ジフェニルメ チルまたはトリフェニルメチルなどのアラルキル基；およびアセチル、トリフル オロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアシル基が挙げ られる。工程（ｅ）において、保護基Ｒ4aは、メチルなどのアルキル、またはベ ンジルなどのアラルキルが好ましい。かかる基は、当該技術分野でよく知られて いる方法によって除去される。メチルなどのアルキル基は、１−クロロメチルク ロロホーメートなどのハロアルキルハロホーメートによる処理によって除去され 、ベンジルなどのアラルキル基は、水素化分解によって切断され、ベンゾイルな どのアシル基は、加水分解によって切断される。前記化合物（II）〜（VII）お よび下記化合物（VIII）に存在する保護基Ｒ4またはＲ4aは、特定の化合物が受 ける反応において切断されないか、または関係しないように、さらに、その除去 が分子中に存在する別の基または部分を妨害しないように選択されなければなら ない。かかる因子は、当業者によって容易に確かめることができ、かくして、該 当業者には、適切な保護基は、容易に明らかである。 式（II）で示される化合物は、当該技術分野でよく知られている方法によって 、Ｒ4が水素である対応する化合物から製造することができる。例えば、アシル 基は、酸塩化物もしくは酸無水物、またはジ−tert−ブチルジカーボネートなど のアルキルジカーボネートまたはエチルクロロホーメートなどのハロホーメート のような活性エステルなどの適切な酸誘導体との反応によって導入される。 Ｒ4が水素である式（II）で示される対応する化合物は、市販されているか、 文献公知であるか、標準的な技術によって、例えば、対応する２−ヒドロキシ− アルキルピリジンの還元によって、製造することができる。 別法としては、Ａ1が酸素である式（II）で示される化合物は、式（VIII）： ［式中、Ｒ4およびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物の還元によって製造することができる。この場合、Ｒ4は、還 元条件によって切断されないアルキルなどの基である。 Ｌ1がＯＨである式（III）で示される化合物は、式（II）で示される化合物に ついての記載に従って製造することができるか、あるいは、Ｌ1がハロゲン原子 またはメシルオキシもしくはトシルオキシ基である式（III）で示される化合物 は、慣用方法で対応するアルコールから製造することができる。 Ｒ5が基−（ＣＨ2）Ｎ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m-1Ａrである式（IV）で示さ れる化合物は、Ａ1がＮＲ1を表す式（II）で示される化合物を、基−（ＣＨ2）m Ａrに対応するアシル化剤、例えば、酸ハロゲン化物ＣｌＯＣ（ＣＨ2）m-1Ａrと 反応させることによって製造することができる。 Ｒ5が基−（ＣＨ2）n-1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）（ＣＨ2）mＡrである式（IV）で示 される化合物は、例えば、Ｒ5が−（ＣＨ2）n-1ＣＯ2Ｈ、または酸ハロゲン化物 、酸のエステルもしくは酸無水物などのその活性誘導体を表す対応する化合物を 式ＨＮ（Ｒ1）（ＣＨ2）mＡrで示されるアミンと反応させることによって製造さ れる。酸自体を使用する場合、アミンとの反応は、結合剤の存在下で行われるべ きである。カルボン酸自体は、例えば、対応するアルコール、すなわち、Ａ1が 酸素である式（II）で示される化合物の酸化によって製造される。 式（Ｖ）で示される化合物は、式（III）で示される化合物と同様の方法で製 造される；所望により、鎖の長さは、当該技術分野でよく知られている方法を使 用して増加する。 式（VI）で示される化合物は、前記方法（ａ）〜（ｄ）に記載の一般的な方法 を使用して製造される。 式（VII）で示される化合物は、慣用の方法、例えば、Ａ1が酸素である式（II ）で示される化合物の酸化、または対応するエステルの転換、例えば、塩化チオ ニルおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩との反応によって製造され て、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミドを得、これは、水素化アルミニ ウムジイソブチルを使用してアルデヒドに還元することができる。ｎが１である 式（VII）で示される化合物は、種々の方法によって、ｎが０である対応する化 合物から製造される。例えば、ｎが０であるアルデヒドは、（メトキシメチル） トリフェニルホスホニウムクロライドおよびカリウムｔ−ブトキシド、次いで、 強酸、例えば、濃硫酸で処理され、ｎが１であるアルデヒドが得られる。別法と しては、アルデヒドは、ＥＰＡ３６３０８５に開示されているように対応するシ アノメチル誘導体に転換され、次いで、酸加水分解され、Ｎ−メチル−Ｎ−メト キシカルボキシアミドに転換され、次いで、還元される。これらの方法を使用し て、高い同族体を形成することもできる。 式（Ｉ）で示される化合物が鏡像異性体の混合物として得られる場合、これら は、分割剤の存在下での結晶化、または、例えは、キラルＨＰＬＣカラムを使用 するようなクロマトグラフィーなどの慣用の方法によって分離される。好適な分 割剤としては、Ｒ−（−）−またはＳ−（＋）−マンデル酸などの光学的に活性 な酸が挙げられる。 式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、ニューロンにおいて、カルシウム流入 遮断活性を示すことが判明した。化合物自体は、哺乳動物、特にヒトの脳細胞に おけるカルシウムの蓄積に関連した病状および疾患を治療する際の治療に有用で あると思われる。例えば、該化合物は、発作、片頭痛、内蔵痛、癲癇、外傷性頭 部損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害などの神 経変性疾患を含む無酸素、虚血：気分障害およびエタノール嗜癖禁断症状などの 薬物嗜癖禁断症状の治療において有用であると思われる。 したがって、本発明は、カルシウムチャンネル拮抗薬が指示される障害の治療 薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供するものである。かく して、例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、 哺乳 動物、例えば、ヒトの脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する（例えば、該 蓄積によって生じるまたは再燃する）病状または疾患、例えば、前記病状の治療 薬の製造において使用される。 また、本発明は、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積によって生じる かまたは再燃する病状または疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者 に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与す ることからなる治療方法を提供するものでもある。かくして、例えば、本発明は 、例えば、発作、片頭痛、内蔵痛、癲癇、外傷性頭部損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、 アルツハイマー病および年齢関連記憶障害などの神経変性疾患を含む無酸素、虚 血、ならびにエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療方法であっ て、該治療を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許 容される塩の有効量を投与することからなる治療方法を提供するものである。 医薬用について、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物において投与さ れる。したがって、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物ま たはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤から なる医薬組成物を提供するものである。 本発明化合物は、慣用方法によって、例えば、経口、非経口、口腔内、直腸ま たは経皮投与によって投与され、したがって、当該医薬組成物は、適合された。 経口投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医 薬的に許容される塩は、液体、例えば、シロップ剤、懸濁液剤または乳剤、錠剤 、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化することができる。 液体製剤は、一般に、懸濁化剤、保存剤、フレーバーリング剤または着色剤を 含む、当該化合物または医薬的に許容される塩の、好適な液体担体、例えばエタ ノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、または 水中懸濁液または溶液からなる。 錠剤形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用的に使用される好適な医 薬担体を使用して調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン 酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙 げられる。 カプセル剤形態の組成物は、慣用の被包方法を使用して調製することができる 。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を使用して調製するこ とができ、次いで、ゼラチン硬カプセル中に充填される；別法としては、分散物 または懸濁液は、好適な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケート または油を使用して調製することができ、次いで、該分散物または懸濁液をゼラ チン軟カプセル中に充填する。 本発明化合物は、ボーラス注射または連続輸液によって、非経口投与すること もできる。典型的な非経口組成物は、当該化合物または医薬的に許容される塩の 、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコー ル、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸濁 液からなる。別法としては、該溶液は、凍結乾燥し、次いで、投与直前に好適な 溶媒で再構成することもできる。 液体および固体の両方の組成物は、シクロデキストリン、またはクレモフォア （Cremophore）などの可溶化剤のような医薬技術分野で知られている他の賦形剤 を含有してもよい。 好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位投 与形態である。 経口投与用の各投与単位は、好ましくは、遊離塩基として計算して、式（Ｉ） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩１〜２５０mgを含有する（非 経口投与用としては、好ましくは、０．１〜６０mgを含有する）。 成人患者のための日用量方針は、例えば、遊離塩基として計算して、式（Ｉ） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩１mg〜５００mg、好ましくは 、１mg〜２５０mg、例えば、５〜２００mgの経口投与、または、０．１mg〜１０ ０mg、好ましくは、０．１mg〜６０mg、例えば、１〜４０mgの静脈内、皮下、ま たは筋肉内投与であり、当該化合物は、１日１〜４回投与される。別法としては 、本発明化合物は、好ましくは、１日当たり４００mgまでの投与量で、連続静脈 内輸液によって投与される。かくして、経口投与による合計日用量は、１〜２０ ０ ０mgの範囲であり、非経口投与による合計日用量は、０．１〜４００mgの範囲で ある。好適には、当該化合物は、連続治療の間、例えば、１週間以上投与される 。 生物学的データ ＷＯ９２／０２５０１およびＷＯ９２／０２５０２に開示されている背根神経 節からの知覚神経節の細胞調製物を使用して、in vitroで、Ｃａ2+流を測定した 。 実施例１〜１８の化合物により、試験化合物２０μＭ当たり４８〜９７％の範 囲でプラトーＣａ2+流の抑制パーセンテージが得られた。 医薬製剤 以下に、標準的な方法を使用して調製される本発明による典型的な医薬製剤を 提供する。 ＩＶ輸液 式（Ｉ）で示される化合物 １〜４０mg 緩衝液 pH約７に 溶媒／錯体形成剤 １００mlに ボーラス注射 式（Ｉ）で示される化合物 １〜４０mg 緩衝液 pH約７に 共溶媒 ５mlに 緩衝液：好適な緩衝液は、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸 が挙げられる。 溶 媒：典型的には、水以外に、シクロデキストリン（１〜１００mg）なら びにプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの共 溶媒も含む。 錠剤 化合物 １〜４０mg 希釈剤／充填剤* ５０〜２５０mg 結合剤 ５〜２５mg 崩壊剤* ５〜５０mg 滑沢剤 １〜５mg シクロデキストリン １〜１００mg *は、シクロデキストリンも含む。 希釈剤：例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。 結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース。 崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。 滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウ ム。 経口懸濁液剤 化合物 １〜４０mg 懸濁化剤 ０．１〜１０mg 希釈剤 ２０〜６０mg 保存剤 ０．０１〜１．０mg 緩衝液 PH約５〜８に 共溶媒 ０〜４０mg フレーバー ０．０１〜１．０mg 着色剤 ０．００１〜０．１mg 懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。 希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には、水。 保存剤：例えば、安息香酸ナトリウム。 緩衝液：例えば、クエン酸塩。 共溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ コール、シクロデキストリン。 以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。 製造例１ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−エトキシカルボニルピペリジン 窒素下、０℃の、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２７．４ｇ、０ ．２ １２モル）の、トリエチルアミン（２９．５５ml、０．２１２モル）を含有する 乾燥ジクロロメタン（３７０ml）中攪拌溶液に、乾燥ジクロロメタン（３０ml） 中のクロロギ酸エチル（２０．２７ml、０．２１２モル）を滴下した。室温で一 晩攪拌した後、希ＨＣｌ（２００ml、１Ｎ）を添加し、有機相を分離した。水性 相をジクロロメタン（２×５０ml）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥 させ（Ｋ2ＣＯ3）、蒸発させて、油状物として標記化合物を得、これをさらに精 製せずに使用した。 製造例２ １−tert−ブトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン 室温で、ジクロロメタン（１００ml）に２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリ ジン（１２．２２ｇ、９５ミリモル）を溶解させ、窒素下で攪拌した。ジ−ｔ− ブチルジカーボネート（２０．４７ｇ、９４ミリモル）のジクロロメタン（５０ ml）中溶液を４５分間かけて滴下した。得られた黄色溶液を室温でさらに１時間 攪拌し、次いで、ジクロロメタンを蒸発させて、黄色液体を得た。この物質を、 高真空下、５０℃でさらに蒸発させて、ｔ−ブタノールを除去した。生成された 黄色油状物（２１．６ｇ）は、Ｎ.ｍ.ｒ.によるとｔ−ブタノールを含んでおら ず、これをさらに精製せずに使用した。 製造例３ １−tert−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン 製造例２の方法において、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わり に４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２１．７ｇ、０．１７６モル）を 使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して、麦藁色の粘性油状物として標 記化合物を得（３６．９６ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。 製造例４ １−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピペリジン 製造例２の方法において、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わり に３−ヒドロキシメチルピペリジン（１９．２３ｇ、０．１７６モル）を使用し 、他の試薬を対応するモル割合で使用して、麦藁色の粘性油状物として標記化合 物を 得（３６．９６ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。 実施例１ ａ）２−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］−１−エトキシカル ボニルピペリジン 製造例１の生成物（４．０ｇ、２０mＭ）、２−ヒドロキシジベンゾフラン（ ３．６７ｇ、２０mＭ）およびトリフェニルホスフィン（５.２１ｇ、２０mＭ） を、窒素下で攪拌しつつ、乾燥ジクロロメタン（１００ml）に溶解させた。該混 合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（２０ml）中でジエチルアゾジカルボキ シレート（３.４６ｇ、２０mＭ）を滴下した。得られた透明な赤−茶色の溶液を 室温で３日間放置し、蒸発乾固させて、茶色の粘着性固体を得た。この物質を、 溶離液としてジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに付 した。フラクションをt.1.c.によってモニターし、適切なフラクションを合わせ 、蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物（６.１ｇ）を得た。質量分析（ Ｍ＋Ｈ＝３６８） 1Ｈ Ｎ.m.r.（ＣＤＣｌ3）δ：１.１５（３Ｈ,ｔ）、１.３５−１.７５（７Ｈ ，ｍ）、１.９４（１Ｈ,ｍ）、２.３０（１Ｈ,ｍ）、２.９０（１Ｈ,ｔ）、３. ９８−４.２０（４Ｈ,ｍ）、４.５０（１Ｈ,ｍ）、６.９５−７.１５（１Ｈ,ｍ ）、７.２５−７.５７（５Ｈ，ｍ）、７.８１−７.９３（１Ｈ,ｍ）。 ｂ）２−［２−（２−ジベンゾフラニルオキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例１ａの生成物（６.０ｇ、１６.０３ミリモル）を氷酢酸／臭化水素（２ ０ml、４５ｗ／ｖ、過剰）に溶解させた。該溶液を室温で２時間放置し、蒸気浴 上で３時間加熱した。次いで、該物質を冷却し、水上に注ぎ、水性相を５０％Ｎ aＯＨで塩基性化した。該混合物をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせた 有機抽出物を洗浄し（水、食塩水）、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、次いで、蒸発させ て、油状物（４.４４ｇ）を得た。この物質をシリカゲル上でフラッシュクロマ トグラフィーに付して精製した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2／２％メタノール（１０％ .８８ＮＨ4ＯＨを含有するメタノール）で、最後に、ＣＨ2Ｃｌ2／５％メタノー ルで溶離する。所望の物質を含有するフラクションを合わせ、蒸発乾固させて、 油状 物（２.６０ｇ）を得た。この物質のいくらか（３００mg）を酢酸エチルに溶解 させ、過剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、該溶液を少量に濃縮し、冷却 した。標記化合物を白色結晶として分離した（２７０mg）。融点１７２〜１７４ ℃。（質量分析Ｍ＋Ｈ＝２９６）（Ｃ19Ｈ21ＮＯ2ＨＣｌ０.２Ｈ2Ｏ）理論値： Ｃ,６８.０％；Ｈ,６.７％；Ｎ,４.２％。測定値：Ｃ,６７.９％；Ｈ,６.６％； Ｎ,４．１％。 実施例２ ａ）２−（２−［３,４−ジクロロフェノキシ］エチル）−１−tert−ブトキ シカルボニルピペリジン 製造例２の生成物（４.５５ｇ、２０mＭ）、実施例１ａの条件を使用し、２− ヒドロキシジベゾフランの代わりに３,４−ジクロロフェノール（３.２４ｇ、２ ０mＭ）を、他の試薬を対応するモル割合で一緒に使用して、無色の油状物とし て標記化合物を得た（６.４８ｇ）（質量分析＝Ｍ＋Ｈ＝３７５）。 1Ｈ Ｎ.m.r.（ＣＤＣｌ3）δ：１.３８（９Ｈ,ｓ）、１.５−１.９（８Ｈ,ｍ ）、２．１５−２.３０（１Ｈ,ｍ）、２.７０−２.８８（１Ｈ,ｍ）、３.５０− ４.１０（２Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５５（１Ｈ,ｍ）、６.７０（１Ｈ,ｄのｄ） 、６.９０−７.０１（１Ｈ,ｍ）、７.２１−７.３１（１Ｈ,ｍ）。 ｂ）２−［２−（３,４−ジクロロフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例２ａの生成物（６.０ｇ、１６mＭ）をジクロロメタン（８０mｌ）に溶 解し、窒素下、室温で攪拌した。トリフルオロ酢酸（７.５mｌ）のジクロロメタ ン（２０ml）中溶液を１０分間かけて滴下し、該無色の溶液をさらに２時間攪拌 した。該混合物を蒸発させ、油状物残留物に２Ｎ ＮaＯＨ（１００ml）を添加し て、白色の油状固体を得た。これをジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせた 有機抽出物を洗浄し（Ｈ2Ｏ、食塩水）、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、蒸発乾固させ て、無色油状物を得た（３.５３ｇ）。この物質の一部（０.８２５ｇ）を酢酸エ チルに溶解させ、該熱溶液に過剰のエーテル性ＨＣｌ（ＩＭ溶液）を添加した。 ゆっくりと冷却して、標記化合物を白色結晶として結晶化させた（０.８６１ｇ ）。融点１５８〜１５９℃。（質量分析Ｍ＋Ｈ：２７４）。 （Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,５０.３％；Ｈ,５.８％；Ｎ,４. ５％。測定値：Ｃ,５０.０％；Ｈ,５.７％；Ｎ,４.３％。 実施例３ ａ）２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−tert−ブトキシカ ルボニルピペリジン 実施例２ａの方法において、３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−ベン ジルフェノール（３.６７ｇ、２０mＭ）を使用して、油状物として標記化合物を 得た（６.８２ｇ）。（質量分析Ｍ＋Ｈ＝３９６）。 ｂ）２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例３ａの生成物（ ６.７ｇ、１７mＭ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して、無色の 油状物として標記化合物（遊離塩基形）（３.