JPH08500324A

JPH08500324A - 治療活性を有するペプチド化合物

Info

Publication number: JPH08500324A
Application number: JP5511269A
Authority: JP
Inventors: ピアソン，マイルズ・エドワード; ロザマンド，ジエイムズ・ドナルド
Original assignee: フアイソンズ・コーポレイシヨン
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 1996-01-16
Also published as: CA2126236A1; NO942350L; AU3167893A; AU672186B2; FI942898A; NZ246195A; MX9207458A; IL104161A0; NO942350D0; FI942898A0; HU211564A9; EP0619823A1; WO1993013126A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、R¹はOHまたはOSO₃Hであり；ＭはMet、AhxまたはIleであり；ＧはGlyまたはSarであり；ＸはMet、Ahx、Ile、PheまたはLys（R²）であり；ＪはAsp、Asp（0Bn）、DAsp、MeAspまたはMeDAspであり；そしてＬはPheまたはMePheである（各種ただし書きあり）〕で示される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る誘導休は、特に摂食抑制のための、治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】治療活性を有するペプチド化合物本発明は治療活性（特に摂食抑制(feeding inhibition)）を有するペプチド化合物、それらの薬学的および美容的（cosmetic）治療剤としての使用およびそれらを含んで成る組成物に関する。 CCK-8（Asp-Tyr(S0₃H）-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂なる構造を有するペプチド）は摂食抑制作用を有することが知られている〔例えばJE Morley, Minirev iew：“The ascent of cholecystokininーfrom gut to brain”，Life Sciences ，vol 30(6)，pp 479-493，1982参照〕。国際特許出願WO 91/08225(Fisons Corporation)は摂食抑制への用途が示唆されている多くのペプチド化合物を開示している。今般、特に有益な一群のペプチド化合物が見出された。本発明によれば、式Ｉ〔式中、 R¹は0HまたはOSO₃Hであり；ＭはMet、AhxまたはIleであり；ＧはGlyまたはSarであり；ＸはMet、Ahx、Ile、PheまたはLys(R²)であり；ＪはAsp、Asp(0Bn)、Dasp、MeAspまたはMeDAspであり；ＬはPheまたはMePheであり； R²は式II （式中、ＥはNH、CH=CHまたはCH₂CH₂であり：そしてR³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は独立的にＨ、OH、ハロゲン、C₁〜C₆アルキルまたはOSO₃Hである）で示される基である。ただし、R¹がOSO₃HでありＧがGlyであって、 (a)ＪがAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがAhxである場合はＸはAhxではなく； (b)ＪがAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがIleである場合はＸはIleではなく； (c)ＪがAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがIleである場合はＸはAhxではなく； (d)ＪがAspであり、ＬがPheでありそしてＭがMetである場合はＸはMetではなく； (e)ＪがAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがMetである場合はＸはMetではなく； (f)ＪがDaspであり、ＬがMePheでありそしてＭがMetである場合はＸはMetではない〕で示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体（以下「本発明化合物」として総称される）が提供される。本発明化合物、アミノ酸、ペプチドおよび保護基は、当技術分野において通常用いられる記号、例えばIUPACおよびIUBにより規定された記号により表わされる。記号例を以下に示す：従って、Hpa(SO₃H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-MePhe-NH₂は式ＩにおいてR¹がOH、ＭがMet、ＧがGIy、ＸがMet、ＪがAspそしてＬがMePheである化合物、すなわちである。 Lys（R²）とはε−アミノ基が前記において規定された式IIで示される基とアミド結合を形成するリジン残基を意味する。式IIで示される特定の基を二例として、ＥがNH、R³がメチルそしてR⁴〜R⁷が各各水素である基、すなわち（２-メチルフェニル）アミノカルボニル（本明細書では「Tac」とも記される）およびＥがt rans-CH=CH、R⁵がOH、そしてR³、R⁴、R⁶およびR⁷が各々水素である基を挙げることができる。式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る誘導体には、存在しうる任意のカルボン酸基のエステルおよびアミド、および薬学的に許容し得る塩が包含される。薬学的に許容し得る誘導体としてはカルボン酸基の未置換アミド（例えばAsp はその未置換アミド誘導体Asnとして存在してもよい）およびカルボン酸基のC₁ 〜C₆アルキル（例えばメチル）エステルが挙げられる。薬学的に許容し得る塩の例としてはナトリウムおよびアンモニウム塩が挙げられる。式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る誘導体は常法により相当する式Ｉで示される化合物から調製することができる。本明細書で用いられる「薬学的に許容し得る」とは、その言及している化合物、誘導体、塩または他の物質が薬学的または美容的治療剤として生体に投与するのに適していることを意味するものとして解されるべきである。同様に、例えば「医薬としての使用」および「薬学的組成物」などといった用語はそれぞれ美容的治療剤および美容的治療組成物を包含する。好ましくは、ＭはAhxまたはIleであり；ＧはGlyであり；ＸはAhx、IleまたはL ys（R²）であり；ＪはAsp、Dasp、MeAspまたはMeDAspであり；そしてR¹はOSO₃H である。本発明の更なる態様によれば、ａ）式III （式中、Ｍ、ＧおよびＬは前記の定義を有し；Jaは前記Ｊと同じ定義を有し（ただし存在するAsp、Dasp、MeAspまたはMeDAsp残基のβ−カルボキシル基は所望により保護されている）；Xaは前記Ｘと同じ定義を有し（ただしそれは付加的にLysを表わしてもよく、またいずれのヒドロキシまたはアミノ基も保護された形で存在する（ただしサルフェートエステルに転化されるべきヒドロキシ基は除く))；そしてZaはNH₂またはカルボキシル保護基である）で示される化合物を硫酸化する；ｂ）式IV （式中、R¹、Ｍ、Ｇ、Xa、JaおよびZaは前記定義通りであり、そしてXa、JaおよびZaのうちの少なくとも一つは保護基を含む）で示される化合物から一以上の保護基を除去する；ｃ）式Ｖ（式中、Ｍ、Ｇ、ＪおよびＬは前記定義通りであり、そしてXbはLysである）で示される化合物を式VI （式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は前記定義通りである）で示される化合物と反応させて相当する式Ｉ（式中、ＸはLys（R²）であり、そしてＥはNHである）で示される化合物とする；またはｄ）前記定義通りの式Ｖで示される化合物を式VII （式中、ＥはCH₂CH₂またはCH=CHであり、そしてR³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は前記定義通りである）で示される化合物とカップリングして式Ｉ（式中、ＸはLys（R² ）であり、そしてＥはCH₂CH₂またはCH=CHである）で示される相当する化合物とすることより成る、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体の製造方法が提供される。本発明は式IVで示される中間体化合物自体も提供する。方法（ａ）において、硫酸化剤は、例えば三酸化硫黄またはその錯体、例えば三酸化硫黄ピリジンなどであってよい。特に、硫酸化を極性非プロトン溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはピリジン中で行うのが好ましい。反応は好ましくは、過剰の硫酸化剤、例えば１〜40モル過剰、好ましくは５モル過剰を用いて行われる。方法（ａ）および（ｂ）において、ペプチドの保護基およびそれらの除去方法は当技術分野において周知である（例えばTW Greene，Protective Groups in Or ganic Synthesis, Wiley-Interscience(1981)参照）。