JPH08502732A - Carbapenem derivative and method for producing the same - Google Patents

Carbapenem derivative and method for producing the same

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JPH08502732A
JPH08502732A JP6507064A JP50706494A JPH08502732A JP H08502732 A JPH08502732 A JP H08502732A JP 6507064 A JP6507064 A JP 6507064A JP 50706494 A JP50706494 A JP 50706494A JP H08502732 A JPH08502732 A JP H08502732A
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民善 張
重仁 林
南植 金
煕贊 申
啓源 金
枝永 金
在杰 李
春宇 李
元彬 任
東成 金
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東亞製藥株式会社
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Abstract

(57)【要約】 本発明は下記の一般式（I）の化合物に関するものであって、 （ここで、Ｒ1は水素原子またはメチル基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ2は水素原子、金属又は非金属塩類、またはカルボキシ保護基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ3は水素原子又はイミノ保護基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、水酸基、シアノ基、またはハロゲン原子から成るグループから選択されるものであり、Ｒ5は請求項１における定義と同一のものを示す。）；または、その医学的に許容される塩又はエステルに関するものである。本発明による化合物は色々なグラム陽細菌およびグラム陰細菌に対する優秀な抗バクテリア活性を有し、このようなバクテリアによる人間の感染症の予防及び治療用の抗菌剤として有用である。 (57) [Summary] The present invention relates to a compound of the following general formula (I): (Wherein R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a methyl group, R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a metal or non-metal salt, or a carboxy protecting group, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen atom or imino protecting group, R 4 is selected from the group consisting of hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxyl group, cyano group or halogen atom, R 4 5 has the same meaning as defined in claim 1.); or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. The compounds according to the present invention have excellent antibacterial activity against various Gram-positive and Gram-negative bacteria, and are useful as antibacterial agents for preventing and treating human infections caused by such bacteria.

Description

【発明の詳細な説明】 カルバペネム誘導体及びその製造方法 発明の背景 発明の分野 本発明は、新たなカルバペネム（Carbapenem：3-ピロリジニルチオ-1-アザ ビシクロ［3,2,0］ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸）誘導体及びその製造方 法とこれを有効成分として含む抗生物質に関する。 関連技術の説明 土壌放線菌であるストレプトマイセス・キャトレヤ（Streptomyces cattley a）の培養液から分離されたチエナマイシン（Thienamycin）［J．Am．Chem．Soc ．Vol．100，6491 (1978)］は、グラム陰性菌および陽性菌に対する抗菌力を持 つ。 チエナマイシンは強い抗菌力を持つが、この物質自体が化学的に不安定であ り、またある種類の生体内酵素、例えば、腎臓デヒドロペプチダーゼ-I（renald ehydropeptidase I，以下DHP-Iと略す。）により分解され、その抗菌活性が減少 し、尿中回収率は低いと報告されている［Antimicrob．Agents Chemother．，Vo l．22，P．62（1982）；同Vol．23，P．300（1983）］。 メルク（Merck & Co．）社は、チエナマイシンの優れた抗菌力を維持しかつ 化学的に安定な物質を探すため色々な種類のチエナマイシン誘導体を合成した。 その結果、チエナマイシンのアミノ基をホルムイミド化することにより得たイミ ペネム（imipenem）［米国特許第4,194,047号］を医薬品で実用化した。しかし ながら、チエナマイシンと同じように、イミペネムは人体内の腎臓でDHP-Iによ り分解されやすい。そのため、イミペネムは尿路感染症に使用することが出来な い。また、分解産物は腎毒性を有する。よって、イミペネムは単独投与が不可能 であり、DHP-Iの抑制剤（inhibitor）であるシラスタチン（cilastatin）との調 剤で使用する必要 がある［Antimicrobial Agents and Chemother．Vol．12（suppl.D），P．l（19 83）］。 しかしながら、１９８０年代に入って、安定性なカルバペネム誘導体の開発 の必要性が増大することにより、１β-メチル・カルバペネム基本骨格（１β-me thyl carbapenem basic skeleton）を持つ色々なカルバペネム化合物が開発され ている。住友（Sumitomo Co．）社では、広い抗菌スペクトルを有し、かつイミ ペネムよりDHP-Iに対する安定性をより増加させたメロペネム（meropenem）［欧 州特許第126587号、Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol．33，No．7， 1009（1989），Journalof Antibiotics，Vol．43，No．5，P．519（1990）］を 合成した。レデルレー（Lederle）社でも、抗菌力を改善させ、DHP-Iに対する安 定性を増加させたエル・ジェイ・シ（L．J．C．）10627［欧州特許第289801号、 Antimicrobial Agents and Chemotheraphy Vol．35，No．1，203（1991）］を合 成した。 本発明の先行技術として、欧州特許第182213号，第243686号，及び、第41 1664号などが知られている。これらの参照文献は、4'位置がカルバペネム骨格（ Carbarpenem skeleton）にS（硫黄：Sulfur）を介して結合されるピロリジンの2 '-位置にアミジノ・アルキル、ウレイレン・アルキル、カルバモイル・アルキル 、アルキルオキシ・イミノアルキル、及びイミノアルキル基を持つカルバペネム 誘導体らを開示している。 β-ラクタム抗菌剤は選択的な抗バクテリア能を示し、動物細胞に対して は殆ど毒性影響を及ぼさない。従って、それらは、細菌による感染症の治療に広 範に用いられている。特に、カルバペネムの場合、他の抗菌剤に比べてグラム陽 性菌及びグラム陰性菌に対する広範な抗菌スペクトルを持ち、それと共に、毒性 が低いという特徴がある。 しかしながら、抗菌力及びDHP-Iに対する安定性の改善と、腎毒性の軽減 と、中枢神経系に対する副作用の軽減などが大いに要望されている。 本発明は、ピロリジンの2'位置でアルキロキシイミノ、ヒドロキシイミ ノ又はヒドラゾノ基を持つ新たなカルバペネム誘導体を提供するもので、それは DHP-Iに対する高い安定性と共に、特にグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する 優秀 な抗菌力を有する。 発明の要約 本発明は、一般式（I）の化合物を提供するもので、 ここで、Ｒ1は水素原子又はメチル基を、Ｒ2は水素原子、金属又は非金 属塩類、またはカルボキシ保護基を示す。 一般式（I）の金属又は非金属塩類は、ナトリウム（sodium）塩又はカ リウム(potassium）塩のようなアルカリ金属塩と；マグネシウム塩又はカルシウ ム塩のようなアルカリ土類金属塩と；アンモニウム塩と；トリエチルアミン塩、 ピリジン（pyrridine）塩、ピコリン（picoline）塩、エタノールアミン（ethan olamine）塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン（dicyclohexy lamine）塩、N',N'-ジベンジルエチレンアミン（N',N'-dibenzylamine）塩、ジ ベンジルアミン塩のような脂肪族塩（aliphatic salt）と；酸附加塩（acid add ition salt）、例えば、塩酸塩（hydrochloride）、臭化塩（hydrobromide）、 硫酸塩（sulfate）、リン酸塩（phosphate）のような無機塩（inorganic salt） と；ギ酸エステル（formate）、アセテート（acetate）、トリフルオロアセテー ト（trifluoracetate）、リンゴ酸エステル（malate）、酒石酸エステル（tartr ate）、メタンスルホネート（methanesulfonate），ベンゼンスルホネート（ben zenesulfonate）、トルエンスルホン酸エステル（toluenesulfornate）のような 有機塩（organic salt）と；または分子間第4級塩などを意味する。 カルボキシル保護基は、例えば、下記の低級アルキルまたはエステル化カ ルボキシル基である。 上記のエステル基は、少なくとも１つの適切な置換基、例えば、アセトキ シメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、バレリル オキシメチル基、ピバロイルオキシメチル（pivaloyloxymethyl）基、ヘクサノ イルオキシメチル基のような低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基と；2- メチルエチル基のような低級アルカンスルホニル（低級）アルキル基と；2-イオ ドメチル基、2,2,2-トリクロロエチル基のようなモノ（またはジ、またはトリ） ハロ（低級）アルキル基と；メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカル ボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、t-ブトキシカル ボニルオキシメチル基、1-（または2-）メトキシカルボニルオキシエチル基、1- （または2-）エトキシカルボニルオキシエチル基のような低級アルコキシカルボ ニルオキシ（低級）アルキル基と；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ ピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基のよう なフタリデニル（低級）アルキル基を持つことが出来る低級アルキル基と；ビニ ル基、アリル基、イソプロペニル基のような低級アルケニル基と；エテニル基、 プロピニル基のような低級アルキニル基と；ベンジル基、4-メトキシベンジル基 、4-ニトロベンジル基、2-ニトロベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル（be nzhydryl）基、ビス（メトキシフェニル）メチル基、3,4-ジメトキシベンジル基 、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルベンジル基のような少なくとも１つ以上の置換 基を持つことが出来るアル（低級）アルキル基と；フェニル基、4-クロロフェニ ル基、トリル基、及び、t-ブチルフェニル基、キシリル（xylyl）基、メシチル 基、グアニル基のような少なくとも１つ以上の置換基を持つことが出来るアリー ル基と；フタリジル基などを含んでいる。 ”低級”とは、炭素数が１から６迄であることを意味する。”低級アルキ ル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチ ル、及び、ヘキシル等とような直鎖または側鎖アルキルを含む。”低級アルコキ シ”はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec- ブトキシ、t- ブトキシのような直鎖アルコキシまたは側鎖アルコキシをも含む。 Ｒ3は、水素原子、イミノ保護基または薬学的に許容される塩を意味する 。適切な”イミノ保護基”は、カルバモイル、脂肪族アシル、芳香族アシル、複 素環アシル、芳香族基で置換された脂肪族アシル、複素環式基で置換された脂肪 族アシル等から成っており、それらは全部、カルボン（carboxylic）酸、炭（ca rbonic）酸、スルホン酸、またはカルバミン（carbamic）酸等から誘導されたも のである。 脂肪族アシルは、飽和または不飽和の非環式（acyclic）または環式（cyc llc）アシルを含み、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、 イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、及び、ヘクサノイルのよ うな低級アルカノイル（alkanoyl）と；メシル、エチルスルホニル、プロピルス ルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル 、ペンチルスルホニル、および、ヘキシルスルホニルのような低級アルキルスル ホニル（alkylsulfonyl）と；カルバモイル（carbamoyl）と；メチルカルバモイ ル、および、エチルカルバモイルのようなN-アルキルカルバモイル（N-alkylcar bamoyl）と；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル 、ブトキシカルボニル、および、t-ブトキシカルボニルのような低級アルコキシ カルボニル（alkoxycarbonyl）と；ビニリルオキシカルボニル、アリルオキシカ ルボニル、および、イソプロフェニルオキシカルボニルのような低級アルケニル オキシカルボニル（alkenyloxycarbonyl）と；アクリロイル、メタクリロイル（ metacryloyl）、および、クロトノイル（crotonoyl）のような低級アルケノイル （alkenoyl）と；シクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、およ び、シクロヘクサンカルボニルのようなシクロ（低級）アルカンカルボニル（al kanecarbonyl）などを含んでいる。 芳香族アシルは、ベンゾイル、トルイル（toluyl）、及び、キシロイル（ xyloyl）のようなアロイル（aroyl）と；N-フェニルカルバモイル、N-トリルカ ルバモイル、N-ナフチルカルバモイルのようなN-アリールカルバモイル（arylca rbamoyl）と；ベンゼンスルホニル、及び、トシル（tosyl）のようなアレンスル ホニル（arensulfonyl）などを含んでいる。複素環アシルは、プロイル、ニコチ ノイル、イソニコ チノイル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、および、テトラ ゾリルカルボニルのような複素環アシルを含んでいる。 芳香族基で置き換わった脂肪族アシルは、アラルカノイル（aralkanoyl） 、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、及び、フェニルヘクサノ イルのようなフェニル（低級）アルカノイルと；アラルコキシカルボニル、例え ば、ベンジルオキシカルボニル、および、ペネチルオキシカルボニルのようなフ ェニル（低級）アルコキシカルボニルと；アリルオキシアルカノイル、例えば、 フェノキシアセチル（phenoxyacetyl）及びフェノキシプロピノイル（phenoxypr opinoyl）のようなフェノキシ（低級）アルカノイルなどを含んでいる。 複素環式基で置き換わった脂肪族アシルは、複素環（低級）アルカノイ ル、例えば、チエニル（thienyl）アセチル、イミダゾリル（imidazolyl）アセ チル、フリル（furyl）アセチル、テトラゾリル（tetrazolyl）アセチル、チア ゾリル（thiazolyl）アセチル、チアジアゾリル（thiadiazolyl）アセチル、チ エニルプロピオニル、および、チアジアゾリルプロピオニルを含んでいる。 上記のアシルグループは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、ペンチル、及び、ヘキシルのような低級アルキル（alkyl）と；塩素（chl orine）、臭素（bromine）、ヨウ素（iodine）、及び、フッ素（fluorine）のよ うなハロゲン（halogen）と；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シ、ブトキシ、ペンチロキシ（pentyloxy）、および、ヘキシロキシ（hexyloxy ）のような低級アルコキシ（alkoxy）と；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、及び、ヘキシルチオのよう な低級アルキルチオ（alkylthio）と；ニトロ（nitro）などから成るグループか ら選択された１つまたはそれ以上の置換基で置き換わることが出来る。それらの 置換基を持つ望ましいアシル基は、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロ アセチル、および、トリフルオロアセチルのようなモノ（またはジ，またはトリ ）ハロアルカノイルと；クロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニ ル、及び、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルのようなモノ（またはジ，また はトリ）ハロアルコキシカルボニルと ；ニトロ（またはハロ，または低級アルコキシ）と；ニトロベンジルオキシカル ボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル のようなアラルコキシカルボニルと；フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメ チルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、および、トリクロロメチルス ルホニルのようなモノ（またはジ，またはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニ ル（alkylsulfonyl）などから成るグループから選択される。 望ましい”イミノ保護基（imino protecting group）”は、（C2-C4）ア ルケニルオキシカルボニル、フェニル（C1-C4）アルコキシカルボニル、o-ニト ロ（またはm-ニトロ，またはp-ニトロ）ベンジルオキシカルボニル、及び、o-メ トキシ（またはm-メトキシ，またはp-メトキシ）ベンジルオキシカルボニルなど である。 Ｒ4は、水素原子と、低級アルキル基と、水酸基と、シアノ基と、塩素、 臭素、ヨウ素、および、フッ素のようなハロゲン基などを示す。 Ｒ5は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、保護された又は保護されてい ないアミノ基、または下記の一般式（1）-（4）中の１つの基を示す。 ここで、Ｒ6とＲ7は、各々独立的に水素原子又は低級アルキル基を示す。 Ｒ8は、ヒドロキシ基、シアノ基、塩素、臭素、ヨウ素、および、フッ素のよう なハロゲン原子、または、適切な置換基で任意選択的に置き換われる１個ないし ４個のヘテロ原子を含む5-または6-員環の複素環式基、保護された又は保護され ていないアミノ基、次の一般式の基である。 ここで、Ｒ9は、メチルスルホニル、ハロ（C1-C4）アルキルスルホニル、 p-トルエンスルホニルのようなフェニル（C1-C4）アルキルスルホニル、および 、N,N-ジメチルスルファモイルのようなN,N-（低級）ジアリキルスルファモイル などである。 ここで、Ｒ6は、上記の定義と同じである。 ここで、Ｒ6，Ｒ7は、上記の定義と同じである。 ここで、Ｒ6は、上記の定義と同じであり、Ｒ10は、低級アルキル基、低 級アルキルスルホニル基、ハロ低級アルキルスルホニル基、フェニル（C1-C4） アルキルスルホニル基、N-（低級）アルキルスルファモイル基、N,N-（低級）ジ アルキルスルファモイル基、適切な置換基で任意選択的に置き換われる１個ない し４個のヘテロ原子を含む5-または6-員環の複素環式基、保護された又は保護さ れていないアミノ基、次の一般式の中のある１つの基などである。 キシ基、シアノ基であり、これらの基は、フェニル基のo-，m-，またはp-の位置 中の１つの位置で置き換われる。そして、Ｒ6，Ｒ7は、上記の定義と同じである 。 １個ないし４個のヘテロ原子を含む5-または6-員環の複素環式基は、１個 ないし４個の窒素（nitrogen）原子を含む不飽和状態の５または６員環のヘテロ モノ環基、例えば、ピロリル、ピロリジイル、イミダゾリル（例:2-イミダゾー ル）、イミダゾリニル（例:2-イミダゾリニル）、ピラゾリル、ピラゾリニル、 ピリジル、ピリジルN-酸化物（oxide）、ピリジニオ、ジヒドロピリジル、テト ラヒドロピリジル（例:1,2,3,6-テトラヒドロピリジル）、ピリミジニル、ピリ ミジニオ、ピラジニル、ピラジニオ、ピリダジニル（例:1,3,5-トリアジニルー 、1,2,4-トリアジニル、および1,2,3-トリアジニル）、テトラヒドロトリアジニ ル（例:1,2,5,6-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジニル、1,4,5,6-テトラヒドロ-1,2 ,4-トリアジニル）、トリアジニオ、トリアゾリル（例:1H-1,2,4-トリアゾリル 、1H-1,2,3-トリアゾリル、および2H-1,2,3-トリアゾリル）、トリアゾリオ、テ トラジニル、テトラジニオ、テトラゾリル（例:1H-テトラゾリルおよび2H-テト ラゾリル）、テトラゾリオなどと；１個ないし３個の窒素原子と１個ないし２個 の硫黄（sulfur）原子とを含む不飽和状態の５または６員環のヘテロモノ環基、 例えば、チアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジゾリル（例:1,2,3- チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および、1,2, 5-チアジアゾリル）、チアジアゾリオ、チアゾリニル（例:2-チアゾリニル）、 および、ジヒドロチアジニルなどと；１個ないし２個の酸素（oxygen）原子と１ 個ないし３個の窒素原子とを含む不飽和状態の５または６員環のヘテロモノ環基 、例えば、オクサジアゾリル（例:1,2,4-オクサジアゾリル、1,3,4-オクサジア ゾリル、および、1,2,5-オクサジアゾリル）と；１個ないし４個の酸素原子を含 む飽和状態の５または６員環のヘテロモノ環基、例えば、ジオキソラニル（例:1 ,3-ジオキソラニル）、ジオクサニル（例:1,3-ジオクサニル、および、1,4-ジオ クサニル）と；１個ないし４個の硫黄原子を含む不飽和状態の５または６員 環のヘテロモノ環基、例えば、ジチオラニル（例:1,3-ジチオラニル）、ジチア ニル（例:1,3-ジチアニル及び1,4-ジチアニル）と；および、上記の窒素原子を 含む不飽和状態の5-または6-員環のヘテロモノ環基の中で”４級化された”基と を含んでいる。 前記の複素環式基は、アミノ基と；上記の定義のイミノ保護基と同一なア ミノ保護基と；低級アルキルアミノ（例：メチルアミノ，エチルアミノ，プロピ ルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，及び，ヘキシルアミノ）と；ウ レイド（低級）アルキル（例：ウレイドメチル，ウレイドエチル，ウレイドプロ ピル，ウレイドヘキシル）と；カルバモイルと；上記の定義の低級アルキルと； アミノ（低級）アルキル（例：アミノメチル，アミノエチル，アミノプロピル， アミノブチル，および，アミノヘキシル）と；ヒドロキシ（低級）アルキル及び 保護されたヒドロキシ（低級）アルキルと；アジド（低級）アルキル（例：アジ ドメチル，アジドエチル，および，アジドヘキシル）と；ハロ（低級）アルキル （例：クロロメチル，ブロモメチル，イオドエチル，ブロモプロピル，および， ブロモヘキシル）等とから成る基から選択された１個ないし３個の置換基で置き 換われる。 ”保護されたヒドロキシ（低級）アルキル”は、ニトロ基を持つフェニル （C1-C4）アルコキシカルボニルオキシ（C1-C4）アルキルと；ニトロ基を持つト リフェニル（C1-C4）アルコキシ（C1-C4）アルキルと；ニトロ基を持つトリ（C1 -C4）アルキルシリルオキシ（C1-C4）アルキルとを含んでいる。 チアゾリルが2-位置でアミノ又は保護されたアミノ基、または3-位置でア ミノ又は保護されたアミノ基を持つ1,2,4-オクサジアゾリルを持つ場合、上記の 複素環式基は、次の式で表される”互変異性体（tautomeric isomers）”を持つ 。 ここで、Ｒ12はアミノ又は保護されたアミノ基であり、Ｒ13はイミノ又は 保護されたイミノ基である。 本発明の領域は前記の全ての互変異性体を含む。しかしながら、”互変異 性体”を含む目的化合物及び中間体は、例えば、次の式で表される2-アミノ（ま たは保護されたアミノ）-チアゾリル、 次の式で表される3-アミノ（または保護されたアミノ）-1,2,4-オクサジ アゾリルである。 ここで、”保護されたアミノ基”は、t-ブチルオキシカルボニルのような C1-C4アルコキシカルボニルと;2-イオドエチルオキシカルボニル及び、2,2,2-ト リクロロエチルオキシカルボニルのようなハロ（C1-C3）アルコキシカルボニル と；置換又は非置換のアル（低級）アルキルオキシカルボニルと；ベンジルオキ シカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシ カルボニル、および、p-ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換又は非置 換のフェニル（C1-C3）アルキルオキシカルボニルと；アミノ基に付着されたト リメチリシリル、および、t-ブチルジメチルシリルのようなトリ（C1-C4）アル キルシリル等から成る群の１つを持つアミノ基を含んでいる。ここで、nは１な いし４の整数である。 さらに、本発明は、次の式（II）の化合物 （ここで、Ｒ1及びＲ2は上記の定義と同じであり、Ｒ14は水素原子または ヒドロキシル保護基を表わす。）と、 次の式（III）の化合物とを反応させ、 （ここで、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記の定義と同じ。） それにより、次の式（IV）の化合物 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、および、Ｒ14は上記の定義と同じ 。）を製造する方法、および、前記（III）の化合物を合成する有用な段階を提 供する。さらに、本発明は、一般式（I）の化合物が効果的な抗菌力及び低い毒 性（表1,2,3）を現しているのを確認する。 本発明の化合物は次のような基本的な構造を持つ。 この構造は、体系的に7-オキソ-1-アザビシクロ［3,2,0］ヘプト-2-エン- 2-カルボン酸または1-アザビシクロ［3,2,0］ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン 酸と呼ばれる。この明細書では、この構造は共通的に使用される次の式のカルバ ペネムの番号に基づいて1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸とも呼ばれる。 本発明は、カルバペネム構造の1-位、5-位、6-位、及び、8-位で不斉炭素 原子に基づく光学異性体を含む。これらの異性体の中で、望ましい化合物は、（ 5R,6R,8R）立体配置の化合物、即ち、炭素原子が8-位でR-立体配置を取っている チエナマイシンと同一のステレオ（stereo）立体配置（5R,6S）（5,6-trans）を 有する化合物、またはメチル基を1-位に有する（1R,5S,6S,8R）立体配置の化合 物である。 したがって、式（I）の中で、望ましいステレオ立体配置を有する化合物 の群は次の式（I-a）により表される。 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、および、Ｒ5は上記の定義と同じである。 2'-（N-置換）ピロリジン-4'-イル-チオ基は、さらに、ピロリジン構造の 2-及び4-位で不斉炭素原子に基づく全ての可能な異性体をも含む。これらの異性 体の中で、望ましい化合物は（2'S,4'S）立体配置および（2'R,4'S）立体配置の 化合物である。 式（I-a）の化合物の中で、Ｒ1がメチル基で、Ｒ5が（低級）アルコキシ ド基で、 ルキルまたは（低級）アルキルスルホニル、フェニル（C1-C4）アルキルスルホ ニルま の場合、特に優秀な抗バクテリア能を持つ。 さらに、2-（N-置換イミノ）基の二重結合に関しては、シス（Z）及びト ランス（E）の幾何学的な異性体が存在する。これらの異性体もさらに本発明に 含まれる。これらの異性体の中で、（E）-異性体は特に優秀な抗バクテリア能を 持つ。 一般式（II）の化合物は一般式（III）の化合物と反応する前にその反応 性誘導体に変換されるべきである。すなわち、一般式（II）の化合物を不活性有 機溶媒に添加し、またアルカリ条件下で活性化試薬と反応させ、それにより、一 般式（II-a）の活性誘導体が得られる。 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ14上記の定義と同じで、A離脱基である。 反応に使用される活性化試薬は、例えば、メタンスルホン酸無水物、トリ フルオロメタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、および、トリ フルオロ酢酸無水物（trifluoroacetic anhydride）のような酸無水物（acid an hydride）と；またはメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリ ドまたはジフェニルクロロホスフェートのような酸塩化物などがある。ジフェニ ルクロロホスフェートが特に望ましい。 一般式（II-a）で、Aはトリフルオロアセトキシ、メタンスルホニルオキ シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシまたは ジフェニノキシホスホリールオキシのような離脱基である。ジフェニノキシホス ホリールオキシ基が特に望ましい。 反応に使用される不活性有機溶媒は、例えば、メチレンクロリド、クロロ ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、ジエチルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ア セトン、エチルアセテート、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ヘキ サメチルリン酸トリアミドまたはその様な溶媒の複合溶媒などがある。特にアセ トニトリル、ベンゼン、トルエン、トルエンとベンセン、またはトルエンとエチ ルアセテートの複合溶媒が望ましい。 反応に使用される塩基（bases）は、例えば、トリメチルアミン、トリエ チルアミン、N,N-ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリ ジン、N-メチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ［5,4, 0］エンデ ク-7-エン（DBU），または1,5-ジアザビシクロ［4,3,0］-ノン-5-エン（DBU）、 またはピリジン4-ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又は イソキノリンなどがある。特にN,N-ジイソプロピルエチルアミンとトリエチルア ミンとが望ましい。 一般式（II）の化合物に関しては、次の式（II）の3,7-ジオキソ-1-アザ ビシクロ［3,2,0］ヘプタン環系が3-ヒドロキシ-7-オキソ-1-アザビシクロ［3,2 ,0］ヘプト-2-エン環系と互変異性関係を持っていることは周知の事であり、こ の２つの環系は実質的に同一なものである。 反応においては、一般式（II）の化合物モル当り、塩基は1-3モル、望ま しくは1-1.5モル、及び、活性化試薬は1-1.3モルが使用される。 反応温度は重要ではないが、反応は通常-40℃ないし50℃、望ましくは-20 ℃ないし20℃の温度範囲内で行われ、通常0.5ないし３時間の範囲内で定量的に 成し遂げられる。 反応終了後、反応生成物は処理され、反応誘導体（II-a）が定量的に得ら れる。 一般式（II-a）の化合物は分離せずに一般式（III）の化合物と反応され ることが出来る。この反応は、上記の不活性有機溶媒及び塩基を用いて行われ、 一般式（II-a）の化合物モル当り塩基1-2モル、望ましくは1-1.5モル、及び、一 般式（III）の化合物0.8-1.2モルが使用される。 反応は通常-40℃ないし50℃の温度範囲で、望ましくは-20℃ないし20℃の 温度範囲内で行われ、通常0.5-75時間の範囲内で定量的に成し遂げられる。 さらに、一般式（IV）の化合物は一般式（II）の化合物から１つのポット 内の反応で、即ち、一般式（II-a）の反応性誘導体を分離させないで製造できる 。従って、一般式（II）の化合物モル当り塩基２ないし５モル、望ましくは2.5 ないし3.8モルが採用される。 反応終了後、通常の方法により一般式（IV）の粗生成物を得、それを精製 せずに保護基を除去する為の反応を行うことも可能である。しかしながら、粗生 成物（IV）は結晶化（crystallization）により、またはシリカゲルなどに基づ くカラムクロマトグラフィ（column chromatography）により精製するのが望ま しい。 一般式（IV）の化合物からは、必要なら、ヒドロキシ基、イミノ基及びカ ルボキシル基などを除去することにより、一般式（I）の化合物を得ることが出 来る。 保護基の除去に関しては、保護基の種類によってその方法が異なる。保護 基の除去はよく知られている方法によって行われるが、その方法には、例えば、 分解する為の溶媒の添加によることと；アミンと、亜鉛アマルガムのような金属 と、塩化第１クロム、ホルミル第１クロムのようなクロム化合物などの塩を、酢 酸、プロピオン酸、塩酸、硫化水素のような有機酸または無機酸と共に使用する 化学的還元によることと；または、白金又はパラジウム化合物を使用する接触水 素化（catalytic hydrogenation）によること等がある。例えば、一般式（IV） において、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基等の保護基は、ベンジルオキシ カルボニル基又はp-ニトロベンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキ シカルボニル基である。そして、カルボキシル基の保護基は、ベンジル基、p-ニ トロベンジル基またはベンズヒドリル基等のようなアラルキル基である。その様 な保護基らは酸化白金、白金線又は白金黒等のような白金触媒、または、パラジ ウム黒、酸化パラジウム、パラジウム-炭素又は水酸化パラジウム-炭素（別名： パールマン触媒）のようなパラジウム触媒などを使用する接触水素化反応により 除去されることが出来る。カルボキシル基の保護基がアリル基、アリルイソプロ ペニル基である場合には、その様な保護基は、パラジウム-炭素、パラジウム黒 、水酸化パラジ ウム-炭素、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（Ｏ）、ビス（ジベンジリデニルアセトン）-パラジウム（Ｏ）、ジ（1,2- ビス（ジフェニルホスフィノエタン）パラジウム、及び、テトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）等のようなパラジウム配位子錯体の触媒を使 用する接触水素化反応により除去されることが出来る。 接触水素化反応に使用される溶媒は、例えば、水、メチルアルコール、エ チルアルコール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ トニトリル、酢酸、および、上記の有機溶媒と水、リン酸緩衝液（pH=6.5-7.0） または3-（N-モルホリノ）プロパンスルホン酸（MOPS）溶液（pH=6.5-7.2）との 混合溶媒などを含んでいる。 反応は、1-3気圧の水素ガス気流の条件下で、０℃ないし40℃の温度範囲 内で、時間は0.5ないし８時間の範囲内で成し遂げられる。 一般式（IV）において、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノ保護基がアリル （allyl）オキシカルボニル基である場合、及び、カルボキシル基の保護基がア リル（allyl）基である場合には、その様な保護基は、アリル（allyl）基の捕捉 剤を含む不活性有機溶媒の中で有機可溶性のパラジウム配位子錯体触媒を反応さ せ、それにより、除去されることが出来る（J．Org．Chem.，Vol 47，587，1982 ）。 反応に使用する溶媒は、例えば、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジオキサン、エチルアセテート、アセトニトリル、塩化メチレン、 クロロホルム、及び、それらの混合溶媒などを含んでいる。アリル基の捕捉基は 、例えば、ナトリウム2-エチルヘキサノエイト、カリウム2-エチルヘキサノエイ ト、ピリジン、ピペリジンなどを含んでいる。 反応は、通常一般式（IV）の化合物モル当りパラジウム配位子錯体0.01な いし0.5モル、および、親核剤0.5ないし５モルを使用して-10℃ないし50℃の温 度範囲内で、望ましくは、０ないし30℃の温度範囲内で行われ、また反応は通常 0.5ないし５時間の範囲内で成し遂げられる。 保護基を除去する為の反応の終了後、一般式（I）の化合物はシリカゲル 、ジ アイオン・エイチピ-29（Diaion HP-29）のような吸着樹脂を充填して使用する カラムクロマトグラフィにより分離され、凍結乾燥または結晶化により得ること が出来る。 出発物質である一般式（II）の化合物は、Ｒ1が水素原子である場合、こ こで引用されるサルズマン（Salzmann）方法（J．Am．Chem．Soc．Vol 102，616 1-6163，1980）、および、Ｒ1がメチル基である場合、ここで引用されるシー（S hih）方法（Heterocycles，Vol．21，29-40 1984またはEp No.272,455）により 得ることが出来る。 出発物質である一般式（III）の化合物は、下記の過程１及び過程２の反 応により得ることが出来る。 過程１の化合物（6）と過程２の化合物（13）は周知の物質であり、その 製造方法は欧州特許第182213号、欧州特許第243686号、及び、米国特許第4,921, 352号に記述されており、これらをここに参照文献として引用する。 〈過程１〉 〈過程２〉 一般式（III）または（III-a）のチオール誘導体は化合物（6）又は化 合物（13）から得ることが出来るが、その製造方法は次の実施例に記述されてい る。使用された略号の意味は次の様である： Ac ：アセチル Boc ：t-ブトキシカルボニル Cbz ：ベンジルオキシカルボニ Et ：エチル Me ：メチル Ms ：メタンスルホニル PMB ：p-メトキシベンジル PNB ：p-ニトロベンジル PNZ ：p-ニトロベンジルオキシカルボニル TBDMS：t-ブチジメチルシリル Ts ：p-トルエンスルホニル Ph ：フェニル E ：トランス Z ：シス Ｉ．抗菌試験 抗菌力試験は、ここで参照文献として引用される日本化学療法学会の標準法 ［Chemotherapy，Vol．29,76-79（1981）］に拠る寒天平版希釈法により測定さ れた。内部標準物質としてはイミペネム（imipenem）を使用した。 ミューラー・ヒントン・ブロス（Mueller Hinton Broth）を10mlずつ滅菌さ れた試験管に注ぎ込んだ後、試験菌柱を１つの白金耳（platinum loop）ずつ接 種し、その後、温度37℃で一夜温置培養をした。スタフィロコッカス・アウレウ ス（Sta phylococcus aureus）菌は、ミューラー・ヒントン・ブロス（Mueller Hinton B roth）の代りにトリプチカーゼ・ソイ・ブロス（Trypticase Soy Broth）の中で 培養し、抗菌剤溶液は、抗菌剤５mgを滅菌状態の蒸留水に溶かし、濃度1mg/mlに なるようにし、また濃度0.25μg/ml迄に２倍ずつ順次に希釈することにより製造 された。抗菌剤溶液を各１mlずつそれぞれのペトリ皿に分けて注ぎ込んで、さら に滅菌した後、滅菌され、且つ冷却状態のミュラーヒントン寒天培地（agar med ia）9mlを加え、さらに十分に混合し、その後、固化して最小阻止濃度（MIC:Min imal Inhibitory Concentration）の測定用寒天プレート培地を製造した。菌培 養液0.11mlをBSG（buffered saline gelatin）溶液10mlを含む滅菌状態の試験管 の中に注ぎ、完全に混合した。抗菌剤を含む寒天平版に、スタンプを使用して菌 懸濁液（bacterial suspension）を接種し、37℃の温度で、18時間培養した。菌 の生育状態を観察した後で、菌の生育が抑制される最小薬剤濃度になるようにMI Cを考慮した。その結果を、表1-1、表1-2、及び表1-3に示す。 II．豚からの腎臓デヒドロペプチダーゼーI（DHP-I）に対する安定性 豚の腎臓300gをホモジナイズし、またそれをトリス緩衝液（10mM Tris，50m MNaCl，0.01mM ZnCl2，pH8.0）に懸濁させた後、それに10％トリトンＸ-100を加 えて温度４℃で24時間撹拌し、その結果、DHP-Iを抽出した。上記の抽出液を186 ,000gで１時間、超遠心分離し、得られた上澄み液（supernatant）を透析濾過し 、トリトンX-100を除去した。透析濾過された溶液は75％飽和状態の硫酸アンモ ニウム法により沈殿物を得た。 上記の沈殿物をトリス緩衝液に溶かし、ディー・イー・エイ・イー・セフ ァロース・ファースト・フロー（DEAE-Sepharose fast flow）に充鎮し、陰イオ ン交換樹脂クロマトグラフィを行い、それにより、豚DHP-Iを得た。上記のDHP-I は濃度が1unit/mlになるようにし、１mlずつ温度０℃ないし70℃の範囲で保管し た。 対照化合物としては、グリシルデヒドロフェニルアラニン（GDP;Glycylde hydrophenylalanine）とイミペネムを採用した。ここに参照文献として引用する キャンベル法（Campbell's method）（Methods Engymol．19:722-729，1970）に より、酵素反応のために吸光度の減少が観察され、また最大分解速度を決定する ことが出来る。 DHP-Iについての安定性はGDPの分解速度に対する相対分解速度として表した。 III 毒性試験 各々の抗菌剤300mgずつを滅菌された生理的食塩水に溶かし、200mg/ml迄に なるようにした後、滅菌された試験管で0.781mg/ml迄に４倍ずつ順次に希釈して 抗菌剤溶液を 製造した。その抗菌剤溶液0.2mlずつを体重20±１gで、4-5週齢のICRマウスの尾 静脈に１回投与し、２週間観察した後、プロビット分析を行い、それにより、LD50 が決められた。実験群の数は雄と雌各々５匹ずつである。 本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する優秀な抗菌力 を有しており、これらのバクテリアによる人々の細菌感染症の治療及び予防に有 用な抗菌剤として使用が可能である。また広範な抗菌スペクトルを持っているか ら、本発明の化合物は、医薬的な使用のみならず、動物飼料用添加剤、保存用添 加剤、その他工業的用途に用いる滅菌剤及び殺菌消毒剤としての使用することが できる。 本発明の化合物の使用可能な形態としては、、非経口投与、経口投与、外 部投与に適切な薬剤形態と；注射剤、シロップまたはエマルジョンのような液剤 と；錠剤、カプセル剤、か粒剤等の固形剤と；軟膏剤、座剤等の外用剤との形態 がある。 投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形態、投与回数等により 異なる。しかしながら、通常、成人の場合は、１日に5-50mg/Kg）小児の場合は 、１日に5-25mg/Kg範囲の容量が適切であり、投与回数は、１日に１回または数 回にかけて投与するのが望ましい。 本発明の化合物は、シラスタチン等のDHP-I防止剤と組合せて投与するこ とも可能である。 本発明は、次の実施例と参照例とでより詳細に記述される。しかしながら 、それらの具体的な例により本発明の範囲が制限されるものではないということ を理解すべきである。 参照例と実施例で、薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてシリカゲ ル（silicagel）60F254（Merck社製）を、検出法としては紫外線（UV）検出器ま たはニンヒドリン（Ninhydrin）発色法、KMnO4発色法などを使用した。カラム用 シリカゲルとしてはSilicagel60（Merck社製）を使用し、ＵＶ吸光度を測定する ためにUVスペクトロフォトメータDMS100s（Varian社製）を用いた。高速液体ク ロマトグラフィー（HPLC）としてはM-352（ACS）モデルを使用した。NMRスペク トルは、重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）または重クロロホルム-d1（CDCl3 ）溶液で測定する場合、内部標準物質としてテトラメチルシラン（TMS）を使用 し、そして、重水（D2O）で測定する場合には、2,2-ジメチル-2-シラペンタン-5 -スルフォネート（DSS）を内部標準物質として使用した。測定はAC200P（200MHZ ;Bruker社製）モデルを使用して行った。すべてのδ値はppmで表わされる。 s ：ｓinglet DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6 d ：doublet CDCl3 ：クロロホルム-d1 t ：triplet D2O ：重水 q ：quartet J ：カップリング整数（integer） br：broad Hz ：ヘルツ dd：double doublet m ：multiplet 参照例１ （4R,5R,6S,8R）-p-ニトロベンジル-4-メチル-6-（１−ヒドロキシエチル ）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩 参照例1-1 n-ヘキサン／酢酸エチル（1/3）の混合溶媒100mlに（3S,4R）-3-［（1R） -（1-ヒドロキシエチル）］-4-［（R）-1-メチル-3-ジアゾ3-p-ニトロベンジル オキシカルボニル-2-オキソ-プロピル］-アゼチジン-2-オン（one）0.982g（2.5 1mmol）を加えて、これにロジウム（II）アセテート二量体（dimer）を触媒とし て加えてその溶液を２時間還流させた。反応終了後、混合溶液は減圧濃縮され、 有機溶媒を蒸発させて除去した後、それから生成されたシロップ形態の物質を真 空乾燥させて（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエ チル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.867g（9 5％）を得た。この化合物は不安定なので、製造後すぐ使用すべきである。 NMR（CDCl3）δ： 1.10(d,3H)、1.32(d,3H)、2.80(m,1H)、3.22(dd,1H)、4.20(dd,1H)、4.25 (m,1H)、4.70(s,1H)、5.25(m,2H)、7.50(d,2H)、8.20(d,2H) 参照例1-2 トルエン／酢酸エチル（1/1）の混合溶媒100mlに（3S,4R）-3-［（1R）- （1-ヒドロキシエチル）］-4-［（R）-1-メチル-3-ジアゾ-3-p-ニトロベンジル オキシカルボニル-2-オキソ-プロピル］-アゼチジン-2-オン0.982g（2.51mmol） を加えて、これにロジウム（II）アセテート二量体（dimer）を触媒として加え てその溶液を1.5時間還流させた。反応終了後、参照例1-1に記述された方法によ り処理して（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチ ル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.611g（67 ％）を得た。 参照例２ （4R,5R,6S,8R）-アリル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビ シクロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩 参照例2-1 n-ヘキサン／酢酸エチル（1/3）の混合溶媒120mlに（3S,4R）-3-［（1R） -（1-ヒドロキシエチル）］-4-［（R）-1-メチル-3-ジアゾ-3-アリルオキシカル ボニル-2-オキソ-プロピル］-アゼチジン-2-オン0.982g（2.51mmol）を加えて、 これにロジウム（II）アセテート二量体（dimer）を触媒として加えてその溶液 を2.5時間還流させた。反応終了後、混合溶液は減圧濃縮され、有機溶媒を蒸発 させて除去した後、それから生成されたシロップ形態の物質を真空乾燥させて（ 4R,5R,6S,8R）-アリル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3 ,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン（dione）-2-カルボン酸塩0.632g（87.3％）を得た。 この化合物もまた不安定なので、製造後すぐ使用すべきである。 NMR（CDCl3）δ： 1.10(d,3H)、1.32(d,3H)、2.81(m,1H)、3.21(dd,1H)、4.21(dd,1H)、4.23(m ,1H)、4.66(d,2H)、4.69(s,1H)、5.29-6.20(m,3H) 参照例３ （5R,6S,8R）-p-ニトロベンジル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシ クロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩 参照例3-1 ベンゼン140mlに（3S,4R）-3-［（1R）-（1-ヒドロキシエチル）］-4-［3 -ジアゾ-3-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-オキソ-プロピル］-アゼ チジン-2-オン７g（18.6mmol）を加え、これにロジウム（II）アセテート二量体 を触媒として加えてその溶液を２時間還流させた。反応終了後、減圧濃縮し、有 機溶媒を蒸発させて除去した後、それから生成された残留物質に少量の塩化メチ レンを加えて常温で撹拌溶解させた。その反応混合液にジエチルエテールを徐々 に加えながら結晶化させた後、15分間撹拌させた。その生成された物質を濾過し 、真空乾燥させ、それにより、（5R,6S,8R）-p-ニトロベンジル-6-（1-ヒドロキ シエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩3.95g （61.0％）を得た。この物質は、不安定なので製造後すぐ使用すべきである。 NMR（CDCl3）δ： 1.35(d,3H,J=6.1Hz)、2.44(m,1H)、2.92(m,1H)、3.19(dd,1H,J=2.0Hz,J=7.O HZ)、4.15(m,1H)、4.30(m,1H)、4.75(s,1H)、5.28(m,2H)、7.48(d,2HJ=8.7Hz)、 8.20(d,2H,J=8.9Hz) 望ましい実施態様の詳細な記述。 実施例１ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-メトキシイミノピロリジン）-4-イル- チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト- 2-エン-7-オン-2-カルボン酸の（E）及び（Z）異性体の製造 実施例1-1 参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロベンジル-4-メチル-6-（1- ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン-2-カルボン 酸塩1.197g（3.3mmol）を無水アセトニトリル100mlに加え、常温で撹拌溶解させ た後、氷浴槽を使用して０℃に冷却させた。同一温度でN,N-ジイソプロピルエチ ルアミンを750μl（4.3mmol）を徐々に滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸8 30μl（4.0mmol）を加えて１間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエ チルアミンを750μl（4.3mmol）を加えて無水アセトニトリル20mlの中で実施例1 8-5で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-メトキシ イミノ-4-メルカプトピロリジン1.36g（4.0mmol）の溶液を上記の反応混合液に 滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常温で５時間撹拌させた 。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留物（residue）に酢酸エチ ルを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を水及び飽和食塩水で順 に洗浄し、そしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾 液を減圧濃縮し、溶媒を蒸発させて除去し、それにより、粗物質2.2gを得た。こ の粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（溶媒n-ヘキサ ン：エチルアセテート=1:4で溶出される） により精製し、（Z）-（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p- ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-メトキシイミノピロリジン-4-イル-チオ ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エ ン-7-オン-2-カルボン酸塩0.236ｇ（10.4％）-（E）-（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-メトキシイ ミノピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビ シクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩0.202g（8.9％）、及び （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシ カルボニル）-2-メトキシイミノピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒ ドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン 酸塩の（E）と（Z）との混合物0.570g（25.2％）とを各々得た。 NMR（アセトン-d6） （1）Ｚ形体：δ： 1.12(dd,6H)、2.01(m,1H)、2.80(m,1H)、3.32(dd,J=2.4Hz,J=6.4Hz)、3.55- 3.80(m,2H)、3.75(s,3H)、3.95-4.32(m,2H)、4.35(m,1H)、4.60(m,1H)、5.20-5. 60(m,5H)、7.43(d,1H,J=6.6Hz)、7.63(d,2H,J=8.4Hz)、7.79(d,2H,J=8.5Hz)、8. 20(dd,4H) （2）Ｅ形体：δ： 1.23(d,3H,J=5.2Hz)、1.26(d,3H,J=7.2Hz)、2.01(m,1H)、2.80(m,1H)、3.33 (dd,1H)、3.55-3.80(m,2H)、3.81(s,3H)、3.95-4.32(m,3H)、4.31(m,1H)、4.80- 5.05(m,1H)、5.20-5.60(m,4H)、6.90(m,1H)、7.65(d,2H,J=8.5Hz)、7.80(d,2H,J =8.9Hz)、8.20(dd,4H) 実施例1-2 テトラヒドロフラン10ml及び0.1M4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）10mlの混合液に実施例1-1で製造した（E）-（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S ）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-メトキ シイミノピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-ア ザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩0.316g（0.462mmol ）を加えて撹拌溶解させ た。次いで10％のパラジウム−炭触媒0.594gを加えて常温で水素気流下で３時間 撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒 を蒸発させて除去した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水層を10℃ -20℃の温度範囲で減圧濃縮し、それから抽出された不純物を濾過して除去した 。清澄された濾液を重合体クロマトグラフィー（ジアイオンHP-20樹脂：前以っ てメチルアルコールと水で洗浄したもの）により処理した。そのサンプルを樹脂 に充填した後、まずその樹脂を水で洗浄して4-モルホリンプロパンスルホン酸を 除去し、その後、５％のアセトン水溶液で溶出させ、目的物を含む分画物を補集 した。その分画物を混合して10℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮した。残留物を凍 結乾燥させ、それにより、（E）-（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（メトキシイ ミノピロリジン）-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザ ビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸0.101g（59.2％）を得 た。 NMR（D2O）δ： 0.96(d,3H,J=7.2Hz)、1.08(d,3H,J=6.3Hz)、1.60(m,1H)、2.45(m,1H)、2.92 (m,1H)、3.21(m,3H)、3.63(s,3H)、3.24(m,1H)、4.02(m,2H)、4.42(m,1H)、6.83 -7.40(dd,1H,J=5.3Hz,J・5.9Hz) 実施例1-3 テトラヒドロフラン17mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）17mlとの混合溶液に実施例1-1で製造した（Z）-（4R,5S,6S,8R,2'S, 4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-メト キシイミノピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1- アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩0.521g（0.764mm ol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％のパラジウム−炭触媒0.980gを加えて 常温で水素気流下で３時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾 液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。残留物を酢酸エチルで洗浄し 、分離した後、水層を10℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮し、それから抽出された 不純物を濾過して除去した。清澄された濾液を実施例1-2に記述された方法によ り処理して、（Z）-（4R,5S,6S,8 R,2'S,4'S）-3-［2-（メトキシイミノピロリジン）-4-イル-チオ］-4-メチル-6- （1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カ ルボン酸0.135g（47.8％）を得た。 NMR（D2O）δ： 0.98(d,3H,J=7.2Hz)、1.08(d,3H,J=6.3Hz)、1.65(m,1H)、2.53(m,1H)、3.01 -3.42(m,4H)、3.70(d,6H)、4.02(m,3H)、4.40(m,1H)、6.90及び7.40(dd1IH,J=5. 2Hz,J=5.5Hz) 実施例２ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-エトキシカルボニルメトキシイミノピ ロリジン）-4-イルチオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例2-1 参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロベンジル-4-メチル-6-（1- ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジオン-2-カルボン 酸塩1.39g（3.84mmol）を無水アセトニトリル80mlに加え、常温で撹拌溶解させ た後、氷浴槽を使用して０℃に冷却させた。同一温度でN,N-ジイソプロピルエチ ルアミンを803μl（4.61mmol）を徐々に滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸 916μl（4.42mmol）を加えて１時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピ ルエチルアミンを803μl（4.61mmol）を加えて無水アセトニトリル20mlの中で実 施例19-5で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-エ トキシカルボニルメトキシイミノ-4-メルカプトピロリジン1.58g（3.84mmol）の 溶液を上記の反応混合液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液 を常温で４時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留 物（residue）に酢酸エチルを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出 物を水及び飽和食塩水で順に洗浄し、そしてその有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、溶媒を蒸発させて除去し、それによ り、粗物質2.55gを得た。この粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグ ラフィー処理（溶媒クロロホルム：メチルア ルコール=40:1で溶出される）により精製し、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニト ロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-エトキシカルボニ ルメトキシイミノピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル ）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と （Z）との混合物1.32g（45.5％）を得た。 NMR（CDCl3）：δ： 1.10(m,9H)、2.10(m,1H)、2.70(m,1H)、3.20(m,1H)、3.21(m,1H)、4.01(m ,1H)、4.20(m,5H)、4.56(m,2H)、5.10-5.50(m,5H)、7.51(d,2H J=8.3Hz)、7.62( d,2H,J=8.5Hz)、8.20(d,4H J=8.7Hz) 実施例2-2 テトラヒドロフラン14mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）14mlとの混合溶液に実施例2-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-エトキシカ ルボニルメトキシイミノピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシ エチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（ Z）と（E）との混合物0.439g（0.581mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10 ％のパラジウム−炭触媒0.280gを加えて常温で水素気流下で３時間撹拌した。反 応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて 除去した。その結果として生じる残留物を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水 層を10℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮し、それから抽出された不純物を濾過して 除去した。清澄された濾液を重合体クロマトグラフィー（ジアイオンHP-20樹脂 ：前以ってメチルアルコールと水で洗浄したもの）により処理した。そのサンプ ルを樹脂に充填した後、まずその樹脂を水で洗浄して4-モルホリンプロランスル ホン酸を除去し、その後、５％のアセトン水溶液で溶出させ、目的物を含む分画 物を補集した。その分画物を混合して10℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮した。残 留物を凍結乾燥させ、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（エトキシ カルボニルメトキシイミノピロリジン）-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロ キシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト2- エン-7-オン-2-カルボン酸（E）と（Z）との混合物0.125g（48.8％）を得た。 NMR（D2O）δ： 1.10(m,9H)、1.70(m,1H)、2.53(m,1H)、3.05-3.60(m,3H)、3.60-4.00(m,2 H)、4.20(m,2H)、4.30-4.80(m,5H)、6.99-7.55(m,2H) 実施例３ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N,N-ジメチルアミノカルボニルメトキ シイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1- アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例3-1 無水アセトニトリル40mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロ ベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプ ト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.696g（1.92mmol）を加えて常温で撹拌させた後 、氷水槽を使用して０℃に冷却させた。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチル アミンを402μl（2.31mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸458μl（ 2.21mmol）を加えて１時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチル アミンを402μl（2.31mmol）を加えて無水アセトニトリル20mlの中で実施例20-5 で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメ チルアミノカルボニルメトキシイミノ-4-メルカプトピロリジン0.866g（2.11mmo l）の溶液を上記の反応混合液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応 混合液を常温で５時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ 、残留物（residue）に酢酸エチルを加え、それにより、生成物を抽出した。そ の抽出物を実施例1-1と同一な方法で処理し、それにより、粗物質1.4gを得た。 この粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（溶媒クロロ ホルム：メチルアルコール=40:1で溶出される）により精製し、それにより、（4 R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカル ボニル）-2-（N,N-ジメチルアミノカルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イ ル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプ ト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.825 g（56.9％）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 1.20(dd,6H)、1.25(m,1H)、2.25(m,1H)、2.85(s,3H)、3.01(s,3H)、3.32( dd,1H,J=2.6Hz,J=6.4Hz)、3.60(m,2H)、4.01-4.40(m,3H)、4.70(m,3H)、4.80-5. 20(m,1H)、5.20-5.56(m,4H)、7.46(d,2H,J=8.5Hz)、7.80(d,2H J=8.6Hz)、8.20( m,4H) 実施例3-2 テトラヒドロフラン10mlと0.1M4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶液 （pH7.0）10mlとの混合溶液に実施例3-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p- ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチ ルアミノカルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（ 1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カル ボン酸塩の（Z）と（E）との混合物0.520g（0.689mmol）を加えて撹拌溶解させ た。次いで10％のパラジウム−炭触媒0.320gを加えて常温で水素気流下で３時間 撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒 を蒸発させて除去した。その残留物を実施例2-2で記述されたような方法で処理 し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N,N-ジメチルアミノカルボ ニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエ チル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸（E）と （Z）との混合物0.162g（53.5％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.10(d,3H,J=6.5Hz)、1.12(d,3H,J=6.2Hz)、1.40(m,1H)、2.40(m,1H)、2. 80(s,3H)、2.90(s,3H)、2.90-3.40(m,4H)、3.80-4.10(m,3H)、4.64(s,2H)、4.90 (m,1H) 実施例４ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-カルボキシメトキシイミノ）ピロリジ ン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0 ］-ヘプト2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例4-1 無水アセトニトリル70mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロ ベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプ ト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.627g（1.71mmol）を加えて常温で撹拌させた後 、氷水槽を使用して０℃に冷却させた。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチル アミンを320μl（1.82mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸377μl（ 1.82mmol）を加えて１時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチル アミンを320μl（1.82mmol）を加えて無水アセトニトリル20mlの中で実施例21-2 で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（p-メトキ シベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）-4-メルカプトピロリジン0.755g （1.5mmol）の溶液を上記の反応混合液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去 し、反応混合液を常温で５時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧 濃縮させ、残留物に酢酸エチルを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽 出物を実施例1-1と同一の方法で処理し、それにより、粗物質1.02gを得た。この 粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（溶媒クロロホル ム：メチルアルコール=40:1で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S ,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニ ル）-2-（p-メトキシベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4- イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.647g（44.1％ ）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 1.22(dd,6H)、2.05(m,1H)、2.80(m,1H)、3.32(dd,1H,J=2.5Hz,J=6.4Hz)、 3.60(m,1H)、3.65(s,3H)、4.01-4.20(m,4H)、4.30(m,1H)、4.60(s,2H)、5.21-5. 54(m,7H)、7.60-7.80(m,6H)、8.20(m,6H) 実施例4-2 テトラヒドロフラン12mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）12mlとの混合溶液に実施例4-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニ トロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（p-メトキシベ ンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル- 6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2- カルボン酸塩の（Z）と（E）との混合物0.410g（0.484mmol）を加えて撹拌溶解 させた。次いで10％のパラジウム−炭触媒0.2gを加えて常温で水素気流下で３時 間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶 媒を蒸発させて除去した。その残留物を実施例2-2と同一方法で処理し、それに より、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-カルボキシメトキシイミノピロリジン ）-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0 ］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸（E）と（Z）との混合物0.09g（45％） を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.12(d,3H,J=7.2Hz)、1.15(d,3H,J=6.2Hz)、1.42(m,1H)、2.30(m,1H)、2. 62(m,1H)、3.10(m,1H)、3.11(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.3Hz)、3.20-4.20(m4H)、4.40( m,3H) 実施例５ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-アミノカルボニルメトキシイミノ）ピ ロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例5-1 無水アセトニトリル40mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロ ベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプ ト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.714g（1.97mmol）を加えて常温で撹拌させた後 、氷水槽を使用して０℃に冷却させた。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチル アミンを390μl（3.24mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸445μl（ 2.15mmol）を加えて１時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチル アミンを390μl（3.24mmol）を加え、無水アセトニトリル20mlの中で実施例22-4 で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカル ボニルメトキシイミノ-4-メ ルカプトピロリジン0.782g（2.05mmol）の溶液を上記の反応混合液に滴下した。 その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常温で５時間撹拌させた。その反応 終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留物に酢酸エチルを加え、それにより、 生成物を抽出した。その抽出物を実施例1-1と同一の方法で処理し、それにより 、粗物質1.25gを得た。この粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ フィー処理（溶媒クロロホルム：メチルアルコール=40:1で溶出される）により 精製し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p- ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカルボニルメトキシイミノピロリ ジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2 ,0］ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.8g（56 ％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.12(d,3H,J=7.2Hz)、1.15(d,3H,J=6.1Hz)、1.80(m,1H)、2.60(m,1H)、3. 23(dd,1H,J=2.5Hz,J=6.4Hz)、3.50(m,2H)、3.90(m,2H)、4.22(m,1H)、4.50(m,3H )、5.10-5.45(m,5H)、5.50-6.20(m,2H)、6.80-7.05(m,1H)、7.40-7.64(m,4H)、8 .20(dd,4H) 実施例5-2 テトラヒドロフラン18mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）18mlとの混合溶液に実施例5-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカル ボニルメトキシイミノピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエ チル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（Z ）と（E）との混合物0.515g（0.71mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％ のパラジウム−炭触媒0.31gを加えて常温で水素気流下で３時間撹拌した。反応 終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除 去した。その残留物を実施例2-2で記述されたような方法で処理し、それにより 、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-アミノカルボニルメトキシイミノピロリジ ン）-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2 ,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン 酸（E）と（Z）との混合物0.17g（58.2％）を得た。 NMR（D2O）δ： 1.05(d,3H,J=7.2Hz)、1.08(d,3H,J=6.2Hz)、1.60(m,1H)、2.40(m,1H)、2. 95(m,1H)、3.05-3.40(m,3H)、3.70-4.10(m,3H)、4.40(m,1H)、4.64(s,2H) 実施例６ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メチルアミノカルボニルメトキシイ ミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザ ビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例6-1 無水アセトニトリル40mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロ ベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプ ト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.601g（1.66mmol）を加えて常温で撹拌させた後 、氷水槽を使用して０℃に冷却させた。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチル アミンを348μl（2.00mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸396μl（ 1.91mmol）を加えて１時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチル アミンを348μl（2.00mmol）を加えて無水アセトニトリル20mlの中で実施例23-2 で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-（N-メチル アミノカルボニルメトキシイミノ）-4-メルカプトピロリジン0.723g（1.83mmol ）の溶液を上記の反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応 混合液を常温で６時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ 、残留物に酢酸エチルを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を実 施例1-1に記述されたような方法で処理し、それにより、粗物質1.15gを得た。こ の粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（溶媒クロロホ ルム：メチルアルコール=40:1で溶出される）により精製し、それにより、（4R, 5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボ ニル）-2-（N-メチルアミノカルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チ オ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2- エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.706g （57.7％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.11(d,3H,J=7.2Hz)、1.15(d,3H,J=6.3Hz)、1.80(m,1H)、2.60(m,1H)、2. 80(d,3H)、3.22(dd,1H,J=2.4Hz,J=6.4Hz)、3.45(m,2H)、3.80(m,2H)、4.22(m,1H )、4.50(m,3H)、5.10-5.50(m,5H)、7.44(d,2H,J=8.4Hz)、7.60(d,zH,J=8.5Hz)、 8.20(dd,4H) 実施例6-2 テトラヒドロフラン17mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）17mlとの混合溶液に実施例6-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メチル アミンカルボニルメトキシイミノピロリジン）-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1- ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボ ン酸塩の（Z）と（E）との混合物0.490g（0.662mmol）を加えて撹拌溶解させた 。次いで10％のパラジウム−炭触媒0.30gを加えて常温で水素気流下で４時間撹 拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を 蒸発させて除去した。その残留物を実施例2-２に記述されたような方法で処理し 、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2（N-メチルアミノカルボニルメ トキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル） -1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸（E）と（Z）と の混合物0.173g（61.3％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.03(d,3H,J=7.3Hz)、1.05(d,3H,J=6.1Hz)、1.42(m,1H)、2.42(m,1H)、2. 81(d,3H)、2.91-3.39(m,4H)、3.81-4.11(m,3H)、4.65(d,2H)、4.91(m,1H) 実施例７ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-ヒドロキシイミノピロリジン）-4-イ ル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプ ト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例7-1 無水アセトニトリル80mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロ ベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプ ト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.975g（2.69mmol）を加えて常温で撹拌した後、 氷水槽を使用して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチルアミ ンを550μl（3.08mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸613μl（2.96 mmol）を加えて１時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミ ンを550μl（3.08mmol）を加えて無水アセトニトリル20mlの中で実施例24-6で得 られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミ ノ-4-メルカプトピロリジン0.878g（2.70mmol）の溶液を上記の反応混合溶液に 滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常温で６時間撹拌させた 。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留物に酢酸エチルを加え、そ れにより、生成物を抽出した。その抽出物を実施例1-1に記述されたような方法 で処理し、それにより、粗物質0.987gを得た。この粗物質をシリカゲルを使用す るカラムクロマトグラフィー処理（溶媒クロロホルム：メチルアルコール=40:1 で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロ ベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミノピ ロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.7 56g（42.0％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.10(d,3H,J=7.2Hz)、1.12(d,3H,J=6.2Hz)、1.90(m,1H)、1.65(m,1H)、3. 30(dd,1H)、3.52(m,1H)、3.95(m,3H)、4.22(m,1H)、4.49(m,1H)、5.01-5.50(m,5 H)、7.60(d,2H,J=8.7Hz)、7.72(d,2H,J=8.7Hz)、8.20(d,4H)、10.8-11.2(br s,l H) 実施例7-2 テトラヒドロフラン15mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）15mlとの混合溶液に実施例7-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニ トロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミ ノピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシ クロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（Z）と（E）との混合 物0.470g（0.720mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％のパラジウム−炭 触媒0.240gを加えて常温で水素気流下で３時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾 過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。その残留 物を実施例2-2に記述されたような方法で処理し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2 'S,4'S）-3-［（2-ヒドロキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6- （1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カ ルボン酸（E）と（Z）との混合物0.132g（52.8％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.05(d,3H,J=7.2Hz)、1.08(d,3H,J=6.2Hz)、1.40(m,1H)、2.40(m,1H)、2. 70(m,1H)、3.10-3.30(m,3H)、3.40-3.80(m,2H)、3.80-4.10(m,2H)、10.63(br s, lH) 実施例８ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラ ゾノ）メチルピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1 -アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例8-1 無水アセトニトリル100mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニト ロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.804g（2.22mmol）を加えて常温で撹拌させた 後、氷浴槽を使用して０℃に冷却させた。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチ ルアミンを520μl（2.98mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸600μl （2.89mmol）を加えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチ ルアミンを520μl（2.98mmol）を加えて無水アセトニトリル25mlの中で実施例25 -5で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタ ンスルホニル-N-メチルヒドラ ゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン1.0g（2.40mmol）の溶液を上記の反応混 合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常温で72時間撹 拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留物に酢酸エチルを 加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を水及び飽和食塩水で順に洗 浄し、そしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を 減圧濃縮し、溶媒を蒸発させて除去し、それにより、粗物質1.32gを得た。この 粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（溶媒クロロホル ム：アセトン=20:1で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2 'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2- （N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチルピロリジン-4-イル-チオ］- 4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン- 7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.88g（52.1％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.23(d,3H,J=7.4Hz)、1.31(d,3H,J=6.2Hz)、2.35(m,1H)、2.64(m,1H)、3. 