４９ｇ）を得た。この物質を酢酸 エチルに溶解させ、攪拌した該溶液に過剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を添加し た。約１分後、白色固体が出現し、これを回収し、酢酸エチル／エーテルで洗浄 して、標記化合物（３.７２ｇ）を得た。融点１６８〜１７０℃。 （Ｃ20Ｈ25ＮＯ・ＨＣｌ・０.２Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ,７１.６％；Ｈ,７.９％； Ｎ，４.２％；Ｃｌ-,１０.６％。測定値：Ｃ,７１.５％；Ｈ,７.６％；Ｎ,４.３ ％； Ｃｌ-,１０.９％。 実施例４ ａ）２−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−１−tert−ブト キシカルボニルピペリジン 実施例２ａの方法において３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−ベンジ ルオキシフェノール（４.０ｇ、２０mＭ）を使用して、油状物として標記化合物 を得た（６.９７ｇ）。 Ｎ.m.r.（ＣＤＣｌ3）δ：１.３９（９Ｈ，ｓ）、１.５０−１.７３（６Ｈ,ｍ ）、１.７５−１.９０（１Ｈ,ｍ）、２.１２−２.３０（１Ｈ,ｍ）、２.７１− ２.８７（１Ｈ,ｔ）、３.８０−４.１０（３Ｈ,ｍ）、４.４０−４.５４（１Ｈ, ｍ）、４.９８（２Ｈ,ｓ）、６.７５−６.９３（４Ｈ,ｍ）、７.２８−７.４５ （５Ｈ,ｍ）。 ｂ）２−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸 塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例４ａの生成物（ ６.８５ｇ、１６.７mＭ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して、 遊離塩基として標記化合物（４.８０ｇ）を得た。この物質を酢酸エチルに溶解 し、過剰のエーテル性ＨＣｌを添加した。白色固体が沈殿し、これを回収し、冷 酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、乾燥させた（４.０５ｇ）。この物質をメ タノール／酢酸エチルから結晶化させて、白色結晶固体として標記化合物を得た （３.４３ｇ）。融点２１５〜２１６℃。 （Ｃ20Ｈ25ＮＯ2・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,６９.０％；Ｈ,７.５％；Ｎ,４.０％ ；Ｃｌ-,１０.２％。測定値：Ｃ,６９.１％；Ｈ,７.５％；Ｎ,４.１％；Ｃｌ,１ ０.０％。 実施例５ ａ）２−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−１−tert−ブトキシ カルボニルピペリジン 実施例２の方法において３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−フェノキ シフェノール（１.８６ｇ、１０mＭ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で 使用して、油状物として標記化合物（３.２８ｇ）を得た。 Ｎ.m.r.（ＣＤＣｌ3）δ：１.３８（９Ｈ,ｓ）、１.５１−１.７０（６Ｈ,ｍ ）、１.７７−１.９１（１Ｈ,ｍ）、２.１５−２.３１（１Ｈ,ｍ）、２.７３− ２.８８（１Ｈ,ｔ）、３.８５−４.１０（３Ｈ,ｍ）、４.４５−４.５７（１Ｈ, ｍ）、６.７８−７.０５（６Ｈ,ｍ）、７.２４−７.３４（３Ｈ,ｍ）。 ｂ）２−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例５ａの生成物（３ .２ｇ）８.０６mＭ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して、遊離 塩基として標記化合物（２.３５ｇ、油状物）を得た。この物質を酢酸エチルに 溶解させ、該溶液を水浴上で加温し、過剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を添加し た。冷却後、多量の白色固体を分離し、これを回収し、エーテルで洗浄し、乾燥 させて、標記化合物（１.７０ｇ）を得た。融点１７５〜１７６℃。 （Ｃ19Ｈ23ＮＯ2・ＨＣｌ）理論値；Ｃ,６８.４％；Ｈ,７.２％；Ｎ,４.２％ ； Ｃｌ-，１０.６％。測定値：Ｃ,６８.１％；Ｈ,７.２％；Ｎ,４.２％；Ｃｌ-,１ ０.３％。 実施例６ ａ）２−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−tert−ブトキシカ ルボニルピペリジン 実施例５ａの方法において４−フェノキシフェノールの代わりに２−ヒドロキ シジフェニルメタン（１.８３５ｇ、１０mＭ）を使用して、油状物として標記化 合物（２.４２ｇ）を得た。 Ｎ.m.r．（ＣＤＣｌ3）δ：１.３８（９Ｈ,ｓ）、１.５０−１.６９（６Ｈ,ｍ ）、１.７５−１.９０（１Ｈ,ｍ）、２.１０−２.２７（１Ｈ,ｍ）、２.７２− ２.８６（１Ｈ，ｔ）、［３.９５（ｓ）,３.８２−４.０８（ｍ）,５Ｈ］、４. ３８−４.５０（１Ｈ,ｓ）、６.７５−６.８８（２Ｈ,ｍ）、７.００−７.３０ （７Ｈ,ｍ）。 ｂ）２−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例６ａの生成物（ ２.３６ｇ、６mＭ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して、無色の 油状物として標記化合物（１.６７ｇ）を得た。これを酢酸エチルに溶解させ、 該溶液を水浴上で加温し、過剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を添加した。ゆっく りと冷却して、白色結晶固体として標記化合物（１.４９ｇ）を得た。融点１１ ５〜１１７℃。 （Ｃ20Ｈ25ＮＯ・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,７１.６％；Ｈ,７.９％；Ｎ,４.２％； Ｃｌ-,１０.６％。測定値：Ｃ,７１.１％；Ｈ,７.６％；Ｎ,４.２％；Ｃｌ-,１ ０.９％。 実施例７ ａ）４−［２−（３,４−ジクロロフェノキシ）エチル］−１−tert−ブトキ シカルボニルピペリジン 製造例３の生成物（７.４０ｇ、０.０３２モル）、実施例２ａの条件、および 他の試薬を対応するモル割合で使用し、該生成物をヘキサンから再結晶させて、 白 色針状物として標記化合物（６.５２ｇ）を得た。融点７３〜７４℃。 ｂ）４−［２−（３,４−ジクロロフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例７ａの生成物（ ３.０ｇ、０.００８モル）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して、 遊離塩基として標記化合物（２.７５ｇ）を得た。この物質を酢酸エチルに溶解 させ、過剰のエーテル性ＨＣｌを添加した。白色固体が沈殿し、これを回収し、 酢酸エチルから再結晶して、白色針状物として標記化合物（２.１７ｇ）を得た 。融点１８３−１℃（質量分析Ｍ+＝２７４）。 （Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ・ＨＣｌ・０.２Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ,４９.６２％；Ｈ,５ .８９％；Ｎ,４.４５％；Ｃｌ,３３.８０％。測定値：Ｃ,４９.３８％；Ｈ,５. ５５％；Ｎ,４.４７％；Ｃｌ,３４.０５％。 実施例８ ａ）４−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−１−tert−ブト キシカルボニルピペリジン 実施例７ａの方法において３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−ベンジ ルオキシフェノール（４.３６ｇ、０.０２モル）を使用し、他の試薬を対応する モル割合で使用して、白色の低融点固体として標記化合物（４.７１ｇ）を得、 これを精製せずに使用した。 ｂ）４−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸 塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例８ａの生成物（ ４.５ｇ、０.０１１モル）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して、 遊離塩基として標記化合物を得た。この物質を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエ ーテル性ＨＣｌを添加した。白色固体が沈殿し、これを回収し、酢酸エチルから 再結晶させて、白色針状物として標記化合物（２.１４ｇ）を得た。融点１８３ −４℃。（質量分析Ｍ+＝３１２）。 （Ｃ20Ｈ25ＮＯ2・ＨＣｌ・０.３３Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ,６７.８７％；Ｈ,７. ５９％；Ｎ,３.９５％；Ｃｌ,１０.０１％。測定値：Ｃ,６７.９８％；Ｈ,７.２ ２％；Ｎ,４.０３％；Ｃｌ,９.８３％。 実施例９ ａ）４−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］−１−tert−ブトキシカ ルボニルピペリジン 実施例７ａの方法において３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−ベンジ ルフェノール（４.０５ｇ、０.０２２モル）を使用し、他の試薬を対応するモル 割合で使用して、無色の油状物として標記化合物（５.７１ｇ）を得、これをさ らに精製せずに使用した。 ｂ）４−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例９ａの生成物（ ３.６ｇ、０.００９１モル）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して 、遊離塩基として標記化合物を得た。この物質を酢酸エチルに溶解させ、過剰の エーテル性ＨＣｌを添加した。白色固体が沈殿し、これを回収し、アセトニトリ ルから再結晶して、白色針状物として標記化合物（１.４９ｇ）を得た。融点１ ５３−４℃（質量分析Ｍ＋Ｈ＝２９６） （Ｃ20Ｈ25ＮＯ・ＨＣｌ・０.１Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ,７１.９８％；Ｈ,７.９１ ％；Ｎ,４.１９％；Ｃｌ,１０.６２％。測定値：Ｃ,７１.７６％；Ｈ,７.７１％ ；Ｎ,４.２６％；Ｃｌ,１０.７９％。 実施例１０ ａ）３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−tert−ブトキシカル ボニルピペリジン 製造例４の生成物（１０.０ｇ、０.０４６モル）、実施例２ａの条件、および 他の試薬を対応するモル割合で使用して、標記化合物（１５.５４ｇ）を得た。 ｂ）３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例１０ａの生成物 （１５.５４ｇ、０.０３８モル）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用 して、遊離塩基として標記化合物を得た。この物質を酢酸エチルに溶解させ、過 剰のエーテル性ＨＣｌを添加した。白色固体が沈殿し、これを回収し、エタノー ルから再結晶させて、白色針状物として標記化合物（６.３０ｇ）を得た。融点 ２ ２０−２℃（質量分析Ｍ+＝２９７） （Ｃ19Ｈ23ＮＯ2・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,６８.３６％；Ｈ,７.２５％；Ｎ,４. ２０％；Ｃｌ,１０.６２％。測定値：Ｃ,６７.９４％；Ｈ,７.０６％；Ｎ,４.０ ７％；Ｃｌ,１０.８８％。 実施例１１ ａ）３−（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−tert−ブトキシカルボニル ピペリジン 実施例１０ａの方法において４−ベンジルオキシフェノールの代わりに４−ベ ンジルフェノール（８.４７ｇ、０.０４６モル）を使用し、他の試薬を対応する モル割合で使用して、標記化合物（２０.５ｇ）を得た。 ｂ）３−（４−ベンジルフェノキシメチル）ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例１１ａの生成物 （２０.５ｇ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用して、遊離塩基と して標記化合物を得た。この物質を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性Ｈ Ｃｌを添加した。白色固体が沈殿し、これを回収し、アセトニトリルから再結晶 して、白色針状物として標記化合物（６.９６ｇ）を得た。融点２４７−８℃（ 質量分析Ｍ＋Ｈ＝２８２）。 （Ｃ19Ｈ23ＮＯ・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,７１.８０％；Ｈ,７.６１％；Ｎ,４.４ １％。測定値：Ｃ,７１.８５％；Ｈ,７.５７；Ｎ,４.４４％。 実施例１２ ａ）２−［４−ベンジルフェノキシメチル］−Ｎ−メチルピペリジン・シュウ 酸塩 １−メチル−２−ピペリジンメタノール（２.５８ｇ、２０mＭ）、４−ベンジ ルフェノール（３.６８ｇ、２０mＭ）およびトリフェニルホスフィン（５.２１ ｇ、２０mＭ）を、窒素下で攪拌しつつ、乾燥ジクロロメタン（１００ml）に溶 解させた。該溶液を氷浴中で冷却し、乾燥ジクロロメタン（２０ml）中のジエチ ルアゾジカルボキシレート（３.４６ｇ、２０mＭ）を滴下した。該混合物を室温 で２４時間放置し、約半分の容量まで濃縮し、初期溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2を、 次い で、ＣＨ2Ｃｌ2／２％ＭeＯＨ（１０％ＮＨ4ＯＨを含有するＭｅＯＨ）を使用し てシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。フラクションをt.1.c.によっ てモニターし、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、白色固体を得た。こ の固体をジエチルエーテルで処理し、いくらかの不溶性物質（Ｐｈ3Ｐ＝Ｏ）を 除去し、エーテルを蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させた。１当量の シュウ酸・二水和物の酢酸エチル中溶液を添加して、白色沈殿物を生成した。該 熱混合物にメタノールを添加して、透明な溶液を生成し、放置後、これから標記 生成物が結晶化した（１.０ｇ）。融点１０７〜１０９℃。 （Ｃ20Ｈ25ＮＯ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）理論値：Ｃ,６８.５％；Ｈ,７.１％；Ｎ,３.６ ％。測定値：Ｃ,６８.２％；Ｈ,６.９％；Ｎ,３.６％。 ｂ）２−［４−ベンジルフェノキシメチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例１２ａの生成物（０.５ｇ）を遊離塩基に転換させ（Ｎ.ＮaＯＨおよび ＣＨ2Ｃｌ2間の平衡化−有機層を乾燥させ、洗浄し、蒸発させた）、無色の油状 物を生成し、これをトルエン（１０ml）に溶解させた。アルゴン下、室温で攪拌 した溶液にクロロギ酸１−クロロメチル（０.２８ｇ、過剰）の乾燥トルエン（ ５ml）中溶液を滴下した。該混合物を還流温度で４時間加熱し、濃縮してほとん ど乾固させ、メタノール（２０ml）を添加し、該混合物を還流温度で２時間再度 加熱した。溶媒を蒸発させて、油状物を生成し、放置してこれを固化させた。該 物質を酢酸エチル／メタノールから結晶化させて、白色固体として標記化合物（ ０．２１ｇ）を生成した。融点９５〜９７℃。 （Ｃ19Ｈ23ＮＯ・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,７１.８％；Ｈ,７.６％；Ｎ,４.４％。 測定値：Ｃ,７１.４％；Ｈ,７.４％；Ｎ,４.５％。 実施例１３ ａ）２−［４−ベンジルオキシフェノキシメチル］−Ｎ−メチルピペリジン・ 塩酸塩 実施例１２ａの方法において４−ベンジルフェノールの代わりに４−ベンジル オキシフエノール（４.０ｇ、２０mＭ）を使用し、同一反応条件を使用して、ク ロマトグラフィー工程の後に油状物（４.８２ｇ）を得た。この油状物を酢酸エ チ ルに溶解させ、過剰のエーテル性ＨＣｌを添加した。該混合物を蒸発乾固させ、 残留物を酢酸エチル／メタノールから結晶化させて、白色固体として標記化合物 （３.７９ｇ）を得た。融点８３〜８５℃。 （Ｃ20Ｈ25ＮＯ2・ＨＣｌ−０.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ,６７.３％；Ｈ,７.６％ ；Ｎ,３.９％。測定値：Ｃ,６７.４％；Ｈ,７.４％；Ｎ,４.２％。 ｂ）２−［４−ベンジルオキシフェノキシメチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例１２の方法において実施例１２ａの生成物の代わりに実施例１３ａの生 成物（２.２７ｇ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用し、メタノー ル処理後、白色固体（３.５ｇ）を得た。この物質を酢酸エチル／メタノールか ら再結晶させて、白色結晶として標記化合物（１.６５ｇ）を得た（融点１７８ 〜１７９℃）。 （Ｃ19Ｈ23ＮＯ2・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,６８.４％；Ｈ,７.２％；Ｎ,４.２％ 。測定値：Ｃ,６７.８％；Ｈ,７.０％；Ｎ,４.２％。 実施例１４ ａ）（Ｓ）−２−［４−ベンジルフェノキシメチル］−Ｎ−メチルピロリジン ・シュウ酸塩 実施例１２ａの方法において１−メチル−２−ピペリジンメタノールの代わり に（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（２.３ｇ、２０mＭ ）を使用し、同一反応条件を使用し、クロマトグラフィー工程後に薄緑色の油状 物（２.８ｇ）を得た。この物質の一部（１.４７ｇ）を酢酸エチルに溶解させ、 該熱溶液にシュウ酸・二水和物（０.６６ｇ、１当量）のメタノール中溶液を添 加した。得られた溶液を濃縮し、一晩冷凍して、無色の結晶状固体として標記化 合物（１．４ｇ）を得た（融点９９〜１００℃）。 （Ｃ19Ｈ23ＮＯ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）理論値：Ｃ,６７.９％；Ｈ,６.８％；Ｎ,３.８ ％。測定値：Ｃ,６７.８％；Ｈ,６.７％；Ｎ,３.８％。 ｂ）（Ｓ）−２−［４−ベジルフェノキシメチル］ピロリジン・塩酸塩 実施例１２の方法において実施例１２ａの生成物の代わりに実施例１４ａの生 成物（２.０ｇ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用し、メタノール 処 理段階後、油状物を得た。この油状物を遊離塩基に転換し（Ｎ.ＮaＯＨおよびＣ Ｈ2Ｃｌ2間の平衡化など）、得られた油状物を、溶離溶媒としてＣＨ2Ｃｌ2／２ ％ＭeＯＨ（ＭeＯＨは、１０−％ＮＨ4ＯＨを含有する）を使用してシリカゲル 上でクロマトグラフィーに付した。最初の生成物が溶出し（１６ｇ）、これは、 未反応出発物質であることが判明した（Ｎ.Ｍ.Ｒ.）。溶離液をＣＨ2Ｃｌ2／５ ％ＭeＯＨに変えて、油状物として第２の生成物（０.６２ｇ）を得た。この物質 を酢酸エチル／メタノールに溶解させ、該溶液をエーテル性ＨＣｌで処理し、濃 縮し、一晩冷凍した。標記化合物をバフ色固体として結晶化させた（０.４７ｇ ）。融点１４８〜１５０℃。 （Ｃ18Ｈ21ＮＯ・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,７１.２％：Ｈ,７.３％；Ｎ,４.６％。 測定値：Ｃ,７０.８％；Ｈ,７.３％；Ｎ,４.６％。 実施例１５ ａ）２−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］−１−tert−ブトキシ カルボニルピペリジン 実施例２ａの方法において３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−ヒドロ キシベンゾフェノン（２.９４ｇ、１４.９mＭ）を使用し、他の試薬を対応する モル割合で使用し、ジクロロメタン中でカラムクロマトグラフィーに付した後、 無色油状物として標記化合物（３.０３ｇ）を得た。 1Ｈ Ｎ.Ｍ.Ｒ.（ＣＤＣｌ3）δ：１.３８（９Ｈ,ｓ）、１.６−１.８（６Ｈ, ｍ）、１.８−２.０（１Ｈ,ｍ）、２.２−２.４（１Ｈ,ｍ）、２.７５−２.９（ １Ｈ,ｍ）、３.９５−４.１５（３Ｈ,ｍ）、４.４５−４.６（１Ｈ,ｍ）、６.９ （２Ｈ,ｄ）、７.２５−７.９（８Ｈ,ｍ）。 ｂ）２−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例１５ａの生成物 （３.０ｇ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用し、塩基性化／抽出 工程後、無色の油状物（１.９８ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解さ せ、該溶液をエーテル性ＨＣｌで処理して、白色沈殿物を得た。これを、メタノ ールを添加することによって溶解させ、該溶液を濃縮し、冷凍後、標記化合物を 白色 結晶として分離した（１.３２ｇ）。融点２０８〜２１０℃。 （Ｃ20Ｈ23ＮＯ2・ＨＣｌ）理論値：Ｃ,６９.５％；Ｈ,７.０％；Ｎ,４.１％ 。測定値：Ｃ,６９.２％；Ｈ,６.９％；Ｎ,４.１％。 実施例１６ ａ）２−［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）エチル］−１−tert−ブトキシ カルボニルピペリジン 実施例２ａの方法において３,４−ジクロロフェノールの代わりに３−ヒドロ キシベンゾフェノン（２.０ｇ、１０mＭ）を使用し、他の試薬を対応するモル割 合で使用し、ジクロロメタン中でのカラムクロマトグラフィー後、無色油状物と して標記化合物（３.４３ｇ）を得た。 1Ｈ Ｎ.Ｍ.Ｒ.（ＣＤＣｌ3）δ：１.３７（９Ｈ,ｓ）、１.６−１.８（６Ｈ, ｍ）、１.８−２.０（１Ｈ,ｍ）、２.１５−２.３５（１Ｈ,ｍ）、２.７−２.９ （１Ｈ,ｍ）、３.９−４.１（３Ｈ,ｍ）、４.４−４.６（１Ｈ,ｍ）、７.０５− ７.１５（１Ｈ,ｍ）、７.２５−７.６５（６Ｈ,ｍ）、７.７５−７.８５（２Ｈ, ｄのｄ）。 ｂ）２−［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）エチル］ピペリジン・塩酸塩 実施例２の方法において実施例２ａの生成物の代わりに実施例１６ａの生成物 （１.０７ｇ、２.２３mＭ）を使用し、他の試薬を対応するモル割合で使用し、 塩基性化工程後、無色の油状物（０.６４ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル に溶解させ、該溶液をエーテル性ＨＣｌで処理し、放置後、白色固体を得た。該 物質をアセトニトリルから再結晶して、白色固体として標記化合物（０.３１ｇ ）を得た。融点１０６〜１０８℃。 （Ｃ20Ｈ23ＮＯ2・ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ,６８.５％；Ｈ,７.０ ％；Ｎ,４.０％。測定値：Ｃ,６８.１％；Ｈ,６.８％；Ｎ,４.２％。 実施例１７ （＋）−２−（２−［４−ベンジルフェノキシ］エチル）ピペリジン・塩酸塩 実施例３の生成物を常法で遊離塩基に転換させて（Ｎ.ＮaＯＨおよびＣＨ2Ｃ ｌ2間の平衡化）、油状物を得た（１.７５ｇ、５.９２mＭ）。この油状物を酢酸 エチル（１５ml）に溶解させ、酢酸エチル（１５ml）中のＳ−（＋）−マンデル 酸（０． ９ｇ、５.９２mＭ）を添加した。冷凍後、結晶を分離し、回収した（２.３１ｇ ）。