JPH08500112A - Protein kinase inhibitors and related compounds in combination with taxol - Google Patents

Protein kinase inhibitors and related compounds in combination with taxol

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JPH08500112A
JPH08500112A JP6506283A JP50628394A JPH08500112A JP H08500112 A JPH08500112 A JP H08500112A JP 6506283 A JP6506283 A JP 6506283A JP 50628394 A JP50628394 A JP 50628394A JP H08500112 A JPH08500112 A JP H08500112A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、タキソール型の化合物と組み合わせることができ、そのうちいくつかはプロテインキナーゼ阻害剤である公知および新規化合物の双方について記載する。開示された化合物およびタキソール型の化合物の組み合わせは強い相乗効果を示し、この組み合わせは癌の治療に際して有効である。新規な化合物とその合成法を記載する。上記の式Ｉの化合物は、Ｒ1〜Ｒ8が種々の置換基を表して描かれている。 (57) [Summary] The present invention describes both known and novel compounds which can be combined with taxol-type compounds, some of which are protein kinase inhibitors. The combination of the disclosed compound and the taxol-type compound shows a strong synergistic effect, and this combination is effective in treating cancer. The new compounds and their synthetic methods are described. The compounds of formula I above are depicted in which R 1 to R 8 represent various substituents.

Description

【発明の詳細な説明】 タキソールと組み合わせるプロテインキナーゼ阻害剤および関連化合物 発明の分野 本発明はタキソールと組み合わせて用いられる化合物の、癌の成長および腫瘍 を抑制するための使用について述べる。プロテインキナーゼ阻害剤および関連化 合物は、タキソールおよびタキソールの関連化合物と組み合わせて用いられ、化 合物の組み合わせは、癌を治療するために用いると、強い増強効果を示す。化合 物の多くがプロテインキナーゼ阻害剤であり、他の化合物は似た効果を示すが、 必ずしもプロテインキナーゼ阻害剤ではない。 発明の背景 タキソールは西洋イチイ、タクス・ブレビフォリア（Taxus brevifolia）の樹 皮から最初に単離され、１９７１年にワニ（Wani）らによって抗腫瘍薬剤として 同定された。最近、タキソールについてのフェーズII（phase II）臨床試験によ って、タキソールが、使用可能な、最も興奮する化学療法薬剤の一つであること が示された。タキソールは、薬剤に抵抗力のある卵巣癌に効果的であることが示 されている（マクグイア（MacGuire）ら、１９８９年）、そして転移胸部癌にお いて５６％の客観的な反応速度を示す（ホルメス（Holmes）ら、１９９１年）。 それに加え、タキソールが多くの他の型の癌に効果的でありうることの望みがあ るという理由がある。 タキソールの発展は、しかしながら、多くの障害に直面してきた。タキソール は溶解度が低いため、ビヒクルであるクレモホール（Cremophor）ＥＬ（ポリエ チル化したヒマシ油）に溶解して投与する必要があり、これは過敏症の反応の高 い発生率につながる。これらの反応がビヒクルによって引き起こされるのか、ま たは薬剤によって引き起こされるのかは明らかではないが、長期に薬剤の点滴を 用いたり（ワイス（Weiss）ら、１９９０年）、抗アレルギー療法を用いること （ロウインスキー（Rowinsky）ら、１９９０年）によってそのような反応の発生 率を引き下げることができることが分かっている。それに加え、タキソールの満 足で きるような品質のものを生産する際の固有の問題がある。現在の方法を用いた、 極端におそく生長している西洋イチイの樹皮からの抽出ではタキソールの需要に 応じることができない。西洋イチイの栽培を確立するのには年月を要し、複雑な タキソール分子の合成は困難であるであろう、そして／または大変費用がかかる であろう。タキソールもしくはタキソール代替物、またはタキソール付加物の代 わりの供給源がそれゆえ大変望まれる。 タキソールは以前マウスに移植したＬ−１２１０、Ｐ３８８およびＰ−１５３ ４白血病細胞およびウォルカー（Walker）ＷＭ−２５６癌肉腫、肉腫１８０およ びルイス肺腫瘍細胞を含む腫瘍細胞および白血病には毒性があることが示されて いる（ワニ（Wani）ら、１９７１年）。これはまた培養したヒトのヒーラ細胞（ シッフ（Schiff）ら、１９７９年）とＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細 胞（カブラル（Cabral）ら、１９８１年）に毒性があることもまた示されている 。このｉｎ ｖｉｔｒｏでの齧歯類およびヒトの腫瘍細胞に対する、またｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍を有するマウスに対する毒性の証拠により、タキソールが活性 な化学療法剤であるであろうことと、ヒトの癌患者における臨床試験に結び付く であろうことが予言される。これらの臨床試験は卵巣癌を治療する際のタキソー ルの効能を示す（マクグイア（McGuire）ら、１９８９年）。タキソテール（Tax otere）もまた強力な抗腫瘍活性を有することが示されているタキソール型の化 合物の一つである。ビセリー（Bissery）ら、キャンサー・リサーチ（Cancer Re search）、第５１巻、第４８４５頁〜４８５２頁、９月１５日、１９９１年。 タキソールは有効な化学療法剤であることが現在公知なので、癌やＣＨＯ細胞 のごときトランスフォームされた細胞に対しタキソールの毒性が増大する共−治 療が、癌患者におけるタキソールの化学療法的効果を増大し、または投与される タキソールの量を少量にすることが起こりそうである。使用可能なタキソールの 量は非常に限られている。タキソールの効能を増大させる化合物は、それに関し て等しい効果でより少量で用いることによって、より多くの患者をタキソールで 治療することを可能にする。これによってより少量しか、タキソールとタキソー ルを運搬するのに必要なビヒクルの双方が投与に必要でなくなるであろうため、 タキソールについて臨床的にみられる過敏症および非−化学療法的毒性反応もま たきっと減少させるであろう。 本発明者らが発見したのは、本発明の化合物をタキソールまたはタキソール関 連化合物とともに用いると、化合物の混合物は、驚くべきことに、タキソール単 独の場合よりも少ない用量で腫瘍細胞に対する毒性を生み出すという増強効果を 持つことである。これらの発見および他の研究は、ヒトの癌患者において、腫瘍 細胞を殺す際にこれらの化合物がタキソールと相乗的に効果を持つであろうこと を示唆する。これらの発見はこの結果がタキソテーレや関連するタキソールの類 似物のごときタキソール関連の化合物にみられるであろうということもまた示唆 する。 情報の開示 本発明の多くの化合物は生理学的に活性な物質Ｋ−２５２に関連している。以 下の特許はこれらの化合物の幾つかを開示している。１９８９年１０月３１日発 行の米国特許第４，８７７，７７６号。１９９０年５月８日発行の米国特許第４ ，９２３，９８６号。１９８８年９月２２日発行のＷ．Ｏ．８８０７−０４５号 。 以下の日本特許出願もまた関連する化合物を開示する：特開昭６３−２９５− ５８８−Ａ号、特開昭６３−２９５−５８９−Ａ号、特開昭６２−１５５−２８ ４−Ａ号および特開昭６２−１５５−２８５−Ａ号にはスタウスポリン関連化合 物が開示されている。 発明の要約 本発明は二部に分かれる。公知の化合物は第１部に列挙されており、これらは 本明細書中で述べる化合物を用いる方法のために特許請求されている。公知の化 合物はまたタキソール型の化合物の組成物中で組み合わされた化合物として特許 請求される。新しい化合物は第２部に記載される。新しい化合物は、それらの使 用法のための化合物として、また組成物中の化合物として特許請求される。 Ｉ．公知の化合物 Ａ．インドロカルバゾール型の化合物 １）「Ｋ−２５２の最初に知られた誘導体。」「Ｋ−２５２の最初に知 られた誘導体」は、米国特許第４，８７７，７７６号に開示されている全ての化 合物である。米国特許第４，８７７，７７６号はここに引用して本明細書の一部 とみなす。 ２）「Ｋ−２５２の２番目に知られた誘導体。」「Ｋ−２５２の２番目 に知られた誘導体」は、米国特許第４，９２３，９８６号に開示されている全て の化合物である。米国特許第４，９２３，９８６号はここに引用して本明細書の 一部とみなす。 ３）以下の具体的な化合物がより好ましい。 ３（ａ） ＫＴ５８２３ ３（ｂ） Ｋ−２５２Ａ ３（ｃ） ＫＴ５９２６ ３（ｄ） ＫＴ５７２０ ３（ｅ） スタウロスポリン Ｂ．非−インドールカルバゾール型の化合物 １） アドリアマイシン ２） アミロライド ３） カルホスチン ４） クロルプロマジン ５） 「ＨＡ−１００４」として公知の化合物 ６） インドメタシン ７） オカダイックアシッド ８） フェナゾシン ９） ポリミキシンＢ １０） ２−アミノプリン １１） ６−ジメチル−アミノプリン １２） スフィンゴシン １３） タモキシフェン １４） トリフェニルエチレン抗エストロジェン剤のごときタモキ シフェンに関連する化合物 １５） トリフルオペラジン １６） ベラパミル １７） ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン １８） ８−Ｃｌ−ｃＡＭＰ ＩＩ．新しい化合物． 以下の式Ｉ： ［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アル キル）、 −ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒ1-1）2、 ここに、Ｒ1-1は、−Ｈまたは−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、 Ｒ2は−Ｈであるか、またはＲ2およびＲ3は一緒になって（Ｏ）、 Ｒ3は−Ｈ、−ＯＨであるか、またはＲ2およびＲ3は一緒になって（Ｏ）、 Ｒ4は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、 Ｒ5は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、 Ｒ6は−（Ｃ6〜Ｃ12アルキル）、−（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、 −（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ6-1）2、 ここに、Ｒ6-1は−Ｈ、または−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、 Ｒ7は−Ｈ、または−ＮＨ2、 Ｒ8は−Ｃ１、−Ｂｒ、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）、−Ｎ（Ｒ8-1）2、または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ8-1）、 ここに、Ｒ8-1は−Ｈまたは−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、 ｎは０〜５、 但し： ａ） Ｒ2またはＲ3が−ＯＨである場合、Ｒ1はＨ、 ｂ） Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7がすべてＨであって、Ｒ5が ＯＨである場合、Ｒ6は決して−（ＣＨ2）5ＣＨ3になり得ず、 ｃ） Ｒ1、Ｒ4、およびＲ7がすべてＨで、Ｒ3と結合したＲ2が（ Ｏ）であって、Ｒ5がＯＨである場合、Ｒ6は−（ＣＨ2）5ＣＨ3になり得ず、 ｄ） Ｒ4が−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）で ある場合、Ｒ4とＲ8は同一である。］ で示される化合物。 医薬上許容されるキャリアーと式Ｉの有効量からなる医薬組成物。医薬上許容 されるキャリアーとタキソールまたはタキソール関連化合物の適当な用量と組み 合わせた式Ｉの化合物の有効量からなる医薬組成物。タキソールまたはタキソー ル関連化合物の適当用量と組み合わせた三つの以下の化合物のグループのいずれ かの治療上または予防上の用量を投与することを特徴とする、哺乳動物において 癌の成長を抑制する方法。１）式Ｉの化合物、２）「インドールカルバゾール型 の化合物」として列挙の中で述べられた化合物のいずれか一つ。３）「非−イン ドールカルバゾール型の化合物」として列挙の中で述べられた化合物のいずれか 一つ。 図の簡単な説明 図１．タキソールとＫＴ５８２３の組み合わせによる増強作用の効果を示すイ ソボログラム。イソボログラムには野生型１０００１ａＣＨＯ細胞を殺す二つの 薬剤の組み合わせの効果を示す。データの線はデータの点に中抜き丸または中抜 き三角のついた実線である。データの線は細胞のＬＤ50を与える投与量の組み合 わせを示す。対角線の破線は、もし薬剤の組み合わせが相加的な効果のみを持つ ときは薬剤の予想された濃度を示す。もしデータの点が破線より上であれば、そ れは化合物の組み合わせが拮抗効果を示すことを示すであろう。線の下のデータ の点は化合物が増強作用の効果あるいは相乗作用の効果を持つことを示す。 図２．タキソールとＫＴ５９２６の組み合わせによる増強作用の効果を示すイ ソボログラム。 図３．タキソールとＫＴ５７２０の組み合わせによる増強作用の効果を示すイ ソボログラム。 図４．タキソールとＨ−９の組み合わせによる増強作用の効果がないことを示 すイソボログラム。このイソボログラムは増強的または相乗的な方法で働かない 「対照」基質の予想された効果を示す。 図５．タキソールとＫ２５２ａの組み合わせによる増強作用の効果を示すイソ ボログラム。 図６．タキソールとタモキシフェンの組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図７．タキソールと２−アミノプリンの組み合わせによる増強作用の効果を示 すイソボログラム。 図８．タキソールと６−ジメチルアミノプリンの組み合わせによる増強作用の 効果を示すイソボログラム。 図９．タキソールとクロルプロマジンの組み合わせによる増強作用の効果を示 すイソボログラム。 図１０．タキソールと３−イソブチル−１−メチル−キサンチンの組み合わせ による増強作用の効果を示すイソボログラム。 図１１．タキソールと８−Ｃｌ−ｃＡＭＰの組み合わせによる増強作用の効果 を示すイソボログラム。 図１２．タキソールと実施例Ａ−１の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図１３．タキソールと実施例Ｂ−１の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図１４．タキソールと実施例Ｂ−２の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図１５．タキソールと実施例Ｂ−３の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図１６．タキソールと実施例Ｂ−４の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図１７．タキソールと実施例Ｂ−５の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図１８．タキソールと実施例Ｂ−６の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図１９．タキソールと実施例Ｂ−７の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図２０．タキソールと実施例Ｂ−８の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図２１．タキソールと実施例Ｂ−９の組み合わせによる増強作用の効果を示す イソボログラム。 図２２．ＫＴ５７２０およびタキソールの、ＭＸ−１腫瘍の成長に対する効果 。 図２３．単独で、あるいはタキソールと組み合わせた場合の双方での、腫瘍の ないマウスへの数種の薬剤の毒性を示すデータの表（ｉｎ ｖｉｖｏの影響）。 発明の詳細な記述 本発明の化合物には２つの型がある。最初の型は、ここでタキソール型の化合 物と併用し、癌を治療するために用いたときの、その有用性のためにここで述べ られる公知の化合物である。第二の型の化合物は、初めてここで述べられる新規 な化合物である。これらの新規な化合物は、タキソール型の化合物と併用すると きもまた有用であり、癌の治療に用いられる。Ｉ ．公知の化合物 Ｉ．公知の化合物、およびそれらの化合物の供給源が以下に列挙されており、名 称および名づけた構造を参照して記載される。 Ａ）インドロカルバゾール型の化合物 １）「Ｋ−２５２の最初に知られた誘導体。」「Ｋ−２５２の最初に知 られた誘導体」は、米国特許第４，８７７，７７６号で開示されている全ての化 合物である。米国特許第４，８７７，７７６号はここに引用して本明細書の一部 とみなす。 ２）「Ｋ−２５２の二番目に知られた誘導体。」「Ｋ−２５２の二番目 に知られた誘導体」は米国特許第４，９２３，９８６号に開示されている全ての 化合物である。米国特許第４，９２３，９８６号はここに引用して本明細書の一 部とみなす。 ３）以下の具体的な化合物がより好ましい。 ３（ａ） ＫＴ５８２３ ３（ｂ） Ｋ−２５２Ａ ３（ｃ） ＫＴ５９２６ ３（ｄ） ＫＴ５７２０ ３（ｅ） スタウロスポリン Ｂ）非−インドールカルバゾール型化合物 １） アドリアマイシンs ２） アミロライドs ３） カルホスチンs ４） クロルプロマジンs ５） 「ＨＡ−１００４」として公知の化合物 ６） インドメタシンs ７） オカダイックアシッド ８） フェナゾシンs ９） ポリミキシンＢs １０） ２−アミノプリンs １１） ６−ジメチル−アミノプリンs １２） スフィンゴシンs １３） タモキシフェン １４） トリフェニルエチレン抗エストロジェン剤のごときタモキシ フェンに関連する化合物。 １５） トリフルオペラジンs １６） ベラパミルs １７） ３−イソブチル−１−メチル−キサンチンs １８） ８−Ｃｌ−ｃＡＭＰ 上付き文字sの付けられた化合物はシグマ・ケミカル・カンパニー（SigmaChem ical Company）から入手可能である。タキソールおよびタキソテールはザ・ナシ ョナル・キャンサー・インスティチュート（The National Cancer Institute） から得られる。 タキソールの臨床薬理学はエリック・ケイ・ロウィンスキー（Eric K.Rowinsk y）およびロス・シー・ドンハウワー（Ross C.Donehower）により概説されてい る、癌の化学療法における抗微小管薬剤の臨床薬理学と使用（The Clinical Pha rmacology and Use of Antimicrotubule Agents in CancerChemotherapeutics） 、ファルマコロジー・アンド・テラピューティックス（Pharmacology and Thera peutics）、第５２巻、第３５頁〜第８４頁、１９９１年。タキソールの臨床お よび前臨床的研究がウィリアム・ジェイ・スリヘンマイアー（William J.Sliche nmyer）およびダニエル・ディ・フォン・ホッフ（Daniel D.Von Hoff）により概 説されている、タキソール：新規で効果的な抗癌剤（Taxol:A New and Effectiv e Anti-cancer Drug）、アンチーキャンサー・ドラッグズ（Anti-Cancer Drugs ）、第２巻、第５１９頁〜第５３０頁、１９９１年。 タキソールとその類似物は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９２／０９５８９、 欧州特許出願第９０３０５８４５．１号（公開番号Ａ２−０，４００，９７１） 、第８９４００９３５．６号（公開番号Ａ１−０，３６６，８４１）および第９ ０４０２３３３．０号（公開番号０，４１４，６１０ Ａ１）、第８７４０１６ ６９．４号（Ａ１ ０，２５３，７３９）、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９１／１ ７９７７、ＷＯ９１／１７９７６、ＷＯ９１／１３０６６、ＷＯ９１／１３０５ ３と同様、 米国特許第４，８１４，４７０号；第４，８５７，６５３号；第４，９４２，１ ８４号；第４，９２４，０１１号；第４，９２４，０１２号；第４，９６０，７ ９０号；第５，０１５，７４４号；第５，１５７，０４９号，第５，０５９，６ ９９号；第５，１３６，０６０号；第４，８７６，３９９号を含む種々の特許の 主題である。 レベッカマイシンはティ・カネコ（T.Kaneko）およびエイチ・ウォン（H.Wong ）による、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、第２６巻、第 ３４号、第４０１５頁〜第４０１８頁（１９８５年）の中で述べられている。 Ｋ２５２ａ、Ｋ２５２ｂ、ＫＴ５７２０、 ＫＴ５８２３、ＫＴ５９２６、オ カダイックアシッドとスタウロスポリンはカミヤ・バイオメディカル・カンパニ ー、サウザンド・オークス、カリフォルニア（Kamiya Biomedical Company,Thou sand Oaks,California）から入手可能である。 「Ｈ−７」、「Ｈ−９」、および「ＨＡ−１００４」（Ｂ４〜Ｂ６）の化合物 は、セイカガク・アメリカ・インコーポレイテッド、セント・ピータースバーグ 、フロリダ（Seikagaku America,Inc.,St.Petersburg,Florida）から入手可能で ある。 ラベンダスチン（Ｂ８）はギブコ・ビーアールエル（Gibco BRL）から入手可 能である。 化合物、カンフェロール−７−ネオネスペリドシドは、アピン・ケミカル・カ ンパニー、アビングデン、オックスフォードシャー、ユナイテッド・キングドー ム（Apin Chemical Co.,Abingden,Oxfordshire,United Kingdom）から入手可能 である。 