保護基およびそれらの除去に用いる方法の選択は、特に、ペプチドおよびペプチド中のアミノ酸の製造に用いられる合成方法に依存する。適当なアミノ保護基には例えば、ベンジルオキシカルボニル（これは水素添加分解または酢酸中臭化水素により容易に除去できる）；ｔ−ブチルオキシカルボニル (Boc)（これはそのペプチドを冷トリフルオロ酢酸中に放置することにより除去される）；Fmoc （これは希ピペリジン (DMF中20％) で処理することにより除去することができる）；（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルおよび２−ニトロフェニルスルフェニルが包含される。BocおよびFmoc基が特に好ましい。 Zaが含み得る適切なカルボキシル保護基は、例えばメチル、tert−ブチル、ベンジルおよび４−メトキシベンジルである。ベンジルが特に好ましく、これはアルコール性アミンまたはアンモニア処理によって容易に除去することができ相当するアミドを与える。同様の基を用いてリジン中のアミノ基、およびアスパラギン酸中のカルボキシル基を保護することができる。ペプチドを固相法、例えばペプチドのカルボキシル端を固相樹脂に結合させる方法、を用いて調製する場合には樹脂へのペプチドの連結はカルボキシル保護基として働く。ペプチジル―樹脂連結の切断によりペプチドのカルボキシル末端が脱保護される。本発明のペプチド目的生成物はカルボキシル末端アミドであるので、ペプチド鎖を樹脂に接続する化学的連結は、適切な試薬によりそれを切断するとアミドが容易に得られるようなものでなければならない。サルフェートエステル基は強酸（例えば液体弗化水素）に対し不安定なので、ペプチジル―樹脂連結はより弱い酸（例えばトリフルオロ酢酸 (TFA) により短時間処理する）および／または求核剤（例えばアンモニア、アミン、水酸化物、およびアルコキシド）で切断することができる。方法c)は不活性溶媒、例えばDMF中、塩基例えばＮ−メチルモルホリンの存在下に、例えば０°〜50℃の温度で行うことができる。方法d)は、酸の活性化エステル誘導体を用いて行うことができる。適当な活性化エステル誘導体の一つはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルである。反応は塩基例えばＮ−メチルモルホリンの存在下に、前記（ｃ）に記載のものと同様の条件下に行うことができる。適当な樹脂誘導体としては、例えばオキシメチル―ポリスチレン、４−（オキシメチルフェニル）−(CH₂)_n−アミノメチル―ポリスチレン（ｎ＝０〜３）および４−（オキシメチルフェニル）−オキシメチル―ポリスチレンが挙げられる。同様に置換されたポリアクリルアミド樹脂も前述のポリスチレン―ベースの樹脂と同じ位十分適している。「ポリスチレン」という用語は、少量、通常１％、の不飽和モノマー例えばジビニルベンゼン、との共重合体をも包含する。ペプチドアミドを生成させるには、４−（オキシメチルフェニル）−CH₂CO− アミノメチル―ポリスチレン〔本明細書中では４−（オキシメチルフェニル）− アセトアミドメチルポリスチレンまたはOCH₂-Pam-resinとも記す〕が特に好ましい。この連結は必要に応じアンモニア、アルキルアミンまたはジアルキルアミンのメタノール性溶液と反応させることにより容易に切断して式Ｉで示されるペプチドとすることができる。もう一つの樹脂例としてはペプチドへの骨格連結がであるポリスチレン樹脂（Ｐ）が挙げられるが、これは本明細書中、〔[５−〔（４−Fmoc−アミノメチル）−3,5−ジメトキシフェノキシ］バレロイル]イルロイシル〕−4'−メチルベンズヒドリルアミンジビニルベンゼンポリスチレンまたはPAL resinとも記される。PAL resinはＸがLysではないペプチドアミドの生成に特に好ましい。組立てられたペプチドとこの樹脂の間の連結は、TFA（トリフルオロ酢酸）、フェノール、チオアニソール、水およびエタンジチオールを8.5 ：0.5：0.5：0.5：0.2の割合で混合して形成される試薬と反応させることにより容易に切断することができる。 PAL resinと置き換えることができるもう一つの樹脂例として、ペプチドへの骨格連結がであるポリスチレン樹脂（Ｐ）が挙げられるが、これは４−〔（2,4―ジメトキシフェニル）（Fmoc−アミノ）メチル〕フェノキシジビニルベンゼンポリスチレンまたはRink resinとも記される。その連結はPAL resinの場合と同様の方法により容易に切断できる。式III、IVおよびＶで示されるペプチドは当業者に周知の方法により調製することができる。例えば、それらは、固相樹脂上で個々のアミノ酸を段階的に組み合わせるか、または固相樹脂上でアミノ酸群を組み合わせて所望のペプチジル― 樹脂中間体とすることによって調製することができる。このような付加は、アミノ酸またはアミノ酸群のアミノ基を例えばそのtert−ブチルオキシカルボニル(B oc)または９−フルオレニルメチル―オキシカルボニル(Fmoc)誘導体に転化し、次いでかかるアミノ酸またはアミノ酸群のカルボキシル基を例えばその１−ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド (HOSu ) エステル誘導体に転化することにより保護することによって行われる。かかる保護／活性化された中間体を次いで遊離アミノ基を有するアミノ酸樹脂またはペプチジル―樹脂と反応させることによりペプチド鎖を延長させて所望のペプチジル―樹脂とする。調製すべきペプチドのＣ−末端アミノ酸はいくつかの方法でOCH₂-Pam-resinに結合させることができる。例えば、Boc−保護されたＮ−メチルフェニルアラニンを適当な４−（ブロモメチル）−フェニルアセテートエステル（例えばフェナシルエステル）で処理した後更に処理してBoc-MePhe-（４−オキシメチルフェニル）酢酸とすることができ、これはアミノメチル―ポリスチレンにカップリングさせてBoc−MePhe−（４−オキシメチルフェニル）アセトアミドメチルポリスチレン (Boc-MePhe-OCH₂-Pam-resin) とすることができる。あるいは、４−（ブロモメチル）フェニル酢酸をアミノメチルポリスチレンとカップリングさせて４− （ブロモメチル）フェニルアセトアミドメチルポリスチレン(BrCH₂-Pam-resin) とし、これをBoc-MePhe-OHのセシウム塩と反応させてBoc-Phe-OCH₂-Pam-resinとすることができる。Ｃ−末端アミノ酸のPAL resinへの結合は、Fmoc保護基を、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばDMFおよびトルエン中、塩基例えばピペリジンを用いて除去し、次いでその保護され活性化されたアミノ酸を固相合成の常法に従ってカップリングさせることにより行うことができる。特に好ましいカルボキシル基活性化方法は、Ｎ―ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) エステルをジイソプロピルカルボジイミド (DIPCDI) の存在下に形成する方法である。適切な溶媒系、例えばジメチルホルムアミド (DMF) およびジクロロメタン (DCM) をこの予備活性手順に用いてもよい。適切な活性化基としては、アミノ酸の酸官能の反応性を高める基の任意の組合せ、例えば酸クロライド、混合および対称無水物、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、DCC）との反応生成物、および活性エステル（例えば、HOBt、HOSu、２−または４−ニトロフェノールおよび2,4,5−トリクロロフェノールから導かれるエステル）などを挙げることができる。収率、副生物の欠如、その結果としての精製の容易さの観点からDCCおよびHOBtおよびHOSuのエステルの使用が特に好ましい。本発明の硫酸化ペプチドアミドの固相合成には自動式ペプチド合成機を用いることができる。式Ｉで示されるサルフェートエステル含有ペプチドは常法により脱塩し精製することができる。例えば、Trisacryl M DEAE、DEAE−セルロースなどを用いたイオン交換クロマトグラフィー、Sephadex LH-20、Sephadex G-25などを用いた分配クロマトグラフィー、Amberlite XAD-2（またはBiorad SM-2）、 ODS−シリカゲルなどを用いた逆相クロマトグラフィー、シリカゲルなどを用いた順相クロマトグラフィー、または高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により、生成物を精製することができる。アミノメチル−resinまたはペプチジル−OCH_２−Pam−resin（有効窒素／mmol e（ミリモル））へのカップリング、脱保護、硫酸化、切断および生成物精製のプロトコルを表１に示す。 PAL-resinを用いた非硫酸化ペプチドアミド合成の一般的手順（１ｇスケール）を表２に示す。適用可能な表１および２のプロトコルの改変は実験により容易に決めることができる。反応が固相成分（樹脂）を用いずに行われる同様の手順は当技術分野において周知であり、また大規模生産に十分適している（例えば米国特許No.3,892,726を参照）。本発明化合物は哺乳動物において摂食活性を抑制しそしてコレシストキニン受容体に結合する。末梢および脳組織において区別できるCCK受容体はそれぞれCCK -AおよびCCK-B受容体として分類されている。