JPH08502954A

JPH08502954A - 抗−イディオタイプ抗体を用いた抗腫瘍ｔ細胞応答の刺激

Info

Publication number: JPH08502954A
Application number: JP6507378A
Authority: JP
Inventors: イー．スピトラー、リン
Original assignee: ジェナーテクノロジーズ
Priority date: 1992-08-31
Filing date: 1993-08-31
Publication date: 1996-04-02
Also published as: CA2139743A1; EP0666761A1; AU5097393A; EP0666761A4; WO1994005329A1

Abstract

(57)【要約】腫瘍関連抗原を模擬する内部イメージ（internalimages）を含む抗−イディオタイプ抗体は、腫瘍をもった患者又は悪性腫瘍のおそれのある患者においてＴ細胞免疫反応を刺激するワクチンとして有用である。抗体を投与し、プロトコルの有効性を評価するために、患者のＴ細胞応答をモニタし、そして／又は、Ｔ細胞応答を増大させることが既知のアジユバントと共に抗体を投与する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称抗−イディオタイプ抗住を用いた抗腫瘍Ｔ細胞応答の刺激技術分野本発明は、悪性疾患又は他の腫瘍の進行を妨害する分野に関する。より詳しくは、本発明は、抗腫瘍細胞毒性（cytotoxic）の及び／又はヘルパーＴ細胞の応答をつくりだすための抗−イディオタイプ抗体の使用に関する。背景技術腫瘍抗原の内部イメージないし構造（internal image）を表わす抗−イディオタイプ抗体の使用により、腫瘍をもった患者（tumor bearing subjects）に投与された時に抗体を産生させることは既知である。米国特許第5053224号（特許日、1991年10月１日）には、抗腫瘍抗体のペリトープ（peritope）を認識する抗− イディオタイプ抗体のポリクローナル及びモノクローナルの調製が記載されている。この米国特許には、これらの抗−イディオタイプ抗体の使用により、腫瘍患者においての抗−抗−イディオタイプ抗体の産生を刺激することも記載されている。また、抗−抗−イディオタイプ抗体の産生を刺激するに足る量の抗体を循環系に導入するために、一般に知られた方法で抗−イディオタイプ抗体を投与することが述べられている。公表された文献中のいくつかの論説は、前記の特許の特許権者によって行われた同種の業績を記載している。例えば、D．Herlyn等のProc．Natl．Acad．Sci． USA （1987），84；p8055-8059は、腫瘍マーカー又は「腫瘍関連抗原」（ＴＡＡ）として、ミョウバン沈殿ポリクローナル山羊抗−イディオタイプ抗体によって３０人の患者を処置することと、これらの患者において抗−抗−イディオタイプ抗体が発現されることとを記載している。D．Herlyn等、Eur J．Immunol（198 7）17：p1649-1652は、うさぎにおいて、これらの山羊のポリクローナル抗血清を使用して、抗−抗−イディオタイプ抗体を発現させることを記載している。この業績は、D．Herlyn等によってIntern Rer Immunol（1989）4：p347-357に要約されている。マウス（murine）抗−イディオタイプモノクローナル抗体ＭＦ11−30（ヒトの高分子量の黒色腫（メラノーマ）関連抗原の内部イメージを有する）を用いた同様の実験は、このＭabを投与したメラノーマ患者に抗−抗−イヂィオタイプ抗体が形成されることを示した（A．Mittelman等，J．Clin Invest（1990）86：p213 6-2144）。これらの著者等は、抗−idの投与を受けた患者の一人に緩解が見られたことも示した。更に、J-J Chen等、J．Immunol（1989）143：p1053-1057は、腫瘍をもったマウスにマウスの抗−イディオタイプ抗体を投与すると生存期間が長くなることを示した。この療法にシクロホスフアミド処置を組合せた場合、これらのマウスの生存が増大した。 R．C．Kennedy等の論文、J．