上記で述べた文書の全てを引用して本明細書の一部とみなす。ＩＩ ．新しい化合物 本発明の新しい化合物は二つの方法で同定される：記述される名称と適当なチ ャートに含まれる構造の参照によってである。幾つかの場合には、適当な立体化 学もまたチャートに表記される。 本明細書において、挿入句（Ｃn〜Ｃm）は（Ｃ1〜Ｃ8）の化合物が１から８ま での炭素数の化合物とその異性体を包含するように包括的なものである。種々の 炭素の原子団は下記のように定義される：アルキルは脂肪族炭化水素基をさし、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘ キシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、およびｎ−オクチルのごとき分岐した、 または分岐していない形を含む。 −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）と表記されるアルコキシは、分子の他の部分に酸 素原子で付加するアルキル基を示し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ 、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−ヘ プトキシ、イソヘプトキシ、およびｎ−オクトキシのごとき分岐または分岐して いない形を含む。 （Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルはシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル 、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，３−ジエチルシクロプロピル、２−ブ チルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピルシ クロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシ ル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルのごときアルキル置換のシクロアル キルを含む、飽和環状炭化水素基を示す。これらの部分の各々が適当に置換され るであろう。 当業者には本発明の化合物がキラル中心を含むであろうことが明らかであろう 。本発明の範囲では、純粋な形またはエナンチオマーおよびジアステレオマー型 の混合物のいずれかでの、式Ｉの化合物の全てのエナンチオマーまたはジアステ レオマー型を含む。この化合物の治療上の特性はある特定の化合物の立体化学に 多かれ少なかれ依存するであろう。 有機酸も無機酸も、本発明の化合物の、毒性のない医薬上許容される酸付加塩 を生成しうるであろう。酸の例は硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、 乳酸、酒石酸、パルモ酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、スルファミ ン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸、およ び安息香酸である。これらの塩は当該分野で公知の方法で容易に調製される。 本発明の化合物は新規な化合物の調製のための、調製例と実施例の中に記載し た工程により得られ、一般的反応およびチャートＡの反応ならびにチャートＢの 反応において例示される。 臨床的実用のために、本発明の化合物は普通注射により、医薬上許容される担 体とともに、遊離塩基あるいは塩酸、乳酸、酢酸、メシラート、メタンスルホン 酸、またはスルファミン酸塩のごとき、毒性のない医薬上許容される酸付加塩の いずれかの有効成分からなる医薬製剤の形で、投与されるであろう。使用と臨床 で治療される患者への投与は普通の技量の内科医あるいは薬剤師に容易に明らか であろう。 治療学上の治療において、本発明の化合物の適当な一日の用量は、下記の範囲 内とすべきである：タキソール、タキソテーレおよびタキソール関連化合物は、 ．００１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの間で、静脈内の投与のためには好ま しくは．０５ｍｇ／ｋｇないし５ｍｇ／ｋｇの間で投与されるべきである。タキ ソールと併用される化合物も同じ用量の範囲で投与されるべきである。正確な用 量は、年令、体重、性別、治療される患者の医薬上の状態のごとき要因を考慮に 入れれば、普通の技量の内科医あるいは薬剤師に明らかであろう。また関係があ るのはある特定の化合物の効力と、そのタキソールの効果を増強する能力である 。化合物の効力は後記する標準試験に示されている。 新しい化合物 以下の式Ｉ： ［式中Ｒ 1 は、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル）、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒ1-1）2、 ここに、Ｒ1-1は−Ｈまたは−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、 Ｒ2は−Ｈであるか、またはＲ2およびＲ3が一緒になって（Ｏ）、 Ｒ3は−Ｈ、−ＯＨであるか、またはＲ2およびＲ3が一緒になって（Ｏ）、 Ｒ4は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、 Ｒ5は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、 Ｒ6は−（Ｃ6〜Ｃ12アルキル）、−（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、 −（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ6-1）2、 ここに、Ｒ6-1は−Ｈ、または−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、 Ｒ7は−Ｈ、または−ＮＨ2、 Ｒ8は−Ｃ１、−Ｂｒ、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、 −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｒ8-1）2、または −ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ8-1）、 ここに、Ｒ8-1は−Ｈ、または−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、 ｎは０〜５、 但し： ａ）Ｒ2またはＲ3が−ＯＨである場合Ｒ1はＨ、 ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7がすべてＨであってＲ5がＯＨである場合 、Ｒ6は−（ＣＨ2）5ＣＨ3とはなり得ず、 ｃ）Ｒ1、Ｒ4、およびＲ7が全てＨであって、Ｒ3と結合したＲ2が（Ｏ）であ って、Ｒ5は−ＯＨである場合、Ｒ6は−（ＣＨ2）5ＣＨ3とはなり得ず、 ｄ）Ｒ4が−ＯＨ−ＮＨ2、または−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である場合、Ｒ4 およびＲ8は同一である］ で示される化合物。好ましい化合物 本発明の好ましい化合物は式Ｉの化合物については、Ｒ1がＨまたはＣＨ3；Ｒ2 、Ｒ3、およびＲ7がＨ；Ｒ5がＯＨまたはＯＣＨ3；Ｒ8が−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アル キルである化合物である。以下の化合物が好ましい、実施例Ｂ−４および実施例 Ａ−１、実施例Ａ−１の構造を後記にて示す。 生物学的活性 タキソールは効果的な化学療法剤として公知である、例えば卵巣癌の治療にお いて、ＣＨＯ細胞のごとき癌細胞に対するタキソールの毒性を増加するどのよう な共治療も、癌患者でのタキソールの化学療法的効果を増大するか、もしくは投 与されるタキソールの量をより少なくすむようにしそうである。本発明の化合物 はタキソールと相乗作用しタキソール単独の場合よりも少ない用量で腫瘍細胞に 対する毒性を示し、これはヒトの癌患者において腫瘍細胞を殺す際に、これらの 化合物がタキソールと相乗作用において効果的であるであろうという結論を必要 とする。後記にて述べられる、ＭＸ−１腫瘍と呼ばれるヒト胸部細胞に対するこ れらの化合物の効果を評価する付加的な研究もまたこの結論を支持する。 本発明の化合物はそれゆえヒト卵巣腫瘍、乳腫瘍、悪性メラノーマ、肺腫瘍、 胃腫瘍、結腸腫瘍、頭部および頚部の腫瘍、そして白血病を含む、タキソールが 活性があると示されている同じ癌に対し有用である。参照として、例えば、タキ ソールの臨床的薬理学は、エリック・ケイ・ロウィンスキー（Eric K.Rowinsky ）およびロス・シー・ドンハウワー（Ross C.Donehower）による，ザ・クリニカ ル・ファーマコロジー・アンド・ユーズ・オブ・アンチマイクロチューブル・エ イジェンツ・イン・キャンサー・ケモテラピューティックス（The ClinicalPhar macology and Use of Antimicrotubule Agents in CancerChemotherapeutics） 、ファルマコロジー・アンド・テラピューティックス（Pharmac.Ther.）、第５ ２巻、第３５頁〜第８４頁、１９９１年の中で概説されている。タキソールの臨 床的および前臨床的研究は、ウィリアム・ジェイ・スリヘンマイアー（William J.Slichenmyer）およびダニエル・ディ・フォン・ホッフ（Daniel D.Von Hoff） による、タキソール：新規で効果的な抗−癌剤（Taxol:A New and Effective An ti-cancer Drug）、アンチーキャンサー・ドラッグズ（Anti-Cancer Drugs）、 第２巻、第５１９頁〜第５３０頁、１９９１年において概説される。セルラインと成長 親のＣＨＯライン、１０００１ａは、ＣＨＯラインＰｒｏ-5のサブクローンで ある（スタンレー（Stanley）ら、１９７５年。）。ラインは２ｍＭグルタミン 、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００ｐｇ／ｍｌのストレプトマイシ ンおよび１０％のウシ胎児血清を補足したアルファ−ＭＥＭアールの塩中に保た れた。全てのセルラインは湿気を与えるインキュベーター中、５％二酸化炭素中 で３７℃に保たれた。定期的に、セルラインはマイコプラズマについて試験され 、常に感染がない状態であった。 化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解され、細胞の成長分析のため に培地中に希釈された。薬剤の相乗作用試験−「１０００１ａ」セルライン 細胞は試験化合物とタキソールによって同時に９６ウェルのプレートに、１３ ２の異なった用量の組み合わせで処方された。９６ウェルのプレートは４日間イ ンキュベートされた。細胞の成長はモスマン（Mosmann）によって１９８３年に 述べられているように、比色色素である臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール − ２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の発達により決定さ れた。ＰＢＳに２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解されたＭＴＴが、各々のウェルに０． ２ｍｇ／ｍｌの終濃度になるように、既に成育培地を含んだプレート添加された 。プートは次いで３時間インキュベートされた。ＭＴＴ±薬剤を含む培地は真空 乾燥で除かれ、０．０４ＮＨＣｌで酸性にしたイソプロパノール１００μ１／ウ ェルを添加した。プレートを５分間振盪し、吸光度を５７０ｎｍで、バイオ−テ ック（Bio-tek）のＥＬ ３１２ｅ バイオ−キネティックス・マイクロプレー ト・リーダー（Bio-kinetics microplate reader）で読んだ。 １０００１ａ細胞のパーセントの成長を、各々の薬剤の希釈したものの吸光度 の表示を、コントロールのウェルの吸光度の表示で除することにより決定した。 各々の化合物のＬＤ50を決定することにより、細胞の成長の５０％の阻害をおこ す薬剤の濃度が得られた。１０００１ａ細胞に対する化合物の組み合わせの増強 作用は、ＬＤ50を与える薬剤の組み合わせをイソボログラムの形でグラフにかく ことにより決定された（カールマン（Kallman）、１９８７年およびブルンデン （Brunden）、１９８８年）。 野生型１０００１ａ細胞を殺す際のタキソールとともに用いる化合物の組み合 わせの効果は、イソボログラムによって示される。本発明の化合物は、もし薬剤 が単に付加的な効果のみを示すならば、組み合わせにおいて、期待されるよりず っと少ない用量で細胞を殺すためタキソールと増強効果または相乗効果を示すよ うに働く。この効果は驚くべきものであり、予期しないものである。イソボログ ラムは図１〜２１に示される。図１〜２１は、野生型細胞を殺す際のタキソール と化合物の組み合わせの効果を示す。図４は、増強効果を示さない化合物がどの ように行動するかを示す一連のものを含む。 イソボログラムは、野生型１０００１ａ ＣＨＯ細胞を殺す、２つの薬剤の組 み合わせの効果を示す。データの線は、中抜き丸または中抜き三角のデータの点 のついた実線である。データの線は、細胞にＬＤ50を与える用量の組み合わせを 示す。図１〜２１において、タキソールの濃度は薬剤の濃度に対しプロットされ ている。対角線の破線は、もしその組み合わせが付加的な効果のみを示せば、薬 剤の予想された濃度を示す。もしデータの点で破線より上のものがあれば、デー タは化合物の組み合わせが拮抗効果を持つことを示すであろう。線より下のデー タの点は、化合物が増強効果または相乗効果を持つことを示す。増強効果を示さない 図４のイソボログラムと、他のイソボログラムを比べよ。 イソボログラムに記載されたデータに加え、以下の化合物がマウスに対し試験 された。化合物ＫＴ５７２０が腫瘍のあるマウスに対し試験され、化合物ＫＴ５ ９２６およびＫＴ５７２０が腫瘍のないマウスに対し試験された。薬剤の相乗作用の試験−ＭＸ−１腫瘍 図２２に、腫瘍のあるマウスにおけるタキソールと別々の、また組み合わせた ＫＴ５７２０の効果を示す。ヒトの胸部細胞のＭＸ−１腫瘍が、無胸腺マウスに 、各々２ｍｍの立方体として皮下に移植された。マウスは５日間、毎日薬剤かビ ヒクルの対照を投与された。用いられたビヒクルは２％ジメチルアセトアミド、 １０％エマルホアー、８８％セーラインであった。動物には１２．５ｍｇ／ｋｇ のタキソール（図では中のつまった丸のデータの点で示される）、２５ｍｇ／ｋ ｇのＫＴ５７２０（図では中抜きの三角のデータの点で示される）、１２．５ｍ ｇ／ｋｇ タキソール＋２５ｍｇ／ｋｇ ＫＴ５７２０（図では中のつまった三 角のデータの点で示される）、またはビヒクルのみ（図では中抜き四角のデータ の点で示される）が投与された。腫瘍の苦しみは５日めから始まり、２日または ３日ごとに測定され、体積が計算された。図２２において、日で表される時間に 対し、ミリメーターで表される腫瘍の大きさがプロットされている。８匹のマウ スが一つの用量のグループに用いられた。結果が標準の誤差によってグラフで示 されている。この結果は、ＫＴ５７２０単独では腫瘍細胞の成育の阻害に対し、 何の効果も持たないことを示す。タキソールは、１２．５ｍｇ／ｋｇにおいて、 これらのマウスでの腫瘍の苦しみを引き下げる適切な効果を持つ。ＫＴ５７２０ とタキソールの組み合わせは、ＫＴ５７２０の付加によるタキソール効果の増強 をはっきりと示す。要約として、ＫＴ５７２０はそれ自体は効果を持たないが、 試験された用量でタキソールと組み合わせることによって、腫瘍の成育の劇的な 阻害を引き起こす。薬剤の相乗効果の試験−腫瘍を有しないマウス 図２３には化合物ＫＴ５９２６、およびＫＴ５７２０の、腫瘍を有しないマウ スに対する効果を示す。化合物がタキソールと組み合わされ、次いで腫瘍を有し ない普通のマウスに投与されると、劇的な量の毒性を示す。これらの薬剤が個々 に投与される時に、示される用量での致死率は存在しない。これはインビボにお いてこれらの化合物について強い相乗効果があることを意味する。この薬剤の組 み合わせは、腫瘍を有するマウスにおいても、ヒトのための癌の治療としても有 効であろう。図２３−インビボの影響を参照。この図には、腫瘍を有しないマウ スへの個々の薬剤の投与と比較した、タキソールとともに用いる数種の薬剤の毒 性を示すデータの表が記載されている。 要求される相乗的効果の有効量（濃度）は、年令、体重、治療される癌の種類 、病気の段階のごとき様々な条件を考慮に入れたうえで、治療される個人個人の 具体的な型に依存して変化するであろう。有効な量は普通の実験によって容易に 決定できる。 これ以上の推敲なしに、当業者が、以下の記述を用いて、本発明を十分な広が りをもって実行できることが信じられる。以下の詳細な実施例は、様々な化合物 の調製法および／または発明の様々な工程の実施法を記述しており、単に実例を 示していると解釈されるべきで、以下の開示の制限であるとは決して解釈される べきでない。当業者は反応物、反応条件、および技術についても、この方法から 適当な変法を即座に理解するであろう。 新規な化合物の調製のための調製例および実施例 一般的な反応 出発物質。出発物質は米国特許第４，９２３，９８６号および米国特許第４， ８７７，７７６号に記載される方法を用いて得られる。米国特許第４，９２３， ９８６号および米国特許第４，８７７，７７６号は引用してこの明細書に含まれ る。 上記の特許の文献に加え、反応の出発物質はまた非−特許の文献にも記載され ている。Ｋ２５２Ａとして公知の化合物は、カセ・エイチ（Kase,H.）、ケイ・ イ ワハシ（K,Iwahashi）、およびワイ・マツダ（Y,Matsuda）による、Ｋ２５２ａ 、「微生物起源のプロテインキナーゼＣの潜在的阻害剤」（"A Potent Inhibito r ofProtein Kinase C from Microbial Origin."）、ジャーナル・オブ・アンチ オーブ（J. Antiob.）、（東京）、第３９巻：第１００６６頁〜第１１０７１頁 、（１９８６年）の中で述べられている。ＫＴ５９２６として公知の化合物およ び関連する化合物はエス・ナカニシ（S.Nakanishi）、ケイ・ヤマダ（K.Yamada ）、ケイ・イワハシャ（K.Iwahasha）、ケイ・クロダ（K.Kuroda）およびエイチ ・カセ（H.Kase）の、「ＫＴ５９２６、ミオシンＬ鎖キナーゼの潜在的で選択的 な阻害剤」（"KT5926,a Potent and Selective Inhibitor of Myosin Light Cha inKinase."）、モレキュラー・ファーマコロジー （Molecular Pharmacology） 、第３７巻：第４８２頁〜第４８８頁、（１９９０年）の中に記載されている。 Ｒ6がＣ1〜Ｃ5アルキルであるところの式Ｉの他の化合物は米国特許第４，９２ ３，９８６号および米国特許第４，８７７，７７６号に述べられている。一般的 に、Ｒ6がＣＨ3である式Ｉの化合物の処理は、（Ｒ6がＣ6〜Ｃ12アルキル）であ るＲ6−ＯＨとＫＣＮで処理され、望む化合物を得る。全ての出発物質は、上記 の特許に述べられている。Ｒ5がＨである型の化合物は１９９１年７月２７日公 開のＷＯ９１／０９０３４に述べられている。上記の全ての文書は引用して本明 細書の一部とみなす。 Ｒ6基が種々のものを作る一般的な方法は以下の様である： ＫＴ２５２ａのごとき適当な出発物質にｎ−ヘキサノールのごときアルコール を添加する（Ｒ6は−（ＣＨ2）5ＣＨ3）。混合物を室温から１２５℃まで変化す る温度において、溶解が完全になるまで撹拌する。当重量の固体のシアン化カリ ウムを添加し、反応混合物を、さらに１８〜１４４時間にわたって、室温から１ ２５℃まで変化する温度で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ込み、酢酸 エチルの溶液を水で抽出する。有機層溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、乾燥に近い状態まで、３５℃〜７０℃まで変化する温度において、高度の 真空で乾燥するまで水分を蒸発させる。ヘキサンを残渣に加え、得られた固体を 、ヘキサンの存在下、２４時間にわたり放置する。固体を濾過し、よくヘキサン で 洗浄して４０℃で乾燥し望む化合物を得る。物質はＨＰＬＣにおける保持時間に よって同定されるであろう。詳細なＨＰＬＣの条件は後記の実施例に記載される 。例えば、以下のＨＰＬＣ条件が用いられるとき、ＫＴ２５２ａに対する保持時 間は２．５４分である。ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェアーA1tex U1 trasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、（３５：６ ５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）。 チャートＡの反応 方法Ａ。上のステップ１の反応。出発物質ＫＴ−５９２６からの、実施例Ａ− １の調製（Ｒ8が−Ｏ−（ＣＨ2）2ＣＨ3、Ｒ6が−（ＣＨ2）5ＣＨ3）。 実施例Ａ−１は： ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン 酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メ チル−１−オキソ−１６−プロポキシー，ヘキシルエステル（９Ｒ−（９．アル ファ．，１０．ベータ．，１２．アルファ．））と名付けられる。。 ０．８ｍｇのＫＴ−５９２６（０．００１５ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのｎ−ヘ キサノールに添加し、溶解が完結した後、１．０ｍｇのシアン化カリウムを添加 する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、このときＨＰＬＣは出発物質が全て 反応したことを示唆する。０．５ｍｌの３５：６５ 水：アセトニトリル溶液を 添加し、次いでアセトニトリルを添加し（溶解を完全にするため）全体の反応溶 液を調製用のＨＰＬＣ上（２−プレップパック（ＰｒｅｐＰａｋ）２５×１００ ｍｍカートリッジ）マイクロボンダパック（ｍｉｃｒｏＢｏｎｄａｐａｋ）Ｃ１ ８，１０マイクロン；３５：６５ 水：アセトニトリルで、８ｍｌ／分の速度で 、２４ｍｌの分画をとるクロマトグラフィーにかける。実施例Ａ−１を含む分画 を合し、乾燥するまで減圧乾燥して０．１２ｍｇの生成物を得る。ＨＰＬＣのデ ータは以下のように行われた：ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェアー（ Altex Ultrasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン，４．