CCK受容体におけるアゴニストおよびアンタゴニストの区別も機能アッセイによって決めることができる。末梢組織におけるCCK-A受容体の活性化は膵分泌、腸運動および胆嚢収縮のコントロール上重要な役割を果たしている。すなわち、CCK-A受容体に対しアゴニスト活性を有する化合物は、肥満症および運動障害の治療に有用であり、またCCK-A受容体に対しアンタゴニスト活性を有する化合物は胃腸疾患例えば過敏性腸症候群、潰瘍、過剰膵または胃分泌、急性膵炎および運動障害などに有用である。従って摂食抑制に治療剤として用いるための化合物が（CCK-B受容体よりはむしろ）CCK-A受容体に選択的に結合すれば望ましくない副作用を欠く公算が高い。本発明化合物の薬理学的活性は下記試験Ａ〜Ｄで実証することができる。試験Ａ摂食抑制雄Sprague-Dawley系ラット（体重300〜350g）を個別に檻に入れそして１２時間明／暗サイクルに維持し、また暗サイクルの３時間の間は摂食するがその３時間に先行する２１時間は摂食しないように少なくとも14日間訓練した。試験当日、ラットに食塩水（コントロール）または試験化合物（食塩水に溶解；通常、ラット体重１kgあたり試験化合物0.3〜300μgの濃度）を腹腔内投与する。食塩水または試験化合物を投与してから10分後に餌を導入する。餌を提示してから0.5 または３時間後に終了する給餌期間中に、試験群が食塩水コントロールよりも有意に少量の餌を消費したときは試験化合物は活性であるとみなされる。試験Ｂ CCK-A結合ラット膵臓膜のCCK-A受容体に結合する能力についての試験化合物の評価は、C hang，Lotti，ChanおよびKunkelの手順（Molecular Pharmacology，30：212-216，1986)に従って、Bolton Hunter¹²⁵I-CCK-8および³ H-L364718のラット膵臓への結合に対して測定する。試験Ｃ CCK-B結合ラット大脳皮質膜のCCK-B受容体に結合する能力についての試験化合物の評価は、ChangおよびLotti（Proc．Natl．Acad．Sci．Vol．83，4923-4926）の手順に従って、¹²⁵I-CCK-8に対して測定される。試験Ｄ CCK-Aアゴニスト／アンタゴニスト活性の機能アッセイラット膵組織断片（腺房細胞）によるアミラーゼ放出を抑制または刺激する能力についての試験化合物の評価はLin et al（J Pharm& Expe Therapentics，198 6，729-734）およびJung（Clinica ChemaActa，1980，100，7-11）の手順に従って測定される。従って、本発明は、本発明化合物の医薬としての使用も提供する。本発明のもう一つの態様によれば、肥満症治療用医薬の製造への本発明化合物の使用が提供される。本発明によれば、肥満症治療を要する患者に治療的に有効量の本発明化合物を投与することより成る肥満症の治療方法；そして更に、哺乳動物に本発明化合物を美容的に有益な体重減が生じるまで投与することより成る哺乳動物の身体外観の改善方法が提供される。最も重要な哺乳動物は人間である。本発明のもう一つの態様によれば、（好ましくは８０、より好ましくは50重量％以下の）本発明化合物を薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と共に含有して成る薬学的組成物が提供される。本発明化合物は様々な経路で、例えば経口、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下または鼻内投与することができる。本発明化合物の用量は、投与を受ける側の諸要件を含むいくつかの要因に依存するが、典型的には0.3μg〜3.0mg／kg（体重）／日の範囲を一回用量としてまたは２〜４回分に分割して投与する。適切な補助剤、希釈剤または担体の例：錠剤およびドラジェーに対してはラクトース、スターチ、タルクまたはステアリン酸；カプセル剤に対しては酒石酸またはラクトース；注射液に対しては水、アルコール、グリセリンまたは植物油。前記組成物は保存剤、安定剤および湿潤剤、可溶化剤（例えば水溶性セルロースポリマー例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、または水溶性グリコール例えばプロピレングリコール）、甘味剤および着色剤および香味剤を含んでいてもよい。それら組成物は、所望により、持続放出剤形に組成することもできる。本発明化合物は、従来技術の化合物に比べて、より効果的であり、より強力であり、より持続的な作用を有し、より安定（特に酵素分解に対して）しており、より選択的であり、より低毒性であり、副作用が少なく、吸収がより容易であり、作用がより速く、あるいは他の有益な薬理作用を有しているという長所を有する。本発明を以下実施例により例説する。実施例では自動式ペプチド合成機を固相合成に用いた。実施例１ Boc―MePhe―（４―オキシメチルフェニル）酢酸アセトニトリル１l中のBoc−MePhe−OH (27.93g) および４−（ブロモメチル）フェニル酢酸フェナシルエステル (33.32g) の溶液に弗化カリウム二水和物(1 8.28g)を添加した。その懸濁液を一夜撹拌し、濾過しそして濾液を蒸発乾固した。残渣であるBoc−MePhe−（４−オキシメチルフェニル）酢酸フェナシルエステルを85％酢酸（1.2ｌ）に溶解し、亜鉛末 (128g) で処理しそして２〜４時間撹拌した。濾過された反応混合物を約400mlに濃縮し、3.2mlの水で希釈して得られたオイルを酢酸エチルに溶解しそしてジシクロヘキシルアミン(DCHA)で処理すると標記化合物のDCHA塩、mp 120〜122℃、が41.31g得られた。実施例２Ｈ-MePhe-OCH₂-Pam-resin 40mlの１：３ DMF／DCM（ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン）中のBoc- MePhe-（４−オキシメチルフェニル）酢酸（実施例１の生成物、1.82g、３mmole のそのDCHA塩）およびHOBt(6.9g、4.5mmole）、次いで20mlのDCM中のDCC（1,3− ジシクロヘキシルカルボジイミド、0.62g、3mmole)をアミノメチルポリスチレン樹脂(1.34g、有効窒素１mmole）に添加して得られた懸濁液を２〜15時間振盪した。Boc−MePhe−OCH₂−Pam−resinを濾過により単離し、２−プロパノールおよびDCMで洗浄し、そして表１（段階10〜14）に従って処理して標記化合物を遊離塩基として得た。実施例３Ｈ―Phe―OCH₂―Pam―resin Boc−Phe−（４−オキシメチルフェニル）酢酸（実施例１の方法により調製、２mmole）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、0.46g、３mmole)およびD CC（0.41g、２mmole）を50mlの４：１ DCM／DMFに溶解し、そして０℃で１時間撹拌した。アミノメチルポリスチレン樹脂（1.34g、有効窒素１mmole）を濾過された反応混合物（析出したDCUは除去）に懸濁し、そして２〜15時間振盪した。生成物であるBoc−Phe−OCH₂−Pam−resinを濾過により単離しそして表１（段階 10〜14）に従って処理して標記化合物を得た。実施例４ Fmoc―Met―Asp(OtBu)―OH THF（テトラヒドロフラン、200ml）中Fmoc−Met−OH（14.87g）、HOSu（5.52g ）およびDCC（8.26g）を、０℃で3.5時間反応させることによりFmoc−Met−OSu を反応系内で調製した。析出したジシクロヘキシル尿素 (DCU）を濾去し、そしてそのTHF濾液を、40mlの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してあるＨ−Asp(OtBu)− OHの10：１水／THF 220ml中の冷溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌後、固体クエン酸（20g）を酢酸エチル（600ml）と共に添加した。酢酸エチル層を分離し、10％クエン酸およびブラインで洗浄した後乾燥（MgS0₄）させた。その酢酸エチル溶液を蒸発させて得られる残留物を酢酸エチル（200ml）に溶解しそしてDCHA（7.84ml）で処理して標記化合物のDCHA塩、mp 159〜162℃、を17. 93g析出させた。実施例５ Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-Asp-Phe-NH₂（配列番号１） H-Phe-OCH₂-Pam-resin（実施例３の生成物）をFmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ahx- OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHとを表１（カップリング段階５〜７の後Fmoc除去段階16〜20）に従って順次カップリングさせてH-Ahx-Gly-Trp-Ahx-Asp(OtBu)-Phe-OCH₂-pam-resinとし、これを表１（カップリング段階８〜９）に従ってHpHaーOsuとカップリングさせて得られるHpa-Ah x-Gly-Trp-Ahx-Asp(OtBu)-Phe-OCH2-Pam-resinを表１（段階10〜15、段階21〜25 、次いで段階26〜29（アンモニア使用））に従って脱保護し、硫酸化しそして樹脂から切断して標記化合物とし、これを表２（段階18）に従ってSM-2およびODS- 3カラムで順次クロマト精製した。