JPH08501554A

JPH08501554A - 慢性関節リウマチの治療剤および治療方法

Info

Publication number: JPH08501554A
Application number: JP6508239A
Authority: JP
Inventors: ブレンナー，マイケル・ビィ; ダーシモニアン，ハールート
Original assignee: Brigham and Womens Hospital Inc
Current assignee: Brigham and Womens Hospital Inc
Priority date: 1992-09-14
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1996-02-20
Also published as: EP0666867A4; CA2144044A1; EP0666867A1; AU4920093A; WO1994006823A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、慢性関節リウマチを治療するための剤および方法に関する。ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２に対する抗体を、慢性関節リウマチに発病したＤＱｗ２患者に投与する。別法として、これらの患者のＴ-リンパ球に提示される自己ペプチドに似せたペプチドが開発される。これらのペプチドは、ＤＱｗ２自体であって、且つ、これらの患者の増殖したＴ細胞上にその発現が見い出される対立遺伝子であるＶα１２．１由来の自己ぺプチド、および、他の自己抗原によって刺激されたＴ細胞の活性化を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】慢性関節リウマチの治療剤および治療方法発明の背景発明の分野本発明は自己免疫疾患のごとき免疫関連病を予防、抑制、または治療できる薬剤に指向される。特に、本発明は、主要組織適合性複合体ＨＬＡ分子、Ｔ細胞受容体、および慢性関節リウマチにおける自己免疫の原因である他の自己抗原に由来するペプチドに指向される。また、本発明は、ＭＨＣ抗原提示分子に向けられる抗体に関する。背景技術の記載ヒト主要組織適合性ＨＬＡ複合体抗原のＨＬＡ系は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）領域において、第６染色体の短腕に位置する遺伝子によって制御される。該領域は、マウス、イヌ、ウマ、ブタ、ラットおよびモルモットのごとき他の哺乳動物において、十分明確となった対応領域を有する。該ＨＬＡ抗原は２つの主要なクラス：クラスＩおよびクラスIIからなる。クラスＩおよびクラスII抗原は、その生化学、細胞分布、発現および機能が異なる。これらの特徴の詳細な調査については、ドルフ，エム・イー（Dorf,M. E.）編、免疫生物学における主要組織適合性複合体の役割（The Ro le of the Major Histocompatibility Complex in Immunobiology）、ニューヨーク；ガーランド・エスティピイエム・プレス（Garland STPM Press）、１９８１；スリバン，ケイ・エイ（Sullivan,K.A.）ら、ＨＬＡ系およびその検出（The HLA System and Its Detction）, ローズ，エヌ・アール（Rose,N. R. ）編、臨床的実験「および免疫学のマニュアル（Manual of Clinical Laborato ry and Immunology）」、８３５−８４６頁、ワシントン・ディ・シィ、アメリカン・ソサイェティ・フォー・マイクロバイオロジー（American Soc. for Micr obiology）、１９８６を参照されたい。クラスＩおよびクラスII分子間の主要な差異は以下の通りである。クラスＩ分子は１１，７００ｋｄの分子量を持つβ−２−ミクログロブリンに非共有結合した４４，０００ｋｄの重鎖からなる。一方、クラスII分子は、比較的変異しない３３，０００ｋｄのα鎖および多形のほとんどの原因となる２９，０００ｋｄの β鎖からなる。クラスＩ分子は広く分布して、細胞の表面に出現するのに対し、クラスII分子はＢ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、および活性化されたＴ細胞に限定される。クラスＩ分子はゴルジ装置を介してウイルス抗原のごとき内因性抗原を細胞表面まで輸送し、一方、クラスII分子はリソソーム／エンドソーム系を介して、菌抗原のごときエンドサイトーシスにより取り込まれた外因性抗原を輸送する。クラスＩ分子は、第一義的には、細胞毒性（ＣＤ８⁺）Ｔ−細胞と相互反応し、他方、クラスII分子はヘルパー（ＣＤ４⁺）Ｔ−リンパ球と相互反応する（ビヨルクマン，ピイ・ジェイ（B jorkman, P. J.）ら、アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ann. Rev. Biochem.）、５９：２５３−２８８（１９９０））。第１０回国際組織適合性テスティング・ワークショップ（10th International Histocompatibility Testing Workshop）、シュプリンゲル−フェアラーク（Sp ringer-Verlag）、ニューヨーク（１９８７）；ボドマー，ダブリュー・イー（B odmer,W. E.）ら、ブレチン（Bulletin）ＷＨＯ（１９８７）によって最近定義されたＨＬＡ領域の遺伝的下部構造を図１に示す。ＨＬＡＤＱ抗原をコードするクラスII遺伝子は本発明に適する。というのは、ここに提示する自己免疫疾患との関係はこのＨＬＡ抗原に関係するものだからである。第６染色体の短腕上のＨＬＡＤ領域はＤＲ、ＤＱおよびＤＰを含めたいくつかの亜領域に分けられている。該再分は、血清学的および細胞タイプ分け方法によって定義分類され、最近、生化学的および分子的分析によって定義されている。各遺伝子座において、遺伝子のいくつかの修正（対立遺伝子）のうちの１つが見い出されている。各遺伝子座において公に認められている対立遺伝子は、遺伝子座および番号によって命名されており、かくして、ＨＬＡ−Ａ１はＨＬＡ−Ａ座における対立遺伝子である。所与の遺伝子座に暫定的に割り当てられてはいるが、未だ公には認められていない対立遺伝子は、（「ワークショップ」のためには）番号の前に「ｗ」を置くことによって命名されている。例えば、ＨＬＡ−ＤＱｗ２である。公式な認定の結果、「ｗ」が削除される（例えば、ＨＬＡ−ＤＱ１）。ＨＬＡ系は極度に多形であり、知られた各遺伝子座において多くの異なる対立遺伝子を有する。例えば、ＨＬＡ−Ａ座では少なくとも２３の区別される対立遺伝子があり、ＨＬＡ−Ｂ座においては少なくとも４７の区別される対立遺伝子がある。各対立遺伝子は産生物を決定する。ＨＬＡ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−ＤＲ、−ＤＱおよび−ＤＰ対立遺伝子の産物は抗原決定基を有する細胞表面分子である。その密接な連鎖のため、単一の染色体上の各遺伝子座における対立遺伝子の組合せは通常単位として受け継がれる。この単位はハプロタイプという。１の染色体は各親から受け継ぐので、２つのＨＬＡハプロタイプがある。すべてのＨＬＡ遺伝子は共優性であるので、与所のＨＬＡ座において両対立遺伝子が発現され、ＨＬＡ抗原の２つの完全体セットが細胞で検出できる。個体のＨＬＡタイプは通常表現型として与えられ、個体が保有するすべてのＨＬＡ抗原を命名する。例えば、ＨＬＡ−Ａ１、−Ａ２、−Ｂ７、−Ｂ１２、−Ｃｗ１、−Ｃｗ２、−Ｄｗ２、−Ｄｗ３、−ＤＲ２、−ＤＲ３、−ＤＱｗ１、−ＤＱｗ２、−ＤＲｗ５２、− ＤＰｗ１、および−ＤＰｗ２。ＤＱαおよびβ鎖は、各々、２３４個および２２９個のアミノ酸を有する。ＤＲ分子とは対照的に、該ＤＱαおよびβ両鎖は高度に変異する。ＤＱゲノム亜領域は２つのα鎖遺伝子およびβ鎖遺伝子を含む。Ｔ細胞受容体胸腺由来リンパ球（Ｔ細胞）は２つの一般的なタイプの免疫学的機能：エフェクターおよび調節を媒介する。エフェクター機能は、遅延過敏症、移植片拒絶、腫瘍免疫、および移植片−宿主の反応性を含む。これらのエフェクター機能は、リンホカインと呼ばれるタンパク質を分泌するＴリンパ球の能力および他の細胞を殺す能力（「細胞毒性」という）を反映する。Ｔ細胞の調節機能は、他のＴ細胞による細胞−媒介細胞毒性およびＢ細胞による免疫グロブリン生産を増幅するその能力によって表される。Ｔ細胞は抗原特異的である。該特異性は抗原を認識できる受容体分子の結果である。該受容体は２つの鎖：酸性α鎖（分子量４５，０００−５５，０００）およびより塩基性のβ鎖（分子量４０，０００−５０，０００）からなり、これらは、Ｔ細胞表面にあるジスルフィド結合によって連結されている。αおよびβ両鎖は細胞膜内膜タンパク質である。両鎖は可変および定常領域ドメインに分けられる。該可変領域は抗原と反応し、かくして、異なる抗原特異的Ｔ−細胞クローンの可変領域のアミノ酸配列は異なる。これらの同一クローンからの定常領域のアミノ酸配列は同じである。この一般的な構造は、免疫グロブリン分子につき注目される可変および定常領域ドメインに類似である。Ｔ細胞受容体をコードする遺伝子座は以下の領域に分けられる：可変領域遺伝子（Ｖ）、多様性セグメント遺伝子（Ｄ）、結合領域遺伝子（Ｊ）、および定常領域遺伝子（Ｃ）。該Ｖ、ＤおよびＪ領域は遺伝子クラスターをなしている。β 鎖につき少なくとも２つのＤ領域遺伝子がある。β鎖につき少なくともＤ領域遺伝子がある。α鎖につき１００前後のＪ領域遺伝子があり、β鎖につき１３のＪ領域遺伝子がある。α鎖につきほぼ１００の異なるＶ領域遺伝子があり、また、 β鎖につき８０前後の異なるＶ領域がある。α鎖につき１つのＣ領域遺伝子があり、β鎖につき２つのＣ領域遺伝子がある。免疫グロブリン遺伝子につき証明されているとの同様に、再発列がこれらの遺伝子の間で起こる。これにより、各個体に１００万を超える区別されるＴ細胞クローンが存在することを説明する多様性が供され、その各々は異なる抗原特異性を有する。 α／βＴ細胞抗原受容体ヘテロダイマーは単独の可溶性抗原を認識しない。抗原受容体はＭＨＣ遺伝子の産物と組み合わされて抗原を認識する。可溶性抗原の場合、認識はクラスII分子との組合せで起こる。ウイルス抗原については、認識はクラスＩ分子との組合せである。さらに、大きな可溶性抗原は、マクロファージまたは樹状細胞のごとき適当なアクセサリー細胞によって加工される。抗原のＴ細胞認識に関与する事象の順序は以下の通りである。抗原は抗原提示細胞によって貧食され、取り込まれ、加工され、次いで、ペプチドはクラスＩまたはクラスIIＭＨＣ分子と組み合わせて細胞表面で示される。次いで、Ｔ細胞抗原受容体ヘテロダイマーは抗原＋ＭＨＣ遺伝子産物を認識する。抗原単独またはＭＨＣ遺伝子産物単独の認識は、Ｔ細胞の活性化に信号を送るのに十分でない。複合体のみが、Ｔ細胞抗原受容体へテロダイマーによって適当に認識できる。Ｔ細胞活性化に必要な事象は以下の通りである。Ｔ細胞上の抗原受容体複合体と抗原＋アクセサリー細胞上のＭＨＣ遺伝子産物との間の相互作用により、生物学的に活性な代謝産物が膜イノシトールから生成する。インターロイキン−１によって開始されるもう１つのシグナルが時々必要である。（Ｔ細胞増殖によって測定される）Ｔ細胞活性化が完全に進行するためには、インタ-ロイキン−２の分泌が起こらなければならず、また、インターロイキン−２についての受容体の増強された発現も起こらなければならない。インターロイキン−２は、特定のＴ細胞クローンを増殖させるので、オートコイド(autocoid)として作用する。Ｔ細胞が一旦抗原特異的活性化に要するシグナルによって活性化されると、それはリンホカインを放出できる。これらのリンホカインは、単核細胞の他の集団に対して抗原非特異的に作用する。自己免疫免疫学のセントラルドグマは、免疫系は通常は自己に対しては反応しないということであった。もともとエーリッヒ（Ehrlich）によって記載されたこの現象は、今日では、健康について明白な必要性、自己の成分に対する免疫学的トレランスとして受け入れられている。