６ｍｍ×２５ｃｍ，（ ３５：６５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）保持時間は実施例Ａ−１につい ては１８．６９分である；保持時間はＫＴ５９２６について３．６３分である。 チャートＢの反応 方法Ｂ。上記のステップ１の反応。出発物質Ｋ２５２ａからの実施例Ｂ−１の 調製、（Ｒ8はＨ、Ｒ6は−（ＣＨ2）6ＣＨ3）。 実施例Ｂ−１は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’，−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボ ン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９− メチル−１−オキソー，ヘプチルエステル（９Ｒ−（９．アルファ．，１０．ベ ータ．，１２．アルファ．））。 と名付けられる。 １５ｍｇのＫＴ２５２ａ（０．０３２ｍｍｏｌ）に、２ｍｌのｎ−ヘプタノー ル（Ｒ6は−（ＣＨ2）6ＣＨ3）を添加する。反応混合物を室温で、溶解が完結す るまで撹拌する。１５ｍｇのシアン化カリウムを添加し、反応混合物をさらに９ ６時間撹拌する。反応混合物を２０ｍｌの酢酸エチルに注ぎ込み、酢酸エチルの 溶液を水で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、５９℃ において高度の真空で乾燥状態の近くまで、乾燥するまで水分を蒸発させる。１ ５ｍｌのヘキサンを残渣に添加し、得られた固体をヘキサン存在下で、２４時間 放置する。固体を濾過し、ヘキサンでよく洗浄し、４０℃で乾燥して７．８ｍｇ の実施例Ｂ−１を得る。ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェアー（Altex Ultrasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン，４．６ｍｍ×２５ｃｍ，（３５： ６５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）。保持時間は実施例Ｂ−１について７ ．１４分；Ｋ２５２ａに対し２．５４分。マススペクトル 理論値：５５２．２ ４９８質量単位；測定値：５５２．２４８４。 実施例Ｂ−２，（Ｒ6は−（ＣＨ2）7ＣＨ3）は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン酸 ，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メチ ル−１−オキソ−，オクチルエステル（９Ｒ−（９．アルファ．，１０．ベータ ．，１２．アルファ．））と名付けられる。 上記の反応において、ｎ−オクタノールを置き換えること以外は方法Ｂを用い （Ｒ6は−（ＣＨ2）7ＣＨ3）、室温で１２０時間撹拌することにより、実施例Ｂ −２を琥珀色の固体として得る。ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェアー （Altex Ultrasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン，４．６ｍｍ×２５ｃｍ， （３５：６５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）保持時間は３．３２５分。マ ススペクトル 理論値：５６６．２６５５質量単位；測定値：５６６．２６５２ 。 実施例Ｂ−３，（Ｒ6は−（ＣＨ2）8ＣＨ3）は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン 酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メ チル−１−オキソ−，ノニルエステル，（９Ｒ−（９．アルファ．，１０．ベー タ．，１２．アルファ．））と名付けられる。 上記の反応において、ｎ−ノナノールを置き換えること以外は方法Ｂを用い（ Ｒ6が−（ＣＨ2）8ＣＨ3）、室温で１４４時間撹拌することにより、実施例Ｂ− ３を琥珀色の固体として得る。ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェアー（ Altex Ultrasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン，４．６ｍｍ×２５ｃｍ，（ ２５：７５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）保持時間は６．５４分。マスス ペクトル 理論値：５８０．２８１１質量単位；測定値：５８０．２８１９。 実施例Ｂ−４，（Ｒ6が−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（（ＣＨ2）3ＣＨ3）は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン 酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メ チル−１−オキソ−，１−エチルペンチルエステルと名付けられる。 上記の反応において、３−ヘプタノールを置き換えること以外は方法Ｂを用い （Ｒ6は−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（（ＣＨ2）3ＣＨ3）、１１０℃で１４４時間撹拌 することにより、実施例Ｂ−４を琥珀色の固体として得る。ＨＰＬＣ：アルテッ クス・ウルトラスフェアー（A1tex UItrasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン ，４．６ｍｍ×２５ｃｍ，（３５：６５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）保 持時 間は６．４４分。マススペクトル 理論値：５５２．２４９８質量単位；測定値 ：５５２．２５０１。 実施例Ｂ−５，（Ｒ6が−ＣＨＣＨ3（ＣＨ2）4ＣＨ3）は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン 酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メ チル−１−オキソ−，２−メチルヘキシルエステルと名付けられる。 上記の反応において、２−ヘプタノールを置き換えること以外は方法Ｂを用い （Ｒ6は−ＣＨＣＨ3（ＣＨ2）4ＣＨ3）、１００℃で１８時間加熱することによ り、実施例Ｂ−５を琥珀色の固体として得る。ＨＰＬＣの保持時間は６．６７分 。マススペクトル 理論値：５５２．２４９８質量単位；測定値：５５２．２５ ０１。 実施例Ｂ−６，（Ｒ6は−ＣＨＣＨ3（ＣＨ2）5ＣＨ3）は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３ ，２ ，１ ’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン 酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メ チル−１−オキソ−，２−メチルヘプチルエステルと名付けられる。 上記の反応において、２−オクタノールを置き換えること以外は方法Ｂを用い （Ｒ6は−ＣＨＣＨ3（ＣＨ2）5ＣＨ3）、１００℃で９６時間撹拌することによ り、実施例Ｂ−６を琥珀色の固体として得る。ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルト ラスフェアー（A1tex UItrasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン，４．６ｍｍ ×２５ｃｍ （２５：７５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）保持時間は４． ５５分。マススペクトル 理論値：５６６．２６５５質量単位；測定値：５６６ ．２６５２。 実施例Ｂ−７，（Ｒ6は−ＣＨＣＨ3（ＣＨ2）6ＣＨ3）は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン 酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メ チル−１−オキソ−，２−メチルオクチルエステル（９Ｒ−（９．アルファ．， １０．ベータ．，１２．アルファ．））と名付けられる。 上記の反応において、２−ノナノールを置き換えること以外は方法Ｂを用い（ Ｒ6は−ＣＨＣＨ3（ＣＨ２）6ＣＨ3）、１００℃で９６時間撹拌することにより 、実施例Ｂ−７を琥珀色の固体として得る。ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラ スフェアー(Altex Ultrasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン，４．６ｍｍ×２ ５ｃｍ，（２５：７５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）保持時間は６．１２ 分。マススペクトル 理論値：５８０．２８１１質量単位；測定値：５８０．２ ７９７。 実施例Ｂ−８，（Ｒ6は−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3）は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン 酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メ チル−１−オキソ−，２−エトキシエチルエステル（９Ｒ−（９．アルファ．， １０．ベータ．，１２．アルファ．））と名付けられる。 上記の反応において、エトキシエタノールを置き換え（Ｒ6は−（ＣＨ2）2Ｏ ＣＨ2ＣＨ3）、室温で９６時間撹拌し、次いで５０℃で２４時間撹拌することに より、実施例Ｂ−８を琥珀色の固体として得る。ＨＰＬＣ：アルテックス・ウル トラスフェアー（Altex Ultrasphere）−ＯＤＳ ０．５マイクロン，４．６ｍ ｍ×２５ｃｍ，（３５：６５ 水：アセトニトリル；２ｍｌ／分）保持時間は１ ．５４分。マススペクトル 理論値：５２６．１９７８質量単位；測定値：５２ ６．１９５９。 実施例Ｂ−９，（Ｒ6は−ＣＨ（シクロ−ＣＨ2）5）は、 ９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１ ’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カルボン 酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−メ チル−１−オキソー，シクロヘキシルエステル（９Ｒ−（９．アルファ．，１０ ．ベータ．，１２．アルファ．））と名付けられる。 上記の反応において、シクロヘキサノールを置き換え（Ｒ6は−ＣＨ（シクロ −ＣＨ2）5）、８０℃で１８時間撹拌し、実施例Ｂ−９を琥珀色の固体として得 る。ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェアー（Altex Ultrasphere）−Ｏ ＤＳ ０．５マイクロン，４．６ｍｍ×２５ｃｍ，（３５：６５ 水：アセトニトリル ；２ｍｌ／分）保持時間は３．９５分。マススペクトル 理論値：５３６．２１ ８５質量単位；測定値 ５３６．２１６９。 Detailed Description of the Invention Protein kinase inhibitors and related compounds in combination with taxol Field of the invention   The invention relates to cancer growth and tumor growth of compounds used in combination with taxol. The use for suppressing is described. Protein kinase inhibitors and associations The compound is used in combination with taxol and related compounds of taxol, The combination of compounds has a strong potentiating effect when used to treat cancer. Compound Many of them are protein kinase inhibitors, and other compounds have similar effects, Not necessarily a protein kinase inhibitor. BACKGROUND OF THE INVENTION   Taxol is a yew from the West, Tax Brevifolia (Taxus brevifolia) Tree First isolated from the skin, in 1971 as an antitumor drug by Wani et al. Identified. Recently, a phase II clinical trial for taxol That makes taxol one of the most exciting chemotherapeutic agents available It has been shown. Taxol has been shown to be effective in drug-resistant ovarian cancer (MacGuire et al., 1989) and metastatic breast cancer With an objective reaction rate of 56% (Holmes et al., 1991). In addition, there is a hope that taxol may be effective in many other types of cancer. There is a reason that   The development of taxol, however, has faced many obstacles. Taxol Due to its low solubility, the vehicle Cremophor EL It must be dissolved in chilled castor oil) and given because of the high sensitivity of hypersensitivity reactions. Leading to a high incidence. Whether these reactions are triggered by the vehicle, It is not clear if it is caused by a drug or a drug, Using (Weiss et al., 1990), using antiallergic therapy Generation of such a reaction by (Rowinsky et al., 1990). We know that we can reduce the rate. In addition to that, taxol With feet There is an inherent problem in producing quality products that can. Using current methods, Extracting from the bark of the extremely yew-growing Western yew to meet taxol demand I can't respond. It takes years to establish the cultivation of western yew, and it is complicated. Synthesis of taxol molecules may be difficult and / or very expensive Will. Taxol or taxol substitute or taxol adduct substitute Alternative sources are therefore highly desirable.   Taxol was previously transplanted into mice as L-1210, P388 and P-153. 4 leukemia cells and Walker WM-256 carcinosarcoma, sarcoma 180 and And leukemia tumor cells, including lung tumor cells, and leukemia have been shown to be toxic (Wani et al., 1971). This is also a cultured human HeLa cell ( Schiff et al., 1979) and CHO (Chinese Hamster Ovary) Cells (Cabral et al., 1981) have also been shown to be toxic . Against this in vitro rodent and human tumor cells, and in Taxol is active due to evidence of toxicity to tumor-bearing mice in vivo Potential chemotherapeutic agent and linked to clinical trials in human cancer patients It will be predicted. These clinical trials have been used in taxotherapy in treating ovarian cancer. Shows the efficacy of Le (McGuire et al., 1989). Taxotere (Tax otere) has also been shown to have potent antitumor activity It is one of the compounds. Bissery et al., Cancer Re search), vol. 51, pp. 4845-4852, Sep. 15, 1991.   Taxol is currently known to be an effective chemotherapeutic agent, so cancer and CHO cells Co-treatment that increases the toxicity of taxol on transformed cells such as Treatment augments or is administered the chemotherapeutic effect of taxol in cancer patients Lowering the amount of taxol is likely. Available taxol The quantity is very limited. Compounds that increase the efficacy of taxol are More patients with taxol by using smaller doses with equal effect Allows you to treat. This allows lesser amounts of taxol and taxo. Both of the vehicles needed to carry the drug will not be needed for administration, Clinically observed hypersensitivity and non-chemotherapeutic toxic reactions for taxol I'm sure it will decrease.   The present inventors have discovered that the compounds of the present invention are related to taxol or taxol When used with a series of compounds, the mixture of compounds surprisingly yields taxol It has the enhancing effect of producing toxicity to tumor cells at a dose lower than that of alone. To have. These findings and other studies have shown that tumors in human cancer patients That these compounds may have a synergistic effect with taxol in killing cells Suggest. These findings indicate that this result is related to taxotere and related taxols. Also suggested to be found in taxol-related compounds such as analogues To do. Disclosure of information   Many compounds of the present invention are related to the physiologically active substance K-252. Since The patents below disclose some of these compounds. Departing October 31, 1989 U.S. Pat. No. 4,877,776. U.S. Patent No. 4, issued May 8, 1990 , 923, 986. W. W., issued September 22, 1988. O. 8807-045 .   The following Japanese patent application also discloses related compounds: JP-A-63-295- 588-A, JP-A-63-295-589-A, JP-A-62-155-28. 