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.03(1)、Gly 1.05(1)、Ahx 1.94(2)、Phe 0.99(1)、Trp 0.74(1)、NH₃2.16を示した。MS(FAB) :m／e 961(M-H)^-。実施例６ Hpa-Met-Gly-Trp-Met-DAsp-Phe-NH₂ PAL-resinを脱保護しそして表２に従ってFmoc-Phe-OH、FmocーDAsp(otBu)-OH、F moc-Met-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、FmocーMet-OHおよびHpa-0Suと順次カップリングさせて標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.04(1)、Gly 1.07(1)、Met1.79(2)、Phe 1.10(1)、Trp 0.71(1.0)、NH₃ 1.40を示した。MS(F AB):m／e 919(M+H)⁺。実施例７ Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-Asp-Phe-NH₂（配列番号２） PAL-resinを脱保護しそして表２に従ってFmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、F moc-Ahx-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-AhxーOHおよびＨpa-OSuと順次カップリングさせて標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.00(1)、G ly 1.08(1)、Ahx 1.85(2)、Phe 1.10(1)、Trp 0.68(1)、NH₃ 1.00を示した。MS( FAB):m／e 883（M+H）⁺。実施例８ Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeAsp-Phe-NH₂ （配列番号３） PAL-resinを脱保護しそして表２に従ってFmoc-Phe-OH、Fmoc-MeAsp(0tBu)-OH 、Fmoc-Ahx-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、FmocーAhx-OHおよびHpa-OSuと順次カップリングさせて標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はGly 0.89(1) 、MeAsp 1.04(1)、Ahx1.99(2)、Phe 1.09(1)、Trp 0.71(1)、NH₃ 0.91を示した。MS(FAB):m／e 897（M+H）⁺。実施例９ Hpa-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂ PAL-resinを脱保護しそして表２に従ってFmoc-MePhe-OH、FmocーDAsp(OtBu)-OH 、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ile-OHおよびHpa-OSuと順次カップリングさせて標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.00(1) 、Gly 1.14(1)、Ile 1.91(2)、MePhe 0.96(1)、Trp 0.64(1)、NH₃ 1.44を示した。MS(FAB):m／e 897（M+H）⁺。実施例10 Hpa(SO₃H)-Met-Gly-Trp-Met-DAsp-Phe-NH₂ Hpa-Met-Gly-Trp-Met-DAsp-Phe-NH₂（実施例６の生成物、114mg）をピリジン（1.4ml）に溶解し、そして三酸化硫黄ピリジン錯体（130mg）を添加した。反応液を２時間撹拌後、更に80mgの三酸化硫黄ピリジン錯体を添加した。４時間後、反応液を５％NH₄OH(20ml)で希釈しそして濃縮乾固した。粗製残留物を表２（段階18）に従ってSM-2、ODS-3、SM-2でのクロマトグラフィーに順次かけることにより精製した。得られた生成物を0.1M NH₃から凍結乾燥して標記化合物（89mg）を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.03(1)、Gly1.11(1)、Met 1.83(2)、Ph e 1.04(1)、Trp 0.59(1)、NH₃ 2.2を示した。MS(FAB):m／e 997(M-H)^-。実施例11 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeAsp-Phe-NH₂ （配列番号４） Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeAsp-Phe-NH₂（実施例８の生成物、55mg）を本質的に実施例10の方法に従って硫酸化して精製された標記化合物（15mg）を得た。酸分解後のアミノ酸分析はMeAsp 1.07(1)、Gly1.04(1)、Ahx 1.90(2)、Phe 0.98(1) 、Trp 0.61(1)、NH₃ 0.79を示した。MS(FAB):m／e 975(M-H)^-。実施例12 Hpa(SO₃H)-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂ Hpa-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂（実施例９の生成物、58mg）を本質的に実施例10の方法に従って硫酸化して精製された標記化合物（16mg）を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.08(1)、Gly1.08(1)、Ile 1.97(2)、MePhe 0.87(1) 、Trp 0.75(1)、NH₃ 1.39を示した。MS(FAB):m／e 975(M-H)^-。実施例13 Hpa-Met-Gly-Trp-Met-Asp-MePhe-NH₂ （配列番号５）表２の方法に従って、Fmoc-MePhe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc -Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OHおよびHpa-OSuを順次カップリングさせて標記化合物を調製した。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.06(1)、Gly 1.04(1)、Me Phe 1.00(1)、Met1.90(2)、Trp 0.84(1)、NH3 0.51を示した。MS(FAB):m／e 931 (M-H)^-。実施例14 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-MePhe-NH₂ PAL resinを表２に従って、Fmoc-MePhe-OH、Fmoc-DAsp(0tBu)-OH、Fmoc-Ahx-O H、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpaーOSuと順次カップリングさせて標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.03(1)、Gly 1.04(1) 、Ahx 1.95(2)、MePhe0.99(1)、Trp 0.77(1)、NH₃ 0.94を示した。MS(FAB):m／e 895(M-H)^-。実施例15 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂ PAL resinを表２に従って、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-DAsp(0tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH 、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpa-OSuと順次カップリングさせて標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.03(1)、Gly 1.04(1)、 Ahx 0.96(1)、Ile 0.98(1)、Phe 1.00(1)、Trp 0.67(1)、NH₃ 0.99を示した。MS (FAB):m／e881 (M-H)^-。実施例16 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-MeAsp-Phe-NH₂ （配列番号６） PAL resinを表２に従って、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-MeAsp(0tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH 、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpa-OSuと順次カップリングさせて標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はMeAsp 1.19(1)、Gly 1.00(1) 、Ahx 1.02(1)、Phe 0.91 (1)、Ile 0.89(1）、Trp 0.65(1)、NH₃ 0.60を示した。