01(s,3H)、3.10(s,3H)、3.30(dd,1H,J=2.6Hz,J=6.7Hz)、3.32(m,1H)、3.50(m,1H )、3.80-4.10(m,2H)、4.24(m,2H)、4.73(m,1H)、5.13-5.22(m,4H)、7.10(m,1H) 、7.43(d,2H,J=8.5Hz)、7.60(d,2H,J=8.7Hz)、8.20(dd,4H) 実施例8-2 実施例8-1で得られた（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1- （p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルフォニル-N-メチルヒ ドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル ）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（Z）と （E）との混合物1.76g（2.31mmol）をシリカゲル60F-254を使用する分取薄層ク ロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチルアルコール=20:1の溶媒で溶出さ れる）により、異性体を分離し、洗浄した後、（E）-（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタン スルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6 -（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩0.22g（12.5％）と（Z）-（4R ,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカル ボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4- イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩0.088g（5.0％）とを各々得た。 NMR（CDCl3）δ： （E）：1.23(d,2H,J=7.3Hz)、1.37(d,2H,J=6.3Hz)、2.35(m,1H)、2.64(m,1H )、3.01(s,3H)、3.20(s,3H)、3.30(dd,1H,J=2.7Hz,J=6.8Hz)、3.31(m,1H)、3.51 (m,1H)、4.90(m,2H)、4.23(m,2H)、4.72(m,1H)、5.10-5.50(m,2H)、7.50(d,2H,J =8.5Hz)、7.60(d,2H,J=8.7Hz)、8.20(d,2H,J=8.7Hz) （Z）：1.24(d,2H,J=7.2Hz)、1.36(d,2H,J=6.3Hz)、2.37(m,1H)、2.65(m,1H )、3.03(s,3H)、3.21(s,3H)、3.29(dd,1H,J=2.8Hz,J=6.9Hz)、3.40(m,2H)、4.29 (m,3H)、4.89(m,2H)、5.11-5.51(m,2H)、7.50(d,2H,J=8.5Hz)、7.61(d,2H,J=8.7 Hz)、8.21(d,2H,J=8.6Hz) 実施例8-3 テトラヒドロフラン12mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）12mlとの混合溶液に実施例8-2で製造した（E）-（4R,5S,6S,8R,2'S, 4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N- メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メ チル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オ ン-2-カルボン酸塩0.37g（0.486mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％の パラジウム−炭触媒0.27gを加えて常温で水素気流下で15時間撹拌した。反応終 了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去 した。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水層を10℃-20℃の温度 範囲で減圧濃縮し、それから抽出された不純物を濾過して除去した。清澄された 濾液を重合体クロマトグラフィー（ジアイオンHP-20樹脂：前以ってメチルアル コールと水で洗浄したもの）により処理した。そのクロマトグラフィー処理にお いては、まずその樹脂を水で溶 出させて4-モルホリンプロパンスルホン酸を除去してから、５％のアセトン水溶 液で溶出させて目的物を含む分画物を補集した。その分画物を混合して10℃-20 ℃の温度範囲で減圧濃縮した。残留物を凍結乾燥させ、それにより、（E）-（4R ,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシ クロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸0.140g（64.5％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： （E）：1.10(dd,6H)、1.64(m,1H)、2.45(m,1H)、2.90(m,1H)、2.99(s,3H)、 3.08(s,3H)、3.20(dd,1H,J=2.4Hz,J=6.4Hz)、3.32(m,2H)、3.63(m,1H)、3.90(m, 2H)、4.10(m,1H) 実施例8-4 テトラヒドロフラン11mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）11mlとの混合溶液に実施例8-2で製造した（Z）-（4R,5S,6S,8R,2'S, 4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N- メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メ チル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オ ン-2-カルボン酸塩0.33g（0.434mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％の パラジウム−炭触媒0.23gを加えて常温で水素気流下で17時間撹拌した。反応終 了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去 した。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水層を10℃-20℃の温度 範囲で減圧濃縮し、それから抽出された不純物を濾過して除去した。清澄された 濾液を実施例8-3で記述されたような方法で処理して、それにより、（Z）-（4R, 5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル） ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシク ロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸0.116g（59.8％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： （Z）：1.09(dd,6H)、1.64(m,1H)、2.46(m,1H)、2.91(m,1H)、2.98(s,3H)、 3. 05(s,3H)、3.19(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.4Hz)、3.31(m,2H)、3.62(m,2H)、3.89(m,2H )、4.08(m,1H) 実施例8-5 テトラヒドロフラン20mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）20mlとの混合溶液に実施例8-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタン スルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6 -（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2- カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.88g（1.16mmol）を加えて撹拌溶解さ せた。次いで10％のパラジウム−炭触媒0.5gを加えて常温で水素気流下で22時間 撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒 を蒸発させて除去した。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水層を 10℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮し、それから抽出された不純物を濾過して除去 した。清澄された濾液を重合体クロマトグラフィー（ジアイオンHP-20樹脂：前 以ってメチルアルコールと水で洗浄したもの）により処理した。クロマトグラフ ィー処理の間、まずその樹脂を水で溶出させて4-モルホリンプロパンスルホン酸 を除去し、その後、５％のアセトン水溶液で溶出させて目的物を含む分画物を補 集した。その分画物を混合して10℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮した。残留物を 凍結乾燥させ、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスルホ ニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1- ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボ ン酸の（E）と（Z）との混合物0.30g（58.0％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.11(d,3H,J=7.1Hz)、1.13(d,3H,J=6.1Hz)、1.63(m,1H)、2.20(m,1H)、3. 7H(m,2H)、2.93(s,3H)、3.05(s,3H)、3.15(dd,1H)、3.30(m,2H)、3.60-3.90(m,2 H)、4.10(m,1H) 実施例９ （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（2-ピリジニルヒドラゾノメチル）ピロ リジン -4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］ -ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例9-1 無水アセトニトリル110mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニト ロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩1.81g（5.0mmol）を加えて常温で撹拌させた後 、氷浴槽を使用して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチルア ミンを1.1ml（6.31mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸1.2ml（5.79 mmol）を加えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミ ンを1.1ml（6.31mmol）を加えて無水アセトニトリル30mlの中で実施例26-5で得 られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-（2-ピリジニル ヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン1.9g（4.73mmol）の溶液を上記の 反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常温で５ 時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留物に塩化メ チレンを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を実施例8-1でのと 同一方法で処理し、それにより、粗物質2.5gを得た。この粗物質をシリカゲルを 使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチルアルコール=20: 1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p -ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（2-ピリジ ニルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシ エチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（ E）と（Z）との混合物2.08g（55.8％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.31(d,3H,J=7.3Hz)、1.38(d,3H,J=6.2Hz)、2.10(m,1H)、2.64(m,1H)、2. 7(dd,1H,J=2.6Hz,J=6.8Hz)、3.50(m,5H)、3.75(m,1H)、4.01(m,1H)、4.12(m,2H) 、4.62(m,1H)、5.05-5.50(m,5H)、6.75(m,1H)、7.10(m,2H)、7.30-7.65(m,5H)、 7.90-8.35(m,5H) 実施例9-2 テトラヒドロフラン25mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）25mlとの混合溶液に実施例9-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニトロベンジル-3-［1-（pニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（-2ピリジ ニルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシ エチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（ E）と（Z）との混合物1.3g（1.82mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％の パラジウム−炭触媒0.5gを加えて常温で水素気流下で５時間撹拌した。反応終了 後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去し た。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水層を10℃-20℃の温度範 囲で減圧濃縮し、それから抽出された不純物を濾過して除去した。清澄された濾 液を実施例8-5に記述されたような方法で処理し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2 'S,4'S）-3-［2-（2-ピリジニルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］- 4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン- 7-オン-2-カルボン酸の（E）と（Z）との混合物0.422g（53.6％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.04(d,3H,J=7.2Hz)、1.06(d,3H,J=6.2Hz)、1.64(m,1H)、2.50(m,1H)、2. 90(m,1H)、3.19(dd,1H,J=2.5Hz,J=6.7Hz)、3.10-3.60(m,3H)、3.80(m,2H)、4.10 (dd,1H)、6.70(m,1H)、7.05(d,1H,J=8.3Hz)、7.33(d,1H,5.4Hz)、7.56(m,1H)、8 .03(m,1H) 実施例10 （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-カルボニキシフェニルヒドラゾノメチル ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシ クロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例10-1 無水アセトニトリル100mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニト ロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.672g（1.85mmol）を加えて常温で撹拌し後、 氷浴槽を使用 して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを0.38ml（ 2.30mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸0.44ml（2.12mmol）を加え て２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミンを0.38ml（ 2.30mmol）を加えて無水アセトニトリル15mlの中で実施例27-3で得られた（2S,4 S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-（p-メトキシベンジルオキシ カルボニルフェニルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン1.0g（1.77mmo l）の溶液を上記の反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反 応混合液を常温で10時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮さ せ、残留物に塩化メチレンを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物 を実施例8-1での方法と同一に処理し、それにより、粗物質1.42gを得た。この粗 物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メ チルアルコール=20:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S ,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニ ル）-2-（p-メトキシベンジルオキシカルボニルフェニルヒドラゾノメチル）ピ ロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.8 55g（50.7％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.23(d,3H,J=7.4Hz)、1.27(d,3H,J=6.2Hz)、2.05(m,1H)、2.70(m,1H)、3. 22(dd,1H,J=2,5Hz,J=6.7Hz)、3.40(m,2H)、3.78(s,3H)、4.01(m,1H)、4.22(m,2H )、4.64(m,1H)、5.05-5.45(m,7H)、6.91(d,2H, J=8.7Hz)、6.93(d,2H,J=8.2Hz) 、7.33(d,2H,J=8.5Hz)、7.45(m,1H)、7.90(m,4H)、8.20(d,4H,J=8.7Hz) 実施例10-2 テトラヒドロフラン10mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）10mlとの混合溶液に実施例10-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S） -p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（p-メト キシベンジルオキシカルボニルフェニルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル- チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト- 2-エン-7-オン-2-カル ボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.38g（0.418mmol）を加えて撹拌溶解させた 。次いで10％のパラジウム−炭触媒0.15gを加えて常温で水素気流下で６時間撹 拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を 蒸発させて除去した。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水層を10 ℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮し、それから抽出された不純物を濾過して除去し た。清澄された濾液を実施例8-5に記述されたような方法で処理し、それにより 、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（p-カルボキシフェニルヒドラゾノメチル） ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシク ロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸の（E）と（Z）との混合物0.1 02g（51.5％）を得た。 NMR（D6O）δ： 1.22(d,3H,J=7.2Hz)、1.28(d,3H,J=6.3Hz)、1.43(m,1H)、2.35(m,1H)、2. 80(m,2H)、3.15(dd,1H,J=2.5Hz,J=6.5Hz)、3.30(m,2H)、3.61-3.85(m,2H)、4.10 (m,1H)、6.90(d,2H,J=8.5Hz)、7.30(d,2W J=8.3Hz) 実施例11 （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジ ン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0 ］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例11-1 無水アセトニトリル120mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニト ロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩1.16g（3.20mmol）を加えて常温で撹拌させた 後、氷浴槽を使用して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチル アミンを0.66ml（3.78mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸0.72ml（ 3.49mmol）を加えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチル アミンを0.66ml（3.78mmol）を加えて無水アセトニトリル20mlの中で実施例28-4 で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-［N-（p-ニ トロベンジルオキシカルボニル）-N-メチルヒドラゾノメチル］-4-メルカプトピ ロリジン1.51g（2.91mmol）の溶液を 上記の反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常 温で72時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留物に 塩化メチレンを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を実施例8-1 での方法と同一に処理し、それにより、粗物質2.45gを得た。この粗物質をシリ カゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチルアルコ ール=20:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S ,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N -（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-N-メチルヒドラゾノメチル］ピロリジ ン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0 ］-へプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸の（E）と（Z）との混合物1.6g（58％） を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.12(d,3H,J=7.3Hz)、1.18(d,3H,J=6.3Hz)、2.10(m,1H)、2.70(m,1H)、3. 10(m,4H)、3.40(m,2H)、3.75(m,1H)、4.01(m,1H)、4.22(m,1H)、4.70(m,H)、5.0 5-5.45(m,6H)、7.50(d,2H,J=8.7Hz)、7.60(d,2H,J=8.9Hz)、8.15(d,4H) 実施例11-2 テトラヒドロフラン30mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）30mlとの混合溶液に実施例11-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S） -p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-（p- ニトロベンジルオキシカルボニル）-N-メチルヒドラゾノメチル］ピロリジン-4- イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物1.6g（1.85mmol ）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％のパラジウム−炭触媒0.8gを加えて常温 で水素気流下で５時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を 減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。その残留物を酢酸エチルで洗浄し 、分離した後、水層を10℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮し、それから抽出された 不純物を濾過して除去した。清澄された濾液を実施例8-5に記述されたような方 法で処理し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メチルヒドラゾ ノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル -6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2 -カルボン酸の（E）と（Z）との混合物0.325g（51.5％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.07(d,2H,J=6.1Hz)、1.09(d,2H,J=7.2Hz)、1.62(m,1H)、2.19(m,1H)、3. 05(br,s,3H)、3.15(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.4Hz)、3.30(m,2H)、3.61-3.85(m,2H)、3 .75(m,2H)、4.05(m,1H) 実施例12 （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N,N-ジメチルヒドラゾノメチル）ピロ リジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3 ,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例12-1 無水アセトニトリル260mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニト ロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩2.83g（7.91mmol）を加えて常温で撹拌させた 後、氷浴槽を使用して０℃に冷却させた。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチ ルアミンを1.61ml（9.22mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸1.76ml （8.50mmol）を加えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチ ルアミンを1.61ml（9.22mmol）を加えて無水アセトニトリル35mlの中で実施例29 -2で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジ メチルヒドラゾノメチル）-4-メルカプトピロリジン2.7g（7.66mmol）の溶液を 上記の反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常 温で７時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留物に 塩化メチレンを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を実施例8-1 に記述したような方法で処理し、それにより、粗物質3.5gを得た。この粗物質を シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：アセトン =20:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S ）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N- ジメチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］ -4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン -7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物3.2g（58.8％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.13(d,3H,J=7.3Hz)、1.17(d,3H,J=6.3Hz)、2.01(m,1H)、2.60(m,1H)、2. 75(s,6H)、3.23(dd,1H,J=2.7Hz,J=6.8Hz)、3.27(m,1H)、3.64(m,1H)、4.01(m,1H )、4.22(m,2H)、4.55(m,1H)、5.10-5.50(m,4H)、7.55(d,2H,J=8.8Hz)、7.62(d,2 H,J=8.7Hz)、8.20(m,4H) 実施例12-2 テトラヒドロフラン30mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）20mlとの混合溶液に実施例12-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S） -p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジ メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキ シエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の （E）と（Z）との混合物1.0g（1.43mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％ のパラジウム-炭触媒0.45gを加えて常温で水素気流下で６時間撹拌した。反応終 了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去 した。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水層を10℃-20℃の温度 範囲で減圧濃縮し、それから抽出された不純物を濾過して除去した。清澄された 濾液を実施例8-5に記述されたような方法で処理し、それにより、（4R,5S,6S,8R ,2'S,4'S）-3-［2-（N,N-ジメチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エ ン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.22g（40.0％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.01(m,6H)、1.59(m,1H)、2.10(m,1H)、2.40(m,1H)、2.64(m,1H)、2.70(s ,6H)、2.84(m,1H)、3.10-3.40(m,3H)、3.60-4.13(m,3H) 実施例13 （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N,N-ジエチルヒドラゾノメチル）ピロ リジン -4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］ -ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例13-1 無水アセトニトリル100mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニト ロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩1.12g（3.09mmol）を加えて常温で撹拌し後、 氷浴槽を使用して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチルアミ ンを0.74ml（4.25mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸0.70ml（3.4m mol）を加えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミ ンを0.74ml（4.25mmol）を加えて無水アセトニトリル20mlの中で実施例30-2で得 られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジエチル ヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン1.24g（3.26mmol）の溶液を上記の 反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常温で５ 時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留物に塩化メ チレンを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を実施例8-1に記述 したような方法で処理し、それにより、粗物質2.5gを得た。この粗物質をシリカ ゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：アセトン=20:1 の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p- ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジエチ ルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエ チル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E ）と（Z）との混合物1.35g（60.2％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.00(t,6H)、1.24(d,3H,J=7.3Hz)、1.32(d,3H,H=6.3Hz)、2.01(m,1H)、2. 58(m,1H)、3.10(q,4H)、3.23(dd,1H,J=2.6Hz,J=6.8Hz)、3.37(m,2H)、3.63(m,1H )、4.01(m,1H)、4.20(m,2H)、4.33(m,1H)、5.10-5.30(m,4H)、7.50(d,2H,J=8.8H z)、7.61(d,2H,J=8.8Hz)、8.20(m,4H) 実施例13-2 テトラヒドロフラン30mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0)20mlとの混合溶液に実施例13-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）- p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジエ チルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシ エチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（ E）と（Z）との混合物1.0g（1.38mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％の パラジウム-炭触媒0.4gを加えて常温で水素気流下で２時間撹拌した。反応終了 後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去し た。その残留物を実施例12-2に記述したような方法で処理し、それにより、（4R ,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N,N-ジエチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4- イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸の（E）と（Z）との混合物0.26g（46％）を得 た。 NMR（DMSO-d6）δ： 0.93(t,6H)、1.13(m,6H)、1.53(m,1H)、2.10(m,1H)、2.40(m,1H)、2.64(m ,1H)、2.84(m,1H)、3.01(q,4H)、3.10-3.35(m,3H)、3.61-4.15(m,3H) 実施例14 （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-［N-メチル-N-（N',N'-ジメチルスルフ ァモイル）ヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒド ロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例14-1 無水アセトニトリル50mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニトロ ベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプ ト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩0.468g（1.29mmol）を加えて常温で撹拌させた後 、氷浴槽を使用して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチルア ミンを0.27lml（1.55mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸0.30ml（1 .45mmol）を加えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチル アミンを0.271ml（1.55mmol）を加えて無水アセトニトリル10mlの中で実施例31- 4で得られた（2S,4S）-1- （p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-［N-メチル-N-（N',N'-ジメチルスル ファモイル）ヒドラゾノ］メチル-4-メルカプトピロリジン0.69g（1.55mmol）の 溶液を上記の反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合 液を常温で36時間撹拌した。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残留 物に塩化メチレンを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を実施例 8-1に記述したような方法で処理し、それにより、粗物質1.2gを得た。この粗物 質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチ ルアルコール=20:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S,6 S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル ）-2-［N-メチル-N-（N',N'-ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノメチルピロリ ジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2 ,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.152g（ 50.2％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.12(d,3H,J=7.4Hz)、1.31(d,3H,J=6.3Hz)、2.10(m,1H)、2.70(m,1H)、2. 90(s,6H)、3.10(s,3H)、3.23(dd,1H,J=2.6Hz,J・6.9Hz)、3.37(m,2H)、3.63(m,1H )、4.20(m,2H)、4.70(m,1H)、5.10-5.30(m,4H)、7.50(m,2H)、7.59(d,2H,J=8.7H z)、8.20(m,4H) 実施例14-2 テトラヒドロフラン15mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）10mlとの混合溶液に実施例14-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S） -p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メチ ル-N-（N',N'-ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル -チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト -2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物0.5g（0.63mmol）を 加えて撹拌溶解させた。次いで10％のパラジウム-炭触媒0.25gを加えて常温で水 素気流下で３時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧 濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。その残留物を実施例12-2に記述したよ うな方法で処理し、それにより、 （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-［N-メチル-N-（N',N'-ジメチルスルファモ イル）ヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキ シエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-へプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸の（ E）と（Z）との混合物0.16g（53.1％）を得た。 NMR（D6O）δ： 1.01(dd,6H)、1.59(m,1H)、2.10(m,1H)、2.40(m,1H)、2.60(m,1H)、2.84( m,1H)、2.90(s,6H)、3.10(s,3H)、3.10-3.40(m,3H)、3.60-4.10(m,3H) 実施例15 （5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ メチル）ピロリジン-4-イルチオ］-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例15-1 無水アセトニトリル200mlに参照例3-1で製造した（5R,6S,8R）-p-ニトロ ベンジル-6-（1-ヒドロキシエチル）-１-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-3,7-ジ オン-2-カルボン酸塩3.49g（10.0mmol）を加えて常温で撹拌した後、氷浴槽を使 用して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを2.26ml （14.0mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸2.49ml（120mmol）を加 えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.26ml（ 13.0mmol）を加えて無水アセトニトリル80mlの中で実施例25-5で得られた（2S,4 S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチ ルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン4.65g（11.1mmol）の溶液を上記 の反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合液を常温で 20時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を０℃に冷却し、撹拌した後、 その沈殿物を濾過し、また水と少量のアセトンで洗浄した。その沈殿物を真空デ シケーターの中で乾燥させ、それにより、（5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベン ジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N -メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチル ）-1-アザビシクロ［3,2,0］ヘプト-2-エン-7-オン-2-カル ボン酸塩の（E）と（Z）との混合物5.0g（67.0％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.10(d,3H,J=6.3Hz)、2.03(m,1H)、2.64(m,1H)、3.01(s,3H)、3.28(s,3H) 、3.32(m,3H)、3.82-4.20(m,4H)、4.58(m,1H)、5.02-5.50(m,3H)、7.62(m,4H)、 8.20(m,4H) 実施例15-2 実施例15-1で製造した（5R,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（ p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラ ゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシ クロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合 物5.0g（6.70mmol）をシリカゲルを使用する分取薄層クロマトグラフィー処理（ クロロホルム：メチルアルコール=20:1の溶媒で溶出される）により、異性体を 分離し、精製した後、（E）-（5R,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（ p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラ ゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシ クロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩0.7g（14.0％）と（Z）- （5R,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカル ボニル）-2-［N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4- イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エ ン-7-オン-2-カルボン酸塩0.2g（4.0％）とを得た。 NMR（DMSO-d6）δ： （E）：1.10(d,3H,J=6.3Hz)、2.03(m,1H)、2.62(m,1H)、3.02(s,3H)、3.2 9(s,3H)、3.32(s,3H)、3.82-4.19(m,4H)、4.58(m,1H)、5.01-5.48(m,4H)、7.62( m,4H)、8.20(m,4H) （Z）：1.10(d,3H,J=6.2Hz)、2.03(m,1H)、2.62(m,1H)、3.02(s,3H)、3.2 5(s,3H)、3.33(m,3H)、3.82-4.20(m,4H)、4.59(m,1H)、5.02-5.46(m,3H)、7.63( m,4H)、8.21(m,4H) 実施例15-3 テトラヒドロフラン15mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶液 （pH7.0）8mlとの混合溶液に実施例15-2で製造した（E）-（5R,6S,8R,2'S,4'S） -p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メタ ンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒ ドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン 酸塩の0.5g（0.67mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％のパラジウム-炭 触媒0.2gを加えて常温で水素気流下で５時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過 により除去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。その残留物 を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、水層を10℃-20℃の温度範囲で減圧濃縮し 、残留有機溶媒を完全に濾過して除去した。清澄された濾液を重合体クロマトグ ラフィー（ジアイオンHP-20樹脂：前以ってメチルアルコールと水で洗浄したも の）により処理した。クロマトグラフィー処理においては、まずその樹脂を水で 溶出させて4-モルホリンプロパンスルホン酸を除去し、その後、５％のアセトン 水溶液で溶出させて目的物を含む分画物を補集した。その分画物を混合して10℃ -20℃の温度範囲で減圧濃縮した。残留物を凍結乾燥させ、それにより、（E）- （5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチ ル）ピロリジン-4-イル-4-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［ 3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸0.12g（41.3％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.05(d,2H,J=6.0Hz)、1.62(m,1H)、2.40(m,1H)、2.65(m,1H)、2.91(s,3H) 、2.92(m,1H)、3.04(s,3H)、3.22(m,3H)、3.60(m,1H)、3.82(m,2H)、4.03(m,1H) 実施例15-4 テトラヒドロフラン8mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶液 （pH7.0）4mlとの混合溶液に実施例15-2で製造した（Z）-（5R,6S,8R,2'S,4'S） -p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタ ンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒ ドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン 酸塩0.2g（0.26mmol） を加えて撹拌溶解させた。次いで10％のパラジウム-炭触媒0.1gを加えて常温で 水素気流下で５時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減 圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。その抽出された不純物を濾過により 除去し、またその濾液を実施例15-3に記述したような方法で処理し、それにより 、（Z）-（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラ ゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシ クロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸0.08g（35.6％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.04(d,2H,J=6.1Hz)、1.62(m,1H)、2.40(m,1H)、2.64(m,1H)、2.90(s,3H) 、3.03(s,3H)、3.21(m,3H)、3.59(m,1H)、3.81(m,2H)、4.01(m,1H) 実施例15-5 テトラヒドロフラン150mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）50mlとの混合溶液に実施例15-2で製造した（5R,6S,8R,2'S,4'S）-p- ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンス ルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロ キシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩 5.0g（6,7mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％のパラジウム-炭触媒2.0g を加えて常温で水素気流下で５時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により除 去し、濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。その抽出された不純 物を濾過により除去した後、その濾液を実施例15-3に記述したような方法で処理 し、それにより、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［（2-（N-メタンスルホニル-N-メチ ルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチル）-1- アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸1.24g（42.7％）を 得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.05(d,2H,J=6.0Hz)、1.62(m,1H)、2.39(m,1H)、2.64(m,1H)、2.90(s,3H) 、3.00(s,3H)、3.25(m,3H)、3.59-3.83(m,3H)、4.02(m,1H) 実施例16 （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラ ゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1 -アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例16-1 無水アセトニトリル180mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニト ロベンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘ プト-3,7-ジオン-2-カルボン酸塩1.520g（4.19mmol）を加えて常温で撹拌した後 、氷浴槽を使用して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチルア ミンを0.737ml（4.23mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸0.877ml（ 4.23mmol）を加えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチル アミンを0.737ml（4.23mmol）を加えて無水アセトニトリル25mlの中で実施例32- 5で得られた（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-［1-（N-メ タンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル］-4-メルカプトピロリジン1.80g （4.18mmol）の溶液を上記の反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除 去し、反応混合液を常温で24時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減 圧濃縮させ、残留物に酢酸エチルを加え、それにより、生成物を抽出した。その 抽出物を実施例8-1に記述したような方法で処理し、それにより、粗物質3.25gを 得た。この粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロ ロホルム：メチルアルコール=30:1の溶媒で溶出される）により精製し、それに より、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジル オキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロ リジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3 ,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物1.74g （53.4％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.18(d,3H)、1.30(d,3H)、2.02(s,3H)、2.03(m,1H)、2.65(m,1H)、2.83(m ,3H)、3.29(dd,1H,J=6.8Hz,J=2.3Hz)、3.38(m,2H)、3.70(m,1H)、4.10(dd,1H,J= 6.8Hz,J=2.6Hz)、4.15(m,1H)、4.60(t,1H)、5.05-5.50(m,4H)、7.52(d,2H,J=8.7 Hz)、 7.60(d,2H,J=8.7Hz)、8.20(m,4H) 実施例16-2 テトラヒドロフラン20mlと0.1Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）25mlとの混合溶液に実施例16-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S） -p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［1-（N- メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メ チル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オ ン-2-カルボン酸塩0.68g（0.878mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％の パラジウム-炭触媒0.3gを加えて常温で水素気流下で５時間撹拌した。反応終了 後、触媒を濾過により除去し、その濾液を少量の0.5Mのモルホリンプロパンスル ホン酸で洗浄し、また減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。その残留物 を酢酸エチルで洗浄し、分離した後、その水層を20℃以下に減圧濃縮し、それか ら形成された不純物を濾過して除去した。清澄された濾液を実施例8-5に記述し たような方法で処理し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［1-2-（N-メ タンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチ ル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン -2-カルボン酸の（E）と（Z）との混合物0.218g（53.9％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.10(m,6H)、1.62(m,1H)、2.01(s,3H)、2.40(m,1H)、2.70(m,1H)、2.80(s ,3H)、2.98(s,3H)、3.10(dd,1H,J=6.4Hz,J=2.5Hz)、3.12-3.64(m,3H)、3.80-4.0 2(m,2H)、4.10(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.4Hz) 実施例17 （4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-エタンスルホニル-N-メチルヒドラ ゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1 -アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 実施例17-1 無水アセトニトリル250mlに参照例１で製造した（4R,5R,6S,8R）-p-ニト ロベ ンジル-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト- 3,7-ジオン-2-カルボン酸塩2.84g（7.83mmol）を加えて常温で撹拌した後、氷浴 槽を使用して０℃に冷却した。同一温度で、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを 1.38ml（7.92mmol）を滴下し、次いでジフェニルクロロリン酸1.64ml（7.91mmol ）を加えて２時間撹拌した。その後、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミンを 1.38ml（7.92mmol）を加えて無水アセトニトリル50mlの中で実施例33-4で得られ た（2S,4S）-1-（p-ニトロベンシルオキシカルボニル）-2-（N-エタンスルホニ ル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン1.38ml（7.92mmol）の 溶液を上記の反応混合溶液に滴下した。その滴下後、氷浴槽を除去し、反応混合 液を常温で48時間撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮させ、残 留物に塩化メチレンを加え、それにより、生成物を抽出した。その抽出物を実施 例8-1に記述したような方法で処理し、それにより、粗物質5.35gを得た。この粗 物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：ア セトン=30:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2 'S,4'S）-p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2- （N-エタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］- 4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン- 7-オン-2-カルボン酸塩の（E）と（Z）との混合物3.42g（57.5％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.30(m,9H)、2.10(m,1H)、2.70(m,1H)、3.10(m,1H)、3.50(dd,1H,J=4.4Hz ,J=11Hz)、3.80(m,1H)、4.05(m,1H)、4.12(m,2H)、4.70(m,1H)、5.10-5.50(m,4H )、7.05(m,1H)、7.45(d,2H,J=8.1Hz)、7.62(d,2H,J=8.7Hz)、8.20(m,4H) 実施例17-2 テトラヒドロフラン20mlと0.5Mの4-モルホリンプロパンスルホン酸緩衝溶 液（pH7.0）20mlとの混合溶液に実施例17-1で製造した（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S） -p-ニトロベンジル-3-［1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-エタ ンスルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル -6-（1-ヒドロキ シエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸塩0. 70g（0.90mmol）を加えて撹拌溶解させた。次いで10％のパラジウム-炭触媒0.28 0gを加えて常温で水素気流下で７時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過により 除去し、その濾液を減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。その残留物を 酢酸エチルで洗浄し、分離した後、その水層を20℃以下に減圧濃縮し、それから 形成された不純物を濾過して除去した。清澄された濾液を実施例8-5に記述した ような方法で処理し、それにより、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-エタン スルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6 -（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2- カルボン酸の（E）と（Z）との混合物0.227g（54.5％）を得た。 NMR（DMSO-d6）δ： 1.10(m,6H)、1.13(m,3H)、1.67(m,1H)、2.44(m,1H)、2.79(m,1H)、3.05(s, 3H)、3.15(m,2H)、3.18(dd,1H,J=2.3Hz,J=6.3Hz)、3.52(m,2H)、4.10(dd,1H,J=2 .2Hz,J=9.3Hz)、7.15(d,1H,J=5.3Hz) 実施例18 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-メトキシイミノ- 4-メルカプトピロリジン 実施例18-1 水180mlにメトキシルアミン塩酸塩2.6g（31.14mmol）を加えて撹拌した後 、重炭酸ナトリウムを1.92ml（18.12mmol）を滴下して、常温で１時間撹拌した 。その反応後、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ホルミ ル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン10.56g（25.8mmol）をメチル アルコール360mlに溶解させた溶液を上記の反応混合溶液に滴下した。その滴下 後、反応混合液を一夜撹拌させた。その反応終了後、反応混合液を減圧濃縮して 溶媒を蒸発させて除去し、それから酢酸エチルで抽出した。その抽出した溶液を 数回水と飽和食塩水とで洗浄した後、その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過してから、その濾液を減圧濃縮させ、それにより、残留物11.5gを得た 。その残留物をシリカ ゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸エチル=5:1の 溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（E）-（2S,4R）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-（メトキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリ ルオキシピロリジン7.45g（66.9％）と（Z）-（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジル オキシカルボニル）-2-（メトキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ ピロリジン1.7g（15％）とを得た。 NMR（アセトン-d6） （1）Ｅ形態：δ： 0.03(s,6H))、0.85(s,9H)、2.10(m,2H)、3.50(m,2H)、3.75(s,3H)、4.55(m, 2H)、5.22(dd,2H)、7.38(d,1H)、7.65(d,2H)、8.21(d,2H) （1）Ｚ形態：δ： 0.03(s,6H))、0.85(s,9H)、2.10(m,2H)、3.65(m,2H)、3.85(s,3H)、4.60(m, 2H)、5.30(dd,2H)、7.38(d,1H)、7.65(d,2H)、8.21(d,2H) 実施例18-2 テトラヒドロフラン100mlに実施例18-1で製造された（E）-（2S,4R）-1- （p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（メトキシイミノ-4-tert-ブチルジ メチルシリルオキシピロリジン4.85g（11.09mmol）を加えて常温で撹拌溶解させ た。それから、1M-フッ化（fluoride）テトラブチルアンモニウム（テトラヒド ロフラン溶液）13.2ml（13.2mmol）を滴下して常温で30分間撹拌した。その反応 後、その混合溶液を減圧濃縮し、溶媒を蒸発させて除去した後、その残留物を酢 酸エチルで溶解させ、水と食塩水で順に洗浄した。有機層を分離した後で、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してから、その濾液を濃縮し、それにより、残 留物5.5gを得た。その残留物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー 処理（クロロホルム：メタノール=10:1の溶媒で溶出される）により精製し、そ れにより、（E）-（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-メト キシイミノ-4-ヒドロキシピロリジン3.36g（93.8％）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 2.03-2.40(m,2H))、3.45-3.73(m,2H)、3.79(s,3H)、4.23(m,1H)、4.43(m, 1H)、7.39(d,Hh)、7.70(d,2H)、8.23(d,2H) 実施例18-3 塩化メチレン150mlに実施例18-2で製造された（E）-（2S,4R）-1-（p-ニ トロベlンジルオキシカルボニル）-2-メトキシイミノ-4-ヒドロキシピロリジン3 .36g（11.07mmol）を加えて常温で撹拌溶解させた。それから、トリエチルアミ ン3.4ml（24.4mmol）とメタン塩化スルホニル1.12ml（14.4mmol）とを滴下して 常温で30分間撹拌した。その反応後、その混合溶液を減圧濃縮し、溶媒を蒸発さ せて除去した後、その残留物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で順に洗浄した 。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してから、その濾 液を濃縮し、それにより、残留物5.7gを得た。その残留物をシリカゲルを使用す るカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸エチル=1.5:1の溶媒で溶出 される）により精製し、それにより、（E）-（2S,4R）-1-（p−ニトロベンジル オキシカルボニル）-2-メトキシイミノ-4-メタンスルホニルオキシピロリジン3. 96g（94.8％）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 2.39-2.64(m,2H))、3.19(s,3H)、3.74(m,3H)、3.75-4.05(m,2H)、4.62(m, 1H)、5.25(m,3H)、7.41(d,1H)、7.64(d,2H)、8.22(d,2H) 実施例18-4 ジメチルホルムアミドとトルエン（ジメチルホルムアミド：トルエン=1:1 ）との溶液200mlに実施例18-3で製造された（E）-（2S,4R）-1-（p-ニトロベン ジルオキシカルボニル）-2-メトキシイミノ-4-メタンスルホニルオキシピロリジ ン3.31g（8.68mmol）を溶解させた。カリウムチオアセテート16.2g（14.2mmol） を加えて３時間還流させた後、その反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル で抽出した。有機層を水と食塩水とで洗浄した後、その分離された有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、それにより、粗物 質3.51gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー 処理（n-ヘキサン：酢酸エチル=1.5:1の溶媒で溶出される）により精製し、それ により、（2S,4S）-1-（p- ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-メトキシイミノ-4-アセチルチオピロリジ ン2.4g（72.5％,E:Z=3:2）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 2.32(s,3H))、2.52-2.82(m,2H)、3.14(m,1H)、3.75(s,3Hx3/5)、3.81(s,3 Hx2/5)、3.94-4.10(m,2H)、4.40(m,1H)、5.22(m,2H)、6.82(dd,1Hx2/5)、7.41(d ,1Hx3/5)、7.62(d,2H)、8.21(d,2H) 実施例18-5 メチルアルコール70mlに実施例18-4で製造された（2S,4S）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-メトキシイミノ-4-アセチルピロリジン2.4g（6. 29mmol）を溶解させた。氷浴槽を使用して反応溶液を０℃に冷却した後、2N-水 酸化ナトリウム溶液8.4mlを滴下して３分間撹拌した。それから、同一温度で飽 和クエン酸を使用して反応溶液のpH値をpH4.5に調節した後、減圧濃縮し、それ により、有機溶媒を蒸発させて除去した。残留物に酢酸エチルを加えて溶液から 生成物を抽出し、有機溶媒を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過 後、濾液を濃縮して、それにより、粗物質3.0gを得た。その粗物質をシリカゲル を使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸エチル=2:1の溶媒 で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオ キシカルボニル）-2-メトキシイミノ-4-メルカプトピロリジン1.4g（65.6％,E:Z =3:2）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 2.01(m,1H))、2.65(m,1H)、3.19-3.62(m,2H)、3.76(s,3Hx3/5)、3.81(s,3 Hx2/5)、3.85-4.20(m,1H)、4.40-5.02(m,1H)、5.23(m,2H)、6.90(dd,1Hx2/5)、7 .44(d,1Hx3/5)、7.65(d,2H)、8.22(d,2H) 実施例19 （2S,4S）-1-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-エトキシカルボニル メチルメトキシイミノ-4-メルカプトピロリジン 実施例19-1 重炭酸ナトリウム1.97g（18.58mmol）とヒドロキシアミン塩酸塩2.46g（3 4.4 mmol）とを水380mlに加えて撹拌溶解させた（反応液A）。他の容器にメチルアル コール400mlを入れ、またそれに（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボ ニル）-2ホルミル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン14g（34.2mmo l）を加えて溶解させた（反応液B）。反応液Bを反応液Aに滴下し、常温で20時間 撹拌した後、沈殿物を濾過して、その濾液を減圧濃縮した。残留物に30％メチル アルコール（水溶液）を加えて20分間撹拌した後、その沈殿物を濾過した。上記 の２つの沈殿物を混合し、真空で乾燥し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリ ルオキシピロリジン14.18g（98.9％）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 0.10(d,6H)、0.89(m,9H)、2.15-2.40(m,1H)、2.82(m,1H)、3.52(m,2H)、4 .55(m,2H)、5.23(m,2H)、6.78(m,1Hx1/3)、7.40(m,1Hx2/3)、7.68(d,2H)、8.21( d,2H) 実施例19-2 アセトン450mlに実施例19-1で製造された（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジ ルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリルオキ シピロリジン9.38g（22.16mmol）を加えて撹拌溶解させた。それから、炭酸カリ ウム15.31g（110.8mmol）とエチルブロモアセテート4.91ml（44.32mmol）とを加 えて常温で３日間還流させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、それにより 、溶媒を蒸発させて除去し、残留物を水と酢酸エチルに溶解させ、さらに飽和ク エン酸を使用して反応溶液のpH値をpH5.5に調節した。それから、過剰の酢酸エ チルをその反応溶液に加えて振り混ぜた後、混合溶液を水と飽和食塩水で順に洗 浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、それ により、粗物質13.5gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマ トグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸エチル=2.5:1の溶媒で溶出される）により 精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2- エトキシカルボニルメトキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリ ジン8.83g（78.2％）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 0.03(d,6H)、0.83(s,9H)、1.12(t,3H)、2.07(m,3H)、3.38-3.60(m,2H)、4 .20(q,2H)、4.30-4.65(m,3H)、5.22(m,2H)、6.79(m,1Hx1/3)、7.41(d,1Hx2/3)、 7.50(m,2H)、8.20(d,2H) 実施例19-3 テトラヒドロフラン120mlに実施例19-2で製造された（2S,4R）-1-（p-ニ トロベンジルオキシカルボニル）-2-エトキシカルボニルメトキシイミノ-4-tert -ブチルジメチルシリルオキシピロリジン8.08g（15.86mmol）を加えて撹拌溶解 させた。それから、1M-フッ化（fluoride）テトラブチルアンモニウム（テトラ ヒドロフラン溶液）19.8ml（19.8mmol）を滴下して常温で30分間撹拌した。その 反応後、その混合溶液を減圧濃縮し、溶媒を蒸発させて除去した後、その残留物 を酢酸エチルで抽出させた後で、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その反応 溶液にトリエチルアミン5.27ml（39.65mmol）と塩化メタンスルホニル1.85ml（2 3.9mmol）とを滴下し、さらに氷浴槽を除去した後、常温で１時間撹拌した。そ の反応後、混合溶液を減圧濃縮し、溶媒を蒸発させて除去した後、その残留物を 酢酸エチルで抽出し、その抽出物を順に水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物を塩化メチレ ン160mlに溶解させ、また氷浴槽を使用して０℃に冷却させ、それにより、残留 物8.4gを得た。その残留物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処 理（n-ヘキサン：酢酸エチル=1:1.5の溶媒で溶出される）により精製し、それに より、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-エトキシカルボ ニルメトキシイミノ-4-メタンスルホニルオキシピロリジン5.84g（77.8％）を得 た。 NMR（アセトン-d6）δ： 1.10(m,3H))、2.44(m,2H)、2,80(m,2H)、3.20(s,3H)、3.64-4.01(m,2H)、 4.12(q,2H)、4.51-4.72(m,3H)、5.21-5.42(m,3H）、7.01(dd,1Hx1/3)、7.58(d,1 Hx2/3)、7.63(d,2H)、8.21(d,2H) 実施例19-4 アセトニトリル300mlに実施例19-3で製造された（2S,4R）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-エトキシカルボニルメトキシイミノ-4-メタンス ルホニルオキシピロリジン3.31g（8.68mmol）を加えて溶解させた。それから、 カリウムチオアセテート5.64g（49.4mmol）を加えて３時間還流させ、反応溶液 を減圧濃縮し、それにより、残留物を酢酸エチルで抽出させた。有機層を水と飽 和食塩水で洗浄し、分離された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し た。濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質3.51gを得た。その粗物質をシリカ ゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸エチル=1.5:1 の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4S）-1-（p-ニトロベン ジルオキシカルボニル）-2-エトキシカルボニルメトキシイミノ-アセチルチオピ ロリジン4.16g（72.8％）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 1.10(m,3H）、2.01(m,1H)、2.30(s,3H)、2.70(m,1H)、3.20-3.62(m,2H)、 3.92-4.22(m,4H)、4.50-4.62(m,2H)、5.25(s,2H)、6.92(dd,1Hx1/3)、7.54(d,1H x2/3)、7.64(d,2H)、8.23(d,2H) 実施例19-5 エチルアルコール50mlに実施例19-4で製造された（2S,4S）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-エトキシカルボニルメトキシイミノ-4-アセチル チオピロリジン4.16g（9.18mmol）を加えて溶解させた。反応溶液を氷浴槽を使 用して０℃に冷却した後、2N-水酸化ナトリウム6mlを滴下して０℃で３分間撹拌 した。それから、反応溶液のpH値を飽和クエン酸を使用してpH3.5に調節した後 、減圧濃縮し、それにより、有機溶媒を蒸発させて除去した。残留物を酢酸エチ ルで抽出させ、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、また無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質5.78gを得た。そ の粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン： 酢酸エチル=1:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4S）-1- （p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-エトキシカルボニルメトキシイミノ- メルカプトピロリジン3.8 3g（75％）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 1.12(m,3H)、2.03(m,1H)、2.65(m,1H)、3.25-3.75(m,2H)、3.95-4.25(m,2 H)、4.43-4.70(m,2H)、5.30(s,2H)、6.98(dd,1Hx1/3)、7.51(d,1Hx2/3)、7.65(d ,2H)、8.21(d,2H) 実施例20 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチル アミノカルボニルメチルメトキシイミノ）-4-メルカプトピロリジン 実施例20-1 アセトン30mlに（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2- エトキシカルボニルメトキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリ ジン1.85g（3.63mmol）を加えて溶解させた。2N-水酸化ナトリウム2.8mlを滴下 し、室温で３時間撹拌し、同一温度で溶液のｐＨ値を飽和クエン酸を使用してpH 2.0に調節した。有機層を水と飽和食塩水で数回洗浄し、分離した後、有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、それから濾液を減圧濃縮した。生成さ れた固状物質を減圧乾燥させ、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオ キシカルボニル）-2-カルボキシメトキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリル オキシピロリジン1.73g（99％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(d,6H)、0.81(s,9H)、2.10(m,2H)、3.50(m,2H)、4.38(m,1H)、4.58(m ,3H)、5.20(m,2H)、6.80(m,1Hx1/3)、7.40(d,1Hx2/3)、7.50(d,2H)、8.19(d,2H) 実施例20-2 テトラヒドロフラン70mlに実施例20-1で製造された（2S,4R）-1-（p-ニト ロベンジルオキシカルボニル）-2-カルボキシメトキシイミノ-4-tert-ブチルジ メチルシリルオキシピロリジン4.13g（8.58mmol）を加えて撹拌溶解させ、また 氷浴槽を使用して０℃に冷却した。それから、トリエチルアミン1.56ml（11.19m mol）とエチルクロロホルメート0.93ml（10.35mmol）とを滴下して同一温度で30 分間撹拌した。5 0％-ジメチルアミン水溶液0.93ml（10.3mmol）を滴下し、氷浴槽を除去し、室温 で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を蒸発させて除去 し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄した。 分離後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、そ れにより、粗物質の（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N ,N-ジメチルアミノカルボニルメトキシイミノ）-4-tert-ブチルジメチルシリル オキシピロリジン4.14g（95％）を得た。この粗物質は精製せずに次の反応で使 用した。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(s,6H)、0.80(s,9H)、2.03(m,2H)、2.95(d,6H)、3.50(m,2H)、4.30-4 .75(m,4H)、5.20(m,2H)、6.80(m,1Hx1/3)、7.50(d,1Hx2/3)、8.19(d,2H) 実施例20-3 テトラヒドロフラン70mlに実施例20-2で製造された（2S,4R）-1-（p-ニト ロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチルアミノカルボニルメトキシイ ミノ）-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン4.3g（8.46mmol）を加え 、1M-フッ化（fluoride）テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン溶液 ）10.5ml（10.5mmol）を滴下して室温で30分間撹拌した。その反応後、混合溶液 を減圧濃縮し、溶媒を蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、また減圧濃縮し、それにより、 粗物質3.2gを得た。その粗物質を塩化メチレン70mlの中で溶解させた。氷浴槽を 使用して反応溶液の温度を０℃に調節した後、トリエチルアミン2.9ml（21.02mm ol）と塩化メタンスルホニル0.98ml（12.66mmol）とを滴下し、氷浴槽を除去し て室温まで温度を上昇した。同一温度で１時間撹拌した後、反応混合液をを減圧 濃縮し、溶媒を蒸発させて除去した後、その残留物を酢酸エチルで抽出させた。 有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄した。分離後、有機層を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濾過し、また減圧濃縮し、それにより、残留物5.6gを得た。その 残留物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム： メチルアルコール=20:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S, 4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカル ボニル）-2-（N,N-ジメチルアミノカルボニルメトキシイミノ）-4-メタンスルホ ニルオキシピロリジン3.4g（85％）を得た。 NMR（アセトン-d6）δ： 1.80-2.20(m,2H))、2.80-3.05(d,6H)、3.09(s,3H)、3.50-3.70(m,2H)、4. 50-4.80(m,3H)、5.10(m,1H)、5.20(m,2H)、6.90(dd,1Hx1/3)、7.50(d,1Hx2/3)、 7.65(d,2H)、8.21(d,2H) 実施例20-4 アセトニトリル100mlに実施例20-3で製造された（2S,4R）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチルアミノカルボニルメトキシイミ ノ）-4-メタンスルホニルオキシピロリジン1.55g（32.84mmol）を加えて溶解さ せた。それから、カリウムチオアセテート1.1g（96.3mmol）を加えて４時間還流 させた後、実施例19-4に記述したような方法で処理し、それにより、粗物質1.2g を得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（ア セトン：酢酸エチル=1:9の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S ,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチルアミノカル ボニルメトキシイミノ）-アセチルチオピロリジン0.82g（55％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.05(m,2H)、2.12(s,3H)、2.90(d,6H)、3.55(m,1H)、3.95(m,2H)、4.50-4 .80(m,3H)、5.19(s,2H)、6.80(d,1Hx1/3)、7.50(d,1Hx8/3)、8.18(d,2H) 実施例20-5 メチルアルコール30mlに実施例20-4で製造された（2S,4S）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチルアミノカルボニルメトキシイミ ノ）-アセチルチオピロリジン0.68g（0.503mmol）を加えて溶解させ、氷浴槽を 使用して０℃に冷却した。2N-水酸化ナトリウム1.5mlを滴下して３分間撹拌した 。それから、同一温度で、反応溶液のpH値を飽和クエン酸を使用してpH4.2に調 節した。反応混合液を減圧濃縮し、また実施例18-5に記述したような方法で処理 し、それにより、粗物質0.82gを得た。この粗物質をシリカゲルを使用するカラ ムクロマトグラフィー 処理（クロロホルム：メチルアルコール=30:1の溶媒で溶出される）により精製 し、（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチルア ミノカルボニルメトキシイミノ）-メルカプトピロリジン0.524g（85％）を得た 。 NMR（CDCl3）δ： 2.0(m,2H)、2.40-2.60(m,2H)、2.82(s,6H)、3.32(m,1H)、3.95(m,2H)、4. 44(m,1H)、4.62(m,2H)、5.10(m,2H)、7.42(d,2H,J=8.6Hz)、8.59(d,2H,J=8.1Hz) 実施例21 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（p-メトキシベ ンジルカルボニルメトキシイミノ）-4-メルカプトピロリジン 実施例21-1 N,N-ジメチルホルムアミド150mlに実施例で20-1で製造された（2S,4R）-1 -（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-カルボキシメトキシイミノ-4-tert- ブチルジメチルシリルオキシピロリジン6.6g（13.7mmol）の溶液を加えて溶解さ せ、さらにその反応混合液に炭酸カリウム4.9g（35.45mmol）を加え、またp-塩 化メトキシベンジル2.3g（14.7mmol）を室温で強く撹拌しながら加えた。同一温 度で、反応混合液を一晩撹拌した後、真空ポンプを使用して減圧濃縮し、それか ら酢酸エチルで抽出した。抽出された溶液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、それから濾液を減圧濃縮し、（2S ,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（p-メトキシベンジルカル ボニルメトキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン6.04g（7 3.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(d,6H)、0.80(s,9H)、2.00(m,2H)、3.50(m,2H)、3.80(s,3H)、4.40(m ,1H)、4.60(m,3H)、5.10(m,2H)、5.20(m,2H)、6.83(d,1Hx7/3)、7.23(d,2H)、7. 