4-A and Japanese Patent Laid-Open No. 62-155-285-A disclose compounds related to stausporin. The thing is disclosed. SUMMARY OF THE INVENTION   The present invention is divided into two parts. Known compounds are listed in Part 1 and these are Claimed for methods of using the compounds described herein. Publicized Compounds are also patented as combined compounds in compositions of taxol-type compounds Billed. New compounds are described in Part 2. New compounds are those Claimed as a compound for use and as a compound in a composition. I. Known compounds     A. Indolocarbazole type compound         1) "First known derivative of K-252." "First known derivative of K-252. Derived derivative "refers to all compounds disclosed in U.S. Pat. No. 4,877,776. It is a combination. U.S. Pat. No. 4,877,776 is hereby incorporated by reference. To consider.         2) "Second known derivative of K-252." "Second of K-252. Derivatives known from US Pat. No. 4,923,986 Is a compound of. U.S. Pat. No. 4,923,986 is incorporated herein by reference. Consider as a part.         3) The following specific compounds are more preferable.         3 (a) KT5823         3 (b) K-252A         3 (c) KT5926         3 (d) KT5720         3 (e) Staurosporine     B. Non-indole carbazole type compound         1) Adriamycin         2) Amiloride         3) Calphostin         4) Chlorpromazine         5) Compounds known as "HA-1004"         6) Indomethacin         7) Okadaic Acid         8) Phenazocine         9) Polymyxin B         10) 2-aminopurine         11) 6-dimethyl-aminopurine         12) Sphingosine         13) Tamoxifen         14) Tamoxi such as triphenylethylene anti-estrogen                 Compounds related to siphen         15) Trifle Opera Gin         16) Verapamil         17) 3-isobutyl-1-methyl-xanthine         18) 8-Cl-cAMP II. New compound. Formula I below: [Wherein, R1Is -H,-(C1~ CFourAlkyl), -C (O)-(C1~ CFourAl kill), -NH2, -C (O) -NH2, -CH2CH2-N (R1-1)2, Where R1-1Is -H or-(C1~ CFour) Alkyl, R2Is -H or R2And R3Together (O), R3Is -H, -OH, or R2And R3Together (O), RFourIs -H, -OH, -NH2, Or -O- (C1~ CFourAlkyl), RFiveIs -OH, -O- (C1~ CFourAlkyl), or -OC (O)-(C1~ CFourAlkyl), R6Is-(C6~ C12Alkyl),-(C3~ CTenCycloalkyl), -(CH2)nCH2N (R6-1)2, Where R6-1Is -H, or-(C1~ CFourAlkyl), R7Is -H or -NH2, R8Is -C1, -Br, -H, -CH3, -CH2OH, -OH, -O- (C1~ CFour Alkyl), -N (R8-1)2, Or -NHC (O) -NH (R8-1), Where R8-1Is -H or-(C1~ CFourAlkyl), n is 0 to 5, However:         a) R2Or R3R is -OH1Is H,         b) R1, R2, R3, RFour, And R7Are all H and RFiveBut R if OH6Never- (CH2)FiveCH3Can't be         c) R1, RFour, And R7Are all H, R3R combined with2But( O) and RFiveR is OH6Is-(CH2)FiveCH3Can't be         d) RFourIs -OH, -NH2, Or -O (C1-CFourAlkyl) R ifFourAnd R8Are the same. ] The compound represented by.   A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount of formula I. Pharmaceutically acceptable Dose and combination of carrier and taxol or a taxol-related compound A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula I combined. Taxol or taxo Any of the following three groups of compounds in combination with appropriate doses of In a mammal characterized by administering a therapeutic or prophylactic dose of A method of suppressing the growth of cancer. 1) Compound of formula I, 2) "Indolecarbazole type "Compound of". 3) "Non-in Any of the compounds mentioned in the enumeration as "compounds of the dolcarbazole type" One. Brief description of the figure   Figure 1. The effect of enhancing effect of the combination of taxol and KT5823 is shown. Sobologram. Isobolograms show two types of killing wild type 10001a CHO cells. The effect of the drug combination is shown. Data lines are outlined circles or blanks at the data points. It is a solid line with a triangle. The data line is the LD of the cell50Dose combination giving Shows the combination. The diagonal dashed line has only an additive effect if the drug combination is Sometimes indicates the expected concentration of drug. If the data point is above the dashed line, then This would indicate that the combination of compounds exhibits an antagonistic effect. Data below the line The point indicates that the compound has a potentiating effect or a synergistic effect.   Figure 2. It shows the enhancing effect of the combination of taxol and KT5926. Sobologram.   Figure 3. It shows the enhancing effect of the combination of taxol and KT5720. Sobologram.   Figure 4. The enhancing effect of the combination of taxol and H-9AbsentShow that Suisobologram. Does this isobologram work in an enhancing or synergistic way?Absent The expected effect of the "control" substrate is shown.   Figure 5. Iso showing a potentiating effect of the combination of taxol and K252a Bologram.   Figure 6. Shows potentiating effect of a combination of taxol and tamoxifen Isobologram.   Figure 7. Demonstrates the potentiating effect of the combination of taxol and 2-aminopurine Suisobologram.   Figure 8. Of the enhancing effect of the combination of taxol and 6-dimethylaminopurine Isobologram showing the effect.   Figure 9. Shows potentiating effect of a combination of taxol and chlorpromazine Suisobologram.   Figure 10. Combination of taxol and 3-isobutyl-1-methyl-xanthine The isobologram showing the effect of the enhancing action by.   FIG. 11. Effect of potentiation by the combination of taxol and 8-Cl-cAMP Is an isobologram.   Figure 12. The effect of the enhancing effect by the combination of taxol and Example A-1 is shown. Isobologram.   Figure 13. The effect of the enhancing action by the combination of taxol and Example B-1 is shown. Isobologram.   FIG. 14. 7 shows the enhancing effect of the combination of taxol and Example B-2. Isobologram.   Figure 15. 7 shows the enhancing effect of the combination of taxol and Example B-3. Isobologram.   Figure 16. 7 shows the enhancing effect of the combination of taxol and Example B-4. Isobologram.   FIG. 17. 7 shows the enhancing effect of the combination of taxol and Example B-5. Isobologram.   FIG. 18. The effect of the enhancing effect by the combination of taxol and Example B-6 is shown. Isobologram.   FIG. 19. The effect of the enhancing effect by the combination of taxol and Example B-7 is shown. Isobologram.   FIG. 20. 7 shows the effect of enhancing effect of the combination of taxol and Example B-8. Isobologram.   FIG. 21. The effect of the enhancing effect by the combination of taxol and Example B-9 is shown. Isobologram.   FIG. 22. Effect of KT5720 and taxol on MX-1 tumor growth .   FIG. 23. Tumors, either alone or in combination with taxol Table of data showing toxicity of several drugs to mice without (in vivo effect). Detailed description of the invention   There are two types of compounds of the present invention. The first type here is a compound of taxol type Described here because of its usefulness when used in combination with an agent to treat cancer. It is a known compound. The second type of compound is the first novel compound described here. It is a compound. These novel compounds, when used in combination with taxol-type compounds Are also useful and are used to treat cancer.I ．Known compounds I. Known compounds, and sources of those compounds, are listed below and are It is described with reference to a nomenclature and named structure.     A) Indolocarbazole type compounds         1) "First known derivative of K-252." "First known derivative of K-252. Derived derivative "refers to all compounds disclosed in U.S. Pat. No. 4,877,776. It is a combination. U.S. Pat. No. 4,877,776 is hereby incorporated by reference. To consider.         2) "The second known derivative of K-252." "The second derivative of K-252. Derivatives Known in US Pat. No. 4,923,986. Compound. US Pat. No. 4,923,986 is hereby incorporated by reference. Considered as a department.         3) The following specific compounds are more preferable.         3 (a) KT5823           3 (b) K-252A           3 (c) KT5926           3 (d) KT5720         3 (e) Staurosporine     B) Non-indole carbazole type compound         1) Adriamycins         2) Amilorides         3) Calphostins         4) Chlorpromazines         5) Compounds known as "HA-1004"         6) Indomethacins         7) Okadaic Acid         8) Phenazocines         9) Polymyxin Bs         10) 2-aminopurines         11) 6-dimethyl-aminopurines         12) Sphingosines         13) Tamoxifen         14) Tamoxi such as triphenylethylene anti-estrogen Compounds related to phen.         15) Trifle Opera Gins         16) Verapamils         17) 3-isobutyl-1-methyl-xanthines         18) 8-Cl-cAMP   SuperscriptsCompounds marked with are Sigma Chemical Company (SigmaChem ical Company). Taxol and Taxotere are the pears Regional Cancer Institute (The National Cancer Institute) Obtained from   The clinical pharmacology of taxol is Eric K. Rowinsk y) and Ross C. Donehower. , Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Drugs in Cancer Chemotherapy (The Clinical Pha rmacology and Use of Antimicrotubule Agents in CancerChemotherapeutics) , Pharmacology and Thera 52, pp. 35-84, 1991. Taxol clinical And preclinical studies by William J. Sliche nmyer) and Daniel D. Von Hoff. Taxol: A New and Effectiv e Anti-Cancer Drugs, Anti-Cancer Drugs ), Vol. 2, pp. 519-530, 1991.   Taxol and its analogs are described, for example, in PCT Publication No. WO92 / 09589, European Patent Application No. 90305845.1 (Publication No. A2-0,400,971) No. 89400935.6 (Publication No. A1-0,366,841) and No. 9 0402333.0 (publication number 0,414,610 A1), No. 874016 No. 69.4 (A10,253,739), and PCT Publication No. WO91 / 1 7977, WO91 / 17976, WO91 / 13066, WO91 / 1305 Like 3 U.S. Pat. Nos. 4,814,470; 4,857,653; 4,942,1 No. 84; No. 4,924, 011; No. 4,924, 012; No. 4,960, 7 90; No. 5,015,744; No. 5,157,049; No. 5,059,6 99; 5,136,060; 4,876,399, including various patents. It is the subject.   Rebeccamycin is available from T. Kaneko and H. Wong. ), Tetrahedron Letters, Volume 26, Vol. 34, 4015-4018 (1985).   K252a, K252b, KT5720, KT5823, KT5926, Oh Kadaik Acid and Staurosporine are Kamiya Biomedical Company ー, Thousand Oaks, California (Kamiya Biomedical Company, Thou sand Oaks, California).   Compounds of "H-7", "H-9", and "HA-1004" (B4 to B6) The Seikagaku America, Inc., St. Petersburg , Florida (Seikagaku America, Inc., St. Petersburg, Florida) is there.   