従って、自己免疫は、自己に対する天然の非応答性またはトレランスが終了する状態であると定義される。その結果、抗体または細胞は自己成分と反応し、それにより、病気を引き起こす。種々の自己免疫疾患の起源および病因を説明する確立された統一概念はまだない。実験動物における研究は、自己免疫疾患は、個体間で異なる遺伝的および免疫学的異常性の広いスペクトルの結果であり、また、各々、多くの加えられた外因性または内因性加速因子の存在または不存在に応じて、人生において初期または後期にそれ自身で発現するという意見を指示する。該病気のプロセスは、とりわけ、感作Ｔリンパ球によって引き起こされるようである。このリンパ球は、破壊的リンホカインの放出に関与し得る、または他の炎症性細胞を病巣へと誘導するという十分には理解されていない機構によって組織の病巣を生じる。自己免疫の総括については、テオフィロポロス，エイ・エヌ（Theofilopoulos,A.N.）、基礎的および臨床的免疫学（Basic and Clinical Immunology）、第II章、スタイテス，ディ・ピイ（Stites,D.P.）ら、第６版、アプルトン・アンド・ラング（Appleton & Lang）、１９８７を参照されたい。主要な自己免疫疾患である慢性関節リウマチはＩｇＧの７Ｆｃ部に向けられる自己抗体の血清の存在によって特徴付けられる。通常はＩｇＭまたはＩｇＧイソタイプのかかる自己抗体はＩｇＧと一緒になって免疫複合体を形成し、これは、補体カスケードの活性化およびその沈積の部位への多形核細胞の誘引を介して関連する滑膜炎および脈管炎に関与する。いくつかのリウマチ因子はＤＮＡ、ヒストンおよび細胞骨格要素のごとき他の自己抗原と交差反応する。慢性関節リウマチにおいて、組織負傷の局所的部位は関節である。炎症および関節破壊によって特徴避けられる関節病理学は、細胞事象（炎症細胞、免疫コンピテント細胞、および滑液ラインニング（lining）細胞）および分泌された産物の複合体相互反応の結果である（ツバイフラー（Zvaifler）、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（Am. J. Med.）７５：３（１９８３））。慢性関節リウマチにおける滑液組織（バンヌス）は、支配的なリンパ球がＴ細胞（これは、滑液組織リンパ球の８０％をなす）である細胞過多リンパ様器官の外観を有する（バンクフルスト（Bankhurst）ら、アースリティス・アンド・リューマティズム（Arthritis and Rheumatism）１９：５５５（１９７６）；クロサカ（Kuro saka）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（J. Exp. Med.）１５８：１１９１（１９８３））。滑液パンヌスにおけるＴ細胞の重要性およびin vivoで活性化されるこれらのＴ細胞数の増加に加え、Ｔ細胞機能の欠損および割合についての証拠が記載されている。重要なことには、合計結節性リンパ様全刺激のごときＴ細胞機能を変化させる治療的測定は、臨床的疾患症状を有意に改良するが、顕著な毒性に関連している（コツィン(Kotzin)ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N．Engl. J. Med.）３０５：９６９（１９８１））。自己免疫およびＭＨＣＨＬＡ分子およびＴ細胞レポーターは、胸腺で起こる選択プロセスを通じて、免疫系をして自己を外来性抗原から区別させる（ドルフ，エム・イー（Dorf,M.E .）、「免疫生物学における主要組織適合性複合体の役割（The Role of the Maj or Histocompatibility Complex in Immunobiology）」、ガーランド（Garland ）ＳＴＰＭプレス、１９８１；スリバン，ケイ・エイ（Sullivan,K.A.）ら、「ＨＬＡ系およびその検出（The HLA System and Its Detection）」、ローズ，エヌ・アール（Rose,N. R.）ら編、「臨床的実験および免疫学のマニュアル（Manu al of Clinical Laboratory and Immunology）」、８３５−８４６頁、ワシントン・ディ・シィ（Washington,DC）、アメリカン・ソサイェティ・シォー・マイクロバイオロジー（Amerocan Soc. for Microbiology）、１９８６；ブラウン，ダブリュー・イー（Braun,W.E.）、クリニカル・バイオケミストリー（Clin. Bi ochem. )２５：１８７−１９１ (１９９２））。ＨＬＡ分子のアミノ酸配列における相違、ヘリカル間の溝中の異なるペプチド抗原に結合する異なる能力、これらの抗原をＴ細胞受容体のレペルトワ（repertoire）に提示しそれと相互反応する能力、ならびに異常発現は、自己免疫疾患の出現に影響し得るようである（ブラウン，ダブリュー・イー（Braun,W. E.）、クリニカル・バイオケミストリー（Clin. Biochem.）２５：１８７−１９１（１９９２））。ＨＬＡ対立遺伝子は多数の病気にかなり関連付けられてきた（ブラウン，ダブリュー・ィー（Braun,W. E.），「ＨＬＡおよび病気(HLA and Disease)」：包括的レビュー（A Comprehensive Review）、ボカ・ラトン（Boca Raton）、FL、シイアールシイ・プレス（CRC Press）、１９７９；ティワリ，ジェイ・エル（T iwari, J. L.）ら、ＨＬＡおよび病気（HLA and Disease）、ニューヨーク、シュプリンゲル−フェアラーク（Springer-Verlag）、１９８５）。これらは、ナルコレプシーにおけるＨＬＡ−ＤＲ２、強直性脊椎炎におけるＨＬＡ−Ｂ２７、ならびに血清陰性関節症および糖尿病における−ＤＲ４と共にのＨＬＡ−ＤＲ３を含む。クラスII構造多形が病気罹患を媒介し得る３つの一般的方法が記載されている（ネポム，ジィ・ティ（Nepom,G. T.）ら、アニュアル・レビューズ・オブ・イミュノロジー（Ann. Rev. Immunol.）９：４９３−５２５（１９９１））。クラスII分子における多形残基は推定自己抗原ペプチドに区別的に結合するらしく、それを応答するＴリンパ球に提示する。また、発現されたＴ細胞受容体のスペクトルは、異なるクラスII遺伝子型をもつ個体では異なるであろう。自己抗原クラスII複合体を認識できる自己反応性Ｔ細胞受容体は、非罹患性クラスII抗原を発現した胸腺上皮によって選択される蓋然性が高い。ＨＬＡ病関係を説明するために提唱されている第３の免疫学的機構は分子擬制である（タワリ，ジェイ・エル（Tawari,J.L.）、ＨＬＡおよび病気（HLA and Disease）、ニューヨーク、シュプリンゲル−フェアラーク（Springer-Verlag）、１９８５）。菌抗原に共有されているクラスＩ残基またはウイルス病因に共有されているクラスII残基の存在の結果、かかる微生物エピトープに対するトレランスが生じ、免疫応答の変化に導かれる（ネポム，ジイ・ピイ（Nepom,G.P.）ら、アニュアル・レビューズ・オブ・イミュノロジー（Ann.Rev.Immunol.）９：４９３−５２５（１９９１））。別法として、カカル相同領域は、関係するクラス（Ｉまたは）II産物を発現する自己細胞の攻撃に導く (菌または) ウイルスに対する免疫反応にて自己抗原標的として働く（ネポム，ジイ・ティ（Nepom,G.T.）、アニュアル・レビューズ・イミュノロジー（Ann．Rev. Immunol.）９：４９３−５２５（１９９１））。ＭＨＣおよび慢性関節リウマチ慢性関節リウマチの相対的リスクは、ある種の組織適合性複合体遺伝子を受け継いだ個体で高い。この遺伝的疾病素因の分子的基礎は知られていないが、ＭＨＣの主要機能はＴリンパ球に対して加工抗原を提示することにあるので、周囲の抗原または感染が慢性関節リウマチにおいてＴ細胞によって少なくとも最初は媒介されるＭＨＣ−限定免疫応答を開始すると仮定されてきた。慢性関節リウマチはクラスII抗原、ホモ接合タイプの細胞（ＨＴＣ）によって定義されたＤｗ４、および血清学的に定義されたＤＲ４と大いに関係している。初期の研究は、Ｄｗ４は、５．２５の相対的危険率にて対照１１１人のうち丁度１４％であるのと比較して、慢性関節リウマチを持つ患者１１９人のうち４８％に存在したことを示している。多数の研究から、ＤＲ４を持つ個体のすべてが慢性関節リウマチには罹ってはおらず、また、慢性関節リウマチの約２０−３５％はＤＲ４を有しないことは公知であった（ネポム，ジイ・ティ（Nepom, G. T.）ら、アニュアル・レビューズ・オブ・イミュノロジー（Ann. Rev. Immunol.）９：４９３−５２５（１９９１））；ティワリ，ジェイ・エル（Tiwari, J. L.）ら、ＨＬＡおよび病気（HLA and Disease）、ニューヨーク、シュブリンゲル-フェアラーク（Spring er-Verlag）、１９８５）。ＨＴＣによる５つのＤＲ４サブタイプ（Ｄｗ４、Ｄｗ１０ＮＤｗ１３、Ｄｗ１４およびＤｗ１５）の同定の後、Ｄｗ４およびＤｗ１４は慢性関節リウマチに関連する主要なサブタイプであることが明らかになった。血清陽性慢性関節リウマチを持つＤＲ４陽性白人成人において、約５０％がＤＲ４およびを有し、約３５％がＤＲ４のＤｗ１４サブタイプを有していた（ビアシュ，ジェイ・エム（Biash, J. M.）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N. Engl. J. Med.）３２２：１８３６−４１（１９９０））。これらの知見は以下のように要約される。慢性関節リウマチにおいて、ＤＲ４および／またはＤＲ１は、慢性関節リウマチ患者の９３％で起こる。ＤＲ４の５つのサブタイプのうち、２つのみ（Ｄｗ４および１４）が、慢性関節リウマチで起こる。慢性関節リウマチに対してＤＱの寄与はない。何故ならば、例えば、ＤＱｗ７およびＤＱｗ８は、慢性関節リウマチと同程度の頻度で対照で起こるからである。ＤＲ１のＤＲβ鎖のアミノ酸７０−７４（Ｄｗ１）、ＤＲ４（Ｄｗ４）、ＤＲ１４（Ｄｗ１４）、およびＤＲ１５（Ｄｗ１５）は、本質的には、（７１位におけるリシンの代わりにアルギニンで重要でない置換をすることを除き）エプスタン−バール・ウイルスのｇｐ１１０タンパク質のセグメントと同一である（ブラウン，ダブリュー・イー（Braun,W.E.）、ＨＬＡおよび病気（HLA and Disease）：包括的レビュー（A Comprehensive Review）、ボカ・ラ一トン（Boca Raton）、ＦＬ、シイアールシイ・プレス（CRC Press）、１９７９）。これらの理由で、慢性関節リウマチについて研究している研究者は、当該病気に関連する免疫調節不全は主要組織適合性複合体の特異的遺伝子に関係するらしいと仮定している。また、これらの理由で、当該病気は、末梢αβＴ細胞抗原受容体レペルトワ（repertoire）の歪みとして検出可能なＴ細胞のクローン増殖に関連しているであろうと仮定されている。米国特許第４，８８６，７８３号は、例えば、慢性関節リウマチ患者におけるＴリンパ球の全集団でのＶβ遺伝子の使用の拡張に基づき、慢性関節リウマチを含めた自己免疫疾患を診断する方法を記載している。多くの免疫関連病の診断および治療で用いることができるＴ細胞抗原受容体上のエピトープと反応するモノクローナル抗体を広くカバーする国際出願国際公開番号９０／０６７５８は、慢性関節リウマチを、患者試料においてＶλ１、Ｖβ ３、Ｖβ９、またはＶβ１０Ｔ細胞受容体の可変領域を発現するＴ細胞の増加パーセントと関連付けている。これらの遺伝子産物に特異的なモノクローナル抗体を持つ慢性関節リウマチ患者を診断および治療する方法が記載されている。同時係属出願０７／７５０９８６号は、抗原に対するＴ細胞受容体のα鎖の可変領域内の唯一の配列、特に、Ｖα１２．１につき特異性を有する試薬を用い、慢性関節リウマチに罹った個体のサブセットの検出を記載している。当該出願は、免疫異常を有しない正常で健康な対象のＣＤ８＋リンパ球上のＶα１２．１の発現と比較した、慢性関節リウマチ患者のサブセットにおいて増殖されたＣＤ８⁺ リンパ球上のＶα１２．１遺伝子産物の発現を開示している。それにより、この発現は、Ｖα１２．１配列に特異的に結合する試薬で患者のこのサブセットを検出ことを可能とする。