50(m,1Hx8/3)、8.19(d,2H) 実施例21-2 実施例21-1で製造された（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニ ル）-2-（p-メトキシベンジルカルボニルメトキシイミノ）-4-tert-ブチルジメ チルシリ ルオキシピロリジンを実施例20の方法と同一に処理し、それにより、目的化合物 の（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（p-メトキシベンジ ルカルボニルメトキシイミノ）-4-tert-メルカプトピロリジンを得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.80(t,1H)、2.02(m,2H)、2.39-2.90(m,1H)、3.30-3.70(m,2H)、3.78(s,3 H)、4.00(m,1H)、4.42-4.64(m,2H)、4.70-5.05(m,1H)、5.15(m,4H)、7.00(d,1Hx 2/3)、7.56(d,1Hx1/3)、8.22(d,4H) 実施例22 （2S,4S）-1-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカルボニルメ トキシイミノ）-4-メルカプトピロリジン 実施例22-1 テトラヒドロフラン100mlに実施例20-1で製造された（2S,4R）-1-（p-ニ トロベンジルオキシカルボニル）-2-カルボキシメトキシイミノ-4-tert-ブチル ジメチルシリルオキシピロリジン4.29g（8.91mmol）を加えて撹拌溶解させ、ま た氷浴槽を使用して０℃に冷却した。それから、トリエチルアミン1.61ml（11.6 mmol）とエチルクロロホルメート1.02ml（10.7mmol）とを滴下して同一温度で１ 時間撹拌した。28％-アンモニア水2mlを加え、氷浴槽を除去し、室温で１時間撹 拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出物 を水と飽和食塩水で順に洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濾過し、濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質6.7gを得た。その粗物質をシ リカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチルアル コール=20:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p -ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカルボニルメトキシイミノ-4-ter t-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン3.25g（76％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(d,6H)、0.83(s,9H)、1.70-2.15(m,2H)、3.46(m,2H)、4.35-4.65(m,4 H)、5.20(m,2H)、6.60(d,1Hx1/3)、7.49(d,1Hx8/3)、4.35-8.20(d,2H) 実施例22-2 テトラヒドロフラン80mlに実施例22-1で製造された（2S,4R）-1-（p-ニト ロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカルボニルメトキシイミノ-4-tert-ブ チルジメチルシリルオキシピロリジン2.52g（5.26mmol）を溶解した。それから 、1M-フッ化（fluoride）テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン溶液 ）6.29ml（6.29mmol）を滴下して室温で30分間撹拌した。その反応後、反応混合 液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルの中で溶解させ、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、それから減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン80mlの中で溶解させ 、氷浴槽を使用して反応溶液の温度を０℃に冷却させた後、トリエチルアミン1. 46ml（10.84mmol）と塩化メタンスルホニル0.53ml（6.8lmmol）とを滴下し、氷 浴槽を除去して室温で１時間撹拌した。その反応後、混合溶液を減圧濃縮し、酢 酸エチルで抽出させ、水と塩水で順に洗浄した。有機層を分離した後、それを無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、さらに減圧濃縮し、残留物2.8gを得た 。その残留物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホ ルム：メチルアルコール=25:1の溶媒で溶出される）により精製し、（2S,4R）-1 -（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカルボニルメトキシイミノ-4 -メタンスルホニルオキシピロリジン1.56g（66.9％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.01-2.80(m,2H)、3.03(s,1H)、3.70(m,1H)、4.01(m,1H)、4.42-4.70(m,3 H)、5.20(m,3H)、6.62(d,1Hx1/3)、7.49(d,1Hx8/3)、8.20(d,2H) 実施例22-3 アセトニトリル100mlに実施例22-2で製造された（2S,4R）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカルボニルメトキシイミノ-4-メタンスル ホニルオキシピロリジン1.28g（2.89mmol）を溶解した。それから、カリウムチ オアセテート0.825g（7.23mmol）を加えて４時間還流した。その反応後、反応混 合液を減圧濃縮し、また残留物を実施例19-4に記述したような方法で処理し、そ れにより、粗物質2.2gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマ トグラフィー処 理（クロロホルム：メチルアルコール=25:1の溶媒で溶出される）により精製し 、それにより、（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノ カルボニルメトキシイミノ-4-アセチルチオピロリジン1.0g（81.7％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.03(m,1H)、2.28(s,3H)、2.60(m,1H)、3.34(m,1H)、3.98(m,2H)、5.19(s ,2H)、6.01-6.43(m,2H)、6.70(d,1Hx1/3)、7.50(d,1Hx8/3)、8.19(d,2H) 実施例22-4 メチルアルコール50mlとテトラヒドロフラン10mlとの混合溶液に実施例22 -3で製造された（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノ カルボニルメトキシイミノ-4-アセチルチオピロリジン１g（2.36mmol）を溶解さ せ、氷浴槽を使用して０℃に冷却した。2N-水酸化ナトリウム2.4mlを滴下した後 、３分間撹拌した。その反応液のpH値を飽和クエン酸溶液を使用してpH3.5に調 節した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、実施例19-1に記述 したような方法で処理し、それにより、粗物質0.95gを得た。その粗物質をシリ カゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチルアルコ ール=18:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4S）-1-（p- ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アミノカルボニルメトキシイミノ-4-メル カプトピロリジン0.77g（85.6％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.60-2.00(m,2H)、2.40(m,2H)、3.20-3.60(m,2H)、3.90(m,2H)、4.40(m,2 H)、5.09(m,1H)、5.12(s,2H)、5.85-6.80(m,2H)、6.80(d,1Hx1/3)、7.42(d,1Hx8 /3)、8.05(d,2H) 実施例23 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メチルアミ ノカルボニルメトキシイミノ）-4-メルカプトピロリジン 実施例23-1 氷浴槽を使用して０℃に冷却させたテトラヒドロフラン90mlに実施例20-1 で 製造された（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-カルボキシ メトキシイミノ-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン5.31g（14.36mm ol）を加えて撹拌溶解させた。トリエチルアミン２ml（14.36mmol）とエチルク ロロホルメート1.27ml（13.28mmol）とを加えて同一温度で30分間撹拌した。そ れから、40％-メチルアミン水溶液1.07ml（14.3mmol）を加え、氷浴槽がない状 態で、１時間撹拌した。反応終了後、反応混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽 出した。抽出物を実施例20-2に記述したような方法で処理し、（2S,4R）-1-（p- ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メチルアミノカルボニルメトキシイ ミノ）-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン5.3g（97.2％）を得た。 この生成物は精製せずに次の反応にそのまま使用した。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(s,6H)、0.80(s,9H)、2.05(m,2H)、2.92(d,3H)、3.48(m,2H)、4.29-4 .72(m,4H)、5.21(m,2H)、6.80(m,1Hx1/3)、7.51(m,1Hx8/3)、8.20(d,2H) 実施例23-2 実施例23-1で製造した（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル ）-2-（N-メチルアミノカルボニルメトキシイミノ）-4-tert-ブチルジメチルシ リルオキシピロリジンを実施例20に記述したような方法で処理し、それにより、 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メチルアミノカル ボニルメトキシイミノ）-4-メルカプトピロリジンを得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.10(m,1H)、2.55(m,1H)、2.60(d,3H)、3.20-3.70(m,2H)、4.05(m,1H)、4 .42(d,2H)、4.50-4.80(m,1H)、5.32(d,2H)、7.01-7.50(m,H)、7.70(d,2H)、8.22 (d,2H) 実施例24 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミ ノ-4-メルカプトピロリジン 実施例24-1 氷浴槽を使用して温度を０℃に冷却した状態の塩化メチレン200mlに（E） -1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエ ステル19.9g（61.35mmol）を溶解した。トリエチルアミン11.12ml（79.78mmol） と塩化メタンスルホニル4.99ml（64.45mmol）とを加えて、氷浴槽を除去した後 、室温で３時間撹拌した。反応終了後、水200mlを加えて、激しく振った後、水 層を有機層から分離した。水層に塩化メチレン250mlを加えて、激しく振った後 、有機層を分離した。有機層を以前の有機層と混合した後、水と塩水で順に洗浄 した。有機層をまた分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、さら に濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質（E）-1-（p-ニトロベンジルオキシカ ルボニル）-4-メタンスルホニル-L-プロリンメチルエステル24.45g（99％）を得 た。この粗物質を精製せずに次の反応に使用した。 NMR（CDCl3）δ： 2.02(m,1H)、2.35(m,1H)、3.01(s,3H)、3.50-3.70(m,2H)、3.60(s,3H)、4 .10(m,1H)、5.20(s,2H)、5.22(m,1H)、7.43(d,2H)、8.15(d,2H) 実施例24-2 無水エチルアルコール30mlに無水塩化カルシウム2.16g（19.46mmol）を加 えた後、撹拌して分散させた混合溶液を、氷浴槽を使用して０℃に冷却させ、水 素化硼素（boro）ナトリウム1.07g（28.28mmol）を加えた（溶液A）。同一温度 で撹拌した後、無水エチルアルコール11mlの中に実施例24-1で製造された（E）- 1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-4-メタンスルホニル-L-プロリンメチ ルエステル2.85g（7.08mmol）を溶液Aに徐々に滴下した。氷浴槽を除去した後、 反応溶液を加えて室温で３時間撹拌し、飽和クエン酸溶液を加えて過剰の塩化硼 素ナトリウムを除去した後、混合液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解 させ、水と塩水で順に洗浄した。有機層を分離した後、それを無水硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、濾過し、それから濃縮し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニト ロベンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシメチル-4-メタンスルホニルオキシ ピロリジン2.59g（7.7％）を得た。この物質は精製しないで次の反応にそのまま 使用した。 NMR（CDCl3）δ： 2.03(m,1H)、2.32(m1,H)、3.02(s,3H)、3.50-4.20(m,5H)、5.19(s,2H)、5 .21(m,1H)、7.22(d,2H)、8.15(d,2H) 実施例24-3 ドライアイス浴槽を使用して-10℃に冷却させた無水塩化メチレン10mlに 塩化オキサリル298μl（3.49mmol）を加えて溶解させた後、反応溶液を-78℃に 冷却させた。それから無水酸化ジメチルスルホニル454μl（6.40mmol）を徐々に 滴下して同一温度で10分間撹拌し、さらに無水塩化メチレン５mlの中に実施例24 -2で製造した（2S,4R）-1-（ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキ シメチル-4-メタンスルホニルオキシピロリジン1.09g（2.91mmol）を徐々に滴下 した。その滴下後、-60℃で30分間撹拌してからジイソプロピルエチルアミン2.0 3ml（11.64mmol）を加え、ドライアイス浴槽を除去して反応液の温度が自然的に 室温までに上昇するように操作した。室温で１時間撹拌し、減圧濃縮し、それか ら残留物を酢酸エチルで抽出し、また水と塩水で順に洗浄した。有機層を分離し た後、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、それから濾液を濃縮し 、粗物質1.3gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ ィー処理（クロロホルム：メチルアルコール=40:1の溶媒で溶出される）により 精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2- ホルミル-4-メタンスルホニルピロリジン0.95g（87.7％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.10-2.60(m,2H)、3.01(d,3H)、3.60-4.01(m,2H)、4.45(m,1H)、5.19(m,1 H)、5.22(s,2H)、7.43(d,2H)、8.15(d,2H)、9.50(d,1H) 実施例24-4 水10mlに重炭酸ナトリウム86.8ml（1.25mmol）とヒドロキシルアミン塩酸 塩164mg（1.55mmol）とを加え、エチルアルコール10mlに実施例24-3で製造され た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ホルミル-4-メタンス ルホニルピロリジン442mg（1.19mmol）を加えて室温で1.5時間撹拌した。反応液 を減圧濃縮し、 また残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、分離された有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。ここで得られた粗物質640m gをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチ ルアルコール=25:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4R） -1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミノ-4-メタンスル ホニルオキシピロリジン350mg（75.9％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.01-2.90(m,2H)、3.00(d,3H)、3.65(m,1H)、3.95(m,1H)、4.63(m,1H)、5 .20(m,3H)、6.80(d,1Hx1/3)、7.15(d,1Hx2/3)、7.50(d,2H)、8.15(d,2H) 実施例24-5 アセトニトリル10mlに実施例24-4で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジル オキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミノ-4-メタンスルホニルオキシピロリジン 255mg（0.66mmol）を溶解させた。ナトリウムチオアセテート188mg（1.65mmol） を加えて室温で２時間還流した後、それを減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除 去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、水と塩水で洗浄し、有機溶媒から分離し て無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、粗物質118mgを 得た。この粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロ ロホルム：メチルアルコール=50:1の溶媒で溶出される）により精製し、それに より、（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシメチ ル-4-アセチルチオピロリジン87.1mg（36％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.80(m,1H)、2.60(m,1H)、3.30(m,1H)、4.0(m,2H)、4.5-5.0(s,1H)、5.20 (s,2H)、6.75,7.30(d,dd,1H)、7.60(d,2H)、8.20(d,2H)、10.8-11.0(m,1H) 実施例24-6 メチルアルコールとテトラフラン２mlとの混合溶液を氷浴槽を使用して０ ℃に冷却し後、実施例24-5で製造された（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシ カルボニル）-2-ヒドロキシメチル-4-アセチルチオピロリジン100mlを加えてか ら、2N-水 酸化ナトリウム溶液0.32mlを室温で３分間撹拌溶解させ、溶液のpH値を飽和クエ ン酸を使用して、pH3.5に調節した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル で抽出した。有機層を水と塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗物質101mgを得た。その粗物質をシリカゲル を使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチルアルコールア セテート=30:1の溶媒で溶出される）により精製し、（2S,4S）-1-（p-ニトロベ ンジルオキシカルボニル）-2-ヒドロキシイミノ-4-メルカプトピロリジン79mg（ 89.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.01(m,1H)、2.30(d,2H)、2.71(m,2H)、3.21-3.59(m,2H)、4.01(m,1H)、4 .91-5.01(m,1H)、5.31(s,2H)、7.71(d,2H)、8.20(d,2H)、10.01(m,1H) 実施例25 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスル ホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン 実施例25-1 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ホルミル-4-tert -ブチルジメチルシリルオキシピロリジン8.16g（19.97mmol）を塩化メチレン200 mlに加えた後、メチルヒドラジン1.5ml（28.20mmol）を加えて２時間撹拌した。 その反応後、混合溶液を水200mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 させ、濾過し、それから濾液を減圧濃縮して真空乾燥し、それにより、粗物質（ 2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メチルヒドラゾノ） メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン8.7g（99.7％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.02(d,6H)、0.81(s,9H)、1.95-2.10(m,2H)、2.75(s,3H)、3.5(m,2H)、4. 39(br,s,1H)、4.59(m,1H)、5.20(m,2H)、7.49(d,2H)、8.16(d,2H) 実施例25-2 氷浴槽を使用して０℃に冷却したテトラヒドロフラン150mlに実施例25-1 で得られた（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メチル ヒドラゾ ノ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン8.7g（19.93mmol） を加えた。それから、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラ ン溶液）27ml（27mmol）を徐々に滴下して30分間撹拌した。氷浴槽を除去した後 、反応溶液を室温で１時間撹拌し、また減圧濃縮し、塩化メチレン200mlを残留 物に加えて水と塩水で洗浄した。有機層を分離した後、それを無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質7.5gを得た。この粗物質をシリカゲルを 使用するカラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メタノール=10:1の溶 媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジル オキシカルボニル）-2-（N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-ヒドロキシピロリジン 5.8g（90.2％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.10(m,1H)、2.56(m,1H)、2.73(s,3H)、3.58(m,2H)、4.44(brs,1H)、4.62 (m,1H)、5.19(m,2H)、7.49(d,2H)、8.18(d,2H) 実施例25-3 塩化メチレン100mlに実施例25-2で得られた（2S,4R）-1-（p-ニトロベン ジルオキシカルボニル）-2-（N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-ヒドロキシピロリ ジン5.8g（17.97mmol）を加えて、トリエチルアミン5.5ml（39.5mmol）と塩化メ タンスルホニル3.17ml（40.96mmol）を加えて室温で６時間撹拌した。反応後、 混合溶液を水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、それから濾液 を減圧濃縮し、粗物質7.6gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムク ロマトグラフィー処理（クロロホルム：メチルアルコール=20:1の溶媒で溶出さ れる）により精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカル ボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）-4-メタンスルホニル ピロリジン6.12ｇ（71％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.40(m,2H)、2.83(s,3H)、2.94(s,3H)、3.04(m,3H)、3.63(m,1H)、3.89(m ,1H)、4.70(m,2H)、5.19(s,2H)、5.21(m,1H)、7.40(d,2H)、8.16(d,2H) 実施例25-4 無水アセトニトリド150mlに実施例25-3で得られた（2S,4R）-1-（p-ニト ロベ ンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）-4- メタンスルホニルピロリジンを溶解させた。カリウムチオアセテート1.67g（4.6 2mmol）を加えて４時間還流した後、反応溶液を減圧濃縮し、また塩化メチレン を加えて溶解し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧濃縮し、 それにより、粗物質7.7gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロ マトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸エチル=1:1.5の溶媒で溶出される）によ り精製し、（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタン スルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-アセチルチオピロリジン3.0g（62.6 ％）を得た。 NMR（CDC13）δ： 2.10(m,1H)、2.64(m,1H)、2.98(s,3H)、3.16(s,3H)、3.42(m,1H)、4.04(m ,1H)、4.62(m,2H)、5.23(s,2H)、7.10(m,1H)、7.52(d,2H)、8.11(d,2H) 実施例25-5 氷浴槽を使用して０℃に冷却させたメチルアルコール80mlに実施例25-4で 得た（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホ ニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-アセチルチオピロリジン1.5g（3.27mmol） を加えて撹拌溶解させ、2N-水酸化ナトリウム3.3mlを徐々に滴下して２分間撹拌 した。同一温度で、飽和クエン酸を使用して溶液のpH値をpH4.0に調節し、減圧 濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。残留物に塩化メチレンを溶解させ、抽 出物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液 を減圧濃縮し、さらに生成された粗物質を真空乾燥させ、（2S,4S）-1-（p-ニト ロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ） メチル-4-メルカプトピロリジン1.0g（73.4％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.05(m,1H)、2.81-3.03(m,6H)、3.41-3.75(m,3H)、4.60-4.80(m,2H)、5.1 0(m,2H)、7.52(dd,2H)、8.20(m,2H) 実施例26 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピリジニ ルヒドラ ゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン 実施例26-1 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ホルミル-4-tert -ブチルジメチルシリルオキシピロリジン4.9g（11.99mmol）を塩化メチレン100m lに加えた後、ヒドラゾノピロリジン1.37g（12.55mmol）を加えて４時間撹拌し た。その反応後、水で洗浄することにより得られた有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過し、それから濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質6.8gを得 た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキ サン：酢酸エチル=1:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4 R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピリジニルヒドラゾノ ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン4.9g（81.8％）を得た 。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(d,6H)、0.83(s,9H)、2.19(m,2H)、3.52(m,2H)、4.42(m,1H)、4.63(m ,1H)、5.19(m,2H)、6.72(m,1H)、7.01-7.30(m,2H）、7.31-7.60(m,3H)、7.90-8. 20(m,2H)、9.20(brs,1H) 実施例26-2 氷浴槽を使用して０℃に冷却したテトラヒドロフラン100mlに実施例26-1 で得られた（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピリ ジニルヒドラゾノ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン4.9g （9.8mmol）を加えた。それから、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラ ヒドロフラン溶液）13.01ml（13.0mmol）を徐々に滴下して30分間撹拌した。氷 浴槽を除去した後、反応溶液を室温で１時間撹拌した。混合溶液を減圧濃縮し、 塩化メチレン100mlを加え、撹拌溶解させ、実施例25-2に記述したような方法で 処理し、それにより、粗物質7.1gを得た。この粗物質をシリカゲルを使用するカ ラムクロマトグラフィー処理（クロロホルム：メタノール=10:1の溶媒で溶出さ れる）により精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカル ボニル）-2-N-（2-ピリジニルヒドラゾノ）メチル-4-ヒドロキシピロリジン3.67 g（97.1％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.20(m,2H)、3.64(m,2H)、4.39(m,1H)、4.75(m,1H)、5.20(m,2H)、6.72(m ,1H)、6.90-7.19(m,2H)、7.15-7.60(m,3H)、7.89-8.14(m,3H)、9.01(br,s,1H) 実施例26-3 塩化メチレン100mlに実施例26-2で得られた（2S,4R）-1-（p-ニトロベン ジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピリジニルヒドラゾノ）メチル-4-ヒドロキシ ピロリジン3.67g（9.52mmol）を加えて撹拌溶解させた。それから、トリエチル アミン2.9ml（20.9mmol）と塩化メタンスルホニル0.9ml（11.63mmol）とを加え て室温で１時間撹拌した。反応後、混合溶液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥させ、濾過し、それから濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質 5.1gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理 （クロロホルム：メチルアルコール=20:1の溶媒で溶出される）により精製し、 それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピ リジニルヒドラゾノ）-4-メタンスルホニルピロリジン3.9g（88.4％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.35-2.80(m,2H)、3.75(m,1H)、4.02(m,1H)、4.80(m,1H)、5.22(m,3H)、6 .80(m,1H)、7.05(m,2H)、7.40-7.60(m,3H)、7.90-8.42(m,4H) 実施例26-4 無水アセトニトリル100mlとジメチルホルムアミド５mlとの溶液に実施例2 6-3で得られた（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピ リジニルヒドラゾノ）-4-メタンスルホニルピロリジンを加えて撹拌溶解させた 。カリウムチオアセテート2.11g（18.5mmol）を加えて７時間還流した後、反応 溶液を減圧濃縮し、また塩化メチレンを加えて溶解し、さらに無水硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質5.3gを得た。 その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン ：酢酸メチル=2:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4S）- 1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピリジニルヒドラゾノ）メ チル-4-アセチルチオピロリ ジン2.87g（76.9％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.05(m,1H)、2.32(s,3H)、3.41(m,1H)、4.05(m,2H)、4.62(m,1H)、5.20(m ,2H)、6.74(m,1H)、7.12(m,2H)、7.38-7.62(m,3H)、7.89-8.23(m,3H)、8.98(m,1 H) 実施例26-5 氷浴槽を使用して０℃に冷却させたメチルアルコール100mlに実施例26-4 で得た（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピリジニ ルヒドラゾノ）メチル-4-アセチルチオピロリジン2.8g（6.31mmol）を加えて撹 拌溶解させた。2N-水酸化ナトリウム6.31mlを徐々に滴下して３分間撹拌した。 同一温度で、飽和クエン酸を使用して溶液のpH値をpH4.2に調節し、減圧濃縮し 、有機溶媒を蒸発させて除去した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄 し、さらに有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮 し、粗物質4.3gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ フィー処理（クロロホルム：メチルアルコール=30:1の溶媒で溶出される）によ り精製し、（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（2-ピリ ジニルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン1.9g（75％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.70-2.20(m,3H)、3.30-3.90(m,2H)、4.52-5.40(m,4H)、6.59-7.15(m,3H) 、7.20-7.62(m,3H)、7.80-8.40(m,4H) 実施例27 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（p-メトキシ ベンジルオキシカルボニルフェニルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジ ン 実施例27-1 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ホルミル-4-tert -ブチルジメチルシリルオキシピロリジン5.16g（12.63mmol）を塩化メチレン100 mlに加えて撹拌溶解させた後、4-ヒドラゾノ安息香酸（benzoic acid）2.092g（ 13.75mmol）とトリエチルアミン3.5ml（25.1mmol）とを加えて室温で15時間撹拌 した。その反応後、 混合溶液を水100mlで洗浄し、飽和クエン酸を使用して有機層のpH値をpH5.0に調 節した。混合溶液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過し、それから濾液を減圧濃縮した。結晶体が生成されるまでに 、混合溶液を真空乾燥させ、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキ シカルボニル）-2-N-（4-カルボキシフェニルヒドラゾノ）メチル-4-tert-ブチ ルジメチルシリルオキシピロリジン5.0g（73.0％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(d,6H)、0.82(s,9H)、2.01(m,2H)、3.21(m,2H)、4.39(m,1H)、4.45(m ,1H)、5.05(m,2H)、6.75(d,2H)、7.30(m,2H)、7.70(m,3H)、7.98(d,1H)、9.10(d ,1H) 実施例27-2 ジメチルホルムアミド30mlに実施例27-1で得られた（2S,4R）-1-（p-ニト ロベンジルオキシカルボニル）-2-N-（4-カルボキシフェニルヒドラゾノ）メチ ル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン5.0g（9.21mmol）を加えて撹 拌溶解させた。それから、1M-炭酸カリウム2.54g（18.4mmol）とp-塩化メトキシ ベンジル1.729g（11.04mmol）とを加えて温度を50℃までに上昇させた。この温 度で混合溶液を４時間撹拌し、塩化メチレン150mlを加えて激しく振ってから、 混合溶液を水（100mlx3）で洗浄した。有機層を分離した後、それを無水硫酸ナ トリウムで乾燥させて濾過してから、濾液を濃縮し、粗物質6.7gを得た。この粗 物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸 エチル=2:1の溶媒で溶出される）により精製し、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジ ルオキシカルボニル）-2-N-（4-メトキシベンジルオキシカルボニルフェニルヒ ドラゾノ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン3.8g（62.3％ ）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(d,6H)、0.82(s,9H)、2.01-2.40(m,2H)、3.50(m,2H)、3.80(s,3H)、4 .43(m,1H)、4.64(m,1H)、5.20(m,4H)、6.90(dd,4H)、7.40(dd,4H)、7.90(m,2H) 、8.20(m,1H) 実施例27-3 実施例27-2で得られたエステル化合物を実施例25に記述したような方法で 処理し、目的する生成物（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2 -N-（4-メトキシベンジルオキシカルボニルフェニルヒドラゾノ）メチル-4-メル カプトピロリジンを得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.95-2.10(m,2H)、3.20-3.80(m,2H)、3.80(s,3H)、4.50-4.90(m,2H)、5.2 0(m,4H)、6.90(m,4H)、7.25-7.50(m,4H)、7.90(m,3H)、8.19(m,2H) 実施例28 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-N-メチルヒドラゾノ］メチル-4-メルカプトピロリ ジン 実施例28-1 実施例25-1で得られた（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル ）-2-（N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロ リジン8.7g（19.93mmol）を塩化メチレン200mlに加えて、次いで、4-ニトロベン ジルクロロホルメート4.72g（21.89mmol）とトリエチルアミン3.9ml（27.96mmol ）とを加えて室温で24時間撹拌した。混合溶液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、濾過し、それから濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカ ゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸エチル=1:1の 溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジ ルオキシカルボニル）-2-メトキシイミノメチル-4-tert-ブチルジメチルシリル オキシピロリジン6.62g（54％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(d,6H)、0.82(s,9H)、2.07(m,2H)、3.11(d,3H)、3.52(m,2H)、4.40(m ,1H)、4.75(m,1H)、5.10-5.40(m,4H)、7.50(m,4H)、8.10(m,4H) 実施例28-2 氷浴槽を使用して０℃に冷却したテトラヒドロフラン50mlに実施例28-1で 得 られた（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-N-メチルヒドラゾノ］メチル-4-tert-ブチルジメ チルシリルオキシピロリジン5.31g（8.62mmol）を加えて撹拌溶解させた。それ から、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン溶液）11.5ml （11.5mmol）を徐々に滴下して30分間撹拌した。氷浴槽を除去した後、混合溶液 を室温で１時間撹拌した。反応後、混合溶液を減圧濃縮し、塩化メチレンを残留 物に加えた。反応混合溶液を実施例25-2に記述したような方法で処理し、それに より、粗物質5.8gを得た。この粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグ ラフィー処理（クロロホルム：アセトン=20:1の溶媒で溶出される）により精製 し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N- （p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-N-メチルヒドラゾノ］メチル-4-ヒドロ キシピロリジン2.3g（53.2％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.20(m,2H)、3.29(d,3H)、3.60(m,2H)、4.50(m,1H)、4.80(m,1H)、5.10-5 .30(m,4H)、7.20(m,4H)、8.10(m,4H) 実施例28-3 塩化メチレン100mlに実施例28-2で得られた（2S,4R）-1-（p-ニトロベン ジルオキシカルボニル）-2-［N-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-N-メチ ルヒドラゾノ］メチル-4-ヒドロキシピロリジン2.3g（4.58mmol）を加えて、撹 拌溶解させた。それから、トリエチルアミン1.4ml（10.1mmol）と塩化メタンス ルホニル0.4ml（5.55mmol）とを加えて室温で１時間撹拌した。反応後、混合溶 液を実施例25-3に記述したような方法で処理し、それにより、粗物質2.7gを得た 。その粗物質を無水アセトニトリル100mlに溶解させて、またカリウムチオアセ テート0.732g（6.43mmol）を加えて５時間還流した。反応後、混合溶液を減圧濃 縮し、さらに塩化メチレン100mlを加えて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾 過し、それから、濾液を濃縮し、それにより、粗物質2.6gを得た。その粗物質を シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢酸エチル =1:2の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4S）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-［N-（p-ニト ロベンジルオキシカルボニル）-N-メチルヒドラゾノ］メチル-4-アセチルチオピ ロリジン1.8g（70.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.10(m,1H)、2.30(s,3H)、2.62(m,1H)、3.20(s,3H)、3.40(m,1H)、4.03(m ,2H)、4.63(m,1H)、5.20(m,2H)、5.30(s,2H)、7.01(m,1H)、7.44(m,4H)、8.14(m ,4H) 実施例28-4 氷浴槽を使用して０℃に冷却させたメチルアルコール70mlとテトラヒドロ フラン30mlとの混合溶媒に実施例28-3で得た（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオ キシカルボニル）-2-［N-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-N-メチルヒド ラゾノ］メチル-4-アセチルチオピロリジン1.8g（3.21mmol）を加えて撹拌溶解 させ、2N-水酸化ナトリウム3.2mlを加えて３分間撹拌した。それから反応混合溶 液のpH値をpH4.0に調節し、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン100mlに溶解さ せ、水で洗浄し、さらに有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。 濾液を減圧濃縮し、生成された結晶体を真空乾燥させ、（2S,4S）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-［N-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-N- メチルヒドラゾノ］メチル-4-メルカプトピロリジン1.51g（90.7％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.03(m,2H)、3.12(d,3H)、3.30(m,2H)、4.54(m,2H)、5.20(m,4H)、7.54(m ,4H)、8.19(m,4H) 実施例29 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2−（N,N-ジメチル ヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン 実施例29-1 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ホルミル-4-tert -ブチルジメチルシリルオキシピロリジン5.72g（14.0mmol）を室温で塩化メチレ ン150mlに加えた後、トリエチルアミン4.31ml（30.8mmol）と塩酸塩ジメチルヒ ドラジン1. 22g（16.8mmol）を加えて３時間撹拌した。その反応後、混合溶液を水で洗浄し 、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物 3.2gを得た。氷浴槽を使用して０℃に冷却させたテトラヒドロフラン150mlを残 留物に加えて、それから、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロ フラン溶液）12.14ml（12.14mmol）を徐々に滴下して40分間撹拌した。氷浴槽を 除去した後、混合溶液を室温で1.5時間撹拌し、また水と飽和食塩水で洗浄し、 さらに有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、 粗物質6.8gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ ー処理（クロロホルム：アセトン=2:1の溶媒で溶出される）により精製し、（2S ,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチルヒドラゾノ ）メチル-4-ヒドロオキシピロリジン4.21g（89.5％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.92-2.60(m,2H)、2.70(s,6H)、3.58(m,2H)、4.42(br,s,1H)、4.62(m,1H) 、5.19(m,2H)、7.42(d,2HJ=8.6Hz)、7.17(d,2H,J=8.5Hz) 実施例29-2 実施例29-1で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2 -（N,N-ジメチルヒドラゾノ）メチル-4-ヒドロオキシピロリジンを実施例26に記 述したような方法で処理し、結果としての生成物（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジ ルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジメチルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロ リジンを得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.01(m,1H)、2.61(m,1H)、2.75(s,6H)、3.40(m,2H)、4.50(m,1H)、5.20(m ,3H)、7.40(d,2H,J=8.7Hz)、8.19(m,2H) 実施例30 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジエチル ヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン 実施例30-1 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ホルミル-4-tert -ブチ ルジメチルシリルオキシピロリジン5.72g（14.00mmol）を室温で塩化メチレン15 0mlに加えて撹拌溶解させた後、トリエチルアミン4.3ml（30.8mmol）と塩酸塩ジ エチルヒドラジン2.09g（16.8mmol）を加えて４時間撹拌した。その反応後、混 合溶液を減圧濃縮してから、酢酸エチルで抽出した。抽出された溶液を水と飽和 食塩水で数回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 それから濾液を減圧濃縮し、それにより、残留物7.2gを得た。その残留物をシリ カゲル（n-ヘキサン：酢酸エチル=2:1の溶媒で溶出される）を使用するカラムク ロマトグラフィー処理により精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベン ジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジエチルヒドラゾノ）メチル-4-tert-ブチル ジメチルシリルオキシピロリジン5.6g（83.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(s,6H)、0.80(s,9H)、1.01(t,6H)、1.85-2.15(2,2H)、3.05(q,4H)、3 .23(m,2H)、4.40(m,1H)、4.55(m,1H)、5.18(m,2H)、7.44(d,2H,J=8.9Hz)、8.15( d,2H,J=8.1Hz) 実施例30-2 実施例30-1で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2 -（N,N-ジエチルヒドラゾノ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロ リジンを実施例26に記述したような方法で処理し、目的する生成物（2S,4S）-1- （p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N,N-ジエチルヒドラゾノ）メチル- 4-メルカプトピロリジンを得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.00(m,6H)、2.01(m,1H)、2.50(m,2H)、3.08(q,4H)、3.20-3.60(m,2H)、4 .50(m,1H)、5.20(m,1H)、7.44(m,2H)、8.17(m,2H) 実施例31 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メチル-N-（ N',N'-ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノ］メチル-4-メルカプトピロリジン 実施例31-1 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メチルヒド ラゾノ）メチル-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン6.4g（14.66mmol ）を塩化メチレン80mlに加えた後、トリエチルアミン5.1ml（36.59mmol）と塩化 ジメチルスルファモイル2.3ml（21.42mmol）とを徐々に滴下して６時間還流した 。その反応後、混合溶液を減圧濃縮してから、酢酸エチルで抽出した。抽出され た溶液を水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濾過し、それから濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質8.4gを得た。その 粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー処理（n-ヘキサン：酢 酸エチル=5:1の溶媒で溶出される）により精製し、それにより、（2S,4R）-1-（ p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メチル-N',N'-ジメチルスルファモ イル）ヒドラゾノ］メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン7.35 g（92.2％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.02(d,6H)、0.82(5,9H)、2.02(m,1H)、2.85(s,3H)、2.90(5,6H)、3.01(m ,1H)、3.41(m,2H)、4.40(m,1H)、4.60(m,1H)、5.20(m,2H)、7.44(d,2H,J=8.7Hz) 、8.20(d,2H,J=8.6Hz) 実施例31-2 実施例31-1で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2 -［N-メチル-N',N'-ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノ］メチル-4-tert-ブチ ルジメチルシリルオキシピロリジン7.3g（13.43mmol）をテトラヒドロフラン120 mlに加えて撹拌溶解させた後、氷浴槽を使用して０℃に冷却した。それから、1M -フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン溶液）16ml（16.0mmol ）を徐々に滴下して20分間撹拌した。氷浴槽を除去した後、混合溶液を室温で30 分間撹拌して減圧濃縮し、また残留物を酢酸エチルに溶解させ、さらに水と飽和 食塩水で順に洗浄した。有機層を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、濾過した後、濾液を濃縮し、粗物質7.5gを得た。その粗物質を塩化メ チレン120mlに溶解させ、またトリエチルアミン4.7ml（33.60mmol）と塩化メタ ンスルホニル1.6ml（20.67mmol）を加えて30分間撹拌した。その反応後、混合溶 液を水と飽和食塩水で洗浄 し、また有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、それから濾液を濃縮 し、粗物質5.7gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ フィー処理（クロロホルム：メタノール=30:1の溶媒で溶出される）により精製 し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N- メチル-（N',N'-ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノ］メチル-4-メタンスルホ ニルオキシピロリジン4.2g（61.6％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.30(m,2H)、2.84(s,6H)、3.02(s,3H)、3.13(s,3H)、3.60-4.01(m,2H)、4 .75(m,1H)、5.20(m,3H)、7.50(d,2H,J=8.6Hz)、8.20(d,2H,J=8.7Hz) 実施例31-3 無水アセトニトリル80mlに実施例31-2で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベン ジルオキシカルボニル）-2-［N-メチル-（N',N'-ジメチルスルファモイル）ヒド ラゾノ］メチル-4-メタンスルホニルオキシピロリジン2.0g（3.94mmol）を加え て、撹拌溶解させた。それから、カリウムチオアセテート1.37g（12.0mmol）を 加えて３時間還流させた。反応後、混合溶液を減圧濃縮し、また残留物を酢酸エ チルに溶解させ、さらに水と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を分離した後、 それを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、それから、濾液を濃縮し、粗 物質2.5gを得た。その粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー 処理（クロロホルム：メチルアルコール=50:1の溶媒で溶出される）により精製 し、（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メチル-（N',N '-ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノ］メチル-4-アセチルチオピロリジン1.3 9g（72.4％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.10(m,1H)、2.30(s,3H)、2.60(m,1H)、2.90(s,6H)、3.12(s,3H)、3.40(m ,H)、4.60(m,1H)、5.20(br,s,2H)、7.48(d,2H,J=8.3Hz)、8.20(d,2H,J=8.7Hz) 実施例31-4 メチルアルコール50mlとテトラヒドロフラン５mlとの混合溶媒に実施例31 -3で得た（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メチル-（ N',N'-ジ メチルスルファモイル）ヒドラゾノ］メチル-4-アセチルチオピロリジン1.39g（ 2.85mmol）を加えて撹拌溶解させた。それから、2N-水酸化ナトリウム3.0mlを徐 々に滴下して３分間撹拌した。反応後、飽和クエン酸を使用して溶液のpH値をpH 4.2に調節し、その反応混合溶液を実施例19-5に記述したような方法で処理し、 それにより、粗物質1.1gを得た。その粗物質をシリカゲル（n-ヘキサン：酢酸エ チル=1:1.5の溶媒で溶出される）を使用するカラムクロマトグラフィー処理によ り精製し（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-［N-メチル-N- （N',N'-ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノ］メチル-4-メルカプトピロリジ ン0.69g（54.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 2.05(m,2H)、2.50-2.79(m,2H)、2.83(s,3H)、2.93(s,3H)、3.10(s,3H)、3 .30-3.90(m,2H)、5.20(m,2H)、7.40(m,2H)、8.20(m,2H) 実施例32 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスル ホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン 実施例32-1 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-アセチル-4-tert -ブチルジメチルシリルオキシピロリジン6.91g（16.35mmol）を塩化メチレン100 mlに室温で加えた。そして、メチルヒドラジン1.92ml（36.09mmol）と無水硫酸 マグネシウム２gを加えて５時間還流させた。その反応後、混合溶液を冷却させ 、濾過してから、濾液を減圧濃縮し、それにより、残留物8.47gを得た。その残 留物をシリカゲル（クロロホルム：メチルアルコール=30:1の溶媒で溶出される ）を使用するカラムクロマトグラフィー処理により精製し、それにより、（2S,4 R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メチルヒドラゾノ）メチ ル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン7.15g（97.0％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.02(s,6H)、0.82(s,9H)、1.52(s,1.75H)、1.63(s,1.25H)、1.70-2.10(m, 2H)、2.90(s,2H)、3.40-3.80(m,2H)、4.40(m,1H)、4.60(m,1H)、5.03-5.30(m,2H )、 7.43(d,2H,J=8.9Hz)、8.19(d,2H,J=8.4Hz) 実施例32-2 実施例32-1で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2 -（N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシピロリジ ン6.8g（15.09mmol）を塩化メチレン80mlに加えて、撹拌溶解させ、また０℃に 冷却した。トリエチルアミン13.2ml（22.8mmol）と塩化メタンスルホニル1.41ml （18.2mmol）を加えて30分間撹拌した。その反応後、反応混合溶液をクエン酸と 飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。 濾液を減圧濃縮し、そして、テトラヒドロフラン100mlを残留物に加えて撹拌溶 解させた。それから、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラ ン溶液）18ml（18mmol）を徐々に滴下して室温で30分間撹拌した。反応後、混合 溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水と飽和食塩水で順に洗浄 した。有機層を分離した後、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 それから、濾液を濃縮し、それにより、残留物6.4gを得た。その残留物をシリカ ゲル（クロロホルム：アセトン=2:1の溶媒で溶出される）を使用するカラムクロ マトグラフィー処理により精製し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジ ルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4 -ヒドロキシピロリジン4.56g（72.9％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.95(s,1.8H)、1.98(m,1.2H)、2.10-2.64(m,2H)、2.74-2.76(s,s,3H)、2. 79-2.83(s,s,3H)、3.50-3.80(m,2H)、4.50(s,1H)、4.63(m,1H)、5.10(m,2H)、7. 44(d,2H,J=8.7Hz)、8.18(dd,2H,J=8.6Hz,J=8.6Hz) 実施例32-3 塩化メチレン70mlに実施例32-2で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオ キシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4−ヒ ドロキシピロリジン4.5g（10.86mmol）を加えて撹拌溶解させた。氷浴槽を使用 して反応溶液を０℃に冷却させ、トリエチルアミン2.23ml（16.0mmol）と塩化メ タンスルホニル0. 95ml（12.3mmol）とを加えて室温で30分間撹拌した。反応後、有機層を水で洗浄 し、またクエン酸溶液と塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。濾過後、濾液を濃 縮し、それにより、粗物質状態の（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボ ニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-メタンスルホ ニルピロリジン4.94g（92.4％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.99(s,1.6H)、2.05(s,1.4H)、2.20(m,1H)、2.60(m,1H)、2.78-2.79(s,s, 3H)、2.80-2.87(s,s,3H)、3.73(m,1H)、4.01(m,1H)、4.68(t,1H)、5.05-9.32(m, 3H)、7.42(d,2H,J=8.2Hz)、8.20(dd,2H,J=7.2,8.5Hz) 実施例32-4 アセトニトリル80mlに実施例32-3で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジル オキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4- メタンスルホニルピロリジン4.9g（9.95mmol）を加えた。カリウムチオアセテー ト2.8g（24.52mmol）を加えて５時間還流した後、反応溶液を減圧濃縮し、そし て残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、それにより、粗物質5. 1gを得た。その粗物質をシリカゲル（n-ヘキサン：酢酸エチル=1:1の溶媒で溶出 される）を使用するカラムクロマトグラフィー処理により精製し、（2S,4S）-1- （p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒド ラゾノ）メチル-4-アセチルチオピロリジン3.21g（68.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.99-2.02(s,s,3H)、2.30(s,3H)、2.70(m,1H)、2.80-3.01(m,6H)、2.90(m ,1H)、3.30(m,1H)、3.95(m,1H)、4.16(m,1H)、4.52(t,3H)、5.12(m,2H)、7.43(d, 2H,J=8.3Hz)、8.18(d,2H,J=5.4Hz) 実施例32-5 メチルアルコール60mlに実施例32-4で得た（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジ ルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4 -アセチ ルチオピロリジン3.21g（6.79mmol）を加えて撹拌溶解させた。氷浴槽を使用し て反応溶液を０℃に冷却させた後、2N-水酸化ナトリウム５mlを徐々に滴下して ４分間撹拌した。それから、飽和クエン酸を使用して溶液のpH値をpH3.5に調節 し、減圧濃縮し、有機溶媒を蒸発させて除去した。残留物を塩化メチレンに加え て、水と飽和食塩水で順に洗浄し、さらに有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 させた。濾過後、濾液を濃縮し、それにより、粗物質3.7gを得た。その粗物質を シリカゲル（n-ヘキサン：酢酸エチル=1:3の溶媒で溶出される）を使用するカラ ムクロマトグラフィー処理により精製し、それにより、（2S,4S）-1-（p-ニトロ ベンジルオキシカルボニル）-2-（N-メタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メ チル-4-メルカプトピロリジン2.31g（79％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.75(d,1H)、2.01(s,1.5H)、2.03(s,1.5H)、2,70(m,2H)、2.80-2.90(m,6H )、3.30(m,1H)、3.70(m,1H)、4.10(m1H)、4.50(m,1H)、5.09(m,2H)、7.42(d,2H, J=8.6Hz)、8.19(m,2H) 実施例33 （2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-エタンスル ホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン 実施例33-1 （2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-ホルミル-4-tert -ブチルジメチルシリルオキシピロリジン12.26g（30.01mmol）を塩化メチレン12 0mlに加えて撹拌溶解させた。メチルヒドラジン2.4ml（45.11mmol）と無水硫酸 マグネシウム３gとを加えて、室温で1.5時間撹拌し、さらに氷浴槽を使用して反 応溶液を０℃に冷却させた。トリエチルアミン8.4ml（60.22mmol）と塩化エタン スルホニル４ml（35.3mmol）とを徐々に滴下して２時間撹拌し、水と飽和食塩水 で順に洗浄して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、それから濾 液を減圧濃縮し、粗 物質15.8gを得た。その粗物質をシリカゲル（クロロホルム：メチルアルコール= 30:1の溶媒で溶出される）を使用するカラムクロマトグラフィー処理により精製 し、それにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N- エタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシリル オキシピロリジン14.7g（92.7％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.03(d,6H)、1.83(s,9H)、1.13(t,3H)、2.10(m,2H)、3.10(m,5H)、3.50(m ,2H)、4.40(m,1H)、4.70(m,1H)、5.10(m,2H)、7.48(d,2H,J=8.5Hz)、8.20(d,2H, J=8.6Hz) 実施例33-2 実施例33-1で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2 -（N-エタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-tert-ブチルジメチルシ リルオキシピロリジン14.7g（27.80mmol）をテトラヒドロフラン160mlに加えて 撹拌溶解させた。それから、1M-フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒド ロフラン溶液）37ml（3.7mmol）を徐々に滴下して室温で３時間撹拌した。反応 後、混合溶液を減圧濃縮し、そして残留物を塩化メチレンに溶解させて水と飽和 食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。 濾液を減圧濃縮し、塩化メチレン160mlを生成した粗物質に加え、氷浴槽を使用 して反応溶液を０℃に冷却させ、それから、トリエチルアミン8.53ml（61.2mmol ）と塩化メタンスルホニル2.58ml（33.3mmol）を滴下して０℃で１時間撹拌した 。混合溶液をクエン酸溶液と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を分離した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、それから濾液を濃縮し、粗 物質13.7gを得た。その粗物質をシリカゲル（クロロホルム：メタノール=20:1の 溶媒で溶出される）を使用するカラムクロマトグラフィー処理により精製し、そ れにより、（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-エタン スルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-メタンスルホニルオキシピロリジン 12.6g（92.0％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.14(t,3H)、2.50(m,2H)、3.03(s,3H)、3.10-3.25(m,5H)、3.80(m,2H)、4 .80(m,1H)、5.10(m,3H)、7.50(d,2H,J=8.5Hz)、8.20(d,2H,J=8.3Hz) 実施例33-3 アセトニトリル400mlに実施例33-2で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベンジ ルオキシカルボニル）-2-（N-エタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4 -メタンスルホニルオキシピロリジン12.6g（11.07mmol）を加えて、撹拌溶解さ せた。それから、カリウムチオアセテート4.73g（41.4mmol）を加えて５時間還 流させた。反応混合溶液の温度を室温迄に冷却した後、混合溶液を減圧濃縮し、 溶媒を蒸発させて除去し、そして残留物を塩化メチレン300mlに溶解させ、さら に水と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を分離した後、それを無水硫酸マグネ シウムで乾燥させ、濾過し、それから、濾液を濃縮し、それにより、粗物質9.8g を得た。その粗物質をシリカゲル（クロロホルム：メチルアルコール=20:1の溶 媒で溶出される）を使用するカラムクロマトグラフィー処理により精製し、（2S ,4R）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-エタンスルホニル-N-メ チルヒドラゾノ）メチル-4-アセチルチオピロリジン8.2g（62.9％）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 1.30(m,3H)、2.10(m,1H)、2.30(s,3H)、2.60(m,14)、3.10(m,5H)、4.05(m ,2H)、4.65(m,1H)、5.10(s,2H)、7.44(d,2H,J=8.4Hz)、8.19(d,2H,J=8.6Hz) 実施例33-4 メチルアルコール120mlに実施例33-3で得た（2S,4R）-1-（p-ニトロベン ジルオキシカルボニル）-2-（N-エタンスルホニル-N-メチルヒドラゾノ）メチル -4-アセチルチオピロリジン7.4g（15.66mmol）を加えて撹拌溶解させ、氷浴槽を 使用して０℃に冷却した。2N-水酸化ナトリウム11.7mlを加えて３分間撹拌した 後、飽和クエン酸溶液を使用して溶液のpH値をpH3.7に調節し、その反応溶液を 減圧濃縮して、酢酸エチル200mlを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄し、そして 分離された有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧濃 縮し、それにより、粗物質5.7gを得た。その粗物質をシリカゲル（クロロホルム ：メチルアルコール=2 0:1の溶媒で溶出される）を使用するカラムクロマトグラフィー処理により精製 し（2S,4S）-1-（p-ニトロベンジルオキシカルボニル）-2-（N-エタンスルホニ ル-N-メチルヒドラゾノ）メチル-4-メルカプトピロリジン4.1g（60.8％）を得た 。 NMR（CDCl3）δ： 1.14(m,3H)、2.10(m,2H)、3.01(s,3H)、3.10(m,5H)、3.50(m,3H)、3.70(m ,1H)、4.65(m,1H)、5.10(m,2H)、7.50(m,2H)、8.20(m,2H)Detailed Description of the Invention                     Carbapenem derivative and method for producing the same                                 BACKGROUND OF THE INVENTION     Field of the invention     The present invention provides a new carbapenem (3-pyrrolidinylthio-1-aza). Bicyclo [3,2,0] hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid) derivative and its production method The present invention relates to a method and an antibiotic containing the same as an active ingredient.     Description of related technology     Is a soil actinomyceteStreptomyces cattleya(Streptomyces cattley Thienamycin [J. Am. Chem. Soc ． Vol. 100, 6491 (1978)] has antibacterial activity against Gram-negative and positive bacteria. One.     Thienamycin has strong antibacterial activity, but the substance itself is chemically unstable. And also some types of in vivo enzymes, such as renal dehydropeptidase-I (renald ehydropeptidase I, hereinafter abbreviated as DHP-I. ), It reduces its antibacterial activity However, the urinary recovery rate has been reported to be low [Antimicrob. Agents Chemother. ， Vo l. 22, P. 62 (1982); Vol. 23, P. 300 (1983)].     Merck & Co. maintains the excellent antibacterial properties of thienamycin and We have synthesized various kinds of thienamycin derivatives to search for chemically stable substances. As a result, imine obtained by formimidating the amino group of thienamycin The imipenem [U.S. Pat. No. 4,194,047] was put to practical use in medicine. However However, like thienamycin, imipenem induces DHP-I in the human kidney. Easily decomposed. Therefore, imipenem cannot be used for urinary tract infections. Yes. In addition, the degradation products have nephrotoxicity. Therefore, imipenem cannot be administered alone And its interaction with cilastatin, an inhibitor of DHP-I. Need to use in the agent [Antimicrobial Agents and Chemother. Vol. 12 (suppl.D), P. l (19 83)].     However, in the 1980s, development of stable carbapenem derivatives Due to the increasing need for 1β-methyl carbapenem skeleton (1β-me Various carbapenem compounds with thyl carbapenem basic skeleton) have been developed. ing. Sumitomo Co. has a broad antibacterial spectrum and Meropenem, which has more stability against DHP-I than Penem [Europe] State Patent No. 126587, Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 33, No. 7, 1009 (1989), Journal of Antibiotics, Vol. 43, No. 5, P. 519 (1990)] Synthesized. Lederle also has improved antibacterial activity and is safe against DHP-I. LJC 10627 (European Patent No. 289801, which has increased qualitative characteristics, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy Vol. 35, No. 1,203 (1991)] I made it.       As the prior art of the present invention, European Patent Nos. 182213, 243686, and 41 The 1664 issue is known. These references show that the 4'position is at the carbapenem skeleton ( Of pyrrolidine bound to Carbarpenem skeleton via S (Sulfur: Sulfur) '-Position amidino alkyl, ureylene alkyl, carbamoyl alkyl , Alkyloxy-iminoalkyl, and carbapenems with iminoalkyl groups Disclosed are derivatives.       β-lactam antibacterial agents show selective antibacterial activity and are effective against animal cells Has little toxic effect. Therefore, they are widely used in the treatment of bacterial infections. It is widely used. Especially in the case of carbapenem, Gram Yang compared to other antibacterial agents. Has a broad spectrum of antibacterial and gram-negative bacilli, along with toxicity Is characterized by low.       However, improved antibacterial activity and stability against DHP-I and reduced nephrotoxicity Therefore, there is a great demand for reducing side effects on the central nervous system.         The present invention is directed to an alkyloxyimino, hydroxyimine at the 2'position of pyrrolidine. To provide a new carbapenem derivative having a no or hydrazono group. High stability against DHP-I, especially against Gram-positive and Gram-negative bacteria excellence Has excellent antibacterial activity.                                 SUMMARY OF THE INVENTION         The present invention provides compounds of general formula (I),         Where R1Is a hydrogen atom or a methyl group, R2Is hydrogen atom, metal or non-gold A genus salt or a carboxy protecting group is shown.         The metal or non-metal salt of the general formula (I) is a sodium salt or potassium salt. Alkali metal salts such as potassium salts; magnesium salts or calcium Alkaline earth metal salts such as ammonium salts; ammonium salts; triethylamine salts, Pyridine salt, picoline salt, ethanolamine (ethan olamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexy lamine) salt, N ', N'-dibenzylethyleneamine (N', N'-dibenzylamine) salt, diamine Aliphatic salt such as benzylamine salt; acid add salt ition salt), for example, hydrochloride, bromide, Inorganic salts such as sulfate and phosphate And; formate, acetate, trifluoroacetate (Trifluoracetate), malate ester (malate), tartaric acid ester (tartr) ate), methanesulfonate, benzenesulfonate (ben zenesulfonate), such as toluene sulfonate (toluenesulfornate) It means an organic salt; or an intermolecular quaternary salt.       Carboxyl protecting groups are, for example, lower alkyl or esterified groups described below. It is a ruboxyl group.       The above ester groups are at least one suitable substituent such as acetoxy. Cimethyl group, propionyloxymethyl group, butyryloxymethyl group, valeryl Oxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, hexano A lower alkanoyloxy (lower) alkyl group such as an yloxymethyl group; 2- A lower alkanesulfonyl (lower) alkyl group such as a methylethyl group; 2-io Mono (or di, or tri) such as domethyl, 2,2,2-trichloroethyl Halo (lower) alkyl group; methoxycarbonyloxymethyl group, ethoxycarl Bonyloxymethyl group, propoxycarbonyloxymethyl group, t-butoxycal Bonyloxymethyl group, 1- (or 2-) methoxycarbonyloxyethyl group, 1- (Or 2-) lower alkoxycarbo such as ethoxycarbonyloxyethyl group Nyloxy (lower) alkyl group; methyl group, ethyl group, propyl group, isopro Like pill group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group A lower alkyl group capable of having a phthalidenyl (lower) alkyl group; A lower alkenyl group such as a vinyl group, an allyl group and an isopropenyl group; an ethenyl group, Lower alkynyl group such as propynyl group; benzyl group, 4-methoxybenzyl group , 4-nitrobenzyl group, 2-nitrobenzyl group, trityl group, benzhydryl (be nzhydryl) group, bis (methoxyphenyl) methyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group , At least one or more substitutions such as 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl group An ar (lower) alkyl group that can have a group; a phenyl group, 4-chlorophenyl Group, tolyl group, t-butylphenyl group, xylyl group, mesityl group Group, an aryl which can have at least one or more substituents such as a guanyl group And a phthalidyl group.       "Lower" means having 1 to 6 carbon atoms. "Lower Archi "" Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pliers. And straight chain or side chain alkyl such as hexyl and the like. "Lower Alkoki "" Is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec- Butoxy, t- Also included are straight chain or side chain alkoxy such as butoxy.       R3Means a hydrogen atom, an imino protecting group or a pharmaceutically acceptable salt . Suitable "imino protecting groups" include carbamoyl, aliphatic acyl, aromatic acyl, multiple acyl groups. Aliphatic acyl, aliphatic acyl substituted with aromatic group, fat substituted with heterocyclic group It is composed of the group acyl, etc., all of which are carboxylic acid, charcoal (ca). derived from rbonic acid, sulfonic acid, carbamic acid, etc. Of.       Aliphatic acyls are saturated or unsaturated acyclic or cyclic (cyc llc) acyl, for example formyl, acetyl, propionyl, butyryl, Isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and hexanoyl. Una lower alkanoyl; mesyl, ethylsulfonyl, propyls Rufonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl , Lower alkylsulfur such as pentylsulphonyl and hexylsulphonyl Alkylsulfonyl; Carbamoyl; Methylcarbamoy And N-alkylcarbamoyl such as ethylcarbamoyl. bamoyl) and; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl Lower alkoxy such as, butoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl Carbonyl (alkoxycarbonyl); vinylyloxycarbonyl, allyloxyca Rubonyl and lower alkenyl such as isopropenyloxycarbonyl Alkenyloxycarbonyl; acryloyl, methacryloyl ( lower alkenoyl such as metacryloyl) and crotonoyl (Alkenoyl); cyclopropanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, and And cyclo (lower) alkanecarbonyls such as cyclohexancarbonyl (al kanecarbonyl) is included.       