JPH083144A - Quinazoline and quinoline derivative - Google Patents
Quinazoline and quinoline derivativeInfo
- Publication number
- JPH083144A JPH083144A JP17306794A JP17306794A JPH083144A JP H083144 A JPH083144 A JP H083144A JP 17306794 A JP17306794 A JP 17306794A JP 17306794 A JP17306794 A JP 17306794A JP H083144 A JPH083144 A JP H083144A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- butyl
- tert
- mixture
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明はカリウムチャンネルオー
プナーとして強い血管拡張作用を有する新規な一般式
(1)The present invention relates to a novel general formula (1) having a strong vasodilatory action as a potassium channel opener.
【化2】 (式中、A及びBは同一または異なってNまたはCHを
示し、R1及びR2は水素原子、低級アルキル基、低級
ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキ
ルスルホニル基、低級ハロアルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、アシル基、カルボキシル基、エステ
ル基、アミド基を示し、R3は水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基を、R4は飽和又は不飽和の複素環基、カ
ルボアミド基、カルボチオアミド基、シアナミド基、置
換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、
シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロア
リールオキシ基を示す)で表される化合物又は薬学的に
許容しうる塩に関する。Embedded image (In the formula, A and B are the same or different and represent N or CH, and R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a halogen atom, a cyano group, A nitro group, a lower alkylsulfonyl group, a lower haloalkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, an acyl group, a carboxyl group, an ester group, an amide group, and R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, An aryl group which may have a substituent, R 4 is a saturated or unsaturated heterocyclic group, a carboxamide group, a carbothioamide group, a cyanamide group, an amino group which may have a substituent, a lower alkoxy group ,
A cycloalkyloxy group, an aryloxy group or a heteroaryloxy group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0002】[0002]
【従来の技術】従来よりキナゾリン及びキノリン誘導体
は医薬として有用であることが知られている。2. Description of the Related Art It has been conventionally known that quinazoline and quinoline derivatives are useful as medicines.
【0003】例えば、特公昭46−10543号公報、
特開昭46−4377号公報、同47−2927号公
報、同47−4873号公報、同48−72180号公
報、同49−69684号公報、同49−72279号
公報、同51−36469号公報、同52−89682
号公報、同58−172379号公報、特開平2−16
7277号公報、同3−56469号公報、同4−33
8378号公報、米国特許第3954987号公報、同
4011323号公報等には、一連のキナゾリン及びキ
ノリン誘導体が血管拡張作用、気管支拡張作用を有する
ことが示されている。For example, Japanese Patent Publication No. 46-10543,
JP-A-46-4377, JP-A-47-2927, JP-A-47-4873, JP-A-48-72180, JP-A-49-69684, JP-A-49-72279, and JP-A-51-36469. , Ibid. 52-89682
Japanese Patent Publication No. 58-172379, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-16
No. 7277, No. 3-56469, No. 4-33
8378, U.S. Pat. Nos. 3,954,987, 4011323, etc. show that a series of quinazoline and quinoline derivatives have a vasodilatory action and a bronchodilatory action.
【0004】また、カリウムチャンネルオープナーとし
ては、これまでクロマカリムをはじめとするベンゾピラ
ン系の化合物が知られている。Further, as potassium channel openers, benzopyran compounds such as cromakalim have been known so far.
【0005】[0005]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
キナゾリン及びキノリン系の化合物はいずれも医薬品と
して優れた活性を示すものではなく、またベンゾピラン
系化合物においても、クロマカリムのカリウムチャンネ
ルオープナーとしての作用はまだ満足のいくものではな
いため、より強い作用を示す化合物の探索が望まれてい
た。However, none of the conventional quinazoline- and quinoline-based compounds show excellent activity as pharmaceuticals, and even in benzopyran-based compounds, the action of cromakalim as a potassium channel opener is still unsuccessful. Since it is not satisfactory, it has been desired to search for a compound having a stronger action.
【0006】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、カリウム
チャンネルオープナーとしての作用を有し、強い血管拡
張作用を示す血管拡張薬として優れた化合物を探索すべ
く、鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)で表される化
合物が優れた活性を示すことを見出し、本発明を完成し
た。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted extensive studies in order to search for a compound which has an action as a potassium channel opener and is an excellent vasodilator having a strong vasodilator action. The present invention has been completed by finding that the compound represented by the general formula (1) exhibits excellent activity.
【0007】本発明の化合物において、低級アルキル基
とは、炭素数1〜6個、好ましくは炭素数1〜4個を有
する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には
メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル
基、n−ブチル基、s−ブチル基、i−ブチル基、t−
ブチル基等が挙げられる。In the compound of the present invention, the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methyl group. , Ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-
Examples thereof include a butyl group.
【0008】低級アルコキシ基とは、炭素数1〜6個、
好ましくは炭素数1〜4個を有する直鎖又は分岐鎖状の
アルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ
基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキ
シ基、s−ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ
基等が挙げられる。The lower alkoxy group has 1 to 6 carbon atoms,
Preferably, it is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group. Group, i-butoxy group, t-butoxy group and the like.
【0009】低級ハロアルキル基とは、ハロゲン原子が
単数または複数個置換した低級アルキル基を示し、例え
ばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオ
ロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ
プロピル基等が挙げられる。The lower haloalkyl group means a lower alkyl group in which one or more halogen atoms are substituted, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group and a heptafluoropropyl group. To be
【0010】低級ハロアルコキシ基とは、ハロゲン原子
が単数または複数個置換した低級アルコキシ基を示し、
好ましくはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ
基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ
基、ヘプタフルオロプロポキシ基等が挙げられる。The lower haloalkoxy group means a lower alkoxy group in which one or more halogen atoms are substituted,
Preferred are fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, pentafluoroethoxy group, heptafluoropropoxy group and the like.
【0011】ハロゲン原子とは、塩素原子、フッ素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等を示す。The halogen atom means a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
【0012】低級アルキルスルホニル基とは、例えばメ
チルスルホニル基、エチルスルホニル基、n−プロピル
スルホニル基、i−プロピルスルホニル基、n−ブチル
スルホニル基、i−ブチルスルホニル基、s−ブチルス
ルホニル基、t−ブチルスルホニル基等が挙げられる。The lower alkylsulfonyl group is, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, i-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, i-butylsulfonyl group, s-butylsulfonyl group, t. -Butylsulfonyl group and the like can be mentioned.
【0013】低級ハロアルキルスルホニル基とは、低級
アルキルスルホニル基の任意の水素原子を単数または複
数個のハロゲン原子で置換したもので、例えばフルオロ
メチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、
トリフルオロメチルスルホニル基等が挙げられる。The lower haloalkylsulfonyl group is a lower alkylsulfonyl group in which any hydrogen atom is substituted with one or more halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethylsulfonyl group, a difluoromethylsulfonyl group,
Examples thereof include trifluoromethylsulfonyl group.
【0014】アリールスルホニル基とは、例えばフェニ
ルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、トリルスルホ
ニル基、キシリルスルホニル基、ビフェニルスルホニル
基等が挙げられる。Examples of the arylsulfonyl group include a phenylsulfonyl group, a naphthylsulfonyl group, a tolylsulfonyl group, a xylylsulfonyl group, a biphenylsulfonyl group and the like.
【0015】アシル基としては、例えばアセチル基、ホ
ルミル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などがあげられ、好ましくは
アセチル基があげられる。Examples of the acyl group include an acetyl group, a formyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pivaloyl group, a hexanoyl group, a benzoyl group and a benzyloxycarbonyl group, and an acetyl group is preferable.
【0016】エステル基には、例えばメチルエステル
基、エチルエステル基、プロピルエステル基、ブチルエ
ステル基等の低級アルキルエステル基が好ましく用いら
れる。As the ester group, for example, a lower alkyl ester group such as a methyl ester group, an ethyl ester group, a propyl ester group and a butyl ester group is preferably used.
【0017】R3の定義中、置換基を有していてもよい
低級アルキルとしては、例えばハロゲン原子、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基等で適宜置換されていてもよい
低級アルキル基であり、好ましくはフルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、アミノメチル基等が挙げられ
る。In the definition of R 3, the lower alkyl which may have a substituent is, for example, a lower alkyl group which may be appropriately substituted with a halogen atom, an amino group, a nitro group, a cyano group or the like, Preferably a fluoromethyl group,
Examples thereof include trifluoromethyl group and aminomethyl group.
【0018】また置換基を有していてもよいアリール基
において、アリール基は芳香族炭化水素から水素原子1
個を除いた1価の置換基を意昧し、たとえばフェニル
基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基などであり、その
環上の任意の炭素原子はハロゲン原子、低級アルキル
基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、トリ
フルオロメチル基などの1種以上の基によって置換され
ていてもよい。In the aryl group which may have a substituent, the aryl group is selected from aromatic hydrocarbon to hydrogen atom 1
Means a monovalent substituent except for phenyl group, tolyl group, xylyl group, biphenyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, etc., and any carbon atom on the ring is a halogen atom. , A lower alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a nitro group, a trifluoromethyl group, or the like.
【0019】飽和又は不飽和の複素環基としては、ヘテ
ロ原子として窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を1
個以上環中に含む3〜8員環の飽和または不飽和環基
で、さらに1個以上の環で縮合されていてもよい。具体
的にはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジニル
基、キノリニル基、イミダゾリニル基、チアゾリニル
基、オキサゾリニル基、2−オキソピロリジン−1−イ
ル基、2−オキソピペリジン−1−イル基、ジヒドロ−
2−オキソピリジン−1−イル基、1−オキシドピリジ
ン−2−イル基、ピロリジン−2−オキシ基、ピペリジ
ン−2−オキシ基、ピリジン−2−オキシ基等が挙げら
れる。As the saturated or unsaturated heterocyclic group, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom is used as a hetero atom.
It is a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring group contained in one or more rings, and may be condensed with one or more rings. Specifically, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, pyridinyl group, quinolinyl group, imidazolinyl group, thiazolinyl group, oxazolinyl group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 2-oxopiperidin-1-yl group, dihydro-
Examples thereof include a 2-oxopyridin-1-yl group, a 1-oxidepyridin-2-yl group, a pyrrolidine-2-oxy group, a piperidine-2-oxy group and a pyridine-2-oxy group.
【0020】置換基を有していてもよいアミノ基とは、
置換基として低級アルキル基、アリール基、アシル基、
低級アルコキシ基等を有していてもよいアミノ基で、例
えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フェニルアミ
ノ基、ピリジルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイ
ルアミノ基、ウレア基、メトキシアミノ基、エトキシア
ミノ基、ベンジルオキシアミノ基等が挙げられる。The amino group which may have a substituent is
Lower alkyl group, aryl group, acyl group as a substituent,
An amino group which may have a lower alkoxy group and the like, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a phenylamino group, a pyridylamino group, an acetylamino group, a benzoylamino group, a urea group, a methoxyamino group, an ethoxyamino group. , Benzyloxyamino group and the like.
【0021】シクロアルキルオキシ基としては、炭素数
3〜8個、好ましくは3〜6個を有するもので、例え
ば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、
シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が
挙げられる。The cycloalkyloxy group has 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group,
Examples thereof include a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group.
【0022】アリールオキシ基としては、例えばフェニ
ルオキシ基、ナフチルオキシ基、トリルオキシ基、キシ
リルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。Examples of the aryloxy group include a phenyloxy group, a naphthyloxy group, a tolyloxy group, a xylyloxy group and a biphenyloxy group.
【0023】ヘテロアリールオキシ基において、ヘテロ
アリールとは、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子ま
たはイオウ原子を1個以上含んだ3〜8員環の飽和また
は不飽和環で、例えば2−オキソピロリジン−1−イル
基、2−オキソピペリジン−1−イル基、ジヒドロ−2
−オキソピリジン−1−イル基、1−オキシドピリジン
−2−イル基、ピロリジン−2−オキシ基、ピペリジン
−2−オキシ基、ピリジン−2−オキシ基等が挙げられ
る。In the heteroaryloxy group, heteroaryl is a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring containing at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as a hetero atom, for example, 2-oxopyrrolidine- 1-yl group, 2-oxopiperidin-1-yl group, dihydro-2
Examples include an -oxopyridin-1-yl group, a 1-oxidepyridin-2-yl group, a pyrrolidine-2-oxy group, a piperidine-2-oxy group and a pyridine-2-oxy group.
【0024】本発明の一般式(1)で表される化合物は
例えば以下の様にして合成することができる。The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be synthesized, for example, as follows.
【0025】まず一般式(2)First, the general formula (2)
【化3】 (式中、A,B,R1,R2及びR3は前記と同一の意
味を示す)で表される化合物をハロゲン化リン、ハロゲ
ン化ホスフォリルまたはハロゲン化チオニルと反応させ
て一般式(3)Embedded image (In the formula, A, B, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as described above), the compound represented by the general formula (3) is reacted with phosphorus halide, phosphoryl halide or thionyl halide. )
【化4】 (式中、Xはハロゲン原子を示し、A,B,R1,R2
及びR3は前記と同一の意味を示す)で表される化合物
を得る。[Chemical 4] (In the formula, X represents a halogen atom, A, B, R 1 , R 2
And R 3 has the same meaning as described above).