この物質を酢酸エチル／メタノールから５回結晶化させ（キラルＨＰＬＣに よってモニターした）、白色固体（０.８３ｇ）を得た。常法で遊離塩基に転換 させて、油状物（０.５６ｇ）を得た。これを酢酸エチルに溶解させ、該溶液を エーテル性ＨＣｌで処理した。冷却後、標記化合物を白色結晶として分離した（ ０.５１ｇ）。融点１７０〜１７１℃。比旋光度＝［α］20 D＝＋７.７０゜。鏡 像異性体純度＝９８.６％。 （Ｃ20Ｈ25ＮＯ・ＨＣｌ・０.６Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ,７０.１％；Ｈ,８.０％； Ｎ,４.１％；Ｃｌ-,１０.４％。測定値：Ｃ,７０.１％；Ｈ,７.５％；Ｎ,４.２ ％；Ｃｌ-，１０.６％。 実施例１８ （−）−２−（２−［４−ベンジルフェノキシ］エチル）ピペリジン・塩酸塩 実施例１７におけるマンデル酸の全ての結晶化からの合わせた母液を常法によ り遊離塩基に転換させて、油状物（１.１９ｇ）を得た。この物質を、沸点に加 熱したメタノール／酢酸エチル中に溶解させ、Ｒ−（−）−マンデル酸（０.６ ２ｇ、１当量）のメタノール中溶液を添加した。わずかに濁っている溶液を濾過 し、濃縮し、ゆっくりと冷却して、白色結晶（０.９１ｇ）を得た。この物質を メタノール／酢酸エチルから２回再結晶させて、白色結晶固体（０.７３ｇ）を 得た。常法で遊離塩基に転換させて、無色油状物（０.５８ｇ）を得た。この油 状物を酢酸エチルに溶解させ、該溶液をエーテル性ＨＣｌで処理した。該混合物 を、標記化合物が白色結晶固体として分離されるまで、冷凍した（０.４７ｇ） 。融点１６９〜１７０℃。比旋光度＝［α］20 D＝−７.２６゜。鏡像異性体純度 ＝９９.７％。 （Ｃ20Ｈ25ＮＯ・ＨＣｌ・０.４Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ,７０.８％；Ｈ,８.０％； Ｎ,４.１％；Ｃｌ-,１０.５％。測定値：Ｃ,７０.８％；Ｈ,７.６５；Ｎ,４.２ ％；Ｃｌ-,１０.５％。Detailed Description of the Invention   Aryloxyalkyl-substituted cyclic amines as calcium channel antagonists And novel phenyloxyalkylpiperidine derivatives   The present invention relates to a cyclic secondary amine derivative, a method for producing them, and a medicament containing them. Compositions and their use in therapy.   International applications WO92 / 02501, WO92 / 02502, WO92 / 2252 7 and WO 93/15052 have activity as calcium blockers Various so-called tertiary nitrogen-containing heterocyclic compounds have been disclosed. Corresponding number The two amines are disclosed as effective intermediates.   We have found that some of these compounds and other cyclic secondary amine derivatives , In particular, showed therapeutic activity as a calcium channel antagonist .   Therefore, first of all, the present invention relates to formula (I) as a therapeutic agent: [In the formula,   W is-(CH2)Four, (CH2)Five,-(CH2)2O (CH2)2Or -(CH2)2S (CH2)2And   n is 0 to 6;   m is 0 to 3;   A is a bond, -CH = CH-, -C≡C-, oxygen, sulfur or NR.1And   R1Is hydrogen, C1-8Alkyl or phenyl C1-4Alkyl;   Ar is aryl or heteroaryl, where each of these is It may be replaced if desired] To provide the use of the compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .   The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are, for example, Cium channel antagonists are used in the treatment of disorders for which they are indicated.   In the compound represented by the formula (I), W is (CH2)FourOr (CH2)FiveThe table Preferably.   -(CH2)nA (CH2)mThe Ar group is substituted on any carbon atom in the ring. It may be. W is (CH2)FourOr (CH2)FiveWhen the substituent is It is preferably α for elementary atoms.   The definition of n, m and A is (CH2)nA (CH2)mThe chain contains at least one atom Should be selected to have. Generally,-(CH2)nA (CH2)mChain length The size is 2 to 6 atoms. Preferred definitions for n and m depend on the group A It Thus, for example, when A is oxygen, the sum of n + m is 1-5; For example, n is 1 or 2 and m is 0.   A is preferably oxygen or a bond.   When Ar represents aryl, suitable groups include, for example, phenyl, naphthyl. , Tetrahydronaphthyl, fluorene, fluorenone, dibenzosuberene and Unsaturated monocyclic ring systems of up to 15 carbon atoms such as dibenzosuberenone and Included are saturated and partially saturated bicyclic and tricyclic ring systems. Preferably, It is a phenyl ring which may be optionally substituted.   The aryl group is, for example, C1-2May be substituted with an alkylenedioxy group (Eg phenyl substituted by a 3,4-methylenedioxy group) Is halogen, C1-4Alkoxy, nitro, SC1-4Alkyl, NR2aR2b(here , R2aAnd R2bAre independently H or C1-4Represents alkyl), OCF3, C1-6 Alkyl, trifluoromethyl, CN, optionally substituted fluorine Phenyl, optionally substituted phenoxy, optionally substituted Optionally benzoyl, optionally substituted phenyl C1-4Alkyl And optionally substituted phenyl C1-4Selected from alkoxy It may be substituted with 1 to 3 substituents.   Suitable optionally substituted phenyl C1-4As an alkyl group, An example is benzyl. Suitable optionally substituted phenyl Le C1-4Examples of the alkoxy group include a benzyloxy group.   Optionally substituted phenyl, phenoxy, benzoyl, phenyl Le C1-4Alkyl and phenyl C1-4As a suitable substituent for the alkoxy group Are, for example, halogen, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, nitro and tri A fluoromethyl group may be mentioned.   Preferably, the aryl group is substituted by 1 or 2 substituents, especially phenyl. , Phenyl (C1-4) Alkyl, phenoxy, benzoyl or phenyl C1-4A By a lucoxy group; or by two chloro atoms, especially in the 3-position of the phenyl ring And a phenyl ring substituted at the 4-position.   When Ar represents heteroaryl, suitable groups include, for example, at least 1 Or partially saturated bicyclic and tricyclic ring systems containing one heteroatom Is mentioned. The bicyclic ring system is preferably quinolinyl and tetrahydroquino. It contains from 8 to 10 ring atoms, such as linyl. The tricyclic ring system is preferably from 11 to Containing 14 ring atoms, most preferably [In the formula, Y1Is Y (CH2)rAnd Y is O, S or NR3And (here , R3Is hydrogen or C1-4Alkyl), Z is (CH2)qOr -CH = CH-, q is 0, 1 or 2, and r is 0 or 1.] Or has a corresponding dehydro ring system. Tricyclic Examples of teloaryl groups are dibenzofuranyl, dibenzothienyl, carbazo. And N-methylcarbazole, acridine and dibenzoxepin. It The heteroaryl ring is attached to the rest of formula (I) via any suitable ring atom. Can be combined.   Suitable substituents for the heteroaryl ring include, for example, halogen, Lifluoromethyl, C1-4Alkyl and C1-41-3 selected from alkoxy Individual substituents.   Present alone or as part of another group in compounds of formula (I) The alkyl group may be linear or branched. Thus, C1-6A The alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or n-pentyl. , N-hexyl, or iso-propyl, tert-butyl or sec-pentyl And branched-chain isomers thereof.   Particularly preferred compounds of formula (I) for use in the invention are those wherein W is (CH2 )FiveAnd the substituent-(CH2)nA (CH2)mAr is α to the ring nitrogen atom , A is oxygen, n is 1 or 2, m is 0, Ar is benzyl, By one of benzoyl, phenoxy or benzyloxy, or Is phenyl substituted by 2 chloro atoms, or Ar is di A compound that is benzofuranyl.   For use in medicine, the salt of compound (I) should be pharmaceutically acceptable Seems to be. Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide , Sulphate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, citrate, lactate , Tartrate, methanesulfonate or similar pharmaceutically acceptable inorganic or Inorganic and organic acid addition salts such as organic acid addition salts are mentioned. Others such as oxalate The pharmaceutically unacceptable salts of, for example, may also be used in the isolation of the final product. Well, it falls within the scope of the present invention.   The compounds of formula (I) may contain one or more asymmetric centers. Take The compounds exist as optical isomers (enantiomers). Racemate, the pure enantiomer Mixtures (50% of each enantiomer) and two unique mixtures are within the scope of the invention. include. Furthermore, all possible diastereomeric forms (pure enantiomers And mixtures thereof) are within the scope of the invention. Furthermore, A is -CH = CH- When represented, the compounds exist as geometric isomers and the present invention refers to all such isomers. It includes the use of the body and mixtures thereof.   W is-(CH2)FourAnd-(CH2)nA (CH2)mAr group is pyrrolidine nitrogen On the atom In contrast, the compounds of formula (I), which is α, are novel compounds and, as such, Form another aspect of the invention. Preferably A is oxygen and n is 1 or 2 And m is 0. The preferred definition of Ar is as defined above.   Compounds of formula (I) in which Ar represents phenyl substituted by benzoyl The objects are also novel compounds and form another aspect of the invention. Ar is benzoylph A particularly preferred group of compounds representing phenyl is where W is (CH2)FiveAnd A is an acid It is a compound that is prime, n is 1 or 2, and m is 0. Most preferably , Substituent-(CH2)nA (CH2)mAr is α with respect to the ring nitrogen atom.   Specific compounds for use in the present invention include the following:   2- [2- (4-benzyloxyphenoxy) ethyl] piperidine,   2- [2- (4-phenoxyphenoxy) ethyl] piperidine,   2- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] piperidine,   2- [2- (3,4-dichlorophenoxy) ethyl] piperidine,   4- [2- (4-benzyloxyphenoxy) ethyl] piperidine,   4- [2- (4-benzylphenoxy) ethyl] piperidine,   3- (4-benzyloxyphenoxymethyl) piperidine,   3- (4-benzylphenoxymethyl) piperidine,   2- [4-benzylphenoxymethyl] piperidine,   2- [4-benzyloxyphenoxymethyl] piperidine,   (S) -2- [4-benzylphenoxymethyl] pyrrolidine,   2- [2- (3-benzoylphenoxy) ethyl] piperidine,   2- [2- (4-benzoylphenoxy) ethyl] piperidine,   (+)-2- (2- [4-benzylphenoxy] ethyl) piperidine,   (-)-2- (2- [4-benzylphenoxy] ethyl) piperidine, And their salts.   Said compounds are also novel compounds and form another aspect of the invention.   Another preferred compound for use in the invention is   2- [2- (2-dibenzofuranyloxy) ethyl] piperidine,   2- [2- (3,4-dichlorophenoxy) ethyl] piperidine,   2- [2- (4-benzylphenoxy) ethyl] piperidine, and its salts Can be mentioned.   Compounds for use in the invention can be prepared by analogy to methods known in the art. Method, for example, WO92 / 02501, WO92 / 02502, WO92 / 225 27 and the general method disclosed in WO 93/15052. Can be Thus, the compound of formula (I) can be prepared by the following method. Can be manufactured:   (A) A is O, S or NR1A compound of formula (I) (II): [Wherein W and n have the same definitions as in formula (I), and1Is O, S or Is NR1And RFourIs an N-protecting group] A compound of formula L (CH2)mAr [where m and Ar are in the formula (I) And L is a leaving group]. ;   (B) A is O, S or NR1A compound of formula (I) (III): [Wherein, W, n and RFourIs the same as the above definition and L1By the nucleophile It is a substitutable group] A compound of formula HA1(CH2)mAr [where m and Ar are of the formula (I) Is the same as the definition in1Is the same as the definition in formula (II)] Reacting with a compound that is   (C) A is NR1For a compound of formula (I) which is: [Wherein, RFiveIs a group-(CH2)nN (R1) C (O) (CH2)m-1Ar or − ( CH2)n-1C (O) N (R1) (CH2)mRepresents Ar, R4aIs hydrogen or N-protected And W, n, m and Ar are the same as defined above.] Reduce the compound represented by:   (D) For compounds of formula (I) wherein A is a bond, formula (V): [Wherein W, RFour, L1, M and n are the same as defined above] A compound of formula X1Ar [in the formula, Ar has the same definition as in formula (I). X1Is an alkali metal].   (E) W is (CH2)FiveAnd A is O, S, NR1Or to a compound that is a bond About formula (VI): [Wherein A, Ar, m and n are the same as defined above, and R4aIs hydrogen or N-protecting group, X-Is a counterion] Reduce the compound represented by:   (F) For compounds in which A is -CH = CH-, formula (VII): [Wherein W, RFourAnd n are the same as defined above] Is reacted with an auxiliary reagent for introducing an Ar group;   (G) For example, when A is -CH = CH-2-CH2− Or a benzyl group on the benzoyl substituent on the Ar group. One compound of formula (I) to another compound of formula (I) Convert to compound;   Then, if desired, an N-protecting group RFourRemoved,   A salt is then formed, if desired.   The present invention also relates to novel compounds of formula (I), for example where W is-(CH2)Four And the group-(CH2)nA (CH2)mAr is α to the pyrrolidine nitrogen atom A compound of formula (I), or a compound named in detail above. The steps (a) to (g), and then optionally an N-protecting group RFourof It also provides a process comprising the removal, and then optionally salt formation. . One of ordinary skill in the art can readily discern that a particular method is applicable to the manufacture of a given compound. You can refuse.   In the step (a), the compound represented by the formula (II) and the compound L (CH2)mA The reaction between r can be carried out under conditions that depend on the nature of the group L and the value of m. . For example, L is halogen or sulfonic acid such as tosylate or mesylate If a residue and m is other than 0, the reaction is carried out in a solvent, optionally in the presence of a base. Below, under standard conditions. The fluoro-substituted aryl compound F-Ar is processed ( When used in a) (to produce a compound in which m is 0), the reaction is In the presence of a strong base such as sodium hydride and DMSO or dimethylform It is carried out in an inert organic solvent such as an amide.   Compound of Formula (III) and Formula HA1(CH2)mReaction between Ar (step b) Is L1And under the conditions depending on the nature of A. For example, L1But hi Droxy, m is 0, A1When is oxygen or sulfur, the reaction is Done in the presence of ethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine It Such a reaction is a Mitsunobu reaction [Synthesis 19 81, 1]]. Alternatively, the leaving group L1Is , For example, a halogen atom or a sulfonyloxy group, for example, methanesulfur Honyloxy or p-toluenesulfonyloxy. In this case, the reaction is It is carried out in the presence or absence of a solvent and at a temperature in the range of 0 to 200 ° C.   Reduction of compounds of formula (IV) by step (c) is known in the art. Depending on the method used, a reducing agent such as lithium aluminum hydride is used. You can do it. Conveniently, the compound of formula (IV) is ) In a "one-bath" reaction, without isolation of itself, prepared (eg, as follows) and Can be reduced.   The compound of formula (V) and the formula X in step (d)1Compound represented by Ar Reactions between entities are standard for the formation of carbon-carbon bonds and are known to those skilled in the art. It can be performed under conditions.   Reduction of the compound represented by the formula (VI) by the step (e) can be carried out, for example, by using platinum, palladium Using a noble metal catalyst such as um or platinum oxide, preferably such as ethanol It is carried out by hydrogenation in a solvent such as alcohol. Step (f) is The formula Ar (CH2)m + 1P (O) (OA1k)2Wazu indicated by Worth-Emmons Reagent or commercially available or known methods. Can be manufactured by the formula Ar (CH2)m + 1PPh3X- (where X-Ani Is on). Reaction is desired From crown ethers such as 15-crown-5 or 18-crown-6 In a solvent such as tetrahydrofuran, which may be contained, and sodium hydride , Or in the presence of a strong base such as potassium tert-butoxide.   The conversion reaction according to step (g) is performed by a method well known in the art. Wow Be done. Thus, for example, a compound of formula (I) in which A represents -CH = CH- A is -CH2-CH2Conversion to a compound of formula (I) representing Reduction of the benzoyl substituent to benzyl is carried out in trifluoroacetic acid. , Using a reducing agent such as sodium borohydride.   Protecting group RFourIs a lower alkyl group such as methyl; benzyl, diphenylme Aralkyl groups such as tyl or triphenylmethyl; and acetyl, triflu Oroacetyl, benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- Examples include acyl groups such as butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. Can be In step (e), a protecting group R4aIs an alkyl such as methyl, or Aralkyl such as benzyl is preferred. Such groups are well known in the art. Are removed by the method. Alkyl groups such as methyl are 1-chloromethyl Removed by treatment with haloalkylhaloformates such as loroformate , Benzyl and other aralkyl groups are cleaved by hydrogenolysis Which acyl group is cleaved by hydrolysis. The compounds (II) to (VII) And a protecting group R present in the following compound (VIII)FourOr R4aIs a specific compound Furthermore, its removal so that it is not cleaved or involved in the reaction Must be chosen so as not to interfere with another group or moiety present in the molecule Absent. Such factors can be ascertained readily by a person skilled in the art and thus Appropriate protecting groups will be readily apparent to those skilled in the art.   Compounds of formula (II) can be prepared by methods well known in the art. , RFourCan be prepared from the corresponding compound wherein is hydrogen. For example, acyl The group is an acid chloride or acid anhydride, or di-tert-butyl dicarbonate, etc. Alkyl dicarbonates or haloformates such as ethyl chloroformate It is introduced by reaction with a suitable acid derivative such as an active ester such as.   RFourThe corresponding compound of formula (II) wherein is hydrogen is commercially available, Known in the literature or by standard techniques, eg the corresponding 2-hydroxy- It can be produced by reduction of alkyl pyridine.   Alternatively, A1A compound of formula (II) in which is oxygen is represented by formula (VIII): [Wherein, RFourAnd n are the same as defined above] It can be produced by reduction of the compound represented by In this case, RFourReturns A group such as alkyl that is not cleaved under original conditions.   L1A compound of formula (III) in which is OH is a compound of formula (II) Can be manufactured according to the description of1Is a halogen atom Or a compound represented by the formula (III) which is a mesyloxy or tosyloxy group Can be prepared in a conventional manner from the corresponding alcohol.   RFiveIs a group-(CH2) N (R1) C (O) (CH2)m-1Shown by formula (IV) where Ar is The compound is A1Is NR1A compound represented by the formula (II)2) M An acylating agent corresponding to Ar, for example, an acid halide ClOC (CH2)m-1With Ar It can be produced by reacting.   RFiveIs a group-(CH2)n-1C (O) N (R1) (CH2)mShown by formula (IV) where Ar is Examples of the compound include RFiveIs-(CH2)n-1CO2H or acid halide , The corresponding compound representing its active derivative such as an acid ester or acid anhydride Formula HN (R1) (CH2)mPrepared by reacting with an amine represented by Ar Be done. If the acid itself is used, the reaction with the amine should be carried out in the presence of a binder. It is. The carboxylic acid itself may be, for example, the corresponding alcohol, ie A1But It is prepared by the oxidation of a compound of formula (II) which is oxygen.   The compound represented by the formula (V) is produced in the same manner as the compound represented by the formula (III). Produced; if desired, chain length may be determined using methods well known in the art. To increase.   The compound represented by the formula (VI) can be obtained by the general method described in the above methods (a) to (d). Is manufactured using.   Compounds of formula (VII) may be prepared by conventional methods, eg A1Is a formula (II ) Oxidation of a compound or conversion of the corresponding ester, for example thiochloride Prepared by reaction with nil and N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride To give N-methyl-N-methoxycarboxamide, which is an aluminum hydride. Umdiisobutyl can be used to reduce to the aldehyde. n is 1 The compound represented by the formula (VII) can be converted to a corresponding compound of the formula where n is 0 by various methods. Manufactured from compound. For example, an aldehyde in which n is 0 is (methoxymethyl) Triphenylphosphonium chloride and potassium t-butoxide, then Treatment with a strong acid, for example concentrated sulfuric acid, gives an aldehyde with n = 1. Alternative Aldehydes are then reacted with the corresponding aldehydes as disclosed in EPA363085. Converted to an anomethyl derivative and then acid hydrolyzed to N-methyl-N-meth Converted to xycarboxamide, then reduced. Using these methods It is also possible to form high homologues.   When the compound of formula (I) is obtained as a mixture of enantiomers, these Is crystallized in the presence of a resolving agent or, for example, using a chiral HPLC column It is separated by a conventional method such as chromatography. Suitable minutes As a splitting agent, optically active such as R-(-)-or S-(+)-mandelic acid Acid.   The compound represented by the formula (I) is used for calcium influx in neurons, for example. It was found to show blocking activity. The compounds themselves are found in mammalian, especially human brain cells. Useful in treating conditions and diseases associated with calcium accumulation in It appears to be. For example, the compound may have seizures, migraine headache, visceral pain, epilepsy, traumatic head Deities such as head injury, AIDS-related dementia, Alzheimer's disease and age-related memory impairment Anoxia, including degenerative diseases, ischemia: mood disorders and ethanol addiction withdrawal symptoms It may be useful in the treatment of drug addiction withdrawal symptoms.   Accordingly, the present invention provides treatment of disorders in which calcium channel antagonists are indicated. It provides the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament. Scratch Thus, for example, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is Feeding Associated with the accumulation of calcium in brain cells of animals, eg humans (eg Medical conditions or diseases (caused by accumulation or recurring), eg treatment of said conditions Used in the manufacture of medicines.   