Aromatic acyls include benzoyl, toluyl, and xyloyl ( xyloyl) and N-phenylcarbamoyl, N-tolylka N-arylcarbamoyl (arylca such as luvamoyl and N-naphthylcarbamoyl) rbamoyl); benzenesulfonyl and allensuls such as tosyl Includes arensulfonyl and the like. Heterocyclic acyl is propyl, nicotine Noil, Isonic Thinoyl, thiazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, and tetra It contains a heterocyclic acyl such as zolylcarbonyl.       Aliphatic acyls replaced by aromatic groups are aralkanoyl , For example, phenylacetyl, phenylpropionyl, and phenylhexano Phenyl (lower) alkanoyl such as yl; aralkoxycarbonyl, eg For example, benzyloxycarbonyl and penetyloxycarbonyl. Phenyl (lower) alkoxycarbonyl and allyloxyalkanoyl, for example, Phenoxyacetyl and phenoxypropinoyl phenoxy (lower) alkanoyl such as opinoyl).         Aliphatic acyls replaced with heterocyclic groups are heterocyclic (lower) alkanoyl groups. , For example, thienyl acetyl, imidazolyl acety Chill, furyl acetyl, tetrazolyl acetyl, thia Thiazolyl acetyl, thiadiazolyl acetyl, thiazolyl acetyl It includes enylpropionyl and thiadiazolylpropionyl.       The above acyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, bromo. Lower alkyl such as tyl, pentyl and hexyl; chlorine (chl orine), bromine, iodine, and fluorine With halo halogen; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Si, butoxy, pentyloxy, and hexyloxy Lower alkoxy such as ;; methylthio, ethylthio, propylthio Like o, isopropylthio, butylthio, pentylthio and hexylthio Is it a group consisting of lower alkylthio and nitro? Can be replaced by one or more substituents selected from Them Desirable acyl groups having a substituent are chloroacetyl, bromoacetyl, dichloro. Acetyl and mono (or di, or tri, such as trifluoroacetyl ) With haloalkanoyl; chloromethoxycarbonyl, dichloromethoxycarbonyl And mono (or di, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) Is tri) haloalkoxycarbonyl Nitro (or halo, or lower alkoxy) and; nitrobenzyloxycal Bonyl, chlorobenzyloxycarbonyl, methoxybenzyloxycarbonyl With aralkoxycarbonyl such as; fluoromethylsulfonyl, difluorome Cylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, and trichloromethyls Mono (or di- or tri) halo (lower) alkyl sulphonyl such as sulfonyl. Selected from the group consisting of alkylsulfonyl and the like.       The preferred "imino protecting group" is (C2-CFour) Lucenyloxycarbonyl, phenyl (C1-CFour) Alkoxycarbonyl, o-nit B (or m-nitro or p-nitro) benzyloxycarbonyl and o-me Toxy (or m-methoxy, or p-methoxy) benzyloxycarbonyl etc. Is.       RFourIs a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, chlorine, Examples thereof include bromine, iodine, and halogen groups such as fluorine.       RFiveIs a hydroxy group, a lower alkoxy group, protected or protected A non-existing amino group or one of the following general formulas (1)-(4) is shown.       Where R6And R7Are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group. R8Like hydroxy, cyano, chlorine, bromine, iodine, and fluorine. A halogen atom or one optionally substituted with a suitable substituent 5- or 6-membered heterocyclic group containing 4 heteroatoms, protected or protected Not an amino group, a group of the general formula:       Where R9Is methylsulfonyl, halo (C1-CFour) Alkylsulfonyl, Phenyl (C such as p-toluenesulfonyl1-CFour) Alkylsulfonyl, and N, N- (lower) dialyl sulfamoyl, such as N, N-dimethylsulfamoyl And so on.       Where R6Is the same as defined above.       Where R6, R7Is the same as defined above.       Where R6Is the same as defined above, and RTenIs a lower alkyl group, low Primary alkylsulfonyl group, halo lower alkylsulfonyl group, phenyl (C1-CFour) Alkylsulfonyl group, N- (lower) alkylsulfamoyl group, N, N- (lower) di Alkylsulfamoyl groups, no one optionally substituted with appropriate substituents A 5- or 6-membered heterocyclic group containing 4 heteroatoms, protected or protected Unrepresented amino group, one group in the following general formula and the like. Xy group, cyano group, these groups are at the o-, m-, or p-position of the phenyl group It is replaced in one position inside. And R6, R7Is as defined above .       A 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is 1 Unsaturated 5- or 6-membered ring containing 4 to 4 nitrogen atoms Monocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolidiyl, imidazolyl (eg 2-imidazole ), Imidazolinyl (eg 2-imidazolinyl), pyrazolyl, pyrazolinyl, Pyridyl, Pyridyl N-oxide, Pyridinio, Dihydropyridyl, Tet Lahydropyridyl (eg: 1,2,3,6-tetrahydropyridyl), pyrimidinyl, pyri Midinio, pyrazinyl, pyrazinio, pyridazinyl (eg: 1,3,5-triazinyl , 1,2,4-triazinyl, and 1,2,3-triazinyl), tetrahydrotriazin (E.g. 1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazinyl, 1,4,5,6-tetrahydro-1,2 , 4-triazinyl), triazinio, triazolyl (eg 1H-1,2,4-triazolyl , 1H-1,2,3-triazolyl, and 2H-1,2,3-triazolyl), triazolio, te Trazinyl, tetrazinio, tetrazolyl (eg 1H-tetrazolyl and 2H-teto Razolyl), tetrazlio, etc .; 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 An unsaturated 5- or 6-membered heteromonocyclic group containing a sulfur atom of For example, thiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadizolyl (eg 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, and 1,2, 5-thiadiazolyl), thiadiazolio, thiazolinyl (eg 2-thiazolinyl), And dihydrothiazinyl and the like; 1 or 2 oxygen atoms and 1 Unsaturated 5- or 6-membered heteromonocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms , For example, oxadiazolyl (eg 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadia Zolyl and 1,2,5-oxadiazolyl); containing 1 to 4 oxygen atoms A saturated 5- or 6-membered heteromonocyclic group such as dioxolanyl (eg: 1 , 3-Dioxolanyl), dioxanyl (eg 1,3-dioxanyl and 1,4-dio Xanyl) and; 5 or 6-membered unsaturated containing 1 to 4 sulfur atoms Ring heteromonocyclic groups, eg dithiolanyl (eg 1,3-dithiolanyl), dithia Nyl (eg, 1,3-dithianyl and 1,4-dithianyl); and the above nitrogen atom Among the unsaturated 5- or 6-membered heteromonocyclic groups containing "quaternized" groups Is included.       The heterocyclic group is an amino group; and an amino group identical to the imino protecting group defined above. With a mino protecting group; lower alkylamino (eg methylamino, ethylamino, propyl Ruamino, isopropylamino, butylamino, and hexylamino); Raid (lower) alkyl (eg ureidomethyl, ureidoethyl, ureidopro Pill, ureidohexyl); carbamoyl; lower alkyl as defined above; Amino (lower) alkyl (eg, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, Aminobutyl and aminohexyl); hydroxy (lower) alkyl and Protected hydroxy (lower) alkyl; azido (lower) alkyl (eg Domethyl, azidoethyl, and azidohexyl) and; halo (lower) alkyl (Example: chloromethyl, bromomethyl, iodoethyl, bromopropyl, and With 1 to 3 substituents selected from the group consisting of bromohexyl) and the like. Will be replaced.       "Protected hydroxy (lower) alkyl" is phenyl bearing a nitro group (C1-CFour) Alkoxycarbonyloxy (C1-CFour) Alkyl and; Liphenyl (C1-CFour) Alkoxy (C1-CFour) Alkyl and;1 -CFour) Alkylsilyloxy (C1-CFour) Contains alkyl.       Thiazolyl has an amino or protected amino group at the 2-position, or an amino group at the 3-position. When having 1,2,4-oxadiazolyl having a mino or protected amino group, the above Heterocyclic groups have "tautomeric isomers" represented by the formula .       Where R12Is amino or a protected amino group, R13Is imino or It is a protected imino group.       The region of the invention includes all tautomers mentioned above. However, "tautomerism Examples of the target compound and intermediates including "forms" include 2-amino (or Or protected amino) -thiazolyl,       3-Amino (or protected amino) -1,2,4-oxaza represented by the following formula It is azolyl.       Here, a "protected amino group" is like t-butyloxycarbonyl. C1-CFourAlkoxycarbonyl and; 2-iodoethyloxycarbonyl and 2,2,2-to Halo (C such as lichloroethyloxycarbonyl1-C3) Alkoxycarbonyl And; substituted or unsubstituted ar (lower) alkyloxycarbonyl; and benzyloxy Sicarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxy Carbonyl and substituted or non-substituted such as p-nitrobenzyloxycarbonyl Substitute phenyl (C1-C3) Alkyloxycarbonyl and; Limethylylsilyl, and tri (C1-CFour) Al It includes an amino group having one of the group consisting of silyl and the like. Where n is 1 It is an integer of 4.       Furthermore, the present invention provides compounds of formula (II)       (Where R1And R2Is the same as defined above, and R14Is a hydrogen atom or Represents a hydroxyl protecting group. )When,       Reacting with a compound of formula (III)       (Where R3, RFourAnd RFiveIs the same as defined above. )      Thereby, the compound of the following formula (IV)       (Where R1, R2, R3, RFour, RFive, And R14Is the same as above definition . ), And useful steps for synthesizing the compound of (III) above. To serve. Further, the present invention provides that the compound of general formula (I) has effective antibacterial activity and low toxicity. Confirm that the gender (Tables 1, 2, and 3) appears.       The compound of the present invention has the following basic structure.       This structure is systematically 7-oxo-1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-ene- 2-carboxylic acid or 1-azabicyclo [3,2,0] hept-2-en-7-one-2-carvone Called acid. In this specification, this structure is commonly used as a carba Also called 1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid based on Penem number.       The present invention provides asymmetric carbons at the 1-position, 5-position, 6-position, and 8-position of the carbapenem structure. Includes atom-based optical isomers. Among these isomers, desirable compounds are ( 5R, 6R, 8R) configurational compounds, i.e. carbon atom has R-configuration at 8-position The same stereo configuration (5R, 6S) (5,6-trans) as thienamycin Or a compound having a methyl group at the 1-position (1R, 5S, 6S, 8R) configuration Things.       Thus, in formula (I), compounds having the desired stereoconfiguration The group of is represented by the following formula (I-a).       Where R1, R2, R3, RFour, And RFiveIs as defined above.       The 2 '-(N-substituted) pyrrolidin-4'-yl-thio group is further represented by a pyrrolidine structure of It also includes all possible isomers based on asymmetric carbon atoms in the 2- and 4-positions. These opposite sex In the body, desirable compounds are of the (2'S, 4'S) and (2'R, 4'S) configurations Compound.       In the compounds of formula (I-a), R1Is a methyl group and RFiveIs (lower) alkoxy In the base, Alkyl or (lower) alkylsulfonyl, phenyl (C1-CFour) Alkylsulfo Nirma In particular, it has an excellent antibacterial ability.       Furthermore, regarding the double bond of the 2- (N-substituted imino) group, cis (Z) and trito There are geometrical isomers of Lance (E). These isomers also belong to the present invention. included. Of these isomers, the (E) -isomer has particularly good antibacterial activity. To have.       The compound of general formula (II) reacts with the compound of general formula (III) before it reacts. Should be converted to a sex derivative. That is, the compound of the general formula (II) is inactive. Added to the organic solvent and reacted with the activating reagent under alkaline conditions, thereby An active derivative of general formula (II-a) is obtained.       Where R1, R2, R14Same as the above definition, it is A leaving group.       The activating reagent used in the reaction is, for example, methanesulfonic anhydride, tris Fluoromethanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, and tri- Acid anions such as trifluoroacetic anhydride hydride) and; or methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride And acid chlorides such as diphenyl chlorophosphate. Dipheni Ruchlorophosphate is particularly desirable.       In the general formula (II-a), A is trifluoroacetoxy, methanesulfonyloxy. Ci, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or It is a leaving group such as dipheninoxyphosphoryloxy. Dipheninoxyphos Holyloxy groups are particularly desirable.       The inert organic solvent used in the reaction is, for example, methylene chloride or chloro. Form, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethylene, diethyl ether , Tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, chlorobenzene, Cetone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, hex Examples include samethylphosphoric triamide or a complex solvent of such a solvent. Especially Toluene, benzene, toluene, toluene and benzene, or toluene and ethyl A complex solvent of luacetate is desirable.       The bases used in the reaction are, for example, trimethylamine, triene Cylamine, N, N-diisopropylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrroli Gin, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5,4, 0] Ende Ku-7-ene (DBU), or 1,5-diazabicyclo [4,3,0] -non-5-ene (DBU), Or pyridine 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline or There is isoquinoline. Especially N, N-diisopropylethylamine and triethyl Min is preferable.       Regarding the compound of the general formula (II), 3,7-dioxo-1-aza of the following formula (II) The bicyclo [3,2,0] heptane ring system is 3-hydroxy-7-oxo-1-azabicyclo [3,2 , 0] It is well known that it has a tautomeric relationship with the hept-2-ene ring system. The two ring systems of are substantially the same.       In the reaction, the amount of the base is 1 to 3 mol per mol of the compound of the general formula (II), Preferably, 1-1.5 mol is used, and the activating reagent is used in 1-1.3 mol.       The reaction temperature is not critical, but the reaction is usually -40 ° C to 50 ° C, preferably -20 ° C. It is performed within a temperature range of ℃ to 20 ℃, and quantitatively within a range of 0.5 to 3 hours. Can be achieved.       After the reaction was completed, the reaction product was processed to obtain the reaction derivative (II-a) quantitatively. Be done.       The compound of general formula (II-a) is reacted with the compound of general formula (III) without separation. Rukoto can. This reaction is carried out using the above-mentioned inert organic solvent and base, 1-2 mol, preferably 1-1.5 mol, and 1 mol of the base per mol of the compound of the general formula (II-a). 0.8-1.2 mol of the compound of the general formula (III) are used.       The reaction is usually performed at a temperature range of -40 ° C to 50 ° C, preferably at -20 ° C to 20 ° C. It is carried out within a temperature range and is usually achieved quantitatively within a range of 0.5-75 hours.       Furthermore, the compound of the general formula (IV) is prepared in one pot from the compound of the general formula (II). Can be produced by the reaction within, that is, without separating the reactive derivative of the general formula (II-a) . Therefore, 2 to 5 moles, preferably 2.5, moles of base per mole of compound of general formula (II). Or 3.8 mol is adopted.       After completion of the reaction, a crude product of the general formula (IV) is obtained by an ordinary method and purified. It is also possible to carry out a reaction for removing the protecting group without doing so. However, crude The product (IV) is either by crystallization or based on silica gel etc. Desirable to purify by column chromatography New       From the compound of general formula (IV), if necessary, a hydroxy group, imino group and The compound of general formula (I) can be obtained by removing the ruboxyl group and the like. come.       Regarding the removal of the protecting group, the method differs depending on the kind of the protecting group. protection Removal of groups is accomplished by well known methods including, for example, By the addition of solvents to decompose; amines and metals such as zinc amalgam And a salt of a chromium compound such as chromium chloride, formyl chromium, and vinegar. Used with organic or inorganic acids such as acids, propionic acid, hydrochloric acid, hydrogen sulfide By chemical reduction; or contact water using platinum or palladium compounds This may be due to catalytic hydrogenation. For example, the general formula (IV) In, the protecting groups such as hydroxyl group, amino group and imino group are benzyloxy. Aralkyloxy groups such as carbonyl groups or p-nitrobenzyloxycarbonyl groups It is a carbonyl group. The protecting group for the carboxyl group is a benzyl group or p-ni An aralkyl group such as a trobenzyl group or a benzhydryl group. Like that Such protective groups include platinum catalysts such as platinum oxide, platinum wire or platinum black, or palladium. Um black, palladium oxide, palladium-carbon or palladium hydroxide-carbon (alias: Catalytic hydrogenation reaction using a palladium catalyst such as Pearlman's catalyst) Can be removed. Carboxyl protecting groups are allyl and allyl isoprop When it is a penyl group, such protecting groups are palladium-carbon, palladium black. , Hydroxide hydroxide Um-carbon, palladium dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) paradi Um (O), bis (dibenzylidenylacetone) -palladium (O), di (1,2- Bis (diphenylphosphinoethane) palladium and tetrakis (triphe Nylphosphine) palladium (O), etc. It can be removed by the catalytic hydrogenation reaction used.       The solvent used in the catalytic hydrogenation reaction is, for example, water, methyl alcohol or ethanol. Chill alcohol, propyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, acetone Trinitrile, acetic acid, and the above organic solvents and water, phosphate buffer (pH = 6.5-7.0) Or with 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid (MOPS) solution (pH = 6.5-7.2) Contains mixed solvents.       The reaction is carried out under a hydrogen gas flow of 1-3 atm in a temperature range of 0 ° C to 40 ° C. Within, the time is achieved within the range of 0.5 to 8 hours.       In the general formula (IV), the hydroxy group, amino group and amino protecting group are allyl. (Allyl) is an oxycarbonyl group, and the protecting group for the carboxyl group is When it is an allyl group, such a protecting group is a scavenger for the allyl group. Reacting an organic-soluble palladium ligand complex catalyst in an inert organic solvent containing an agent And thus can be removed (J. Org. Chem., Vol 47, 587, 1982). ).       The solvent used in the reaction is, for example, acetone, diethyl ether or tetrahydo. Drofuran, dioxane, ethyl acetate, acetonitrile, methylene chloride, Chloroform and mixed solvents thereof are included. The capturing group of the allyl group is , For example, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate It contains gypsum, pyridine and piperidine.       The reaction is usually carried out with 0.01 of the palladium ligand complex per mol of the compound of the general formula (IV). 0.5 mol of the chair and 0.5 to 5 mol of the nucleophile are used to control the temperature at -10 ° C to 50 ° C. Within a temperature range of 0 to 30 ° C., and the reaction is usually Achieved within 0.5 to 5 hours.       After completion of the reaction to remove the protecting group, the compound of general formula (I) is silica gel. , J Use by filling with an adsorption resin such as Aion H-Pi-29 (Diaion HP-29) Separated by column chromatography and obtained by freeze-drying or crystallization Can be done.       The compound of the general formula (II) as a starting material is R1Is a hydrogen atom, Salzmann method (J. Am. Chem. Soc. Vol 102, 616) cited herein. 1-6163, 1980), and R1Is a methyl group, the sequence (S hih) method (Heterocycles, Vol. 21, 29-40 1984 or Ep No. 272, 455) You can get it.       The compound of the general formula (III), which is a starting material, is a compound of the following Step 1 and Step 2 It can be obtained depending on the situation.       The compound (6) of step 1 and the compound (13) of step 2 are well-known substances. The manufacturing method is European Patent 182213, European Patent 243686, and U.S. Pat. No. 352, which are incorporated herein by reference.                         <Process 1>                         <Process 2>         The thiol derivative of the general formula (III) or (III-a) is a compound (6) or Compound (13), the production method of which is described in the following example. It The abbreviations used have the following meanings: Ac: acetyl Boc: t-butoxycarbonyl Cbz: benzyloxycarboni Et: ethyl Me: Methyl Ms: Methanesulfonyl PMB: p-methoxybenzyl PNB: p-nitrobenzyl PNZ: p-nitrobenzyloxycarbonyl TBDMS: t-butyldimethylsilyl Ts: p-toluenesulfonyl Ph: Phenyl E: Transformer Z: Sith I. Antibacterial test     The antibacterial activity test is a standard method of the Japanese Society of Chemotherapy, which is hereby incorporated by reference. [Chemotherapy, Vol. 29,76-79 (1981)]. It was Imipenem was used as the internal standard.     Sterilize 10 ml of Mueller Hinton Broth After injecting it into a test tube, the test fungus column is connected to each platinum loop (platinum loop). After seeding, the cells were incubated at 37 ° C overnight. Staphylococcus aureu (Sta phylococcus aureus is a Mueller Hinton B in trypticase soy broth instead of roth) After culturing, the antibacterial agent solution was prepared by dissolving 5 mg of the antibacterial agent in sterile distilled water to a concentration of 1 mg / ml. And manufactured by serially diluting to a concentration of 0.25 μg / ml in 2-fold increments. Was done. Separately pour 1 ml of the antimicrobial solution into each Petri dish and add After sterilization, the sterilized and chilled Mueller Hinton agar medium (agar med ia) 9 ml, mixed well, and then solidified to obtain the minimum inhibitory concentration (MIC: Min An agar plate medium for measurement of imal Inhibitory Concentration) was produced. Bacterial culture Sterilized test tube containing 0.11 ml of nutrient solution and 10 ml of BSG (buffered saline gelatin) solution Pour into and mix thoroughly. Use a stamp on the agar plate containing antibacterial agent The suspension (bacterial suspension) was inoculated and cultured at 37 ° C. for 18 hours. Fungus After observing the growth condition of M. Considered C. The results are shown in Table 1-1, Table 1-2, and Table 1-3. II. Stability against renal dehydropeptidase I (DHP-I) from pigs     Homogenize 300 g of pig kidney and add it to Tris buffer (10mM Tris, 50mM). MNaCl, 0.01 mM ZnCl2, PH8.0), and then add 10% Triton X-100 to it. The mixture was stirred at a temperature of 4 ° C. for 24 hours, and as a result, DHP-I was extracted. 186 the above extract After ultracentrifugation at 1,000g for 1 hour, the resulting supernatant (supernatant) is diafiltered. , Triton X-100 was removed. The diafiltered solution is a 75% saturated ammonium sulfate solution. A precipitate was obtained by the Ni method.       Dissolve the above precipitate in Tris buffer and use DAE Narrow Io to meet the DEAE-Sepharose fast flow Resin exchange chromatography was performed, thereby obtaining swine DHP-I. DHP-I above The concentration should be 1unit / ml, and store 1ml at a temperature of 0 ℃ to 70 ℃. It was       Glycyldehydrophenylalanine (GDP; Glycylde) was used as a control compound. Hydrophenylalanine) and imipenem were adopted. Cited here as a reference Campbell's method (Methods Engymol. 19: 722-729, 1970) More, a decrease in absorbance is observed due to the enzymatic reaction and also determines the maximum degradation rate You can Stability for DHP-I was expressed as relative degradation rate to GDP degradation rate. III Toxicity test     Dissolve 300 mg of each antibacterial agent in sterilized physiological saline and add up to 200 mg / ml. Then, serially dilute 4 times to 0.781 mg / ml in a sterilized test tube. Antibacterial solution Manufactured. 0.2 ml each of the antibacterial agent solution weighing 20 ± 1 g and the tail of a 4-5 week-old ICR mouse After intravenous administration once and observing for 2 weeks, probit analysis was performed,50 Was decided. The number of experimental groups is 5 each for males and 5 females.       The compounds of the present invention have excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. It is effective in treating and preventing bacterial infections in people caused by these bacteria. It can be used as a useful antibacterial agent. Does it also have a broad antibacterial spectrum In addition to the pharmaceutical use, the compound of the present invention is used as an additive for animal feed and a preservative additive. Can be used as an additive, sterilizer and other sterilizer for industrial use. it can.       Usable forms of the compound of the present invention include parenteral administration, oral administration, and external administration. Suitable for topical administration; solutions such as injections, syrups or emulsions And; solid forms such as tablets, capsules and granules; and external preparations such as ointments and suppositories There is.       The dose depends on the patient's symptoms, weight, age, sex, dosage form, number of doses, etc. different. However, it is usually 5-50mg / Kg per day for adults and for children The dose in the range of 5-25 mg / Kg per day is appropriate, and the frequency of administration is once or several times a day. It is desirable to administer the drug over multiple times.       The compounds of the present invention may be administered in combination with a DHP-I inhibitor such as cilastatin. Both are possible.       The invention will be described in more detail in the following examples and reference examples. However The scope of the present invention is not limited by those specific examples. Should be understood.       In reference examples and examples, thin layer chromatography was performed using silica gel as a plate. Le (silicagel) 60F254(Manufactured by Merck) is used as an ultraviolet (UV) detector. Or Ninhydrin color method, KMnOFourA coloring method or the like was used. For columns Silicagel 60 (manufactured by Merck) is used as silica gel, and UV absorbance is measured. For this purpose, a UV spectrophotometer DMS100s (manufactured by Varian) was used. High speed liquid M-352 (ACS) model was used as the chromatographic (HPLC). NMR spec Tolu is heavy dimethyl sulfoxide (DMSO-d6) Or deuterated chloroform -d1(CDCl3 ) Tetramethylsilane (TMS) is used as an internal standard when measuring in solution And then heavy water (D2O), 2,2-dimethyl-2-silapentane-5 -Sulfonate (DSS) was used as internal standard. Measurement is AC200P (200MHZ (Made by Bruker) model. All δ values are expressed in ppm.       s: singlet DMSO-d6: Dimethyl sulfoxide-d6       d: doublet CDCl3  : Chloroform-d1       t: triplet D2O: Heavy water       q ： quartet J ： Coupling integer (integer)       br: broad Hz: Hertz       dd: double doublet       m: multiplet       Reference example 1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-Nitrobenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl ) -1-Azabicyclo [3,2,0] -hept-3,7-dione-2-carboxylate       Reference example 1-1       To 100 ml of n-hexane / ethyl acetate (1/3) mixed solvent (3S, 4R) -3-[(1R) -(1-Hydroxyethyl)]-4-[(R) -1-methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyl Oxycarbonyl-2-oxo-propyl] -azetidin-2-one (one) 0.982 g (2.5 1 mmol) was added, and this was catalyzed by rhodium (II) acetate dimer (dimer). And the solution was refluxed for 2 hours. After the reaction was completed, the mixed solution was concentrated under reduced pressure, After evaporating off the organic solvent, the syrup form material produced from it is removed. Air-dry (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitrobenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxy ether Cyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-3,7-dione-2-carboxylate 0.867 g (9 5%). This compound is unstable and should be used immediately after preparation. NMR (CDCl3) Δ:       1.10 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 5.25 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.20 (d, 2H)       Reference example 1-2       To 100 ml of a mixed solvent of toluene / ethyl acetate (1/1), (3S, 4R) -3-[(1R)- (1-Hydroxyethyl)]-4-[(R) -1-methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyl Oxycarbonyl-2-oxo-propyl] -azetidin-2-one 0.982 g (2.51 mmol) And rhodium (II) acetate dimer (dimer) as a catalyst. The solution was refluxed for 1.5 hours. After completion of the reaction, according to the method described in Reference Example 1-1. Treated with (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitrobenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl 1) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-3,7-dione-2-carboxylate 0.611 g (67 %).       Reference example 2       (4R, 5R, 6S, 8R) -Allyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabi Cyclo [3,2,0] -hept-3,7-dione-2-carboxylate       Reference example 2-1       In 120 ml of n-hexane / ethyl acetate (1/3) mixed solvent (3S, 4R) -3-[(1R) -(1-Hydroxyethyl)]-4-[(R) -1-methyl-3-diazo-3-allyloxycal Bonyl-2-oxo-propyl] -azetidin-2-one (0.982 g, 2.51 mmol) was added, Rhodium (II) acetate dimer was added as a catalyst to this solution Was refluxed for 2.5 hours. After the reaction was completed, the mixed solution was concentrated under reduced pressure to evaporate the organic solvent. Then, the substance in the form of syrup formed therefrom is vacuum dried ( 4R, 5R, 6S, 8R) -Allyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3 0.632 g (87.3%) of 2,2,0] -hept-3,7-dione-2-carboxylic acid salt was obtained. This compound is also unstable and should be used immediately after preparation. NMR (CDCl3) Δ:     1.10 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.23 (m , 1H), 4.66 (d, 2H), 4.69 (s, 1H), 5.29-6.20 (m, 3H)       Reference example 3       (5R, 6S, 8R) -p-Nitrobenzyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabis Chloro [3,2,0] -hept-3,7-dione-2-carboxylate       Reference Example 3-1       (3S, 4R) -3-[(1R)-(1-hydroxyethyl)]-4- [3 in 140 ml of benzene -Diazo-3- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-oxo-propyl] -aze Add 7 g (18.6 mmol) of tidin-2-one, and add rhodium (II) acetate dimer to it. Was added as a catalyst and the solution was refluxed for 2 hours. After the reaction is complete, concentrate under reduced pressure. After evaporating the organic solvent to remove it, a small amount of methyl chloride was added to the residual material produced from it. Len was added and dissolved by stirring at room temperature. Gradually add diethyl ether to the reaction mixture. Was crystallized while being added to the mixture, and then stirred for 15 minutes. The produced material is filtered , Vacuum dried, whereby (5R, 6S, 8R) -p-nitrobenzyl-6- (1-hydroxyl Ciethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-3,7-dione-2-carboxylate 3.95 g (61.0%) was obtained. This material is unstable and should be used immediately after manufacture. NMR (CDCl3) Δ:     1.35 (d, 3H, J = 6.1Hz), 2.44 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H, J = 2.0Hz, J = 7.O HZ), 4.15 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 5.28 (m, 2H), 7.48 (d, 2HJ = 8.7Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.9Hz)       Detailed description of the preferred embodiment.       Example 1       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2-Methoxyiminopyrrolidin) -4-yl- Thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept- Preparation of (E) and (Z) isomers of 2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 1-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitrobenzyl-4-methyl-6- (1- produced in Reference Example 1 Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-3,7-dione-2-carvone 1.197 g (3.3 mmol) of acid salt was added to 100 ml of anhydrous acetonitrile and dissolved by stirring at room temperature. After that, it was cooled to 0 ° C. using an ice bath. N, N-diisopropylethyl at the same temperature 750 μl (4.3 mmol) of ruamine was slowly added dropwise, followed by diphenylchlorophosphate 8 30 μl (4.0 mmol) was added and stirred for 1 hour. After that, N, N-diisopropyl ether Example 1 in 20 ml anhydrous acetonitrile with the addition of 750 μl (4.3 mmol) tylamine 8-5 (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-methoxy A solution of 1.36 g (4.0 mmol) of imino-4-mercaptopyrrolidine was added to the above reaction mixture. Dropped. After the dropping, the ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 5 hours. . After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. Was added, whereby the product was extracted. The extract was washed with water and saturated saline. Washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration The liquid was concentrated under reduced pressure and the solvent was removed by evaporation, which gave 2.2 g of crude material. This Column chromatography of the crude material from silica gel (solvent n-hexa (Eluted with ethyl acetate = 1: 4) Purified by (Z)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p- Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-methoxyiminopyrrolidin-4-yl-thio ] -4-Methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-e N-7-one-2-carboxylate 0.236 g (10.4%)-(E)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)- p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-methoxyyl Minopyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabi 0.202 g (8.9%) of cyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate, and (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxy Carbonyl) -2-methoxyiminopyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hi Droxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carvone 0.570 g (25.2%) of a mixture of acid salts (E) and (Z) was obtained respectively. NMR (acetone-d6) (1) Z shape: δ:     1.12 (dd, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 2.4Hz, J = 6.4Hz), 3.55- 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.95-4.32 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.20-5. 60 (m, 5H), 7.43 (d, 1H, J = 6.6Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.5Hz), 8. 20 (dd, 4H) (2) Form E: δ:     1.23 (d, 3H, J = 5.2Hz), 1.26 (d, 3H, J = 7.2Hz), 2.01 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.55-3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.95-4.32 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.80- 5.05 (m, 1H), 5.20-5.60 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.20 (dd, 4H)       Example 1-2       Tetrahydrofuran 10 ml and 0.1M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (E)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S produced in Example 1-1 in a mixed solution of 10 ml of liquid (pH 7.0) ) -P-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-methoxy Simiminopyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-a Zabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate 0.316 g (0.462 mmol ) Is added and dissolved by stirring. It was Next, 0.594 g of 10% palladium-carbon catalyst was added and the mixture was kept at room temperature for 3 hours under hydrogen flow. It was stirred. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the organic solvent Was removed by evaporation. The residue was washed with ethyl acetate, separated, and the aqueous layer was washed at 10 ° C. Concentrated under reduced pressure in the temperature range of -20 ° C, and then extracted impurities were removed by filtration. . The clarified filtrate was subjected to polymer chromatography (Diaion HP-20 resin: And washed with methyl alcohol and water). Resin the sample Then, the resin is first washed with water to remove 4-morpholinepropanesulfonic acid. Remove and then elute with a 5% aqueous acetone solution to collect the fraction containing the desired product. did. The fractions were mixed and concentrated under reduced pressure in the temperature range of 10 ° C to 20 ° C. Freeze the residue After binding and drying, (E)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (methoxy- Minopyrrolidin) -4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-aza Bicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 0.101 g (59.2%) was obtained. It was NMR (D2O) δ:     0.96 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.60 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.83 -7.40 (dd, 1H, J = 5.3Hz, J ・ 5.9Hz)       Example 1-3       17 ml tetrahydrofuran and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (Z)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, produced in Example 1-1 in a mixed solution with 17 ml of liquid (pH 7.0) 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-meth Xiiminopyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1- Azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate 0.521g (0.764mm ol) was added and dissolved by stirring. Then add 0.980 g of 10% palladium on charcoal catalyst The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 3 hours. After the reaction is complete, the catalyst is removed by filtration and filtered. The liquid was concentrated under reduced pressure and the organic solvent was removed by evaporation. Wash the residue with ethyl acetate After separation, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure in the temperature range of 10 ° C-20 ° C and then extracted Impurities were filtered off. The clarified filtrate was subjected to the method described in Example 1-2. (Z)-(4R, 5S, 6S, 8 R, 2'S, 4'S) -3- [2- (Methoxyiminopyrrolidin) -4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-ca Obtained 0.135 g (47.8%) of rubic acid. NMR (D2O) δ:     0.98 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.65 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.01 -3.42 (m, 4H), 3.70 (d, 6H), 4.02 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 6.90 and 7.40 (dd1IH, J = 5. 2Hz, J = 5.5Hz)       Example 2       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2-Ethoxycarbonylmethoxyiminopin (Lolidin) -4-ylthio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 2-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitrobenzyl-4-methyl-6- (1- produced in Reference Example 1 Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-3,7-dione-2-carvone Add 1.39 g (3.84 mmol) of acid salt to 80 ml of anhydrous acetonitrile and stir to dissolve at room temperature. After that, it was cooled to 0 ° C. using an ice bath. N, N-diisopropylethyl at the same temperature 803 μl (4.61 mmol) of ruamine was slowly added dropwise, followed by diphenylchlorophosphoric acid. 916 μl (4.42 mmol) was added and stirred for 1 hour. After that, N, N-diisopropyl Add 803 μl (4.61 mmol) of ruethylamine and add it in 20 ml of anhydrous acetonitrile. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-e obtained in Example 19-5 Toxylcarbonylmethoxyimino-4-mercaptopyrrolidine 1.58 g (3.84 mmol) The solution was added dropwise to the above reaction mixture. After the dropping, the ice bath was removed and the reaction mixture Was allowed to stir at ambient temperature for 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and Ethyl acetate was added to the residue, thereby extracting the product. Its extraction The product was washed successively with water and saturated brine, and the organic layer was washed with anhydrous magnesium sulfate. Dried. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the solvent is evaporated off, whereby Thus, 2.55 g of a crude substance was obtained. Column chromatography of this crude material using silica gel Ruffy treatment (solvent chloroform: methyl acetate (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nit Robenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-ethoxycarbonyl Lemethoxyiminopyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl ) -1-Azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate (E) 1.32 g (45.5%) of a mixture with (Z) was obtained. NMR (CDCl3): Δ:       1.10 (m, 9H), 2.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 4.01 (m , 1H), 4.20 (m, 5H), 4.56 (m, 2H), 5.10-5.50 (m, 5H), 7.51 (d, 2H J = 8.3Hz), 7.62 ( d, 2H, J = 8.5Hz), 8.20 (d, 4H J = 8.7Hz)       Example 2-2       Tetrahydrofuran 14 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -prepared in Example 2-1 in a mixed solution with 14 ml of liquid (pH 7.0)- p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-ethoxyca Rubonyl methoxyiminopyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxy Ethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate ( 0.439 g (0.581 mmol) of a mixture of Z) and (E) was added and dissolved with stirring. Then 10 % Palladium-charcoal catalyst (0.280 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 3 hours. Anti After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the organic solvent was evaporated. Removed. The resulting residue was washed with ethyl acetate, separated and then washed with water. The layers were concentrated under reduced pressure in the temperature range of 10 ° C-20 ° C, then the extracted impurities were filtered off. Removed. The clarified filtrate was subjected to polymer chromatography (Diaion HP-20 resin : Washed with methyl alcohol and water in advance). That sump After filling the resin with resin, first wash the resin with water to Fraction containing the target substance after removal of phonic acid and subsequent elution with 5% aqueous acetone solution I collected the things. The fractions were mixed and concentrated under reduced pressure in the temperature range of 10 ° C to 20 ° C. The rest The distillate is freeze-dried, whereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (ethoxy Carbonylmethoxyiminopyrrolidin) -4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydro Xyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept2- 0.125 g (48.8%) of a mixture of en-7-one-2-carboxylic acid (E) and (Z) was obtained. NMR (D2O) δ:       1.10 (m, 9H), 1.70 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.05-3.60 (m, 3H), 3.60-4.00 (m, 2 H), 4.20 (m, 2H), 4.30-4.80 (m, 5H), 6.99-7.55 (m, 2H)       Example 3       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N, N-Dimethylaminocarbonylmethoxide Siimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1- Azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 3-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitro prepared in Reference Example 1 in 40 ml of anhydrous acetonitrile Benzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hep After adding 0.696 g (1.92 mmol) of tho-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature Cooled to 0 ° C. using an ice water bath. N, N-diisopropylethyl at the same temperature 402 μl (2.31 mmol) of amine was added dropwise, and then 458 μl of diphenylchlorophosphoric acid ( (2.21 mmol) was added and stirred for 1 hour. After that, N, N-diisopropylethyl 402 μl (2.31 mmol) of amine was added to the solution of Example 20-5 in 20 ml of anhydrous acetonitrile. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dime obtained in Cylaminocarbonylmethoxyimino-4-mercaptopyrrolidine 0.866g (2.11mmo The solution of l) was added dropwise to the above reaction mixture. After the dropping, remove the ice bath and react The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, whereby the product was extracted. So Was treated in the same manner as in Example 1-1, thereby obtaining 1.4 g of a crude substance. This crude material was subjected to column chromatography using silica gel (chloroform as a solvent). Form: methyl alcohol = eluted with 40: 1) and thereby (4 R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycal Bonyl) -2- (N, N-dimethylaminocarbonylmethoxyimino) pyrrolidin-4-i Lu-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hep To-2-en-7-one-2-carboxylate mixture of (E) and (Z) 0.825 g (56.9%) was obtained. NMR (acetone-d6) Δ:       1.20 (dd, 6H), 1.25 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.32 ( dd, 1H, J = 2.6Hz, J = 6.4Hz), 3.60 (m, 2H), 4.01-4.40 (m, 3H), 4.70 (m, 3H), 4.80-5. 20 (m, 1H), 5.20-5.56 (m, 4H), 7.46 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.80 (d, 2H J = 8.6Hz), 8.20 ( m, 4H)       Example 3-2       Tetrahydrofuran 10ml and 0.1M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (PH 7.0) prepared in Example 3-1 in a mixed solution with 10 ml (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p- Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethyl) Luminocarbonylmethoxyimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- ( 1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-cal 0.520 g (0.689 mmol) of a mixture of (Z) and (E) of borate was added and dissolved with stirring. It was Next, 0.320 g of 10% palladium-charcoal catalyst was added, and the mixture was kept at room temperature for 3 hours under hydrogen flow. It was stirred. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the organic solvent Was removed by evaporation. Treating the residue in a manner as described in Example 2-2. And thereby, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N, N-dimethylaminocarbo Nylmethoxyimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxye Tyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid (E) 0.162 g (53.5%) of a mixture with (Z) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.10 (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.2Hz), 1.40 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2. 80 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.90-3.40 (m, 4H), 3.80-4.10 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.90 (m, 1H)       Example 4       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2-Carboxymethoxyimino) pyrrolidi N-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0 ] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 4-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitro prepared in Reference Example 1 in 70 ml of anhydrous acetonitrile Benzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hep After adding 0.627 g (1.71 mmol) of geno-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature Cooled to 0 ° C. using an ice water bath. N, N-diisopropylethyl at the same temperature 320 μl (1.82 mmol) of amine was added dropwise, and then 377 μl of diphenylchlorophosphoric acid ( 1.82 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour. After that, N, N-diisopropylethyl 320 μl (1.82 mmol) of amine was added to the mixture of Example 21-2 in 20 ml of anhydrous acetonitrile. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (p-methoxy) obtained in Cibenzyloxycarbonylmethoxyimino) -4-mercaptopyrrolidine 0.755g A solution of (1.5 mmol) was added dropwise to the above reaction mixture. After that, remove the ice bath Then, the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction is completed, depressurize the reaction mixture. Concentrated and ethyl acetate was added to the residue, whereby the product was extracted. The extraction The product was treated in the same manner as in Example 1-1, whereby 1.02 g of crude substance was obtained. this Column chromatography of the crude material using silica gel (solvent chloroform : Methyl alcohol = eluted with 40: 1) and thereby (4R, 5S , 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl ) -2- (p-Methoxybenzyloxycarbonylmethoxyimino) pyrrolidine-4- Il-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f 0.647 g (44.1%) of a mixture of (E) and (Z) of puto-2-en-7-one-2-carboxylate ) Got. NMR (acetone-d6) Δ:       1.22 (dd, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H, J = 2.5Hz, J = 6.4Hz), 3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.01-4.20 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 5.21-5. 54 (m, 7H), 7.60-7.80 (m, 6H), 8.20 (m, 6H)       Example 4-2       12 ml of tetrahydrofuran and 0.1M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution Prepared in Example 4-1 in a mixed solution with 12 ml of liquid (pH 7.0) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)- p-ni Trobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (p-methoxy ester) Nyloxycarbonylmethoxyimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl- 6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2- 0.410 g (0.484 mmol) of a mixture of carboxylate (Z) and (E) was added and dissolved with stirring. Let Then add 0.2g of 10% palladium-charcoal catalyst at room temperature under hydrogen flow at 3:00 It was stirred for a while. After the reaction was completed, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove organic solvent. The medium was evaporated off. The residue was treated in the same manner as in Example 2-2, From (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2-Carboxymethoxyiminopyrrolidine ) -4-yl-Thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0 ] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 0.09 g (45%) of a mixture of (E) and (Z) Got NMR (DMSO-d6) Δ:       1.12 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.2Hz), 1.42 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2. 62 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H, J = 2.3Hz, J = 6.3Hz), 3.20-4.20 (m4H), 4.40 ( m, 3H)       Example 5       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2-aminocarbonylmethoxyimino) pi Loridin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 5-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitro prepared in Reference Example 1 in 40 ml of anhydrous acetonitrile Benzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hep After adding 0.714 g (1.97 mmol) of tho-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature Cooled to 0 ° C. using an ice water bath. N, N-diisopropylethyl at the same temperature 390 μl (3.24 mmol) of amine was added dropwise, and then 445 μl of diphenylchlorophosphoric acid ( 2.15 mmol) was added and stirred for 1 hour. After that, N, N-diisopropylethyl 390 μl (3.24 mmol) of amine was added to Example 22-4 in 20 ml of anhydrous acetonitrile. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-aminocarb obtained in Bonyl methoxyimino-4-me A solution of 0.782 g (2.05 mmol) of lucaptopyrrolidine was added dropwise to the above reaction mixture. After the dropping, the ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 5 hours. The reaction After completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and ethyl acetate was added to the residue, whereby The product was extracted. The extract was treated in the same manner as in Example 1-1, whereby Thus, 1.25 g of a crude substance was obtained. This crude material was applied to a column chromatograph using silica gel. By Phy treatment (eluted with chloroform: methyl alcohol = 40: 1) Purified, whereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p- Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-aminocarbonylmethoxyiminopyrroli Zin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2 , 0] Hept-2-en-7-one-2-carboxylate salt mixture (E) and (Z) 0.8 g (56 %). NMR (CDCl3) Δ:       1.12 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.1Hz), 1.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3. 23 (dd, 1H, J = 2.5Hz, J = 6.4Hz), 3.50 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.50 (m, 3H ), 5.10-5.45 (m, 5H), 5.50-6.20 (m, 2H), 6.80-7.05 (m, 1H), 7.40-7.64 (m, 4H), 8 .20 (dd, 4H)       Example 5-2       Tetrahydrofuran 18 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -prepared in Example 5-1 in a mixed solution with a liquid (pH 7.0) 18 ml. p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-aminocarb Bonylmethoxyiminopyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxye (Zyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate (Z ) And (E), 0.515 g (0.71 mmol) of a mixture was added and dissolved by stirring. Then 10% 0.31 g of the palladium-charcoal catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 3 hours. reaction After completion, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the organic solvent was evaporated to remove. I left. The residue was treated in the manner as described in Example 2-2, whereby , (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2-aminocarbonylmethoxyiminopyrrolidone N) -4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2 , 0] -Hept-2-en-7-one-2-carvone 0.17 g (58.2%) of a mixture of acids (E) and (Z) was obtained. NMR (D2O) δ:       1.05 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.2Hz), 1.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2. 95 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 3H), 3.70-4.10 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.64 (s, 2H)       Example 6       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methylaminocarbonylmethoxy) Mino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-aza Bicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 6-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitro prepared in Reference Example 1 in 40 ml of anhydrous acetonitrile Benzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hep After adding 0.601 g (1.66 mmol) of tho-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature Cooled to 0 ° C. using an ice water bath. N, N-diisopropylethyl at the same temperature 348 μl (2.00 mmol) of amine was added dropwise, and then 396 μl of diphenylchlorophosphoric acid ( 1.91 mmol) was added and stirred for 1 hour. After that, N, N-diisopropylethyl Example 23-2 in 20 ml of anhydrous acetonitrile by adding 348 μl (2.00 mmol) of amine. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methyl) obtained in Aminocarbonylmethoxyimino) -4-mercaptopyrrolidine 0.723 g (1.83 mmol ) Solution was added dropwise to the above reaction mixture solution. After the dropping, remove the ice bath and react The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, whereby the product was extracted. The extract Worked up as described in Example 1-1, which gave 1.15 g of crude material. This Column chromatography of the crude product from Rum: methyl alcohol = eluted with 40: 1) and thereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbo Nyl) -2- (N-methylaminocarbonylmethoxyimino) pyrrolidin-4-yl-thi O] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2- 0.706 g of a mixture of (E) and (Z) of ene-7-one-2-carboxylate (57.7%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.11 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2. 80 (d, 3H), 3.22 (dd, 1H, J = 2.4Hz, J = 6.4Hz), 3.45 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.22 (m, 1H ), 4.50 (m, 3H), 5.10-5.50 (m, 5H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.60 (d, zH, J = 8.5Hz), 8.20 (dd, 4H)       Example 6-2       17 ml tetrahydrofuran and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -prepared in Example 6-1 in a mixed solution with 17 ml of liquid (pH 7.0)- p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methyl Amine carbonyl methoxyiminopyrrolidin) -4-yl-thio] -4-methyl-6- (1- Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carb 0.490 g (0.662 mmol) of a mixture of phosphate (Z) and (E) was added and dissolved with stirring. . Next, 0.30 g of 10% palladium-charcoal catalyst was added and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 4 hours. Stirred. After the reaction was completed, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the organic solvent was removed. It was removed by evaporation. The residue was treated by the method as described in Example 2-2. , Thereby, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2 (N-methylaminocarbonylmeth Toxiimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid (E) and (Z) 0.173 g (61.3%) of a mixture of NMR (DMSO-d6) Δ:       1.03 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.05 (d, 3H, J = 6.1Hz), 1.42 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2. 81 (d, 3H), 2.91-3.39 (m, 4H), 3.81-4.11 (m, 3H), 4.65 (d, 2H), 4.91 (m, 1H)       Example 7       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2-hydroxyiminopyrrolidine) -4-i Lu-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) 1-azabicyclo [3,2,0] -hep To-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 7-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitro prepared in Reference Example 1 in 80 ml of anhydrous acetonitrile Benzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hep After adding 0.975 g (2.69 mmol) of tho-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature, It was cooled to 0 ° C. using an ice water bath. N, N-diisopropylethylamine at the same temperature 550 μl (3.08 mmol) was added dropwise, and then 613 μl diphenylchlorophosphate (2.96 mmol) was added. mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour. After that, N, N-diisopropylethylamine was further added. 550 μl (3.08 mmol) was added to obtain the product of Example 24-6 in 20 ml of anhydrous acetonitrile. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-hydroxyimi A solution of 0.878 g (2.70 mmol) of 4--4-mercaptopyrrolidine was added to the above reaction mixture solution. Dropped. After the dropping, the ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 6 hours. . After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and Thereby, the product was extracted. The extract was processed as described in Example 1-1. Which gave 0.987 g of crude material. Use this crude material on silica gel Column chromatography treatment (solvent chloroform: methyl alcohol = 40: 1 (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitro. Benzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-hydroxyiminopi Loridin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylate mixture of (E) and (Z) 0.7 56 g (42.0%) were obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.10 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.2Hz), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 3. 30 (dd, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.01-5.50 (m, 5 H), 7.60 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.20 (d, 4H), 10.8-11.2 (br s, l H)       Example 7-2       Tetrahydrofuran 15 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -prepared in Example 7-1 in a mixed solution with 15 ml of liquid (pH 7.0)- p-ni Trobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-hydroxyimi Nopyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabishi Chloro [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate mixed with (Z) and (E) 0.470 g (0.720 mmol) of the product was added and dissolved with stirring. Then 10% palladium on charcoal 0.240 g of the catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 3 hours. After the reaction is completed, the catalyst is filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the organic solvent was removed by evaporation. That remains The article was treated in the manner as described in Example 2-2, whereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2 'S, 4'S) -3-[(2-Hydroxyimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-ca 0.132 g (52.8%) of a mixture of rubic acid (E) and (Z) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.05 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.2Hz), 1.40 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2. 70 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.40-3.80 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 2H), 10.63 (br s, lH)       Example 8       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydra Zono) methylpyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1 -Azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 8-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nit prepared in Reference Example 1 in 100 ml of anhydrous acetonitrile Robenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f 0.804 g (2.22 mmol) of puto-3,7-dione-2-carboxylate was added and stirred at room temperature. Then, it was made to cool to 0 degreeC using the ice bath. N, N-diisopropylethyl ether at the same temperature 520 μl (2.98 mmol) of ruamine was added dropwise, and then 600 μl of diphenylchlorophosphoric acid (2.89 mmol) was added and stirred for 2 hours. Then, further N, N-diisopropylethyl Example 25 in 25 ml of anhydrous acetonitrile by adding 520 μl (2.98 mmol) of luamine -5 (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-meta Sulfonyl-N-methylhydra A solution of 1.0 g (2.40 mmol) of zono) methyl-4-mercaptopyrrolidine was added to the above reaction mixture. It was added dropwise to the combined solution. After the dropping, remove the ice bath and stir the reaction mixture at room temperature for 72 hours. Let it stir. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue. In addition, the product was extracted thereby. Wash the extract sequentially with water and saturated saline. It was washed and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate Concentrated under reduced pressure and the solvent removed by evaporation, which gave 1.32 g of crude material. this Column chromatography of the crude material using silica gel (solvent chloroform (Elute with acetone: 20: 1)), thereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2 'S, 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-Methanesulfonyl-N-methylhydrazono) methylpyrrolidin-4-yl-thio]- 4-Methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-ene- 0.88 g (52.1%) of a mixture of 7-one-2-carboxylic acid salts (E) and (Z) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.23 (d, 3H, J = 7.4Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.2Hz), 2.35 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3. 01 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H, J = 2.6Hz, J = 6.7Hz), 3.32 (m, 1H), 3.50 (m, 1H) ), 3.80-4.10 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 5.13-5.22 (m, 4H), 7.10 (m, 1H) , 7.43 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.20 (dd, 4H)       Example 8-2       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- obtained in Example 8-1 (P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhi) Drazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl ) -1-Azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate (Z) 1.76 g (2.31 mmol) of the mixture with (E) was separated by preparative thin layer chromatography using silica gel 60F-254. Chromatographic treatment (eluted with a solvent of chloroform: methyl alcohol = 20: 1 ), The isomers are separated and washed, and then (E)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)- p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methane Sulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6 -(1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylate 0.22 g (12.5%) and (Z)-(4R , 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycal Bonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidine-4- Il-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f 0.088 g (5.0%) of put-2-en-7-one-2-carboxylic acid salt was obtained. NMR (CDCl3) Δ:     (E): 1.23 (d, 2H, J = 7.3Hz), 1.37 (d, 2H, J = 6.3Hz), 2.35 (m, 1H), 2.64 (m, 1H) ), 3.01 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H, J = 2.7Hz, J = 6.8Hz), 3.31 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 5.10-5.50 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.7Hz)     (Z): 1.24 (d, 2H, J = 7.2Hz), 1.36 (d, 2H, J = 6.3Hz), 2.37 (m, 1H), 2.65 (m, 1H) ), 3.03 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.29 (dd, 1H, J = 2.8Hz, J = 6.9Hz), 3.40 (m, 2H), 4.29 (m, 3H), 4.89 (m, 2H), 5.11-5.51 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8.6Hz)       Example 8-3       12 ml of tetrahydrofuran and 0.1M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (E)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, produced in Example 8-2 in a mixed solution with a liquid (pH 7.0) 12 ml. 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N- Methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-me Tyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-ene-7-o -2-carboxylic acid salt (0.37 g, 0.486 mmol) was added and dissolved with stirring. Then 10% Palladium-carbon catalyst (0.27 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 15 hours. End of reaction After completion, the catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the organic solvent is removed by evaporation. did. After washing the residue with ethyl acetate and separating, the aqueous layer was heated at a temperature of 10 ° C-20 ° C. Concentrated under reduced pressure in the range, then extracted impurities were removed by filtration. Clarified The filtrate was polymer chromatographed (Diaion HP-20 resin: (Washed with call and water). For its chromatographic processing First, dissolve the resin in water. To remove 4-morpholinepropanesulfonic acid and then add 5% acetone in water Fractions containing the desired product were collected by elution with a liquid. Mix the fractions at 10 ℃ -20 It was concentrated under reduced pressure in the temperature range of ° C. The residue is freeze-dried, whereby (E)-(4R , 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-Methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl ) Pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabis 0.140 g (64.5%) of chloro [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:     (E): 1.10 (dd, 6H), 1.64 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J = 2.4Hz, J = 6.4Hz), 3.32 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 1H)       Example 8-4       Tetrahydrofuran 11 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (Z)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, produced in Example 8-2 in a mixed solution with a liquid (pH 7.0) 11 ml. 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N- Methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-me Tyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-ene-7-o -2-carboxylic acid salt (0.33 g, 0.434 mmol) was added and dissolved with stirring. Then 10% Palladium-carbon catalyst (0.23 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 17 hours. End of reaction After completion, the catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the organic solvent is removed by evaporation. did. After washing the residue with ethyl acetate and separating, the aqueous layer was heated at a temperature of 10 ° C-20 ° C. Concentrated under reduced pressure in the range, then extracted impurities were removed by filtration. Clarified The filtrate was treated in a manner as described in Example 8-3, whereby (Z)-(4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) Pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicic 0.116 g (59.8%) of [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:     (Z): 1.09 (dd, 6H), 1.64 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3. 05 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J = 2.3Hz, J = 6.4Hz), 3.31 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.89 (m, 2H ), 4.08 (m, 1H)       Example 8-5       Tetrahydrofuran 20 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution Prepared in Example 8-1 in a mixed solution with 20 ml of liquid (pH 7.0) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)- p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methane Sulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6 -(1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2- 0.88 g (1.16 mmol) of a mixture of carboxylate (E) and (Z) was added and dissolved with stirring. I let you. Next, 0.5g of 10% palladium-charcoal catalyst was added and the mixture was kept at room temperature for 22 hours under hydrogen flow It was stirred. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the organic solvent Was removed by evaporation. The residue was washed with ethyl acetate, separated, and then the aqueous layer was separated. Concentrate under reduced pressure in the temperature range of 10 ℃ -20 ℃, and remove the impurities extracted from it by filtration. did. The clarified filtrate was subjected to polymer chromatography (Diaion HP-20 resin: It was washed with methyl alcohol and water). Chromatograph During the treatment, the resin was first eluted with water to give 4-morpholinepropanesulfonic acid. And then elute with a 5% aqueous acetone solution to supplement the fraction containing the target product. Gathered. The fractions were mixed and concentrated under reduced pressure in the temperature range of 10 ° C to 20 ° C. Residue Lyophilize and thereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methanesulfon Nyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1- Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carb 0.30 g (58.0%) of a mixture of acids (E) and (Z) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.11 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.1Hz), 1.63 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3. 7H (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.60-3.90 (m, 2 H), 4.10 (m, 1H)       Example 9       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (2-pyridinylhydrazonomethyl) pyro lysine -4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 9-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nit prepared in Reference Example 1 in 110 ml of anhydrous acetonitrile Robenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f After adding 1.81 g (5.0 mmol) of puto-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature Cooled to 0 ° C. using an ice bath. N, N-diisopropylethyl acetate at the same temperature 1.1 ml (6.31 mmol) of min was added dropwise, and then 1.2 ml of diphenylchlorophosphoric acid (5.79 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. After that, N, N-diisopropylethylamine was further added. Was added in 1.1 ml (6.31 mmol) in 30 ml anhydrous acetonitrile to give Example 26-5. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (2-pyridinyl) A solution of 1.9 g (4.73 mmol) of hydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine was added above. It was added dropwise to the reaction mixed solution. After the dropping, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Allowed to stir for hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was treated with sodium chloride. Tylene was added, thereby extracting the product. The extract was collected as in Example 8-1. Worked up in the same way, which gave 2.5 g of crude material. This crude material is passed through silica gel Column chromatography used (chloroform: methyl alcohol = 20: Eluate with 1 solvent), whereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p -Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (2-pyridyl Nylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxy Ethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate ( 2.08 g (55.8%) of a mixture of E) and (Z) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.31 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.38 (d, 3H, J = 6.2Hz), 2.10 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2. 7 (dd, 1H, J = 2.6Hz, J = 6.8Hz), 3.50 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.12 (m, 2H) , 4.62 (m, 1H), 5.05-5.50 (m, 5H), 6.75 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.30-7.65 (m, 5H), 7.90-8.35 (m, 5H)       Example 9-2       25 ml of tetrahydrofuran and 0.1M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -prepared in Example 9-1 in a mixed solution with a liquid (pH 7.0) 25 ml. p-nitrobenzyl-3- [1- (pnitrobenzyloxycarbonyl) -2-(-2pyridy Nylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxy Ethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate ( 1.3 g (1.82 mmol) of a mixture of E) and (Z) was added and dissolved by stirring. Then 10% 0.5 g of palladium-charcoal catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 5 hours. End of reaction After that, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the organic solvent was removed by evaporation. It was The residue was washed with ethyl acetate, separated, and then the aqueous layer was cooled to a temperature range of 10 ° C to 20 ° C. Concentrated under vacuum at ambient temperature, and the impurities extracted from it were filtered off. Clarified filter The liquor was treated in a manner as described in Example 8-5, whereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2 'S, 4'S) -3- [2- (2-Pyridinylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio]- 4-Methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-ene- 0.422 g (53.6%) of a mixture of 7-one-2-carboxylic acid (E) and (Z) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.04 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.2Hz), 1.64 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2. 90 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H, J = 2.5Hz, J = 6.7Hz), 3.10-3.60 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.33 (d, 1H, 5.4Hz), 7.56 (m, 1H), 8 .03 (m, 1H)       Example 10       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2-Carbonoxyphenylhydrazonomethyl ) Pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabis Chloro [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 10-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nit prepared in Reference Example 1 in 100 ml of anhydrous acetonitrile Robenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f After adding 0.672 g (1.85 mmol) of puto-3,7-dione-2-carboxylic acid salt and stirring at room temperature, Use ice tub And cooled to 0 ° C. At the same temperature, 0.38 ml of N, N-diisopropylethylamine ( 2.30 mmol) was added dropwise, and then 0.44 ml (2.12 mmol) of diphenylchlorophosphoric acid was added. And stirred for 2 hours. After that, 0.38 ml of N, N-diisopropylethylamine ( 2.30 mmol) was added and the product obtained in Example 27-3 (2S, 4) in 15 ml of anhydrous acetonitrile. S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (p-methoxybenzyloxy Carbonylphenylhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine 1.0g (1.77mmo The solution of l) was added dropwise to the above reaction mixture solution. After the dropping, remove the ice bath and The reaction mixture was allowed to stir at ambient temperature for 10 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Methylene chloride was added to the residue, whereby the product was extracted. The extract Was treated in the same manner as in Example 8-1 to give 1.42 g of crude material. This coarse Column chromatography of the material using silica gel (chloroform: meme Cyl alcohol = eluting with a solvent of 20: 1), thereby (4R, 5S , 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl ) -2- (p-Methoxybenzyloxycarbonylphenylhydrazonomethyl) pi Loridin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylate mixture of (E) and (Z) 0.8 Obtained 55 g (50.7%). NMR (CDCl3) Δ:       1.23 (d, 3H, J = 7.4Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.2Hz), 2.05 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3. 22 (dd, 1H, J = 2,5Hz, J = 6.7Hz), 3.40 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.22 (m, 2H ), 4.64 (m, 1H), 5.05-5.45 (m, 7H), 6.91 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.2Hz) , 7.33 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.45 (m, 1H), 7.90 (m, 4H), 8.20 (d, 4H, J = 8.7Hz)       Example 10-2       Tetrahydrofuran 10 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution Produced in Example 10-1 in a mixed solution with 10 ml of liquid (pH 7.0) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (p-meth Xybenzyloxycarbonylphenylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl- Thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept- 2-en-7-on-2-cal 0.38 g (0.418 mmol) of a mixture of borate (E) and (Z) was added and dissolved with stirring. . Next, 0.15 g of 10% palladium-charcoal catalyst was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. Stirred. After the reaction was completed, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the organic solvent was removed. It was removed by evaporation. The residue was washed with ethyl acetate, separated and the aqueous layer was washed with 10 Concentrate under reduced pressure in the temperature range of ℃ -20 ℃, and then remove the impurities extracted by filtration. It was The clarified filtrate was treated in the manner described in Example 8-5, whereby , (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (p-carboxyphenylhydrazonomethyl) Pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicic [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid mixture of (E) and (Z) 0.1 02g (51.5%) was obtained. NMR (D6O) δ:       1.22 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.43 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2. 80 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, J = 2.5Hz, J = 6.5Hz), 3.30 (m, 2H), 3.61-3.85 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.30 (d, 2W J = 8.3Hz)       Example 11       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidi N-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0 ] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 11-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nit prepared in Reference Example 1 in 120 ml of anhydrous acetonitrile Robenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f 1.16 g (3.20 mmol) of puto-3,7-dione-2-carboxylate was added and stirred at room temperature. Then, it cooled to 0 degreeC using the ice bath. N, N-diisopropylethyl at the same temperature 0.66 ml (3.78 mmol) of amine was added dropwise, and then 0.72 ml of diphenylchlorophosphoric acid ( 3.49 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. After that, N, N-diisopropylethyl 0.628 ml (3.78 mmol) of amine was added to Example 28-4 in 20 ml of anhydrous acetonitrile. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N- (p-ni Trobenzyloxycarbonyl) -N-methylhydrazonomethyl] -4-mercaptopi A solution of 1.51 g (2.91 mmol) of loridin It was added dropwise to the above reaction mixture solution. After the dropping, remove the ice bath and keep the reaction mixture Allowed to stir at warm temperature for 72 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a residue. Methylene chloride was added, whereby the product was extracted. The extract was extracted from The same procedure as in 1 was carried out, whereby 2.45 g of crude material was obtained. This crude material is Column chromatography using a gel (chloroform: methyl alcohol (Eluent = 20: 1 solvent), which results in (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S , 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N -(P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -N-methylhydrazonomethyl] pyrrolidi N-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0 ] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid mixture of (E) and (Z) 1.6 g (58%) Got NMR (CDCl3) Δ:       1.12 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3. 10 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.70 (m, H), 5.0 5-5.45 (m, 6H), 7.50 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.15 (d, 4H)       Example 11-2       Tetrahydrofuran 30 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution Prepared in Example 11-1 in a mixed solution with 30 ml of liquid (pH 7.0) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N- (p- Nitrobenzyloxycarbonyl) -N-methylhydrazonomethyl] pyrrolidine-4- Il-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f 1.6 g (1.85 mmol) of a mixture of (P) -2-en-7-one-2-carboxylate (E) and (Z) ) Was added and dissolved by stirring. Next, add 0.8 g of 10% palladium-charcoal catalyst and add at room temperature. The mixture was stirred for 5 hours under a hydrogen stream. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was After concentration under reduced pressure, the organic solvent was removed by evaporation. The residue was washed with ethyl acetate After separation, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure in the temperature range of 10 ° C-20 ° C and then extracted Impurities were filtered off. The clarified filtrate was treated as described in Example 8-5. Method, whereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methylhydrazo Nomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl -6- (1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2 -0.325 g (51.5%) of a mixture of carboxylic acids (E) and (Z) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.07 (d, 2H, J = 6.1Hz), 1.09 (d, 2H, J = 7.2Hz), 1.62 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3. 05 (br, s, 3H), 3.15 (dd, 1H, J = 2.3Hz, J = 6.4Hz), 3.30 (m, 2H), 3.61-3.85 (m, 2H), 3 .75 (m, 2H), 4.05 (m, 1H)       Example 12       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N, N-Dimethylhydrazonomethyl) pyro Lydin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3 , 2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 12-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nit prepared in Reference Example 1 in 260 ml of anhydrous acetonitrile Robenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f 2.83 g (7.91 mmol) of puto-3,7-dione-2-carboxylate was added and stirred at room temperature Then, it was made to cool to 0 degreeC using the ice bath. N, N-diisopropylethyl ether at the same temperature 1.61 ml (9.22 mmol) of ruamine was added dropwise, then 1.76 ml of diphenylchlorophosphoric acid (8.50 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. Then, further N, N-diisopropylethyl Example 29 in 35 ml anhydrous acetonitrile by adding 1.61 ml (9.22 mmol) of luamine -(2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-di) A solution of 2.7 g (7.66 mmol) of methylhydrazonomethyl) -4-mercaptopyrrolidine It was added dropwise to the above reaction mixture solution. After the dropping, remove the ice bath and keep the reaction mixture Allowed to stir at warm temperature for 7 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a residue. Methylene chloride was added, whereby the product was extracted. The extract was extracted from Worked up as described in 1., this gave 3.5 g of crude material. This crude material Column chromatography using silica gel (chloroform: acetone = 20: 1 solvent) and thereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S ) -P-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N- Dimethylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-ene 3.2 g (58.8%) of a mixture of (E) and (Z) of -7-one-2-carboxylate was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.13 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.01 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2. 75 (s, 6H), 3.23 (dd, 1H, J = 2.7Hz, J = 6.8Hz), 3.27 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.01 (m, 1H ), 4.22 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.10-5.50 (m, 4H), 7.55 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.62 (d, 2) H, J = 8.7Hz), 8.20 (m, 4H)       Example 12-2       Tetrahydrofuran 30 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution Prepared in Example 12-1 in a mixed solution with 20 ml of liquid (pH 7.0) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-di Methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxy Ciethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate 1.0 g (1.43 mmol) of a mixture of (E) and (Z) was added and dissolved by stirring. Then 10% 0.45 g of the palladium-charcoal catalyst of was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen flow. End of reaction After completion, the catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the organic solvent is removed by evaporation. did. After washing the residue with ethyl acetate and separating, the aqueous layer was heated at a temperature of 10 ° C-20 ° C. Concentrated under reduced pressure in the range, then extracted impurities were removed by filtration. Clarified The filtrate was treated in the manner as described in Example 8-5, whereby (4R, 5S, 6S, 8R , 2'S, 4'S) -3- [2- (N, N-Dimethylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio ] -4-Methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-e 0.22 g (40.0%) of a mixture of N-7-one-2-carboxylates (E) and (Z) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.01 (m, 6H), 1.59 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.70 (s , 6H), 2.84 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 3H), 3.60-4.13 (m, 3H)       Example 13       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N, N-diethylhydrazonomethyl) pyro lysine -4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 13-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nit prepared in Reference Example 1 in 100 ml of anhydrous acetonitrile Robenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f After adding 1.12 g (3.09 mmol) of puto-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature, Cooled to 0 ° C. using an ice bath. N, N-diisopropylethylamine at the same temperature 0.74 ml (4.25 mmol) was added dropwise, and then 0.70 ml (3.4 m) of diphenylchlorophosphoric acid was added. mol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. After that, N, N-diisopropylethylamine was further added. Obtained in Example 30-2 in 20 ml anhydrous acetonitrile by adding 0.74 ml (4.25 mmol) (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-diethyl) A solution of 1.24 g (3.26 mmol) of hydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine was prepared as described above. It was added dropwise to the reaction mixed solution. After the dropping, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Allowed to stir for hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was treated with sodium chloride. Tylene was added, thereby extracting the product. The extract is described in Example 8-1 Worked up as before, which gave 2.5 g of crude material. This crude material is silica Column chromatography using gel (chloroform: acetone = 20: 1) Is eluted with a solvent of (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p- Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-diethyl) Luhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxye (Cyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate (E 1.35 g (60.2%) of a mixture of) and (Z) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.00 (t, 6H), 1.24 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.32 (d, 3H, H = 6.3Hz), 2.01 (m, 1H), 2. 58 (m, 1H), 3.10 (q, 4H), 3.23 (dd, 1H, J = 2.6Hz, J = 6.8Hz), 3.37 (m, 2H), 3.63 (m, 1H ), 4.01 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 5.10-5.30 (m, 4H), 7.50 (d, 2H, J = 8.8H z), 7.61 (d, 2H, J = 8.8Hz), 8.20 (m, 4H)       Example 13-2       Tetrahydrofuran 30 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -prepared in Example 13-1 in a mixed solution with 20 ml of liquid (pH 7.0)- p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-die Cylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxy Ethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate ( 1.0 g (1.38 mmol) of a mixture of E) and (Z) was added and dissolved by stirring. Then 10% 0.4 g of palladium-charcoal catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 2 hours. End of reaction After that, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the organic solvent was removed by evaporation. It was The residue was treated in the manner as described in Example 12-2, whereby (4R , 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N, N-diethylhydrazonomethyl) pyrrolidine-4- Il-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f 0.26 g (46%) of a mixture of (E) and (Z) of puto-2-en-7-one-2-carboxylic acid was obtained. It was NMR (DMSO-d6) Δ:       0.93 (t, 6H), 1.13 (m, 6H), 1.53 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.64 (m , 1H), 2.84 (m, 1H), 3.01 (q, 4H), 3.10-3.35 (m, 3H), 3.61-4.15 (m, 3H)       Example 14       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- [N-methyl-N- (N ', N'-dimethylsulf Amoyl) hydrazonomethyl] pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydr Roxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 14-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nitro prepared in Reference Example 1 in 50 ml of anhydrous acetonitrile Benzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hep After adding 0.468 g (1.29 mmol) of tho-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature Cooled to 0 ° C. using an ice bath. N, N-diisopropylethyl acetate at the same temperature 0.27 lml (1.55 mmol) of min was added dropwise, and then 0.30 ml of diphenylchlorophosphoric acid (1 .45 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. After that, N, N-diisopropylethyl 0.231 ml (1.55 mmol) of amine was added to the solution of Example 31-in 10 ml of anhydrous acetonitrile. Obtained in 4 (2S, 4S) -1- (P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methyl-N- (N ', N'-dimethylsulfur Famoyl) hydrazono] methyl-4-mercaptopyrrolidine 0.69 g (1.55 mmol) The solution was added dropwise to the above reaction mixture solution. After the dropping, remove the ice bath and mix the reaction. The liquid was stirred at ambient temperature for 36 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and Methylene chloride was added to the product, whereby the product was extracted. Example of the extract Work-up as described in 8-1 gave 1.2 g of crude material. This crude Column chromatography using silica gel (chloroform: methyl (Alcohol = 20: 1 solvent) and thereby (4R, 5S, 6 S, 8R, 2'S, 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl ) -2- [N-Methyl-N- (N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydrazonomethylpyrroli Zin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2 , 0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylate mixture (E) and (Z) 0.152 g ( 50.2%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.12 (d, 3H, J = 7.4Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2. 