従って、その出願はヒトＴリンパ球上のα鎖可変領域のエピトープと反応するモノクローナル抗体に向けられている。これらのおよび他の自己免疫疾患は、そのＴ細胞受容体がＭＨＣ／自己抗原（または非自己抗原）複合体に結合することによって刺激されたＴ細胞の作用に関連するので、ＭＨＣ／抗原複合体およびＴＣＲの間の相互作用を破壊することに基づいた予防および／または治療戦術が提案されている（ライス，ディ・シィ（Wraith,D. C.）ら、セル（Cell）５７：７０９−７１５（１９８９））。この原理に基づいたアプローチは、全Ｔ細胞でのワクチン接種、ＴＣＲに結合する抗体を用いた受動遮断、当該複合体のＭＨＣ部分に結合する抗体を用いた受動遮断、Ｔ細胞マーカー（例えば、ＣＤ４⁺、ＣＤ８⁺）と反応する抗体の投与、および注目する抗原を模倣し、ＭＨＣまたはＴＣＲ分子への結合につき競合するペプチドの使用を含む。ＴＣＲαβヘテロダイマーを発現するＴ細胞は、Ｔ細胞の機能を調節できるイディオタイプのかつＶ遺伝子ファミリー特異的な抗体を含むことができる（オーワシ，エム（Owhashi, M.）ら、前掲；ガスコーニュ，エヌ・アール・ジェイ（G ascoigne,N.R.J.）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アタデミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acd.Sci.）ＵＳＡ８４：２９３６（１９８７）；カップラー，ジェイ・ダブリュー（Kappler,J.W.）ら、ネイチャー（Natur e）３３２：３５（９８８）：４０（１９８８）；カップラー，ジェイ・ダブリュー（Kappler,J.W.）ら、セル（Cell）４９：２６３（１９８７）；マクドナルド，エイチ・アール（MacDona1d,H.R.）ら、ネイチャー（Nature）３３２：４０（１９８８））。例えば、ＴＣＲ４Ｖα８配列を認識する抗体は、マウスおよびラットにおいて、自己免疫の予防および治療で有効であった（オーワシ，エム（ Owhashi,M.）ら、前掲；アカ−オーベア，エイチ（Acha-Orbea,H.）ら、セル（C ell）、５４：２６３−２７３（１９８８）；アーバン，ジェイ（Urban,J.）ら、セル（Cell）５４：５７７−５９２（１９８８））。Ｖ領域遺伝子産物につき選択的なかかる抗体を得るのは、関連するＶ遺伝子ファミリーによってコードされたＴＣＲを発現するＴ細胞クローンの利用性に依存し、特異性を確立するのに全細胞を用いる実験室的スクリーニング方法を要する。抗体がＭＨＣ分子およびＣＤ４分子に向けられた抗体療法が、一般に、自己免疫のいくつかの動物モデルで成功したのに対し、Ｔ細胞の７０％がＣＤ４⁺マーカーを有しているので、また、すべてのＴ細胞媒介応答およびほとんどの抗体応答がＭＨＣ−関連抗原提示を要するので、これらのアプローチは余りにも非特異的で可能性として過度に抑制的である。アイ・アール・コーエン（I.R.Cohen）の実験室は、ＥＡＥ、実験的自己免疫甲状腺炎（ＥＡＴ）、および実験的関節炎を治療または予防するのにワクチンとして全生細胞または全弱毒Ｔリンパ球を利用する自己免疫の免疫特異的治療に対するアプローチを開発した。このアプローチは、コーエン，ジェイ・アール（Co hen,I.R.）［イミュノロジカル・レビューズ（Immunol.Rev.）９４：５−２１（１９８６）］に総括されており、それは、自己免疫疾患のいくつかの動物モデルを検討しており、そこでは、病気特異的Ｔリンパ球でのワクチン接種が予防的または治療的効果を生じさせるのに使用されている。ワクチン接種の微妙な特異性は、Ｔ細胞認識の微妙な特異性によって指示され、これは、恐らくは、ＴＣＲに関係あることを示す。例えば、各々がＭＢＰの異なるエピトープと反応する、２つの異なる抗−ＭＢＰＴ細胞系は、特定のエピトープによって特異的に誘導されるＥＡＥに対してワクチン接種となることが判明し、これは、抗−イディオタイプ免疫のいくつかの形態を示す。しかしながら、非クローン細胞系からＭＢＰ −特異的もしくは（甲状腺炎モデルにおける）チログロブリン−特異的Ｔ細胞のクローンを単離しようとする試みがなされた場合、耐性ではなく病気を生じるクローンのみが得られた。これは、静水圧または化学的架橋いずれかによって、細胞膜の適当な凝集または強固化により、より一貫して保護を誘導できる細胞が得られるという知見に導く。同様に、低用量（脳炎誘発性下用量）のＭＢＰに特異的な細胞もまた致死ＥＡＥに対する耐性を誘導できた。該保護状態は、「カウンター自己免疫（counter-autoimmunuty）」と呼ばれる。この状態は、ワクチン接種Ｔ細胞に応答して特異的に増殖でき、（恐らくは、抑制的リンホカインの放出を通じて、非特異的に）in vitroにてエフェクタークローンを抑制でき、かつ in vivoにてカウンター−自己免疫を養子移行できるＴ細胞クローンを含む。かかるカウンター自己免疫には、特異的エピトープに応答する遅延過敏症（ＤＨ）応答および臨床病の予防または緩解が伴う。前記したアプローチの主要な困難は、十分に明確な治療剤からなるものではない複合体の生物製剤の使用を要することである。かかる製剤は、複合体の生産および維持の要件（例えば、滅菌性ならびに多数の「ワクチン」Ｔ細胞の生産用の大量の培地）、およびバッチ間の再現性の欠如に問題がある。ヒトで有用なＴ細胞「ワクチン」製剤は自己由来であって個体特異的でなければならない。すなわち、各患者につき特別に仕立てられたものでなければならない。さらに、かかるＴ細胞の表面上にさらに抗原が存在する結果、所望のＴ細胞クローンに限定されない広範で、恐らくは、有害な免疫応答が起こる（オフィサー，エイチ（Office r,H.）ら、ジャーナル・オブ・ニューロイミュノロジー（J.Neuroimmunol.）２１：１３−２２（１９８９））。従って、標的の自己免疫応答についての特異性の性質、その選択の予測性、調製の便宜および再現性、および用量の正確な制御の十分な明確性を有する薬剤および医薬組成物に対する大きな要求がある。発明の概要本発明は、慢性関節リウマチ患者のサブセットはＶα１２．１担持ＣＤ８＋Ｔ細胞の顕著な増殖を有し、また、これらの患者は高頻度で拡大されたＨＬＡＤＱｗ２ハプロタイプを有するという出願人の発見に基づくものである。Ｖα１２．１上昇がある３人の関係ない患者の各々におけるＴ細胞受容体の分子分析により、抗原由来クローンの増殖が明らかとされた。慢性関節リウマチ患者のＶα１２．１上昇群のうち、ＨＬＡＤＱｗ２の頻度は８６％であった。従って、本発明は、Ｔ細胞受容体、特にＶα１２．１再配列物を有するＴ細胞受容体とＨＬＡＤＱｗ２抗原との正常な相互反応を遮断する薬剤、ならびに該薬剤の使用方法に指向される。本発明の方法は、ＤＱｗ２抗体をＤＱｗ２慢性関節リウマチ患者、特に、Ｖα １２．１再配列物を含有するＴ細胞受容体を持つ慢性関節リウマチ患者に投与することに指向される。本発明のさらに好ましい具体例において、本発明の方法はＤＱｗ２抗原に対するモノクローナル抗体を使用する。本発明の他の薬剤は、慢性関節リウマチにおける自己免疫に偶然に関係する正常に加工された内因性抗原の改変を表す、好ましくは８−２４個のアミノ酸のペプチドを包含する。これらのペプチドは、「非自己」抗原として認識され、エフェクター細胞上のＭＨＣ分子としてＤＱｗ２自体によって、あるいはもう１つのＭＨＣ抗原提示分子によって提示されるＤＱｗ２分子自体に由来することができる。別法として、該ペプチドは、Ｔ細胞受容体Ｖα１２．１遺伝子産物に由来するものであってもよい。自己抗原がＤＱｗ２自体の一部として確立されると、この部分は、それば抗原提示細胞上のＤＱｗ２によって認識され、毒性の自己抗原を置き換え、該毒性自己抗原とで抗原提示細胞上に存在するＤＱｗ２とのさらなる結合を妨げるか、あるいはＴ細胞の活性化に干渉するように変化される。この競合または置換は、かくして、不都合な自己抗原に特異的なＴ細胞のさらなる活性化を妨げる。別法して、該ペプチドはＶα１２．１に由来するものであってよく、実質的に同一の目的で用いることができる。本発明の別の具体例において、不都合な自己抗原は回収できて、該ペプチドは配列決定される。この結果、関連する自己抗原ペプチドの変化した配列変異体を調製して真性の内因性の不都合な自己抗原を置き換えるか、あるいはそれと競合させることができる。かく調製されたペプチドを、次いで、リウマチ疾患、特に慢性関節リウマチを持つＤＱｗ２患者における慢性関節リウマチの症状を軽減する治療剤して使用できる。さらに、本発明は、該ペプチドが治療的に有用な十分な量で生産されるように、適当な発明ベクターにクローンできる本発明のペプチド対応する核酸配列に指向される。また、該ペプチドは、標準的な化学合成法によって合成できる。図面の簡単な記載図１主要組織適合性複合体ＨＬＡ遺伝子図２慢性関節リウマチ患者におけるＶα１２担持Ｔ細胞の増殖（Ａ）フローサイトメトリー分析は直接に連結した抗体を用いて行った。ヘパリン処理した血液は個体から得たものであり、ＰＢＭＣはFicoll-Hypaque（ファルマシア・フアイン・ケミカルズ（Pharmacia Fine Chemicals）、ウップサラ（ Uppsala）、スウェーデン）を用いて単離し、連結したｍＡｂの飽和量を含有する染色緩衝液（０．０２％ＮａＮ₃を含むＰＢＳ／５％ヒト血清）に懸濁し、F ascanフローサイトメトリー（ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinson）によって分析した。ＣＤ４⁺およびＣＤ８⁺Ｔ細胞上のＶα１２発現の２色免疫蛍光の分析を、ＦＡＳＣＡＮ（ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー（ Becton Dickinson and Co.）、マウンティンビュー（Mountainview）、カリフォルニア州）を使用し、ＯＫＴ４（抗−ＣＤ４）またはＯＫＴＢ（抗−ＣＤ８）ＦＩＴＣ連結ｍＡｂおよび抗−Ｖα１２ｍＡｂ（６Ｄ６−ＰＥ）を用い、末梢血液単核細胞で行った。前方および側方散乱プロフィールのベースにリンパ球を入れ（示さず）、対数スケールで蛍光強度につき分析した。ヨウ化プロピジウムを排除するリンパ球にゲートすることによって１万の可視細胞が分析された。該データは、ドットプロットを４つに分け、未染色細胞（左下、３番目）、ＦＩＴＣ単独で染色された細胞（ＯＫＴ４またはＯＫＴ８）（右下、４番目）、ＦＥ単独で染色された細胞（６Ｄ６）（左上、１番目）、およびＦＩＴＣおよびＰＥによって同時染色された細胞（右上、２番目）。（Ｂ）成人慢性関節リウマチ患者からのＣＤ４⁺およびＣＤ８⁺Ｔ細胞上でのＶα１２発現は、Ａにおけるごとく染色した個体末梢血液試料で得られたデータを用いて決定された。各個体についてのＣＤ４⁺およびＣＤ８⁺サブセットの発現は線で結ぶ。以下の式を用いてＶα１２発現についてのパーセント値を計算した：％Ｖα１２⁺／ＣＤ４⁺（またはＣＤ８⁺ ）細胞＝｛抗−ＣＤ４（または抗−ＣＤ８）（２番目）で同時染色されたＶα１２⁺細胞／ＣＤ４⁺（またはＣＤ８⁺であったＴ細胞％｝×１００図３Ｖα１２含有転写体を含有する予測アミノ酸配列。Ｖα１２．１含有転写体のヌクレオチド配列は、ダイレクト（Ｖα１２．１−特異的）によって、またはｉＰＣＲ（すべてのＶα）によって生成され、Ｍ１３ベクターにクローン化した。ＣＤ４⁺およびＣＤ８⁺Ｔ細胞の分離は、Ficoll-Paque（ファルマシア・ファイン・ケミカルズ（Pharmacia Fine Chemicals）、ウプサラ（Uppsala）、スウェーデン）で単離したＰＭＢＣで行い、５×１０⁵／ｍｌで５％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０に懸濁して、飽和量の抗−ＣＤ４（ＯＫＴ４）または抗−ＣＤ８（ＯＫＴ８および８９．２）ｍＡｂと混合した。最初の選択は４℃で１時間回転させることによって行い、１ないし２倍過剰のヤギ抗−マウスＩｇ連結Dynabead s（ダイナビーズ（Dynabeads）Ｍ−４５０、ダイナル（Dynal）、オスロ（Oslo ）、ノルウェー）を添加する前に、ＲＰＭＩ／５％ＦＣＳで遊離抗体を洗って除き、ビーズに結合した細胞を取り出し、ＲＮＡ溶解緩衝液に溶解させる前に十分に洗浄した。