The invention also results from the accumulation of calcium in mammalian brain cells. A method of treating a medical condition or disease that relapses or relapses, wherein the patient is in need thereof Is administered with an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It also provides a therapeutic method consisting of Thus, for example, the present invention , For example, seizures, migraine, visceral pain, epilepsy, traumatic head injury, AIDS-related dementia, Anoxia, imagination, including neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and age-related memory impairment It is a method of treating blood and drug addiction withdrawal symptoms such as ethanol addiction withdrawal symptoms. And a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof for a patient in need of such treatment. There is provided a method of treatment comprising administering an effective amount of a salt to be contained.   For use in medicine, the compounds of the present invention will usually be administered in standard pharmaceutical compositions. Be done. Therefore, in a further aspect, the invention provides a compound of formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient The present invention provides a pharmaceutical composition comprising:   The compound of the present invention can be prepared by a conventional method, for example, oral, parenteral, buccal or rectal. Or by transdermal administration, and thus the pharmaceutical composition is adapted.   Compounds of formula (I) which are active when administered orally and their medicines Pharmaceutically acceptable salts are liquids such as syrups, suspensions or emulsions, tablets , Capsules and lozenges.   Liquid formulations generally include a suspending agent, preservative, flavoring or coloring agent. A suitable liquid carrier of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, such as Nols, glycerin, non-aqueous solvents such as polyethylene glycol, oils, or It consists of a suspension or solution in water.   The composition in tablet form may be a suitable pharmaceutical composition conventionally used to prepare solid formulations. It can be prepared using a drug carrier. Examples of such carriers include stearin Magnesium acid, starch, lactose, sucrose and cellulose are listed. You can   Compositions in capsule form can be prepared using conventional encapsulation methods. . For example, pellets containing the active ingredient may be prepared using standard carriers. And then filled into hard gelatine capsules; alternatively, the dispersion Alternatively, the suspension may be a suitable pharmaceutical carrier such as an aqueous gum, cellulose, silicate. Alternatively, it can be prepared using an oil, and then the dispersion or suspension is gelatinized. Fill into soft chin capsules.   The compound of the present invention may be parenterally administered by bolus injection or continuous infusion. You can also A typical parenteral composition comprises the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Sterile aqueous carriers or parenterally acceptable oils such as polyethylene glycol Solution, suspension in lecithin, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut oil or sesame oil It consists of liquid. Alternatively, the solution is lyophilized and then suitable immediately prior to administration. It can also be reconstituted with a solvent.   Both liquid and solid compositions contain cyclodextrin, or Cremophor Other excipients known in the pharmaceutical art, such as solubilizers such as (Cremophore) May be included.   Preferably, the composition is in unit dose form such as tablets, capsules or ampoules. It is a given form.   Each dosage unit for oral administration is preferably of formula (I) calculated as the free base. Containing 1 to 250 mg of a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof (non- For oral administration, it preferably contains 0.1 to 60 mg).   A daily dosage regimen for an adult patient is, for example, calculated as the free base and calculated according to formula (I) A compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1 mg to 500 mg, preferably Oral administration of 1 mg to 250 mg, for example, 5 to 200 mg, or 0.1 mg to 10 0 mg, preferably 0.1 mg to 60 mg, eg 1 to 40 mg intravenously, subcutaneously or Or intramuscular administration, and the compound is administered 1 to 4 times a day. Alternatively The compound of the present invention is preferably administered in a continuous intravenous manner at a dose of up to 400 mg per day. Administered by infusion. Thus, the total daily dose by oral administration is 1-20 0 The total daily dose by parenteral administration is in the range of 0.1 to 400 mg. is there. Suitably the compound is administered during continuous therapy, eg for a week or more. .   Biological data   Dorsal root nerves disclosed in WO92 / 02501 and WO92 / 02502 Ca, in vitro, using a sensory ganglion cell preparation from the ganglion.2+Measured flow .   The compounds of Examples 1 to 18 were used in the range of 48 to 97% per 20 μM test compound. Enclose plateau Ca2+A flow inhibition percentage was obtained.   Pharmaceutical formulation   Below is a typical pharmaceutical formulation according to the invention prepared using standard methods. provide. IV infusion   Compound of formula (I) 1-40 mg   Buffer pH to about 7   Solvent / Complex forming agent to 100 ml Bolus injection   Compound of formula (I) 1-40 mg   Buffer pH to about 7   To 5 ml of cosolvent     Buffers: Suitable buffers are citrate, phosphate, sodium hydroxide / hydrochloric acid Is mentioned.     Solvent: Typically, in addition to water, cyclodextrin (1-100 mg) And propylene glycol, polyethylene glycol and alcohol Including solvent. tablet   Compound 1-40mg   Diluent / Filler*                                   50-250 mg   Binder 5-25mg   Disintegrant*                                           5-50mg   Lubricant 1-5mg   Cyclodextrin 1-100mg     *Also includes cyclodextrin.     Diluents: eg microcrystalline cellulose, lactose, starch.     Binders: eg polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose Source.     Disintegrants: eg sodium starch glycolate, crospovidone.     Lubricants: For example, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate M Oral suspension   Compound 1-40mg   Suspending agent 0.1-10mg   Diluent 20-60mg   Preservative 0.01-1.0 mg   Buffer pH about 5-8   Cosolvent 0-40mg   Flavor 0.01-1.0mg   Coloring agent 0.001-0.1 mg     Suspending agents: eg xanthan gum, microcrystalline cellulose.       Diluent: eg sorbitol solution, typically water.       Preservative: For example, sodium benzoate.       Buffer: eg citrate.       Cosolvent: For example, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol Cole, cyclodextrin.   The invention is further described by the following non-limiting examples.   Production example 1   2- (2-hydroxyethyl) -1-ethoxycarbonylpiperidine   2- (2-Hydroxyethyl) piperidine (27.4 g, 0) at 0 ° C. under nitrogen. ． Two 12 mol) containing triethylamine (29.55 ml, 0.212 mol) To a stirred solution in dry dichloromethane (370 ml), dry dichloromethane (30 ml) Ethyl chloroformate in (20.27 ml, 0.212 mol) was added dropwise. One at room temperature After stirring overnight, dilute HCl (200 ml, 1N) was added and the organic phase was separated. aqueous The phases are further extracted with dichloromethane (2 x 50 ml) and the combined organic extracts are dried Let (K2CO3), And evaporated to give the title compound as an oil, which was further purified. Used without making.   Production example 2   1-tert-butoxycarbonyl-2- (2-hydroxyethyl) piperidine   2- (2-hydroxyethyl) piperi in dichloromethane (100 ml) at room temperature Gin (12.22 g, 95 mmol) was dissolved and stirred under nitrogen. The-t- Butyl dicarbonate (20.47 g, 94 mmol) in dichloromethane (50 (ml) solution was added dropwise over 45 minutes. The resulting yellow solution is left at room temperature for another hour Stir and then evaporate the dichloromethane to give a yellow liquid. This substance Further evaporation under high vacuum at 50 ° C removed t-butanol. Generated The yellow oil (21.6 g) contains t-butanol according to N.m.r. No, it was used without further purification.   Production Example 3   1-tert-butoxycarbonyl-4- (2-hydroxyethyl) piperidine   In the method of Production Example 2, instead of 2- (2-hydroxyethyl) piperidine To 4- (2-hydroxyethyl) piperidine (21.7 g, 0.176 mol) Used as a straw-colored viscous oil using the other reagents in the corresponding molar proportions. The title compound was obtained (36.96 g) and used without further purification.   Production Example 4   1-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxymethylpiperidine   In the method of Production Example 2, instead of 2- (2-hydroxyethyl) piperidine 3-hydroxymethylpiperidine (19.23 g, 0.176 mol) was used for , Using the other reagents in the corresponding molar proportions, the compound was labeled as a straw-colored viscous oil. Things Obtained (36.96 g), which was used without further purification.   Example 1   a) 2- [2- (2-dibenzofuranyloxy) ethyl] -1-ethoxycal Bonylpiperidine   The product of Preparation 1 (4.0 g, 20 mM), 2-hydroxydibenzofuran ( 3.67 g, 20 mM) and triphenylphosphine (5.21 g, 20 mM) Was dissolved in dry dichloromethane (100 ml) with stirring under nitrogen. The mixture The mixture was cooled in an ice bath and diethylazodicarboxylate in dichloromethane (20 ml). Sylate (3.46 g, 20 mM) was added dropwise. The resulting clear red-brown solution is Allowed to stand at room temperature for 3 days and evaporated to dryness to give a brown sticky solid. This substance Chromatograph on silica gel using dichloromethane as the eluent. did. Monitor the fractions according to t.1.c. and adjust the appropriate fractions. Evaporated to give the title compound as a brown oil (6.1 g). Mass spectrometry ( M + H = 368)   1H N.m.r. (CDCl3) Δ: 1.15 (3H, t), 1.35-1.75 (7H) , M), 1.94 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.90 (1H, t), 3. 98-4.20 (4H, m), 4.50 (1H, m), 6.95-7.15 (1H, m) ), 7.25-7.57 (5H, m), 7.81-7.93 (1H, m).   b) 2- [2- (2-dibenzofuranyloxy) ethyl] piperidine hydrochloride   The product of Example 1a (6.0 g, 16.03 mmol) was treated with glacial acetic acid / hydrogen bromide (2 0 ml, 45 w / v, excess). Leave the solution at room temperature for 2 hours, steam bath Heated above for 3 hours. Then the material is cooled, poured onto water and the aqueous phase is adjusted to 50% N Basified with aOH. The mixture was extracted with dichloromethane (x2) and combined The organic extract was washed (water, brine), dried (MgSO4).Four), Then evaporated Gave an oil (4.44 g). Flash chromatograph this material on silica gel. It was purified by subjecting it to tography. CH the product2Cl2/ 2% methanol (10% .88 NHFourOH-containing methanol) and finally CH2Cl2/ 5% methano Elute. Fractions containing the desired material are combined, evaporated to dryness and Oily The product (2.60 g) was obtained. Some of this material (300 mg) dissolved in ethyl acetate And add excess ethereal HCl (1M), concentrate the solution to a small volume, and cool. did. The title compound was isolated as white crystals (270 mg). Melting point 172-174 ° C. (Mass spectrum M + H = 296) (C19Htwenty oneNO2HCl 0.2H2O) Theoretical value: C, 68.0%; H, 6.7%; N, 4.2%. Measured value: C, 67.9%; H, 6.6%; N, 4.1%.   