90 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H, J = 2.6Hz, J ・ 6.9Hz), 3.37 (m, 2H), 3.63 (m, 1H ), 4.20 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.10-5.30 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.59 (d, 2H, J = 8.7H z), 8.20 (m, 4H)       Example 14-2       Tetrahydrofuran 15 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution Prepared in Example 14-1 in a mixed solution with 10 ml of liquid (pH 7.0) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methyl Le-N- (N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydrazonomethyl] pyrrolidin-4-yl -Thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept 0.5 g (0.63 mmol) of a mixture of (E) and (Z) of 2-en-7-one-2-carboxylate In addition, it was stirred and dissolved. Next, add 0.25 g of 10% palladium-charcoal catalyst and add water at room temperature. The mixture was stirred under a stream of air for 3 hours. After the reaction was completed, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was depressurized. It was concentrated and the organic solvent was removed by evaporation. The residue was described in Example 12-2. Treat it in such a way that (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2- [N-methyl-N- (N ', N'-dimethylsulfamo Il) hydrazonomethyl] pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxy Ciethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid ( 0.16 g (53.1%) of a mixture of E) and (Z) was obtained. NMR (D6O) δ:       1.01 (dd, 6H), 1.59 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.84 ( m, 1H), 2.90 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.10-3.40 (m, 3H), 3.60-4.10 (m, 3H)       Example 15       (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono Methyl) pyrrolidin-4-ylthio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 15-1       (5R, 6S, 8R) -p-nitro prepared in Reference Example 3-1 in 200 ml of anhydrous acetonitrile Benzyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-3,7-di After adding 3.49 g (10.0 mmol) of on-2-carboxylate and stirring at room temperature, use an ice bath. Cooled to 0 ° C. 2.26 ml of N, N-diisopropylethylamine at the same temperature (14.0 mmol) was added dropwise, and then 2.49 ml (120 mmol) of diphenylchlorophosphoric acid was added. The mixture was stirred for 2 hours. After that, 2.26 ml of N, N-diisopropylethylamine ( 13.0 mmol) was added and the product obtained in Example 25-5 (2S, 4) in 80 ml of anhydrous acetonitrile was added. S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methyl A solution of 4.65 g (11.1 mmol) of ruhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine was added above. Was added dropwise to the reaction mixed solution. After the dropping, remove the ice bath and let the reaction mixture stand at room temperature. Allowed to stir for 20 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. and stirred, The precipitate was filtered and washed with water and a little acetone. Vacuum the precipitate Dried in a siccer, which gave (5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitroben Dil-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N -Methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl ) -1-Azabicyclo [3,2,0] hept-2-en-7-one-2-cal 5.0 g (67.0%) of a mixture of borate (E) and (Z) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.10 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.03 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.28 (s, 3H) , 3.32 (m, 3H), 3.82-4.20 (m, 4H), 4.58 (m, 1H), 5.02-5.50 (m, 3H), 7.62 (m, 4H), 8.20 (m, 4H)       Example 15-2       (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (prepared in Example 15-1 p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methanesulfonyl-N-methylhydra Zonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabishi Chloro [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate mixed with (E) and (Z) 5.0 g (6.70 mmol) of the product was subjected to preparative thin layer chromatography using silica gel ( Chloroform: Methyl alcohol = 20: 1 solvent) to elute the isomers. After separation and purification, (E)-(5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- ( p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methanesulfonyl-N-methylhydra Zonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabishi Chloro [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate 0.7 g (14.0%) and (Z)- (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycal Bonyl) -2- [N-methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidine-4- Il-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-e N--7-one-2-carboxylic acid salt (0.2 g, 4.0%) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       (E): 1.10 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.03 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.2 9 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.82-4.19 (m, 4H), 4.58 (m, 1H), 5.01-5.48 (m, 4H), 7.62 ( m, 4H), 8.20 (m, 4H)       (Z): 1.10 (d, 3H, J = 6.2Hz), 2.03 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.2 5 (s, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.82-4.20 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 5.02-5.46 (m, 3H), 7.63 ( m, 4H), 8.21 (m, 4H)     Example 15-3     15ml tetrahydrofuran and 0.1M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (E)-(5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) produced in Example 15-2 in a mixed solution with (pH 7.0) 8 ml. -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-meta Sulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hi Droxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carvone 0.5 g (0.67 mmol) of acid salt was added and dissolved by stirring. Then 10% palladium-charcoal 0.2 g of the catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen stream. After the reaction is complete, the catalyst is filtered The filtrate was concentrated under reduced pressure and the organic solvent was removed by evaporation. Its residue Was washed with ethyl acetate, separated, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure in the temperature range of 10 ° C to 20 ° C. The residual organic solvent was completely filtered off. The clarified filtrate is polymer chromatographed. Raffy (Diaion HP-20 resin: washed with methyl alcohol and water beforehand) Of). In a chromatographic process, the resin is first washed with water. Elute to remove 4-morpholinepropanesulfonic acid, then add 5% acetone Fractions containing the desired product were collected by elution with an aqueous solution. Mix the fractions at 10 ℃ It was concentrated under reduced pressure in the temperature range of -20 ° C. The residue is freeze-dried, whereby (E)- (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethy Ru) pyrrolidin-4-yl-4-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [ 3,2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 0.12 g (41.3%) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.05 (d, 2H, J = 6.0Hz), 1.62 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.91 (s, 3H) , 2.92 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.22 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 4.03 (m, 1H)     Example 15-4     8 ml tetrahydrofuran and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (Z)-(5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) prepared in Example 15-2 in a mixed solution with (pH 7.0) 4 ml. -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-meta Sulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hi Droxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carvone Acid salt 0.2g (0.26mmol) Was added and dissolved by stirring. Then add 0.1g of 10% palladium-charcoal catalyst at room temperature. The mixture was stirred under a hydrogen stream for 5 hours. After the reaction is complete, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is reduced. It was concentrated under pressure and the organic solvent was removed by evaporation. The extracted impurities by filtration Removed and treated the filtrate in a manner as described in Example 15-3, whereby , (Z)-(5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydra Zonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabishi Obtained 0.08 g (35.6%) of clo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.04 (d, 2H, J = 6.1Hz), 1.62 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.90 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H), 3.21 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 1H)     Example 15-5     150 ml of tetrahydrofuran and 0.1M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p- produced in Example 15-2 in a mixed solution with a liquid (pH 7.0) 50 ml. Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methane) Rufonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydro Xyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylate 5.0 g (6,7 mmol) was added and dissolved by stirring. Then 2.0% of 10% palladium-charcoal catalyst Was added and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 5 hours. After the reaction is completed, the catalyst is removed by filtration. After removal, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the organic solvent was removed by evaporation. That extracted impurity After removal of the material by filtration, the filtrate is treated as described in Example 15-3. Which results in (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3-[(2- (N-methanesulfonyl-N-methyl Luhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1- Azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 1.24 g (42.7%) Obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.05 (d, 2H, J = 6.0Hz), 1.62 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.90 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H), 3.25 (m, 3H), 3.59-3.83 (m, 3H), 4.02 (m, 1H)       Example 16       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydra Zonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1 -Azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 16-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nit prepared in Reference Example 1 in 180 ml of anhydrous acetonitrile Robenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -f After adding 1.520 g (4.19 mmol) of puto-3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature Cooled to 0 ° C. using an ice bath. N, N-diisopropylethyl acetate at the same temperature 0.737 ml (4.23 mmol) of min was added dropwise, and then 0.877 ml of diphenylchlorophosphoric acid ( (4.23 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 hours. After that, N, N-diisopropylethyl 0.732 ml (4.23 mmol) of amine was added to the solution of Example 32-in 25 ml of anhydrous acetonitrile. (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [1- (N-me Tansulfonyl-N-methylhydrazono) methyl] -4-mercaptopyrrolidine 1.80 g A solution of (4.18 mmol) was added dropwise to the above reaction mixture solution. After the dropping, remove the ice bath. The reaction mixture was left to stir at room temperature for 24 hours. After the reaction is complete, reduce the reaction mixture. It was concentrated under pressure and ethyl acetate was added to the residue, whereby the product was extracted. That The extract was treated in the manner as described in Example 8-1 to give 3.25 g of crude material. Obtained. Column chromatography of this crude material using silica gel (chromatography) Rhoform: methyl alcohol = eluting with a solvent of 30: 1), and From (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyl Oxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyro Lydin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3 , 2,0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylate mixture (E) and (Z) 1.74 g (53.4%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.18 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.83 (m , 3H), 3.29 (dd, 1H, J = 6.8Hz, J = 2.3Hz), 3.38 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H, J = 6.8Hz, J = 2.6Hz), 4.15 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.05-5.50 (m, 4H), 7.52 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.20 (m, 4H)       Example 16-2       Tetrahydrofuran 20 ml and 0.1 M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution Prepared in Example 16-1 in a mixed solution with 25 ml of liquid (pH 7.0) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [1- (N- Methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-me Tyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-ene-7-o 2-carboxylic acid salt (0.68 g, 0.878 mmol) was added and dissolved with stirring. Then 10% 0.3 g of palladium-charcoal catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 5 hours. End of reaction After that, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was washed with a small amount of 0.5M morpholine propane sulphate. It was washed with sulfonic acid, concentrated under reduced pressure and the organic solvent was evaporated off. Its residue Was washed with ethyl acetate and separated, then the aqueous layer was concentrated under reduced pressure below 20 ° C. The impurities formed from this were removed by filtration. The clarified filtrate is described in Example 8-5. As described above, whereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [1-2- (N-me Tansulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-meth Le-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one A 0.218 g (53.9%) mixture of 2-carboxylic acids (E) and (Z) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.10 (m, 6H), 1.62 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.80 (s , 3H), 2.98 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J = 6.4Hz, J = 2.5Hz), 3.12-3.64 (m, 3H), 3.80-4.0 2 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H, J = 9.3Hz, J = 2.4Hz)       Example 17       (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-ethanesulfonyl-N-methylhydra Zonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1 -Azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid       Example 17-1       (4R, 5R, 6S, 8R) -p-nit prepared in Reference Example 1 in 250 ml of anhydrous acetonitrile Robe And 4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept- After adding 2.84 g (7.83 mmol) of 3,7-dione-2-carboxylate and stirring at room temperature, ice bath Cooled to 0 ° C. using a bath. N, N-diisopropylethylamine was added at the same temperature. 1.38 ml (7.92 mmol) was added dropwise, and then 1.64 ml (7.91 mmol) of diphenylchlorophosphoric acid. ) Was added and stirred for 2 hours. After that, N, N-diisopropylethylamine was further added. Obtained in Example 33-4 in 50 ml anhydrous acetonitrile by adding 1.38 ml (7.92 mmol). (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-ethanesulfoni Lu-N-methylhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine 1.38 ml (7.92 mmol) The solution was added dropwise to the above reaction mixture solution. After the dropping, remove the ice bath and mix the reaction. The liquid was allowed to stir at ambient temperature for 48 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and Methylene chloride was added to the distillate, thereby extracting the product. Carry out that extract Worked up as described in Example 8-1 which resulted in 5.35 g of crude material. This coarse Column chromatography of the substance using silica gel (chloroform: (Eluted with a solvent of seton = 30: 1), whereby (4R, 5S, 6S, 8R, 2 'S, 4'S) -p-Nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-ethanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio]- 4-Methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-ene- 3.42 g (57.5%) of a mixture of 7-one-2-carboxylic acid salts (E) and (Z) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.30 (m, 9H), 2.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J = 4.4Hz , J = 11Hz), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.10-5.50 (m, 4H ), 7.05 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.20 (m, 4H)       Example 17-2       Tetrahydrofuran 20 ml and 0.5M 4-morpholine propane sulfonate buffer solution Prepared in Example 17-1 in a mixed solution with 20 ml of liquid (pH 7.0) (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -p-nitrobenzyl-3- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-ethane Sulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl -6- (1-hydroxy Ciethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid salt 0. 70 g (0.90 mmol) was added and dissolved by stirring. Then 10% palladium-charcoal catalyst 0.28 0 g was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 7 hours. After the reaction is completed, the catalyst is filtered Removed, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the organic solvent was evaporated off. The residue After washing with ethyl acetate and separating, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure below 20 ° C, then The impurities formed were filtered off. The clarified filtrate is described in Example 8-5. In a manner such that (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-ethane Sulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6 -(1-Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2- 0.227 g (54.5%) of a mixture of carboxylic acids (E) and (Z) was obtained. NMR (DMSO-d6) Δ:       1.10 (m, 6H), 1.13 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H, J = 2.3Hz, J = 6.3Hz), 3.52 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H, J = 2 .2Hz, J = 9.3Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.3Hz)     Example 18       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-methoxyimino- 4-mercaptopyrrolidine       Example 18-1       After adding 2.6 g (31.14 mmol) of methoxylamine hydrochloride to 180 ml of water and stirring 1.92 ml (18.12 mmol) of sodium bicarbonate was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . After the reaction, (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-formy Methyl 4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 10.56g (25.8mmol) A solution dissolved in 360 ml of alcohol was added dropwise to the above reaction mixed solution. Its dripping Then the reaction mixture was allowed to stir overnight. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The solvent was evaporated off and then extracted with ethyl acetate. The extracted solution After washing several times with water and saturated saline, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, which gave a residue of 11.5 g. . The residue is silica Column chromatography using gel (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 Elution with a solvent), whereby (E)-(2S, 4R) -1- (p-nitro) Benzyloxycarbonyl) -2- (methoxyimino-4-tert-butyldimethylsilyl) Luoxypyrrolidine 7.45 g (66.9%) and (Z)-(2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyl Oxycarbonyl) -2- (methoxyimino-4-tert-butyldimethylsilyloxy) Yield 1.7 g (15%) of pyrrolidine. NMR (acetone-d6) (1) Form E: δ:     0.03 (s, 6H)), 0.85 (s, 9H), 2.10 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 5.22 (dd, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.21 (d, 2H) (1) Z form: δ:     0.03 (s, 6H)), 0.85 (s, 9H), 2.10 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 5.30 (dd, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.21 (d, 2H)       Example 18-2       (E)-(2S, 4R) -1-prepared in Example 18-1 in 100 ml of tetrahydrofuran (P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (methoxyimino-4-tert-butyldi Add 4.85 g (11.09 mmol) of methylsilyloxypyrrolidine and stir to dissolve at room temperature. It was Then 1M-fluoride tetrabutylammonium (tetrahydride) Lofuran solution) 13.2 ml (13.2 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction After that, the mixed solution was concentrated under reduced pressure, the solvent was evaporated and removed, and the residue was vinegared. It was dissolved with ethyl acetate and washed successively with water and brine. After separating the organic layer, Dry over magnesium sulphate, filter and then concentrate the filtrate, leaving behind 5.5 g of distillate was obtained. Column chromatography of the residue using silica gel Purified by treatment (eluted with a solvent of chloroform: methanol = 10: 1) and This gives (E)-(2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-meth 3.36 g (93.8%) of xiimino-4-hydroxypyrrolidine was obtained. NMR (acetone-d6) Δ:       2.03-2.40 (m, 2H)), 3.45-3.73 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.39 (d, Hh), 7.70 (d, 2H), 8.23 (d, 2H)       Example 18-3       The (E)-(2S, 4R) -1- (p-ni) prepared in Example 18-2 was added to 150 ml of methylene chloride. Trobendiyloxycarbonyl) -2-methoxyimino-4-hydroxypyrrolidine 3 0.36 g (11.07 mmol) was added and dissolved by stirring at room temperature. Then triethylami 3.4 ml (24.4 mmol) of methane and 1.12 ml (14.4 mmol) of methanesulfonyl chloride were added dropwise. It was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction, the mixed solution was concentrated under reduced pressure and the solvent was evaporated. The residue was extracted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. . The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then filtered. The liquor was concentrated, which gave 5.7 g of residue. Use the residue with silica gel Column chromatography treatment (eluted with a solvent of n-hexane: ethyl acetate = 1.5: 1) (E)-(2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyl) (Oxycarbonyl) -2-methoxyimino-4-methanesulfonyloxypyrrolidine 3. 96 g (94.8%) were obtained. NMR (acetone-d6) Δ:       2.39-2.64 (m, 2H)), 3.19 (s, 3H), 3.74 (m, 3H), 3.75-4.05 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.25 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.22 (d, 2H)       Example 18-4       Dimethylformamide and toluene (dimethylformamide: toluene = 1: 1 (E)-(2S, 4R) -1- (p-nitroben produced in Example 18-3 in 200 ml of a solution of Dizyloxycarbonyl) -2-methoxyimino-4-methanesulfonyloxypyrrolidi The solution (3.31 g, 8.68 mmol) was dissolved. 16.2 g (14.2 mmol) potassium thioacetate After the mixture was refluxed for 3 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was treated with ethyl acetate. It was extracted with. After washing the organic layer with water and brine, the separated organic layer was dried over It was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, whereby the crude Quality 3.51g was obtained. Column chromatography of the crude material using silica gel Purified by treatment (eluted with a solvent of n-hexane: ethyl acetate = 1.5: 1), which Therefore, (2S, 4S) -1- (p- Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-methoxyimino-4-acetylthiopyrrolidide 2.4 g (72.5%, E: Z = 3: 2) were obtained. NMR (acetone-d6) Δ:       2.32 (s, 3H)), 2.52-2.82 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.75 (s, 3Hx3 / 5), 3.81 (s, 3 Hx2 / 5), 3.94-4.10 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 6.82 (dd, 1Hx2 / 5), 7.41 (d , 1Hx3 / 5), 7.62 (d, 2H), 8.21 (d, 2H)       Example 18-5       The (2S, 4S) -1- (p-nitro) prepared in Example 18-4 was added to 70 ml of methyl alcohol. Benzyloxycarbonyl) -2-methoxyimino-4-acetylpyrrolidine 2.4 g (6. 29 mmol) was dissolved. After cooling the reaction solution to 0 ° C using an ice bath, 2N-water 8.4 ml of sodium oxide solution was added dropwise and stirred for 3 minutes. Then, at the same temperature, The pH value of the reaction solution was adjusted to pH 4.5 using sodium citrate and then concentrated under reduced pressure. The organic solvent was removed by evaporation. From the solution add ethyl acetate to the residue The product was extracted, the organic solvent was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. filtration Afterwards, the filtrate was concentrated, whereby 3.0 g of crude material was obtained. The crude material is silica gel Column chromatography using a solvent (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 solvent (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxy). Xycarbonyl) -2-methoxyimino-4-mercaptopyrrolidine 1.4g (65.6%, E: Z = 3: 2). NMR (acetone-d6) Δ:       2.01 (m, 1H)), 2.65 (m, 1H), 3.19-3.62 (m, 2H), 3.76 (s, 3Hx3 / 5), 3.81 (s, 3 Hx2 / 5), 3.85-4.20 (m, 1H), 4.40-5.02 (m, 1H), 5.23 (m, 2H), 6.90 (dd, 1Hx2 / 5), 7 .44 (d, 1Hx3 / 5), 7.65 (d, 2H), 8.22 (d, 2H)       Example 19       (2S, 4S) -1-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-ethoxycarbonyl Methyl methoxyimino-4-mercaptopyrrolidine       Example 19-1       Sodium bicarbonate 1.97 g (18.58 mmol) and hydroxyamine hydrochloride 2.46 g (3 4.4 was added to 380 ml of water and dissolved by stirring (reaction solution A). Methyl al in another container Add 400 ml of call and add to it (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbo). Nyl) -2 formyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 14g (34.2mmo l) was added and dissolved (reaction solution B). Add reaction solution B to reaction solution A and let it stand at room temperature for 20 hours. After stirring, the precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 30% methyl residue After adding alcohol (aqueous solution) and stirring for 20 minutes, the precipitate was filtered. the above Of the two precipitates were mixed and dried in vacuo, whereby (2S, 4R) -1- (p-nitro Benzyloxycarbonyl) -2-hydroxyimino-4-tert-butyldimethylsilyl 14.18 g (98.9%) of luoxypyrrolidine was obtained. NMR (acetone-d6) Δ:       0.10 (d, 6H), 0.89 (m, 9H), 2.15-2.40 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4 .55 (m, 2H), 5.23 (m, 2H), 6.78 (m, 1Hx1 / 3), 7.40 (m, 1Hx2 / 3), 7.68 (d, 2H), 8.21 ( d, 2H)       Example 19-2       The (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzdiene prepared in Example 19-1 was added to 450 ml of acetone. 2-hydroxyimino-4-tert-butyldimethylsilyloxy 9.38 g (22.16 mmol) of cypyrrolidine was added and dissolved with stirring. Then, potassium carbonate Add 15.31 g (110.8 mmol) of sodium and 4.91 ml (44.32 mmol) of ethyl bromoacetate. Then, the mixture was refluxed at room temperature for 3 days. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, The solvent was evaporated off, the residue was dissolved in water and ethyl acetate and saturated with water. The pH value of the reaction solution was adjusted to pH 5.5 using enoic acid. Then excess acetic acid Chill was added to the reaction solution and shaken, and then the mixed solution was washed successively with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated, This gave 13.5 g of crude material. Column chromatography using silica gel By topography (eluting with a solvent of n-hexane: ethyl acetate = 2.5: 1) Purified, thereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- Ethoxycarbonyl methoxyimino-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrroli Obtained 8.83 g (78.2%) of gin. NMR (acetone-d6) Δ:       0.03 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.12 (t, 3H), 2.07 (m, 3H), 3.38-3.60 (m, 2H), 4 .20 (q, 2H), 4.30-4.65 (m, 3H), 5.22 (m, 2H), 6.79 (m, 1Hx1 / 3), 7.41 (d, 1Hx2 / 3), 7.50 (m, 2H), 8.20 (d, 2H)       Example 19-3       (2S, 4R) -1- (p-ni) prepared in Example 19-2 in 120 ml of tetrahydrofuran. Trobenzyloxycarbonyl) -2-ethoxycarbonylmethoxyimino-4-tert -Butyldimethylsilyloxypyrrolidine (8.08g, 15.86mmol) was added and dissolved with stirring. Let Then 1M-fluoride tetrabutylammonium (tetra Hydrofuran solution) (19.8 ml, 19.8 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. That After the reaction, the mixed solution was concentrated under reduced pressure and the solvent was evaporated to remove the residue. Was extracted with ethyl acetate and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The reaction 5.27 ml (39.65 mmol) of triethylamine and 1.85 ml (2 (3.9 mmol) and the ice bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. So After the reaction of, the mixed solution was concentrated under reduced pressure, and the solvent was evaporated to remove the residue. It was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated saline in this order, and the organic layer was dried. It was dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was treated with methyl chloride. Dissolved in 160 ml and cooled to 0 ° C. using an ice bath, whereby 8.4 g of the product was obtained. The residue was subjected to column chromatography using silica gel. Purification (eluting with a solvent of n-hexane: ethyl acetate = 1: 1.5), and From (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-ethoxycarbo Nylmethoxyimino-4-methanesulfonyloxypyrrolidine (5.84 g, 77.8%) was obtained. It was NMR (acetone-d6) Δ:       1.10 (m, 3H)), 2.44 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.64-4.01 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.51-4.72 (m, 3H), 5.21-5.42 (m, 3H), 7.01 (dd, 1Hx1 / 3), 7.58 (d, 1 Hx2 / 3), 7.63 (d, 2H), 8.21 (d, 2H)       Example 19-4       The (2S, 4R) -1- (p-nitro) prepared in Example 19-3 was added to 300 ml of acetonitrile. Benzyloxycarbonyl) -2-ethoxycarbonylmethoxyimino-4-methane 3.31 g (8.68 mmol) of ruphonyloxypyrrolidine was added and dissolved. then, 5.64 g (49.4 mmol) of potassium thioacetate was added and refluxed for 3 hours to give a reaction solution. Was concentrated under reduced pressure, whereby the residue was extracted with ethyl acetate. Saturate the organic layer with water Washed with Japanese salt water, the separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. It was The filtrate was concentrated under reduced pressure, which gave 3.51 g of crude material. The crude material is silica Column chromatography using gel (n-hexane: ethyl acetate = 1.5: 1) (2S, 4S) -1- (p-nitroben Dizyloxycarbonyl) -2-ethoxycarbonylmethoxyimino-acetylthiopi 4.16 g (72.8%) of loridin was obtained. NMR (acetone-d6) Δ:       1.10 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.20-3.62 (m, 2H), 3.92-4.22 (m, 4H), 4.50-4.62 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.92 (dd, 1Hx1 / 3), 7.54 (d, 1H x2 / 3), 7.64 (d, 2H), 8.23 (d, 2H)       Example 19-5       The (2S, 4S) -1- (p-nitro) prepared in Example 19-4 was added to 50 ml of ethyl alcohol. Benzyloxycarbonyl) -2-ethoxycarbonylmethoxyimino-4-acetyl Thiopyrrolidine (4.16 g, 9.18 mmol) was added and dissolved. Use the reaction solution in an ice bath. After cooling to 0 ℃, add 6 ml of 2N sodium hydroxide dropwise and stir at 0 ℃ for 3 minutes. did. Then after adjusting the pH value of the reaction solution to pH 3.5 using saturated citric acid , Concentrated under reduced pressure, whereby the organic solvent was evaporated off. Ethyl acetate was added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, which gave 5.78 g of crude material. So Column chromatography of the crude material of (n-hexane: Ethyl acetate = 1: 1) eluted with a solvent), whereby (2S, 4S) -1- (P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-ethoxycarbonylmethoxyimino- Mercaptopyrrolidine 3.8 3 g (75%) was obtained. NMR (acetone-d6) Δ:       1.12 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.25-3.75 (m, 2H), 3.95-4.25 (m, 2 H), 4.43-4.70 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.98 (dd, 1Hx1 / 3), 7.51 (d, 1Hx2 / 3), 7.65 (d , 2H), 8.21 (d, 2H)     Example 20       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethyl Aminocarbonylmethylmethoxyimino) -4-mercaptopyrrolidine       Example 20-1       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- in 30 ml of acetone Ethoxycarbonyl methoxyimino-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrroli 1.85 g (3.63 mmol) of gin was added and dissolved. 2.8 ml of 2N-sodium hydroxide was added dropwise. Then, stir at room temperature for 3 hours and adjust the pH value of the solution to pH using saturated citric acid at the same temperature. Adjusted to 2.0. The organic layer was washed several times with water and saturated saline, separated, and then the organic layer was separated. It was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Generated The solid material thus obtained is dried under reduced pressure, whereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxy) is obtained. Xycarbonyl) -2-carboxymethoxyimino-4-tert-butyldimethylsilyl 1.73 g (99%) of oxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 2.10 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.58 (m , 3H), 5.20 (m, 2H), 6.80 (m, 1Hx1 / 3), 7.40 (d, 1Hx2 / 3), 7.50 (d, 2H), 8.19 (d, 2H)       Example 20-2       (2S, 4R) -1- (p-nit prepared in Example 20-1 in 70 ml of tetrahydrofuran Robenzyloxycarbonyl) -2-carboxymethoxyimino-4-tert-butyldi 4.13 g (8.58 mmol) of methylsilyloxypyrrolidine was added and dissolved by stirring. Cooled to 0 ° C. using an ice bath. Then, 1.56 ml of triethylamine (11.19m mol) and 0.93 ml (10.35 mmol) of ethyl chloroformate are added dropwise at the same temperature for 30 Stir for minutes. Five 0.93 ml (10.3 mmol) of 0% -dimethylamine aqueous solution was added dropwise, the ice bath was removed, and room temperature It was stirred for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and the solvent was evaporated to remove it. And the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine. After separation, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated and As a result, the crude substance (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N , N-Dimethylaminocarbonylmethoxyimino) -4-tert-butyldimethylsilyl Obtained 4.14 g (95%) of oxypyrrolidine. This crude material was used in the next reaction without purification. I used it. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.03 (m, 2H), 2.95 (d, 6H), 3.50 (m, 2H), 4.30-4 .75 (m, 4H), 5.20 (m, 2H), 6.80 (m, 1Hx1 / 3), 7.50 (d, 1Hx2 / 3), 8.19 (d, 2H)       Example 20-3       (2S, 4R) -1- (p-nit prepared in Example 20-2 in 70 ml of tetrahydrofuran Robenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethylaminocarbonylmethoxy) Mino) -4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 4.3 g (8.46 mmol) was added. , 1M-fluoride tetrabutylammonium (tetrahydrofuran solution ) 10.5 ml (10.5 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction, mixed solution Was concentrated under reduced pressure, the solvent was evaporated off and the residue was extracted with ethyl acetate. Organic The layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, whereby 3.2 g of crude material was obtained. The crude material was dissolved in 70 ml methylene chloride. Ice tub After adjusting the temperature of the reaction solution to 0 ℃ using, triethylamine 2.9ml (21.02mm ol) and 0.98 ml (12.66 mmol) of methanesulfonyl chloride were added dropwise, and the ice bath was removed. The temperature was raised to room temperature. After stirring for 1 hour at the same temperature, depressurize the reaction mixture. After concentrating and evaporating off the solvent, the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine. After separation, the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried, filtered and concentrated in vacuo, which gave 5.6 g of residue. That The residue was subjected to column chromatography using silica gel (chloroform: Methyl alcohol = eluting with a solvent of 20: 1), whereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycal Bonyl) -2- (N, N-dimethylaminocarbonylmethoxyimino) -4-methanesulfo 3.4 g (85%) of nyloxypyrrolidine was obtained. NMR (acetone-d6) Δ:       1.80-2.20 (m, 2H)), 2.80-3.05 (d, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 2H), 4. 50-4.80 (m, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 6.90 (dd, 1Hx1 / 3), 7.50 (d, 1Hx2 / 3), 7.65 (d, 2H), 8.21 (d, 2H)       Example 20-4       The (2S, 4R) -1- (p-nitro) prepared in Example 20-3 was added to 100 ml of acetonitrile. Benzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethylaminocarbonylmethoxyimi No) -4-Methanesulfonyloxypyrrolidine (1.55 g, 32.84 mmol) was added and dissolved. I let you. Then, add 1.1 g (96.3 mmol) of potassium thioacetate and reflux for 4 hours. It was then treated in a manner as described in Example 19-4, whereby 1.2 g of crude material Got The crude material was subjected to column chromatography using silica gel ( Cetone: ethyl acetate = 1: 9 solvent) and thereby (2S , 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethylaminocal Bonylmethoxyimino) -acetylthiopyrrolidine (0.82 g, 55%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.90 (d, 6H), 3.55 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.50-4 .80 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.80 (d, 1Hx1 / 3), 7.50 (d, 1Hx8 / 3), 8.18 (d, 2H)       Example 20-5       The (2S, 4S) -1- (p-nitro) prepared in Example 20-4 was added to 30 ml of methyl alcohol. Benzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethylaminocarbonylmethoxyimi No) -Acetylthiopyrrolidine (0.68 g, 0.503 mmol) was added and dissolved. Used to cool to 0 ° C. 1.5 ml of 2N-sodium hydroxide was added dropwise and stirred for 3 minutes . Then, at the same temperature, adjust the pH value of the reaction solution to pH 4.2 using saturated citric acid. I saved. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and treated as described in Example 18-5. Which gave 0.82 g of crude material. This crude material is colored using silica gel. Chromatography Purified by treatment (eluted with a solvent of chloroform: methyl alcohol = 30: 1) And (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethylacetate Minocarbonylmethoxyimino) -mercaptopyrrolidine (0.524 g, 85%) was obtained. . NMR (CDCl3) Δ:       2.0 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4. 44 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8.6Hz), 8.59 (d, 2H, J = 8.1Hz)       Example 21       (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (p-methoxybutene Carbonylcarbonylmethoxyimino) -4-mercaptopyrrolidine       Example 21-1       N, N-Dimethylformamide 150 ml prepared in Example 20-1 (2S, 4R) -1 -(P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-carboxymethoxyimino-4-tert- A solution of 6.6 g (13.7 mmol) of butyldimethylsilyloxypyrrolidine was added and dissolved. Then, 4.9 g (35.45 mmol) of potassium carbonate was added to the reaction mixture, and p-salt was added. 2.3 g (14.7 mmol) of methoxybenzyl chloride was added at room temperature with vigorous stirring. Same temperature The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated under reduced pressure using a vacuum pump. It was extracted with ethyl acetate. The extracted solution was washed with water and saturated saline solution, then The layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, (2S , 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (p-methoxybenzylcal Bonylmethoxyimino-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 6.04 g (7 3.3%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (m , 1H), 4.60 (m, 3H), 5.10 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 6.83 (d, 1Hx7 / 3), 7.23 (d, 2H), 7. 50 (m, 1Hx8 / 3), 8.19 (d, 2H)       Example 21-2       The (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) prepared in Example 21-1 ) -2- (p-Methoxybenzylcarbonylmethoxyimino) -4-tert-butyl dimethyl Chirsiri Luoxypyrrolidine was treated in the same manner as in Example 20, whereby the target compound (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (p-methoxybenzyl Lucarbonylmethoxyimino) -4-tert-mercaptopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.80 (t, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.39-2.90 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3 H), 4.00 (m, 1H), 4.42-4.64 (m, 2H), 4.70-5.05 (m, 1H), 5.15 (m, 4H), 7.00 (d, 1Hx 2/3), 7.56 (d, 1Hx1 / 3), 8.22 (d, 4H)       Example 22       (2S, 4S) -1-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-aminocarbonylme Toxiimino) -4-mercaptopyrrolidine       Example 22-1       The (2S, 4R) -1- (p-ni) prepared in Example 20-1 was added to 100 ml of tetrahydrofuran. Trobenzyloxycarbonyl) -2-carboxymethoxyimino-4-tert-butyl Add 4.29 g (8.91 mmol) of dimethylsilyloxypyrrolidine and dissolve with stirring. It was cooled to 0 ° C. using an ice bath. Then, 1.61 ml of triethylamine (11.6 ml mmol) and 1.02 ml (10.7 mmol) of ethyl chloroformate were added dropwise at the same temperature to 1 Stirred for hours. 28% -Ammonia water (2 ml) was added, the ice bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stirred. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. Extract Was washed with water and saturated brine in that order, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, which gave 6.7 g of crude material. The crude material is Column chromatography using Rica gel (chloroform: methylalcohol) (Eluting with Cole = 20: 1 solvent), which results in (2S, 4R) -1- (p -Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-aminocarbonylmethoxyimino-4-ter 3.25 g (76%) of t-butyldimethylsilyloxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.70-2.15 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.35-4.65 (m, 4 H), 5.20 (m, 2H), 6.60 (d, 1Hx1 / 3), 7.49 (d, 1Hx8 / 3), 4.35-8.20 (d, 2H)       Example 22-2       (2S, 4R) -1- (p-nit prepared in Example 22-1 in 80 ml of tetrahydrofuran Robenzyloxycarbonyl) -2-aminocarbonylmethoxyimino-4-tert-bu 2.52 g (5.26 mmol) of tyldimethylsilyloxypyrrolidine was dissolved. then , 1M-fluoride tetrabutylammonium (tetrahydrofuran solution ) 6.29 ml (6.29 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After that reaction, reaction mixture The liquid was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried in vacuo, then concentrated in vacuo. Dissolve the residue in 80 ml of methylene chloride After cooling the temperature of the reaction solution to 0 ° C. using an ice bath, triethylamine 1. 46 ml (10.84 mmol) and methanesulfonyl chloride 0.53 ml (6.8 lmmol) were added dropwise, and ice was added. The bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, the mixed solution was concentrated under reduced pressure and vinegar was added. It was extracted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. After separating the organic layer, remove it It was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue of 2.8 g. . Column chromatography of the residue using silica gel (chlorophore Rum: methyl alcohol = eluted with a solvent of 25: 1) and purified (2S, 4R) -1 -(P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-aminocarbonylmethoxyimino-4 -1.56 g (66.9%) of methanesulfonyloxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.01-2.80 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.42-4.70 (m, 3 H), 5.20 (m, 3H), 6.62 (d, 1Hx1 / 3), 7.49 (d, 1Hx8 / 3), 8.20 (d, 2H)       Example 22-3       The (2S, 4R) -1- (p-nitro) prepared in Example 22-2 was added to 100 ml of acetonitrile. Benzyloxycarbonyl) -2-aminocarbonylmethoxyimino-4-methanesulfur 1.28 g (2.89 mmol) of phenyloxypyrrolidine was dissolved. Then potassium 0.825 g (7.23 mmol) of o-acetate was added and the mixture was refluxed for 4 hours. After the reaction, the reaction mixture The combined solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was treated as described in Example 19-4. This gave 2.2 g of crude material. Column chromatography using silica gel Tography department Purification (eluted with a solvent of chloroform: methyl alcohol = 25: 1) , Thereby, (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-amino 1.0 g (81.7%) of carbonylmethoxyimino-4-acetylthiopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.03 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 5.19 (s , 2H), 6.01-6.43 (m, 2H), 6.70 (d, 1Hx1 / 3), 7.50 (d, 1Hx8 / 3), 8.19 (d, 2H)       Example 22-4       Example 22 in a mixed solution of 50 ml of methyl alcohol and 10 ml of tetrahydrofuran (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-amino produced in -3 Dissolve 1 g (2.36 mmol) of carbonylmethoxyimino-4-acetylthiopyrrolidine And cooled to 0 ° C. using an ice bath. After dropping 2.4 ml of 2N-sodium hydroxide Stir for 3 minutes. Adjust the pH value of the reaction solution to pH 3.5 using saturated citric acid solution. I saved. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate, as described in Example 19-1. Worked up as before, which gave 0.95 g of crude material. Siri the crude material Column chromatography using a gel (chloroform: methyl alcohol (Eluent = 18: 1 solvent), which results in (2S, 4S) -1- (p- Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-aminocarbonylmethoxyimino-4-mel 0.77 g (85.6%) of captopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.60-2.00 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.20-3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.40 (m, 2H) H), 5.09 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.85-6.80 (m, 2H), 6.80 (d, 1Hx1 / 3), 7.42 (d, 1Hx8 / 3), 8.05 (d, 2H)       Example 23       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methylami Nocarbonylmethoxyimino) -4-mercaptopyrrolidine       Example 23-1       Example 20-1 in 90 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. using an ice bath so Manufactured (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-carboxy Methoxyimino-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 5.31g (14.36mm ol) was added and dissolved by stirring. 2 ml (14.36 mmol) of triethylamine and ethyl Loroformate (1.27 ml, 13.28 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. So Then, add 40% -methylamine aqueous solution 1.07 ml (14.3 mmol), and make sure there is no ice bath. The mixture was stirred for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. I put it out. The extract was treated as described in Example 20-2 to give (2S, 4R) -1- (p- Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methylaminocarbonylmethoxy) Mino) -4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (5.3 g, 97.2%) was obtained. This product was directly used in the next reaction without purification. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 2.05 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.29-4 .72 (m, 4H), 5.21 (m, 2H), 6.80 (m, 1Hx1 / 3), 7.51 (m, 1Hx8 / 3), 8.20 (d, 2H)       Example 23-2       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) produced in Example 23-1 ) -2- (N-Methylaminocarbonylmethoxyimino) -4-tert-butyldimethyl Ryloxypyrrolidine is treated in a manner as described in Example 20, whereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methylaminocal Bonylmethoxyimino) -4-mercaptopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.60 (d, 3H), 3.20-3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4 .42 (d, 2H), 4.50-4.80 (m, 1H), 5.32 (d, 2H), 7.01-7.50 (m, H), 7.70 (d, 2H), 8.22 (d, 2H)       Example 24       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-hydroxyimi No-4-mercaptopyrrolidine       Example 24-1       Add 200 ml of methylene chloride (E) cooled to 0 ° C using an ice bath. -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-hydroxy-L-proline methyl ester 19.9 g (61.35 mmol) of Stell was dissolved. Triethylamine 11.12 ml (79.78 mmol) And methanesulfonyl chloride 4.99 ml (64.45 mmol) were added and the ice bath was removed. , Stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, add 200 ml of water, shake vigorously, and then water. The layers were separated from the organic layer. After adding 250 ml of methylene chloride to the aqueous layer and shaking vigorously , The organic layer was separated. Mix the organic layer with the previous one, then wash with water and brine sequentially did. The organic layer was separated again, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude product (E) -1- (p-nitrobenzyloxycarboxamide). Lubonyl) -4-methanesulfonyl-L-proline methyl ester 24.45 g (99%) was obtained. It was This crude material was used in the next reaction without purification. NMR (CDCl3) Δ:       2.02 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4 .10 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.15 (d, 2H)       Example 24-2       2.16 g (19.46 mmol) of anhydrous calcium chloride was added to 30 ml of anhydrous ethyl alcohol. After that, the mixed solution which is stirred and dispersed is cooled to 0 ° C. using an ice bath, and water is added. 1.07 g (28.28 mmol) sodium borohydride was added (solution A). Same temperature (E) -prepared in Example 24-1 in 11 ml of anhydrous ethyl alcohol. 1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -4-methanesulfonyl-L-proline methyl 2.85 g (7.08 mmol) of luster was gradually added dropwise to the solution A. After removing the ice bath, Add the reaction solution and stir at room temperature for 3 hours. Then add saturated citric acid solution and add excess chlorinated boron chloride. After removing sodium chloride, the mixture was concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate And washed successively with water and brine. After separating the organic layer, add it to anhydrous magnesium sulfate. Dried over sodium, filtered and then concentrated, whereby (2S, 4R) -1- (p-nit Robenzyloxycarbonyl) -2-hydroxymethyl-4-methanesulfonyloxy 2.59 g (7.7%) of pyrrolidine was obtained. This substance is not purified and is used as it is in the next reaction. used. NMR (CDCl3) Δ:       2.03 (m, 1H), 2.32 (m1, H), 3.02 (s, 3H), 3.50-4.20 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 5 .21 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 8.15 (d, 2H)       Example 24-3       Add 10 ml of anhydrous methylene chloride cooled to -10 ° C using a dry ice bath. Add 298 μl (3.49 mmol) of oxalyl chloride to dissolve it, and then heat the reaction solution to -78 ° C. Allowed to cool. Then add 454 μl (6.40 mmol) of anhydrous dimethylsulfonyl oxide gradually. The mixture was added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes, and then added to 5 ml of anhydrous methylene chloride in Example 24. -2 (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-hydroxy Cimethyl-4-methanesulfonyloxypyrrolidine 1.09 g (2.91 mmol) is gradually added dropwise. did. After the dropping, stir at -60 ° C for 30 minutes and then diisopropylethylamine 2.0. Add 3 ml (11.64 mmol) and remove the dry ice bath to keep the temperature of the reaction solution natural. It operated so that it might rise to room temperature. Stir at room temperature for 1 hour and concentrate under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate and washed successively with water and brine. Separate the organic layer After that, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. , 1.3 g of crude material was obtained. Column chromatography of the crude material using silica gel By e-treatment (eluted with a solvent of chloroform: methyl alcohol = 40: 1) Purified, thereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- Formyl-4-methanesulfonylpyrrolidine (0.95 g, 87.7%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.10-2.60 (m, 2H), 3.01 (d, 3H), 3.60-4.01 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.19 (m, 1 H), 5.22 (s, 2H), 7.43 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 9.50 (d, 1H)       Example 24-4       86.8 ml (1.25 mmol) sodium bicarbonate and hydroxylamine hydrochloric acid in 10 ml water 164 mg (1.55 mmol) of salt was added to 10 ml of ethyl alcohol prepared in Example 24-3. (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-formyl-4-methane Levonylpyrrolidine (442 mg, 1.19 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Reaction liquid Concentrated under reduced pressure, The residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. 640m of crude material obtained here g column chromatography using silica gel (chloroform: methyl Eluting with a solvent of alcohol: 25: 1), thereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-hydroxyimino-4-methanesul 350 mg (75.9%) of phenyloxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.01-2.90 (m, 2H), 3.00 (d, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5 .20 (m, 3H), 6.80 (d, 1Hx1 / 3), 7.15 (d, 1Hx2 / 3), 7.50 (d, 2H), 8.15 (d, 2H)       Example 24-5       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyl) obtained in Example 24-4 in 10 ml of acetonitrile. Oxycarbonyl) -2-hydroxyimino-4-methanesulfonyloxypyrrolidine 255 mg (0.66 mmol) was dissolved. Sodium thioacetate 188mg (1.65mmol) Was added and the mixture was refluxed at room temperature for 2 hours, concentrated under reduced pressure, and the organic solvent was evaporated to remove. I left. The residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, separated from the organic solvent. And dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated and 118 mg crude material Obtained. Column chromatography of this crude material using silica gel (chromatography) Rhoform: methyl alcohol = 50: 1, eluted with a solvent) From (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-hydroxymethyl 87.1 mg (36%) of ru-4-acetylthiopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.5-5.0 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.75,7.30 (d, dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.8-11.0 (m, 1H)       Example 24-6       0 ml of a mixed solution of methyl alcohol and tetrafuran was added using an ice bath. After cooling to ° C, the (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxy) prepared in Example 24-5 was prepared. Carbonyl) -2-hydroxymethyl-4-acetylthiopyrrolidine 100ml 2N-water Dissolve 0.32 ml of sodium oxide solution at room temperature with stirring for 3 minutes and adjust the pH value of the solution to saturated The pH was adjusted to 3.5 using acid. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with ethyl acetate. It was extracted with. The organic layer is washed successively with water and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. , Filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 101 mg of a crude substance. The crude material is silica gel Column chromatography using chloroform (chloroform: methyl alcohol (2S, 4S) -1- (p-nitrobe Benzyloxycarbonyl) -2-hydroxyimino-4-mercaptopyrrolidine 79 mg ( 89.3%). NMR (CDCl3) Δ:       2.01 (m, 1H), 2.30 (d, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.21-3.59 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4 .91-5.01 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.01 (m, 1H)       Example 25       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfur Honyl-N-methylhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine       Example 25-1       (2S, 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-formyl-4-tert -Butyldimethylsilyloxypyrrolidine 8.16g (19.97mmol) in methylene chloride 200 After the addition to 1.5 ml, 1.5 ml (28.20 mmol) of methylhydrazine was added and stirred for 2 hours. After the reaction, the mixed solution was washed with 200 ml of water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. And filtered, then the filtrate is concentrated under reduced pressure and dried in vacuo, whereby the crude material ( 2S, 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methylhydrazono) 8.7 g (99.7%) of methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.02 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4. 39 (br, s, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.16 (d, 2H)       Example 25-2       Example 25-1 In 150 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C using an ice bath (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methyl) obtained in Hydrazo No) Methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 8.7g (19.93mmol) Was added. Then, 1M-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran Solution) (27 ml (27 mmol)) was gradually added dropwise and stirred for 30 minutes. After removing the ice bath The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure, leaving 200 ml of methylene chloride. The product was washed with water and brine. After separating the organic layer, add it to anhydrous sodium sulfate. Dried, filtered and concentrated to give 7.5 g of crude material. This crude material is passed through silica gel Column chromatography used (chloroform: methanol = 10: 1) Medium (eluted with a solvent), whereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyl Oxycarbonyl) -2- (N-methylhydrazono) methyl-4-hydroxypyrrolidine 5.8 g (90.2%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.10 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.44 (brs, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.18 (d, 2H)       Example 25-3       The (2S, 4R) -1- (p-nitroben obtained in Example 25-2 was added to 100 ml of methylene chloride. Diloxycarbonyl) -2- (N-methylhydrazono) methyl-4-hydroxypyrroli Add 5.8 g (17.97 mmol) of gin and add 5.5 ml (39.5 mmol) of triethylamine and methyl chloride. 3.17 ml (40.96 mmol) of tansulfonyl was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction The mixed solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then the filtrate Was concentrated under reduced pressure to obtain 7.6 g of a crude substance. The crude material is purified by column chromatography using silica gel. Chromatographic treatment (eluted with a solvent of chloroform: methyl alcohol = 20: 1 , (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarboxyl) Bonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) -4-methanesulfonyl 6.12 g (71%) of pyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.40 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.04 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.89 (m , 1H), 4.70 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.21 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 8.16 (d, 2H)       Example 25-4       (2S, 4R) -1- (p-nit obtained in Example 25-3 in 150 ml of anhydrous acetonitride Robe Benzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) -4- Methanesulfonylpyrrolidine was dissolved. Potassium thioacetate 1.67 g (4.6 (2 mmol) and refluxed for 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride was added. Was added and dissolved, and dried with anhydrous sodium sulfate. The filtrate is concentrated under reduced pressure, This gave 7.7 g of crude material. Column chromatography of the crude material using silica gel By means of a matography process (eluted with a solvent of n-hexane: ethyl acetate = 1: 1.5) Purified (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methane Sulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4-acetylthiopyrrolidine 3.0 g (62.6 %). NMR (CDC13) Δ:       2.10 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 4.04 (m , 1H), 4.62 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.11 (d, 2H)       Example 25-5       In Example 25-4 into 80 ml of methyl alcohol cooled to 0 ° C. using an ice bath. Obtained (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfon Nyl-N-methylhydrazono) methyl-4-acetylthiopyrrolidine 1.5 g (3.27 mmol) Add and dissolve with stirring, gradually add 3.3 ml of 2N-sodium hydroxide and stir for 2 minutes. did. At the same temperature, adjust the pH value of the solution to pH 4.0 using saturated citric acid and reduce the pressure. It was concentrated and the organic solvent was removed by evaporation. Dissolve methylene chloride in the residue and extract. The product was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, filtrate Was concentrated under reduced pressure and the resulting crude material was dried under vacuum to give (2S, 4S) -1- (p-nit Robenzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) 1.0 g (73.4%) of methyl-4-mercaptopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.05 (m, 1H), 2.81-3.03 (m, 6H), 3.41-3.75 (m, 3H), 4.60-4.80 (m, 2H), 5.1 0 (m, 2H), 7.52 (dd, 2H), 8.20 (m, 2H)       Example 26       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (2-pyridini Luhydra Zono) methyl-4-mercaptopyrrolidine       Example 26-1       (2S, 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-formyl-4-tert -Butyldimethylsilyloxypyrrolidine 4.9g (11.99mmol) methylene chloride 100m Then, 1.37 g (12.55 mmol) of hydrazonopyrrolidine was added and stirred for 4 hours. It was After the reaction, the organic layer obtained by washing with water was dried over anhydrous sodium sulfate. Dried, filtered and the filtrate concentrated in vacuo, which gave 6.8 g of crude material. It was Column chromatography of the crude material using silica gel (n-hex Sun: ethyl acetate = 1: 1 (eluting with a solvent), thereby (2S, 4 R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (2-pyridinylhydrazono ) Methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (4.9 g, 81.8%) was obtained. . NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 2.19 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.63 (m , 1H), 5.19 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 7.01-7.30 (m, 2H), 7.31-7.60 (m, 3H), 7.90-8. 20 (m, 2H), 9.20 (brs, 1H)       Example 26-2       Example 26-1 in 100 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C using an ice bath. (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (2-pyri Dinylhydrazono) methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 4.9g (9.8 mmol) was added. Then, 1M-tetrabutylammonium fluoride (tetra 13.01 ml (13.0 mmol) of a hydrofuran solution) was gradually added dropwise and stirred for 30 minutes. ice After removing the bath, the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. The mixed solution is concentrated under reduced pressure, Add 100 ml of methylene chloride, dissolve with stirring, and proceed as described in Example 25-2. Worked up, resulting in 7.1 g of crude material. This crude material was washed with silica gel. Rum chromatography (eluted with a solvent of chloroform: methanol = 10: 1) , (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarboxyl) Bonyl) -2-N- (2-pyridinylhydrazono) methyl-4-hydroxypyrrolidine 3.67 g (97.1%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.20 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 6.72 (m , 1H), 6.90-7.19 (m, 2H), 7.15-7.60 (m, 3H), 7.89-8.14 (m, 3H), 9.01 (br, s, 1H)       Example 26-3       The (2S, 4R) -1- (p-nitroben obtained in Example 26-2 was added to 100 ml of methylene chloride. Diloxycarbonyl) -2-N- (2-pyridinylhydrazono) methyl-4-hydroxy Pyrrolidine (3.67 g, 9.52 mmol) was added and dissolved with stirring. Then triethyl Add 2.9 ml (20.9 mmol) of amine and 0.9 ml (11.63 mmol) of methanesulfonyl chloride. And stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, the mixed solution was washed with water, and the organic layer was washed with anhydrous sodium sulfate. Dry with thorium, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to remove the crude material. Obtained 5.1 g. Column chromatography of the crude material using silica gel Purified by eluting with a solvent of chloroform: methyl alcohol = 20: 1, Thereby, (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (2-pyrone 3.9 g (88.4%) of lysinylhydrazono) -4-methanesulfonylpyrrolidine were obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.35-2.80 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.22 (m, 3H), 6 .80 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.90-8.42 (m, 4H)       Example 26-4       Example 2 in a solution of 100 ml anhydrous acetonitrile and 5 ml dimethylformamide. 6-3 (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (2-pi- Lysinylhydrazono) -4-methanesulfonylpyrrolidine was added and dissolved with stirring. . After adding 2.11 g (18.5 mmol) of potassium thioacetate and refluxing for 7 hours, reaction The solution was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride was added to dissolve it. Dried and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, which gave 5.3 g of crude material. Column chromatography of the crude material using silica gel (n-hexane : (Methyl acetate = 2: 1 solvent is eluted), thereby, (2S, 4S)- 1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (2-pyridinylhydrazono) me Tyl-4-acetylthiopyrroli 2.87 g (76.9%) of gin was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.05 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.20 (m , 2H), 6.74 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.38-7.62 (m, 3H), 7.89-8.23 (m, 3H), 8.98 (m, 1 H)       Example 26-5       Example 26-4 in 100 ml of methyl alcohol cooled to 0 ° C. using an ice bath (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (2-pyridini Add 2.8 g (6.31 mmol) of ruhydrazono) methyl-4-acetylthiopyrrolidine and stir. Dissolved with stirring. 6.31 ml of 2N-sodium hydroxide was gradually added dropwise and stirred for 3 minutes. At the same temperature, adjust the pH value of the solution to pH 4.2 using saturated citric acid and concentrate under reduced pressure. , The organic solvent was evaporated off. Dissolve the residue in methylene chloride and wash with water The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, concentrate the filtrate under reduced pressure Then, 4.3 g of a crude substance was obtained. The crude material was applied to a column chromatograph using silica gel. By fee treatment (eluted with a solvent of chloroform: methyl alcohol = 30: 1) Purified (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (2-pyr 1.9 g (75%) of dinylhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine were obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.70-2.20 (m, 3H), 3.30-3.90 (m, 2H), 4.52-5.40 (m, 4H), 6.59-7.15 (m, 3H) , 7.20-7.62 (m, 3H), 7.80-8.40 (m, 4H)       Example 27       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-N- (p-methoxy Benzyloxycarbonylphenylhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidi The       Example 27-1       (2S, 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-formyl-4-tert -Butyldimethylsilyloxypyrrolidine 5.16 g (12.63 mmol) was added to methylene chloride 100 2.09g of 4-hydrazonobenzoic acid (benzoic acid) 13.75mmol) and triethylamine 3.5ml (25.1mmol) were added and stirred at room temperature for 15 hours. did. After that reaction, Wash the mixed solution with 100 ml of water and adjust the pH value of the organic layer to pH 5.0 using saturated citric acid. I saved. After washing the mixed solution with water and saturated saline, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Dried, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. By the time the crystal is produced , The mixed solution is vacuum dried, whereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxy) Cycarbonyl) -2-N- (4-carboxyphenylhydrazono) methyl-4-tert-butyl 5.0 g (73.0%) of rudimethylsilyloxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.01 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.45 (m , 1H), 5.05 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 9.10 (d , 1H)       Example 27-2       30 ml of dimethylformamide was obtained in Example 27-1 with (2S, 4R) -1- (p-nit Robenzyloxycarbonyl) -2-N- (4-carboxyphenylhydrazono) meth 5.0 g (9.21 mmol) of 4--4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine was added and stirred. Dissolved with stirring. Then 2.54 g (18.4 mmol) of 1 M potassium carbonate and p-methoxy chloride The temperature was raised to 50 ° C. with the addition of 1.729 g (11.04 mmol) benzyl. This temperature Stir the mixed solution for 4 hours, add 150 ml of methylene chloride and shake vigorously, The mixed solution was washed with water (100 ml x 3). After separating the organic layer, add it to anhydrous sodium sulfate. After drying over thorium and filtration, the filtrate was concentrated to give 6.7 g of crude material. This coarse Column chromatography of the material using silica gel (n-hexane: acetic acid Ethyl = 2: 1 (eluted with a solvent) and purified by (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyl Luoxycarbonyl) -2-N- (4-methoxybenzyloxycarbonylphenyl) Drazono) methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 3.8 g (62.3% ) Got. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.01-2.40 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4 .43 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.20 (m, 4H), 6.90 (dd, 4H), 7.40 (dd, 4H), 7.90 (m, 2H) , 8.20 (m, 1H)       Example 27-3       The ester compound obtained in Example 27-2 was treated in the same manner as described in Example 25. Treated and desired product (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2 -N- (4-methoxybenzyloxycarbonylphenylhydrazono) methyl-4-mel Captopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.95-2.10 (m, 2H), 3.20-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.50-4.90 (m, 2H), 5.2 0 (m, 4H), 6.90 (m, 4H), 7.25-7.50 (m, 4H), 7.90 (m, 3H), 8.19 (m, 2H)       Example 28       (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N- (p-nitro Benzyloxycarbonyl) -N-methylhydrazono] methyl-4-mercaptopyroli gin       Example 28-1       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) obtained in Example 25-1 ) -2- (N-Methylhydrazono) methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyro Add 8.7 g (19.93 mmol) of lysine to 200 ml of methylene chloride, then add 4-nitroben Zirrochloroformate 4.72g (21.89mmol) and triethylamine 3.9ml (27.96mmol) ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixed solution is washed with water, and the organic layer is anhydrous sulfuric acid. It was dried over sodium, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Silica residue Column chromatography using gel (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 (Eluted with solvent), which results in (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyl (Loxycarbonyl) -2-methoxyiminomethyl-4-tert-butyldimethylsilyl Obtained 6.62 g (54%) of oxypyrrolidine. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.07 (m, 2H), 3.11 (d, 3H), 3.52 (m, 2H), 4.40 (m , 1H), 4.75 (m, 1H), 5.10-5.40 (m, 4H), 7.50 (m, 4H), 8.10 (m, 4H)       Example 28-2       In Example 28-1 into 50 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. using an ice bath. Profit (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N- (p-nitro Benzyloxycarbonyl) -N-methylhydrazono] methyl-4-tert-butyldime 5.31 g (8.62 mmol) of tylsilyloxypyrrolidine was added and dissolved with stirring. That From, 11.5 ml of 1M-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution) (11.5 mmol) was gradually added dropwise and stirred for 30 minutes. After removing the ice bath, the mixed solution Was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, the mixed solution was concentrated under reduced pressure to leave methylene chloride. Added to things. The reaction mixture was treated as described in Example 25-2, and Thus, 5.8 g of a crude substance was obtained. Column chromatography of this crude material using silica gel Purified by Raffy treatment (eluted with a solvent of chloroform: acetone = 20: 1) Which results in (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N- (P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -N-methylhydrazono] methyl-4-hydro 2.3 g (53.2%) of xypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.20 (m, 2H), 3.29 (d, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.10-5 .30 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 8.10 (m, 4H)       Example 28-3       The (2S, 4R) -1- (p-nitroben obtained in Example 28-2 was added to 100 ml of methylene chloride. Diloxycarbonyl) -2- [N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -N-methyl Add 2.3 g (4.58 mmol) of hydrazono] methyl-4-hydroxypyrrolidine and stir. Dissolved with stirring. Then, 1.4 ml (10.1 mmol) of triethylamine and methane chloride Rufonyl (0.4 ml, 5.55 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After reaction, mixed dissolution The liquor was treated in a manner as described in Example 25-3, which gave 2.7 g of crude material. . The crude material was dissolved in 100 ml anhydrous acetonitrile and potassium thioacetate was added. 0.732 g (6.43 mmol) of tate was added and the mixture was refluxed for 5 hours. After the reaction, the mixed solution was concentrated under reduced pressure. Shrink, add 100 ml of methylene chloride, dry over anhydrous magnesium sulfate, and filter. Over time, then the filtrate was concentrated, which gave 2.6 g of crude material. The crude material Column chromatography using silica gel (n-hexane: ethyl acetate (Eluted with a solvent of 1: 2), whereby (2S, 4S) -1- (p-nitro Benzyloxycarbonyl) -2- [N- (p-nit Robenzyloxycarbonyl) -N-methylhydrazono] methyl-4-acetylthiopi 1.8 g (70.3%) of roridin was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 4.03 (m , 2H), 4.63 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 8.14 (m , 4H)       Example 28-4       70 ml of methyl alcohol and tetrahydro cooled to 0 ℃ in an ice bath The (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxy) obtained in Example 28-3 was mixed with 30 ml of furan. Xycarbonyl) -2- [N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -N-methylhydr Add 1.8 g (3.21 mmol) of razono] methyl-4-acetylthiopyrrolidine and dissolve with stirring. Then, 3.2 ml of 2N-sodium hydroxide was added and stirred for 3 minutes. Then the reaction mixture melt The pH value of the liquid was adjusted to pH 4.0 and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting crystal was dried under vacuum to give (2S, 4S) -1- (p-nitro Benzyloxycarbonyl) -2- [N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -N- 1.51 g (90.7%) of methylhydrazono] methyl-4-mercaptopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.03 (m, 2H), 3.12 (d, 3H), 3.30 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 5.20 (m, 4H), 7.54 (m , 4H), 8.19 (m, 4H)       Example 29       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethyl Hydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine       Example 29-1       (2S, 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-formyl-4-tert -Butyldimethylsilyloxypyrrolidine (5.72 g, 14.0 mmol) was methyl chloride at room temperature. After adding it to 150 ml of methanol, 4.31 ml (30.8 mmol) of triethylamine and dimethyl hydrochloride Dragin 1. 22 g (16.8 mmol) was added and stirred for 3 hours. After the reaction, wash the mixed solution with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. Obtained 3.2 g. Leave 150 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C using an ice bath. In addition to distillate, then 1M-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydro 12.14 ml (12.14 mmol) of furan solution was gradually added dropwise and stirred for 40 minutes. Ice tub After removal, the mixed solution was stirred at room temperature for 1.5 hours, washed with water and saturated saline, Further, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, 6.8 g of crude material was obtained. Column chromatography of the crude material using silica gel -Treatment (eluted with a solvent of chloroform: acetone = 2: 1) and purified (2S , 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-dimethylhydrazono ) Methyl-4-hydroxypyrrolidine (4.21 g, 89.5%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.92-2.60 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 3.58 (m, 2H), 4.42 (br, s, 1H), 4.62 (m, 1H) , 5.19 (m, 2H), 7.42 (d, 2HJ = 8.6Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.5Hz)       Example 29-2       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2 obtained in Example 29-1 -(N, N-Dimethylhydrazono) methyl-4-hydroxypyrrolidine is described in Example 26. Treated as described above, the resulting product (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyl Luoxycarbonyl) -2- (N, N-dimethylhydrazono) methyl-4-mercaptopyro Obtained lysine. NMR (CDCl3) Δ:       2.01 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 3.40 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.20 (m , 3H), 7.40 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.19 (m, 2H)       Example 30       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-diethyl Hydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine       Example 30-1       (2S, 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-formyl-4-tert -Buchi Dimethylsilyloxypyrrolidine (5.72 g, 14.00 mmol) was added to methylene chloride at room temperature. Add to 0 ml and stir to dissolve, then add 4.3 ml (30.8 mmol) of triethylamine and dihydrochloride. 2.09 g (16.8 mmol) of ethylhydrazine was added and stirred for 4 hours. After the reaction, The combined solution was concentrated under reduced pressure and then extracted with ethyl acetate. Saturate the extracted solution with water After washing several times with brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, The filtrate was then concentrated under reduced pressure, which gave 7.2 g of residue. Siri the residue Column chromatography using Kagel (eluted with a solvent of n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) Purified by chromatographic treatment, whereby (2S, 4R) -1- (p-nitroben Diloxycarbonyl) -2- (N, N-diethylhydrazono) methyl-4-tert-butyl 5.6 g (83.3%) of dimethylsilyloxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.01 (t, 6H), 1.85-2.15 (2,2H), 3.05 (q, 4H), 3 .23 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.15 ( (d, 2H, J = 8.1Hz)       Example 30-2       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2 obtained in Example 30-1 -(N, N-Diethylhydrazono) methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyro The lysine was treated as described in Example 26 to give the desired product (2S, 4S) -1- (P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N, N-diethylhydrazono) methyl- 4-Mercaptopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.00 (m, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.08 (q, 4H), 3.20-3.60 (m, 2H), 4 .50 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 8.17 (m, 2H)       Example 31       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methyl-N- ( N ', N'-Dimethylsulfamoyl) hydrazono] methyl-4-mercaptopyrrolidine       Example 31-1       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methylhydrde Razono) methyl-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 6.4g (14.66mmol ) Was added to 80 ml of methylene chloride, and then 5.1 ml (36.59 mmol) of triethylamine and chloride were added. 2.3 ml (21.42 mmol) of dimethylsulfamoyl was slowly added dropwise and refluxed for 6 hours. . After the reaction, the mixed solution was concentrated under reduced pressure and then extracted with ethyl acetate. Extracted After washing the solution with water and saturated saline, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtered and the filtrate was concentrated in vacuo, which gave 8.4 g of crude material. That Column chromatography of the crude material using silica gel (n-hexane: vinegar Ethyl acetate = eluted with 5: 1 solvent), whereby (2S, 4R) -1- ( p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methyl-N ', N'-dimethylsulfamo Il) hydrazono] methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine 7.35 g (92.2%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.02 (d, 6H), 0.82 (5,9H), 2.02 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.90 (5,6H), 3.01 (m , 1H), 3.41 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.7Hz) , 8.20 (d, 2H, J = 8.6Hz)       Example 31-2       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2 obtained in Example 31-1 -[N-methyl-N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydrazono] methyl-4-tert-butyl Rudimethylsilyloxypyrrolidine (7.3 g, 13.43 mmol) in tetrahydrofuran 120 After adding to ml and stirring and melt | dissolving, it cooled at 0 degreeC using the ice bath. Then 1M -Tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran solution) 16 ml (16.0 mmol ) Was gradually added dropwise and stirred for 20 minutes. After removing the ice bath, mix the solution at room temperature for 30 min. Stir for 1 min and concentrate under reduced pressure.Dissolve the residue in ethyl acetate and then saturate with water. Washed sequentially with brine. After separating the organic layer, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying and filtering, the filtrate was concentrated to give 7.5 g of crude material. The crude material was Dissolve in 120 ml of ethylene, 4.7 ml (33.60 mmol) of triethylamine and 1.6 ml (20.67 mmol) of sulfonyl chloride was added and stirred for 30 minutes. After the reaction, mixed solution Wash the solution with water and saturated saline The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated. Then, 5.7 g of a crude substance was obtained. The crude material was applied to a column chromatograph using silica gel. Purified by Phy treatment (eluted with a solvent of chloroform: methanol = 30: 1) Which results in (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N- Methyl- (N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydrazono] methyl-4-methanesulfo 4.2 g (61.6%) of nyloxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.30 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.60-4.01 (m, 2H), 4 .75 (m, 1H), 5.20 (m, 3H), 7.50 (d, 2H, J = 8.6Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.7Hz)       Example 31-3       The (2S, 4R) -1- (p-nitroben obtained in Example 31-2 was added to 80 ml of anhydrous acetonitrile. Diloxycarbonyl) -2- [N-methyl- (N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydride 2.0 g (3.94 mmol) of razono] methyl-4-methanesulfonyloxypyrrolidine was added. And dissolved by stirring. Then, 1.37 g (12.0 mmol) of potassium thioacetate In addition, the mixture was refluxed for 3 hours. After the reaction, the mixed solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with acetic acid. It was dissolved in chill, and further washed successively with water and saturated saline. After separating the organic layer, It was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and then the filtrate was concentrated to give a crude 2.5 g of material was obtained. Column chromatography of the crude material using silica gel Purified by treatment (eluted with a solvent of chloroform: methyl alcohol = 50: 1) , (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methyl- (N ', N '-Dimethylsulfamoyl) hydrazono] methyl-4-acetylthiopyrrolidine 1.3 9g (72.4%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 3.40 (m , H), 4.60 (m, 1H), 5.20 (br, s, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.7Hz)       Example 31-4       Example 31 in a mixed solvent of 50 ml of methyl alcohol and 5 ml of tetrahydrofuran -3 obtained (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methyl- ( N ', N'-The Methylsulfamoyl) hydrazono] methyl-4-acetylthiopyrrolidine 1.39 g ( 2.85 mmol) was added and dissolved by stirring. Then, 3.0 ml of 2N-sodium hydroxide is gradually added. It was added dropwise and stirred for 3 minutes. After the reaction, adjust the pH value of the solution to pH using saturated citric acid. Adjusted to 4.2 and treated the reaction mixture in a manner as described in Example 19-5, This gave 1.1 g of crude material. The crude material was purified by silica gel (n-hexane: acetic acid). Column chromatography (using chill = 1: 1.5 solvent). Purified (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [N-methyl-N- (N ', N'-Dimethylsulfamoyl) hydrazono] methyl-4-mercaptopyrrolidi 0.69 g (54.3%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       2.05 (m, 2H), 2.50-2.79 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3 .30-3.90 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.20 (m, 2H)       Example 32       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfur Honyl-N-methylhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine       Example 32-1       (2S, 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-acetyl-4-tert -Butyldimethylsilyloxypyrrolidine 6.91 g (16.35 mmol) in methylene chloride 100 ml at room temperature. Then, 1.92 ml (36.09 mmol) of methylhydrazine and sulfuric anhydride 2 g of magnesium was added and the mixture was refluxed for 5 hours. After the reaction, let the mixed solution cool After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, which gave 8.47 g of residue. The rest The distillate is eluted with a solvent of silica gel (chloroform: methyl alcohol = 30: 1). ) Is used for the purification by column chromatography treatment, whereby (2S, 4 R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methylhydrazono) meth 7.15 g (97.0%) of 4--4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.02 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.52 (s, 1.75H), 1.63 (s, 1.25H), 1.70-2.10 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.40-3.80 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.03-5.30 (m, 2H) ), 7.43 (d, 2H, J = 8.9Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.4Hz)       Example 32-2       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2 obtained in Example 32-1 -(N-methylhydrazono) methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidi 6.8 g (15.09 mmol) of methylene chloride was added to 80 ml of methylene chloride, dissolved by stirring, and heated to 0 ° C. Cooled. 13.2 ml (22.8 mmol) of triethylamine and 1.41 ml of methanesulfonyl chloride (18.2 mmol) was added and stirred for 30 minutes. After the reaction, the reaction mixture solution was added with citric acid. It was washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and 100 ml of tetrahydrofuran was added to the residue and dissolved by stirring. Let it go. Then, 1M-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydrofuran Solution (18 ml) was gradually added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After reaction, mix The solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. did. After separating the organic layer, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, The filtrate was then concentrated, which gave 6.4 g of residue. The residue is silica Column chromatography using gel (eluted with a solvent of chloroform: acetone = 2: 1) Purified by means of a maturation treatment, whereby (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzi Luoxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4 -4.56 g (72.9%) of hydroxypyrrolidine were obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.95 (s, 1.8H), 1.98 (m, 1.2H), 2.10-2.64 (m, 2H), 2.74-2.76 (s, s, 3H), 2. 79-2.83 (s, s, 3H), 3.50-3.80 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 7. 44 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.18 (dd, 2H, J = 8.6Hz, J = 8.6Hz)       Example 32-3       The (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxy) obtained in Example 32-2 was added to 70 ml of methylene chloride. Xycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4-hi 4.5 g (10.86 mmol) of droxypyrrolidine was added and dissolved with stirring. Use ice tub Then, the reaction solution was cooled to 0 ° C, and 2.23 ml (16.0 mmol) of triethylamine and methyl chloride were added. Tansulfonyl 0. 95 ml (12.3 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction, wash the organic layer with water And washed successively with a citric acid solution and a sodium chloride solution. After filtration, concentrate the filtrate. And thus the crude (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbohydrate) Nyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4-methanesulfon Nylpyrrolidine (4.94 g, 92.4%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.99 (s, 1.6H), 2.05 (s, 1.4H), 2.20 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.78-2.79 (s, s, 3H), 2.80-2.87 (s, s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.05-9.32 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 8.2Hz), 8.20 (dd, 2H, J = 7.2,8.5Hz)       Example 32-4       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyl) obtained in Example 32-3 in 80 ml of acetonitrile. Oxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4- Methanesulfonylpyrrolidine (4.9 g, 9.95 mmol) was added. Potassium thioacetate After adding 2.8 g (24.52 mmol) and refluxing for 5 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and The residue was dissolved in ethyl acetate. Wash the organic layer with water and saturated saline and It was dried over sodium acidate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, whereby the crude material 5. I got 1g. The crude material was eluted with silica gel (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1). (2S, 4S) -1- (P-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrde 3.21 g (68.3%) of razono) methyl-4-acetylthiopyrrolidine were obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.99-2.02 (s, s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.80-3.01 (m, 6H), 2.90 (m , 1H), 3.