Clin Invest（1987）80：p1217-1224は、腫瘍抗原構造を模擬している抗−id調製物をマウスに注射した場合に腫瘍をもった動物又はヒトに抗腫瘍免疫を誘発するとされる多くの他の文献を引用している（G．T ．Nepom等、Proc．Natl．Acad．Sci．USA（1784）81：p2864-2867、R．M．Gorcz ynski等、Cancer Res．（1984）44：p3291-3298、及びP．L．Dunn等、Immunol（ 1987）60：p181-186）。この論文は、D．A．Herlyn等による更なる報告、Scienc e （1986）232：p100-104も引用している。抗−イディオタイプ抗体の投与に応答した患者の回復に対する一般的効果についての他の多くの研究も、この論文に紹介されている。この論文は、腫瘍免疫を誘発する上での「調節（regulatory）イデイオタイプ」の役割についても引続き推察して、調節イディオタイプは、イディオタイプ抗体のペリトープ領域とは無関係のように思われるとしている。ここに示された発明の後に、ヒトのモノクローナル抗−イディオタイプ抗体で免疫された結腸直腸がん患者にインタロイキン−２が産生されることを記載したR．A．Robins等による論文、Cancer Res．（1991）51 ：p5425-5429が発表された。これらの患者には、腫瘍マーカに結合するマウスのモノクローナル抗体の結合部位と免疫特異的に反応する、ヒトのモノクローナル抗体が投与された。抗−イディオタイプＭabの水酸化アルミニウムによる沈殿物は、抗−抗−イディオタイプの産生及び血奨中のＩＬ−２レベルの増大を引き起こした。免疫に対する細胞応答の更なる証左は、ブラストジエネシス（blastoge nesis）アツセイにおいて得られた。しかし皮膚テスト応答は認められなかった。皮膚テストは、Ｔ細胞の応答を示すようにデザインされており、Ｔ絹胞応答については、このアツセイからは何の証左も得られなかったので、ＩＬ−２レベルの上昇がＴ細胞の活性化に必然的に反映するとは結論できない。本発明は、腫瘍をもつ患者の抗腫瘍Ｔ細胞応答を誘発させるための抗−イディオタイプ抗体の使用に関する。発明の開示本発明は、ある患者において抗腫瘍活性を媒介する抗−イディオタイプ抗体の能力の主要な要素は、患者の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）によるＴ細胞応答を上昇させる抗−イディオタイプ抗体の能力にあるということの認識から達成されたものである。即ち、ＴＡＡを模擬する抗−イディオタイプ抗体を用いて抗腫瘍応答を誘起させる方法の実施は、患者のＴ細胞応答をモニタし、Ｔ細胞の応答を刺激する少くとも１つのアジュバントと関連して抗−イディオタイプ抗体（抗−id）を供給することによって、かかる応答を上昇させることで患者を助けることを含む。従って、本発明は、その１つの視点として、腫瘍をもった患者において、抗腫瘍Ｔ細胞に媒介される応答を誘発し、モニタする方法であって、その患者に抗− イディオタイプ抗体を投与することを含む方法に関する。抗−イディオタイプ抗体は、患者をさいなむ腫瘍の特徴である腫瘍関連抗原を模擬する内部イメージないし構造（internal image）を有している。患者は、Ｔ細胞応答が確実に得られるようにモニタされ、それに従って、次にプロトコルが調節される。別の視点において、本発明は、抗腫瘍Ｔ細胞−媒介応答を引出すのに有用な組成物に関する。この組成物は、相当する腫瘍関連抗原を模擬する内部イメージをもった少くとも一つの抗−イディオタイプ抗体の他に、患者におけるＴ細胞応答を促進するアジュバントを含有している。更に別の視点において、本発明は、これらの組成物を用いた処置方法に関する。発明の実施態様本発明は、抗−イディオタイプ抗体か投与された患者の腫瘍関連抗原によるＴ細胞応答を上昇させるために、適切な内部イメージを備えた抗−イディオタイプ抗体の能力を利用する。本明細書中において、「抗−イディオタイプ抗体」（an ti-idiotypic antibody）という用語は、当業者により認識される意味に用いられている。患者が、ある抗原により免疫されると、この抗原に結合することのできる抗体は、刺激する抗原に関連して作り出された抗体に固有な「イディオタイプ」である抗体領域によって、特異的に、該抗原と結合される。