MS(FAB):m／e 895(M-H)^-。実施例17 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-Asp-MePhe-NH₂（配列番号７） PAL resinを表２に従って、Fmoc-MePhe-OH、Fmoc-Asp(0tBu)-OH、Fmoc-IleーOH 、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpa-OSuと順次カップリングさせて標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.10(1)、Gly 1.09(1)、 Ahx 1.06(1)、Ile 1.05(1)、MePhe 0.71(1)、Trp 0.76(1)、NH₃ 0.80を示した。 MS(FAB):m／e895 (M-H)^-。実施例18 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂ 表２に従って調製されたHpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂（実施例15の生成物、41mg）を本質的に実施例10の方法に従って硫酸化して精製された標記化合物（22mg）を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.07(1)、Gly 1.04(1)、Ile 0. 97(1)、Phe 0.80(1)、Trp0.46(1)、NH₃ 1.88を示した。MS(FAB):m／e 961 (M-H)^- 。実施例19 Hpa-Met-Gly-Trp-Met-Asp(OBn)-MePhe-NH₂ （配列番号８）本質的に表２の手順に従いそしてFmoc-MePhe-OH、Fmoc-Asp(OBn)-OH、Fmoc-Me t-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Met-OHおよびHpa-OSuを順次カップリングさせることにより、標記化合物を調製した。MS(FAB):m／e 1023(M+H)⁺。実施例20 Hpa(SO₃H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp(OBn)-MePhe-NH₂ （配列番号９） Hpa-Met-Gly-Trp-Met-Asp(OBn)-MePhe-NH₂（実施例19の生成物）を本質的に実施例10の手順に従って硫酸化して精製された標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.07(1)、Gly 0.99(1)、Met 1.91(2) 、MePhe 1.02(1)、Trp 0.47(1)を示した。MS(FAB)：m／ e 1101 (M-H)^-。実施例21 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂ 本質的に表２の手順に従いそしてFmoc-MePhe-OH、Fmoc-DAsp(OtBu)-OH、Fmoc- Ile-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpa-OSuを順次カップリングさせることにより標記化合物を調製した。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 0. 96(1)、Gly 1.04(1）、Ile 0.96(1)、MePhe 1.07(1)、Ahx 0.98(1)、Trp 0.61(1 )、NH₃0.89を示した。MS(FAB)：m／e 895(M-H)^-。実施例22 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂ Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂（実施例21の生成物）を本質的に実施例 10の方法に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 0.98(1)、Gly 1.07(1)、Ile 0.95(1）、MePhe 1.41(1)、Ahx 0.81(1)を示した。 MS(FAB)：m／e 975(M-H)^-、m／e 895(M-SO₃H)^-。実施例23 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ile-Asp-MePhe-NH₂ （配列番号10） Hpa-hx-Gly-Trp-Ile-Asp-MePhe- NH₂（実施例17の生成物）を本質的に実施例1 0の方法に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 0 .98(1)、Gly 1.08(1)、Ile 0.96(1)、MePhe 1.55(1)、Ahx 0.84(1)を示した。MS (FAB)：m／e 975(M-H)^-、m／e 895(M-S₃H)^-。実施例24 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-MePhe-NH₂ Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-MePhe-NH₂（実施例14の生成物）を本質的に実施例 10の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.00(1)、Gly 0.98(1)、MePhe 1.10(1)、Ahx 1.93(2)、Trp 0.96(1)、NH₃ 0.30 を示した。MS(FAB)：m／e975(M-H)^-。実施例25 Hpa-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂ 本質的に表２の手順に従い、そしてFmoc-Phe-OH、Fmoc-DAsp(OtBu)-OH、Fmoc- Ile-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ile-OHおよびHpa-OSuを順次カップリングさせることにより、標記化合物を調製した。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.02(1)、Gly 1.03(1)、Phe 1.01(1)、Ile 1.94(2)、Trp 0.72(1)、NH₃ 0.85を示した。MS(FAB)：m／e 881 (M-H)^-。実施例26 Hpa(SO₃H)-IIe-Gly-Trp-IIe-DAsp-Phe-NH₂ Hpa-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂（実施例25の生成物）を本質的に実施例10 の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 0. 92(1)、Gly 1.03(1)、Phe 0.99(1)、Ile1.93(2)を示した。MS(FAB)：m／e 961 ( M-H)^-、m／e 881(M-SO₃H)^-。実施例27 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Phe-DAsp-MePhe-NH₂ 本質的に表２の手順に従いそしてFmoc-MePhe-OH、Fmoc-DAsp (OtBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpa-O Suを順次カップリングさせることにより、標記化合物を調製した。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.04(1)、Gly 0.99(1)、MePhe 1.06(1)、Ahx 1.02(1)、Trp 1. 06(1)、Phe 0.94(1)、NH₃ 0.82を示した。MS(FAB)：m／e 931 (M-H)^-。実施例28 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Phe-DAsp-MePhe-NH₂ Hpa-Ahx-Gly-Trp-Phe-DAsp-MePhe-NH₂（実施例27の生成物）を本質的に実施例 10の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 0.98(1)、Gly 1.06(1)、MePhe 0.97(1)、Ahx 0.95(1)、Trp 0.61(1)、Phe 1.04( 1)、NH₃ 1.10を示した。MS(FAB)：m／e 1009(M-H)_-、m／e 929(M-SO₃H)^-。実施例29 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-Phe-NH₂ Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-Phe-NH₂を表２の方法により調製しそして本質的に実施例10の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.02(1)、Gly 1.05(1)、Phe1.02(1)、Ahx 1.92(2)、Trp 0.81(1)、NH₃ 1. 