Example 2   a) 2- (2- [2- [3,4-dichlorophenoxy] ethyl) -1-tert-butoxy Cycarbonylpiperidine   Using the product of Preparation 2 (4.55 g, 20 mM), the conditions of Example 1a, 2- 3,4-dichlorophenol (3.24 g, 2 instead of hydroxydibezofuran) 0 mM) together with the other reagents in the corresponding molar proportions to give colorless oils. This gave the title compound (6.48 g) (mass spectrometry = M + H = 375).   1H N.m.r. (CDCl3) Δ: 1.38 (9H, s), 1.5-1.9 (8H, m) ), 2.15-2.30 (1H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 3.50- 4.10 (2H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 6.70 (1H, d of d) , 6.90-7.01 (1H, m), 7.21-7.31 (1H, m).   b) 2- [2- (3,4-dichlorophenoxy) ethyl] piperidine hydrochloride   The product of Example 2a (6.0 g, 16 mM) was dissolved in dichloromethane (80 ml). It was thawed and stirred at room temperature under nitrogen. Dichlorometa of trifluoroacetic acid (7.5 ml) Solution (20 ml) in water over 10 minutes and the colorless solution stirred for a further 2 hours. did. The mixture was evaporated and 2N NaOH (100 ml) was added to the oily residue. Gave a white oily solid. This was extracted with dichloromethane (x2) and combined Wash the organic extract (H2O, saline), dried (Na2SOFour), Evaporate to dryness A colorless oil was obtained (3.53 g). A portion of this material (0.825 g) was added to acetic acid. Dissolve in chill and add excess ethereal HCl (IM solution) to the hot solution. Upon cooling slowly, the title compound crystallized as white crystals (0.861g). ). Melting point 158-159 [deg.] C. (Mass spectrum M + H: 274).   (C13H17Cl2NO ・ HCl) Theoretical value: C,Fifty.3%; H,5.8%; N,4. 5%. Measurements: C, 50.0%; H, 5.7%; N, 4.3%.   Example 3   a) 2- [2- (4-benzylphenoxy) ethyl] -1-tert-butoxyca Lubonylpiperidine   In the method of Example 2a, 4-ben instead of 3,4-dichlorophenol was used. The title compound was obtained as an oil using diphenol (3.67 g, 20 mM). Obtained (6.82 g). (Mass spectrum M + H = 396).   b) 2- [2- (4-benzylphenoxy) ethyl] piperidine hydrochloride   Instead of the product of Example 2a in the method of Example 2, the product of Example 3a ( 6.7 g, 17 mM) and other reagents in the corresponding molar proportions to give colorless The title compound (free base form) (3.49 g) was obtained as an oil. Acetic acid Dissolved in ethyl and added excess ethereal HCl (1M) to the stirred solution. It was After about 1 minute, a white solid appeared, which was collected and washed with ethyl acetate / ether. The title compound (3.72 g) was obtained. Melting point 168-170 [deg.] C.   (C20Htwenty fiveNO ・ HCl ・ 0.2H2O) Theoretical value: C, 71.6%; H, 7.9%; N, 4.2%; Cl-, 10.6%. Measured value: C, 71.5%; H, 7.6%; N, 4.3 %; Cl-, 10.9%.   Example 4   a) 2- [2- (4-benzyloxyphenoxy) ethyl] -1-tert-but Xycarbonylcarbonyl piperidine   4-benzdiene instead of 3,4-dichlorophenol in the method of Example 2a The title compound as an oil using luoxyphenol (4.0 g, 20 mM) Was obtained (6.97 g).   N.m.r. (CDCl3) Δ: 1.39 (9H, s), 1.50-1.73 (6H, m) ) 1.75-1.90 (1H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.71- 2.87 (1H, t), 3.80-4.10 (3H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 4.98 (2H, s), 6.75-6.93 (4H, m), 7.28-7.45. (5H, m).   b) 2- [2- (4-benzyloxyphenoxy) ethyl] piperidine / hydrochloric acid salt   Instead of the product of Example 2a in the method of Example 2, the product of Example 4a ( 6.85 g, 16.7 mM) and other reagents in corresponding molar proportions, The title compound (4.80 g) was obtained as the free base. Dissolve this substance in ethyl acetate And excess ethereal HCl was added. A white solid precipitated which was collected and cooled. It was washed with ethyl acetate and ether and dried (4.05g). This substance Crystallization from tanol / ethyl acetate gave the title compound as a white crystalline solid. (3.43 g). Melting point 215-216 [deg.] C.   (C20Htwenty fiveNO2-HCl) Theoretical value: C, 69.0%; H, 7.5%; N, 4.0% ; Cl-, 10.2%. Measurements: C, 69.1%; H, 7.5%; N, 4.1%; Cl, 1 0.0%.   Example 5   a) 2- [2- (4-phenoxyphenoxy) ethyl] -1-tert-butoxy Carbonylpiperidine   4-phenoxy instead of 3,4-dichlorophenol in the method of Example 2 Ciphenol (1.86 g, 10 mM) was used with the other reagents in the corresponding molar proportions. Used to give the title compound as an oil (3.28 g).   N.m.r. (CDCl3) Δ: 1.38 (9H,s), 1.51-1.70 (6H,m ) 1.77-1.91 (1H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 2.73- 2.88 (1H, t), 3.85-4.10 (3H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 6.78-7.05 (6H, m), 7.24-7.34 (3H, m).   b) 2- [2- (4-phenoxyphenoxy) ethyl] piperidine hydrochloride Instead of the product of Example 2a in the process of Example 2, the product of Example 5a (3 .2 g) 8.06 mM) with other reagents in corresponding molar proportions The title compound (2.35 g, oil) was obtained as a base. This material in ethyl acetate Dissolve, warm the solution on a water bath and add excess ethereal HCl (1M). It was After cooling, a large amount of white solid was separated, collected, washed with ether and dried. The title compound (1.70 g) was obtained. Melting point 175-176 [deg.] C.   (C19Htwenty threeNO2-HCl) theoretical value; C, 68.4%; H, 7.2%; N, 4.2% ; Cl-, 10.6%. Measurements: C, 68.1%; H, 7.2%; N, 4.2%; Cl-, 1 0.3%.   Example 6   a) 2- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] -1-tert-butoxyca Lubonylpiperidine   2-hydroxy instead of 4-phenoxyphenol in the method of Example 5a Titled as an oil using sidiphenylmethane (1.835g, 10mM). A compound (2.42 g) was obtained.   N.m.r. (CDCl3) Δ: 1.38 (9H, s), 1.50-1.69 (6H, m) ) 1.75-1.90 (1H, m), 2.10-2.27 (1H, m), 2.72- 2.86 (1H, t), [3.95 (s), 3.82-4.08 (m), 5H], 4. 38-4.50 (1H, s), 6.75-6.88 (2H, m), 7.00-7.30 (7H, m).   b) 2- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] piperidine hydrochloride   Instead of the product of Example 2a in the method of Example 2, the product of Example 6a ( 2.36 g, 6 mM) and other reagents in the corresponding molar proportions The title compound (1.67 g) was obtained as an oil. Dissolve this in ethyl acetate, The solution was warmed on a water bath and excess ethereal HCl (1M) was added. Yukku After cooling, the title compound (1.49 g) was obtained as a white crystalline solid. Melting point 11 5 to 117 ° C.   (C20Htwenty fiveNO · HCl) Theoretical value: C, 71.6%; H, 7.9%; N, 4.2%; Cl-, 10.6%. Measurements: C, 71.1%; H, 7.6%; N, 4.2%; Cl-, 1 0.9%.   Example 7   a) 4- [2- (3,4-dichlorophenoxy) ethyl] -1-tert-butoxy Cycarbonylpiperidine   The product of Preparation 3 (7.40 g, 0.032 mol), the conditions of Example 2a, and Other reagents were used in corresponding molar proportions and the product was recrystallized from hexane to give: White The title compound (6.52 g) was obtained as colored needles. Melting point 73-74 [deg.] C.   b) 4- [2- (3,4-dichlorophenoxy) ethyl] piperidine hydrochloride   Instead of the product of Example 2a in the process of Example 2 the product of Example 7a ( 3.0 g, 0.008 mol) and other reagents in the corresponding molar proportions, The title compound (2.75 g) was obtained as the free base. Dissolve this substance in ethyl acetate And excess ethereal HCl was added. A white solid precipitated and was collected, Recrystallization from ethyl acetate gave the title compound (2.17 g) as white needles. . Melting point 183-1 ° C (mass spectrometry M+= 274).   (C13H17Cl2NO, HCl, 0.2H2O) Theoretical value: C,49.62%; H, 5 .89%; N, 4.45%; Cl, 33.80%. Measured value: C, 49.38%; H, 5. 55%; N, 4.47%; Cl, 34.05%.   Example 8   a) 4- [2- (4-benzyloxyphenoxy) ethyl] -1-tert-but Xycarbonylcarbonyl piperidine   Instead of 3,4-dichlorophenol in the method of Example 7a Luoxyphenol (4.36g, 0.02mol) was used and other reagents were used Used in molar ratio to give the title compound (4.71 g) as a white low melting solid, It was used without purification.   b) 4- [2- (4-benzyloxyphenoxy) ethyl] piperidine / hydrochloric acid salt   Instead of the product of Example 2a in the method of Example 2 the product of Example 8a ( 4.5 g, 0.011 mol) and other reagents in corresponding molar proportions, The title compound was obtained as the free base. Dissolve this material in ethyl acetate and Ethereal HCl was added. A white solid precipitated which was collected and extracted from ethyl acetate. Recrystallisation gave the title compound (2.14g) as white needles. Melting point 183 -4 ° C. (Mass spectrometry M+= 312).   (C20Htwenty fiveNO2・ HCl ・ 0.33H2O) Theoretical value: C, 67.87%; H, 7. 59%; N, 3.95%; Cl, 10.01%. Measured value: C, 67.98%; H, 7.2 2%; N, 4.03%; Cl, 9.83%.   Example 9   a) 4- [2- (4-benzylphenoxy) ethyl] -1-tert-butoxyca Lubonylpiperidine   Instead of 3,4-dichlorophenol in the method of Example 7a Luphenol (4.05g, 0.022mol) and other reagents in the corresponding moles Used in proportions to give the title compound (5.71 g) as a colorless oil, which was Used without further purification.   b) 4- [2- (4-benzylphenoxy) ethyl] piperidine hydrochloride   Instead of the product of Example 2a in the method of Example 2, the product of Example 9a ( 3.6 g, 0.0009 mol) and other reagents in corresponding molar proportions The title compound was obtained as the free base. Dissolve this material in ethyl acetate to remove excess Ethereal HCl was added. A white solid precipitated and was collected and washed with acetonitrile. The crystals were recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (1.49 g) as white needles. Melting point 1 53-4 ° C (mass spectrometry M + H = 296)   (C20Htwenty fiveNO ・ HCl ・ 0.1H2O) Theoretical value: C,71.98%; H, 7.91 %; N, 4.19%; Cl, 10.62%. Measured value: C, 71.76%; H, 7.71% N, 4.26%; Cl, 10.79%.   Example 10   a) 3- (4-benzyloxyphenoxymethyl) -1-tert-butoxycal Bonylpiperidine   The product of Preparation 4 (10.0 g, 0.046 mol), the conditions of Example 2a, and The other compound was used in the corresponding molar proportions to give the title compound (15.54 g).   b) 3- (4-benzyloxyphenoxymethyl) piperidine hydrochloride   The product of Example 10a instead of the product of Example 2a in the method of Example 2 (15.54g, 0.038mol) and other reagents in corresponding molar proportions This gave the title compound as the free base. Dissolve this substance in ethyl acetate and Excess ethereal HCl was added. A white solid precipitated and was collected and washed with ethanol. Recrystallisation from the title compound gave the title compound (6.30 g) as white needles. Melting point Two 20-2 ° C (mass spectrometry M+== 297)   (C19Htwenty threeNO2-HCl) Theoretical value: C, 68.36%; H, 7.25%; N, 4. 20%; Cl, 10.62%. Measured value: C, 67.94%; H, 7.06%; N, 4.0 7%; Cl, 10.88%.   