【0026】ここで用いられるハロゲン化リンとして
は、例えば、PCl3,PCl5,PBr3,PBr5
等が挙げられる。ハロゲン化ホスフォリルとしてはPO
Cl3,POBr3等が挙げられる。ハロゲン化チオニ
ルとしては、SOCl2,SOBr2等が挙げられる。The phosphorus halide used here is, for example, PCl 3 , PCl 5 , PBr 3 or PBr 5.
Etc. PO as the halogenated phosphoryl
Examples include Cl 3 and POBr 3 . Examples of the thionyl halide include SOCl 2 and SOBr 2 .
【0027】この工程で用いられる溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、ピリジン、キノリン、アセトニ
トリル等が挙げられ、反応温度は20〜150℃、反応
時間は1〜24時間で進行する。Examples of the solvent used in this step include benzene, toluene, pyridine, quinoline, acetonitrile and the like. The reaction temperature is 20 to 150 ° C. and the reaction time is 1 to 24 hours.
【0028】次いで一般式(3)で表される化合物を0
〜150℃の範囲内で不活性溶媒中において、適当な塩
基の存在下、一般式(4)Then, the compound represented by the general formula (3) is added to 0
In the presence of a suitable base in an inert solvent within the range of to 150 ° C, the compound of the general formula (4)
【化5】 (式中、R4は前記と同一の意味を示す)で表される化
合物と反応させることにより一般式(1)で表される化
合物を得ることができる。Embedded image A compound represented by the general formula (1) can be obtained by reacting with a compound represented by the formula (wherein R 4 has the same meaning as described above).
【0029】ここで用いられる不活性溶媒としては、反
応に際し不活性であれば特に限定されないが、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等の非プロトン性極性溶媒が好ましく用いられ
る。The inert solvent used here is not particularly limited as long as it is inert during the reaction, but aprotic polar solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like are preferably used.
【0030】また塩基としては、水素化ナトリウム、カ
リウム第3ブトキシドまたは水酸化カリウム等が挙げら
れる。Examples of the base include sodium hydride, potassium tert-butoxide, potassium hydroxide and the like.
【0031】本発明の一般式(1)で表される化合物は
また、一般式(5)The compound represented by the general formula (1) of the present invention also has the general formula (5)
【化6】 (式中、A,B,R1,R2及びR3は前記と同一の意
味を示す)で表される化合物を適当な縮合剤を用いて、
置換基を有していてもよいアミンと反応させるか、得ら
れたアミド化合物をローソン試薬によりチオ化するか、
または得られたチオアミド化合物にシアナミドを反応さ
せることにより製造することができる。[Chemical 6] (Wherein A, B, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as described above), using a suitable condensing agent,
Whether to react with an amine which may have a substituent or to thionate the obtained amide compound with Lawesson's reagent,
Alternatively, it can be produced by reacting the obtained thioamide compound with cyanamide.
【0032】適当な縮合剤としては、N,N−カルボニ
ルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドま
たは2,2−ジピリジンジスルフィド−トリフェニルホ
スフィン等が挙げられる。Suitable condensing agents include N, N-carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, 2,2-dipyridinedisulfide-triphenylphosphine and the like.
【0033】[0033]
【実施例1】2−エチル−4−(1,2−ジヒドロ−2−オキソピリ
ジル)−6−ニトロキナゾリンの製造 Example 1 2-Ethyl-4- (1,2-dihydro-2-oxopyrrole
Preparation of zir) -6-nitroquinazoline
【0034】1)アントラニル酸7.7g及びチオプロ
ピオンアミド10gの混合物を160℃で1時間加熱攪
拌した。冷却後、水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、エチルアルコールより再結晶して2−エチ
ル−4−ヒドロキシキナゾリン5.6gを得た。1) A mixture of 7.7 g of anthranilic acid and 10 g of thiopropionamide was heated and stirred at 160 ° C. for 1 hour. After cooling, water was added and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and recrystallized from ethyl alcohol to obtain 5.6 g of 2-ethyl-4-hydroxyquinazoline.
【0035】H1−NMR(CD3OD−CDCl3,
δ)1.42(t,3H,J=7Hz),2.79
(q,2H,J=7Hz),7.35−8.50(m,
4H) MS:174(M+) 融点:236−238℃H 1 -NMR (CD 3 OD-CDCl 3 ,
δ) 1.42 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.79
(Q, 2H, J = 7 Hz), 7.35-8.50 (m,
4H) MS: 174 (M + ) Melting point: 236-238 ° C
【0036】2)2−エチル−4−ヒドロキシキナゾリ
ン4.0g及び濃硫酸20mlの混合物に濃硝酸20m
lを氷冷下にて滴下し、さらに55℃で2.5時間加熱
した。室温まで冷却した後、氷水を加え析出した結晶を
濾取しエチルアルコールより再結晶して2−エチル−4
−ヒドロキシー6−ニトロキナゾリン2.9gを得た。2) 20 ml of concentrated nitric acid in a mixture of 4.0 g of 2-ethyl-4-hydroxyquinazoline and 20 ml of concentrated sulfuric acid.
1 was added dropwise under ice cooling, and the mixture was further heated at 55 ° C. for 2.5 hours. After cooling to room temperature, ice water was added and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl alcohol to give 2-ethyl-4.
2.9 g of -hydroxy-6-nitroquinazoline was obtained.
【0037】H1−NMR(DMSO−d6−CDCl
3,δ):1.28(t,3H,J=7Hz),2.6
8(q,2H,J=7Hz),7.73(d,1H,J
=10Hz),8.48(dd,1H,J=10H
z),8.78(d,1H,J=3Hz) MS:219(M+) 融点:280−283℃H 1 -NMR (DMSO-d6-CDCl
3 , δ): 1.28 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.6
8 (q, 2H, J = 7Hz), 7.73 (d, 1H, J
= 10 Hz), 8.48 (dd, 1H, J = 10H
z), 8.78 (d, 1H, J = 3 Hz) MS: 219 (M + ) Melting point: 280-283 ° C
【0038】3)2−エチル−4−ヒドロキシ−6−ニ
トロキナゾリン1.9g、ベンゼン20ml、N,N−
ジメチルアニリン2.1g及びオキシ塩化リン1.3g
の混合物を14.5時間加熱還流した。室温まで冷却し
た後、不溶物を濾別し、反応混合物を水、水酸化ナトリ
ウム水溶液及び水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=
1:10)に付し、4−クロロ−2−エチル−6−ニト
ロキナゾリン170mgを得た。3) 2-Ethyl-4-hydroxy-6-nitroquinazoline 1.9 g, benzene 20 ml, N, N-
2.1 g of dimethylaniline and 1.3 g of phosphorus oxychloride
The mixture was heated to reflux for 14.5 hours. After cooling to room temperature, the insoluble matter was filtered off, the reaction mixture was washed with water, aqueous sodium hydroxide solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent). Ethyl acetate: hexane =
1:10) to obtain 170 mg of 4-chloro-2-ethyl-6-nitroquinazoline.
【0039】H1−NMR(CD3OD−CDCl3,
δ):1.47(t,3H,J=7Hz),3.14
(q,2H,J=7Hz),8.10(d,1H,J=
9Hz),8.63(dd,1H,J=9Hz),9.
08(d,1H,J=3Hz) MS:237(M+) 融点:284=286℃H 1 -NMR (CD 3 OD-CDCl 3 ,
δ): 1.47 (t, 3H, J = 7Hz), 3.14
(Q, 2H, J = 7 Hz), 8.10 (d, 1H, J =
9 Hz), 8.63 (dd, 1H, J = 9 Hz), 9.
08 (d, 1H, J = 3 Hz) MS: 237 (M + ) Melting point: 284 = 286 ° C.
【0040】4)窒素雰囲気下、2−ヒドロキシピリジ
ン82mg及びN,N−ジメチルホルムアミド3mlの
混合物に水素化ナトリウム33mg、4−クロロ−2−
エチル−6−ニトロキナゾリン170mg及びN,N−
ジメチルホルムアミド3mlを加え、14.5時間室温
にて攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルにて抽
出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メチル
アルコール=100:1)に付し、2−エチル−4−
(1,2−ジヒドロ−2−オキソピリジル)−6−ニト
ロキナゾリン40mgを得た。4) Under a nitrogen atmosphere, a mixture of 82 mg of 2-hydroxypyridine and 3 ml of N, N-dimethylformamide was added with 33 mg of sodium hydride and 4-chloro-2-.
170 mg of ethyl-6-nitroquinazoline and N, N-
3 ml of dimethylformamide was added, and the mixture was stirred for 14.5 hours at room temperature. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; dichloromethane: methyl alcohol = 100: 1) to give 2-ethyl-4. −
40 mg of (1,2-dihydro-2-oxopyridyl) -6-nitroquinazoline was obtained.
【0041】H1−NMR(CD3OD−CDCl3,
δ):1.48(t,3H,J=7Hz),3.20
(q,2H,J=7Hz),6.23−6.82(m,
2H),7.38−7.71(m,2H),8.00−
8.25(m,1H)、8.43−8.72(m,2
H) MS:296(M+) 融点:221−223℃H 1 -NMR (CD 3 OD-CDCl 3 ,
δ): 1.48 (t, 3H, J = 7Hz), 3.20
(Q, 2H, J = 7 Hz), 6.23-6.82 (m,
2H), 7.38-7.71 (m, 2H), 8.00-
8.25 (m, 1H), 8.43-8.72 (m, 2
H) MS: 296 (M + ) Melting point: 221-223 ° C
【0042】[0042]
【実施例2】4−(2−オキソピロリジニル)−2−イソプロピルキ
ナゾリンの製造 Example 2 4- (2-oxopyrrolidinyl) -2-isopropyloxy
Nazoline production
【0043】1)アントラニル酸4.4gおよびチオイ
ソ酪酸アミド6.6gより実施例1−1)と同様の方法
に従い4−ヒドロキシ−2−イソプロピルキナゾリン
2.5gを得た。1) From 4.4 g of anthranilic acid and 6.6 g of thioisobutyric acid amide, 2.5 g of 4-hydroxy-2-isopropylquinazoline was obtained in the same manner as in Example 1-1).
【0044】H1−NMR(DMSO−d6−CDCl
3,δ):1.26(d,6H,J=7Hz),1.6
2−2.23(m,1H),7.23−8.23(m,
4H) MS:188(M+) 融点:222−225℃H 1 -NMR (DMSO-d6-CDCl
3 , δ): 1.26 (d, 6H, J = 7Hz), 1.6
2-2.23 (m, 1H), 7.23-8.23 (m,
4H) MS: 188 (M + ) Melting point: 222-225 ° C
【0045】2)4−ヒドロキシ−2−イソプロピルキ
ナゾリン1.8g、N,N−ジメチルアニリン2.4g
及びオキシ塩化リン1.5gより実施例1−3)と同様
の方法に従い4−クロロ−6−ニトロ−2−イソプロピ
ルキナゾリン1.6gを得た。2) 1.8 g of 4-hydroxy-2-isopropylquinazoline, 2.4 g of N, N-dimethylaniline
Then, from 1.5 g of phosphorus oxychloride, 1.6 g of 4-chloro-6-nitro-2-isopropylquinazoline was obtained in the same manner as in Example 1-3).
【0046】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
6(d,6H,J=7Hz),3.09−3.62
(m,1H),7.43−8.38(m,4H) MS:206(M+) 融点:71−72℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
6 (d, 6H, J = 7 Hz), 3.09-3.62
(M, 1H), 7.43-8.38 (m, 4H) MS: 206 (M + ) Melting point: 71-72 ° C.
【0047】3)4−クロロ−2−イソプロピルキナゾ
リン200mg、水素化ナトリウム41mg、2−オキ
ソピロリジン0.08ml及びN,N−ジメチルホルム
アミド3mlより実施例1−4)と同様の方法に従い4
−(2−オキソピロリジニル)−2−イソプロピルキナ
ゾリン20mgを得た。3) 4-chloro-2-isopropylquinazoline (200 mg), sodium hydride (41 mg), 2-oxopyrrolidine (0.08 ml) and N, N-dimethylformamide (3 ml) were prepared in the same manner as in Example 1-4).
20 mg of-(2-oxopyrrolidinyl) -2-isopropylquinazoline was obtained.
【0048】H1−NMR(CDCl3,δ):1.3
9(d,6H,J=7Hz),2.08−3.62
(m,5H),4.02−4.43(m,2H),7.
32−8.16(m,4H) MS:255(M+) 融点:68−69℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.3
9 (d, 6H, J = 7Hz), 2.08-3.62
(M, 5H), 4.02-4.43 (m, 2H), 7.
32-8.16 (m, 4H) MS: 255 (M + ) Melting point: 68-69 ° C.