これらの条件下、ＣＤ４⁺またはＣＤ８⁺Ｔ細胞は、ＦＡＣＳにより陰性選択された集団（すなわち、ＯＫＴ４またはＯＫＴ８枯渇細胞集団）を染色することによってルーチン的に示されるごとく、９８％よりも豊富となった。抗−Ｖα１２．１（ｍＡｂ６Ｄ６）での染色の第２工程は、Ｖα１２．１／ＣＤ８⁺Ｔ細胞を単離してＲＮＡを作成し、ｉＰＣＲ法で用いるために、ＣＤ４− 枯渇（ＣＤ８−豊富）細胞で行った。ＣＤ８＋またはＶα１２．１⁺／ＣＤ８⁺Ｔ細胞からのＲＮＡの精製は、チョムズンスキィー（Chomczynski）ら［アナリィティカル・バイオケミストリー（Anal. Biochem.）１６２：１５６（１９８７）］に準じて行った。全ＲＮＡを定量し、１％アガロース・ミニゲルで分割することによって完全性につき分析し、ＥｔＢｒで染色することによって可視化した。ダイレクトＰＣＲ法のための相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）は、５００ｇのオリゴ− （ｄＴ）_12-18プライマーを開始点とし、逆転写酵素および１−５μｇの合計ＲＮＡを用いて、逆転写反応で合成した。Ｖα１２．１⁺／ＣＤ８⁺Ｔ細胞に存在するＶβ、ＶαおよびＪα遺伝子セグメントのすべては、増幅すべくＤＮＡの両末端についての先行配列情報を要しない第２の方法によって同定した。この技術により、独立して、ダイレクトＰＣＲ法によって得られた知見が確認され、Ｖα、Ｊαおよび鎖の用法についての新しい配列情報が提供された。インバースＰＣＲ（ｉＰＣＲ）は、まず、ゲノミックＤＮＡの所与の制限断片内の公知の配列のフランキング領域を増幅するために確立された。最近、この方法はＴＣＲαおよび β遺伝子の全長ｃＤＮＡの増幅に適用できることが示された。第１鎖ｃＤＮＡは、ＲＮａｓｅＨ活性を欠くモロニー（Moloney）マウス白血病ウイルス由来逆転写酵素を用い、オリゴ−（ｄＴ）_12-18マーを起点とすることによって、Ｔリンパ球のＲＮＡから合成した。第２鎖ｃＤＮＡ合成については、ＲＮＡｓｅＨを用いてＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッドのｍＲＮＡ鎖に切れ目を入れ、イー・コリ（E.coli.）ＤＮＡポリメラーゼＩおよびイー・コリ（E.coli.）ＤＮＡリガーゼで第２鎖ＤＮＡを合成するのに働く一連のＲＮＡプライマーを得た。Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼの３’−５’エキソヌクレアーゼ活性を用い、二本鎖ｃＤＮＡを平滑末端とし、次いで、Ｔ４ＤＮＡリガーゼを用いて、該ＤＮＡを環状化した。この環状ｃＤＮＡは、相互に外向きに配位した一対のＣαまたはＣβプライマーを用いることによるｉＰＣＲ増幅用の鋳型として用いた。この方法により、ＴＣＲα鎖についてはほぼ７００ｂｐのＰＣＲ産物が生成し、ＴＣＲβ鎖については、予期されるＶＤＪＣβおよびＤＪＣβ転写体長に対応する主たる鎖（７００ｂｐ）および従たる鎖（ほぼ４００ｂｐ）のＰＣＲ産物が得られた。この方法により、合計１μｇと少ないＲＮＡで出発して２×１０⁶までのプライマー特異的ｃＤＮＡクローンが得られた。（ウエマツ（Uematus）、イミュノゲン（Immunogen）、３４：１７４（１９９１））。ライブラリーは、２×１０⁴と少ない新鮮な末梢Ｔ細胞から単離したＲＮＡからのＴＣＲαまたはｃＤＮＡ産物から得ることができる。２つのプライマーうち１つは人工のＳａｌＩ部位を含有し、他のプライマーはＮｏｔＩ部位を含有し、これはＤＮＡクローニングと配列決定とを容易とした。ＰＣＲプライマーにおける制限部位を用いて、クローニング用の粘着末端を生成させた。適当なサイズとしたＤＮＡ産物を、低融点（ＬＭＰ）アガロースゲル（ＢＲｌ、ガイセルスブルグ（Gaithersburg）、マディソン州）から単離し、クローニング部位を持つベクターに結んだ。クローニングおよび配列決定は、修飾されたＴ７ポリメラーゼ（セケナーゼ（Sequenase ）；ユナイテッド・ステイツ・バイオケミカル・コーポレイション（United Sta tes Biochemical Corp.）、クリーブランド、オハイオ州）を用いてジデオキシ鎖停止法によって行った。配列決定産物はポリアクリルアミドゲルで分割し、オートラジオグラフィーは標準的な方法によって行った。ｉＰＣＲで用いたプライマーＣα−順方向（配列番号１）Ｃα−逆方向（配列番号２）Ｃβ−順方向（配列番号３）Ｃβ−逆方向（配列番号４）ｉＰＣＲによってＶα１２．１⁺／ＣＤ８⁺Ｔ細胞からクローンし、配列決定したすべてのα−鎖は現実にＶα１２．１遺伝子セグメントを含有していた。図４慢性関節リエマチにおける増殖したＶα１２⁺Ｔ細胞は予め活性化した。ＤＲ、ＩＬ−２Ｒαおよびβ鎖、ＣＤ４５ＲＯ、ＨＬＡ−１およびトランスフェリン受容体の細胞表面発現は、図２に記載するごとく免疫蛍光染色によって分析した。グラフは、ＣＤ３⁺、ＣＤ４⁺、ＣＤ８⁺およびＶα１２⁺Ｔ細胞の中での相対的発現を表す。ｍＡｂＬＢ３．１（抗−ＨＬＡＤＲ）、８４．１９．９（抗−ＩＬ−２Ｒα）、Ｔｕ２７（抗−ＩＬ−２Ｒβ）、ＵＣＨＬ１（抗−ＣＤ４５ＲＯ）、ＴＳ２／７（抗−ＶＡＬ−１）、５Ｅ９（抗−トランスフェリン受容体）は、ＦＩＴＣまたはＰＥを連結させた第２抗体（ヤギ抗−マウス免疫グロブリン）での１／１００腹水希釈にて用いた。また、以下の式を用いて、Ｖα１２．１⁺ Ｔ細胞に対する各活性化抗原についてのパーセント値を計算した：ＬＢ３．１（または他の活性化抗原）／Ｖα１２⁺（またはＣＤ４⁺、またはＣＤ８⁺）細胞＝（抗−Ｖα１２（または抗−ＣＤ４または抗−ＣＤ８）で同時染色したＬＢ３．１細胞（２番目）／Ｖα１２⁺（またはＣＤ４⁺またはＣＤ８⁺））であったＴ細胞％））×１００図５ＢＷＨＨＬＡ実験を行った患者の「α１２」群についての血清学的なＨＬＡ型判定通常のクラスＩはこの群と特異的に関連するものはないことが判明した。他方、ＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子はこの群からの６人の患者のうち５人で同定された一方、このＶα１２増殖群からの１人の患者のみがＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を欠いた。（Ｂ）合計２６人の患者を血清学的にＨＬＡ型判定し、ＤＱｗ２陽性またはＤＱｗ３陰性パネルに分けた。ＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を持つ１３人の患者のうち５人が、Ｔ細胞のＣＤ８サブセット内で顕著なＶα１２増殖を有していた一方、ＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を欠く１３人の患者のうち１人のみが増殖したＶα１２Ｔ細胞を有していた。好ましい具体例の詳細な記載今回、自己免疫疾患を持つ患者のサブセットにおいて、Ｖα１２．ＩＴ細胞受容体可変領域の存在と自己免疫疾患である慢性関節リウマチについての傾向との間には相関があることが判明した。さらに、このＴ細胞可変領域受容体の再配列物を発現する宿主において、抗原提示細胞は、抗原提示分子としてＭＨＣＤＱｗ２ハプロタイプを担持している。この予期せぬ相関に鑑みると、本発明は慢性関節リウマチに罹ったヒトを治療するための、ヒトＴ細胞受容体Ｖα１２．１再配列物およびＤＱｗ２ハプロタイプに基づく試薬および方法に指向される。従って、本発明の目的は、慢性関節リウマチに罹ったヒトを治療するのに有用な組成物、医薬処方、および方法を提供することにある。本発明のさらなる目的は、慢性関節リウマチの臨床的症候を予防または軽減するのに有用な組成物、医薬処方、および方法を提供することにある。従って、本発明は、ＭＨＣ−担持抗原提示細胞によって、慢性関節リウマチ患者において、Ｔリンパ球に対して提示されるアミノ酸配列（II）に類似するアミノ酸配列（Ｉ）よりなり、アミノ酸配列IIがＤＱｗ２タンパク質に由来するペプチドに指向される。本発明の目的では、「アミノ酸配列（Ｉ）」は、抗原提示細胞上の主要組織適合性抗原によって認識され、それに結合する配列を意味する。本発明の目的では、慢性関節リウマチ患者において、アミノ酸配列（II）は、非自己抗原として患者の免疫系によって処理され、加工され、ＭＨＣ担持抗原提示細胞によって外来性抗原としてＴリンパ球に提示される、これらの患者における天然に生じるタンパク質に由来する加工ペプチドである。かくして、この提示により、特異的Ｔリンパ球が活性化され、患者自身のタンパク質に対する免疫反応を完成させる。従って、本発明の目的では、アミノ酸配列Ｉは、抗原提示細胞上に存在する主要組織適合性抗原に結合し、加工された自己のペプチドを置き換え、または該加工された自己のペプチドの主要組織適合性分子への結合を妨げるように設計される。別の具体例において、本発明のペプチドは、持続的なウイルス感染の結果であるウイルス抗原を含めた持続性外来性抗原に由来するが、それに限定されるものではない。従って、本発明の目的では、アミノ酸配列Ｉは、抗原提示細胞上に存在する主要組織適合性抗原に結合し、外来性抗原を置き換えるか、あるいは外来性抗原の主要組織適合性分子への結合またはＴ−細胞との機能的相互反応を妨げるように設計される。また、該ペプチドは、ＭＨＣ分子に結合するが、関連Ｔリンパ球の活性化およびクローン増殖を妨げるように、該Ｔリンパ球とＭＨＣ／抗原複合体との相互反応を妨げるように設計される。ＭＨＣ結合抗原のアミノ酸配列における改変は、該複合体のＴ細胞受容体への結合を妨げるか、あるいは受容体の結合は可能とするが、さらなる活性化を妨げるように設計される。本発明のペプチドからなるアミノ酸配列は単独で、あるいより長いペプチドの配列に結合させて、あるいはその中に含有させて用い得ることが理解されるべきである。より長いペプチドは、注目するアミノ酸配列のＭＨＣ抗原への結合を増強させ、あるいは該複合体とＴリンパ球との相互反応を増強させるために使用される担体のごとき無関係なペプチドの配列を担持させることができる。従って、本発明の１の具体例において、該ペプチドはＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２タンパク質に由来するアミノ酸配列（Ｉ）を含有する。このタンパク質は、Ｖα １２．１再発列物を担持するＴ細胞のクローン増殖を持つ慢性関節リウマチのサブセットで発現されるので、本発明は、特に、Ｖα１２．１クローン増殖を持つ患者におけるアミノ配列Ｉに由来するＤＱｗ２の使用に指向される。しかしながら、該ペプチドの使用はかかる患者に限定されるものではなく、ＤＱｗ２ハプロタイプを担ういずれの慢性関節リウマチをも治療するのに効果的であると推定される。本発明のある具体例において、ＭＨＣタンパク質はＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２自体である。これらの具体例において、ＤＱｗ２ペプチドは、抗原提示細胞上に存在するＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２によってＴリンパ球に提示される。本発明によると、ＤＱｗ２に由来するアミノ酸配列IIは、かくして、ＤＱｗ２ＭＨＣタンパク質によって提示される。従って、このペプチドのアナログは、ＤＱｗ２に結合し、かくして、ＤＱｗ２自体によってＤＱｗ２ペプチドと共に提示されたＴ細胞の活性化を妨げるか、あるいはその活性化をブロックするように設計される。本発明の別の具体例において、ＭＨＣタンパク質はＤＱｗ２以外であり、抗原提示細胞上に見い出され、その機能は加工されたＤＱｗ２抗原をＴリンパ球に提示するものである他の関連主要組織適合性タンパク質のいずれであってもよい。本発明の特別の具体例において、該ペプチドはＨＬＡＤＱｗ２に結合し、そのペプチドはＶα１２．１担持Ｔ細胞を刺激する。このペプチドは、もしそれがＶα１２．１担持Ｔ細胞を刺激する特性を有するならば、いずれの自己もしくは外来性タンパク質に由来するものであってもよい。本発明のさらなる具体例において、該ペプチドは、Ｖα１２．１再配列物を担持するＴ細胞受容体のα鎖におけるアミノ酸配列ら類似するアミノ酸配列を含有する。本発明のなおさらなる具体例において、病気を引き起こすペプチドは改変を要しない。