Lavendustin (B8) is available from Gibco BRL Noh.   The compound, camphorol-7-neonesperidoside, is a compound of the Apine Chemical Company, Abingden, Oxfordshire, United Kingdo (Apin Chemical Co., Abingden, Oxfordshire, United Kingdom) Is.   All documents mentioned above are incorporated by reference and considered to be part of the present description.II ．New compound   The new compounds of the present invention can be identified in two ways: by the name given and by the appropriate template. By reference to the structure contained in the chart. In some cases, proper stericization Gaku is also shown on the chart.   In this specification, the inset phrase (Cn~ Cm) Is (C1~ C8) Compounds from 1 to 8 It is comprehensive to encompass compounds with carbon numbers in and their isomers. Various A group of carbons is defined as follows: alkyl refers to an aliphatic hydrocarbon group, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, se c-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl Branched such as xyl, n-heptyl, isoheptyl, and n-octyl; Or includes unbranched forms.   -O- (C1~ C8Alkoxy), which is described as alkyl), is an acid It represents an alkyl group added by an elementary atom, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, Sopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy , N-pentoxy, isopentoxy, n-hexoxy, isohexoxy, n-hexoxy Branched or branched such as butoxy, isoheptoxy, and n-octoxy Not including the shape.   (C3~ CTen) Cycloalkyl is cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl , 2,2-dimethylcyclopropyl, 2,3-diethylcyclopropyl, 2-butane Tylcyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3-propyloxy Clobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, cyclohexyl Alkyl-substituted cycloalkyl, such as cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl. Indicates a saturated cyclic hydrocarbon group, including kill. Each of these parts is replaced appropriately Will   It will be apparent to those skilled in the art that the compounds of the invention will contain chiral centers. . Within the scope of the present invention is the pure or enantiomeric and diastereomeric form. All enantiomers or diastereomers of a compound of formula I in any of the mixtures of Including rheomer type. The therapeutic properties of this compound depend on the stereochemistry of a particular compound. It will depend more or less.   Non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention, both organic and inorganic acids. Could be generated. Examples of acids are sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, citric acid, acetic acid, Lactic acid, tartaric acid, palmoic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, sulfami Acid, succinic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, maleic acid, and And benzoic acid. These salts are readily prepared by methods known in the art.   The compounds of the present invention are described in the Preparations and Examples for the preparation of novel compounds. The general reaction and the reaction of Chart A and the reaction of Chart B Illustrated in the reaction.   For clinical use, the compounds of the present invention will be pharmaceutically acceptable by conventional injection. Free base or hydrochloric acid, lactic acid, acetic acid, mesylate, methane sulfone with body Acid or a non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salt such as sulfamate It will be administered in the form of a pharmaceutical formulation consisting of any active ingredient. Use and clinical Administration to patients treated with is readily apparent to a physician or pharmacist of ordinary skill Will.   In therapeutic treatment, a suitable daily dose of a compound of the invention will be in the range below Should be: taxol, taxotere and taxol-related compounds ． Between 001 mg / kg and 10 mg / kg, preferred for intravenous administration. How is it? It should be administered between 05 mg / kg and 5 mg / kg. Taki The compounds used in combination with Saul should also be administered in the same dosage range. Accurate The amount should take into account factors such as age, weight, sex and the medical condition of the patient being treated. If included, it will be apparent to a physician or pharmacist of ordinary skill. Have a relationship Is the potency of a particular compound and its ability to enhance the effects of taxol . The potency of the compounds is shown in the standard test described below. New compound Formula I below: [R in the formula 1 Is -H,-(C1~ CFourAlkyl), -C (O)-(C1~ CFourArchi Le), -NH2, -C (O) -NH2, -CH2CH2-N (R1-1)2,   Where R1-1Is -H or-(C1~ CFourAlkyl),   R2Is -H or R2And R3Together (O),   R3Is -H, -OH, or R2And R3Together (O),   RFourIs -H, -OH, -NH2, Or -O- (C1~ CFourAlkyl),   RFiveIs -OH, -O- (C1~ CFourAlkyl), or -OC (O)-(C1-CFourAlkyl),   R6Is-(C6~ C12Alkyl),-(C3~ CTenCycloalkyl), -(CH2)nCH2N (R6-1)2,   Where R6-1Is -H, or-(C1~ CFourAlkyl),   R7Is -H or -NH2,   R8Is -C1, -Br, -H, -CH3, -CH2OH, -OH, -O- (C1~ CFourAlkyl), -N (R8-1)2, Or -NHC (O) -NH (R8-1),   Where R8-1Is -H, or-(C1~ CFourAlkyl), n is 0 to 5, However:   a) R2Or R3R is -OH1Is H,   b) R1, R2, R3, RFour, And R7Are all H and RFiveIs OH , R6Is-(CH2)FiveCH3Cannot be   c) R1, RFour, And R7Are all H and R3R combined with2Is (O) RFiveIs -OH, R6Is-(CH2)FiveCH3Cannot be   d) RFourIs -OH-NH2, Or -O- (C1~ CFourAlkyl), RFour And R8Are the same] The compound represented by.Preferred compound   Preferred compounds of the invention are compounds of formula I1Is H or CH3; R2 , R3, And R7Is H; RFiveIs OH or OCH3; R8Is -O- (C1~ CFourAl A compound that is kill. The following compounds are preferred, Example B-4 and Example The structures of A-1 and Example A-1 are shown below. Biological activity   Taxol is known as an effective chemotherapeutic agent, for example in the treatment of ovarian cancer. And how to increase the toxicity of taxol against cancer cells such as CHO cells Co-treatment also increases or enhances the chemotherapeutic effect of taxol in cancer patients. It seems likely that less taxol will be given. Compound of the present invention Synergizes with taxol and reduces tumor cells at lower doses than taxol alone Toxicity in human cancer patients in killing tumor cells Need to conclude that the compound will be effective in synergism with taxol And This is for a human breast cell called MX-1 tumor, which is described below. Additional studies assessing the effects of these compounds also support this conclusion.   The compounds according to the invention are therefore suitable for human ovarian tumors, breast tumors, malignant melanomas, lung tumors, Taxol, including gastric tumors, colon tumors, head and neck tumors, and leukemia Useful for the same cancers that have been shown to be active. As a reference, for example, Taki The clinical pharmacology of Saul is described by Eric K. Rowinsky ) And Ross C. Donehower by The Clinica Le Pharmacology and Use of Anti-Microtubule E Igents in Cancer Chemoterapeutics (The ClinicalPhar macology and Use of Antimicrotubule Agents in CancerChemotherapeutics) , Pharmacology and Therapeutics (Pharmac.Ther.), 5th 2, p. 35-84, 1991. Taxol Floor-based and preclinical studies were conducted by William Jay Surihenmeier (William J. Slichenmyer) and Daniel D. Von Hoff By Taxol: A New and Effective Anti-Cancer Drug ti-cancer Drug), Anti-Cancer Drugs, Volume 2, pages 519-530, 1991.Cell line and growth   Parent CHO line, 10001a is CHO line Pro-FiveIn a subclone of Yes (Stanley et al., 1975). Line is 2 mM glutamine , 100 units / ml penicillin, 100 pg / ml streptomyces And in alpha-MEM Earle's salt supplemented with 10% fetal bovine serum. It was All cell lines in a humidifying incubator, 5% carbon dioxide Kept at 37 ° C. Periodically, cell lines are tested for mycoplasma , Was always free of infection. Compounds were dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) for cell growth analysis Diluted in the medium.Drug Synergy Testing- "10001a" Cell Line   Cells were plated at the same time with test compound and taxol in 96-well plates, 13 It was formulated in two different dose combinations. 96-well plate for 4 days Was incubated. Cell growth was reported by Mosmann in 1983. As stated, the colorimetric dye 3- (4,5-dimethylthiazole bromide − 2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium (MTT) determined by development It was MTT dissolved in PBS at a concentration of 2 mg / ml was added to each well at 0. Plates already containing growth medium were added to a final concentration of 2 mg / ml . The putt was then incubated for 3 hours. Medium containing MTT ± drug is vacuum 100 μl / sodium isopropanol, which was removed by drying and acidified with 0.04N HCl. Well was added. The plate was shaken for 5 minutes, the absorbance at 570 nm, Bio-tek's EL 312e Bio-Kinetics Microplay I read with a bio-kinetics microplate reader.   The percent growth of 10001a cells was determined by the absorbance of each drug dilution Was determined by dividing by the absorbance reading of the control wells. LD of each compound50Determining 50% inhibition of cell growth. The concentration of the drug was obtained. Enhancement of compound combinations on 10001a cells The action is LD50Graph the combination of drugs that give (Kallman, 1987 and Brunden) (Brunden), 1988).   Combination of compounds used with taxol in killing wild type 10001a cells The effect of batter is shown by the isobologram. The compound of the present invention is a drug Is only an additive effect, the combination is less than expected It has a potent or synergistic effect with taxol because it kills cells at a much lower dose. Work hard This effect is surprising and unexpected. Isobolog The ram is shown in Figures 1-21. 1-21 shows taxol in killing wild-type cells And the effect of the combination of compounds. FIG. 4 shows which compounds do not show the enhancing effect. Includes a set of things that indicate how to act.   