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.52 (t, 3H), 5.12 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J = 8.3Hz), 8.18 (d, 2H, J = 5.4Hz)       Example 32-5       The (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzdiene obtained in Example 32-4 was added to 60 ml of methyl alcohol. Luoxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4 -Asset 3.21 g (6.79 mmol) of ruthiopyrrolidine was added and dissolved with stirring. Using an ice tub After cooling the reaction solution to 0 ° C, 5N of 2N-sodium hydroxide was slowly added dropwise. Stir for 4 minutes. Then adjust the pH value of the solution to pH 3.5 using saturated citric acid , Concentrated under reduced pressure and the organic solvent was evaporated off. Add the residue to methylene chloride Washed with water and saturated saline solution in that order, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Let After filtration, the filtrate was concentrated, which gave 3.7 g of crude material. The crude material Color using silica gel (eluted with a solvent of n-hexane: ethyl acetate = 1: 3) Purification by chromatography on the column, resulting in (2S, 4S) -1- (p-nitro Benzyloxycarbonyl) -2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazono) me 2.31 g (79%) of tyl-4-mercaptopyrrolidine was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.75 (d, 1H), 2.01 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 2,70 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 6H ), 3.30 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.10 (m1H), 4.50 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8.6Hz), 8.19 (m, 2H)       Example 33       (2S, 4S) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-ethanesul Honyl-N-methylhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine       Example 33-1       (2S, 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2-formyl-4-tert -Butyldimethylsilyloxypyrrolidine 12.26 g (30.01 mmol) was added to methylene chloride 12 It was added to 0 ml and dissolved by stirring. 2.4 ml (45.11 mmol) of methylhydrazine and sulfuric anhydride Add 3 g of magnesium and stir at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C. 8.4 ml (60.22 mmol) triethylamine and ethane chloride Sulfonyl 4 ml (35.3 mmol) was gradually added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours, and water and saturated saline solution were added. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then filtered. The solution is concentrated under reduced pressure and 15.8 g of material was obtained. The crude material was converted to silica gel (chloroform: methyl alcohol = Purified by column chromatography (eluting with 30: 1 solvent) Which results in (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N- Ethanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4-tert-butyldimethylsilyl Oxypyrrolidine (14.7 g, 92.7%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       0.03 (d, 6H), 1.83 (s, 9H), 1.13 (t, 3H), 2.10 (m, 2H), 3.10 (m, 5H), 3.50 (m , 2H), 4.40 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.5Hz), 8.20 (d, 2H, (J = 8.6Hz)       Example 33-2       (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2 obtained in Example 33-1 -(N-ethanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4-tert-butyldimethyl Add 14.7 g (27.80 mmol) of Ryloxypyrrolidine to 160 ml of tetrahydrofuran. It was dissolved by stirring. Then, 1M-tetrabutylammonium fluoride (tetrahydr (Lofran solution) (37 ml, 3.7 mmol) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. reaction After that, the mixed solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methylene chloride and saturated with water. Washed sequentially with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. Concentrate the filtrate under reduced pressure, add 160 ml of methylene chloride to the crude material produced, and use an ice bath And allow the reaction solution to cool to 0 ° C., and then 8.53 ml triethylamine (61.2 mmol ) And methanesulfonyl chloride (2.58 ml, 33.3 mmol) were added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. . The mixed solution was washed successively with a citric acid solution and saturated saline. After separating the organic layer, The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, then the filtrate was concentrated to give a crude 13.7 g of material are obtained. The crude material was converted to silica gel (chloroform: methanol = 20: 1). Column chromatography (using elution with a solvent). This gives (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-ethane Sulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4-methanesulfonyloxypyrrolidine 12.6 g (92.0%) was obtained. NMR (CDCl3) Δ:       1.14 (t, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 5H), 3.80 (m, 2H), 4 .80 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 7.50 (d, 2H, J = 8.5Hz), 8.20 (d, 2H, J = 8.3Hz)       Example 33-3       The (2S, 4R) -1- (p-nitrobenzdiene obtained in Example 33-2 was added to 400 ml of acetonitrile. Luoxycarbonyl) -2- (N-ethanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl-4 -Add 12.6 g (11.07 mmol) of methanesulfonyloxypyrrolidine and dissolve with stirring. I let you. Then, add 4.73 g (41.4 mmol) of potassium thioacetate and return for 5 hours. Let it flow. After cooling the temperature of the reaction mixed solution to room temperature, the mixed solution was concentrated under reduced pressure, The solvent was removed by evaporation and the residue was dissolved in 300 ml methylene chloride and It was washed successively with water and saturated saline. After separating the organic layer, add it to anhydrous magnesium sulfate. Dried over sium, filtered and then concentrated the filtrate, whereby 9.8 g of crude material Got The crude material was dissolved in silica gel (chloroform: methyl alcohol = 20: 1). Purified by column chromatography (eluting with a medium), (2S , 4R) -1- (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-ethanesulfonyl-N-me There was obtained 8.2 g (62.9%) of tylhydrazono) methyl-4-acetylthiopyrrolidine. NMR (CDCl3) Δ:       1.30 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (m, 14), 3.10 (m, 5H), 4.05 (m , 2H), 4.65 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.6Hz)       Example 33-4       The (2S, 4R) -1- (p-nitroben obtained in Example 33-3 was added to 120 ml of methyl alcohol. Diloxycarbonyl) -2- (N-ethanesulfonyl-N-methylhydrazono) methyl Add 7.4 g (15.66 mmol) of 4-acetylthiopyrrolidine, dissolve with stirring, and put in an ice bath. Used to cool to 0 ° C. 2N-sodium hydroxide (11.7 ml) was added and stirred for 3 minutes Then adjust the pH value of the solution to pH 3.7 using saturated citric acid solution and Concentrate under reduced pressure, add 200 ml of ethyl acetate, wash successively with water and saturated brine, and The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure. Shrinking, which gave 5.7 g of crude material. The crude material was converted to silica gel (chloroform). : Methyl alcohol = 2 Purified by column chromatography (eluted with 0: 1 solvent) (2S, 4S) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- (N-ethanesulfoni 4.1 g (60.8%) of ru-N-methylhydrazono) methyl-4-mercaptopyrrolidine was obtained. . NMR (CDCl3) Δ:       1.14 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.10 (m, 5H), 3.50 (m, 3H), 3.70 (m , 1H), 4.65 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.20 (m, 2H)

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１０月２０日 【補正内容】 ．．．．．．（翻訳省略）．．．．．． （ここで、Ｒ1及びＲ2は上記の定義と同じであり、Ｒ14は・・・・・・・ ・・・・（翻訳省略）・・・ ．．．．．．．．（翻訳省略）．．．．．． ５２．・・・・・・・・・・（翻訳省略）・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・ （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ14は下記の定義と同じで ある。） 下記の一般式（II）の化合物 [Procedure of Amendment] Patent Law Article 184-8 [Date of submission] October 20, 1994 [Content of amendment]. ． ． ． ． ． (Translation omitted). ． ． ． ． ． (Here, R 1 and R 2 are the same as the above definition, and R 14 is ... (Translation omitted) ... ) ... 52 ..... (Translation omitted) ... .. (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 14 have the same definitions as below.) The compound of the following general formula (II)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 申 煕贊 大韓民國ソウル特別市冠岳區新林４洞479 ―36 (72)発明者 金 啓源 大韓民國ソウル特別市痲浦區孔徳洞110― 45 (72)発明者 金 枝永 大韓民國ソウル特別市江西區禾谷洞803― 20 (72)発明者 李 在杰 大韓民國京畿道水原市八達區梅灘２洞韓國 アパート102―701 (72)発明者 李 春宇 大韓民國ソウル特別市松波區新川洞20―４ (72)発明者 任 元彬 大韓民國京畿道水原市八達區梅灘洞三星ア パート２次３―1109 (72)発明者 金 東成 大韓民國京畿道龍仁郡駒城面痲北里（番地 なし)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (72) Inventor             479, Shinlin 4 Cave, Gwanak-gu, Seoul, South Korea             -36 (72) Inventor Kim Jiyuan             110, Gongdeok-dong, Gongpo-gu, Seoul, South Korea             45 (72) Inventor Kinae Naga             803, Gangseo-guk-dong, Seoul, South Korea             20 (72) Inventor Lee Jae Ji             2 Cave, Batada, Batada, Suwon, Gyeonggi-do, Republic of Korea             Apartment 102-701 (72) Inventor Lee Chun-woo             20-4 Sincheon-dong, Songha-gu, Seoul, Republic of Korea (72) Inventor Ren Akira             Gyeonggi-do, Suwon, South Korea             Part 2 3-1109 (72) Inventor Kim Tosei             Gokuboku-ri, Komajo-myeon, Yongin-gun, Gyeonggi-do, Republic of Korea             None)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下記の一般式（Ｉ）の化合物 または、その医薬的に許容される塩又はエステルである。 （ここで、Ｒ1は水素原子またはメチル基から成るグループから選択さ れるものであり、Ｒ2は水素原子、金属または非金属塩類、またはカルボキシ保 護基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ3は水素原子またはイミノ 保護基からなるグループから選択されるものであり、Ｒ4は水素原子、低級アル キル基、水酸基、シアノ基、またはハロゲン原子から成るグループから選択され たものであり、Ｒ5は水酸基、低級アルコキシ基、保護されたアミノ基、保護さ れていないアミノ基、または次の構造式（1）-（4）の中の１つから成るグルー プから選択されるものであって； ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子、低級アルキル基から成るグループ から選択されるものであり、Ｒ8は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし ４個の ヘテロ原子を含む５または６員環の複素環式基、保護された又は保護されていな いるアミノ基、または次の一般式から成るグループから選択され、 ここで、Ｒ9は低級アルキルスルホニル基、ハロ低級アルキルスルホ ニル基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基またはN,N-低級ジアルキルス ルファモイル基から成るグループから選択されるものであり、nは０ないし４の 整数； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから 選択されるものであり、nは０ないし４の整数； ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子または低級アルキル基から成るグル ープから選択されるものであり、nは０ないし４の整数； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから 選択されるものであり、Ｒ10は低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハ ロ低級アルキルスルホニル基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基、N-（ 低級）アルキルスルファモイル基、N,N-（低級）ジアルキルスルファモイル基、 任意選択的に 適切な置換基で置換されていてもよい１ないし４個のヘテロ原子を含む５又は６ 員環の複素環式基、または次の一般式から成るグループから選択されるものであ り； 水酸基、またはシアノ基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ6とＲ7 は水素または低級アルキル基から成るグループから各々選択されるものである。 ） ２．請求項１において、Ｒ1はメチル基で、Ｒ2は水素原子である化合物。 ３．請求項１において、Ｒ1とＲ2は各々水素原子である化合物。 ４．請求項１において、Ｒ1はメチル基で、Ｒ2とＲ3は各々水素原子である 化合物。 ５．請求項１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は各々水素原子である化合物。 ６．請求項４において、Ｒ4は水素原子で、Ｒ5は水酸基または低級アルコキ シ基から成るグループから選択されるものである化合物。 ７．請求項４において、Ｒ4は水素原子で、Ｒ5はカルバモイル基または低級 アルコキシカルバモイル基から成るグループから選択されるものである化合物。 ８．請求項４において、Ｒ4は水素原子で、Ｒ5はアミノ基または低級アルキ ルアミノ基、または低級アルカンスルホニルアミノ基、または低級アルキルスル ファイルアミノ基から成るグループから選択されるものである化合物。 ９．請求項４において、Ｒ4は水素原子で、Ｒ5はイミダゾリルアミノ基、ピ リミジニルアミノ基またはピリジニルアミノ基から成るグループから選択される ものである化合物。 １０．請求項４において、Ｒ4はメチル基から成るグループから選択される ものであり、Ｒ5は水酸基または低級アルコキシ基から成るグループから選択さ れるものである化合物。 １１．請求項４において、Ｒ4はメチル基から成るグループから選択される も のであり、Ｒ5はカルバモイル基または低級アルキルカルバモイル基から成るグ ループから選択されるものである化合物。 １２．請求項４において、Ｒ4はメチル基から成るグループから選択される ものであり、Ｒ5はアミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルカンスルホニル アミノ基、または低級スルファモイルアミノ基から成るグループから選択される ものである化合物。 １３．請求項４において、Ｒ4はメチル基であり、Ｒ5はイミダゾリルアミノ 基、ピリミジニルアミノ基、またはピリジニルアミノ基から成るグループから選 択されるものである化合物。 １４．請求項４において、Ｒ4は水酸基であり、Ｒ5はカルバモイル基または 低級アルキルカルバモイル基から成るグループから選択されるものである化合物 。 １５．請求項４において、Ｒ4は水酸基であり、Ｒ5はアミノ基、低級アルキ ルアミノ基、低級アルカンスルホニルアミノ基、または低級アルキルスルファモ イル基から成るグループから選択されるものである化合物。 １６．請求項４において、Ｒ4は水酸基であり、Ｒ5はイミダゾリルアミノ基 、ピリミジニルアミノ基、またはピリジニルアミノ基から成るグループから選択 されるものである化合物。 １７．請求項４において、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ5はカルバモイル基 または低級アルキルカルバモイル基から成るグループから選択されるものである 化合物。 １８．請求項４において、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ5はアミノ基、低級 アルキルアミノ基、低級アルカンスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファモ イルアミノ基から成るグループから選択されるものである化合物。 １９．求項４において、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ5はイミダゾリルアミ ノ基、ピリミジニルアミノ基、またはピリジニルアミノ基から成るグループから 選択されるものである化合物。 ２０．請求項５において、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5は水酸基または低級ア ル コキシ基から成るグループから選択されるものである化合物。 ２１．請求項５において、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5はカルバモイル基また は低級カルバモイル基から成るグループから選択されるものである化合物。 ２２．請求項５において、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5はアミノ基、低級アル キルアミノ基、低級アルカンスルホニルアミノ基、または低級アルカンスルファ モイルアミノ基から成るグループから選択されるものである化合物。 ２３．請求項５において、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5はイミダゾリルアミノ 基、またはピリミジニルアミノ基から成るグループから選択されるものである化 合物。 ２４．請求項５において、Ｒ4は水酸基であり、Ｒ5はカルバモイル基または 低級アルキルカルバモイル基から成るグループから選択されるものである化合物 。 ２５．請求項５において、Ｒ4は水酸基であり、Ｒ5はアミノ基、低級アルキ ルアミノ基、低級アルカンスルホニルアミノ基、または低級アルキルスルファモ イル基から成るグループから選択されるものである化合物。 ２６．請求項５において、Ｒ4は水酸基であり、Ｒ5はイミダゾリルアミノ基 、ピリミジニルアミノ基またはピリジニルアミノ基から成るグループから選択さ れるものである化合物。 ２７．請求項５において、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ5はカルバモイル基 または低級アルキルカルバモイル基から成るグループから選択されるものである 化合物。 ２８．請求項５において、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ5はアミノ基、低級 アルキルアミノ基、低級アルカンスルホニルアミノ基、または低級アルキルスル ファモイルアミノ基から成るグループから選択されるものである化合物。 ２９．請求項５において、Ｒ4はハロゲン原子であり、Ｒ5はイミダゾリルア ミノ基、ピリミジニルアミノ基、またはピリジニルアミノ基から成るグループか ら選択されるものである化合物。 ３０．請求項１において、３次元的な構造が（5R,6S,8R,2'S,4'S）または（ 4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）である化合物。 ３１．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-（2-メトキシイミノ ピロリジン-4-イル-チオ）-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシク ロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である化合物。 ３２．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N,N-ジメチル アミノカルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1- ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボ ン酸である化合物。 ３３．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-（2-アミノカルボニ ルメトキシイミノピロリジン-4-イル-チオ）-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル ）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である化合物 。 ３４．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メチルアミ ノカルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒド ロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸 である化合物。 ３５．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスル ホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1 -ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カル ボン酸である化合物。 ３６．請求項１において、前記記化合物が（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2- （N-メタンスルホニルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル- 6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2- カルボン酸である化合物。 ３７．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（2-イミダゾリ ルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエ チル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である化 合物。 ３８．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（2-ピリミジニ ルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエ チル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である化 合物。 ３９．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メチル-N- （N',N'-ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル-チオ ］-4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エ ン-7-オン-2-カルボン酸である化合物。 ４０．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-N-（N',N'-ジメ チルスルファモイル）ヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル- 6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2- カルボン酸である化合物。 ４１．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メチル-N- メチルスルファモイル）ヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチ ル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン -2-カルボン酸である化合物。 ４２．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（1-N-メタンス ルホニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-4-メチル-6- （1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カ ルボン酸である化合物。 ４３．請求項１において、（4R,5S,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-N-（N',N'-ジメ チルスルファモイル）-N-メチルヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル-チオ］- 4-メチル-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン- 7-オン-2-カルボン酸である化合物。 ４４．請求項１において、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスルホ ニル-N-メチルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシ エチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である 化合物。 ４５．請求項１において、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メタンスルホ ニルヒドラゾノメチル）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチル）- 1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である化合物。 ４６．請求項１において、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メチル-N-（N' ,N'- ジメチルスルファモイル）ヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1 -ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カル ボン酸である化合物。 ４７．請求項１において、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-［N-（N',N'-ジメ チルスルファモイル）ヒドラゾノメチル］ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒ ドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン 酸である化合物。 ４８．請求項１において、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-（2-メトキシイミノピ ロリジン-4-イル-チオ-）-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］ -ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である化合物。 ４９．請求項１において、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-（2-アミノカルボニル メトキシイミノピロリジン-4-イル-チオ）-6-（1-ヒドロキシエチル）-1-アザビ シクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である化合物。 ５０．請求項１において、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N-メチルアミノ カルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシエチ ル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である化合 物。 ５１．請求項１において、（5R,6S,8R,2'S,4'S）-3-［2-（N,N-ジメチルア ミノカルボニルメトキシイミノ）ピロリジン-4-イル-チオ］-6-（1-ヒドロキシ エチル）-1-アザビシクロ［3,2,0］-ヘプト-2-エン-7-オン-2-カルボン酸である 化合物。 ５２．下記の一般式（IV）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とエ ステルを製造する方法であって； （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ14は下記の定義と同じで ある。） 下記の一般式（II）の化合物 （ここで、Ｒ1は水素原子またはメチル基から成るグループから選択され るものであり、Ｒ2は水素原子、金属又は非金属塩類、またはカルボキシ保護基 から成るグループから選択されるものであり、Ｒ14は水素原子またはヒドロキシ 保護基、またはこれらの反応性誘導体から成るグループから選択されるものであ る。）を 下記の一般式（III）の化合物と反応させ、 （ここで、Ｒ3は水素原子、イミノ保護基から成るグループから選択され る ものであり、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、 またはハロゲン基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ5はヒドロキ シ基、低級アルコキシ基、保護された又は保護されていないアミノ基、または次 の構造式（1）-（4）の中の１つから成るグループから選択されるものであり、 ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子、低級アルキル基から成るグループか ら選択されるものであり、Ｒ8は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし４ 個のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環式基、保護された又は保護されて いないアミノ基、または次の一般式から成るグループから選択されるものであり ； ここで、Ｒ9は低級アルキルスルホニル基、ハロ低級アルキルスルホニル 基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基またはN,N-低級ジアルキルスルフ ァモイル基から成るグループから選択されるものであり、nは０ないし４の整数 であり； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから選択 されるものであり、nは０ないし４の整数であり； ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子または低級アルキル基から成るグループ から選択されるものであり、nは０ないし４の整数であり、 ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから選択 されるものであり、Ｒ10は低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハロ低 級アルキルスルホニル基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基、N-（低級 ）アルキルスルファモイル基、N,N-（低級）ジアルキルスルファモイル基、また は１ないし４個のヘテロ原子を含む５又は６員環の複素環式基、または次の一般 式から成るグループから選択されるものであり； 水酸基、またはシアノ基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ6とＲ7 は水素または低級アルキル基から成るグループから各々選択されるものである。 ）、 必要により、不特定の保護基を除去または導入させる段階から成る前記の 一般式（IV）の化合物またはその薬学的に許容される塩とエステルの製造方法。 ５３．下記の一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩又は エステルの抗菌有効量と薬学的に許容されるビヒクル又はアジュバントとから成 る抗菌剤。 （ここで、Ｒ1は水素原子またはメチル基から成るグループから選択され るものであり、Ｒ2は水素原子、金属又は非金属塩類、またはカルボキシ保護基 から成るグループから選択されるものであり、Ｒ3は水素原子又はイミノ保護基 から成るグループから選択されるものであり、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基 、水酸基、シアノ基、またはハロゲン原子から成るグループから選択されるもの であり、Ｒ5は水酸基、低級アルコキシ基、保護された又は保護されていないア ミノ基、または次の一般式（1）-（4）の中の１つから成るグループから選択さ れるものであり； ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子、低級アルキル基から成るグループから 選択されるものであり、Ｒ8は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし４個 のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環式基、保護された又は保護されてい ないアミノ基、または次の一般式から成るグループから選択されるものであり； ここで、Ｒ9は低級アルキルスルホニル基、ハロ低級アルキルスルホニル 基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基またはN,N-低級ジアルキルスルフ ァモイル基から成るグループから各々選択されるものであり、nは０ないし４の 整数であり； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから選択 されるものであり、nは０ないし４の整数であり； ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子または低級アルキル基から成るグループ から選択されるものであり、nは０ないし４の整数であり； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから選択 されるものであり、Ｒ10は低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハロ低 級アルキルスルホニル基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基、N-（低級 ）アルキルスルファモイル基、N,N-（低級）ジアルキルスルファモイル基、１な いし４個のヘテロ原子を含む５又は６員環の複素環式基、または次の一般式から 成るグループから選択されるものであり； 水酸基、またはシアノ基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ6とＲ7 は水素または低級アルキル基から成るグループから各々選択されるものである。 ） ５４．下記の一般式（III）の化合物を製造する方法であって； ここで、Ｒ3は水素原子又はイミノ保護基から成るグループから選択され るものであり、Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、水酸基、シアノ基、またはハ ロゲン原子から成るグループから選択されるものであり、Ｒ5は水酸基、低級ア ルコキシ基、保護された又は保護されていないアミノ基、または次の一般式（1 ）-（4）の中の１つから成るグループから選択されるものであり； ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子、低級アルキル基から成るグループから 選択されるものであり、Ｒ8は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし４個 のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環式基、適切な置換基、保護された又 は保護されていないアミノ基、または次の一般式から成るグループから選択され るものであり；。 ここで、Ｒ9は低級アルキルスルホニル基、ハロ低級アルキルスルホニル 基、 フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基またはN,N-低級アルキルスルファモイ ル基から成るグループから選択されるものであり、nは０ないし４の整数であり ； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから選択 されるものであり、nは０ないし４の整数であり； ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子または低級アルキル基から成るグループ から選択されるものであり、nは０ないし４の整数であり； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから選択 されるものであり、Ｒ10は低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハロ低 級アルキルスルホニル基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基、N-（低級 ）アルキルスルファモイル基、N,N-（低級）ジアルキルスルファモイル基、また は１ないし４個のヘテロ原子を含む５又は６員環の複素環式基、または次の一般 式から成るグループから選択されるものであり； 水酸基、またはシアノ基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ6とＲ7 は水素または低級アルキル基から成るグループから選択されるものである。） 下記の一般式（V）の化合物 （ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は上記の定義と同じであり、Ｒ15はＲ16SO2で、 ここでＲ16はC1-C4の低級アルキル基である。）を、 下記の一般式（IV）の化合物と反応させ、 （ここで、Ｒ16は上記の定義と同じであり、Mは下記の一般式（VII）を生 成するアルカリ金属、アルカリ土類金属である。） そして、その得られた生成物をアルカリ溶液で処理する段階から成る前記 の一般式（III）の化合物の製造方法。 ５５．下記の一般式（VIII）の化合物 （ここで、Ｒ3は水素原子、イミノ保護基から成るグループから選択され るものであり、Ｒ4は水素原子または低級アルキル基、水酸基、 シアノ基、またはハロゲン原子から成るグループから選択されるものであり、Ｒ1 から成るグループから選択されるものであり、Ｒ5は水酸基、低級アルコキシ基 、保護された又は保護されていないアミノ基、または下記の構造式（1）-（4） の中の１つから成るグループから選択されるものであって、 ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子、低級アルキル基から成るグループか ら選択されるものであり、Ｒ8は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、１ないし４ 個のヘテロ原子を含む５または６員環の複素環式基、保護された又は保護されて いないアミノ基、または次の一般式から成るグループから選択されるものであり ； ここで、Ｒ9は低級アルキルスルホニル基、ハロ低級アルキルスルホニル 基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基またはN,N-低級アルキルスルファ モイル基から成るグループから各々選択されるものであり、nは０ないし４の整 数であり； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから選択 されるものであり、nは０ないし４の整数であり； ここで、Ｒ6とＲ7は各々水素原子または低級アルキル基から成るグループ から選択されるものであり、nは０ないし４の整数であり； ここで、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基から成るグループから選択 されるものであり、Ｒ10は低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、ハロ低 級アルキルスルホニル基、フェニル（C1-C4）アルキルスルホニル基、N-（低級 ）アルキルスルファモイル基、N,N-（低級）ジアルキルスルファモイル基、１な いし４個のヘテロ原子を含む５又は６員環の複素環式基、または次の一般式から 成るグループから選択されるものであり； 水酸基、またはシアノ基から成るグループから選択されるものであり、Ｒ6とＲ7 は水素または低級アルキル基から成るグループから各々選択されるものである。 ） ５６．請求項１に記載の化合物をバクテリア感染動物に投与することにより 行われるバクテリア感染治療方法。 ５７．請求項５６に記載の方法であって、前記化合物の投与は経口、経皮、 静注または非経口から成るグループから選択される方法により行われることを特 徴とするバクテリア感染治療方法。 ５８．請求項５６に記載の方法であって、化合物の投与量は5-50mg/生体kg/ 日の範囲で行われるバクテリア感染治療方法。 ５９．請求項５６に記載の方法であって、化合物の投与量は5-25mg/生体kg/ 日の範囲で行われるバクテリア感染治療方法。[Claims] 1. Compounds of the following general formula (I) Alternatively, it is a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. (Wherein R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a methyl group, R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a metal or non-metal salt, or a carboxy protecting group, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen atom or imino protecting group, R 4 is selected from the group consisting of hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxyl group, cyano group, or halogen atom, R 4 5 is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a protected amino group, an unprotected amino group, or one of the following structural formulas (1)-(4); Here, R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of a hydrogen atom and a lower alkyl group, and R 8 is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, or 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms. A membered heterocyclic group, a protected or unprotected amino group, or a group consisting of the following general formulas: Wherein R 9 is selected from the group consisting of a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, a phenyl (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl group or an N, N-lower dialkylsulfamoyl group, n is an integer from 0 to 4; Wherein R 6 is selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group, n is an integer of 0 to 4; Wherein R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n is an integer of 0 to 4; Here, R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 10 is a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl. A sulfonyl group, an N- (lower) alkylsulfamoyl group, an N, N- (lower) dialkylsulfamoyl group, 1 to 4 heteroatoms optionally substituted with suitable substituents A 5- or 6-membered heterocyclic group including, or selected from the group consisting of: It is selected from the group consisting of a hydroxyl group or a cyano group, and R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of hydrogen or a lower alkyl group. ) 2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a methyl group and R 2 is a hydrogen atom. 3. The compound according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are each a hydrogen atom. 4. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a methyl group, and R 2 and R 3 are each a hydrogen atom. 5. The compound according to claim 1, wherein R 1 , R 2 and R 3 are each a hydrogen atom. 6. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a hydrogen atom and R 5 is selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group. 7. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a hydrogen atom and R 5 is selected from the group consisting of a carbamoyl group or a lower alkoxycarbamoyl group. 8. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a hydrogen atom, and R 5 is selected from the group consisting of an amino group or a lower alkylamino group, a lower alkanesulfonylamino group, or a lower alkylsulfylamino group. 9. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a hydrogen atom and R 5 is selected from the group consisting of an imidazolylamino group, a pyrimidinylamino group and a pyridinylamino group. 10. The compound according to claim 4, wherein R 4 is selected from the group consisting of a methyl group, and R 5 is selected from the group consisting of a hydroxyl group or a lower alkoxy group. 11. The compound according to claim 4, wherein R 4 is selected from the group consisting of a methyl group, and R 5 is selected from the group consisting of a carbamoyl group or a lower alkylcarbamoyl group. 12. In claim 4, R 4 is selected from the group consisting of methyl groups and R 5 is selected from the group consisting of amino groups, lower alkylamino groups, lower alkanesulfonylamino groups or lower sulfamoylamino groups. A compound that is 13. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a methyl group, and R 5 is selected from the group consisting of an imidazolylamino group, a pyrimidinylamino group, or a pyridinylamino group. 14. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a hydroxyl group, and R 5 is selected from the group consisting of a carbamoyl group and a lower alkylcarbamoyl group. 15. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a hydroxyl group, and R 5 is selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group, a lower alkanesulfonylamino group, or a lower alkylsulfamoyl group. 16. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a hydroxyl group, and R 5 is selected from the group consisting of an imidazolylamino group, a pyrimidinylamino group, and a pyridinylamino group. 17． The compound according to claim 4, wherein R 4 is a halogen atom and R 5 is selected from the group consisting of a carbamoyl group or a lower alkylcarbamoyl group. 18. The compound according to claim 4, wherein R 4 is a halogen atom, and R 5 is selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group, a lower alkanesulfonylamino group, and a lower alkylsulfamoylamino group. 19. In Claim 4, R 4 is a halogen atom, and R 5 is a compound selected from the group consisting of an imidazolylamino group, a pyrimidinylamino group, and a pyridinylamino group. 20. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a hydrogen atom and R 5 is selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group. 21. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a hydrogen atom and R 5 is selected from the group consisting of a carbamoyl group or a lower carbamoyl group. 22. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a hydrogen atom, and R 5 is selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group, a lower alkanesulfonylamino group, or a lower alkanesulfamoylamino group. 23. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a hydrogen atom, and R 5 is selected from the group consisting of an imidazolylamino group and a pyrimidinylamino group. 24. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a hydroxyl group, and R 5 is selected from the group consisting of a carbamoyl group and a lower alkylcarbamoyl group. 25. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a hydroxyl group, and R 5 is selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group, a lower alkanesulfonylamino group, or a lower alkylsulfamoyl group. 26. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a hydroxyl group, and R 5 is selected from the group consisting of an imidazolylamino group, a pyrimidinylamino group and a pyridinylamino group. 27. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a halogen atom, and R 5 is selected from the group consisting of a carbamoyl group or a lower alkylcarbamoyl group. 28. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a halogen atom, and R 5 is selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group, a lower alkanesulfonylamino group, or a lower alkylsulfamoylamino group. 29. The compound according to claim 5, wherein R 4 is a halogen atom, and R 5 is selected from the group consisting of an imidazolylamino group, a pyrimidinylamino group, and a pyridinylamino group. 30. The compound according to claim 1, wherein the three-dimensional structure is (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) or (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S). 31. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- (2-methoxyiminopyrrolidin-4-yl-thio) -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1- A compound which is azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. 32. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N, N-dimethylaminocarbonylmethoxyimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- A compound which is (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. 33. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- (2-aminocarbonylmethoxyiminopyrrolidin-4-yl-thio) -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl)- A compound which is 1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. 34. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methylaminocarbonylmethoxyimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1 -Hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. 35. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl- A compound which is 6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. 36. The compound according to claim 1, wherein the compound is (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methanesulfonylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl- A compound which is 6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. 37. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (2-imidazolylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1- A compound which is hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. 38. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (2-pyrimidinylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- (1- A compound which is hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. 39. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methyl-N- (N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydrazonomethyl] pyrrolidine-4 A compound which is -yl-thio] -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. In Claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2-N- (N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydrazonomethyl] pyrrolidin-4-yl-thio] A compound which is -4-methyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 41. In the claim 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-Methyl-N-methylsulfamoyl) hydrazonomethyl] pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl-6- A compound which is (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. In item 1, (4R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (1-N-methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl A compound which is -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 43. In claim 1, (4R, 5S , 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2-N- (N ', N'-Dimethylsulfamoyl) -N-methylhydrazonomethyl] pyrrolidin-4-yl-thio] -4-methyl- A compound which is 6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 44. In claim 1, (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-Methanesulfonyl-N-methylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2 , 0] -Hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 45. In the claim 1, (5R, 6S, 8R, 2 ′S, 4 'S) -3- [2- (N-Methanesulfonylhydrazonomethyl) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2 A compound that is -en-7-one-2-carboxylic acid. 46. In Claim 1, (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- (N-methyl-N- (N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydrazonomethyl] pyrrolidin-4-yl A compound which is -thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 47. In claim 1, 5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2- [N- (N ', N'-dimethylsulfamoyl) hydrazonomethyl] pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxy A compound which is ethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 48. In claim 1, (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S). -3- (2-Methoxyiminopyrrolidin-4-yl-thio-)-6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2- A compound which is a carboxylic acid 49. The compound of claim 1, wherein (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- (2-aminocarbonylmethoxyimino). A compound which is loridin-4-yl-thio) -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid. In item 1, (5R, 6S, 8R, 2 ′S, 4 ′S) -3- [2- (N-methylaminocarbonylmethoxyimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1- A compound which is azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid 51. In claim 1, (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -3- [2 -(N, N-Dimethylaminocarbonylmethoxyimino) pyrrolidin-4-yl-thio] -6- (1-hydroxyethyl) -1-azabicyclo [3,2,0] -hept-2-en-7-one 52. A compound which is a carboxylic acid 52. A method for producing a compound of the following general formula (IV), or a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof: (Here, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 14 are the same as defined below.) The compound of the following general formula (II) (Wherein R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a methyl group, R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a metal or non-metal salt, or a carboxy protecting group, R 14 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a hydroxy protecting group, or a reactive derivative thereof.) With a compound of the following general formula (III): (Wherein R 3 is selected from the group consisting of a hydrogen atom and an imino protecting group, and R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a lower alkyl group, a hydroxy group, a cyano group, or a halogen group. Wherein R 5 is selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a protected or unprotected amino group, or one of the following structural formulas (1)-(4) And Here, R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of a hydrogen atom and a lower alkyl group, and R 8 is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, or 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms. A membered heterocyclic group, a protected or unprotected amino group, or one selected from the group consisting of the following general formulas; Wherein R 9 is selected from the group consisting of a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, a phenyl (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl group or an N, N-lower dialkylsulfamoyl group, n is an integer from 0 to 4; Wherein R 6 is selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group and n is an integer of 0 to 4; Wherein R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group, n is an integer of 0 to 4, Here, R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 10 is a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl. Sulfonyl group, N- (lower) alkylsulfamoyl group, N, N- (lower) dialkylsulfamoyl group, or 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, or Is selected from the group consisting of the general formulas; It is selected from the group consisting of a hydroxyl group or a cyano group, and R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of hydrogen or a lower alkyl group. ), Optionally, a method for producing the compound of the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which comprises a step of removing or introducing an unspecified protecting group. 53. An antibacterial agent comprising an antibacterial effective amount of a compound of the following general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a pharmaceutically acceptable vehicle or adjuvant. (Wherein R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a methyl group, R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a metal or non-metal salt, or a carboxy protecting group, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen atom or imino protecting group, R 4 is selected from the group consisting of hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxyl group, cyano group, or halogen atom; 5 is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a protected or unprotected amino group, or one of the following general formulas (1)-(4); Here, R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of a hydrogen atom and a lower alkyl group, and R 8 is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, or 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms. A membered heterocyclic group, a protected or unprotected amino group, or one selected from the group consisting of the following general formulas; Here, R 9 is each selected from the group consisting of a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, a phenyl (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl group or an N, N-lower dialkylsulfamoyl group. , N is an integer from 0 to 4; Wherein R 6 is selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group and n is an integer of 0 to 4; Wherein R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group, and n is an integer of 0 to 4; Here, R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 10 is a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl. Sulfonyl group, N- (lower) alkylsulfamoyl group, N, N- (lower) dialkylsulfamoyl group, 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, or Is selected from the group consisting of general formulas; It is selected from the group consisting of a hydroxyl group or a cyano group, and R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of hydrogen or a lower alkyl group. ) 54. A method for producing a compound of the following general formula (III): Here, R 3 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or an imino protecting group, and R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, or a halogen atom. R 5 is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a protected or unprotected amino group, or one of the following general formulas (1)-(4); Here, R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of a hydrogen atom and a lower alkyl group, and R 8 is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, or 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms. A membered ring heterocyclic group, a suitable substituent, a protected or unprotected amino group, or one selected from the group consisting of the following general formulas; Wherein R 9 is selected from the group consisting of a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, a phenyl (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl group or an N, N-lower alkylsulfamoyl group, n is an integer from 0 to 4; Wherein R 6 is selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group and n is an integer of 0 to 4; Wherein R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group, and n is an integer of 0 to 4; Here, R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 10 is a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl. Sulfonyl group, N- (lower) alkylsulfamoyl group, N, N- (lower) dialkylsulfamoyl group, or 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, or Is selected from the group consisting of the general formulas; It is selected from the group consisting of a hydroxyl group or a cyano group, and R 6 and R 7 are selected from the group consisting of hydrogen or a lower alkyl group. ) A compound of the following general formula (V) (Wherein R 3 , R 4 , and R 5 are the same as defined above, R 15 is R 16 SO 2 , and R 16 is a C 1 -C 4 lower alkyl group). Reacting with a compound of the following general formula (IV), (Here, R 16 is the same as the above definition, and M is an alkali metal or alkaline earth metal which forms the following general formula (VII).) Then, the method for producing the compound of the above general formula (III), which comprises the step of treating the obtained product with an alkaline solution. 55. Compound of the following general formula (VIII) (Wherein R 3 is selected from the group consisting of a hydrogen atom and an imino protecting group, and R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a lower alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, or a halogen atom. And R 1 R 5 is selected from the group consisting of: a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a protected or unprotected amino group, or one of the following structural formulas (1)-(4): Selected from a group, Here, R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of a hydrogen atom and a lower alkyl group, and R 8 is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, or 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms. A membered heterocyclic group, a protected or unprotected amino group, or one selected from the group consisting of the following general formulas; Here, R 9 is each selected from the group consisting of a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, a phenyl (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl group or an N, N-lower alkylsulfamoyl group. , N is an integer from 0 to 4; Wherein R 6 is selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group and n is an integer of 0 to 4; Wherein R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of hydrogen atom or lower alkyl group, and n is an integer of 0 to 4; Here, R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 10 is a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a halo lower alkylsulfonyl group, phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl. Sulfonyl group, N- (lower) alkylsulfamoyl group, N, N- (lower) dialkylsulfamoyl group, 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, or Is selected from the group consisting of general formulas; It is selected from the group consisting of a hydroxyl group or a cyano group, and R 6 and R 7 are each selected from the group consisting of hydrogen or a lower alkyl group. ) 56. A method for treating bacterial infection, which is carried out by administering the compound according to claim 1 to an animal infected with bacteria. 57. 57. The method of claim 56, wherein the compound is administered by a method selected from the group consisting of oral, transdermal, intravenous and parenteral. 58. 57. The method according to claim 56, wherein the dose of the compound is in the range of 5-50 mg / kg living body / day. 59. 57. The method according to claim 56, wherein the dose of the compound is in the range of 5-25 mg / kg of living body / day.
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