【0049】[0049]
【実施例3】4−(2−オキソピペリジニル)−2−イソプロピルキ
ナゾリンの製造 Example 3 4- (2-oxopiperidinyl) -2-isopropylki
Nazoline production
【0050】4−クロロ−2−イソプロピルキナゾリン
500mg、水素化ナトリウム111mg、2−オキソ
ピペリジン0.27ml及びN,N−ジメチルホルムア
ミド18mlより実施例1−4)と同様の方法に従い4
−(2−オキソピペリジニル)−2−イソプロピルキナ
ゾリン70mgを得た。4-chloro-2-isopropylquinazoline (500 mg), sodium hydride (111 mg), 2-oxopiperidine (0.27 ml) and N, N-dimethylformamide (18 ml) were used according to the same method as in Example 1-4) 4
70 mg of-(2-oxopiperidinyl) -2-isopropylquinazoline was obtained.
【0051】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
1(d,6H,J=7Hz),1.73−2.34
(m,4H),2.35−3.62(m,3H),3.
68−4.08(m,2H),7.29−8.10
(m,4H) MS:269(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
1 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.73-2.34
(M, 4H), 2.35-3.62 (m, 3H), 3.
68-4.08 (m, 2H), 7.29-8.10.
(M, 4H) MS: 269 (M + ).
【0052】[0052]
【実施例4】 2−t−ブチル−N−メチル−6−ニトロキナゾリン−
4−カルボアミドの製造 Example 4 2-t-butyl-N-methyl-6-nitroquinazoline-
Manufacturing of 4-carbamide
【0053】1)2−t−ブチル−6−ニトロキナゾリ
ン−4−カルボン酸エチルエステル5.5g、濃硫酸1
5mlおよび濃硝酸15mlの混合物を50℃にて3時
間加熱攪拌した。反応混合物に氷水を加え析出した結晶
を濾取することにより分解点134℃の2−t−ブチル
−6−ニトロキナゾリン−4−カルボン酸0.4gを得
た。1) 2-t-Butyl-6-nitroquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 5.5 g, concentrated sulfuric acid 1
A mixture of 5 ml and concentrated nitric acid 15 ml was heated with stirring at 50 ° C. for 3 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.4 g of 2-t-butyl-6-nitroquinazoline-4-carboxylic acid having a decomposition point of 134 ° C.
【0054】H1−NMR(CDCl3,δ):1.6
6(s,9H),7.72(d,1H,J=9Hz),
8.53(dd,1H,J=2Hz and 9H
z),8.68(d,1H,J=2Hz) MS:275(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.6
6 (s, 9H), 7.72 (d, 1H, J = 9Hz),
8.53 (dd, 1H, J = 2Hz and 9H
z), 8.68 (d, 1H, J = 2 Hz) MS: 275 (M + ).
【0055】2)2−t−ブチル−6−ニトロキナゾリ
ン−4−カルボン酸0.4g、N,N−カルボニルジイ
ミダゾール0.32g、メチルアミン(メタノール溶
液)0.55gおよびテトラヒドロフラン15mlの混
合物を室温して12時間攪拌した。反応混合物にジクロ
ロメタンを加え、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、炭
酸カリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロ
ロメタンおよびヘキサンの混合溶液より再結晶し、2−
t−ブチル−N−メチル−6−ニトロキナゾリン−4−
カルボアミド0.15gを得た。2) A mixture of 0.4 g of 2-t-butyl-6-nitroquinazoline-4-carboxylic acid, 0.32 g of N, N-carbonyldiimidazole, 0.55 g of methylamine (methanol solution) and 15 ml of tetrahydrofuran was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Dichloromethane was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with aqueous sodium hydroxide solution, dried over potassium carbonate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solution of dichloromethane and hexane to give 2-
t-butyl-N-methyl-6-nitroquinazoline-4-
0.15 g of carboxamide was obtained.
【0056】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
4(s,9H),3.15(d,3H,J=6Hz),
8.18(d,1H,J=9Hz),7.90−8.6
0(m,1H),8.66(dd,1H,J=2Hz
and 9Hz),10.50(d,1H,J=2H
z) MS:288(M+) 融点:182〜184℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
4 (s, 9H), 3.15 (d, 3H, J = 6Hz),
8.18 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.90-8.6
0 (m, 1H), 8.66 (dd, 1H, J = 2Hz
and 9 Hz), 10.50 (d, 1H, J = 2H
z) MS: 288 (M + ) Melting point: 182-184 ° C
【0057】[0057]
【実施例5】 2−第3ブチル−N−メチル−6−ニトロキナゾリン−
4−カルボチオアミドの製造 Example 5 2-tert-Butyl-N-methyl-6-nitroquinazoline-
Preparation of 4-carbothioamide
【0058】2−第3ブチル−N−メチル−6−ニトロ
キナゾリン−4−カルボアミド0.46g、ローソン試
薬0.68gおよびベンゼン5mlの混合物を3時間加
熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒;ジクロ
ロメタン)に付し、さらに酢酸エチルおよびヘキサンの
混合溶液より再結晶し、2−第3ブチル−N−メチル−
6−ニトロキナゾリン−4−カルボチオアミド0.15
gを得た。A mixture of 0.43 g of 2-tert-butyl-N-methyl-6-nitroquinazoline-4-carboxamide, 0.68 g of Lawesson's reagent and 5 ml of benzene was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; dichloromethane), and recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane to give 2-tert-butyl-N-methyl-.
6-Nitroquinazoline-4-carbothioamide 0.15
g was obtained.
【0059】H1−NMR(CDCl3,δ):1,4
9(s,9H),3.45(d,3H,J=6Hz a
nd 3Hz),8.03(d,1H,J=9Hz),
8.50(dd,1H,J=9Hz and 2H
z),8.70一9.60(m,1H),10.27
(d,1H,J=2Hz) MS:304(M+) 融点:171−173℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1,4
9 (s, 9H), 3.45 (d, 3H, J = 6Hz a
nd 3Hz), 8.03 (d, 1H, J = 9Hz),
8.50 (dd, 1H, J = 9Hz and 2H
z), 8.70-9.60 (m, 1H), 10.27
(D, 1H, J = 2 Hz) MS: 304 (M +) Melting point: 171-173 ° C
【0060】[0060]
【実施例6】N−(2−シアノエチル)−2−第3ブチル−6−ニト
ロキナゾリン−4−カルボアミドの製造 Example 6 N- (2-Cyanoethyl) -2-tert-butyl-6-nit
Production of roquinazoline-4-carboxamide
【0061】2−第3ブチル−6−ニトロキナゾリン−
4−カルボン酸0.2g、2−シアノエチルアミン0.
074g、N,N−カルボニルジイミダゾール0.17
gおよびテトラヒドロフラン10mlの混合物を室温に
て41時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶
媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:3)に付し、さらに酢
酸エチルおよびヘキサンの混合溶液より再結晶し、N−
(2−シアノエチル)−2−第3ブチル−6−ニトロキ
ナゾリン−4−カルボアミド0.07gを得た。2-tert-Butyl-6-nitroquinazoline-
0.2 g of 4-carboxylic acid, 0.2 cyanoethylamine.
074 g, N, N-carbonyldiimidazole 0.17
A mixture of g and tetrahydrofuran (10 ml) was stirred at room temperature for 41 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 3), and recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane to give N-.
0.07 g of (2-cyanoethyl) -2-tert-butyl-6-nitroquinazoline-4-carbamide was obtained.
【0062】H1=NMR (CDCl3, δ):
1.56(s,9H),2.87(t,2H,J=6H
z),3.89(q,2H,J=6Hz),8.18
(d,1H,J=9Hz),8.50−9.00(m,
1H),8.68(dd,1H,J=9Hz and
2Hz),10.45(d,1H,J=2Hz) MS:327(M+) 融点:148−151℃H 1 = NMR (CDCl 3 , δ):
1.56 (s, 9H), 2.87 (t, 2H, J = 6H
z), 3.89 (q, 2H, J = 6 Hz), 8.18
(D, 1H, J = 9 Hz), 8.50-9.00 (m,
1H), 8.68 (dd, 1H, J = 9Hz and
2Hz), 10.45 (d, 1H, J = 2Hz) MS: 327 (M +) Melting point: 148-151 ° C
【0063】[0063]
【実施例7】2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ニト
ロキナゾリン−4−カルボチオアミドの製造 Example 7 2-tert-Butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-nit
Production of roquinazoline-4-carbothioamide
【0064】2−第3ブチル−N−(2−シアノエチ
ル)−6−ニトロキナゾリン−4−カルボアミド0.1
0g、ローソン試薬0.13gおよび1,2−ジクロロ
エタン5mlの混合物を5時間加熱還流した。反応混合
物を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(溶出溶媒;ジクロロメタン)に付し、2
−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ニトロ
キナゾリン−4−カルボチオアミド0.03gを得た。2-tert-Butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-nitroquinazoline-4-carboxamide 0.1
A mixture of 0 g, 0.13 g of Lawesson's reagent and 5 ml of 1,2-dichloroethane was heated under reflux for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; dichloromethane) to give 2
-0.03 g of tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-nitroquinazoline-4-carbothioamide was obtained.
【0065】H1−NMR(CDCl3, δ):1.
54(s,9H),3.01(t,2H,J=6H
z),4.26(q,2H,J=6Hz),8.16
(d,1H,J=9Hz),8.61(dd,1H,J
=9Hz and 2Hz),9.40−9.70
(m,1H),10.24(d,1H,J=2Hz) MS:343(M+) 融点:136−138℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.
54 (s, 9H), 3.01 (t, 2H, J = 6H
z), 4.26 (q, 2H, J = 6Hz), 8.16
(D, 1H, J = 9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J
= 9 Hz and 2 Hz), 9.40-9.70.
(M, 1H), 10.24 (d, 1H, J = 2Hz) MS: 343 (M +) Melting point: 136-138 ° C
【0066】[0066]
【実施例8】N,2−ジメチル−6−ニトロキナゾリン−4−カルボ
アミドの製造 Example 8 N, 2-Dimethyl-6-nitroquinazoline-4-carbo
Amide production
【0067】1)アントラニル酸6.0gおよびチオア
セトアミド3.6gより実施例1−1)と同様の方法に
従い、4−ヒドロキシ−2−メチルキナゾリン5.1g
を得た。1) From 6.0 g of anthranilic acid and 3.6 g of thioacetamide, 5.1 g of 4-hydroxy-2-methylquinazoline was prepared in the same manner as in Example 1-1).
I got
【0068】H1−NMR(DMSO−d6−CDCl
3,δ):1.26(d,6H,J=7Hz),1.6
2−2.23(m,1 H),7.23−8.23
(m,4H) MS:160(M+) 融点:222−225℃H 1 -NMR (DMSO-d 6 -CDCl
3 , δ): 1.26 (d, 6H, J = 7Hz), 1.6
2-2.23 (m, 1 H), 7.23-8.23
(M, 4H) MS: 160 (M +) Melting point: 222-225 ° C
【0069】2)4−ヒドロキシ−2−メチルキナゾリ
ン5.1g、N,N−ジメチルアニリン8.1gおよび
オキシ塩化リン5.2gより実施例1−3)と同様の方
法に従い、4−クロロ−2−メチルキナゾリン3.7g
を得た。2) From 4-hydroxy-2-methylquinazoline (5.1 g), N, N-dimethylaniline (8.1 g) and phosphorus oxychloride (5.2 g), according to the same method as in Example 1-3), 4-chloro- 3.7 g of 2-methylquinazoline
I got
【0070】H1− NMR(CDCl3,δ):1.
46(d,6H,J=7Hz),3.09−3.62
(m,1H),7.43−8.38(m,4H) MS:206(M+) 融点:71−72℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.
46 (d, 6H, J = 7 Hz), 3.09-3.62
(M, 1H), 7.43-8.38 (m, 4H) MS: 206 (M +) Melting point: 71-72 ° C.
【0071】3)4−クロロ−2−メチルキナゾリン
3.7g、炭酸銀3.14g、ビス(トリフェニルホス
フィン)酢酸パラジウム0.47g、エタノール20m
lおよびN,N−ジメチルホルムアミド60mlの混合
物を一酸化炭素雰囲気下60℃にて8時間加熱攪拌し
た。反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液および
酢酸エチルを加えて不溶物をセライトを用いて瀘別した
後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶
媒;酢酸エチル:ヘキサン=5:1)に付し、2−メチ
ルキナゾリン−4−カルボン酸エチルエステル0.80
gを得た。3) 3.7 g of 4-chloro-2-methylquinazoline, 3.14 g of silver carbonate, 0.47 g of palladium bis (triphenylphosphine) acetate, 20 m of ethanol
A mixture of 1 and 60 ml of N, N-dimethylformamide was heated and stirred at 60 ° C. for 8 hours under a carbon monoxide atmosphere. To the reaction mixture were added 1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate, the insoluble matter was filtered off using Celite, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate: hexane = 5: 1) to give 2-methylquinazoline. -4-carboxylic acid ethyl ester 0.80
g was obtained.