即ち、例えばイムノアッセイの実行に際して有利に用いられる、通常の抗体−抗原の特異的免疫反応性は、抗原と結合する「イディオタイプ」抗体の能力に依存している。抗体のイディオタイプ領域は、「パラトープ」即ち抗原上に存在するエビトープと最も相補的である領域と、完全には同延（coextensive）ではない。しかし抗体の一般的領域は同一である。抗原免疫に応答して生成されたイディオタイプ抗体自身か抗原として扱われると、これらの抗体が故意に投与されることにより又は最初の免疫におけるその場（in situ）での発生によって、「抗−イディオタイプ」の抗体と呼ばれる２次的な抗体の集群が生成される。これらは、イディオタイプ抗体に結合する能力をもった固有の領域を持つ抗体である。これらの抗−イディオタイプ抗体のある部分は、元の抗原によって示され、抗−idsが結合するために、エピトープの構造を模擬する。このように、抗−イディオタイプ集群のこの部分集合（サブセット）は、基本的に元の抗原と同様の仕方で挙動する。本発明の抗−イディオタイプ抗体は、そのような内部イメージ（ないし構造）を有する抗体であり、即ち、上昇されるべきＴ細胞応答の対象となる腫瘍を特徴付ける腫瘍関連抗原を模擬するものである。一般に、抗体のイディオタイプ領域又は抗−イディオタイプ領域は、抗体分子の免疫反応性部分に配置されている。従って、本明細書中に用いられている「抗体」という用語は、他に定義されたり、文脈から明白でない限り、これらの免疫学的に反応性のフラグメント、例えば最も普通には、Ｆab、Ｆab'、Ｆ（ab'）₂ などのフラグメントを含むものである。腫瘍関連抗原を模擬するモノクローナル及びポリクローナルの抗−イディオタイプ抗体を作製する方法は、引用によってその開示を本明細書の一部とする米国特許第5053224号に詳細に記載されている。簡単に説明すると、ポリクローナル抗−イディオタイプ抗体は、モノクローナルイディオタイプ抗体によって動物を免疫し、腫瘍関連抗原に対するイディオタイプ抗体と反応する抗血清についてスクリーニングすることにより作製できる。好ましくは、ＴＡＡと抗血清との間の競合アツセイを利用する。抗原を模倣する抗−ids（抗−idの複数形を表わす）は有用な競合物質である。抗血清は、モノクローナルイディオタイプ抗体と同一のイソタイプであるが異なったイディオタイプの固定化された抗体による吸収を、抗血清から抗一イソタイプ抗体の除去を行い、次いで、固定化されたモノクローナルイディオタイプ抗体に吸収させることによって残留抗−idsの除去を行うことにより精製することができる。精製された血清は、次に、ＴＡＡとの競合において、イディオタイプ抗体と結合する能力について再びテストされる。これらの動物からのモノクローナル抗体調製物は、抗体を分泌する動物の細胞を不死化し、ＴＡＡとの競合においてイディオタイプ抗体によって培養物をスクリーニングする、標準的な手法を用いても調製することができる。ヒト又はネズミのモノクローナル調製物か好ましいか、種々の哨乳動物系においてのポリクローナル調製物を使用しても良い。本発明の抗−イディオタイプ抗体並びにその免疫学的に活性なフラグメントも、適切な可変領域の構成を可能にするように該当部分が配列されていれば、組換え手法によっても作製できる。これらの抗体又はフラグメントの組換え生成物は、キメラ抗体並びに自然由来で（natively）生成された抗体の使用を可能とする。投与及び使用本発明の方法において、抗−イディオタイプ抗体は、固体（solid）の腫瘍を含む悪性腫瘍、例えば、肺、結腸、直腸、胃、胸（乳房）、前立腺、膵臓、子宮、卵巣、尿路、皮膚、口腔、肝臓、骨、脳、内分泌腺、結合組織、食道、眼にできる腫瘍、黒色腫（メラノーマ）並びに、血液及びリンパ節の悪性腫瘍、例えば白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫の、予防並びに治療のために投与される。本発明の抗−イディオタイプ抗体は、悪性腫瘍の発現（development）のリスクをもった患者又はその所見を示す患者に抗腫瘍ワクチンとして投与される。これらの組成物は、例えばReminton's Pharmaceutical Sciences，最新版、Mack出版社（Easton PA）に記載されているような、投与経路にとって適切な剤形（for mulation）を用いて、非経口的投与又はエアロゾル投与として調合される。