事実、抗原提示細胞上の主要組織適合性複合体抗原によって提示されるペプチドの一部は適当なタンパク質に由来するが、アミノ酸配列は改変されていない。事実、該ペプチドは、Ｔ細胞活性の減少をもたらすトレランスを誘導するように、適当な用量で投与される。従って、本発明は、広く、慢性関節リウマチの予防、緩和または治療に十分な量の前記いずれかのペプチドを投与することによって、慢性関節リウマチを予防、緩和または治療する方法に指向される。本発明の方法で使用する場合、本発明の試薬は、多数のレベルで作用し得る。従って、該試薬の効果は、抗原提示を予防し、Ｔ細胞の活性化を予防し、あるいはＴ細胞集団においてアネルギー状態を誘導することを含むが、これらに限定されるものではない。かくして、本発明は、抗原提示を予防するのに十分な量の前記いずれかのペプチドを投与することよりなり、該患者はＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現するところの、慢性関節リウマチを持つ患者において抗原提示を妨げる方法に指向される。さらに、本発明は、Ｔ細胞活性化を予防するのに十分な量の前記いずれかのペプチドを投与することよりなる、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する患者において該活性化を予防する方法に指向される。また、本発明の方法は、広く、慢性関節リウマチを持ち、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する患者において、慢性炎症性反応を予防または緩和するのに有用であり、該反応は、ＭＨＣ−担持抗原提示細胞によるＴリンパ球の持続性活性化の結果であり、特に、該ＭＨＣはＤＱｗ２遺伝子産物である。該方法は、慢性炎症性反応を予防するのに十分な量の前記いずれかのペプチドを投与することよりなる。また、本発明の試薬および方法は、Ｔ細胞活性の減少をもたらすトレランスを誘導するのに有用である。該トレランスは、適当な抗原に由来するが、不都合なタンパク質とは異なるアミノ酸配列における改変がないペプチドを投与することからなる。このトレランスは、適当な抗原に由来するが、不都合なタンパク質とは異なるアミノ酸配列において変化を有しないペプチドの投与によって誘導される。そうするにおいて、受容体Ｔ細胞が抗原に反応できないアネルギーが誘導される。該アネルギーは、当該受容体の特定の抗原に対するトレランス化の結果であり、これは、過剰量の抗原の投与によって誘導される。また、当該ペプチドは、Ｖα１２．１再配列物を有するＴ細胞受容体のα鎖に由来するアミノ酸配列Ｉを含有する。この具体例において、ペプチドは、ＭＨＣ −担持抗原提示細胞によってＭＨＣ抗原によりＴリンバ球に提示されるＶα１２．１の一部に類似するペプチドを調製する。該ＭＨＣ分子はＤＱｗ２またはＴリンバ球に対して抗原を提示するよう働くいずれの他の組織適合性抗原であってもよい。本発明は、特に、Ｖα１２．１再配列物を持つ受容体を含有するＴ細胞のクローン増殖を持つ患者のサブセットにおけるかかるペプチドの使用に指向される。かくして、本発明は、当該ペプチドがＶα１２．１再配列物に由来するアミノ酸配列Ｉよりなる、前期したすべての方法に指向される。しかし、ＤＱｗ２に由来する本発明のペプチドでの治療は、Ｖα１２．１クローン増殖を持つ慢性関節リウマチを持つ患者に限定されないことを理解すべきである。ＤＱｗ２の抗原としてのＴリンパ球への提示は、Ｔリンパ球がＶα１２．１再配列物を必ずしも担持しないが、非自己としてＴリンパ球によって認識されるＤＱｗ２が、該リンパ球のクローンが増殖となるように、Ｖα１２．１再配列物を持つリンパ球以外のＴリンパ球によって認識され得る場合に起こる。また、本発明は、一般に、抗体がＤＱｗ２タンパク質自体に対して生起される、当該抗体の試薬の使用方法に指向される。従って、本発明は、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する患者であって、慢性関節リウマチを持つ患者において、抗原提示を予防する方法に指向され、該方法はＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２タンパク質に対する抗体を投与することよりなり、これは、ＤＱｗ２−担持抗原提示細胞とＴリンパ球との相互反応をブロックするのに効果的である。かくして、本発明は、前記方法の使用によって、Ｔリンパ球の活性化を予防する方法に指向され、該方法は、慢性関節リウマチを持ち、かつＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する患者における慢性炎症性反応を予防または改善する方法であり、その反応は、前記方法の適用によって、ＭＨＣ−担持抗原提示細胞によるＴリンパ球の持続性活性化の結果である。より一般には、該方法は、これらの患者においてり慢性関節リウマチを治療する方法である。該抗体は、抗原提示細胞上で見い出される抗原担持ＭＨＣとして機能する場合、ＤＱｗ２分子に結合するよう用いることができるか、あるいは、提示された抗原として機能するＤＱｗ２ペプチドに対して生起させることができる。第１の場合、ＤＱｗ２は、内因性タンパク質のプロセッシングに由来し、かつ外来物としてＴ −リンパ球によって認識されるペプチドを提示するよう機能する。この場合、該抗体は、抗体によって結合されると、関連Ｔリンパ球との相互反応を防止するＤＱｗ２のいずれれかの部分に対して向けることができ、該相互反応はそのＴリンパ球の引き続いての活性化に必要である。該抗体が、抗原として提示されるＤＱｗ２の特異的領域に対して生起される場合、該抗体は、外来性抗原として認識されるに至ったＤＱｗ２ペプチドと、関連Ｔリンパ球との相互反応を防止するよう機能するようである。この場合、ＤＱｗ２ペプチドは、抗原提示細胞上のＭＨＣ分子によって加工される。このＭＨＣ分子は、ＤＱｗ２自体であるか、あるいは正常な免疫応答のために関連抗原をＴリンパ球に提示するよう機能する他の組織適合性抗原の１つであってもよい。前記方法は、可変のα鎖再配列物Ｖα１２．１タンパク質を発現するＴリンパ球のクローン増殖を持つ患者において実施できる。しかしながら、該方法は、この再配列物を持つＴ細胞を担持する患者に限定されない。かくして、該方法は、ＤＱｗ２ハプロタイプを発現する、慢性関節リウマチを持ついずれの患者においても実施される。また、本発明は、本発明の抗体を患者に投与することを含み、そこで．は、非自己として認識される加工ペプチドはＤＱｗ２およびＶα１２．１以外の種々の自己抗原のいずれであってもよい。これらの具体例において、本発明の目的では、この自己抗原は、ＤＱｗ２座のタンパク質産物を担持する抗原提示細胞によって提示される。本発明の方法は、ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体にて実施できる。本明細書で用いる「治療」なる語は、慢性関節リウマチの臨床的症候（またはその臨床的気候の発現）を有する自己免疫疾患（またはその臨床的症候の発現）を防止するための予防的処置、ならびに治療的処置、すなわち、慢性関節リウマチを表す疾患の開始後における１またはそれ以上の症候のいずれかの抑制または測定可能な軽減を含む。「自己抗原」なる語は、本発明の目的では、異常な状況において、哺乳動物のリンパ球または抗体によって当該哺乳動物自体の一部としてはもはや認識されず、従って、それがあたかも外来性物質であるかのごとく、免疫調節系によって攻撃される、当該哺乳動物内で見い出されるいずれの物質をもいう。「ＭＨＣ」または「主要組織適合性複合体」なる語は、活性化されたＴ細胞、マクロファージおよび他の免疫細胞の表面に存在する哺乳動物細胞表面タンパク質の複合体シリーズを意味する。該ＭＨＣは、組織適合性（または移植）抗原を提示するにおいて、および通常の（外来性）抗原に対する免疫応答を調節するにおいて、免疫の多くの態様において中心的役割を演ずる。ヒトＭＨＣ遺伝子はヒトの第６染色体に位置し、マウスＭＨＣ遺伝子はマウス第１７染色体のＨ−２遺伝子座に位置する。本発明の目的では、関連ＭＨＣ発現産物は、慢性関節リウマチ患者における、抗原提示ＭＨＣ分子としてのＤＱｗ２発現産物における存在ＤＱｗ２ペプチドである。「クラスII ＭＨＣ分子」は、ＭＨＣの一部を形成する膜糖タンパク質である。クラスII ＭＨＣ分子は、主として、Ｂ細胞、マクロファージ、脳星状膠細胞、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、胸腺上皮、およびヘルパー細胞を含めた免疫系の細胞上に見い出される。クラスII ＭＨＣ分子は、組織移植片拒絶、抗体産生の刺激、移植片−宿主反応の間に免疫応答に関与し、また、他の現象の内、自己（または自己由来）抗原の認識に関与する。「Ｔ細胞」または「Ｔリンパ球」なる語は、造血（すなわち、血液形成）組織内に位置する幹細胞に由来する免疫系細胞を意味する。Ｔ細胞の３つの広い範疇：ヘルパー、サプレッサー、および細胞毒性がある。Ｔ細胞は、その細胞表面上に、ＣＤ抗原（従って、ＣＤ４⁺Ｔ細胞と呼ばれる）またはＣＤ８抗原（その場合、ＣＤ８⁺Ｔ細胞と呼ばれる）を発現する。末梢（循環）Ｔ細胞によるＣＤ４およびＣＤ８抗原の発現は、Ｔ細胞の機能および特異性に相関する。「Ｔ細胞受容体」または「ＴＣＲ」なる語は、Ｔ細胞表面上に存在する抗原認識受容体を意味する。従って、ＴＣＲは、免疫系が抗原として（該分子は外来性もしくは自己のものであり、後者は自己免疫疾患のケースである）認識し提示する分子が結合する受容体である。Ｔ細胞の大部分がジスルフィド結合ならびに１本の αおよびβ鎖を含むヘテロダイマー・タンパク質よりなるＴＣＲを発現している一方、Ｔ細胞のうち少数は２つの異なった鎖（γおよびδ）を発現している。ＴＣＲは、各々可変領域および定常領域よりなるαおよびβ鎖から構成されている。該可変領域もまた、可変セグメント、多様性セグメントおよび結合セグメントよりなる。可変セグメント、多様性セグメントおよび結合セグメント内の結合部位が、Ｔ細胞による抗原認識部位であると推察されている。単核貧食細胞（マクロファージ、単球）、ランゲルハンス細胞、および樹状細胞のごとき抗原提示細胞（ＡＰＣ）がそのポリペプチドの抗原性断片をまず取り込み、加工（分解）し、（そのＭＨＣと一緒に）その細胞表面に提示された場合に、Ｔ細胞が免疫反応を開始する。タンパク質が加工され、クラスIIＭＨＣ分子を発現するＡＰＣによりそのペプチド断片が提示された場合に、ＣＤ４＋Ｔ細胞が抗原分子を排他的に認識する。抗原のＴ細胞認識は、ＴＣＲ、ＭＨＣ分子、およびクラスIIＭＨＣ分子の三次元構造中の割れ目もしくはポケットを介してＡＰＣにより加工されたペプチドの３分子間の相互作用を反映している（ビヨルクマン，ピイ・ジェイ（Bjorkman, P.J.）ら、ネイチャー（Nature）第３２９巻：５０６頁およびネイチャー（Natu re）第３２９巻：５１２頁（１９８７年））。本発明の目的では、本発明に適するＴ細胞受容体は、限定するものではないが、Ｖα１２．１α可変領域再配列物（rearrangement）を発現している受容体とすることができる。本発明の目的とするＴ細胞受容体は、慢性関節リウマチ患者のサブセットにおいてクローン増殖している。従って、本発明は、本明細書中の例示物質に従いＴ細胞受容体ｃＤＮＡの配列決定により同定され、かつ、そのクローン増殖か自己の抗原（自己抗原）との相互作用の結果生じたクローン増殖したＴ細胞集合に関する。「ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２」、「ＨＬＡＤＱｗ２」もしくは「ＤＱｗ２」なる語は、本明細書中の図１に関する主要組織適合性複合体遺伝子中のＤＱ領域によりコードされているタンパク質の対立遺伝子を意味する。ＤＱ遺伝子座の３つの対立遺伝子が存在することが現在知られている。これら３つの多形性対立遺伝子の中で、２番目のものが暫定的にＤＱｗ２と命名されている。「アミノ酸配列（Ｉ）」なる語は、その配列が天然に存在するタンパク質由来の配列に類似している配列アナログを意味する。該アミノ酸配列（Ｉ）は、長さにして約８-２４個のアミノ酸とすることができる。このアミノ酸配列の重要性は、それが、体内で正常に見い出され、かつ、ＭＨＣによってＴリンパ球に提示されるアミノ酸配列のアナログであるという点にある。