【0072】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
9(t,3H,J=7Hz),2.95(s,3H),
4.59(q,2H,J=7Hz),7.30−8.1
0(m,3H),8.38(dd,1H,J=8Hz
and 2Hz) MS:216(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
9 (t, 3H, J = 7Hz), 2.95 (s, 3H),
4.59 (q, 2H, J = 7Hz), 7.30-8.1
0 (m, 3H), 8.38 (dd, 1H, J = 8Hz
and 2 Hz) MS: 216 (M +)
【0073】4)2−メチルキナゾリン−4−カルボン
酸エチルエステル0.80g、硝酸2mlおよび硫酸2
mlの混合物を50℃にて2時間加熱攪拌した。さらに
反応混合物にエタノール30mlを加えて14時間加熱
還流した。反応混合物に氷水を加え、2規定水酸化ナト
リウム水溶液にて中和した後、ジクロロメタンにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(溶出溶媒;ジクロロメタン:
メタノール=100:1)に付し、2−メチル−6−ニ
トロキナゾリン−4−カルボン酸エチルエステル0.1
6gを得た。4) 0.80 g of 2-methylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester, 2 ml of nitric acid and 2 sulfuric acid
The mixture of ml was heated and stirred at 50 ° C. for 2 hours. Further, 30 ml of ethanol was added to the reaction mixture, and the mixture was heated under reflux for 14 hours. Ice water was added to the reaction mixture, which was neutralized with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; dichloromethane:
Methanol = 100: 1), 2-methyl-6-nitroquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.1
6 g was obtained.
【0074】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
5(t,3H,J=7Hz),3,03(s,3H),
4.66(q,2H,J=7Hz),8.16(d,1
H,J=9Hz),8.68(dd,1H,J=9Hz
and 3Hz),9.52(d,1H,J=7H
z) MS:261(M+) 融点:109−111℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
5 (t, 3H, J = 7Hz), 3,03 (s, 3H),
4.66 (q, 2H, J = 7Hz), 8.16 (d, 1
H, J = 9 Hz), 8.68 (dd, 1H, J = 9 Hz
and 3 Hz), 9.52 (d, 1H, J = 7H
z) MS: 261 (M +) melting point: 109-111 ° C.
【0075】5)2−メチル−6−ニトロキナゾリン−
4−カルボン酸エチルエステル0.80g、40%メチ
ルアミンメタノール溶液0.2mlおよびジクロロメタ
ン3m1の混合物を室温にて、45時間攪拌した。反応
混合物を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノ
ール=100:1)に付し、N,2−ジメチル−6−ニ
トロキナゾリン−4−カルボアミド0.16gを得た。5) 2-Methyl-6-nitroquinazoline-
A mixture of 0.80 g of 4-carboxylic acid ethyl ester, 0.2 ml of 40% methylamine methanol solution and 3 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 45 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; dichloromethane: methanol = 100: 1) to obtain 0.16 g of N, 2-dimethyl-6-nitroquinazoline-4-carbamide. It was
【0076】H1−NMR(CDCl3,δ):2.9
6(s,3H),3.13(d,3H,J=5Hz),
8.10(d,1H,J=9Hz),8.00−8.5
0(m,1H),8.65(dd,1H,J=9Hz
and 2Hz),10.55(d,1H,J=2H
z) MS:246(M+) 融点:220−222℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 2.9
6 (s, 3H), 3.13 (d, 3H, J = 5Hz),
8.10 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.00-8.5
0 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H, J = 9Hz
and 2 Hz), 10.55 (d, 1H, J = 2H
z) MS: 246 (M +) Melting point: 220-222 ° C
【0077】[0077]
【実施例9】N,2−ジメチル−6−ニトロキナゾリン−4−カルボ
チオアミドの製造 Example 9 N, 2-Dimethyl-6-nitroquinazoline-4-carbo
Thioamide production
【0078】N,2−ジメチル−6−ニトロキナゾリン
−4−カルボアミド0.12g、ローソン試薬0.11
gおよび1,2−ジクロロエタン2mlより実施例7と
同様の方法に従い、N,2−ジメチル−6−ニトロキナ
ゾリン−4−カルボチオアミド16mgを得た。N, 2-Dimethyl-6-nitroquinazoline-4-carboxamide 0.12 g, Lawesson's reagent 0.11
According to the same manner as in Example 7, 16 g of N, 2-dimethyl-6-nitroquinazoline-4-carbothioamide was obtained from g and 1 ml of 1,2-dichloroethane.
【0079】H1−NMR(CDCl3, δ):2.
94(s,3H),3.47(d,3H,J=5H
z),8.08(d,1H,J=9Hz),8.61
(dd,1H,J=9Hz and 2Hz),8.8
0−9.20(m,1H),10.11(d,1H,J
=2Hz) MS:262(M+) 融点:176−178℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 2.
94 (s, 3H), 3.47 (d, 3H, J = 5H
z), 8.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.61
(Dd, 1H, J = 9 Hz and 2 Hz), 8.8
0-9.20 (m, 1H), 10.11 (d, 1H, J
= 2 Hz) MS: 262 (M +) Melting point: 176-178 ° C
【0080】[0080]
【実施例10】2−エチル−N−メチル−6−ニトロキナゾリン−4−
カルボアミドの製造 Example 10 2-Ethyl-N-methyl-6-nitroquinazoline-4-
Carbamide production
【0081】1)4−クロロ−2−エチルキナゾリン
4.5g、炭酸銀3.87g、ビス(トリフェニルホス
フィン)酢酸パラジウム0.53g、エタノール20m
lおよびN,N−ジメチルホルムアミド60mlより一
酸化炭素雰囲気下にて実施例8−3)と同様の方法に従
い、2−エチルキナゾリン−4−カルボン酸エチルエス
テル0.70gを得た。1) 4.5 g of 4-chloro-2-ethylquinazoline, 3.87 g of silver carbonate, 0.53 g of palladium bis (triphenylphosphine) acetate, 20 m of ethanol
1 and N, N-dimethylformamide (60 ml) were subjected to the same procedure as in Example 8-3) under a carbon monoxide atmosphere to obtain 0.70 g of 2-ethylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester.
【0082】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
8(t,3H,J=7Hz),1.50(t,3H,J
=7Hz),3.22(q,2H,J=7Hz),4.
61(q,2H,J=7Hz),7.62(t,1H,
J=8Hz),7.90(t,1H,J=8Hz),
8.04(d,1H,J=8Hz),8.40(d,1
H,J=8Hz) MS:230(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
8 (t, 3H, J = 7Hz), 1.50 (t, 3H, J
= 7 Hz), 3.22 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.
61 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.62 (t, 1H,
J = 8 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 8 Hz),
8.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.40 (d, 1
H, J = 8 Hz) MS: 230 (M +)
【0083】2)2−エチルキナゾリン−4−カルボン
酸エチルエステル0.70g、硝酸2ml、硫酸2ml
およびエタノール40mlより実施例8−4)と同様の
方法に従い、2−エチル−6−ニトロキナゾリン−4−
カルボン酸エチルエステル0.18gを得た。2) 0.70 g of 2-ethylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester, 2 ml of nitric acid, 2 ml of sulfuric acid
And 40 ml of ethanol according to the same method as in Example 8-4), 2-ethyl-6-nitroquinazoline-4-
0.18 g of carboxylic acid ethyl ester was obtained.
【0084】H1−NMR (CDCl3,δ):1.
50(t,3H,J=7Hz),1.55(t,3H,
J=7Hz),3.28(q,2H,J=7Hz),
4.65(q,2H,J=7Hz),8.18(d,1
H,J=9Hz),8.67(dd,1H,J=9Hz
and 3Hz),9.49(d,1H,J=8Hz
and 3Hz) MS:275(M+) 融点:86−88℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.
50 (t, 3H, J = 7Hz), 1.55 (t, 3H,
J = 7 Hz), 3.28 (q, 2H, J = 7 Hz),
4.65 (q, 2H, J = 7Hz), 8.18 (d, 1
H, J = 9 Hz), 8.67 (dd, 1H, J = 9 Hz
and 3 Hz), 9.49 (d, 1H, J = 8 Hz
and 3 Hz) MS: 275 (M +) Melting point: 86-88 ° C
【0085】3)2−エチル−6−ニトロキナゾリン−
4−カルボン酸エチルエステル0.17g、40%メチ
ルアミンメタノール溶液0.2mlおよびジクロロメタ
ン3mlの混合物より実施例8−5)と同様の方法に従
い、2−エチル−N−メチル−6−ニトロキナゾリン−
4−カルボアミド0.16gを得た。3) 2-Ethyl-6-nitroquinazoline-
2-Ethyl-N-methyl-6-nitroquinazoline-from a mixture of 0.17 g of 4-carboxylic acid ethyl ester, 0.2 ml of 40% methylamine methanol solution and 3 ml of dichloromethane according to the same method as in Example 8-5).
0.16 g of 4-carbamide was obtained.
【0086】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
0(t,3H,J=7Hz),3.13(d,3H,J
=5Hz),3.21(q,2H,J=7Hz),8.
12(d,1H,J=9Hz),8.10−8.50
(m,1H),8.65(dd,1H,J=9Hz a
nd 3HZ),10.48(d,1H,J=3Hz) MS:260(M+) 融点:171−172℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
0 (t, 3H, J = 7Hz), 3.13 (d, 3H, J
= 5 Hz), 3.21 (q, 2H, J = 7 Hz), 8.
12 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.10-8.50
(M, 1H), 8.65 (dd, 1H, J = 9Hz a
nd 3HZ), 10.48 (d, 1H, J = 3Hz) MS: 260 (M +) Melting point: 171-172 ° C.
【0087】[0087]
【実施例11】2−エチル−N−メチル−6−ニトロキナゾリン−4−
カルボチオアミドの製造 Example 11 2-Ethyl-N-methyl-6-nitroquinazoline-4-
Production of carbothioamide
【0088】2−エチル−N−メチル−6−ニトロキナ
ゾリン−4−カルボアミド0.09g、ローソン試薬
0.08gおよび1,2−ジクロロエタン2mlより実
施例7と同様の方法に従い、2−エチル−N−メチル−
6−ニトロキナゾリン−4−カルボチオアミド11mg
を得た。2-Ethyl-N-methyl-6-nitroquinazoline-4-carbamide 0.09 g, Lawesson's reagent 0.08 g and 1,2-dichloroethane 2 ml were prepared according to the same procedure as in Example 7 to prepare 2-ethyl-N. -Methyl-
6-Nitroquinazoline-4-carbothioamide 11 mg
I got
【0089】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
8(t,3H,J=7Hz),3.18(q,2H,J
=7Hz),3.47(d,3H,J=5HZ),8.
10(d,1H,J=9Hz),8.60(dd,1
H,J=9Hz and 3Hz),8.70−9.2
0(m,1H),10.12(d,1H,J=3Hz) MS:276(M+) 融点:182−184℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
8 (t, 3H, J = 7Hz), 3.18 (q, 2H, J
= 7 Hz), 3.47 (d, 3H, J = 5HZ), 8.
10 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.60 (dd, 1
H, J = 9 Hz and 3 Hz), 8.70-9.2
0 (m, 1H), 10.12 (d, 1H, J = 3Hz) MS: 276 (M +) Melting point: 182-184 ° C
【0090】[0090]
【実施例12】N−メチル−6−ニトロ−2−イソプロピルキナゾリン
−4−カルボアミドの製造 Example 12 N-Methyl-6-nitro-2-isopropylquinazoline
-4-Production of carboxamide
【0091】1)4−クロロ−2−イソプロピルキナゾ
リン2.0g、炭酸銀1.41g、ビス(トリフェニル
ホスフィン)酢酸パラジウム0.22g、エタノール1
0mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド30mlよ
り一酸化炭素雰囲気下にて実施例8−3)と同様の方法
に従い、2−イソプロピルキナゾリン−4−カルボン酸
エチルエステル1.2gを得た。1) 4-chloro-2-isopropylquinazoline 2.0 g, silver carbonate 1.41 g, bis (triphenylphosphine) palladium acetate 0.22 g, ethanol 1
From 0 ml and 30 ml of N, N-dimethylformamide, 1.2 g of 2-isopropylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained in the same manner as in Example 8-3) under a carbon monoxide atmosphere.
【0092】MS:244(M+)MS: 244 (M +)
【0093】2)2−イソプロピルキナゾリン−4−カ
ルボン酸エチルエステル1.2g、硝酸2ml、硫酸2
mlおよびエタノール40mlより実施例8−4)と同
様の方法に従い、6−ニトロ−2−イソプロピルキナゾ
リン−4−カルボン酸エチルエステル0.08gを得
た。2) 1.2 g of 2-isopropylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester, 2 ml of nitric acid, 2 sulfuric acid
According to the same manner as in Example 8-4), 0.08 g of ethyl 6-nitro-2-isopropylquinazoline-4-carboxylic acid ester was obtained from 40 ml of ethanol and 40 ml of ethanol.