48を示した。MS(FAB)：m／e 961 (M-H)^-、881(M-SO₃H)^-。実施例30 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ile-MeAsp-MePhe-NH₂（配列番号11） Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-MeAsp-MePhe-NH₂（配列番号12）を表２の方法により調製しそして本質的に実施例10の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はMeAsp 0.92(1)、Gly 1.00(1)、MePhe 1.29(1)、Ahx 0.77( 1)、Ile 1.02(1)を示した。 MS(FAB)：m／e 989(M-H)^-、909(M-SO₃H)^-。実施例31 Hpa(SO₃H)Ile-Gly-Trp-Ile-MeAsp-Phe-NH₂ （配列番号13） Hpa-Ile-Gly-Trp-Ile-MeAsp-Phe-NH₂（配列番号14）を表２の方法により調製しそして本質的に実施例10の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はMeAsp 1.11(1)、Gly1.00(1)、Phe 1.06(1)、Ile 1.83(2)、Trp 0.73(1)、NH₃ 1.48を示した。MS(FAB)：m／e 975(M-H)^-、 897(M-SO₃H)^-。実施例32 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeDAsp-Phe-NH₂ 本質的に表２の手順に従い、そしてFmoc-Phe-OH、Fmoc-MeDAsp(OtBu)-OH、Fmo c-Ahx-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-AhxーOHおよびHpa-OSuを順次カップリングさせることにより標記化合物を調製した。酸分解後のアミノ酸分析はMeAs p 0.78(1)、Gly 1.10(1)、Phe 1.05(1)、Ahx 2.07(2)、Trp 0.76(1)、NH₃ 0.71 を示した。MS(FAB)：m／e 895(M-H)^-。実施例33 Hpa(SO₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-Phe-NH₂ Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeDAsp-Phe-NH₂（実施例32の生成物）を本質的に実施例 10の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はMeAs p 1.00(1)、Gly 1.02(1)、Phe 1.06(1)、Ahx 1.91(2)、Trp 0.86(1)、NH₃ 1.48 を示した。MS(FAB)：m／e975(M-H)^-、m／e 896(M-SO₃H)^-。実施例34 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeAsp-MePhe-NH₂ （配列番号15）本質的に表２の手順に従い、そしてFmoc-MePhe-OH、Fmoc-MeAsp（OtBu)-OH、F moc-Ahx-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpa-OSuを順次カップリングさせることにより、標記化合物を調製した。酸分解後のアミノ酸分析は MeAsp 1.04(1)、Gly1.05(1)、MePhe 0.91(1)、Ahx 2.02(2)、Trp 0.84(1)、NH₃ 0.82を示した。MS(FAB)：m／e 909(M-H)^-。実施例35 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Lys(Tac)-Asp-MePhe-NH₂ （配列番号16）表２の手順に従って、Fmoc-MePhe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ahx-OH、Fmo c-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OHおよびHpa-OSuをRinkアミドresinに順次カップリングさせた。標準的手順を用いて樹脂からペプチドを除去した後、ｏ−トリルイソシアネートを用いて２−メチルフェニルアセトアミド基をLysの ε−アミノに付加した。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.01(1)、Gly 1.03(1)、 MePhe 0.98(1)、Lys 0.94(1)、Ahx 1.04(1)、Trp 0.96(1)を示した。MS(FAB)：m ／e 1046(M-H)⁺。実施例36 Hpa(SO₃H）-Ahx-Gly-Trp-Lys(Tac)-Asp-MePhe-NH₂（配列番号17） Hpa-Ahx-Gly-Trp-Lys(Tac)-Asp-MePhe-NH₂（実施例35の生成物）を実施例10の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.01 (1)、Gly 1.04(1)、MePhe 0.92(1)、Lys0.93(1)、Ahx 1.10(1)、Trp 0.84(1)を示した。MS(FAB)：m／e1123(M-H)^-。実施例37 Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH₂（配列番号18）表２の手順に従いそしてFmoc-MePhe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ahx-OH、F moc-Trp-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpaーOSuを順次樹脂にカップリングさせて標記化合物を調製した。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.00(1)、Gly 1 .02(1)、MePhe 1.05(1)、Ahx 2.1(2)、Trp 0.53(1)、NH₃ 0.69を示した。MS(FAB )：m／e 897(M+H)⁺。実施例38 Hpa-Ahx-Sar-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH₂ （配列番号19）表２の手順に従いそしてFmoc-MePhe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ahx-OH、F moc-Trp-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Ahx-OHおよびHpaーOSuを樹脂に順次カップリングさせて、標記化合物を調製した。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 0.93(1)、Sar 1.12(1)、MePhe 0.95(1)、Ahx 1.99(2)、Trp 1.06(1)、NH₃ 0.88を示した。MS( FAB)：m／e 909(M-H)^-。実施例39 Hpa(SO₃H)-Ahx-Sar-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH₂ （配列番号20） Hpa-Ahx-Sar-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH₂（実施例38の生成物）を実施例10の手順に従って硫酸化して標記化合物を得た。酸分解後のアミノ酸分析はAsp 1.04(1) 、Sar 0.87(1)、MePhe 0.86(1)、Ahx2.23(2)、Trp 0.89(1)、NH₃ 1.31を示した。MS(FAB)：m／e 989(M-H)^-。実施例40 実施例32の化合物は前記試験Ｂで試験したところ、0.03nMの結合定数（Ｋ）で CCK-A受容体に結合することがわかった。配列表（総数20配列）（１）配列番号１の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（Ｏ−スルホ−４−オキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：LeuはNleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：Xaaはフェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号１（２）配列番号２の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕 −Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：LeuはNleである。（ix）特徴：（Λ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：Xaaはフェニルアラニンアミドである。