本発明の特有の目的では、該アミノ酸配列は、ＭＨＣにより提示され、かつ、慢性関節リウマチに関連するＴ細胞性炎症反応の原因である、慢性関節リウマチ患者における配列に類似している。「アミノ酸配列II」なる語は、慢性関節リウマチ患者におけるＴリンパ球に提示され、かつ、慢性関節リウマチの炎症反応病徴の原因である、慢性関節リウマチ患者においてＴリンパ球に提示される天然に存在するペプチドである。ＤＱｗ２ＭＨＣハプロタイプを有する慢性関節リウマチ患者においては、アミノ酸配列 IIは、ＭＨＣによってＴリンパ球に提示されるＤＱｗ２タンパク質配列の一部分である。特異的なＴ細胞受容体再配列物、特にＶα１２．１再配列物を有するＴリンパ球のクローン増殖が起こっている慢性関節リウマチ患者においては、アミノ酸配列IIは、ＭＨＣ抗原、特にＤＱｗ２ＭＨＣ抗原によってＴリンパ球に提示される受容体配列の一部分である。「アナログ」または「類似」とは、本発明の目的では、第２のアミノ酸配列に類似するが、第１のアミノ酸配列の機能を変えるアミノ酸配列を意味する。例えば、提示される抗原としてのＤＱｗ２変異体は、ＭＨＣに結合するであろうが、Ｔ細胞受容体の結合を妨げるか、あるいは結合を妨げないものの、Ｔ細胞の活性化に導く引き続いての過程を妨げることによって、真性のＤＱｗ２配列を認識するＴリンパ球の活性化を阻害するように配列を変化させたものである。このように、ＤＱｗ２を外来性抗原として正常に認識するＴリンパ球は、活性化ならびにそれに続く増殖および細胞毒性効果が禁止される。抗体の調製可溶性のＤＱｗ２、抗原とのＤＱｗ２複合体、もしくは抗原提示細胞/ＭＨＣ/ 抗原複合体の一部分としての抗原とのＤＱｗ２複合体に対して抗体を調製することができる。別法として、ＤＱｗ２ペプチドと該ペプチドを免疫原性とする試薬との複合体に対して抗体を調製することができる。該ＤＱｗ２対立遺伝子のアミノ酸配列は、当該分野で知られている（出典明示して本明細書の一部とみなす、図３、ウー（Ｗｕ）ら、ヒューマン・イムノロジー（Human Immunol.）第２７巻：３０５−３２２頁（１９９０年）参照）。抗体は、慣用技術、特に、例えば米国特許第４，６９０，８９３号；４，７１３，３２５号；４，７１４，６８１号；４，７１６，１１１号；および４，７２０，４５９号に記載されているごときモノクローナル抗体技術を用いて調製することができる。特定のモノクローナル抗体または抗血清に結合するＴ細胞受容体の存在を同定するには、多くの技術のいずれを用いることができる。検出用の広範な標識には、粒子、酵素、発色団、蛍光団、化学ルミネセンス物等のごときものを用いることができる。用いるいずれの特定の標識または技術は、本発明に重要ではなく、いずれの慣用技術も用いることができる。該技術は、サンドイッチ法を含めた、競合的または非競合的な方法論であってもよい。通常、慣用技術により該細胞は溶解されて、無膜（membrane-free）タンパク質が得られる。細胞夾雑物を除去し、タンパク質を抽出し、採取することもできる。別法として、完全な細胞を用いて、蛍光活性化細胞ソーティング等により検出することができる。治療の目的では、ヒト抗体を用いることに興味があろう。通常は、目的蛋白質もしくはその断片でヒト宿主を免疫して、目的の配列につき特異的なＴ細胞を活性化することは不可能ではなかろう。しかしながら、マウスもしくは他の下等哺乳動物を免疫し、目的の領域に特異的な抗体の可変領域をコードする遺伝子を単離し、適当なヒト定常領域につなげることにより操作し、所望により、該相補性決定領域（complementarity determing region）を用いて、遺伝子工学によりヒト抗体の相補性決定領域を置換することができるという別の方法がある。次いで、下等哺乳動物の可変領域もしくはＣＤＲとヒトの定常領域とからなる得られたキメラ構築体を取り出して、微生物もしくは哺乳動物宿主の培養細胞、特に、リンパ球に移入し、ハイブリッド抗体を発現させることができる。ある種の例においては、トレランスが達成できるか、または、ある程度の免疫抑制を包含できるマウス抗体を用いれば満足できるであろう。全抗体またはＦab断片もしくはＦｖ領域のみでさえ投与することができる。定常領域の全体もしくは一部分を除去することにより、該免疫反応を軽減することができる。治療目的のためには、該抗体を慣用的な医薬上または薬理上許容される（簡便には注射による）投与用のビヒクルで製剤化できる。ビヒクルは、脱イオン水、生理食塩水、リン酸緩衝液セーライン、リンゲル（Ringer's）溶液、デキストロース溶液、ハンクス（Hank's）溶液等を含有する。他の添加物としては、等張性、緩衝性、保存性等を供する添加物が包含できる。該抗体は、ボーラスとして、非経口的、典型的には静脈内的もしくは筋肉内的に、間隔を空けたもしくは連続した様式にて投与することができる。成人のヒトに対する典型的な用量は、約１ｎｇ-１００ｍｇ/ｋｇ体重の範囲であろう。好ましい用量範囲は、約１０ｎｇ-約１０ｍｇ/ｋｇであって、最も好ましい用量範囲は１００ｎｇ-１ｍｇ/ ｋｇである。子供または他の動物種に対する用量は、相対体重に基づく成人のヒトの用量から推定できる。ペプチドの合成ランダムなセットの重複するペプチドは、Ｖα１２．１の可変ドメインから合成する。ＤＱｗ２ペプチドの合成に関しては、ランダムなセットの重複するペプチドは以下の各ドメイン：α１、α２、β１およびβ２から合成する。ＤＱｗ２で示される今日まで未知のペプチドの配列を同定するために、クラスＩペプチドの放出で用いる酸溶出法または他の変性測定法によるごとく、慢性関節リウマチ患者のＤＱｗ２細胞からかかるペプチドを放出させることによってそれを同定する。該ペプチドを高速液体クロマトグラフィーにより分離し、アミノ酸配列決定用のミクロシークエンシングに付す。これらの方法は、当業者に知られている。例えば、ラデンスキー（Rudensky）ら、ネイチャー（Nature）第３５３巻：６２２頁（１９９１年）参照。合成すべき該ペプチド配列は、自己免疫疾患に関連する目的免疫原の配列の一部である。本出願に関しては、該ペプチド配列は、Ｔリンパ球の活性化を誘導するために主要組織適合性抗原によってＴリンパ球に提示される配列である。主題のペプチドよりなる該オリゴヌクレオチドは、より長い配列を用いることもできるが、免疫原配列のいずれの部位からのものであってもよく、すなわち、Ｎ末端もしくはＣ末端の隣接部または中央部であってもよく、ここに、該オリゴペプチド配列は通常は免疫原配列の約８-２４個のアミノ酸に実質的に相同なものとなろう。通常、天然の配列と使用されるオリゴペプチドとの間の相同性の相違は、挿入、欠失または同類もしくは非同類置換であり得る３個以下の変異、通常は１個以下の変異であろう。本発明の組成物は、通常、主題のペプチドを含めた少なくとも１種の目的免疫原配列を包含し、また、免疫原中に存在する提示アミノ酸配列数に依存して、免疫原に存在する約８-２４個のアミノ酸の配列を含有する２もしくはそれを超えるオリゴペプチド配列を包含する。従って、免疫原中に複数のこれら配列が存在する場合、全てもしくは全てではないがそれより少ない該配列を単一の組成で使用することができる。主題の組成物の調製においては、患者の自己免疫に特有の病徴に関連する免疫原を選択することとなろう。例えば、Ｖα１２．１再配列およびクローン増殖（ clonal expansion）を有する患者においては、このタンパク質生成物から該免疫原が選択されるであろう。同様にして、ＤＱｗ２陽性の慢性関節リウマチ患者においては、ＤＱｗ２分子から該免疫原が選択されるであろう。また、特異的なＴ細胞受容体再配列物を含むＴリンパ球のクローン増殖を有するＤＱｗ２陽性の慢性関節リウマチ患者においては、該免疫原は、該再配列物を含む該Ｔ細胞受容体鎖であろう。また、目的免疫原は、これら２種類のタンパク質以外であるがＶα １２．１陽性のＴリンパ球もしくは他のリンパ球に対してＤＱｗ２のＭＨＣもしくは他のＭＨＣにより提示される、ＤＱｗ２陽性またはＶα１２．１陽性の患者中のペプチドであってもよい。主題のオリゴペプチドは、それら自体または種々の添加物と組み合わせて、種々の方法で投与することができる。水、アルコール、生理食塩水、リン酸緩衝液セーライン、糖類、鉱油等の生理学上許容される種々の担体を使用することができる。また、他の添加物も、安定化剤、界面活性剤、賦香剤、増粘剤等として含有させることができる。投与する有効成分量は、特定の組成、特定の宿主、投与の回数および頻度、投与様式、年齢、健康状態等に依存して大きく変化するであろう。ＤＱｗ２、Ｖα１２．１の配列に基づくペプチド、または、他のクローン増殖したＴ細胞再配列物および慢性関節リウマチ患者でかかるクローン増殖Ｔ細胞を誘起させる自己ペプチドは、良く知られている固相法（メリフィールド，アール・ビー（Ｍerrifield,Ｒ.Ｂ.）、フェド・プロク・ソク・エクスプ・バイオル（Ｆed.Ｐroc.Ａm.Ｓoc.Ｅxp.Ｂiol.）第２１巻：４１２頁（１９６２年）およびジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓo c.）第８５巻：２１４９頁（１９６３年）；ミッチェル，エイ・アール（Ｍitch el,Ａ.Ｒ.）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.）第９８巻：７３５７頁（１９７６年）；タム，ジェイ（Ｔ am,Ｊ.）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ. Ａm.Ｃhem.Ｓoc.）第１０５巻：６４４２頁（１９８３年））を用いて合成できる。別法として、かかるペプチドは、今や当該分野で良く知られている組換えＤＮＡ技術（マニアティス（Ｍaniatis）ら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル（Ｍolecular Ｃloning:ＡＬaboratory Ｍanual）」コールド・スプリング・ハーバー研究所（Ｃold Ｓpring Ｈarbor Ｌaboratories）、ニュー・ヨーク（ＮewＹork）（１９８２年）５１-５４頁および４１２-３０頁参照）により合成できる。例えば、これらのペプチドは、該免疫原（またはその断片もしくはアナログ）をコードするＤＮＡ配列を発現ベクターに組み込み、所望のペプチドを個々に、または、融合ペプチドもしくはタンパク質の一部として発現するであろう適当な真核生物または原核生物宿主にかかるベクターを導入した後の発現生成物として得ることができる。ペプチド・アナログは、以下に開示する目的遺伝子によりコードされている既知のアミノ酸配列を用いて、前記の合成もしくは組換え技術および、例えば、アドブ・エクスプ・メド・バイオル（Ａdv.Ｅxp.Ｍed.Ｂiol.）第９８巻：２５９- ２８１頁（１９７８年）に記載のエイラー，イー・エイチ（Ｅyler,Ｅ.Ｈ.）の方法を用いて設計することができる。例えば、ＤＱｗ２またはＶα１２．１のアミノ酸配列に基づく配列を有するペプチドは、前記の技術を用いて化学的に合成できる。例えば、ハウエル，エム・ディ（Ｈowell,Ｍ.Ｄ.）ら、サイエンス（Ｓcience）第２４６巻：６６８頁（１９８９年）またはバンダーバーク，エイ・エイ（Ｖam derbark,Ａ.Ａ.）ら、ナヒレ（Ｎahire）第３４１巻：５４１頁（１９８９年）の実験プロトコルを用いて、哺乳動物に投与した場合の疾患抑制活性につき該ペプチドを試験できる。別法として、該ペプチドのアミノ酸変異物は、合成ペプチドをコードするＤＮＡ中の突然変異により調製することができる。かかる変異としては、例えば、該アミノ酸配列内の残基の欠失または挿入および置換が含まれる。欠失、挿入および置換のいずれの組合せを作製しても最終構築物に到達できるが、該最終構築物は所望の活性を有するものとする。遺伝子レベルにおいては、これらの変異体は、通常、ペプチド分子をコードするＤＮＡ中におけるヌクレオチドの部位特異的突然変異により当該変異体をコードするＤＮＡを作製し、その後に組換え細胞培養において該ＤＮＡを発現させることによって調製する。典型的には、該変異体は非変異体ペプチドと同質の生物学的活性を示す。