【0094】MS:289(M+)MS: 289 (M +)
【0095】3)6−ニトロ−2−イソプロピルキナゾ
リン−4−カルボン酸エチルエステル0.08g、40
%メチルアミンメタノール溶液0.1mlおよびジクロ
ロメタン3mlの混合物より実施例8−5)と同様の方
法に従い、N−メチル−6−ニトロ−2−イソプロピル
キナゾリン−4−カルボアミド44mgを得た。3) 6-Nitro-2-isopropylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.08 g, 40
A mixture of 0.1 ml of a methylamine methanol solution (0.1 ml) and dichloromethane (3 ml) was used to obtain 44 mg of N-methyl-6-nitro-2-isopropylquinazoline-4-carbamide by the same method as in Example 8-5).
【0096】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
7(d,6H,J=7Hz),3.14(d,3H,J
=5Hz),3.44(tt,1H,J=5Hz),
8.13(d,1H,J=9Hz),8.00−8.5
0(m,1H),8.65(dd,1H,J=9Hz
and 3Hz),10.49(d,1H,J=3H
z) MS:274(M+) 融点:148−150℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
7 (d, 6H, J = 7Hz), 3.14 (d, 3H, J
= 5 Hz), 3.44 (tt, 1H, J = 5 Hz),
8.13 (d, 1H, J = 9Hz), 8.00-8.5
0 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H, J = 9Hz
and 3 Hz), 10.49 (d, 1H, J = 3H
z) MS: 274 (M +) melting point: 148-150 ° C.
【0097】[0097]
【実施例13】N−メチル−6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニル)
キナゾリン−4−カルボアミドの製造 Example 13 N-Methyl-6-nitro-2- (3-nitrophenyl)
Production of quinazoline-4-carboxamide
【0098】1)アントラニル酸7.0gおよびチオベ
ンズアミド7.7gより実施例1−1)と同様の方法に
従い、4−ヒドロキシ−2−フェニルキナゾリン6.4
7gを得た。1) 4-hydroxy-2-phenylquinazoline 6.4 from 7.0 g of anthranilic acid and 7.7 g of thiobenzamide in the same manner as in Example 1-1).
7 g were obtained.
【0099】H1−NMR(acetone−d6,
δ):7.40−7.70(m,4H),7.70−
7.90(m,2H),8.20−8.40(m,3
H),10.90−11.40(m,1H) MS:222(M+)H 1 -NMR (acetone-d 6 ,
δ): 7.40-7.70 (m, 4H), 7.70-
7.90 (m, 2H), 8.20-8.40 (m, 3
H), 10.90-11.40 (m, 1H) MS: 222 (M +).
【0100】2)4−ヒドロキシ−2−フェニルキナゾ
リン2.2g、N,N−ジメチルアニリン2.5gおよ
びオキシ塩化リン1.6gより実施例1−3)と同様の
方法に従い、4−クロロ−2−フェニルキナゾリン2.
01gを得た。2) From 4-hydroxy-2-phenylquinazoline (2.2 g), N, N-dimethylaniline (2.5 g) and phosphorus oxychloride (1.6 g), follow the same procedure as in Example 1-3) to prepare 4-chloro- 2-phenylquinazoline 2.
01 g was obtained.
【0101】H1−NMR(CDCl3,δ):7.5
0−7.60(m,3H),7.67(dt,1H,J
=7Hz and 1Hz),7.94(dt,1H,
J=8Hz and 1Hz),8.10(dd,1
H,J=8Hz and 1Hz),8.25(dd,
1Hz,J=8Hz and 1Hz),8.50−
8.70(m,2H) MS:240(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 7.5
0-7.60 (m, 3H), 7.67 (dt, 1H, J
= 7 Hz and 1 Hz), 7.94 (dt, 1H,
J = 8 Hz and 1 Hz), 8.10 (dd, 1
H, J = 8 Hz and 1 Hz), 8.25 (dd,
1 Hz, J = 8 Hz and 1 Hz), 8.50-
8.70 (m, 2H) MS: 240 (M +)
【0102】3)4−クロロ−2−フェニルキナゾリン
0.73g、炭酸銀0.83g、ビス(トリフェニルホ
スフィン)酢酸パラジウム75mg、エタノール5ml
およびN,N−ジメチルホルムアミド12mlより一酸
化炭素雰囲気下にて実施例8−3)と同様の方法に従
い、2−フェニルキナゾリン−4−カルボン酸エチルエ
ステル0.54gを得た。3) 0.73 g of 4-chloro-2-phenylquinazoline, 0.83 g of silver carbonate, 75 mg of palladium bis (triphenylphosphine) acetate, 5 ml of ethanol
Further, from 12 ml of N, N-dimethylformamide, 0.54 g of 2-phenylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained in the same manner as in Example 8-3) in a carbon monoxide atmosphere.
【0103】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
3(t,3H,J=7Hz),4.73(q,2H,J
=7Hz),7.30−7.60(m,4H),7.7
4(dt,1H,J=7Hz and 1Hz),7.
95(dd,1H,J=8Hz and 1Hz),
8.11(d,1H,J=8Hz),8.50−8.6
0(m,2H) MS:278(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
3 (t, 3H, J = 7Hz), 4.73 (q, 2H, J
= 7 Hz), 7.30-7.60 (m, 4H), 7.7
4 (dt, 1H, J = 7 Hz and 1 Hz), 7.
95 (dd, 1H, J = 8Hz and 1Hz),
8.11 (d, 1H, J = 8Hz), 8.50-8.6
0 (m, 2H) MS: 278 (M +)
【0104】4)2−フェニルキナゾリン−4−カルボ
ン酸エチルエステル0.39g、硝酸2ml、硫酸2m
lおよびエタノール30mlより実施例8−4)と同様
の方法に従い、6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニ
ル)キナゾリン−4−カルボン酸エチルエステル0.1
2gを得た。4) 2-phenylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.39 g, nitric acid 2 ml, sulfuric acid 2 m
6-nitro-2- (3-nitrophenyl) quinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.1 from 1 and 30 ml of ethanol in the same manner as in Example 8-4).
2 g was obtained.
【0105】H1−NMR(CDCl3,δ):1.6
1(t,3H,J=7Hz),4.71(q,2H,J
=7Hz),7.75(t,1H,J=8Hz),8.
31(d,1H,J=9Hz),8.40(dd,1
H,J=8Hz and 1Hz),9.00(d,1
H,J=8Hz),9.40−9.60(m,2H) MS:368(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.6
1 (t, 3H, J = 7Hz), 4.71 (q, 2H, J
= 7 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.
31 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.40 (dd, 1
H, J = 8 Hz and 1 Hz), 9.00 (d, 1
H, J = 8 Hz), 9.40-9.60 (m, 2H) MS: 368 (M +)
【0106】5)6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニ
ル)キナゾリン−4−カルボン酸エチルエステル0.1
0g、40%メチルアミンメタノール溶液0.15ml
およびジクロロメタン3mlより実施例8−5)と同様
の方法に従い、N−メチル−6−ニトロ−2−(3−ニ
トロフェニル)キナゾリン−4−カルボアミド0.09
gを得た。5) 6-Nitro-2- (3-nitrophenyl) quinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.1
0 g, 0.15 ml of 40% methylamine methanol solution
And 3 ml of dichloromethane and N-methyl-6-nitro-2- (3-nitrophenyl) quinazoline-4-carboxamide 0.09 according to the same method as in Example 8-5).
g was obtained.
【0107】H1−NMR(CDCl3,δ):3.2
3(d,3H,J=5Hz),7.79(t,1H,J
=8Hz),8.00−8.40(m,1H),8.3
0(d,1H,J=9Hz),8.45(ddd,1
H,J=8Hz,2Hz and 1Hz),9.00
(d,1H,J=8Hz),9.45(t,1H,J=
2Hz),10.50(t,1H,J=2Hz) MS:353(M+) 融点:277−280℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 3.2
3 (d, 3H, J = 5 Hz), 7.79 (t, 1H, J
= 8 Hz), 8.00-8.40 (m, 1H), 8.3
0 (d, 1H, J = 9Hz), 8.45 (ddd, 1
H, J = 8 Hz, 2 Hz and 1 Hz), 9.00
(D, 1H, J = 8 Hz), 9.45 (t, 1H, J =
2Hz), 10.50 (t, 1H, J = 2Hz) MS: 353 (M +) Melting point: 277-280 ° C
【0108】[0108]
【実施例14】N−メチル−6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニル)
キナゾリン−4−カルボチオアミドの製造 Example 14 N-Methyl-6-nitro-2- (3-nitrophenyl)
Production of quinazoline-4-carbothioamide
【0109】N−メチル−6−ニトロ−2−(3−ニト
ロフェニル)キナゾリン−4−カルボアミド0.07
g、ローソン試薬0.06gおよびテトラヒドロフラン
2mlの混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を減
圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ(溶出溶媒;ジクロロメタン)に付し、N−メチ
ル−6−ニトロ−2−(3−ニトロフェニル)キナゾリ
ン−4−カルボチオアミド21mgを得た。N-methyl-6-nitro-2- (3-nitrophenyl) quinazoline-4-carboxamide 0.07
A mixture of g, 0.06 g of Lawesson's reagent and 2 ml of tetrahydrofuran was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; dichloromethane) to give 21 mg of N-methyl-6-nitro-2- (3-nitrophenyl) quinazoline-4-carbothioamide. It was
【0110】H1−NMR(CDCl3,δ):3.5
6(d,3H,J=5Hz),7.75(t,1H,J
=8Hz),8.26(d,1H,J=9Hz),8.
67(dd,1H,J=9Hz and 2Hz),
8.70−9.10(m,1H),8.98(d,1
H,J=8Hz),9.00(dt,1H,J=8H
z),9.44(s,1H),9.90(d,1H,J
=2Hz) MS:369(M+) 融点:226−229℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 3.5
6 (d, 3H, J = 5Hz), 7.75 (t, 1H, J
= 8 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.
67 (dd, 1H, J = 9 Hz and 2 Hz),
8.70-9.10 (m, 1H), 8.98 (d, 1)
H, J = 8 Hz), 9.00 (dt, 1H, J = 8H
z), 9.44 (s, 1H), 9.90 (d, 1H, J
= 2 Hz) MS: 369 (M +) Melting point: 226-229 ° C
【0111】[0111]
【実施例15】2−第3ブチル−6−シアノ−N−メチルキナゾリン−
4−カルボチオアミドの製造 Example 15 2-tert-Butyl-6-cyano-N-methylquinazoline-
Preparation of 4-carbothioamide
【0112】1)2−第3ブチルキナゾリン−4−カル
ボン酸エチルエステル9.1g、硫酸14ml、硝酸5
mlおよびエタノール80mlより実施例8−4)と同
様の方法に従い、2−第3ブチル−6−ニトロキナゾリ
ン−4−カルボン酸エチルエステル2.9gを得た。1) 2-tert-Butylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 9.1 g, sulfuric acid 14 ml, nitric acid 5
According to the same method as in Example 8-4), 2.9 g of ethyl 2-tert-butyl-6-nitroquinazoline-4-carboxylic acid was obtained from 80 ml of ethanol and 80 ml of ethanol.
【0113】2)2−第3ブチル−6一ニトロキナゾリ
ン−4−カルボン酸エチルエステル2.8g、10%パ
ラジウム炭素0.3gおよびエタノール100mlの混
合物を水素雰囲気下室温にて、30分間攪拌した。触媒
を瀘別した後、反応混合物を減圧下濃縮し、6−アミノ
−2−第3ブチルキナゾリン−4−カルボン酸エチルエ
ステル2.6gを得た。2) A mixture of 2.8 g of 2-tert-butyl-6-nitroquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester, 0.3 g of 10% palladium carbon and 100 ml of ethanol was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 30 minutes. . After removing the catalyst by filtration, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2.6 g of 6-amino-2-tert-butylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester.
【0114】3)6−アミノ−2−第3ブチルキナゾリ
ン−4−カルボン酸エチルエステル2.6g、亜硝酸ナ
トリウム0.68g、ヨウ化カリウム1.60g、硫酸
0.91g、水30mlおよびジクロロメタン10ml
の混合物を室温にて15時間攪拌した。反応混合物をジ
クロロメタンにて抽出し、有機層を10%チオ硫酸ナト
リウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒;酢酸エチ
ル:ヘキサン=10:1)に付し、2−第3ブチル−6
−ヨウドキナゾリン−4−カルボン酸エチルエステル
0.95gを得た。3) 2.6 g of 6-amino-2-tert-butylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester, 0.68 g of sodium nitrite, 1.60 g of potassium iodide, 0.91 g of sulfuric acid, 30 ml of water and 10 ml of dichloromethane.