（ｘｉ）配列：配列番号２（３）配列番号３の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：LeuはNleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチルアスパラギン酸である。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：Xaaはフェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号３（４）配列番号４の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（Ｏ−スルフォ−４−オキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：LeuはNleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−Aspである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：Xaaはフェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号４（５）配列番号５の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕-Metである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号５（６）配列番号６の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−Aspである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：Xaaはフェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号６（７）配列番号７の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号７（８）配列番号８の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Metである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはAsp β−ベンジルエステルである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号８（９）配列番号９の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（Ｏ−スルフォ−４−オキシフェニル）エタノイル〕−Metである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはAsp β−ベンジルエステルである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号９（10）配列番号10の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔Ｏ−スルホ−４−オキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号10 （11）配列番号11の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（Ｏ −スルフォ−４−オキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチルーAspである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号11 （12）配列番号12の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−Aspである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号12 （13）配列番号13の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（Ｏ−スルフォ−４−オキシフェニル）エタノイル〕−Ileである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−Aspである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：Xaaはフェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号13 （14）配列番号14の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Ileである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−Aspである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：Xaaはフェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号14 （15）配列番号15の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）ェタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：LeuはNleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：５（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−Aspである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号15 （16）配列番号16の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：Xaaはε−Ｎ−〔（２−メチルフェニル）アミノカルボニル〕−Lysである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号16 （17）配列番号17の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（Ｏ−スルフォ−４−オキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：Xaaはε−Ｎ−〔（２−メチルフェニル）アミノカルボニル〕−Lyｓである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号17 （18）配列番号18の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：LeuはNleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号18 （19）配列番号19の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：２（Ｄ）他の情報：Glyはサルコシンである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：LeuはNleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号19 （20）配列番号20の情報：（ｉ）配列特徴（Ａ）長さ：６残基（Ｂ）型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直線状（ii）配列の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−〔２−（Ｏ−スルフォ−４−オキシフェニル）エタノイル〕−Nleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：２（Ｄ）他の情報：Glyはサルコシンである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：４（Ｄ）他の情報：LeuはNleである。（ix）特徴：（Ａ）名称／キー：種々の特徴（Ｂ）存在位置：６（Ｄ）他の情報：XaaはＮ−メチル−フェニルアラニンアミドである。（xi）配列：配列番号２０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９２２０７６１．２ (32)優先日 1992年10月２日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＳ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、 R¹は0Hまたは0S0₃であり；ＭはMet、AhxまたはIleであり；ＧはGlyまたはSarであり；ＸはMet、Ahx、Ile、PheまたはLys（R²）であり；ＪはASP、Asp（0Bn）、DAsp、MeAspまたはMeDAspであり；ＬはPheまたはMePheであり； R²は式II （式中、ＥはNH、CH＝CHまたはCH₂CH₂であり；そしてR³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は独立的にＨ、OH、ハロゲン、C₁〜C₆アルキルまたは0S0₃Hである）で示される基である。