本発明のペプチド変異体の調製は、好ましくは、関連タンパク質もしくはペプチドの既に調製した変異体もしくは非変異体バージョンをコードするＤＮＡの部位特異的突然変異により達成できる。部位特異的突然変異によって、所望の突然変異ＤＮＡ配列をコードする特定のオリゴヌクレオチド配列、ならびに、十分な数の隣接スクレオチドを用いて横切るべき欠失結合部の両側に安定な二重鎖を形成するのに十分な大きさおよび配列複雑性のプライマー配列を得ることにより、ペプチド変異体を作成できる。部位特異的突然変異技術は、アデルマン（Ａdelm an）ら、ディー・エヌ・エイ（ＤＮＡ）第２巻：１８３頁（１９８３年）に例示されるよう、当該分野で良く知られている。部位特異的突然変異に有用な典型的なベクターとしては、例えば、メッシング（Ｍessing）ら、「巨大分子および組換えＤＮＡに関する第３回クリーブランド・シンポジウム（Ｔhird Ｃleaveland Ｓymposium on Ｍacromolecules and Ｒecombinant ＤＮＡ）」、ワルトン，エイ（Ｗalton, Ａ．）編、エルセビア，アムステルダム（Ｅlsevier,Ａmsterdam）（１９８１年）に開示されているＭ１３ファージのごときベクターを含む。これらのファージは容易に購入でき、一般的にそれらの使用は当業者によく知られている。別法として、一本鎖ファージの複製開始点を含有するプラスミドベクター（ベリア（Ｖ eria）ら、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍeth.Ｅnzymol.）第１５３巻：３頁（１９８７年））を用いて一本鎖ＤＮＡを得ることができる。一般的に、本発明の部位特異的突然変異誘発は、最初に関連ペプチドをコードするＤＮＡ配列をその配列中に含む一本鎖ベクターを得ることによって行う。所望の突然変異配列を有するオリゴヌクレオチド・プライマーは、例えば、クレア（Ｃrea）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・イン・ユーエスエイ（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ）第７５巻：５７６５頁（１９７８年）の方法により、一般に合成的に調製する。次いで、このプライマーを、一本鎖のタンパク質配列を含有するベクターとアニールさせ、イー・コリ（Ｅ.coli）のポリメラーゼＩ・クレノー断片のごときＤＮＡ-重合酵素に付し、突然変異を含む鎖の合成を完了する。従って、突然変異配列および第２の鎖は所望の突然変異を有している。次いで、このヘテロ二本鎖ベクターを用いて適当な細胞を形質転換させ、突然変異配列の再配列を有する組換えベクターを包含するクローンを選抜する。突然変異させたタンパク質領域を取り出し、一般的には、適当な宿主の形質転換に用いられ得る型の発現ベクターである、タンパク質産生用の適当なベクター中に入れることができる。末端挿入の例としては、宿主細胞に対して異種もしくは同種を問わず、単一配列を、該ペプチド分子のＮ-末端に融合させて、組換え宿主からの成熟ペプチド分子の分泌を容易ならしめることを包含する。もう１つの群の変異体は、ペプチド分子中の少なくとも１個、好ましくは１個のみのアミノ酸残基が除去され、その部位に異なった残基が挿入されているものである。ペプチド分子の特性を微妙に改変することが望まれる場合には、かかる置換は、好ましくは、以下のリストにより行う。上記リストの保存性が悪い置換を選択することにより、すなわち、（ａ）例えば、ートもしくはヘリカル構造としての、置換領域のペプチド骨格構造；（ｂ）標的部位における該分子の電荷もしくは疎水性；または（ｃ）側鎖の大きさ、を維持することに対するこれらの効果が非常に異なった残基を選択することにより、機能的または免疫原的な特性における実質的な変化を作製する。一般的に予想される置換は、（ａ）グリシンおよび/またはプロリンを、他のアミノ酸で置換するか、または、欠失させもしくは挿入する；（ｂ）親水性残基、例えば、セリルもしくはスレオニルを（または、セリルもしくはスレオニルヘ）疎水性残基、例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリルもしくはアラニルで置換する；（ｃ）システイン残基を（または、システイン残基に）他のいずれかの残基に（または、いずれかの残基を）置換する；（ｄ）電気的に陽性の側鎖を有する残基、例えば、リジル、アルギニルもしくはヒスチジルを（または、リジル、アルギニルもしくはヒスチジルに）、電気的に陰性の電荷を有する残基、例えば、グルタミルもしくはアスパラチルに（または、グルタミルもしくはアスパラチルを）置換する；あるいは（ｅ）バルキーな側鎖を有する残基、例えば、フェニルアラニンを（または、フェニルアラニンに）、かかる側鎖を有しないもの、例えば、グリシンに（または、グリシンを）置換することである。ほとんどの欠失および挿入ならびに特に置換が該ペプチド分子の特性に作出する基の変化は予想できない。しかしながら、置換、欠失もしくは挿入の正確な効果を、それを行うに先立って予想することが困難な場合、当業者なら、ルーチンのスクリーニング・アッセイにより評価されるであろう効果を認識できよう。例えば、典型的には、ペプチド分子をコードする核酸の部位特異的突然変異誘発、組換え細胞培養における変異体核酸の発現、および、所望により、例えば、（少なくとも１個のエピトープへの結合により該変異体を吸着させる）抗-ペプチド抗体カラム上のイムノアフィニティー吸着による細胞からの精製により、変異型を作製する。実施例１ＣＤ４⁺およびＣＤ８⁺のサブセットにおけるＶα１２．１-特異的ｍＡｂ６Ｄ６を用いて、２重染色法およびフローサイトメトリーにより、慢性関節リウマチ患者のおけるＴＣＲＶα１２．１⁺Ｔ細胞の相対パーセンテージを測定する第１群の患者（Ｖα１２．１-正常）は、正常な対象において見い出されたものと同等のパーセンテージのＴＣＲＶα１２．１⁺、ＣＤ８⁺Ｔ細胞を含有していた（平均値３．６％、１．０％ないし７．０％の範囲）（図２）（デル、シモニアン（Ｄer Ｓimonian）ら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ.Ｅxp.Ｍed.）第１７４巻：６３９頁（１９９１年）)。しかしながら、第２群の患者（Ｖα１２．１-上昇）がＣＤ８⁺団において非常に高いパーセンテージのＶα１２．１⁺Ｔ細胞（平均値２２％、８．０％ないし４３％の範囲）を有するごとく、分布は双峰型二つは、であった。この群の患者は、７．５％を超えるＶα１２．１を有するＣＤ８⁺Ｔ細胞（Ｖα-正常および健全な対照の平均値（３.６％）からの２つの標準偏差（７．３％）)を含有していた。このＶα１２．１-上昇群における９人の患者は、各々、４３％、２８％、２６％、２２％、２１％、２０％、１８％、１２％、１０％および８.５％のＶα１２．１を有するＣＤ８⁺Ｔ細胞を含有していた。患者における高いパーセンテージのＶα１２．１⁺Ｔ細胞は、１年または２年の期間にわたる試験が一定レベルを示したごとく、比較的安定な現象であった。例えば、患者＃３（ＭＧ）におけるＶα１２．１パーセンテージは、２６．５％（１０／８９）、２２．５％（５/９１）および２８．５％（６/９１）であり、患者＃４（ＡＬ）においては、２６.５％（６/９１）および１９％（１１/９１）であった。慢性関節リウマチにおけるＶα１２.１⁺Ｔ細胞増殖の基礎への洞察を得るため、陽性と選択したＣＤ８⁺Ｔ細胞からのＶα１２.１転写体をクローン化し配列決定した。分析した３人の患者の各々において、機能的ＴＣＲａ−鎖転写体に対応する物を含有する異なった、繰り返しのＶα１２.１を同定した。例えば、４３％のＣＤ８⁺Ｔ細胞がＶα１２.１⁺であった患者１においては、分析した１５個の全てのＤＮＡクローンが同一の配列を有していた。同様にして、１６個中の９個（５６％）のＶα１２.１含有ＤＮＡクローンが、２６％のＣＯＢ’Ｔ細胞がＶ α１２.１⁺である患者＃２において同一であった。２８％のＣＤ８⁺Ｔ細胞がＶ α１２.１⁺である患者３においては、繰り返されている２個の異なった配列が同定された。１個の配列は２３個のＤＮＡクローン中のうち１６個（７０％）において示され、第２の繰り返し配列は２３個のＤＮＡクローン中のうち４個（１７％）において同定された。配列決定した残りの３個のクローンでは、一度だけ示されていた。結合配列が異なるのに拘らず、これら２個のＶα１２.１コード配列は同一のＪαＡ６遺伝子セグメントを用いていた（図３）。さらに、インバースＰＣＲ(inverse ＰＣＲ)法，(ｉＰＣＲ)を用いた第２の独立した方法により、ＣＤ４が欠損し、かつ、Ｖα１２.１⁺と選択されたＴ細胞からの転写体を含有するＶαをクローン化し、配列決定した。これにより、Ｖα１２.１⁺/ＣＤ８選択性Ｔ細胞に存在する全てのＴＣＲＶα転写体の増幅が可能となった。ダイレクトＰＣＲ（directＰＣＲ）法により予想されたごとく、患者１における９個のα -鎖ＤＮＡクローン中の９個は同一であったが、患者３からの２７個のＤＮＡ中の２１個（７８％）において見い出された繰り返し配列とは異なっていた。これらの配列は、各々、ダイレクトＰＣＲ法により生成させた繰り返し配列と正確に一致する。さらに、（ダイレクトＰＣＲ法により）患者３において認められたＶ α１２．１の第２クローン集団からＪαＡ６組換えも、独立して、ｉＰＣＲ法により確認され（ウエマツ（Uematsu）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・イン・ユーエスエイ（Proc.Natl.Acad.Sci.ＵＳＡ）第８８巻：８５３４頁（１９９１年））、２７個のＤＮＡクローン中のうち５個（１９％）が同一であることが判明した。かくして、ＴＣＲＶα特異的ＰＣＲ生成物を生成させる２つの独立した方法により、各アプローチが有効であることが判明し、慢性関節リウマチにおけるＶα１２.１増殖のオリゴクローン性が確認される。注目すべきは、分析した３人の患者における繰り返しＶα１２.１⁺Ｔ細胞再配列のすべては、Ｊα遺伝子セグメントの３'末端の独特な配列を各々コードするＪαＡ１（患者＃１）、ＪαＡ１２（患者＃２）またはＪαＡ６（患者＃３）のいずれかを使用している。共有された残基（pro-tyr）のこの短いストレッチは、第３相補性決定領域（ＣＤＲ３）に（または、すぐ近隣に）寄与すると予想され、従って、抗原もしくはＭＨＣ認識において役割を果しているかも知れない。興味深いことには、８０個の既知Ｊα遺伝子セグメントのうち６個だけがこの２個のアミノ酸配列ストレッチをコードしている。これらの患者において見い出された繰り返し配列の驚くべき出現は、同様に分析した正常の対象においては認められず（データは示さず）、これは、患者の末梢血液におけるＶα１２.１⁺Ｔ細胞の相当するクローン性を示唆した。慢性関節リウマチ患者におけるＶα１２. １⁺/ＣＤ８⁺末梢Ｔ細胞の明らかなクローン性質の情報をさらに得るため、ｉＰＣＲを用いてα-鎖転写体を分析し、Ｖα１２.１⁺/ＣＤ８⁺Ｔ細胞と関連する全てのＶβを検討した（図３脚注参照）。Ｖα１２.１⁺/ＣＤ８⁺Ｔ細胞中に存在する全てのＴＣＲＶα転写体を増幅させた。患者１においては、１８個のＶβ含有クローン中の１８個が同一であった。同様にして、患者２においては、２０個中１２個が同一であったが、これらは異なったＶβセグメントであった。例えば、各々、患者１はＶβ５.１のＤβ１.１/β２.７への再配列を用いた一方、患者２ではＶβＢをＤβ１.１/Ｊβ.２に再配列させていた（図３Ｂ）。患者３における末梢ＣＤ８⁺Ｔ細胞上のＶα１２^.１およびＶβ８の細胞表面共発現（co-expre ssion）を確認するために、Ｖα１２.１およびＶβ８に特異的ｍＡｂである１６ＧＢを用いて、ＣＤ４欠損ＰＢＬにつき２重染色を行った。ほとんど７５％のＶ α１２.１⁺Ｔ細胞が、Ｖβ８-特異的ｍＡｂで共染色された（図３Ｃ）ことにより、分子クローニングによりその配列が判明している同一の遺伝子セグメントの機能的な共発現が確認された。ＩＬ-２Ｒ、ＨＬＡ-ＤＲおよびＣＤ４５ＲＯを含む、幾つかの活性化マーカーの表面発現を、ＦＡＣＳにより分析した（図４）。全ＣＤ８⁺Ｔ細胞の染色プロフィールと同様に、Ｖα１２.１Ｔ細胞はほとんどのＩＬ-２Ｒのβ鎖を発現していた。新たに単離したＶα１２.