Isobologram shows two drug pairs killing wild type 10001a CHO cells. The effect of the combination is shown. The data lines are the points of the circles or triangles that are outlined. It is a solid line with. The data line shows the combination of doses that give cells an LD50. Show. In Figures 1-21, the taxol concentration is plotted against the drug concentration. ing. The diagonal dashed line indicates that the drug, if the combination shows only additional effects, The expected concentration of agent is shown. If there are data points above the dashed line, Will indicate that the combination of compounds has an antagonistic effect. Day below the line A dot indicates that the compound has a potentiating or synergistic effect. Shows a potentiating effectAbsent Compare the isobologram in Figure 4 with other isobolograms.   In addition to the data provided in the isobologram, the following compounds were tested in mice Was done. Compound KT5720 was tested on tumor-bearing mice, compound KT5 926 and KT5720 were tested on tumor-free mice.Drug Synergy Testing-MX-1 Tumor   FIG. 22 shows separate and combined taxol in tumor-bearing mice. The effect of KT5720 is shown. MX-1 tumor of human breast cells in athymic mice , Each was subcutaneously implanted as a 2 mm cube. Mice should be treated with drug or drug daily for 5 days. Vehicle control was administered. The vehicle used was 2% dimethylacetamide, It was 10% emulfur and 88% saline. 12.5 mg / kg for animals Taxol (indicated by dots in the data circled in the figure), 25 mg / k KT5720 g (indicated by a hollow triangle data point in the figure), 12.5 m g / kg Taxol + 25 mg / kg KT5720 (in the figure Square data points) or vehicle only (hollow square data in the figure) (Indicated by a dot) is administered. Tumor suffering begins on the 5th day, on the 2nd day or It was measured every 3 days and the volume was calculated. In FIG. 22, at the time expressed in days In contrast, the tumor size in millimeters is plotted. 8 mau Was used for one dose group. Results are shown graphically with standard error Has been done. This result indicates that KT5720 alone inhibits tumor cell growth. It has no effect. Taxol is 12.5 mg / kg, It has the proper effect of reducing tumor suffering in these mice. KT5720 The combination of and taxol enhances the taxol effect by adding KT5720. Clearly indicate. In summary, the KT5720 has no effect on its own, By combining with taxol at the doses tested, dramatic growth of tumors was observed. Cause inhibition.Drug synergy testing-tumor-free mice   FIG. 23 shows tumor-free mice with compounds KT5926 and KT5720. Show the effect on The compound is combined with taxol and then has a tumor When administered to normal mice, it shows a dramatic amount of toxicity. These drugs are individually There is no mortality at the doses indicated when administered to. This is in vivo It means that there is a strong synergistic effect for these compounds. This drug set Combinations have both tumor-bearing mice and cancer treatments for humans. It will be effective. See Figure 23-In Vivo Effects. This figure shows a tumor-free mau Poisons of several drugs used with taxol compared to individual drug A table of data showing sex is included.   Effective amount (concentration) of synergistic effect required depends on age, weight, type of cancer treated , The individual being treated, taking into account various conditions such as the stage of the illness It will vary depending on the specific type. Effective amount can be easily determined by ordinary experiment I can decide.   Without further elaboration, a person skilled in the art can use the following description to sufficiently extend the invention. Believe that you can do it with The following detailed examples show various compounds. , And / or how to carry out the various steps of the invention. Should be construed as indicating and is not to be construed as a limitation of the disclosure below. Should not Those skilled in the art will also understand the reactants, reaction conditions, and techniques from this method. You will immediately understand the appropriate variant. Preparations and Examples for the Preparation of Novel Compounds General reaction   Starting material. Starting materials are US Pat. No. 4,923,986 and US Pat. It is obtained using the method described in 877,776. U.S. Pat. No. 4,923, No. 986 and US Pat. No. 4,877,776 are incorporated herein by reference. It   In addition to the above-referenced patent literature, the starting materials for the reactions are also described in non-patent literature. ing. Compounds known as K252A include Kase, H. I K252a by K, Iwahashi and Y, Matsuda , "Potential inhibitors of microbial protein kinase C" ("A Potent Inhibito r ofProtein Kinase C from Microbial Origin. "), Journal of Anti Orb (J. Antiob.), (Tokyo), Vol. 39: 10066 to 11071. , (1986). A compound known as KT5926 and And related compounds are S. Nakanishi and K. Yamada. ), K. Iwahasha, K. Kuroda and H. · H. Kase, “KT5926, a potential and selective myosin L chain kinase. Inhibitor "(" KT5926, a Potent and Selective Inhibitor of Myosin Light Cha inKinase. "), Molecular Pharmacology 37: 482-488, (1990). R6Is C1~ CFiveOther compounds of formula I that are alkyl are described in US Pat. 3,986 and U.S. Pat. No. 4,877,776. general And R6Is CH3Treatment of a compound of formula I6Is C6~ C12Alkyl) R6Treatment with -OH and KCN gives the desired compound. All starting materials are In the patent. RFiveIs a compound of the type in which H is public on 27th July 1991 Open WO 91/09034. All the above documents are quoted Considered as part of the detailed text.   R6The general way to create a variety of groups is as follows:   Suitable starting materials such as KT252a and alcohols such as n-hexanol Is added (R6Is-(CH2)FiveCH3). Change the mixture from room temperature to 125 ° C Stir at room temperature until complete dissolution. Equivalent weight of solid potassium cyanide Um was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature from 1 to 18 over an additional 18-144 hours. Stir at a temperature varying up to 25 ° C. Pour the reaction mixture into ethyl acetate and add acetic acid. The solution of ethyl is extracted with water. The organic layer solution was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. At a temperature that varies from 35 ° C to 70 ° C until it reaches a temperature close to dryness. Evaporate the water to dryness in vacuo. Hexane is added to the residue and the solid obtained is , In the presence of hexane for 24 hours. Filter the solid and mix well with hexane. so Wash and dry at 40 ° C. to obtain the desired compound. The substance has a retention time in HPLC Therefore, it will be identified. Detailed HPLC conditions are described in the Examples below. . For example, when the following HPLC conditions are used, when retained on KT252a The time is 2.54 minutes. HPLC: Altex Ultrasphere A1tex U1 trasphere) -ODS 0.5 micron, 4.6 mm x 25 cm, (35: 6) 5 Water: acetonitrile; 2 ml / min). Chart A reaction   Method A. Reaction from step 1 above. Example A-from starting material KT-5926 Preparation of 1 (R8Is -O- (CH2)2CH3, R6Is-(CH2)FiveCH3).   Example A-1 is:   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 '-Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carvone Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-me Cyl-1-oxo-16-propoxy, hexyl ester (9R- (9. Fah. , 10. beta. , 12. alpha. )) Is named. .   0.8 mg of KT-5926 (0.0015 mmol) was added to 0.5 ml of n-hexane. Add to xanol and after dissolution is complete, add 1.0 mg of potassium cyanide To do. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, when HPLC showed all starting materials Suggests a reaction. Add 0.5 ml of 35:65 water: acetonitrile solution Add, followed by acetonitrile (to ensure complete dissolution) and The solution was applied to preparative HPLC (2-PrepPak 25 × 100). mm cartridge) Micro bonder pack (micro Bondapak) C1 8,10 micron; 35:65 water: acetonitrile at a rate of 8 ml / min. Chromatography, taking 24 ml fractions. Fraction containing Example A-1 Are combined and dried under vacuum to dryness to give 0.12 mg of product. HPLC data The data was performed as follows: HPLC: Artex Ultrasphere ( Altex Ultrasphere) -ODS 0.5 micron, 4.6 mm x 25 cm, ( 35:65 water: acetonitrile; 2 ml / min) The retention time is the same as in Example A-1. Is 18.69 minutes; the retention time is 3.63 minutes for KT5926. Chart B reaction   Method B. Reaction of step 1 above. Example B-1 from starting material K252a Preparation, (R8Is H, R6Is-(CH2)6CH3).   Example B-1 is   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 ', -Kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocin-10-carbo Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9- Methyl-1-oxo-, heptyl ester (9R- (9.alpha., 10. Data. , 12. alpha. )).   It is named.   To 15 mg of KT252a (0.032 mmol), 2 ml of n-heptanol Le (R6Is-(CH2)6CH3) Is added. Dissolution of reaction mixture at room temperature is complete Stir until dry. 15 mg potassium cyanide was added and the reaction mixture was stirred for another 9 Stir for 6 hours. The reaction mixture was poured into 20 ml of ethyl acetate, The solution is extracted with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and 59 ° C. At high vacuum, evaporate the water to near dryness until dry. 1 5 ml of hexane was added to the residue, and the resulting solid was added in the presence of hexane for 24 hours. put. The solid was filtered, washed well with hexane, dried at 40 ° C. and 7.8 mg Example B-1 of HPLC: Altex Ultrasphere (Altex Ultrasphere) -ODS 0.5 micron, 4.6 mm x 25 cm, (35: 65 water: acetonitrile; 2 ml / min). The retention time is 7 for Example B-1. ． 14 minutes; 2.54 minutes for K252a. Mass spectrum Theoretical value: 552.2 498 mass units; found: 552.2484. Example B-2, (R6Is-(CH2)7CH3) Is   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 'Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carboxylic acid , 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl Ru-1-oxo-, octyl ester (9R- (9.alpha., 10.beta. ． , 12. alpha. )) Is named.   In the above reaction, method B was used except that n-octanol was replaced. (R6Is-(CH2)7CH3), Example B by stirring at room temperature for 120 hours. -2 is obtained as an amber solid. HPLC: Artex Ultrasphere (Altex Ultrasphere) -ODS 0.5 micron, 4.6 mm x 25 cm, (35:65 water: acetonitrile; 2 ml / min) retention time 3.325 minutes. Ma Spectral theory: 566.26555 mass unit; measurement: 566.2652 . Example B-3, (R6Is-(CH2)8CH3) Is   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 '-Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carvone Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-me Cyl-1-oxo-, nonyl ester, (9R- (9.alpha., 10. T. , 12. alpha. )) Is named.   