Example 11   a) 3- (4-benzylphenoxymethyl) -1-tert-butoxycarbonyl Piperidine   Instead of 4-benzyloxyphenol in the method of Example 10a Benzylphenol (8.47g, 0.046mol) and other reagents Used in molar proportion to give the title compound (20.5 g).   b) 3- (4-benzylphenoxymethyl) piperidine hydrochloride   The product of Example 11a instead of the product of Example 2a in the method of Example 2 (20.5 g) and other reagents in corresponding molar proportions to give the free base The title compound was obtained. Dissolve this material in ethyl acetate to remove excess ethereal H Cl was added. A white solid precipitated, was collected and recrystallized from acetonitrile. The title compound (6.96 g) was obtained as white needles. Melting point 247-8 ° C ( Mass spectrum M + H = 282).   (C19Htwenty threeNO ・ HCl) Theoretical value: C, 71.80%; H, 7.61%; N, 4.4 1%. Found: C, 71.85%; H, 7.57; N, 4.44%.   Example 12   a) 2- [4-benzylphenoxymethyl] -N-methylpiperidine shu Acid salt   1-Methyl-2-piperidinemethanol (2.58 g, 20 mM), 4-benzi Luphenol (3.68 g, 20 mM) and triphenylphosphine (5.21) g, 20 mM) in dry dichloromethane (100 ml) with stirring under nitrogen. Let it go. The solution was cooled in an ice bath and taken up in dry dichloromethane (20 ml). Luazodicarboxylate (3.46 g, 20 mM) was added dropwise. Room temperature of the mixture It is left for 24 hours at room temperature, concentrated to about half its volume, and CH2Cl2To Next And CH2Cl2/ 2% MeOH (10% NHFourMeOH containing OH) Chromatography on silica gel. Fraction by t.1.c. Monitored and the appropriate fractions combined and evaporated to give a white solid. This Treated with diethyl ether to give some insoluble material (Ph3P = O) Removed, the ether was evaporated and the residue redissolved in ethyl acetate. 1 equivalent A solution of oxalic acid dihydrate in ethyl acetate was added to produce a white precipitate. The Methanol was added to the hot mixture to form a clear solution, which after standing was labeled The product crystallized (1.0 g). Melting point 107-109 [deg.] C.   (C20Htwenty fiveNO / C2H2OFour) Theoretical value: C, 68.5%; H, 7.1%; N, 3.6 %. Measurements: C, 68.2%; H, 6.9%; N, 3.6%.   b) 2- [4-benzylphenoxymethyl] piperidine hydrochloride   The product of Example 12a (0.5 g) was converted to the free base (N.NaOH and CH2Cl2Equilibration between-the organic layer was dried, washed and evaporated), colorless oil This produced a product which was dissolved in toluene (10 ml). Stir at room temperature under argon The resulting solution was charged with 1-chloromethyl chloroformate (0.28 g, excess) of dry toluene ( 5 ml) solution was added dropwise. The mixture was heated at reflux temperature for 4 hours, concentrated to almost full volume. Then dry to dryness, add methanol (20 ml) and re-mix the mixture at reflux temperature for 2 hours. Heated. The solvent was evaporated to produce an oil which left to solidify. The The material was crystallized from ethyl acetate / methanol to give the title compound as a white solid ( 0.21 g) was produced. Melting point 95-97 [deg.] C.   (C19Htwenty threeTheoretical value: C, 71.8%; H, 7.6%; N, 4.4%. Measurements: C, 71.4%; H, 7.4%; N, 4.5%.   Example 13   a) 2- [4-benzyloxyphenoxymethyl] -N-methylpiperidine Hydrochloride   4-benzyl instead of 4-benzylphenol in the method of Example 12a Oxyphenol (4.0 g, 20 mM) was used, using the same reaction conditions, An oil (4.82 g) was obtained after the chromatographic step. This oily substance was mixed with ethyl acetate. Chi Solution and excess ethereal HCl was added. The mixture was evaporated to dryness, Crystallize the residue from ethyl acetate / methanol to give the title compound as a white solid. (3.79 g) was obtained. Melting point 83-85 [deg.] C.   (C20Htwenty fiveNO2・ HCl-0.5H2O) Theoretical value: C, 67.3%; H, 7.6% N, 3.9%. Measurements: C, 67.4%; H, 7.4%; N, 4.2%.   b) 2- [4-benzyloxyphenoxymethyl] piperidine hydrochloride   Instead of the product of Example 12a in the method of Example 12, the raw product of Example 13a The product (2.27 g) was used, the other reagents were used in the corresponding molar proportions, and methanol was used. A white solid (3.5 g) was obtained after the treatment. This material is ethyl acetate / methanol The crystals were recrystallized from the above to give the title compound (1.65 g) as white crystals (melting point: 178). ~ 179 ° C).   (C19Htwenty threeNO2-HCl) Theoretical value: C, 68.4%; H, 7.2%; N, 4.2% . Measurements: C, 67.8%; H, 7.0%; N, 4.2%.   Example 14   a) (S) -2- [4-benzylphenoxymethyl] -N-methylpyrrolidine ・ Oxalate   Instead of 1-methyl-2-piperidinemethanol in the method of Example 12a (S)-(-)-1-methyl-2-pyrrolidinemethanol (2.3 g, 20 mM) ), Using the same reaction conditions, and a light green oil after the chromatography step The product (2.8 g) was obtained. A portion of this material (1.47g) was dissolved in ethyl acetate, To the hot solution was added a solution of oxalic acid dihydrate (0.66 g, 1 equivalent) in methanol. Added Concentrate the resulting solution, freeze overnight, and title as a colorless crystalline solid. A compound (1.4 g) was obtained (melting point: 99-100 ° C).   (C19Htwenty threeNO / C2H2OFour) Theoretical value: C, 67.9%; H, 6.8%; N, 3.8 %. Measurements: C, 67.8%; H, 6.7%; N, 3.8%.   b) (S) -2- [4-Vesylphenoxymethyl] pyrrolidine hydrochloride   Instead of the product of Example 12a in the method of Example 12, the raw product of Example 14a Using the product (2.0 g), other reagents in the corresponding molar proportions, methanol place After the processing step, an oily substance was obtained. This oil was converted to the free base (N.NaOH and C H2Cl2(Equilibration between the2Cl2/ 2 % MeOH (MeOH is 10-% NHFourContaining OH) using silica gel Chromatography above. The first product eluted (16 g), which It was found to be unreacted starting material (N.M.R.). CH as eluent2Cl2/ 5 Switched to% MeOH to give a second product (0.62 g) as an oil. This substance Is dissolved in ethyl acetate / methanol and the solution is treated with ethereal HCl and concentrated. Cured and frozen overnight. The title compound crystallized as a buff solid (0.47g) ). Melting point 148-150 [deg.] C.   (C18Htwenty oneNO.HCl) Theoretical value: C, 71.2%: H, 7.3%; N, 4.6%. Measurements: C, 70.8%; H, 7.3%; N, 4.6%.   Example 15   a) 2- [2- (4-benzoylphenoxy) ethyl] -1-tert-butoxy Carbonylpiperidine   Instead of 3,4-dichlorophenol in the process of Example 2a, 4-hydro Xybenzophenone (2.94g, 14.9mM) was used with other reagents Used in a molar ratio and after column chromatography in dichloromethane, The title compound (3.03 g) was obtained as a colorless oil.   1H NMR (CDCl3) Δ: 1.38 (9H, s), 1.6-1.8 (6H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.75-2.9 ( 1H, m), 3.95-4.15 (3H, m), 4.45-4.6 (1H, m), 6.9 (2H, d), 7.25-7.9 (8H, m).   b) 2- [2- (4-benzoylphenoxy) ethyl] piperidine hydrochloride   The product of Example 15a instead of the product of Example 2a in the method of Example 2 Basification / extraction using (3.0 g) with other reagents in corresponding molar proportions After the process, a colorless oil (1.98 g) was obtained. This oil was dissolved in ethyl acetate And the solution was treated with ethereal HCl to give a white precipitate. This is methano Of the title compound is dissolved by adding a solvent, the solution is concentrated, and after freezing, the title compound is obtained. White Separated as crystals (1.32 g). Melting point 208-210 [deg.] C.   (C20Htwenty threeNO2-HCl) Theoretical value: C, 69.5%; H, 7.0%; N, 4.1% . Measurements: C, 69.2%; H, 6.9%; N, 4.1%.   Example 16   a) 2- [2- (3-benzoylphenoxy) ethyl] -1-tert-butoxy Carbonylpiperidine   Instead of 3,4-dichlorophenol in the method of Example 2a, 3-hydro Xybenzophenone (2.0 g, 10 mM) was used and the other reagents were Used as a colorless oil after column chromatography in dichloromethane. The title compound (3.43 g) was obtained.   1H NMR (CDCl3) Δ: 1.37 (9H, s), 1.6-1.8 (6H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.9-4.1 (3H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 7.05- 7.15 (1H, m), 7.25-7.65 (6H, m), 7.75-7.85 (2H, d of d).   b) 2- [2- (3-benzoylphenoxy) ethyl] piperidine hydrochloride   The product of Example 16a instead of the product of Example 2a in the method of Example 2 (1.07 g, 2.23 mM) and other reagents in corresponding molar proportions, A colorless oil (0.64 g) was obtained after the basification step. This oil was converted to ethyl acetate And treated with ethereal HCl to give a white solid after standing. The The material was recrystallized from acetonitrile to give the title compound as a white solid (0.31 g ) Got. Melting point 106-108 [deg.] C.   (C20Htwenty threeNO2・ HCl ・ 0.25H2O) Theoretical value: C, 68.5%; H, 7.0 %; N, 4.0%. Measurements: C, 68.1%; H, 6.8%; N, 4.2%.   Example 17   (+)-2- (2- [4-benzylphenoxy] ethyl) piperidine hydrochloride   The product of Example 3 was routinely converted to the free base (N.NaOH and CH).2C l2(Equilibrium between) to give an oil (1.75 g, 5.92 mM). This oil was converted to acetic acid. Dissolve in ethyl (15 ml) and add S-(+)-Mandell in ethyl acetate (15 ml). Acid (0. 9 g, 5.92 mM) was added. After freezing, crystals were separated and collected (2.31 g ). This material was crystallized 5 times from ethyl acetate / methanol (on chiral HPLC). Thus monitored), a white solid (0.83 g) was obtained. Converted to free base by standard method To give an oil (0.56 g). This is dissolved in ethyl acetate and the solution is Treated with ethereal HCl. After cooling, the title compound was isolated as white crystals ( 0.51 g). Melting point 170-171 [deg.] C. Specific rotation = [α]20 D= + 7.70 °. mirror Enantiomeric purity = 98.6%.   (C20Htwenty fiveNO ・ HCl ・ 0.6H2O) Theoretical value: C, 70.1%; H, 8.0%; N, 4.1%; Cl-, 10.4%. Measured value: C, 70.1%; H, 7.5%; N, 4.2 %; Cl-, 10.6%.   Example 18   (-)-2- (2- [4-benzylphenoxy] ethyl) piperidine hydrochloride   The combined mother liquors from all crystallizations of mandelic acid in Example 17 were routinely processed. It was converted to the free base to give an oil (1.19 g). Add this substance to the boiling point Dissolve in hot methanol / ethyl acetate and add R-(-)-mandelic acid (0.6 A solution of 2 g, 1 eq) in methanol was added. Filter the slightly cloudy solution , Concentrated and cooled slowly to give white crystals (0.91 g). This substance Recrystallize twice from methanol / ethyl acetate to give a white crystalline solid (0.73 g). Obtained. Conversion to the free base in the usual way gave a colorless oil (0.58 g). This oil The product was dissolved in ethyl acetate and the solution treated with ethereal HCl. The mixture Was frozen (0.47 g) until the title compound was isolated as a white crystalline solid. . Melting point 169-170 [deg.] C. Specific rotation = [α]20 D= -7.26 °. Enantiomeric purity = 99.7%.   (C20Htwenty fiveNO ・ HCl ・ 0.4H2O) Theoretical value: C, 70.8%; H, 8.0%; N, 4.1%; Cl-, 10.5%. Measured value: C, 70.8%; H, 7.65; N, 4.2 %; Cl-, 10.5%.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＦ 9454−4Ｃ ＡＡＨ 9454−4Ｃ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＢＮ 9454−4Ｃ ＡＢＱ 9454−4Ｃ ＡＢＳ 9454−4Ｃ ＡＤＡ 9454−4Ｃ ＡＤＲ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＥＤ 9454−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クーパー，デイビッド・ジウン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・レーン（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI C07D 405/12 211 7602-4C // A61K 31/40 AAF 9454-4C AAH 9454-4C AAM 9454-4C ABN 9454 -4C ABQ 9454-4C ABS 9454-4C ADA 9454-4C ADR 9454-4C 31/445 AED 9454-4C (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU , BB, BG, BR, BY, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, HU, JP, KP, KR, KZ, LK, U, LV, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Cooper, David Jiun United Kingdom Essex・ CM 19.5 Eddy, Harlow, The Pinnacles, Cold Harbor Lane (No street number) SmithKline Beecham Pharmaceuticals