The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was extracted with dichloromethane, the organic layer was washed with 10% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent). Ethyl acetate: hexane = 10: 1), 2-tert-butyl-6
-0.95 g of iodoquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
【0015】H1NMR(CDCl3,δ):1.51
(t,3H,J=7Hz),1.52(s,9H),
4.58(q,2H,J=7Hz),7.72(d,1
H,J=9Hz),8.10(dd,1H,J=9Hz
and 2Hz),8.77(d,1H,J=2H
z) MS:384(M+)H 1 NMR (CDCl 3 , δ): 1.51
(T, 3H, J = 7Hz), 1.52 (s, 9H),
4.58 (q, 2H, J = 7Hz), 7.72 (d, 1
H, J = 9 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 9 Hz
and 2 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 2H)
z) MS: 384 (M +)
【0116】4)2−第3ブチル−6−ヨウドキナゾリ
ン−4−カルボン酸エチルエステル0.45g、青酸第
一鋼0.30gおよびN,N−ジメチルホルムアミド1
0mlの混合物を150℃にて、1.5時間加熱攪拌し
た。反応混合物に水および酢酸エチルを加えセライトに
て不溶物を瀘別し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶
出溶媒;ジクロロメタン)に付し、2−第3ブチル−6
−シアノキナゾリン−4−カルボン酸エチルエステル
0.12gを得た。4) 0.43 g of 2-tert-butyl-6-iodoquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester, 0.30 g of hydrocyanic acid No. 1 steel and N, N-dimethylformamide 1
0 ml of the mixture was heated and stirred at 150 ° C. for 1.5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the insoluble matter was filtered off with Celite, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent; dichloromethane), 2- Tert-butyl-6
0.12 g of -cyanoquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
【0117】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
5(t,3H,J=7Hz),1.46(s,9H),
4.55(q,2H,J=7Hz),7.70−8.2
0(m,2H),8.70−8.90(m,1H) MS:283(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
5 (t, 3H, J = 7Hz), 1.46 (s, 9H),
4.55 (q, 2H, J = 7Hz), 7.70-8.2
0 (m, 2H), 8.70-8.90 (m, 1H) MS: 283 (M +)
【0118】5)2−第3ブチル−6−シアノキナゾリ
ン−4−カルボン酸エチルエステル0.12g、40%
メチルアミンメタノール溶液0.2mlおよびエタノー
ル5mlの混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合
物を減圧下濃縮し、2−第3ブチル−6−シアノ−N−
メチルキナゾリン−4−カルボアミド0.12gを得
た。5) 2-tert-Butyl-6-cyanoquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.12 g, 40%
A mixture of 0.2 ml of methylamine methanol solution and 5 ml of ethanol was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 2-tert-butyl-6-cyano-N-
0.12 g of methylquinazoline-4-carbamide was obtained.
【0119】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
2(s,9H),3.15(d,3H,J=6Hz),
7.70−8.50(m,3H),8.90−10.1
0(m,1H) MS:268(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
2 (s, 9H), 3.15 (d, 3H, J = 6Hz),
7.70-8.50 (m, 3H), 8.90-10.1
0 (m, 1H) MS: 268 (M +)
【0120】6)2−第3ブチル−6−シアノ−N−メ
チルキナゾリン−4−カルボアミド0.12g、ローソ
ン試薬0.20gおよび1,2−ジクロロエタン5ml
の混合物より実施例7と同様の方法に従い、2−第3ブ
チル−6−シアノ−N−メチルキナゾリン−4−カルボ
チオアミド0.08gを得た。6) 2-tert-Butyl-6-cyano-N-methylquinazoline-4-carbamide 0.12 g, Lawesson's reagent 0.20 g and 1,2-dichloroethane 5 ml.
According to the same method as in Example 7 from the mixture of above, 0.08 g of 2-tert-butyl-6-cyano-N-methylquinazoline-4-carbothioamide was obtained.
【0121】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
0(s,9H),3.46(d,3H,J=5Hz),
7.95(dd,1H,J=9Hz and 2H
z),8.07(d,1H,J=9Hz),8.90−
9.20(m,1H),9.70(d,1H,J=2H
z) MS:284(M+) 融点:188−189℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
0 (s, 9H), 3.46 (d, 3H, J = 5Hz),
7.95 (dd, 1H, J = 9Hz and 2H
z), 8.07 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.90-
9.20 (m, 1H), 9.70 (d, 1H, J = 2H
z) MS: 284 (M +) melting point: 188-189 ° C.
【0122】[0122]
【実施例16】2−第3ブチル−6−トリフルオロメチル−N−メチル
キナゾリン−4−カルボチオアミドの製造 Example 16 2-tert-Butyl-6-trifluoromethyl-N-methyl
Production of quinazoline-4-carbothioamide
【0123】1)2−第3ブチル−6−ヨウドキナゾリ
ン−4−カルボン酸エチルエステル0.50g、トリフ
ルオロ酢酸カリウム0.42g、青酸第一銅0.53
g、トルエン5mlおよびN,N−ジメチルホルムアミ
ド20mlの混合物を150℃にて、6時間加熱攪拌し
た。反応混合物に水および酢酸エチルを加えセライトに
て不溶物を瀘別し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶
出溶媒;ジクロロメタン:ヘキサン=1:3)に付し、
2−第3ブチル−6−トリフルオロメチルキナゾリン−
4−カルボン酸エチルエステル0.12gを得た。1) 2-tert-Butyl-6-iodoquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.50 g, potassium trifluoroacetate 0.42 g, cupric acid cuprous 0.53
A mixture of g, 5 ml of toluene and 20 ml of N, N-dimethylformamide was heated and stirred at 150 ° C. for 6 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the insoluble matter was filtered off with Celite, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; dichloromethane: hexane = 1: 3). Attached to
2-tert-butyl-6-trifluoromethylquinazoline-
0.12 g of 4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
【0124】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
0(t,3H,J=7Hz),1.52(s,9H),
4.61(q,2H,J=7Hz),7.70−8.3
0(m,2H),8.60−8.90(m,1H) MS:326(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
0 (t, 3H, J = 7Hz), 1.52 (s, 9H),
4.61 (q, 2H, J = 7Hz), 7.70-8.3
0 (m, 2H), 8.60-8.90 (m, 1H) MS: 326 (M +).
【0125】2)2−第3ブチル−6−トリフルオロメ
チルキナゾリン−4−カルボン酸エチルエステル0.1
2g、40%メチルアミンメタノール溶液0.2mlお
よびメタノール2mlの混合物を室温にて5時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、2−第3ブチル−6−
トリフルオロメチル−N−メチルキナゾリン−4−カル
ボアミド0.10gを得た。2) 2-tert-Butyl-6-trifluoromethylquinazoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.1
A mixture of 2 g, 40% methylamine methanol solution 0.2 ml and methanol 2 ml was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 2-tert-butyl-6-
0.10 g of trifluoromethyl-N-methylquinazoline-4-carbamide was obtained.
【0126】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
1(s,9H),3.12(d,3H,J=6Hz),
7.70−8.60(m,3H),8.80−10.0
0(m,1H) MS:311(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
1 (s, 9H), 3.12 (d, 3H, J = 6Hz),
7.70-8.60 (m, 3H), 8.80-10.0
0 (m, 1H) MS: 311 (M +)
【0127】3)2−第3ブチル−6−トリフルオロメ
チル−N−メチルキナゾリン−4−カルボアミド0.1
0g、ローソン試薬0.17gおよび1,2−ジクロロ
エタン5mlの混合物より実施例7と同様の方法に従
い、2−第3ブチル−6−トリフルオロメチル−N−メ
チルキナゾリン−4−カルボチオアミド0.07gを得
た。3) 2-tert-Butyl-6-trifluoromethyl-N-methylquinazoline-4-carboxamide 0.1
A mixture of 0 g, Lawson's reagent 0.17 g and 1,2-dichloroethane 5 ml was subjected to the same procedure as in Example 7 to give 2-tert-butyl-6-trifluoromethyl-N-methylquinazoline-4-carbothioamide 0.07 g. Got
【0128】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
1(s,9H),3.47(d,3H,J=5Hz),
7.99(dd,1H,J=9Hz and 2H
z),8.11(d,1H,J=9Hz),8.90−
9.20(m,1H),9.59(d,1H,J=2H
z) MS:327(M+) 融点:119−120℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
1 (s, 9H), 3.47 (d, 3H, J = 5Hz),
7.99 (dd, 1H, J = 9Hz and 2H
z), 8.11 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.90-
9.20 (m, 1H), 9.59 (d, 1H, J = 2H
z) MS: 327 (M +) melting point: 119-120 ° C.
【0129】[0129]
【実施例17】2−第3ブチル−N−メチル−6−ニトロキノリン−4
−カルボアミドの製造 1)4−ブロモ−2−第3ブチル−6−ニトロキノリン
2.15g、酢酸カリウム2.80g、ビス(トリフェ
ニルホスフィン)酢酸パラジウム75mg、ヨウ化カリ
ウム1.15gおよびN,N−ジメチルホルムアミド3
0mlの混合物を一酸化炭素雰囲気下、130℃にて2
時間加熱攪拌した。反応混合物に2規定塩酸水溶液およ
び酢酸エチルを加えて不溶物をセライトを用いて瀘別し
た後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出
溶媒;クロロホルム:メタノール:酢酸=500:5:
1)に付し2−第3ブチル−6−ニトロキノリン−4−
カルボン酸0.12gを得た。Example 17 2-tert-Butyl-N-methyl-6-nitroquinoline-4
- preparation of carboxamide 1) 4-bromo-2-tert-butyl-6-nitroquinoline 2.15 g, potassium acetate 2.80 g, bis (triphenylphosphine) palladium acetate 75 mg, potassium iodide 1.15g and N, N -Dimethylformamide 3
0 ml of the mixture was heated at 130 ° C. under a carbon monoxide atmosphere for 2
The mixture was heated and stirred for an hour. A 2N aqueous hydrochloric acid solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the insoluble matter was filtered off using Celite, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform: methanol: acetic acid = 500: 5:
1) to 2-tert-butyl-6-nitroquinoline-4-
0.12 g of carboxylic acid was obtained.
【0130】H1−NMR(acetone−d6,
δ):1.53(s,9H),8.24(d,1H,J
=9Hz),8.37(s,1H),8.49(dd,
1H,J=9Hz and 3Hz),9.83(d,
1H,J=3Hz) MS:274(M+)H 1 -NMR (acetone-d 6 ,
δ): 1.53 (s, 9H), 8.24 (d, 1H, J
= 9 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.49 (dd,
1H, J = 9 Hz and 3 Hz, 9.83 (d,
1H, J = 3Hz) MS: 274 (M +)
【0131】2)2−第3ブチル−6−ニトロキノリン
−4−カルボン酸 0.28g、N,N’−カルボニル
ジイミタゾール0.20g、40%メチルアミンメタノ
ール溶液0.2mlおよびテトラヒドロフラン5mlの
混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し2−第3ブチル−N−メチル−6−ニトロキノリ
ン−4−カルボアミド0.15gを得た。2) 0.23 g of 2-tert-butyl-6-nitroquinoline-4-carboxylic acid, 0.20 g of N, N'-carbonyldiimidazole, 0.2 ml of 40% methylamine methanol solution and 5 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 0.15 g of 2-tert-butyl-N-methyl-6-nitroquinoline-4-carboxamide.
【0132】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
4(s,9H),3.42(d,3H,J=6Hz),
7.52(s,1H),7.40−8.10(m,1
H),8.08(d,1H,J=9Hz),8.35
(dd,1H,J=9Hz and3Hz),8.96
(d,1H,J=3Hz) MS:287(M+) 融点:191−193℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
4 (s, 9H), 3.42 (d, 3H, J = 6Hz),
7.52 (s, 1H), 7.40-8.10 (m, 1
H), 8.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.35
(Dd, 1H, J = 9 Hz and 3 Hz), 8.96
(D, 1H, J = 3 Hz) MS: 287 (M +) Melting point: 191-193 ° C
【0133】[0133]
【実施例18】2−第3ブチル−N−メチル−6−ニトロキノリン−4
−カルボチオアミドの製造 2−第3ブチル−N−メチル−6−ニトロキノリン−4
−カルボアミド0.10g、ローソン試薬0.09gお
よび1,2−ジクロロエタン2mlの混合物より実施例
7と同様の方法に従い2−第3ブチル−N−メチル−6
−ニトロキノリン−4−カルボチオアミド0.10gを
得た。Example 18 2-Tert-butyl-N-methyl-6-nitroquinoline-4
-Preparation of carbothioamide 2-tert-butyl-N-methyl-6-nitroquinoline-4
2-tert-Butyl-N-methyl-6 following the same procedure as in Example 7 from a mixture of 0.10 g of carboxamide, 0.09 g of Lawesson's reagent and 2 ml of 1,2-dichloroethane.
0.10 g of -nitroquinoline-4-carbothioamide was obtained.
【0134】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
1(s,9H),3.47(d,3H,J=5Hz),
7.99(dd,1H,J=9Hz and 2H
z),8.11(d,1H,J=9Hz),8.90−
9.20(m,1H),9.59(d,1H,J=2H
z) MS:303(M+) 融点:228−230℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
1 (s, 9H), 3.47 (d, 3H, J = 5Hz),
7.99 (dd, 1H, J = 9Hz and 2H
z), 8.11 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.90-
9.20 (m, 1H), 9.59 (d, 1H, J = 2H
z) MS: 303 (M +) Melting point: 228-230 ° C
【0135】[0135]
【実施例19】2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ニト
ロキノリン−4−カルボアミドの製造 2−第3ブチル−6−ニトロキノリン−4−カルボン酸
0.85g、N,N’−カルボニリジイミダゾール0.