In the above reaction, Method B was used except that n-nonanol was replaced ( R6Is-(CH2)8CH3), Example B- by stirring at room temperature for 144 hours. 3 is obtained as an amber solid. HPLC: Artex Ultrasphere ( Altex Ultrasphere) -ODS 0.5 micron, 4.6 mm x 25 cm, ( 25:75 water: acetonitrile; 2 ml / min) retention time 6.54 minutes. Mass Pectol theoretical value: 580.2811 mass unit; measured value: 580.2819. Example B-4, (R6Is -CH (CH2CH3) ((CH2)3CH3) Is   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 '-Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carvone Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-me It is named tyl-1-oxo-, 1-ethylpentyl ester.   Using Method B, except replacing 3-heptanol in the above reaction (R6Is -CH (CH2CH3) ((CH2)3CH3), Stirring at 110 ° C for 144 hours This gives Example B-4 as an amber solid. HPLC: Artec Cous Ultrasphere-ODS 0.5 Micron , 4.6 mm × 25 cm, (35:65 water: acetonitrile; 2 ml / min) When holding The time is 6.44 minutes. Mass spectrum Theoretical value: 552.24998 mass unit; measured value : 552.2501. Example B-5, (R6Is -CHCH3(CH2)FourCH3) Is   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 '-Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carvone Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-me It is named tyl-1-oxo-, 2-methylhexyl ester.   In the above reaction, using method B except replacing 2-heptanol (R6Is -CHCH3(CH2)FourCH3), By heating at 100 ° C. for 18 hours This gives Example B-5 as an amber solid. HPLC retention time is 6.67 minutes . Mass spectrum Theoretical value: 552.24998 mass unit; Measured value: 552.25 01. Example B-6, (R6Is -CHCH3(CH2)FiveCH3) Is   9,12-Epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3,2,1 '-Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carvone Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-me It is named tyl-1-oxo-, 2-methylheptyl ester.   Using Method B, but replacing 2-octanol in the above reaction (R6Is -CHCH3(CH2)FiveCH3), By stirring at 100 ° C. for 96 hours. This gives Example B-6 as an amber solid. HPLC: Artex Ult A1tex UItrasphere-ODS 0.5 micron, 4.6mm × 25 cm (25:75 water: acetonitrile; 2 ml / min) retention time is 4. 55 minutes. Mass spectrum Theoretical value: 566.2655 mass unit; Measurement value: 566 ． 2652. Example B-7, (R6Is -CHCH3(CH2)6CH3) Is   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 '-Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carvone Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-me Cyl-1-oxo-, 2-methyloctyl ester (9R- (9.alpha., 10. beta. , 12. alpha. )) Is named.   In the above reaction, Method B was used except that 2-nonanol was replaced ( R6Is -CHCH3(CH2)6CH3), By stirring at 100 ° C. for 96 hours , Example B-7 is obtained as an amber solid. HPLC: Artex Ultra Sphere (Altex Ultrasphere) -ODS 0.5 micron, 4.6mm x 2 5 cm, (25:75 water: acetonitrile; 2 ml / min) retention time 6.12 Minutes. Mass spectrum Theoretical value: 580.2811 mass unit; Measurement value: 580.2 797. Example B-8, (R6Is-(CH2)2OCH2CH3) Is   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 '-Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carvone Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-me Cyl-1-oxo-, 2-ethoxyethyl ester (9R- (9.alpha., 10. beta. , 12. alpha. )) Is named.   In the above reaction, ethoxyethanol was replaced (R6Is-(CH2)2O CH2CH3), Stirring at room temperature for 96 hours and then at 50 ° C. for 24 hours. This gives Example B-8 as an amber solid. HPLC: Artex Ur Altex Ultrasphere-ODS 0.5 micron, 4.6m m × 25 cm, (35:65 water: acetonitrile; 2 ml / min) retention time is 1 ． 54 minutes. Mass spectrum Theoretical value: 526.1978 mass unit; Measurement value: 52 6.1959. Example B-9, (R6Is -CH (cyclo-CH2)Five) Is   9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1 '-Kl) Pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carvone Acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-me Cyl-1-oxo-, cyclohexyl ester (9R- (9.alpha., 10 ． beta. , 12. alpha. )) Is named.   In the above reaction, the cyclohexanol was replaced (R6Is -CH (cyclo -CH2)Five), Stirred at 80 ° C. for 18 hours to give Example B-9 as an amber solid. It HPLC: Altex Ultrasphere-O DS 0.5 micron, 4.6 mm x 25 cm, (35:65 water: acetonitrile 2 ml / min) Retention time is 3.95 minutes. Mass spectrum Theoretical value: 536.21 85 mass units; found 536.2169.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, H U, JP, KP, KR, KZ, LK, LU, MG, MN , MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US, VN

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 以下の式Ｉ： ［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アル キル）、 −ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒ1-1）2； ここに、Ｒ1-1は、−Ｈまたは−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）； Ｒ2は−Ｈであるか、またはＲ2およびＲ3は一緒になって（Ｏ）； Ｒ3は−Ｈ、−ＯＨであるか、またはＲ2およびＲ3は一緒になって（Ｏ）； Ｒ4は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）； Ｒ5は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃl〜Ｃ4 アルキル）； Ｒ6は−（Ｃ6〜Ｃ12アルキル）、−（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、（Ｃ1〜Ｃ5 ア ルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）、−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ6-1）2； ここに、Ｒ6-1は−Ｈ、または−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）； Ｒ7は−Ｈ、または−ＮＨ2； Ｒ8は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、 −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）； −Ｎ（Ｒ8-1）2、または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8-1）2； ここに、Ｒ8-1は−Ｈまたは−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）； ｎは０〜５、 但し： ａ） Ｒ2またはＲ3が−ＯＨである場合、Ｒ1はＨ； ｂ） Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7がすべてＨであって、Ｒ5が−ＯＨで ある場合、Ｒ6は−（ＣＨ2）5ＣＨ3になり得ず； ｃ） Ｒ1、Ｒ4、およびＲ7がすべてＨであって、Ｒ3と結合したＲ2が（Ｏ ）で、Ｒ5がＯＨである場合、Ｒ6は−（ＣＨ2）5ＣＨ3になり得ず； ｄ） Ｒ4が−ＯＨ、−ＮＨ2、または−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である場 合、Ｒ4とＲ8は同一である。］ で示される化合物。 ２． Ｒ1が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2である請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ1がＨまたは−ＣＨ3である請求項１記載の化合物。 ４． Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（Ｒ1-1）2である請求項１記載の化合物。 ５． Ｒ2およびＲ3がＨである請求項１記載の化合物。 ６． Ｒ5が−ＯＨである請求項１記載の化合物。 ７． Ｒ5が−ＯＣＨ3である請求項１記載の化合物。 ８． Ｒ6が−（Ｃ7〜Ｃ12アルキル）、−（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ6-1）2である請求項１記載の化合物。 ９． Ｒ6が−（Ｃ8〜Ｃ12アルキル）、−（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）、−（ ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ6-1）2である請求項１記載の化合物。 １０．Ｒ2およびＲ3が（Ｏ）である請求項２記載の化合物。 １１．Ｒ1が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）； Ｒ2およびＲ3がＨであって、 Ｒ5が−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である請求項２記載の化合物。 １２．Ｒ5が−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である請求項５記載の化 合物。 １３．Ｒ8が−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（ Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｒ8-1）2、または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ8-1であ る請求項５記載の化合物。 １４．Ｒ8が−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である請求項５記載の化合物。 １５．Ｒ1が−Ｈ； Ｒ8が−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である請求項１１記載の化合物。 １６．９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’，２’ ，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０−カル ボン酸、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−９ −メチル−１−オキソ−１６−プロポキシ−，ヘキシルエステル（９Ｒ−（９． アルファ．，１０．ベータ．，１２．アルファ．））と名付けられる請求項１５ 記載の化合物。（実施例Ａ−１） １７．以下のように名付けられた化合物よりなる群から選択される、請求項１１ 記載の化合物。 ａ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０− カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ −９−メチル−１−オキソ−，ヘプチルエステル（９Ｒ−（９．アルファ．，１ ０．ベータ．，１２．アルファ．））（実施例Ｂ−１） ｂ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０− カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ −９−メチル−１−オキソ−，１−エチルペンチルエステル（実施例Ｂ−４）ま たは ｃ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０− カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ− １０−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−，２−メチルヘキシルエステル実 施例Ｂ−５） １８． Ｒ1が−Ｈ； Ｒ6が−（Ｃ8〜Ｃ12アルキル）であって Ｒ8が−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である請求項１１記載の化合物。 １９． Ｒ1がＨ； Ｒ6が−（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）または（Ｃ1〜Ｃ5アルキル） −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）であって Ｒ8が−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である請求項１１記載の化合物。 ２０． Ｒ1が−Ｈ； Ｒ6が−（Ｃ8〜Ｃ12アルキル）であって Ｒ8がＨである請求項１１記載の化合物。 ２１． 以下のように名付けられた化合物よりなる群から選択される請求項２０ 記載の化合物。 ａ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０− カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ −９−メチル−１−オキソ−，オクチルエステル（９Ｒ−（９．アルファ．，１ ０．ベータ．，１２．アルファ．））；（実施例Ｂ−２） ｂ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０− カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ −９−メチル−１−オキソ−，ノニルエステル（９Ｒ−（９．アルファ．，１０ ．ベータ，１２．アルファ．））；（実施例Ｂ−３） ｃ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン −１０−カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒ ドロキシ−９−メチル−１−オキソ−，２−メチルヘプチルエステル；（実施例 Ｂ−６） ｄ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０− カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ −９−メチル−１−オキソ−，２−メチルオクチルエステル（９Ｒ−（９．アル ファ．，１０．ベータ．，１２．アルファ．））（実施例Ｂ−７）。 ２２． Ｒ1が−Ｈ； Ｒ6が−Ｃ3〜10シクロキル）または（Ｃ1〜5アルキル） −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）であって Ｒ8がＨである請求項１１記載の化合物。 ２３．ａ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０− カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ −９−メチル−１−オキソ−，２−エトキシエチルエステル（９Ｒ−（９．アル ファ．，１０．ベータ．，１２．アルファ．））；（実施例Ｂ−８）または ｂ）９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ（１，２，３−ｆｇ：３’， ２’，１’−ｋｌ）ピロロ（３，４−ｉ）（１，６）ベンゾジアゾシン−１０− カルボン酸，２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ −９−メチル−１−オキソ−，シクロヘキシルエステル（９Ｒ−（９．アルファ ．，１０．ベータ．，１２．アルファ．））（実施例Ｂ−９） よりなる群から選択される請求項２２記載の化合物。 ２４． タキソールまたはタキソール関連化合物の適当な用量と組み合わせて式 Ｉの化合物の治療または予防用量を投与することからなるヒトの卵巣腫 瘍、乳腫瘍、および悪性メラノーマ、肺腫瘍、胃腫瘍、結腸の腫瘍、頭部および 頚部の腫瘍、ならびに哺動物およびヒトにおける白血病のごとき癌の成育を、治 療し、抑制し、もしくは予防するための医薬組成物。 ２５． タキソールまたはタキソール関連化合物の適当な用量と組み合わせて後 記のリストより選択されるいずれかの化合物の治療または予防用量を投与するこ とからなる、ヒトの卵巣腫瘍、乳腫瘍、ならびに悪性メラノーマ、肺腫瘍、胃腫 瘍、結腸の腫瘍、頭部および頚部の腫瘍、ならびに哺乳動物およびヒトにおける 白血病のごとき癌の成育を、治療し、抑制し、もしくは予防するための医薬組成 物；ａ）ＫＴ５８２３，ｂ）Ｋ２５２ａ；ｃ）ＫＴ５９２６，ｄ）ＫＴ５７２０ ，ｅ）スタウロスポリン，ｆ）ドリアマイシン，ｂ）アミロライド類，ｃ）カル ホスチン，ｄ）クロルプロマジン，ｅ）「ＨＡ−１００４」として公知の化合物 ，ｆ）インドメタシン，ｇ）オカダイックアシッド，ｈ）フェナゾシン，ｉ）ポ リミキシン，ｊ）２−アミノプリン，ｋ）６−ジメチル−アミノプリン，１）ス フィンゴシン，ｍ）タモキシフェン，ｎ）トリフェニルエチレン抗エストロジェ ン剤のごときタモキシフェン関連化合物，ｏ）トリフルオペラジン，ｐ）ベラパ ミル，ｑ）３−イソブチル−１−メチル−キサンチン，ｒ）８−Ｃｌ−ｃＡＭＰ 。 ２６． ヒトの卵巣腫瘍、乳腫瘍、および悪性メラノーマ、肺腫瘍、胃腫瘍、結 腸の腫瘍、頭部および頚部の腫瘍、ならびに哺乳動物およびヒトの白血病のごと き癌の成育を治療し、抑制もしくは予防するための医薬の製造のためのタキソー ルもしくはタキソール関連化合物の適当な用量と組み合わせた治療または予防用 量の式Ｉの化合物の使用。 ２７． ヒトの卵巣腫瘍、乳腫瘍、および悪性メラノーマ、肺腫瘍、胃腫瘍、結 腸の腫瘍、頭部および頚部の腫瘍、もしくは哺乳動物およびヒトにおける白血病 のごとき癌の成育を治療し、抑制もしくは予防するための医薬の製造のためのタ キソールもしくはタキソール関連化合物の適当な用量と組み合わせた治療または 予防用量の、米国特許第４，８７７，７７６号 もしくは米国特許第４，９２３，９８６号に述べられている化合物の使用。 ２８． ヒトの卵巣腫瘍、乳腫瘍、および悪性メラノーマ、肺腫瘍、胃腫瘍、結 腸の腫瘍、頭部および頚部の腫瘍、もしくは哺乳動物およびヒトの白血病のごと き癌の成育を治療し、抑制もしくは予防するための医薬の製造のためのタキソー ルもしくはタキソール関連化合物の適当な用量と組み合わせた治療または予防用 量の以下の化合物より選択されるいずれかの化合物の使用。ａ）ＫＴ５８２３， ｂ）Ｋ２５２ａ，ｃ）ＫＴ５９２６，ｄ）ＫＴ５７２０，もしくはｅ）スタウロ スポリン。 ２９． ヒトの卵巣腫瘍、乳腫瘍、および悪性メラノーマ、肺腫瘍、胃腫瘍、結 腸の腫瘍、頭部および頚部の腫瘍、ならびに哺乳動物およびヒトの白血病のごと き癌の成育を治療し、抑制もしくは予防するための医薬の製造のためのタキソー ルもしくはタキソール関連化合物の適当な用量と組み合わせた治療または予防用 量の以下の化合物より選択されるいずれかの化合物の使用。 ａ）アドリアマイ シン ｂ）アミロライド類 ｃ）カルホスチン ｄ）クロルプロマジン ｅ）「ＨＡ−１００４」として公知の化合物 ｆ）インドメタシン ｇ）オカダイックアシッド ｈ）フェナゾシン ｉ）ポリミキシンＢ ｊ）２−アミノプリン ｋ）６−ジメチル−アミノプリン ｌ）スフィンゴシン ｍ）タモキシフェン ｎ）トリフェニルエチレン抗エストロジェン剤のごと きタモキシフェン関連化合物 ｏ）トリフルオペラジン ｐ）ベラパミル ｑ）３−イソブチル−１−メチル−キサンチン もしくは、 ｒ） ８−Ｃｌ−ｃＡＭＰ。[Claims] 1. Formula I below: [In the formula, R 1, -H, - (C 1 ~C 4 alkyl), - C (O) - (C 1 ~C 4 alkyl), -NH 2, -C (O ) -NH 2, - CH 2 CH 2 -N (R 1-1 ) 2; here, R 1-1 is, -H or - (C 1 ~C 4 alkyl); or R 2 is -H, or R 2 and R 3 taken together (O); R 3 is —H, —OH, or R 2 and R 3 taken together (O); R 4 is —H, —OH, —NH 2 , Or —O— (C 1 -C 4 alkyl); R 5 is —OH, —O— (C 1 -C 4 alkyl), or —O—C (O) — (C 1 -C 4 alkyl); R 6 - (C 6 -C 12 alkyl), - (C 3 ~C 10 cycloalkyl), (C 1 ~C 5 alkyl) -O- (C 1 ~C 5 alkyl), - (CH 2) n CH 2 N (R 6-1) 2; here, R 6-1 is -H or, - (C 1 C 4 alkyl); R 7 is -H or -NH 2,; R 8 is -Cl, -Br, -H, -CH 3 , -CH 2 OH, -OH, -O- (C 1 ~C 4 alkyl ); -N (R 8-1) 2 or -NHC (O) -N (R 8-1 ) 2,; here, R 8-1 is -H or - (C 1 ~C 4 alkyl); n 0-5, where: a) R 1 is H when R 2 or R 3 is —OH; b) R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 7 are all H, when R 5 is -OH, R 6 is - (CH 2) 5 not obtained becomes CH 3; c) R 1, R 4, and R 7 is an all H, R 2 bound to R 3 in There (O), when R 5 is OH, R 6 is - (CH 2) not obtained becomes 5 CH 3; d) R 4 is -OH, -NH 2, or -O- (C 1 ~ C 4 alkyl), R 4 and R 8 are the same. ] The compound shown by these. 2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is -H,-(C 1 -C 4 alkyl), -C (O)-(C 1 -C 4 alkyl), -C (O) -NH 2 . 3. The compound according to claim 1, wherein R 1 is H or —CH 3 . 4. The compound according to claim 1, wherein R 1 is —CH 2 CH 2 —N (R 1-1 ) 2 . 5. The compound according to claim 1, wherein R 2 and R 3 are H. 6. The compound of claim 1 wherein R 5 is -OH. 7. The compound of claim 1 wherein R 5 is -OCH 3. 8. The compound according to claim 1, wherein R 6 is — (C 7 -C 12 alkyl), — (C 3 -C 10 cycloalkyl), — (CH 2 ) n CH 2 N (R 6-1 ) 2 . 9. R 6 is - (C 8 ~C 12 alkyl), - (C 3 ~C 10 cycloalkyl), - (CH 2) n CH 2 N (R 6-1) 2 a is a compound according to claim 1. 10. The compound according to claim 2, wherein R 2 and R 3 are (O). 11. R 2 is —H, — (C 1 -C 4 alkyl); R 2 and R 3 are H, and R 5 is —OH or —O— (C 1 -C 4 alkyl). Compound of. 12. The compound according to claim 5, wherein R 5 is —OH or —O— (C 1 -C 4 alkyl). 13. R 8 is -Cl, -Br, -H, -CH 3 , -CH 2 OH, -OH, -O- (C 1 ~C 4 alkyl), - N (R 8-1) 2 , or -NHC, ( The compound according to claim 5, which is O) -NHR 8-1 . 14. The compound according to claim 5, wherein R 8 is —O— (C 1 -C 4 alkyl). 15. The compound according to claim 11, wherein R 1 is -H; R 8 is -O- (C 1 -C 4 alkyl). 16.9,12-Epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1'-kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10- Carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-16-propoxy-, hexyl ester (9R- (9.alpha., 10.beta., 12. The compound according to claim 15, designated as alpha.)). (Example A-1) 17. The compound according to claim 12, which is selected from the group consisting of compounds named as follows. a) 9,12-Epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ′, 2 ′, 1′-kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10- Carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-, heptyl ester (9R- (9.alpha., 10.beta., 12.alpha. .)) (Example B-1) b) 9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ′, 2 ′, 1′-kl) pyrrolo (3,4-i) ( 1,6) Benzodiazocin-10-carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-, 1-ethylpentyl ester (Example B- 4) or c) 9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3) -Fg: 3 ', 2', 1'-kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocin-10-carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro- 10. 10-Hydroxy-9-methyl-1-oxo-, 2-methylhexyl ester Example B-5) 18. The compound of claim 11, wherein R 1 is -H; R 6 is-(C 8 -C 12 alkyl) and R 8 is -O- (C 1 -C 4 alkyl). 19. R 1 is H; R 6 is-(C 3 -C 10 cycloalkyl) or (C 1 -C 5 alkyl) -O- (C 1 -C 5 alkyl) and R 8 is -O- (C 1 -C 4 alkyl) is a compound of claim 11. 20. The compound according to claim 11, wherein R 1 is -H; R 6 is-(C 8 -C 12 alkyl) and R 8 is H. 21. 21. A compound according to claim 20 selected from the group consisting of compounds named as follows: a) 9,12-Epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ′, 2 ′, 1′-kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10- Carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-, octyl ester (9R- (9.alpha., 10.beta., 12.alpha. .)); (Example B-2) b) 9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ′, 2 ′, 1′-kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) Benzodiazocin-10-carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-, nonyl ester (9R- (9.alpha. ., 10. beta, 12. alpha.)); (Example B-3) c) , 12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ′, 2 ′, 1′-kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10-carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-, 2-methylheptyl ester; (Example B-6) d) 9,12-epoxy-1H- Diindolo (1,2,3-fg: 3 ', 2', 1'-kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocin-10-carboxylic acid, 2,3,9,10 , 11,12-Hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-, 2-methyloctyl ester (9R- (9.alpha., 10.beta., 12.alpha.)) (Example B- 7). 22. R 1 is -H; R 6 is -C 3 ~ 10 Shikurokiru) or (C 1 ~ 5 alkyl) -O- (C 1 ~C 5 alkyl) is a Compound of claim 11 wherein R 8 is H . 23. a) 9,12-Epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ′, 2 ′, 1′-kl) pyrrolo (3,4-i) (1,6) benzodiazocine-10- Carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-, 2-ethoxyethyl ester (9R- (9.alpha., 10.beta., 12 .Alpha.)); (Example B-8) or b) 9,12-epoxy-1H-diindolo (1,2,3-fg: 3 ′, 2 ′, 1′-kl) pyrrolo (3,4). -I) (1,6) benzodiazocin-10-carboxylic acid, 2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-9-methyl-1-oxo-, cyclohexyl ester (9R- ( 9. Alpha., 10. Beta., 12. Alpha.) The compound of claim 22 wherein is selected from the group consisting of (Example B-9). 24. Human ovarian tumors, breast tumors, and malignant melanoma, lung tumors, gastric tumors, colon tumors, head comprising administering a therapeutic or prophylactic dose of a compound of formula I in combination with a suitable dose of taxol or a taxol-related compound A pharmaceutical composition for treating, suppressing, or preventing tumors of the head and neck and growth of cancer such as leukemia in mammals and humans. 25. Human ovarian tumors, breast tumors, and malignant melanomas, lung tumors comprising administering a therapeutic or prophylactic dose of any compound selected from the list below in combination with an appropriate dose of taxol or a taxol-related compound, Pharmaceutical composition for treating, suppressing or preventing the growth of gastric tumors, colon tumors, head and neck tumors and cancers such as leukemia in mammals and humans; a) KT5823, b) K252a C) KT5926, d) KT5720, e) staurosporine, f) doriamycin, b) amiloride, c) calphostin, d) chlorpromazine, e) compound known as "HA-1004", f) indomethacin, g ) Okadaic acid, h) phenazocine, i) polymyxin, j) 2-amino Purines, k) 6-dimethyl-aminopurine, 1) sphingosine, m) tamoxifen, n) tamoxifen-related compounds such as triphenylethylene anti-estrogen agents, o) trifluoperazine, p) verapamil, q) 3-isobutyl-1. -Methyl-xanthine, r) 8-Cl-cAMP. 26. To treat, suppress or prevent the growth of human ovarian, breast and malignant melanoma, lung, gastric, colonic tumors, head and neck tumors and cancers such as mammalian and human leukemia. Use of a therapeutic or prophylactic dose of a compound of formula I in combination with a suitable dose of taxol or a taxol-related compound for the manufacture of a medicament according to. 27. To treat, suppress or prevent the growth of human ovarian tumors, breast tumors and malignant melanoma, lung tumors, gastric tumors, colon tumors, head and neck tumors or cancers such as leukemia in mammals and humans Compounds described in US Pat. No. 4,877,776 or US Pat. No. 4,923,986 in therapeutic or prophylactic doses in combination with appropriate doses of taxol or taxol-related compounds for the manufacture of a medicament according to Use of. 28. To treat, suppress or prevent the growth of human ovarian tumors, breast tumors and malignant melanoma, lung tumors, gastric tumors, colon tumors, head and neck tumors or cancers such as mammalian and human leukemia. Use of a therapeutic or prophylactic dose of any compound selected from the following compounds in combination with a suitable dose of taxol or a taxol-related compound for the manufacture of a medicament of: a) KT5823, b) K252a, c) KT5926, d) KT5720, or e) staurosporine. 29. To treat, suppress or prevent the growth of human ovarian, breast and malignant melanoma, lung, gastric, colonic tumors, head and neck tumors and cancers such as mammalian and human leukemia. Use of a therapeutic or prophylactic dose of any compound selected from the following compounds in combination with a suitable dose of taxol or a taxol-related compound for the manufacture of a medicament of: a) Adriamycin b) Amiloride c) Calphostin d) Chlorpromazine e) Compound known as "HA-1004" f) Indomethacin g) Ocadic acid h) Phenazosin i) Polymyxin B j) 2-Aminopurine k) 6-dimethyl -Aminopurine 1) Sphingosine m) Tamoxifen n) Triphenylethylene as an anti-estrogen agent Tamoxifen related compound o) Trifluoperazine p) Verapamil q) 3-isobutyl-1-methyl-xanthine or r) 8-Cl- cAMP.
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