ただし、R¹が0S0₃HでありＧがGlyであって、（ａ）ＪがAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがAhxである場合はＸはAhxではなく；（ｂ）ＪがAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがIleである場合はＸはIleではなく；（ｃ）ＪがAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがIleである場合はＸはAhxではなく；（ｄ）ＪがAspであり、ＬがPheでありそしてＭがMetである場合はＸはMetではなく；（ｅ）ＪがAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがMetである場合はＸはMetではなく；（ｆ）ＪがDAspであり、ＬがMePheでありそしてＭがMetである場合はＸはMetではない〕で示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体。２．ＭがAhxまたはIleである請求項１記載の化合物。３．ＸがAhx、IleまたはLys(R²)である請求項１または２記載の化合物。４．ＪがAsp、DAsp、MeAspまたはMeDAspである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。５．R¹が0S0₃Hである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。６．Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-Asp-Phe-NH₂（配列番号１）； Hpa-Met-Gly-Trp-Met-DAsp-Phe-NH₂； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-Asp-Phe-NH₂（配列番号２）； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeAsp-Phe-NH₂（配列番号３）； Hpa-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Met-Gly-Trp-Met-DAsp-Phe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeAsp-Phe-NH₂（配列番号４）； Hpa(S0₃H)-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂； Hpa-Met-Gly-Trp-Met-Asp-MePhe-NH₂（配列番号５）； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-MePhe-NH₂； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-MeAsp-Phe-NH₂（配列番号６）； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-Asp-MePhe-NH₂（配列番号７）； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂； Hpa-Met-Gly-Trp-Met-Asp(0Bn)-MePhe-NH₂（配列番号８）； Hpa(S0₃H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp(0Bn)-MePhe-NH₂（配列番号９）； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ile-DAsp-MePhe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ile-Asp-MePhe-NH₂（配列番号１０）； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-MePhe-NH₂； Hpa-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Ile-Gly-Trp-Ile-DAsp-Phe-NH₂； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Phe-DAsp-MePhe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Phe-DAsp-MePhe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-Phe-NH₂； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-DAsp-Phe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ile-MeAsp-MePhe-NH₂（配列番号１１）； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ile-MeAsp-MePhe-NH₂（配列番号１２）； Hpa(S0₃H)-Ile-Gly-Trp-Ile-MeAsp-Phe-NH₂（配列番号１３）； Hpa-Ile-Gly-Trp-Ile-MeAsp-Phe-NH₂（配列番号１４）； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeDAsp-Phe-NH₂； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeDAsp-Phe-NH₂； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-MeAsp-MePhe-NH₂（配列番号１５）； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Lys(Tac)-Asp-MePhe-NH₂（配列番号１６）； Hpa(S0₃H)-Ahx-Gly-Trp-Lys(Tac)-Asp-MePhe-NH₂（配列番号１７）； Hpa-Ahx-Gly-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH₂（配列番号１８）； Hpa-Ahx-Sar-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH₂（配列番号１９）； Hpa(S0₃H)-Ahx-Sar-Trp-Ahx-Asp-MePhe-NH₂（配列番号２０）またはその薬学的に許容し得る誘導体である請求項１記載の化合物。７．医薬として用いるための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体。８．肥満症治療薬の製造に用いるための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体。９．薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体より成る薬学的組成物。 10．哺乳動物に請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を美容的に有益な体重減が生じるまで投与することより成る咄乳動物の身体外観の改善方法。 11．ａ）式III （式中、Ｍ、ＧおよびＬは請求項１記載の定義を有し；Jaは請求項１記載のＪと同じ定義を有し（ただし存在するAsp、DAsp、MeAspまたはMeDAsp残基のβ-カルボニル基は所望により保護されている）；Xaは請求項１記載のＸと同じ定義を有し（ただしそれは付加的にLy sを表わしてもよく、またいずれのヒドロキシまたはアミノ基も保護された形で存在する（ただしサルフェートエステルに転化されるべきヒドロキシ基は除く））；そしてZaはNH₂またはカルボキシル保護基である）で示される化合物を硫酸化する；ｂ）式IV （式中、R¹、Ｍ、Ｇ、Xa、JaおよびZaは選択肢（ａ）の方法において定義した通りであり、そしてXa、JaおよびZaのうちの少なくとも一つは保護基を含む）で示される化合物から一以上の保護基を除去する；ｃ）式Ｖ（式中、Ｍ、Ｇ、ＪおよびＬは請求項１において定義した通りであり、そしてXb はLysである）で示される化合物を式VI （式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は請求項１において定義した通りである）で示される化合物と反応させて、相当する式Ｉ（式中、ＸはLys（R²）であり、そしてＥはNHである）で示される化合物とする；またはｄ）選択肢（ｃ）の方法において定義した通りの式Ｖで示される化合物を式VI I （式中、ＥはCH₂CH₂またはCH=CHであり、そしてR³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は請求項１において定義した通りである）で示される化合物とカップリングして式Ｉ（式中、ＸはLys(R²)であり、そしてＥはCH₂CH₂またはCH=CHである）で示される相当する化合物とすることより成る、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体の製造方法。 12．請求項11記載の式IVで示される中間体化合物。