非経口的投与にとって適切な経路には、腹腔内注射、筋肉注射、静脈注射及び皮下注射を含む注射が含まれる。注射のための調合については、抗体は、一般に、緩衝、安定化及び他の望ましい特性を与える、適宜の賦形剤並びに、所望ならば後述する補助成分と共に、適切な液例えばハンク液又はリンケル液中に調合される。非経口的投与の他の経路には、透過性を増大する賦形剤、例えば胆汁酸塩、フシジン酸、界面活性剤（ detergents）、その他を一般に含む、経粘膜投与及び経皮投与が含まれる。経粘膜投与の一形態であるエアロゾル投与には、エアロゾルを安定化させるための補助成分か更に含まれていても良い。注射用の適切な等張ビヒクル中の投与に加えて、リポソームは、引用によって本明細書の一部となる出願係属中の米国特許出願07／800,474号に開示されているように、生成物を免疫系へと向けるための担体として好ましく用いられる。一般に、本発明の抗体についての用量の範囲は、一用量当り0.01μg−100mg、好ましくは0.1μg−10mg、より好ましくは1mg−5mgである。非経口的投与の適切な容量は約0.1−5mlである。本発明による抗体は、一般に、１−２か月の間は典型的には毎週１回、その後約１年以上に亘って、頻度を減少させながら、多数回の投与法（multiple doses ）によって投与する。最初の１年間の抗体投与（vaccination）コースの後は、２か月−５年おきに、追加抗原刺激（ブースター接種）を与えることができる。個々の症例について、これと別のプロトコルが適切な場合もある。また、最初の１年間のプロトコルの最初の一回目のの投与を、本発明の抗−id sではなく、抗原の組換え体（抗−idsはそのイメージないし構造（image）を有する）で代用することが有利となりうる。その抗原の遺伝子は、ワクシニアウイルスのようなウイルス発現ベクターとして投与される。これらのウイルスベクターは、一例として、D．E．Hruby著、Vet Parasitol（1988）29：p281-282及びS ．-I．Iiu著、"AIDS Research Reviews"，Dekker Inc．（1991）1：p403-416に記載されている。ウイルスベクターは、皮膚の引かき傷を介して既知の方法で投与することができるし、上記のように注射剤としてリポソーム内に含ませることもできる。本発明の抗体は、単独で投与しても良いが、抗−イディオタイプ抗体に対する細胞性免疫応答を増大するアジュバントと共にこれらの抗体を投与することは、本発明の別の特徴である。これらのアジュバントには、フロイントの完全アジュバント（Freund's Complete Adjuvant）、バチルスカルメット−ケラン（ＢＣＧ）及び他のバクテリア、例えばグルカン、アセマンナン（acemannan）、レンチナン（lentinan）などのアジュバント多糖類、サポニン、無毒化エンドトキシン（ＤＥＴＯＸ）、ムラミルトリペプチド、ムラミルジペプチド及びその誘導体、ＳＡＦ１、リンホカイン及びサイトカイン例えばＩＬ−２、インターフェロン、並びにコロニー刺激ファクター、例えばＧＭ−ＣＳＦＮリピッドＡ）モノホスホリルリピツドＡＮ明ばん、又は一般的に免疫刺激性複合体（ＩＳＣＯＭＳ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。細胞性免疫応答のモニター本発明の抗−イディオタイプ抗体は、主に細胞機構による腫瘍の後退を生じるので、治療の有効性は、細胞性免疫応答の測定を用いてモニタされる。このモニタによって薬剤の効力を増大させるためのプロトコルの調節が可能となる。一般にＴ細胞の応答の評価は、基本ラインを定めるために最初はプロトコルの開始の直前に行われ、次に、プロトコルの開始後約６か月間は、毎週、隔週又は毎月、その後は頻度を少くするように決定を行う。もちろん、個々の症例に適した便利なタイミングストラテジー（投与時期調節計画）を用いることができる。細胞性免疫応答をモニタするために種々の方法を用いることができる。これらのうちで最も有用なのは、患者のテストに応用されるものとして、L．E．Spitle rにより"Manual of Clinical Immunology"，N．R．