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｗは、−（ＣＨ2）4、（ＣＨ2）5、−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2または−（ＣＨ2 ）2Ｓ（ＣＨ2）2であり； ｎは、０〜６であり； ｍは、０〜３であり； Ａは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ1であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルであり； Ａrは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、所望により 置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療薬としての使用。 ２．カルシウムチャンネル拮抗薬が指示される障害の治療薬の製造における請 求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用 。 ３．障害が、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する病状また は疾患である請求項２記載の使用。 ４．Ｗが（ＣＨ2）4または（ＣＨ2）5を表す式（Ｉ）で示される化合物の請求 項１〜３のいずれか１項記載の使用。 ５．基−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mＡrが環窒素原子に対してαである式（Ｉ） で示される化合物の請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。 ６．鎖−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mの長さが２〜６原子である式（Ｉ）で示され る化合物の請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。 ７．Ａが酸素または結合である式（Ｉ）で示される化合物の請求項１〜６のい ず れか１項記載の使用。 ８．Ａrが、フェニル、フェニル（Ｃ1-4）アルキル、フェノキシ、ベゾイルま たはフェニルＣ1-4アルコキシ基から選択される１または２個の置換基によって ；またはクロロ原子２個によって置換されているフェニル環を表す式（Ｉ）でさ れる化合物の請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。 ９．Ａrが、構造式： ［式中、Ｙ1は、Ｙ（ＣＨ2）r表し、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ3を表し（ここで、 Ｒ3は、水素またはＣ1-4アルキルである）、Ｚは、（ＣＨ2）qまたは−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−であり、ｑは、０、１または２であり、ｒは、０または１である］ で示される三環式環系を表すか、または対応するデヒドロ環系である式（Ｉ）で 示される化合物の請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。 １０．Ｗが（ＣＨ2）5であり、置換基−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mＡrが環窒素 原子に対してαであり、Ａが酸素であり、ｎが１または２であり、ｍが０であり 、Ａrが、ベンジル、ベンゾイル、フェノキシまたはベンジルオキシのうちの１ 個によって、またはクロロ原子２個によって置換されているフェニルであるか、 またはＡrがジベンゾフラニルである式（Ｉ）で示される化合物の請求項１〜３ のいずれか１項記載の使用。 １１．哺乳動物の脳細胞中のカルシウム蓄積によって生じるかまたは再燃する 病状または疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に請求項１〜１０ のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される 塩の有効量を投与することからなる治療方法。 １２．式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬 的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物。 １３．Ｗが−（ＣＨ2）4であり、基−（ＣＨ2）nＡ（ＣＨ2）mＡrがピロリジ ン窒素 原子に対してαである式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。 １４．Ａrがベンゾイルによって置換されているフェニル基である式（Ｉ）で 示される化合物またはその塩。 １５．Ｗが（ＣＨ2）5であり、Ａが酸素であり、ｎが１または２であり、ｍが ０である請求項１４記載の化合物またはその塩。 １６．２−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（３,４−ジクロロフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）ピペリジン、 ３−（４−ベンジルフェノキシメチル）ピペリジン、 ２−［４−ベンジルフェノキシメチル］ピペリジン、 ２−［４−ベンジルオキシフェノキシメチル］ピペリジン、 （Ｓ）−２−［４−ベンジルフェノキシメチル］ピロリジン、 ２−［２−（３−ベンゾイルフェノキシ）エチル］ピペリジン、 ２−［２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチル］ピペリジン、 （＋）−２−（２−［４−ベンジルフェノキシ］エチル）ピペリジン、 （−）−２−（２−［４−ベンジルフェノキシ］エチル）ピペリジンから選択 される式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。 １７．式（Ｉ）で示される新規化合物の製造方法であって、 （ａ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ1である式（Ｉ）で示される化合物について、式 （II）： ［式中、Ｗおよびｎは、式（Ｉ）における定義と同じあり、Ａ1は、Ｏ、Ｓまた は ＮＲ1であり、Ｒ4は、Ｎ−保護基である］ で示される化合物を式Ｌ（ＣＨ2）mＡr［ここで、ｍおよびＡrは、式（Ｉ）にお ける定義と同じであり、Ｌは、離脱基である］で示される化合物と反応させるか ； （ｂ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ1である式（Ｉ）で示される化合物について、式 （III）： ［式中、Ｗ、ｎおよびＲ4は、前記定義と同じであり、Ｌ1は、求核試薬によって 置換可能な基である］ で示される化合物を式ＨＡ1（ＣＨ2）mＡr［ここで、ｍおよびＡrは、式（Ｉ） における定義と同じであり、Ａ1は、式（II）における定義と同じである］で示 される化合物と反応させるか；または、 （ｃ）ＡがＮＲ1である式（Ｉ）で示される化合物について、式（IV）： ［式中、Ｒ5は、基−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ1）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m-1Ａrまたは −（ＣＨ2）n-1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）（ＣＨ2）mＡrを表し、Ｒ4aは、水素またはＮ −保護基であり、Ｗ、ｎ、ｍおよびＡrは、前記定義と同じである］ で示される化合物を還元させるか； （ｄ）Ａが結合である式（Ｉ）で示される化合物について、式（Ｖ）： ［式中、Ｗ、Ｒ4、Ｌ1、ｍおよびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物を式Ｘ1Ａr［式中、Ａrは、式（Ｉ）における定義と同じであ り、Ｘ1は、アルカリ金属である］で示される化合物と反応させるか； （ｅ）Ｗが（ＣＨ2）5であり、ＡがＯ、Ｓ、ＮＲ1または結合である化合物に ついて、式（VI）： ［式中、Ａ、Ａｒ、ｍおよびｎは、前記定義と同じであり、Ｒ4aは、水素または Ｎ−保護基であり、Ｘ-は、対イオンである］ で示される化合物を還元させるか； （ｆ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物について、式（VII）： ［式中、Ｗ、Ｒ4およびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物を、Ａr基を導入するための補助試薬と反応させるか； （ｇ）例えば、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物をＡが−ＣＨ2−ＣＨ2−であ る化合物に還元させるか、あるいは、Ａr基におけるベンゾイル置換基をベンジ ル基に還元するなど、式（Ｉ）で示される１つの化合物を式（Ｉ）で示される別 の化合物に転換させ； 次いで、所望により、Ｎ−保護基Ｒ4を除去し、 次いで、所望により、塩を形成させることを特徴とする製造方法。[Claims] 1. Formula (I): Wherein, W is, - (CH 2) 4, (CH 2) 5, - (CH 2) 2 O (CH 2) 2 or - (CH 2) be a 2 S (CH 2) 2; n is , 0 to 6; m is 0 to 3; A is a bond, —CH═CH—, —C≡C—, oxygen, sulfur or NR 1 ; R 1 is hydrogen, C 1 -8 alkyl or phenyl C 1-4 alkyl; Ar is aryl or heteroaryl, each of which may be optionally substituted] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use as a remedy for. 2. Use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 in the manufacture of a therapeutic agent for a disorder for which a calcium channel antagonist is indicated. 3. The use according to claim 2, wherein the disorder is a medical condition or disease associated with calcium accumulation in mammalian brain cells. 4. Use of a compound of the formula (I) in which W represents (CH 2 ) 4 or (CH 2 ) 5 according to any one of claims 1 to 3. 5. Group - (CH 2) n A ( CH 2) m Ar is the use of any of claims 1-4 of a compound of formula (I) is α with respect to the ring nitrogen atom. 6. Chain - (CH 2) n A ( CH 2) use of any one of claims 1 to 5 of the length of m the compounds of formula (I) is a 2 to 6 atom. 7. Use of a compound of formula (I) wherein A is oxygen or a bond according to any one of claims 1-6. 8. A phenyl ring in which Ar is substituted by 1 or 2 substituents selected from phenyl, phenyl (C 1-4 ) alkyl, phenoxy, bezoyl or phenyl C 1-4 alkoxy groups; or by 2 chloro atoms Use of a compound of formula (I) representing 9. Ar has the structural formula: [Wherein Y 1 represents Y (CH 2 ) r , Y represents O, S or NR 3 (wherein R 3 is hydrogen or C 1-4 alkyl), and Z is ( CH 2) a q or -CH = C H-, q is 0, 1 or 2, r is or represents a tricyclic ring system represented by 0 or 1 is, or the corresponding dehydro Use of a compound of formula (I) which is a ring system according to any one of claims 1 to 7. 10. W is the (CH 2) 5, substituents - a α with respect to (CH 2) n A (CH 2) m Ar is a ring nitrogen atom, A is oxygen, n is 1 or 2, a compound of formula (I) in which m is 0 and Ar is phenyl substituted by one of benzyl, benzoyl, phenoxy or benzyloxy or by two chloro atoms, or Ar is dibenzofuranyl. The use of the compound shown by any one of Claims 1-3. 11. A method of treating a medical condition or disease caused or recurring by accumulation of calcium in a brain cell of a mammal, the method comprising the formula (I) according to any one of claims 1 to 10 for a patient in need thereof. A method of treatment comprising administering an effective amount of a compound as shown or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. A pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 13. W is - (CH 2) 4, group - (CH 2) or a salt thereof represented by n A (CH 2) m Ar is α with respect to pyrrolidine nitrogen atom Formula (I). 14. A compound of the formula (I), wherein Ar is a phenyl group substituted with benzoyl, or a salt thereof. 15. The compound or a salt thereof according to claim 14, wherein W is (CH 2 ) 5 , A is oxygen, n is 1 or 2, and m is 0. 16. 2- [2- (4-Benzyloxyphenoxy) ethyl] piperidine, 2- [2- (4-phenoxyphenoxy) ethyl] piperidine, 2- [2- (2-benzylphenoxy) ethyl] piperidine, 2- [2- (3,4-Dichlorophenoxy) ethyl] piperidine, 2- [2- (4-benzyloxyphenoxy) ethyl] piperidine, 2- [2- (4-benzylphenoxy) ethyl] piperidine, 3- (4 -Benzyloxyphenoxymethyl) piperidine, 3- (4-benzylphenoxymethyl) piperidine, 2- [4-benzylphenoxymethyl] piperidine, 2- [4-benzyloxyphenoxymethyl] piperidine, (S) -2- [4 -Benzylphenoxymethyl] pyrrolidine, 2- [2- (3-benzoylphenoxy) eth L] piperidine, 2- [2- (4-benzoylphenoxy) ethyl] piperidine, (+)-2- (2- [4-benzylphenoxy] ethyl) piperidine, (−)-2- (2- [4- A compound represented by the formula (I) selected from benzylphenoxy] ethyl) piperidine or a salt thereof. 17． A method for producing the novel compound represented by the formula (I), wherein (a) the compound represented by the formula (I) in which A is O, S or NR 1 , the formula (II): [Wherein W and n are the same as defined in formula (I), A 1 is O, S or NR 1 and R 4 is an N-protecting group] (CH 2 ) m Ar [where m and Ar are as defined in formula (I) and L is a leaving group] or (b) A is O, For compounds of formula (I) which is S or NR 1 , formula (III): [Wherein W, n and R 4 are the same as defined above, and L 1 is a group displaceable by a nucleophile], and a compound of the formula HA 1 (CH 2 ) m Ar [here And m and Ar are the same as defined in formula (I), A 1 is the same as the definition in formula (II)], or (c) A is NR For a compound of formula (I) which is 1 , formula (IV): [Wherein R 5 is a group — (CH 2 ) n N (R 1 ) C (O) (CH 2 ) m-1 Ar or — (CH 2 ) n-1 C (O) N (R 1 ). (CH 2 ) m Ar, R 4a is hydrogen or an N-protecting group, and W, n, m and Ar are the same as those defined above] or (d) For compounds of formula (I) wherein A is a bond, formula (V): [Wherein W, R 4 , L 1 , m and n are the same as defined above], and a compound of the formula X 1 Ar [wherein Ar is the same as defined in formula (I)] , X 1 is an alkali metal] or (e) W is (CH 2 ) 5 and A is O, S, NR 1 or a bond. ): [Wherein A, Ar, m and n are the same as defined above, R 4a is hydrogen or an N-protecting group, and X − is a counter ion] (F) the compound of the formula (VII): wherein A is —CH═CH—: [Wherein W, R 4 and n are the same as defined above] by reacting a compound with an auxiliary reagent for introducing an Ar group; (g) For example, when A is —CH═CH A compound represented by formula (I) is reduced to a compound in which A is —CH 2 —CH 2 — or a benzoyl substituent in the Ar group is reduced to a benzyl group. Converting to another compound represented by (I); Then, if desired, the N-protecting group R 4 is removed, and then, if desired, a salt is formed.
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