55g、2−シアノエチルアミン0.24gおよびテト
ラヒドロフラン10mlの混合物より実施例17−2)
と同様の方法に従い2−第3ブチル−N−(2−シアノ
エチル)−6−ニトロキノリン−4−カルボアミド0.
65gを得た。Example 19 2-tert-Butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-nit
Preparation of roquinoline-4-carboxamide 2-tert-butyl-6-nitroquinoline-4-carboxylic acid 0.85 g, N, N' -carbonididiimidazole .
Example 17-2) from a mixture of 55 g, 2-cyanoethylamine 0.24 g and tetrahydrofuran 10 ml.
2-tert-Butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-nitroquinoline-4-carboxamide 0.
65 g were obtained.
【0136】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
0(s,9H),2.84(t,2H,J=6Hz),
3.79(q,2H,J=6Hz),7.67(s,1
H),7.70−7.90(m,1H),7.96
(d,1H,J=9Hz),8.19(dd,1H,J
=9Hz and 3Hz),8.96(d,1H,J
=3Hz) MS:326(M+) 融点:145−147℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
0 (s, 9H), 2.84 (t, 2H, J = 6Hz),
3.79 (q, 2H, J = 6Hz), 7.67 (s, 1
H), 7.70-7.90 (m, 1H), 7.96.
(D, 1H, J = 9 Hz), 8.19 (dd, 1H, J
= 9 Hz and 3 Hz), 8.96 (d, 1H, J
= 3 Hz) MS: 326 (M +) Melting point: 145-147 ° C
【0137】[0137]
【実施例20】2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ニト
ロキノリン−4−カルボチオアミドの製造 2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ニト
ロキノリン−4−カルボアミド0.14g、ローソン試
薬0.11gおよび1,2−ジクロロエタン3mlの混
合物より実施例7と同様の方法に従い、2−第3ブチル
−N−(2−シアノエチル)−6−ニトロキノリン−4
−カルボチオアミド0.12gを得た。Example 20 2-tert-Butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-nit
Preparation of roquinoline-4-carbothioamide Carried out from a mixture of 0.14 g of 2-tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) -6- nitroquinoline-4-carboxamide , 0.11 g of Lawesson's reagent and 3 ml of 1,2-dichloroethane. Following a procedure similar to Example 7, 2-tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-nitroquinoline-4
-0.12 g of carbothioamide was obtained.
【0138】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
4(s,9H),2.93(t,2H,J=6Hz),
4.10(q,2H,J=6Hz),7.47(s,1
H),7.96(d,1H,J=9Hz),8.15
(dd,1H,J=9Hz and3 Hz),8.2
0−8.70(m,1H),8.80(d,1H,J=
3Hz) MS:343(M+) 融点:155−157℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
4 (s, 9H), 2.93 (t, 2H, J = 6Hz),
4.10 (q, 2H, J = 6Hz), 7.47 (s, 1
H), 7.96 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.15
(Dd, 1H, J = 9 Hz and 3 Hz), 8.2
0-8.70 (m, 1H), 8.80 (d, 1H, J =
3 Hz) MS: 343 (M +) Melting point: 155-157 ° C
【0139】[0139]
【実施例21】2−第3ブチル−6−シアノ−N−(2−シアノエチ
ル)キノリン−4−カルボアミドの製造 1)2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−
ニトロキノリン−4−カルボアミド0.43g、10%
パラジウム炭素0.10gおよびメタノール50mlの
混合物を水素雰囲気下室温にて20分間攪拌した。触媒
を瀘別した後、反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣
に硫酸0.19g、亜硝酸ナトリウム0.12g、ヨウ
化カリウム0.34g、水20mlおよびジクロロメタ
ン10mlを加え室温にて2時間攪拌した。反応混合物
に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタン
にて抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶
液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=
1:1)に付し、2−第3ブチル−N−(2−シアノエ
チル)−6−ヨウドキノリン−4−カルボアミド0.4
3gを得た。Example 21 2-tert-Butyl-6-cyano-N- (2-cyanoethyl
1) Preparation of quinoline-4-carboxamide 1) 2-tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-
Nitroquinoline-4-carbamide 0.43 g, 10%
A mixture of 0.10 g of palladium carbon and 50 ml of methanol was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 20 minutes. After removing the catalyst by filtration, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and to the resulting residue were added 0.19 g of sulfuric acid, 0.12 g of sodium nitrite, 0.34 g of potassium iodide, 20 ml of water and 10 ml of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. It was stirred. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; hexane: ethyl acetate =).
1: 1), 2-tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-iodoquinoline-4-carboxamide 0.4.
3 g were obtained.
【0140】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
4(s,9H),3.42(d,3H,J=6Hz),
7.52(s,1H),7.40−8.10(m,1
H),8.08(d,1H,J=9Hz),8.35
(dd,IH,J=9Hz and3Hz),8.96
(d,1H,J=3Hz) MS:407(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
4 (s, 9H), 3.42 (d, 3H, J = 6Hz),
7.52 (s, 1H), 7.40-8.10 (m, 1
H), 8.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.35
(Dd, IH, J = 9 Hz and 3 Hz), 8.96
(D, 1H, J = 3Hz) MS: 407 (M +)
【0141】2)2−第3ブチル−N−(2−シアノエ
チル)−6−ヨウドキノリン−4−カルボアミド0.1
4g、青酸第一銅36mgおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド5mlの混合物を140℃にて、3時間加熱攪
拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて不溶
物をセライトを用いて瀘別した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を10
%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶
媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付し、6−シア
ノ−2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)キノリ
ン−4−カルボアミド0.08gを得た。2) 2-tert-Butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-iodoquinoline-4-carboxamide 0.1
A mixture of 4 g, cuprous cyanide 36 mg and N, N-dimethylformamide 5 ml was heated with stirring at 140 ° C. for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the insoluble matter was filtered off using Celite, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. 10 organic layers
% Aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1). 0.08 g of 6-cyano-2-tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) quinoline-4-carbamide was obtained.
【0142】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
7(s,9H),2.85(t,2H,J=6Hz),
3.80(q,2H,J=6Hz),6.80−7.0
0(m,1H),7.69(s,1H),7.80(d
d,1H,J=9Hz and3Hz),8.14
(d,1H,J=9Hz),8.64(d,1H,J=
3Hz) MS:306(M+) 融点:181−183℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
7 (s, 9H), 2.85 (t, 2H, J = 6Hz),
3.80 (q, 2H, J = 6Hz), 6.80-7.0
0 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (d
d, 1H, J = 9 Hz and 3 Hz), 8.14
(D, 1H, J = 9 Hz), 8.64 (d, 1H, J =
3 Hz) MS: 306 (M +) Melting point: 181-183 ° C
【0143】[0143]
【実施例22】2−第3ブチル−6−シアノ−N−(2−シアノエチ
ル)キノリン−4−カルボチオアミドの製造 6−シアノ−2−第3ブチル−N−(2−シアノエチ
ル)キノリン−4−カルボアミド0.06g、ローソン
試薬50mgおよび1,2−ジクロロエタン2mlの混
合物より実施例7と同様の方法に従い、6−シアノ−2
−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)キノリン−4
−カルボチオアミド0.06gを得た。Example 22 2-tert-Butyl-6-cyano-N- (2-cyanoethyl
1) Preparation of quinoline-4-carbothioamide Carried out from a mixture of 6-cyano-2-tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) quinoline-4-carboxamide 0.06 g, Lawesson's reagent 50 mg and 1,2-dichloroethane 2 ml. Following a procedure similar to that of Example 7, 6-cyano-2
-Tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) quinoline-4
-0.06 g of carbothioamide was obtained.
【0144】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
6(s,9H),3.04(t,2H,J=6Hz),
4.18(q,2H,J=6Hz),7.58(s,1
H),7.66(dd,1H,J=9Hz and 3
Hz),8.10(d,1H,J=9Hz),8.49
(d,1H,J=3Hz),8.50−8.70(m,
1H) MS:322(M+) 融点:178−180℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
6 (s, 9H), 3.04 (t, 2H, J = 6Hz),
4.18 (q, 2H, J = 6Hz), 7.58 (s, 1
H), 7.66 (dd, 1H, J = 9 Hz and 3
Hz), 8.10 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.49
(D, 1H, J = 3 Hz), 8.50-8.70 (m,
1H) MS: 322 (M +) melting point: 178-180 ° C.
【0145】[0145]
【実施例23】2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ペン
タフルオロエチルキノリン−4−カルボアミドの製造 1)2−第3ブチル−6−ニトロキノリン−4−カルボ
ン酸0.50g、硫酸1mlおよびエタノール50ml
の混合物を70℃にて、15時間加熱攪拌した。反応混
合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメ
タンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し2−第3ブチル
−6−ニトロキノリン−4−カルボン酸エチルエステル
0.53gを得た。Example 23 2-tert-Butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-pen
Preparation of tafluoroethylquinoline-4-carboxamide 1) 2-tert-butyl-6-nitroquinoline-4-carboxylic acid 0.50 g, sulfuric acid 1 ml and ethanol 50 ml
The mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 15 hours. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 0.53 g of ethyl 2-tert-butyl-6-nitroquinoline-4-carboxylic acid ester.
【0146】H1−NMR(CDCl3,δ):1.5
2(s,9H),1.56(t,3H,J=7Hz),
4.59(q,2H,J=7Hz),8.13(d,1
H,J=9Hz),8.20(s,1H),8.34
(dd,1H,J=9Hz and 3Hz),9.6
3(d,1H,J=3Hz) MS:302(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.5
2 (s, 9H), 1.56 (t, 3H, J = 7Hz),
4.59 (q, 2H, J = 7Hz), 8.13 (d, 1
H, J = 9 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.34
(Dd, 1H, J = 9 Hz and 3 Hz), 9.6
3 (d, 1H, J = 3Hz) MS: 302 (M +)
【0147】2)2−第3ブチル−6−ニトロキノリン
−4−カルボン酸エチルエステル0.58g、10%パ
ラジウム炭素0.2gおよびエタノール150mlの混
合物より実施例15−2)と同様の方法に従い、6−ア
ミノ−2−第3ブチルキノリン−4−カルボン酸エチル
エステル0.42gを得た。2) A mixture of 2-tert-butyl-6-nitroquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.58 g, 10% palladium on carbon 0.2 g and ethanol 150 ml was prepared in the same manner as in Example 15-2). , 6-amino-2-tert-butylquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.42 g was obtained.
【0148】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
1(s,9H),1.40(t,3H,J=7Hz),
3.60−4.10(m,2H),4.34(q,2
H,J=7Hz),6.92(dd,1H,J=9Hz
and 3Hz),7.70−7.90(m,3H) MS:272(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
1 (s, 9H), 1.40 (t, 3H, J = 7Hz),
3.60-4.10 (m, 2H), 4.34 (q, 2
H, J = 7 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 9 Hz
and 3 Hz), 7.70-7.90 (m, 3H) MS: 272 (M +).
【0149】3)6−アミノ−2−第3ブチルキノリン
−4−カルボン酸エチルエステル0.38g、硫酸0.
15g、亜硝酸ナトリウム0.11g、ヨウ化カリウム
0.28g、水14mlおよびジクロロメタン10ml
を加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物に水を加
えジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽相食塩水に
て洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶
出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:1)に付し、2
−第3ブチル−6−ヨウドキノリン−4−カルボン酸エ
チルエステル0.18gを得た。3) 0.38 g of 6-amino-2-tert-butylquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester, sulfuric acid 0.
15 g, sodium nitrite 0.11 g, potassium iodide 0.28 g, water 14 ml and dichloromethane 10 ml
Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane: ethyl acetate = 10: 1).
-0.18 g of tert-butyl-6-iodoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
【0150】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
6(s,9H),1.48(t,3H,J=7Hz),
4.49(q,2H,J=7Hz),7.40−8.1
0(m,3H),9.02(d,1H,J=3Hz) MS:383(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
6 (s, 9H), 1.48 (t, 3H, J = 7Hz),
4.49 (q, 2H, J = 7Hz), 7.40-8.1
0 (m, 3H), 9.02 (d, 1H, J = 3Hz) MS: 383 (M +)
【0151】4)2−第3ブチル−6−ヨウドキノリン
−4−カルボン酸エチルエステル0.18g、青酸第一
銅0.20g、ペンタフルオロプロピオン酸カリウム
0.20g、トルエン2mlおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlの混合物より実施例16−1)と同
様の方法に従い、2−第3ブチル−6−ペンタフルオロ
エチルキノリン−4−カルボン酸エチルエステル0.0
6gを得た。4) 0.18 g of ethyl 2-tert-butyl-6-iodoquinoline-4-carboxylic acid, 0.20 g of cuprous cyanide, 0.20 g of potassium pentafluoropropionate, 2 ml of toluene and N, N-. According to the same method as in Example 16-1) from a mixture of 10 ml of dimethylformamide, 2-tert-butyl-6-pentafluoroethylquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.0
6 g was obtained.