Rose等編Am．Soc．Micro bio l，Washinton D．C．（1976）53-63頁において詳細に説明されている、細胞活性の典型的な測定法である皮膚テスト反応である。簡単に説明すると、約0.1ml生理食塩水又は他の等張液中においてテスト抗原を皮内注入し、注入後24−48時間後の反応を読取る。この反応は、関連した特徴的な組織病理学的な変化を伴ったテスト部位においての紅斑の増大と硬化となって現われる。これらの変化は生検によって証明することができる。ネズミの抗−イディオタイプ抗体によって免疫されたヒトの患者の場合、免疫性抗体は、テスト抗体としては使用できない。それは、陽性の応答は単に抗原のネズミ成分（murine component）に対する反応性を反映するにすぎないからである。腫瘍細胞、その抽出物又は不純物のない腫瘍抗原をテスト抗原として使用すべきである。対照テスト（コントロール）には、非特異的皮膚反応を排除するための溶剤のみの注入、又は、特異性を証明するための無関連の腫瘍細胞もしくは抗原の注入を含むべきである。細胞応答の別のテストには、リンパ球刺激が含まれる。このアプローチにおいて、テスト抗原及び適切な対照物（コントロール）に対する患者のリンパ球の応答は、インビトロで測定される。この応答、即ちブラストジェネシス（blastogenesis）には、増大したＤＮＡ合成が付随する。このＤＮＡ合成は、L．E．Spitler等による、"Methods of Cancer Research"，H．Bu sch編、Academic Press NY （1973）8：p59-106に記載されているように、チミジンもしくはウリジンのような標識ＤＮＡ前駆体の添加によって測定することができる。更に別のアプローチによれば、腫瘍細胞に対する患者の末梢血又はリンパ節リンパ球の毒性ないし傷害性（toxicity）は、J．R．Yanelli等、J．Immunol（198 5）135：p900-905に記載されているように、標準的な放射性クロム放出アッセイにおいて生体外で測定することができる。テスト患者からの精製されたリンパ球は、⁵¹Ｃｒ標識された腫瘍細胞とともに培養される。可変数のエフェクター細胞をマイクロタイター板中の腫瘍細胞に添加し、標識を上澄み液中に放出させるに足る時間タイター板を培養する。次に上澄み液を除去して計数する。その他に、細胞溶解性リンパ球前駆体の希釈限界（limitin dilution）アッセイを行うことができる。前記のリンパ球の傷害性の方法よりも更に高感度のこの方法には、インビトロでの腫瘍細胞又は抗原による末梢血中のリンパ球の再刺激か含まれる。これにより、B．H．Vose等、Int．J．Cancer（1982）30：p135-142 及びM．S．Mitchell等、Cancer Res．（1988）48：p5883-5893に記載されているように、標的細胞の増殖が生ずる。この方法によれば、細胞溶解性リンパ球の前駆体及び成熟したエフエクター細胞の両方が測定される。テスト患者からの精製された末梢血リンパ球は、適切な対照物（コントロール）を用いて、照射腫瘍細胞と共に培養される。腫瘍細胞は、細胞毒性（ないし傷害性）をテストするために、放射性クロムによって標識され、リンパ球／腫瘍細胞混合物の培養物に添加される。追加培養期間の後に放射性クロムの放出量を測定することによって結果を評価する。免疫抗体によって表わされるものと同一又はこれと異なる組織型の無関係の腫瘍のような、別の標的細胞系列を用いて、細胞溶解反応の特異性を定めることができる。最後に、Ｔ細胞活性化のインビボ（生体内）における指標として、血漿中のインターロイキン２を用いることがでる。ＩＬ−２の血漿レベルは、標準的なＥＬＩＳＡアッセイ等を用いて簡便に測定することかできる。このようなアッセイの一つは、R．A．Robins等、Cancer Res．（1991）51：p5425-5429に記述されている。以上に述べた方法は、本発明の抗−イディオタイプ抗体の投与に対する細胞の応答の好都合な測定法である。これらのモニタ方法の成果は、治療の有効性を評価して、必要により免疫プロトコルを変更する上にたいせつである。最後に、腫瘍に対する作用は、炎症を検出するための標準的な組織病理学的検査のための、へマトキシリン及び／又はエオシンにより染色させた腫瘍の生検と、インビボ（生体内）における腫瘍の後退レベルの評価とによって直接的に証明することかできる。

Claims

【特許請求の範囲】１．腫瘍をもった患者の抗腫瘍細胞毒性のＴ細胞媒介応答を誘導するための抗体の能力を評価する方法であって、抗腫瘍細胞毒性Ｔ細胞媒介応答をひき起こすために、該腫瘍に対する腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のエビトープを模擬する内部イメージ（internal image）を有するモノクローナル抗−イディオタイプ抗体を、該患者に投与し、抗腫瘍活性の相関性（correlate）として、前記細胞毒性Ｔ細胞応答を誘起する上での前記抗体の有効性を評価するために前記細胞毒性Ｔ細胞応答をモニタすることを含む評価方法。２．前記モニタが、腫瘍細胞に対する患者の末梢血又はリンパ節リンパ球の細胞毒性を評価し、細胞溶解性リンパ球前駆体について希釈限界（limiting dilution）アッセイを行うことからなる群から選択されるアッセイを行うことを含む請求の範囲第１項記載の評価方法。３．前記抗−イディオタイプ抗体をＦａｂ、Ｆａｂ’又はＦ（ａｂ’）₂フラグメントとして投与する請求の範囲第１項又は第２項記載の評価方法４．前記抗−イディオタイプ抗体の投与の前に、前記患者において前記ＴＡＡをin situに産生可能なウイルス表現ベクター中の前記ＴＡＡをコードする遺伝子の投与を行う請求の範囲第１−３項のいずれかに記載の評価方法。５．抗原による絹胞毒性Ｔ細胞応答の刺激を媒介しうる少くとも一のアジュバントを投与することを更に含み、前記組合せが前記細胞毒性Ｔ細胞の応答を有効にひき起こす請求の範囲第１−４項のいずれかに記載の評価方法。６．前記アジュバントが、フロイント完全アジュバント、バチルスカルメット−ケラン（ＢＣＧ）、アジュバント多糖類、サポニン、無毒化エンドトキシン、ムラミルトリペプチド、ムラミルジペプチド、ＳＡＦ１、リンホカイン、サイトカイン、明ばん、リピツドＡ、モノホスホリルリピツドＡ並びに免疫刺激性複合体（ＩＳＣＯＭＳ）から成る群中より選択される請求の範囲第５項記載の評価方法。７．腫瘍をもったヒトの患者において抗腫瘍細胞毒性のＴ細胞媒介応答を引出すために有用な薬理学的組成物であって、前記腫瘍に対する腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のエピトープを模擬する内部イメージを有する少くとも一の抗−イディオタイプモノクローナル抗体を含む組成物。８．抗原による細胞毒性Ｔ細胞の刺激を媒介しうる少なくとも一のアジユバントを更に含む請求の範囲第７項記載の組成物。９．前記アジユバントが、フロイント完全アジユバント、バチルスカルメツトーゲラン（ＢＣＧ）、アジユバント多糖類、サポニン、無毒化エンドトキシン、ムラミルトリペプチド、ムラミルジペプチド、ＳＡＦ１、明ばん、リビツドＡ、モノホスホリルリヒツドＡ、リンホカイン、サイトカイン、並びに免疫刺激性複合体（ＩＳＣＯＭＳ）から成る群中から選択される請求の範囲第８項記載の組成物。 10．細網内皮系により取入れられる担体を更に含む請求の範囲第７−９項のいずれかに記載の組成物。 11．前記担体がリポソームを含む請求の範囲第１０項記載の組成物。 12．前記組成物の前記抗−イディオタイプ抗体がＦab、Ｆab'又はＦ（ab'）₂ フラグメントである請求の範囲第７−１１項のいずれかに記載の組成物。 13．腫瘍をもった患者においての抗体に対する抗腫瘍応答を評価する方法であって、該抗腫瘍応答をひき起こすために該腫瘍に対する腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のエピトープを模擬する内部イメージをもったモノクローナル抗−イディオタイプ抗体を、前記患者に投与し、前記患者からの腫瘍生検の炎症応答を評価することによって、前記抗腫瘍Ｔ細胞の応答をモニタし、増大した炎症が抗腫瘍応答を表わすようにする評価方法。 14．前記抗−イデイオタイプ抗体がＦab、Ｆab'又はＦ（ab'）₂フラグメントとして投与され、及び／又は前記抗−イディオタイプ抗体の投与の前に、前記患者において前記ＴＡＡをin situで産生可能なウイルス表現ベクター中の前記ＴＡＡをコードする遺伝子を投与する請求の範囲第１３項記載の評価方法。