１⁺Ｔリンパ球の少数のみが、「高アフィニティー」ＩＬ-２Ｒ ad-鎖を発現していた。また、Ｖα１２.１⁺Ｔ細胞上のトランスフェリン受容体の発現も分析した。しかしながら、検出可能なレベルは見い出されなかった。ＣＤ４５ＲＯは、記憶表現型を示す大部分のＶα１２.１⁺Ｔ細胞上に発現していた。少なくとも分析した３人の患者において循環するＶα１２.１⁺ 細胞の大部分は、急速に活性化されるものではなく、以前に剌激されていたかも知れないことを、これらの結果は示唆した。この仮説のさらなる支持は、これらの細胞の分画が活性化途中であることを示す、ＨＬＡ-１およびＨＬＡ-ＤＲを発現する実質的なＶα１２.１⁺Ｔ細胞（１０％ないし３０％）から生じている。さらに、Ｖα１２.１-上昇群に存在するＭＨＣ対立遺伝子を検査し、Ｖα１２ .１を有するＴ細胞の増殖性を欠く慢性関節リウマチ患者の群と比較した（図５）。Ｖα１２.１-上昇およびＶα１２.１-正常の両群は、成人慢性関節リウマチで予想されたごとく、ＨＬＡ-ＤＲ１および-ＤＲ４対立遺伝子を発現していた。しかしながら、慢性関節リウマチ患者のＶα１２.１-上昇群の中では、７人の患者中の６人（８６％）において見い出されたごとく、ＨＬＡＤＱｗ２の頻度が上昇していた（図５）。一般的に、ＤＲ３-(ＤＱＡ１/０５０１)およびＤＲ７-( ＤＱＡ１/０２０１）拡大ハプロタイプと連鎖するＤＱｗ２（ＤＱＢ/０２０１）をコードする対立遺伝子の頻度は、（人種のバックグラウンドに依存するが）およそ３人のうち１人であって、３人のＶα１２.１-正常群のうち１人未満がＤＱｗ２陽性であった。しかしながら、正常慢性関節リウマチ患者を含め今まで同定した全てのＶα１２-上昇患者を実験した場合に、患者におけるＨＬＡ-ＤＱｗ２と上昇したＶα１２.１⁺/ＣＤ８⁺Ｔ細胞との相関には高い有意性（ｐ＝０．００１）があった。Ｖα１２.１遺伝子セグメント再配列物ないしpro-tvrジペプチドを含有するＪ１１遺伝子によりコードされている、慢性関節リウマチ患者のＴ細胞クローン集団の増殖につき、ここに証拠を提供する。これらの集団は、比較的多数の対象を検定できる、ｍＡｂ染色およびフローサイトメトリーの簡単なスクリーニング技術を用いて容易に検出できた。見い出された該増殖は、６人の患者のうちおよそ１人（１９％）において存在し、（末梢血液）Ｔ細胞のＣＤ８１１＋集団においてのみ存在していた。慢性関節リウマチの臨床的な診断は少なくとも幾つかの特定の疾患を包含できると、広く仮定されている。従って、慢性関節リウマチ患者のＶα１２.１-上昇群は、免疫原的な異常、Ｖα１２.１を有するＣＤＢＴ細胞の増殖およびＨＬＡＤＱｗ２ハプロタイプとの関連性の上昇により定義されるサブセットを示すことを、これは示唆している。この患者群は、しかしながら、Ｒ３患者のＶα１２.１-正常群から、（ＥＳＲ、ＰＣＶのごとき）それらの臨床パラメーターにおいて、異なっていなかった。慢性関節リウマチ患者のこのサブセットにおけるＶα１２.１⁺Ｔ細胞のクローン増殖の原因となる機構は判明していない。しかしながら、無関係な患者における限定されたＶα/Ｊαの使用、および、細胞によるＣＤ４５ＲＯ発現は、高特異的抗原の増殖についての裏付けを提供する。限定されたＶβ、ｖαおよびＪα の使用の幾つかの例が報告され、チトクロームｃ（ウィノト（Ｗinoto）ら、ネイチャー（Ｎature）第３２４巻：６７９頁（１９８６年）；ソージャー（Ｓrog er）ら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ.Ｅxp.Ｍed.) 第１６５巻：２７９頁（１９８７年））；ラムダ（Ｉ）リプレッサーｃＩンパク質８およびＬＣＭＶ糖タンパク質のごときＭＨＣバックグラウンドの組み立てにおける特異的な外来性抗原に反応するＴ細胞を特徴付けている。同様に制限された生殖系列での使用が、ＭＯＰに反応するＥＡＥのごとき自己免疫疾患動物モデルにおいて注目されている。顕著ないし持続性の反応は、結局は、選択された抗原により活性化されたＴ細胞クローンの増殖につながり、それは循環する細胞のクローン集団として最終的には優勢となる可能性がある。特に患者のＶα１２. １-上昇群におけるＨＬＡＤＱｗ２の高頻度は、結果として、該過程におけるこのクラスII分子を意味する。しかしながら、増殖したＣＤＢ’Ｔ細胞がＭＨＣクラスII（ＤＱｗ２）制限されるか、あるいは、ＭＨＣクラスＩ分子に関連して認識されるＤＱｗ２由来ペプチド（または他のクラスIIペプチド）恐らくは反応するかは判明していない。興味深いことには、ＣＯＢ’Ｔ細胞の増殖におけるＨＬＡ-００分子の役割は、サルガメ（Ｓalgame）ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・イン・ユーエスエイ（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)第８８巻：２５９８頁（１９９１年）により異なった系で証明されたごとく、自己免疫調節またはイムノグロブリン産生において重要であろう。該Ｖα１２.２⁺Ｔ細胞集団またはそれに反応する抗原が慢性関節リウマチの過程に非常に重要であるか否かは、決定すべきまま残っている。しかしながら、慢性関節リウマチに発病した患者群の末梢におけるＣＤ８Ｔ細胞の１/５ないし１/２近くに見積もられる強烈なクローン増殖化のこの発見は、慢性関節リウマチの診断に非常に適し、疾患過程の生理学への洞察を供する。ここに一般的に記載した本発明は、当業者に明らかなよう意図されている、種々の変形および使用を有する。配列表（１）一般情報：（ｉ）出願人：ブレンナー，マイケル・ビィ（Ｂrenner,Ｍichael Ｂ.）ダーシモニアン，ハールート（Ｄersimonian, Ｈarout）（ii）発明の名称：慢性関節リウマチの治療に有用な試薬（iii）配列数：１７（iv）現住所：（Ａ）住所：ステルン，ケスラー，ゴールドシュタイン・アンド・フォックス（Ｓtern,Ｋessler,Ｇoldstein ＆Ｆox）（Ｂ）通り：エヌ・ダブリュ、コネチカット・アベニュー１２２５番（１１２５Ｃonnecticut Ａvenue,Ｎ.Ｗ.）（Ｃ）都市：ワシントン（Ｗashington）（Ｄ）州：ワシントン・ディー・シー（Ｄ．Ｃ．）（Ｅ）国：合衆国（ＵＳＡ）（Ｆ）郵便番号：２００３６（ｖ）コンピューター判読形態：（Ａ）媒体形態：フロッピー・ディスク（Ｂ）コンピューター：ＩＢＭ・ＰＣ・コンパチブル（ＩＢＭＰＣＣompa tible）（Ｃ）オペレーティング・システム：ＰＣ-ＤＯＳ/ＭＳ-ＤＯＳ（Ｄ）ソフトウェア：パテントイン・リリース（Ｐatent Ｉn Ｒelease）＃１．０、バージョン＃１.２５（vi）最新出願人データ：（Ａ）出願番号：米国特許出願０７／９４３，４１８（Ｂ）出願日：１９９２年９月１４日（Ｃ）分類：（viii）代理人/代理事務所情報：（Ａ）氏名：ブラウン，アン・アール（Ｂrown,Ａnne Ｒ.）（Ｂ）登録番号：Ｐ−３６，４６３（Ｃ）参照／ファイル番号：０６２７．３２８００００（ix）電気通信情報：（Ａ）電話番号：（２０２）４６６-０８００（Ｂ）ファックス番号：（２０２）８３３-８７１６（Ｃ）テレックス番号：２４８６３６ＳＳＫ（２）配列番号：１に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：２８塩基対（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：両形態（Ｄ）トポロジー：両形態（xi）配列：配列番号：１：（２）配列番号：２に関する情報： (ｉ)配列の特徴： 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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 39/395 Ｄ 9284−4ＣＣ０７Ｋ 7/08 16/28 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ

Claims

【特許請求の範囲】１．慢性関節リウマチ患者において、ＭＨＣタンパク質を有する抗原提示細胞により、Ｔリンパ球に提示されるアミノ酸配列（II）に類似するアミノ酸配列（Ｉ）よりなり、ここに該アミノ酸配列（II）がＤＱｗ２由来であることを特徴とするペプチト。２．慢性関節リウマチ患者において、ＭＨＣタンパク質を有する抗原提示細胞により、Ｔリンパ球に提示されるアミノ酸配列（II）に類似するアミノ酸配列（Ｉ）よりなり、ここに該アミノ酸配列(II)がＶアルファ１２．１由来のもので、ここに該患者がＶアルファ１２．１再配列物を有するＴ-細胞受容体を発現していることを特徴とするペプチド。３．該ＭＨＣタンパク質がＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２である請求項１または２に記載のペプチド。４．抗原提示細胞上のＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２によって、慢性関節リウマチ患者においてイン・ビボ(in vivo)に提示され、且つ、Ｖα１２．１Ｔ細胞受容体の再配列物を有するＴリンパ球を剌激することを特徴とするペプチド配列。５．Ｔ細胞の活性化を予防するのに十分な量の請求項１-４のいずれかに記載のペプチドを投与することを特徴とする、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する慢性関節リウマチ患者におけるＴ細胞の活性化の予防する方法。６．抗原提示を予防するのに十分な量の請求項１-４のいずれかに記載のペプチドを投与することを特徴とする、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する慢性関節リウマチ患者における抗原提示を予防する方法。７．抗原提示を予防するのに十分な量の請求項２もしくは４記載のペプチドを投与することを特徴とする、Ｖアルファ１２．１の再配列物を有するＴ細胞受容体を発現する慢性関節リウマチを発病した患者において抗原提示を予防する方法。８．Ｔリンパ球と、ＤＱｗ２を有する抗原提示細胞との相互作用を遮断するに有効であり、かつ、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２タンパク質に対する抗体を投与することを特徴とする、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する慢性関節リウマチを発病した患者における抗原提示を予防する方法。９．Ｔリンパ球と、ＤＱｗ２を有する抗原提示細胞との相互作用によるＴリンパ球の活性化を予防するのに有効であり、かつ、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２タンパク質に対する抗体を投与することを特徴とする、ＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する慢性関節リウマチを発病した患者において抗原によるＴリンパ球の活性化を予防する方法。１０．Ｔリンパ球とＤＱｗ２を有する抗原提示細胞との相互作用による持続性Ｔリンパ球活性によって引き起こされる慢性炎症を予防するのに効果的であるＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２タンパク質を投与することを特徴とする、慢性関節リウマチに罹ったＭＨＣＨＬＡＤＱｗ２対立遺伝子を発現する患者において、ＤＱｗ２を有する抗原提示細胞によるＴリンパ球の持続性活性化に由来する慢性炎症反応を予防または緩和する方法。１１．該抗体がモノクローナル抗体である請求項８、９または１０のいずれか１つに記載の方法。１２．該Ｔリンパ球が可変アルファ鎖再配列物であるＶアルファ１２．１タンパク質を発現する請求項８、９または１０のいずれか１つに記載の方法。１３．該抗原提示細胞が、マクロファージ、単球、樹状細胞、ランゲルハンス細胞およびＢ細胞よりなる群から選択される請求項８、９または１０のいずれか１つに記載の方法。１４．該抗原が自己抗原である請求項８、９または１０のいずれか１つに記載の方法。１５．該自己抗原が、ＤＱｗ２およびＶアルファ１２．１よりなる群から選択される請求項１４記載の方法。