【0152】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
4(s,9H),1.44(t,3H,J=7Hz),
4.42(q,2H,J=7Hz),7.30−8.2
0(m,3H),8.80−9.00(m,1H) MS:375(M+)H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
4 (s, 9H), 1.44 (t, 3H, J = 7Hz),
4.42 (q, 2H, J = 7Hz), 7.30-8.2
0 (m, 3H), 8.80-9.00 (m, 1H) MS: 375 (M +)
【0153】5)2−第3ブチル−6−ペンタフルオロ
エチルキノリン−4−カルボン酸エチルエステル0.0
6g、水酸化カリウム0.1gおよびエタノール3ml
の混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水お
よび濃塩酸を加えた。析出した結晶を瀘取し、N,N’
−カルボニルジイミダゾール0.04g、2−シアノエ
チルアミン0.03gおよびテトラヒドロフラン3ml
の混合物を加え室温にて21時間攪拌した。反応混合物
を減圧下濃縮し、2−第3ブチル−N−(2−シアノエ
チル)−6−ペンタフルオロエチルキノリン−4−カル
ボアミド0.15gを得た。5) 2-tert-Butyl-6-pentafluoroethylquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester 0.0
6 g, potassium hydroxide 0.1 g and ethanol 3 ml
The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and concentrated hydrochloric acid were added to the reaction mixture. The precipitated crystals are filtered and N, N '
-Carbonyldiimidazole 0.04 g, 2-cyanoethylamine 0.03 g and tetrahydrofuran 3 ml
And the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 0.15 g of 2-tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethylquinoline-4-carbamide.
【0154】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
7(s,9H),2.84(t,2H,J=6Hz),
3.81(q,2H,J=6Hz),6.60−6.8
0(m,1H),7.68(s,1H),7.87(d
d,1H,J=9Hz and3Hz),8.22
(d,1H,J=9Hz),8.50(d,1H,J=
3Hz) MS:399(M+) 融点:164−166℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
7 (s, 9H), 2.84 (t, 2H, J = 6Hz),
3.81 (q, 2H, J = 6Hz), 6.60-6.8
0 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.87 (d
d, 1H, J = 9 Hz and 3 Hz), 8.22
(D, 1H, J = 9 Hz), 8.50 (d, 1H, J =
3 Hz) MS: 399 (M +) melting point: 164-166 ° C
【0155】[0155]
【実施例24】2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ペン
タフルオロエチルキノリン−4−カルボチオアミドの製
造 2−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ペン
タフルオロエチルキノリン−4−カルボアミド0.02
g、ローソン試薬25mgおよび1,2−ジクロロエタ
ン2mlの混合物より実施例7と同様の方法に従い、2
−第3ブチル−N−(2−シアノエチル)−6−ペンタ
フルオロエチルキノリン−4−カルボチオアミド0.0
2gを得た。Example 24 2-tert-Butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-pen
Preparation of tafluoroethylquinoline-4-carbothioamide
Concrete 2 tertiary butyl-N-(2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-4-carbamide 0.02
g, 25 mg of Lawesson's reagent and 2 ml of 1,2-dichloroethane according to the same procedure as in Example 7.
-Tert-butyl-N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethylquinoline-4-carbothioamide 0.0
2 g was obtained.
【0156】H1−NMR(CDCl3,δ):1.4
7(s,9H),3.01(t,2H,J=6Hz),
4.20(q,2H,J=6Hz),7.54(s,1
H),7.84(dd,1H,J=9Hz and 3
Hz),7.90−8.20(m,1H),8.20
(d,IH,J=9Hz),8.34(d,1H,J=
3Hz) MS:415(M+) 融点:137−139℃H 1 -NMR (CDCl 3 , δ): 1.4
7 (s, 9H), 3.01 (t, 2H, J = 6Hz),
4.20 (q, 2H, J = 6Hz), 7.54 (s, 1
H), 7.84 (dd, 1H, J = 9 Hz and 3
Hz), 7.90-8.20 (m, 1H), 8.20
(D, IH, J = 9 Hz), 8.34 (d, 1H, J =
3 Hz) MS: 415 (M +) Melting point: 137-139 ° C
【0157】[0157]
【試験例】摘出ラット大動脈を用いた試験法 雄性Sprague Dawleyラット(450g−
600g)から胸部大動脈を取り出し、2mm幅の輪状
標本とした。この標本をKrebs−Henselei
t溶液を含む2mlのオルガンバス中に、2gの張力下
で懸垂させ、95%酸素、5%二酸化炭素ガスを通気さ
せた。標本の収縮反応をFDピックアップにて等尺性に
記録した。1−1.5時間の平衡化の後、組織を収縮さ
せるため30mM塩化カリウムを添加し、塩化カリウム
による持続的な収縮を弛緩させる化合物の活性を化合物
の最大弛緩作用に対しての50%抑制濃度(EC50)
を求めることにより評価した。結果を表1に示す。[Test Example] Test method using isolated rat aorta Male Sprague Dawley rat (450 g-
The thoracic aorta was taken out from 600 g) and used as a 2 mm wide annular sample. This sample is Krebs-Henselei
The suspension was suspended under a tension of 2 g in a 2 ml organ bath containing the t solution, and 95% oxygen and 5% carbon dioxide gas were bubbled through the suspension. The contraction response of the sample was recorded isometrically with an FD pickup. After equilibration for 1-1.5 hours, 30 mM potassium chloride is added to contract the tissue, and the activity of the compound that relaxes the sustained contraction by potassium chloride is suppressed by 50% with respect to the maximum relaxing action of the compound. Concentration (EC 50 )
It was evaluated by determining. The results are shown in Table 1.
【0158】[0158]
【表1】 [Table 1]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 211/57 8517−4H 211/58 211/59 211/60 255/49 317/16 317/26 317/44 C07D 215/50 401/04 235 403/04 207 // A61K 31/47 ABS 31/505 ABR ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication C07C 211/57 8517-4H 211/58 211/59 211/60 255/49 317/16 317/26 317/44 C07D 215/50 401/04 235 403/04 207 // A61K 31/47 ABS 31/505 ABR
Claims (5)
示し、R1及びR2は水素原子、低級アルキル基、低級
ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキ
ルスルホニル基、低級ハロアルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、アシル基、カルボキシル基、エステ
ル基、アミド基を示し、R3は水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基を、R4は飽和又は不飽和の複素環基、カ
ルボアミド基、カルボチオアミド基、シアナミド基、置
換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、
シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロア
リールオキシ基を示す)で表される化合物及びその薬学
的に許容しうる塩。1. A compound represented by the general formula (1): (In the formula, A and B are the same or different and represent N or CH, and R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a halogen atom, a cyano group, A nitro group, a lower alkylsulfonyl group, a lower haloalkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, an acyl group, a carboxyl group, an ester group, an amide group, and R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, An aryl group which may have a substituent, R 4 is a saturated or unsaturated heterocyclic group, a carboxamide group, a carbothioamide group, a cyanamide group, an amino group which may have a substituent, a lower alkoxy group ,
A compound represented by a cycloalkyloxy group, an aryloxy group or a heteroaryloxy group) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
物及びその薬学的に許容しうる塩。2. The compound according to claim 1, wherein A and B are N, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
化合物及びその薬学的に許容しうる塩。3. The compound according to claim 1, wherein A is N and B is CH, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
合物及びその薬学的に許容しうる塩。4. The compound according to claim 1, wherein A and B are CH, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
たは2記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。5. The compound according to claim 1 or 2, wherein R 3 is a lower alkyl group, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17306794A JPH083144A (en) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | Quinazoline and quinoline derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17306794A JPH083144A (en) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | Quinazoline and quinoline derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH083144A true JPH083144A (en) | 1996-01-09 |
Family
ID=15953601
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17306794A Pending JPH083144A (en) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | Quinazoline and quinoline derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH083144A (en) |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054148A3 (en) * | 1997-05-30 | 1999-03-04 | Isis Innovation | Quinoline and acridine derivatives as antiarrhythmic agents |
WO2004078733A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
WO2007071055A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
WO2007071632A3 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-30 | Neurosearch As | 2-pyridin-2-yl-quinazoline derivatives as potassium channel modulating agents for the treatment of respiratory diseases |
JP2008511670A (en) * | 2004-09-02 | 2008-04-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US7625908B2 (en) | 2003-11-13 | 2009-12-01 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US7659279B2 (en) | 2003-04-30 | 2010-02-09 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of cancer |
US7713983B2 (en) | 2003-03-03 | 2010-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US7820683B2 (en) | 2005-09-20 | 2010-10-26 | Astrazeneca Ab | 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US7928107B2 (en) | 2004-09-02 | 2011-04-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US7947676B2 (en) | 2004-12-14 | 2011-05-24 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents |
US8283354B2 (en) | 2004-09-02 | 2012-10-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
JP2015057410A (en) * | 2009-09-03 | 2015-03-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors |
CN110229102A (en) * | 2019-07-06 | 2019-09-13 | 湘潭大学 | 2- is alkylated quinoline, derivative and its synthetic method |
-
1994
- 1994-06-21 JP JP17306794A patent/JPH083144A/en active Pending
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054148A3 (en) * | 1997-05-30 | 1999-03-04 | Isis Innovation | Quinoline and acridine derivatives as antiarrhythmic agents |
US7678802B2 (en) | 2003-03-03 | 2010-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
WO2004078733A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US8343980B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-01-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazoles useful as modulators of ion channels |
US7713983B2 (en) | 2003-03-03 | 2010-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US7659279B2 (en) | 2003-04-30 | 2010-02-09 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of cancer |
US7625908B2 (en) | 2003-11-13 | 2009-12-01 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US7928107B2 (en) | 2004-09-02 | 2011-04-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
JP2008511670A (en) * | 2004-09-02 | 2008-04-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US8283354B2 (en) | 2004-09-02 | 2012-10-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US7947676B2 (en) | 2004-12-14 | 2011-05-24 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents |
US7820683B2 (en) | 2005-09-20 | 2010-10-26 | Astrazeneca Ab | 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2007071632A3 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-30 | Neurosearch As | 2-pyridin-2-yl-quinazoline derivatives as potassium channel modulating agents for the treatment of respiratory diseases |
WO2007071055A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
JP2015057410A (en) * | 2009-09-03 | 2015-03-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors |
US9458114B2 (en) | 2009-09-03 | 2016-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors |
US9822096B2 (en) | 2009-09-03 | 2017-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors |
US10214511B2 (en) | 2009-09-03 | 2019-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors |
US10676460B2 (en) | 2009-09-03 | 2020-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors |
US11008306B2 (en) | 2009-09-03 | 2021-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors |
CN110229102A (en) * | 2019-07-06 | 2019-09-13 | 湘潭大学 | 2- is alkylated quinoline, derivative and its synthetic method |
CN110229102B (en) * | 2019-07-06 | 2022-05-17 | 湘潭大学 | 2-alkylated quinoline, derivative and synthetic method thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH083144A (en) | Quinazoline and quinoline derivative | |
JP5588506B2 (en) | Method for synthesizing 3- (substituted dihydrogenisoindoleketone-2-yl) -2,6-piperidinedione and its intermediate | |
JP2024023340A (en) | Preparation method for glufosinate ammonium | |
EP1529781A1 (en) | A process for the preparation of Imiquimod and intermediates thereof | |
JP2004512326A5 (en) | ||
CA1338248C (en) | Method for the preparation of o-carboxyarylimidazolinones | |
JPH0583550B2 (en) | ||
EP1371638B1 (en) | Pyridazinone derivatives as intermediates of herbicides | |
JPH0213671B2 (en) | ||
CA1286674C (en) | Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
GB2092130A (en) | 4-Oximino-1,2,3,4- tetrahydroquinoline Derivatives | |
EP0413832A1 (en) | Oxazolidinedione derivatives and production thereof | |
JPH069553A (en) | Preparation of 1-(2s-methyl-3-mercaptopropionyl)- pyrrolidine-2s-carboxylic acid | |
KR920003690B1 (en) | Process for preparation of quinoline derivatives | |
JPS6148514B2 (en) | ||
JPH07196635A (en) | Benzoxazine derivative | |
EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
JPH05148247A (en) | Oxazolidine derivative | |
JP3352776B2 (en) | Benzopyran and benzoxazine derivatives | |
SU662014A3 (en) | Method of obtaining derivatives of triazolobenzthiazole | |
JPH07188210A (en) | Production of benzopyran-4-carboxylic acid derivative | |
CN1290247A (en) | Process and intermediates for the preparation of antifolates | |
JPS5951534B2 (en) | Method for producing 2-amino-3-hydroxypyridine derivative | |
JPS61161263A (en) | Production of 1,4-dihydropyridine monoester monocarboxylic acid | |
JPH10330367A (en) | Production of quionazoline compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20050301 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |