JPH08259460A - Production of sustained release pharmaceutical preparation - Google Patents
Production of sustained release pharmaceutical preparationInfo
- Publication number
- JPH08259460A JPH08259460A JP8008265A JP826596A JPH08259460A JP H08259460 A JPH08259460 A JP H08259460A JP 8008265 A JP8008265 A JP 8008265A JP 826596 A JP826596 A JP 826596A JP H08259460 A JPH08259460 A JP H08259460A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- microcapsules
- molecular weight
- average molecular
- sustained
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、ＬＨ−ＲＨ拮抗作
用を有する生理活性ペプチドまたはその塩を含有する徐
放性製剤の製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a sustained-release preparation containing a physiologically active peptide having LH-RH antagonistic activity or a salt thereof.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来の技術として、例えばＥＰ-Ａ-６０
１，７９９には、生理活性ペプチドと末端に遊離のカル
ボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとを水に実質
的に混和しない溶媒にいったん溶解し、ついで溶媒を除
去することによる徐放性製剤の製法（Ｏ／Ｗエマルショ
ンを用いる水中乾燥法，相分離法，噴霧乾燥法）が記載
されている。2. Description of the Related Art As a conventional technique, for example, EP-A-60
1,799 is a sustained-release preparation prepared by once dissolving a physiologically active peptide and a biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal in a solvent that is substantially immiscible with water, and then removing the solvent. Manufacturing methods (in-water drying method using O / W emulsion, phase separation method, spray drying method) are described.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】第１世代あるいは第２
世代と称されるＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホル
モン）拮抗薬ではそのヒスタミン遊離作用が問題であっ
たが（月刊薬事、32巻、1599〜1605頁、1990年）、その
後数多くの化合物が合成され、ヒスタミン遊離作用が問
題とならないＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する生理活性ペプ
チド（例えば、特開平３−１０１６９５参照）が出現し
てきている。このようなＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する生
理活性ペプチドが薬効を発揮するには、常に競合的に生
体内のＬＨ−ＲＨの作用を阻害する必要性があり、これ
らの徐放性製剤が待望されている。しかも、少ないとは
いえ皆無ではないヒスタミン遊離作用のため、特に投与
直後における過剰量の薬物放出が抑制された徐放性製剤
を製造する方法が求められている。また、長期間（例え
ば１ないし３カ月）型徐放性製剤においては、安全でよ
り確実な効果を得るために、より確実性の高い定常的な
生理活性ペプチドの放出が重要な課題であり、定常的に
生理活性ペプチドを放出し、しかも優れた保存安定性を
有する徐放性製剤の製造法が求められている。[Problems to be Solved by the Invention] First Generation or Second Generation
LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone) antagonists called generations had a problem with their histamine-releasing action (Monthly Yakuji, 32, 1599-1605, 1990), but many compounds were synthesized thereafter. Therefore, a physiologically active peptide having an LH-RH antagonistic action in which histamine releasing action is not a problem (see, for example, JP-A-3-101695) has appeared. In order for such a physiologically active peptide having an LH-RH antagonistic effect to exert its drug effect, it is necessary to always competitively inhibit the action of LH-RH in the living body, and a sustained-release preparation of these is desired. ing. Moreover, there is a demand for a method for producing a sustained-release preparation in which the release of an excessive amount of the drug is suppressed, especially immediately after administration, because of the histamine-releasing action, which is small but not at all. Further, in a long-term (eg, 1 to 3 months) sustained-release preparation, in order to obtain a safe and more reliable effect, more reliable steady release of a physiologically active peptide is an important issue, There is a demand for a method for producing a sustained-release preparation which constantly releases a physiologically active peptide and has excellent storage stability.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）式The present invention is based on the formula (1).
【化４】 〔式中、Ｘは水素またはテトラヒドロフリルカルボキサ
ミドを、Ｑは水素またはメチルを、Ａはニコチノイルま
たはＮ,Ｎ’−ジエチルアミジノを、Ｂはイソプロピル
またはＮ,Ｎ’−ジエチルアミジノを示す〕で表される
生理活性ペプチドまたはその塩を含む液を内水相とし、
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリ
マーを含む溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物を製造し、
ついで得られる乳化物を外水相に加えＷ／Ｏ／Ｗ型乳化
物を製造することを特徴とする徐放性製剤の製造法、
（２）生体内分解性ポリマーが脂肪族ポリエステルであ
る前記（１）記載の製造法、（３）脂肪族ポリエステル
が乳酸−グリコール酸共重合体である前記（２）記載の
製造法、（４）乳酸−グリコール酸共重合体の乳酸及び
グリコール酸の組成比（モル％）が約１００／０ないし
約４０／６０である前記（３）記載の製造法、（５）乳
酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が約５，０
００ないし約２０，０００である前記（３）記載の製造
法、（６）内水相における生理活性ペプチドの濃度が約
０．１ないし約１５０％（Ｗ／Ｖ）である前記（１）記
載の製造法。（７）油相における生体内分解性ポリマー
の濃度が約０．１ないし約８０％（Ｗ／Ｗ）である前記
（１）記載の製造法、（８）油相に対する内水相の量比
が約１ないし約５０％（Ｖ／Ｖ）である前記（１）記載
の製造法、（９）外水相の体積が油相体積の約１ないし
約１０，０００倍である前記（１）記載の製造法、（１
０）徐放性製剤がマイクロカプセルである前記（１）記
載の製造法、（１１）Ｘが２−テトラヒドロフリルカル
ボキサミドである前記（１）記載の製造法、（１２）２
−テトラヒドロフリルカルボキサミドが（２Ｓ）−テト
ラヒドロフリルカルボキサミドである前記（１１）記載
の製造法、（１３）生理活性ペプチドが[Chemical 4] [Wherein X represents hydrogen or tetrahydrofurylcarboxamide, Q represents hydrogen or methyl, A represents nicotinoyl or N, N'-diethylamidino, and B represents isopropyl or N, N'-diethylamidino]. A liquid containing a physiologically active peptide or salt thereof as an internal aqueous phase,
A W / O type emulsion containing a solution containing a biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal as an oil phase is produced,
Then, a method for producing a sustained-release preparation, which comprises adding the obtained emulsion to an external water phase to produce a W / O / W type emulsion,
(2) The method according to (1) above, wherein the biodegradable polymer is an aliphatic polyester, (3) The method according to (2) above, wherein the aliphatic polyester is a lactic acid-glycolic acid copolymer. ) The production method according to (3) above, wherein the lactic acid-glycolic acid copolymer has a composition ratio (mol%) of lactic acid and glycolic acid of about 100/0 to about 40/60, and (5) lactic acid-glycolic acid copolymer. The weight average molecular weight of the coalescence is about 5,0.
The production method according to (3) above, which is from 00 to about 20,000, and (6) above, wherein the concentration of the physiologically active peptide in the internal aqueous phase is from about 0.1 to about 150% (W / V). Manufacturing method. (7) The production method according to (1) above, wherein the concentration of the biodegradable polymer in the oil phase is about 0.1 to about 80% (W / W), and (8) the ratio of the amount of the inner water phase to the oil phase. Is about 1 to about 50% (V / V), and (9) the volume of the external water phase is about 1 to about 10,000 times the volume of the oil phase (1). The production method described, (1
0) The production method according to (1) above, wherein the sustained-release preparation is a microcapsule, (11) The production method according to (1) above, wherein X is 2-tetrahydrofurylcarboxamide, (12) 2.
-The tetrahydrofurylcarboxamide is (2S) -tetrahydrofurylcarboxamide, the production method according to the above (11), (13) the physiologically active peptide is
【化５】 である前記（１）記載の製造法、（１４）生理活性ペプ
チドがEmbedded image The production method according to (1) above, wherein (14) the physiologically active peptide is
【化６】 である前記（１）記載の製造法、（１５）前記（１）記
載の製造法により製造される徐放性製剤、（１６）生理
活性ペプチドの含有量が生体内分解性ポリマーに対して
約０．０１ないし約５０％（Ｗ／Ｗ）である前記（１
５）記載の徐放性製剤、（１７）マイクロカプセルであ
る前記（１５）記載の徐放性製剤、および（１８）マイ
クロカプセルが注射用である前記（１７）記載の徐放性
製剤に関する。[Chemical 6] (15) The sustained-release preparation produced by the production method according to the above (1), and (16) the content of the physiologically active peptide is about the amount of the biodegradable polymer. 0.01 to about 50% (W / W) above (1
The present invention also relates to the sustained-release preparation according to (5), the sustained-release preparation according to (15) which is a microcapsule (17), and the sustained-release preparation according to (17), wherein the microcapsule is for injection.
【０００５】本明細書中で使用される略号は次のような
意味を示す。 NAcD2Nal ：N-アセチル-D-3-(2-ナフチル)アラニル D4ClPhe ：D-3-(4-クロロフェニル)アラニル D3Pal ：D-3-(3-ピリジル)アラニル NMeTyr ：N-メチルチロシル DLys(Nic)：D-(イプシロン-N-ニコチノイル)リシル Lys(Nisp)：（イプシロン-N-イソプロピル）リシル DhArg(Et2)：D-(N,N'-ジエチル)ホモアルギニル その他のアミノ酸に関し、略号で表示する場合、 IUPAC
-IUB コミッション・オブ・バイオケミカル・ノーメン
クレーチュアー (Commission on BiochemicalNomenclat
ure) （ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミ
ストリー (European Journal of Biochemistry) 第138
巻、９〜37頁、1984年）による略号あるいは該当分野に
おける慣用略号に基づくものとし、また、光学異性体が
ありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものと
する。The abbreviations used in the present specification have the following meanings. NAcD2Nal: N-acetyl-D-3- (2-naphthyl) alanyl D4ClPhe: D-3- (4-chlorophenyl) alanyl D3Pal: D-3- (3-pyridyl) alanyl NMeTyr: N-methyltyrosyl DLys (Nic): D- (Epsilon-N-nicotinoyl) lysyl Lys (Nisp): (Epsilon-N-isopropyl) lysyl DhArg (Et 2 ): D- (N, N'-diethyl) homoarginyl When other amino acids are indicated by abbreviations , IUPAC
-IUB Commission of Biochemical Nomenclat
ure) (European Journal of Biochemistry) No. 138
Vol., Pp. 9-37, 1984) or conventional abbreviations in the relevant field, and where optical isomers are possible, they represent the L-form unless otherwise specified.
【０００６】本発明において、式〔Ｉ〕で表される生理
活性ペプチド（以下、ペプチド〔Ｉ〕と略することもあ
る）またはその塩は、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有し、前立
腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維
腫，思春期早発症，乳癌，膀胱癌，子宮頚部癌，慢性リ
ンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，大腸癌，胃炎，ホジ
キン病，悪性黒色腫，転移，多発性骨髄腫，非ホジキン
性リンパ腫，非小細胞肺癌，卵巣癌，消化性潰瘍，全身
性真菌感染症，小細胞肺癌，心弁膜症，乳腺症，多嚢胞
性卵巣，不妊，慢性無排卵症婦人における適性排卵誘
発，ざそう（アクネ），無月経（例、続発性無月経），
卵巣および乳房の嚢胞性疾患（多嚢胞性卵巣を含む），
婦人科系の癌，卵巣性高アンドロゲン血症および多毛
症，胸腺幼若化を介したＴ細胞産生によるＡＩＤＳ，男
性性犯罪者の治療のための男性避妊等のホルモン依存性
疾患の治療および避妊，月経前症候群（ＰＭＳ）の症状
軽減，体外受精（ＩＶＦ）等に有効である。In the present invention, the physiologically active peptide represented by the formula [I] (hereinafter sometimes abbreviated as peptide [I]) or a salt thereof has an LH-RH antagonistic action, and is useful for prostate cancer and prostate cancer. Hypertrophy, endometriosis, uterine fibroids, uterine fibroids, precocious puberty, breast cancer, bladder cancer, cervical cancer, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, colon cancer, gastritis, Hodgkin's disease, malignant melanoma , Metastasis, multiple myeloma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, peptic ulcer, systemic fungal infection, small cell lung cancer, valvular heart disease, mastopathy, polycystic ovary, infertility, chronic Apoptotic induction in women with anovulation, acne, amenorrhea (eg, secondary amenorrhea),
Cystic disease of the ovary and breast (including polycystic ovary),
Treatment and contraception of gynecologic cancer, ovarian hyperandrogenemia and hirsutism, AIDS by T cell production through thymus blastogenesis, male contraception for the treatment of male offenders , It is effective in reducing symptoms of premenstrual syndrome (PMS) and in vitro fertilization (IVF).
【０００７】式〔Ｉ〕において、Ｘは好ましくは２−テ
トラヒドロフリルカルボキサミドである。Ｘは、さらに
好ましくは（２Ｓ）−テトラヒドロフリルカルボキサミ
ドである。また、Ａは好ましくはニコチノイルである。
Ｂは好ましくはイソプロピルである。ペプチド〔Ｉ〕が
１種以上の不斉炭素原子を有する場合、２種以上の光学
異性体が存在する。このような光学異性体およびこれら
の混合物も本発明に含まれる。In the formula [I], X is preferably 2-tetrahydrofurylcarboxamide. X is more preferably (2S) -tetrahydrofurylcarboxamide. A is preferably nicotinoyl.
B is preferably isopropyl. When the peptide [I] has one or more asymmetric carbon atoms, two or more optical isomers exist. Such optical isomers and mixtures thereof are also included in the present invention.
【０００８】ペプチド〔Ｉ〕またはその塩は、自体公知
の方法により製造できる。このような方法としては、例
えば特開平３−１０１６９５、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemi
stry）、35巻、3942頁、（1992）などに記載の方法ある
いはこれに類する方法が挙げられる。ペプチド〔Ｉ〕の
塩としては、好ましくは、薬理学的に許容される塩が用
いられる。このような塩としては、無機酸（例、塩酸，
硫酸，硝酸など），有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク
酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）など
との塩が挙げられる。ペプチド〔Ｉ〕の塩は、さらに好
ましくは有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，
プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）との塩である。
ペプチド〔Ｉ〕の塩は、特に好ましくは酢酸との塩であ
る。これらの塩は、モノないしトリ塩のいずれであって
もよい。好ましくは、ジないしトリ塩である。The peptide [I] or a salt thereof can be produced by a method known per se. As such a method, for example, JP-A-3-101695, Journal of Medicinal Chemi
stry), 35, 3942, (1992), or the like. As the salt of peptide [I], a pharmacologically acceptable salt is preferably used. Such salts include inorganic acids (eg, hydrochloric acid,
Examples thereof include salts with sulfuric acid, nitric acid, etc., and organic acids (eg, carbonic acid, bicarbonate, succinic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.). The salt of peptide [I] is more preferably an organic acid (eg, carbonic acid, bicarbonate, succinic acid, acetic acid,
It is a salt with propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
The salt of peptide [I] is particularly preferably a salt with acetic acid. These salts may be mono- or tri-salts. Preferred is a di- or tri-salt.
【０００９】ペプチド〔Ｉ〕またはその塩の好ましい例
を以下に示す。Preferred examples of peptide [I] or its salt are shown below.
【化７】 〔式中、ｍは１ないし３の実数を示す〕[Chemical 7] [In the formula, m represents a real number of 1 to 3]
【化８】 〔式中、ｎは１ないし３の実数を示す〕 ペプチド〔Ｉ〕またはその塩は特に好ましくは上記
（１），（２）である。Embedded image [In the formula, n represents a real number of 1 to 3] The peptide [I] or a salt thereof is particularly preferably the above (1) or (2).
【００１０】末端に遊離のカルボキシル基を有する生体
内分解性ポリマーは、ＧＰＣ測定による数平均分子量と
末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する生体内
分解性ポリマーである。末端基定量による数平均分子量
は以下のように算出される。約１ないし３ｇの生体内分
解性ポリマーを、アセトン（２５ml）とメタノール（５
ml）の混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指示
薬としてこの溶液中のカルボキシル基を室温（２０℃）
での撹拌下０．０５Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液
で速やかに滴定し、次式より数平均分子量を算出する。 末端基定量による数平均分子量＝２００００×Ａ／Ｂ Ａ：生体内分解性ポリマーの質量（ｇ） Ｂ：滴定終点までに添加した０．０５Ｎアルコール性水
酸化カリウム溶液の量（ml） 例えば、１種類以上のα−ヒドロキシ酸類から無触媒脱
水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を
有する重合体では、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末
端定量による数平均分子量とがほぼ一致する。これに対
し、環状二量体から触媒を用いて開環重合法で合成さ
れ、末端に遊離のカルボキシル基を実質的には有しない
重合体では、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測
定による数平均分子量を大きく上回る。この相違によっ
て、末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体は、末
端に遊離のカルボキシル基を有しない重合体と明確に区
別することができる。The biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal is a biodegradable polymer in which the number average molecular weight measured by GPC and the number average molecular weight measured by the quantification of the end groups are almost the same. The number average molecular weight by terminal group quantification is calculated as follows. About 1 to 3 g of biodegradable polymer was added to acetone (25 ml) and methanol (5
ml) mixed solvent, and the carboxyl group in this solution at room temperature (20 ° C) using phenolphthalein as an indicator.
The mixture is rapidly titrated with a 0.05N alcoholic potassium hydroxide solution under stirring and the number average molecular weight is calculated from the following formula. Number average molecular weight by quantification of end groups = 20,000 × A / B A: mass of biodegradable polymer (g) B: amount of 0.05N alcoholic potassium hydroxide solution added by the end of titration (ml) For example, 1 For a polymer synthesized from more than one kind of α-hydroxy acids by a non-catalytic dehydration polycondensation method and having a free carboxyl group at the terminal, the number average molecular weight measured by GPC and the number average molecular weight measured by terminal quantification are almost the same. On the other hand, in the case of a polymer synthesized from a cyclic dimer by a ring-opening polymerization method using a catalyst and having substantially no free carboxyl group at the terminal, the number average molecular weight measured by the end group is the number measured by GPC. Much higher than the average molecular weight. Due to this difference, a polymer having a free carboxyl group at the end can be clearly distinguished from a polymer having no free carboxyl group at the end.
【００１１】末端基定量による数平均分子量が絶対値で
あるのに対して、ＧＰＣ測定による数平均分子量は、各
種分析・解析条件（例えば移動相の種類，カラムの種
類，基準物質，スライス幅の選択，ベースラインの選択
等）によって変動する相対値である。そのため、両者の
一義的な数値による関連づけは困難であるが、例えばＧ
ＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均
分子量とがほぼ一致するとは、末端基定量による数平均
分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約０．４倍か
ら約２倍、好ましくは約０．５倍から約２倍、さらに好
ましくは約０．８倍から約１．５倍の範囲であることを
いう。また、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測
定による数平均分子量を大きく上回るとは、末端基定量
による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の
約２倍を越えることをいう。While the number average molecular weight determined by quantification of end groups is an absolute value, the number average molecular weight determined by GPC is determined by various analysis / analysis conditions (eg, mobile phase type, column type, reference substance, slice width). It is a relative value that fluctuates depending on selection, selection of baseline, etc. Therefore, it is difficult to associate them with unique numerical values.
When the number average molecular weight determined by PC and the number average molecular weight determined by end group are almost the same, the number average molecular weight determined by end group determination is about 0.4 to about 2 times, preferably about 0 times the number average molecular weight determined by GPC. The range is from 0.5 times to about 2 times, more preferably from about 0.8 times to about 1.5 times. In addition, that the number average molecular weight measured by the end group quantitatively greatly exceeds the number average molecular weight measured by the GPC means that the number average molecular weight measured by the terminal group exceeds about twice the number average molecular weight measured by the GPC.
【００１２】末端に遊離のカルボキシル基を有する生体
内分解性ポリマーの具体例としては、例えばα−ヒドロ
キシカルボン酸類（例、グリコール酸，乳酸，ヒドロキ
シ酪酸等），ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸
等），ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸等）等
の１種以上から無触媒脱水重縮合で合成された重合体、
共重合体、あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノ
アクリル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベ
ンジル−Ｌ−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重
合体（例、スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げ
られる。生体内分解性ポリマーは、好ましくは脂肪族ポ
リエステル、例えばα−ヒドロキシカルボン酸類（例、
グリコール酸，乳酸，ヒドロキシ酪酸等），ヒドロキシ
ジカルボン酸類（例、リンゴ酸等），ヒドロキシトリカ
ルボン酸（例、クエン酸等）等の１種以上から無触媒脱
水重縮合で合成された重合体、共重合体、あるいはこれ
らの混合物等が挙げられる。重合の形式は、ランダム、
ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、上記した
α−ヒドロキシ酸類，ヒドロキシジカルボン酸類，ヒド
ロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有す
る場合、Ｄ−，Ｌ−，ＤＬ−体のいずれも用いることが
できる。Specific examples of the biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal include, for example, α-hydroxycarboxylic acids (eg, glycolic acid, lactic acid, hydroxybutyric acid, etc.), hydroxydicarboxylic acids (eg, malic acid, etc.). ), Hydroxytricarboxylic acid (eg, citric acid, etc.), etc., a polymer synthesized by catalyst-free dehydration polycondensation,
Copolymer or mixture thereof, poly-α-cyanoacrylic acid ester, polyamino acid (eg, poly-γ-benzyl-L-glutamic acid, etc.), maleic anhydride-based copolymer (eg, styrene-maleic acid copolymer) Polymers, etc.) and the like. The biodegradable polymer is preferably an aliphatic polyester such as α-hydroxycarboxylic acids (eg,
Glycolic acid, lactic acid, hydroxybutyric acid, etc.), hydroxydicarboxylic acids (eg, malic acid, etc.), hydroxytricarboxylic acid (eg, citric acid, etc.), etc. Examples thereof include polymers and mixtures thereof. The type of polymerization is random,
Either a block or a graft may be used. When the above-mentioned α-hydroxy acids, hydroxydicarboxylic acids and hydroxytricarboxylic acids have an optically active center in the molecule, any of D-, L- and DL-forms can be used.
【００１３】末端に遊離のカルボキシル基を有する生体
内分解性ポリマーは、好ましくは（１）乳酸−グリコー
ル酸共重合体または（２）（Ａ）グリコール酸と式The biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal is preferably a compound of the formula (1) lactic acid-glycolic acid copolymer or (2) (A) glycolic acid.
【化９】 （式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示
されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）
ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーである。末端
に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
は、特に好ましくは乳酸−グリコール酸共重合体であ
る。[Chemical 9] (Wherein R represents an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms), and a copolymer with a hydroxycarboxylic acid and (B)
It is a biodegradable polymer mixed with polylactic acid. The biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal is particularly preferably a lactic acid-glycolic acid copolymer.
【００１４】生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリコ
ール酸共重合体を用いる場合、その組成比（乳酸／グリ
コール酸）（モル％）は約１００／０ないし約４０／６
０が好ましい。組成比は、さらに好ましくは約９０／１
０ないし約５０／５０である。上記乳酸−グリコール酸
共重合体の重量平均分子量は、好ましくは約５，０００
から約２５，０００である。重量平均分子量は、さらに
好ましくは約７，０００から約２０，０００、特に好ま
しくは約８，０００から約１５，０００である。また、
乳酸−グリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量
／数平均分子量）は、好ましくは約１．２から約４．０
である。分散度は、さらに好ましくは、約１．５から約
３．５である。上記乳酸−グリコール酸共重合体は、公
知の製造法、例えば特開昭６１−２８５２１に記載の製
造法に従って製造できる。When a lactic acid-glycolic acid copolymer is used as the biodegradable polymer, its composition ratio (lactic acid / glycolic acid) (mol%) is about 100/0 to about 40/6.
0 is preferred. The composition ratio is more preferably about 90/1.
0 to about 50/50. The weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer is preferably about 5,000.
To about 25,000. The weight average molecular weight is more preferably about 7,000 to about 20,000, particularly preferably about 8,000 to about 15,000. Also,
The dispersity (weight average molecular weight / number average molecular weight) of the lactic acid-glycolic acid copolymer is preferably about 1.2 to about 4.0.
Is. The dispersity is more preferably about 1.5 to about 3.5. The lactic acid-glycolic acid copolymer can be produced by a known production method, for example, the production method described in JP-A-61-28521.
【００１５】乳酸−グリコール酸共重合体の分解・消失
速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、
一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅
いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量
を大きくすることによって放出期間を長くすることがで
きる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分
子量を小さくすることによって放出期間を短くすること
もできる。長期間（例えば１ないし４カ月）型徐放性製
剤とするには、上記の組成比および重量平均分子量の範
囲の乳酸−グリコール酸共重合体が好ましい。上記の組
成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸
共重合体よりも分解が速い乳酸−グリコール酸共重合体
を選択すると初期バーストの抑制が困難であり、逆に上
記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコ
ール酸共重合体よりも分解が遅い乳酸−グリコール酸共
重合体を選択すると有効量の薬物が放出されない期間を
生じやすい。The rate of decomposition / disappearance of the lactic acid-glycolic acid copolymer varies greatly depending on the composition or the molecular weight.
Generally, the lower the glycolic acid content, the slower the decomposition / disappearance. Therefore, the release period can be extended by lowering the glycolic acid content or increasing the molecular weight. On the contrary, the release period can be shortened by increasing the glycolic acid fraction or decreasing the molecular weight. In order to obtain a long-term (eg, 1 to 4 months) sustained-release preparation, a lactic acid-glycolic acid copolymer having the above composition ratio and weight average molecular weight range is preferable. It is difficult to suppress the initial burst when a lactic acid-glycolic acid copolymer that decomposes faster than the lactic acid-glycolic acid copolymer in the above composition ratio and weight average molecular weight range is selected. If a lactic acid-glycolic acid copolymer that degrades slower than an average molecular weight lactic acid-glycolic acid copolymer is selected, a period in which an effective amount of the drug is not released tends to occur.
【００１６】上記した式〔II〕中、Ｒで示される炭素数
２から８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、
例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロ
ピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、
2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブ
チルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数２から５の
直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用いられる。具体例
としては、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチルなどが挙げられる。特に好ましくは、
Ｒはエチルである。In the above formula [II], the linear or branched alkyl group having 2 to 8 carbon atoms represented by R is
For example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl,
2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like can be mentioned. Preferably, a linear or branched alkyl group having 2 to 5 carbon atoms is used. Specific examples include ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like. Particularly preferably,
R is ethyl.
【００１７】式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸
としては、例えば2-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ吉草
酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロキシカプロ
ン酸、2-ヒドロキシイソカプロン酸、2-ヒドロキシカプ
リン酸などが挙げられる。このうち特に、2-ヒドロキシ
酪酸、2-ヒドロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪
酸、2-ヒドロキシカプロン酸が好ましい。式〔II〕で示
されるヒドロキシカルボン酸は、特に好ましくは2-ヒド
ロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカルボン酸はＤ
-体、Ｌ-体およびＤ,Ｌ-体の何れでもよいが、Ｄ-体／
Ｌ-体（モル％）が約７５／２５ないし約２５／７５の
範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-
体（モル％）が約６０／４０ないし約４０／６０の範囲
のヒドロキシカルボン酸である。特に好ましくは、Ｄ-
体／Ｌ-体（モル％）が約５５／４５ないし約４５／５
５の範囲のヒドロキシカルボン酸である。Examples of the hydroxycarboxylic acid represented by the formula [II] include 2-hydroxybutyric acid, 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxy-3-methylbutyric acid, 2-hydroxycaproic acid, 2-hydroxyisocaproic acid, 2-hydroxycapric acid and the like can be mentioned. Of these, 2-hydroxybutyric acid, 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxy-3-methylbutyric acid, and 2-hydroxycaproic acid are particularly preferable. The hydroxycarboxylic acid represented by the formula [II] is particularly preferably 2-hydroxybutyric acid. These hydroxycarboxylic acids are D
-Body, L-body and D, L-body, D-body /
It is preferred that the L-form (mol%) is in the range of about 75/25 to about 25/75. More preferably, D-body / L-
It is a hydroxycarboxylic acid in the range of about 60/40 to about 40/60 (mol%). Particularly preferably, D-
Body / L-body (mol%) about 55/45 to about 45/5
Hydroxycarboxylic acid in the range of 5.
【００１８】グリコール酸と式〔II〕で示されるヒドロ
キシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸共重
合体（Ａ）と略称する）において、共重合の形式は、ラ
ンダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましく
は、ランダム共重合体である。式〔II〕で示されるヒド
ロキシカルボン酸は、１種または２種以上適宜の割合で
用いてもよい。グリコール酸共重合体（Ａ）におけるグ
リコール酸と式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸
との組成比は、グリコール酸が約１０ないし約７５モル
％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合が好まし
い。さらに好ましくは、グリコール酸が約２０ないし約
７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合で
ある。特に好ましくは、グリコール酸が約４０ないし約
７０モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合で
ある。これらグリコール酸共重合体は、重量平均分子量
が約２，０００から約５０，０００のものが用いられ
る。重量平均分子量は、好ましくは約３，０００から約
４０，０００である。重量平均分子量は、さらに好まし
くは約８，０００から約３０，０００である。また、こ
れらのグリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量
／数平均分子量）は、好ましくは約１．２から約４．０
である。分散度は、特に好ましくは約１．５から約３．
５である。上記グリコール酸共重合体（Ａ）は、公知の
製造法、例えば特開昭６１−２８５２１に記載の方法に
従って製造できる。In the copolymer of glycolic acid and the hydroxycarboxylic acid represented by the formula [II] (hereinafter abbreviated as glycolic acid copolymer (A)), the type of copolymerization is random, block or graft. Either may be used. A random copolymer is preferable. The hydroxycarboxylic acid represented by the formula [II] may be used alone or in combination of two or more in an appropriate ratio. The composition ratio of the glycolic acid and the hydroxycarboxylic acid represented by the formula [II] in the glycolic acid copolymer (A) is preferably such that the glycolic acid is about 10 to about 75 mol%, and the rest is hydroxycarboxylic acid. More preferably, glycolic acid is about 20 to about 75 mol%, and the balance is hydroxycarboxylic acid. Particularly preferred is when glycolic acid is about 40 to about 70 mol% and the balance is hydroxycarboxylic acid. As these glycolic acid copolymers, those having a weight average molecular weight of about 2,000 to about 50,000 are used. The weight average molecular weight is preferably about 3,000 to about 40,000. The weight average molecular weight is more preferably about 8,000 to about 30,000. The dispersity (weight average molecular weight / number average molecular weight) of these glycolic acid copolymers is preferably about 1.2 to about 4.0.
Is. The dispersity is particularly preferably about 1.5 to about 3.
It is 5. The glycolic acid copolymer (A) can be produced by a known production method, for example, the method described in JP-A-61-28521.
【００１９】ポリ乳酸としては、Ｌ-体、Ｄ-体およびこ
れらの混合物の何れでもよいが、Ｄ-体／Ｌ-体（モル
％）が約７５／２５ないし約２０／８０の範囲のものが
好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）
が約６０／４０ないし約２５／７５の範囲のポリ乳酸で
ある。特に好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約５
５／４５ないし約２５／７５の範囲のポリ乳酸である。
該ポリ乳酸の重量平均分子量は、好ましくは約１，５０
０から約３０，０００である。重量平均分子量は、さら
に好ましくは約２，０００から約２０，０００である。
重量平均分子量は、特に好ましくは約３，０００から約
１５，０００である。また、ポリ乳酸の分散度は、好ま
しくは約１．２から約４．０である。分散度は、特に好
ましくは約１．５から約３．５である。ポリ乳酸の製造
法については、乳酸の二量体であるラクチッドを開環重
合する方法と乳酸を脱水重縮合する方法が知られてい
る。本発明で使用する比較的低分子量のポリ乳酸を得る
ためには、乳酸を直接脱水重縮合する方法が好ましい。
該製造法は、例えば特開昭６１−２８５２１に記載され
ている。The polylactic acid may be either L-form, D-form or a mixture thereof, but the D-form / L-form (mol%) is in the range of about 75/25 to about 20/80. Is preferred. More preferably, D-form / L-form (mol%)
Is a polylactic acid in the range of about 60/40 to about 25/75. Particularly preferably, the D-form / L-form (mol%) is about 5
Polylactic acid in the range of 5/45 to about 25/75.
The weight average molecular weight of the polylactic acid is preferably about 1,50.
0 to about 30,000. The weight average molecular weight is more preferably about 2,000 to about 20,000.
The weight average molecular weight is particularly preferably about 3,000 to about 15,000. The polylactic acid preferably has a dispersity of about 1.2 to about 4.0. The dispersity is particularly preferably about 1.5 to about 3.5. As a method for producing polylactic acid, a method of ring-opening polymerization of lactide which is a dimer of lactic acid and a method of dehydration polycondensation of lactic acid are known. In order to obtain the relatively low molecular weight polylactic acid used in the present invention, a method of directly dehydrating and polycondensing lactic acid is preferable.
The manufacturing method is described in, for example, JP-A-61-28521.
【００２０】グリコール酸共重合体（Ａ）とポリ乳酸
（Ｂ）は、例えば（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比
（重量％）が約１０／９０ないし約９０／１０の範囲で
使用される。混合比（重量％）は、好ましくは約２０／
８０ないし約８０／２０である。混合比（重量％）は、
さらに好ましくは約３０／７０ないし約７０／３０であ
る。（Ａ），（Ｂ）のうち何れかの成分が多すぎると
（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合とほと
んど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得られず、
混合基剤による放出後期の直線的な放出パターンが期待
できない。グリコール酸共重合体（Ａ）およびポリ乳酸
の分解・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく
変化するが、一般的にはグリコール酸共重合体（Ａ）の
分解・消失速度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分
子量を大きくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされ
る混合比を小さくすることによって放出期間を長くする
ことができる。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さ
くする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を
大きくすることによって放出期間を短くすることもでき
る。さらに、式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸
の種類や割合を変化させることにより、放出期間を調節
することもできる。The glycolic acid copolymer (A) and the polylactic acid (B) are used in a mixing ratio (% by weight) represented by (A) / (B) in the range of about 10/90 to about 90/10. To be done. The mixing ratio (wt%) is preferably about 20 /
80 to about 80/20. The mixing ratio (wt%) is
More preferably, it is about 30/70 to about 70/30. If the amount of any one of the components (A) and (B) is too large, only a drug product having almost the same drug release pattern as that obtained when the component (A) or (B) is used alone is obtained.
A linear release pattern in the latter stage of release by the mixed base cannot be expected. The rate of decomposition / disappearance of glycolic acid copolymer (A) and polylactic acid varies greatly depending on the molecular weight or composition, but in general, the rate of decomposition / disappearance of glycolic acid copolymer (A) is faster, so mixing The release period can be extended by increasing the molecular weight of polylactic acid to be used or by decreasing the mixing ratio represented by (A) / (B). On the contrary, the release period can be shortened by decreasing the molecular weight of the polylactic acid to be mixed or increasing the mixing ratio represented by (A) / (B). Further, the release period can be adjusted by changing the kind and ratio of the hydroxycarboxylic acid represented by the formula [II].
【００２１】本明細書での重量平均分子量および分散度
とは、重量平均分子量が１２０，０００、５２，００
０、２２，０００、９，２００、５，０５０、２，９５
０、１，０５０、５８０、１６２の９種類のポリスチレ
ンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラ
フィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量
および算出した分散度をいう。測定は、ＧＰＣカラムＫ
Ｆ８０４Ｌｘ２（昭和電工製）、ＲI モニターＬ−３３
００（日立製作所製）を使用、移動相としてクロロホル
ムを用いた。In the present specification, the weight average molecular weight and the polydispersity mean that the weight average molecular weight is 120,000, 52,000.
0, 22,000, 9,200, 5,050, 2,95
It refers to a polystyrene-equivalent molecular weight measured by gel permeation chromatography (GPC) using nine types of polystyrene of 0, 1,050, 580, and 162 as reference substances, and the calculated dispersity. Measurement is GPC column K
F804Lx2 (Showa Denko), RI monitor L-33
00 (manufactured by Hitachi, Ltd.) was used, and chloroform was used as a mobile phase.
【００２２】以下に、本発明の製造法について詳述す
る。まず、ペプチド〔Ｉ〕またはその塩（以下、薬物と
略することもある）を水に溶解または分散し、これに必
要であればゼラチン、寒天、ポリビニールアルコールあ
るいは塩基性アミノ酸（例えばアルギニン、ヒスチジ
ン、リジン）などの薬物保持物質を加えて溶解もしくは
懸濁し、内水相とする。内水相における薬物の濃度は、
好ましくは約０．１ないし約１５０％（Ｗ／Ｖ）であ
る。さらに好ましくは約２０ないし約１３０％（Ｗ／
Ｖ）である。特に好ましくは約６０ないし約１２０％
（Ｗ／Ｖ）である。内水相には、薬物の安定性、溶解性
を保つためのｐＨ調整剤として、炭酸、酢酸、シュウ
酸、クエン酸、リン酸、塩酸等、水酸化ナトリウム、ア
ルギニン、リジンおよびそれらの塩などを添加してもよ
い。また、さらに薬物の安定化剤として、アルブミン、
ゼラチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウ
ム、デキストリン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレ
ングリコール等のポリオール化合物などを、あるいは保
存剤として、一般に用いられるパラオキシ安息香酸エス
テル類（メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、ベ
ンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサールな
どを添加してもよい。The production method of the present invention will be described in detail below. First, peptide [I] or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as drug) is dissolved or dispersed in water, and if necessary, gelatin, agar, polyvinyl alcohol or a basic amino acid (eg arginine, histidine). , Lysine) and other drug-retaining substances are added and dissolved or suspended to form the inner aqueous phase. The drug concentration in the inner aqueous phase is
It is preferably about 0.1 to about 150% (W / V). More preferably about 20 to about 130% (W /
V). Particularly preferably about 60 to about 120%
(W / V). In the inner aqueous phase, carbonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, arginine, lysine and their salts are used as pH adjusters for maintaining the stability and solubility of drugs. May be added. Further, as a drug stabilizer, albumin,
Gelatin, citric acid, sodium ethylenediaminetetraacetate, dextrin, sodium bisulfite, polyol compounds such as polyethylene glycol, etc., or as a preservative, generally used paraoxybenzoic acid esters (methylparaben, propylparaben, etc.), benzyl alcohol, chloro Butanol, thimerosal, etc. may be added.
【００２３】このようにして得られた内水相を、末端に
遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
（以下、ポリマーと略することもある）を含む溶液（油
相）中に加え、ついで乳化操作を行い、Ｗ／Ｏ型乳化物
を製造する。該乳化操作は、公知の分散法、例えば断続
振とう法、プロペラ型撹拌機あるいはタービン型撹拌機
などのミキサーによる方法、コロイドミル法、ホモジナ
イザー法、超音波照射法等により行われる。上記したポ
リマーを含む溶液（油相）は、該ポリマーを水と実質的
に混和しない有機溶媒に溶解したものが用いられる。該
有機溶媒の水に対する溶解度は、好ましくは、常温（２
０℃）で３％（Ｗ／Ｗ）以下である。また有機溶媒の沸
点は１２０℃以下であることが好ましい。有機溶媒とし
ては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタ
ン，クロロホルム，クロロエタン，トリクロロエタン，
四塩化炭素など）、炭素数３以上のアルキルエーテル類
（例、イソプロピルエーテルなど）、脂肪酸のアルキル
（炭素数４以上）エステル（例、酢酸ブチルなど）、芳
香族炭化水素（例、ベンゼン，トルエン，キシレンな
ど）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混
合して用いてもよい。有機溶媒は、さらに好ましくはハ
ロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン，クロロホル
ム，クロロエタン，トリクロロエタン，四塩化炭素な
ど）である。有機溶媒は、特に好ましくはジクロロメタ
ンである。油相におけるポリマーの濃度は、該ポリマー
の分子量、溶媒の種類によって異なるが、好ましくは約
０．０１ないし約８０％（Ｗ／Ｗ）である。さらに好ま
しくは約０．１ないし約７０％（Ｗ／Ｗ）である。特に
好ましくは約１ないし約６０％（Ｗ／Ｗ）である。徐放
性製剤において、薬物の配合量は、薬物の種類、所望の
薬理効果および効果の持続期間などによって異なるが、
基剤の生体内分解性ポリマーに対して約０．０１から約
５０％（ｗ/ｗ）用いられる。好ましくは、約０．１か
ら約４０％（ｗ/ｗ）用いられる。特に好ましくは、約
１から約３０％（ｗ/ｗ）用いられる。The internal aqueous phase thus obtained is added to a solution (oil phase) containing a biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal (hereinafter, sometimes abbreviated as polymer), Then, an emulsification operation is performed to produce a W / O type emulsion. The emulsification operation is carried out by a known dispersion method such as an intermittent shaking method, a method using a mixer such as a propeller-type stirrer or a turbine-type stirrer, a colloid mill method, a homogenizer method, and an ultrasonic irradiation method. As the solution (oil phase) containing the above-mentioned polymer, a solution obtained by dissolving the polymer in an organic solvent which is substantially immiscible with water is used. The solubility of the organic solvent in water is preferably room temperature (2
It is 3% (W / W) or less at 0 ° C. The boiling point of the organic solvent is preferably 120 ° C. or lower. Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, chloroethane, trichloroethane,
Carbon tetrachloride, etc., alkyl ethers having 3 or more carbon atoms (eg, isopropyl ether, etc.), alkyl (4 or more carbon atoms) esters of fatty acids (eg, butyl acetate), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene) , Xylene, etc.) and the like. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. The organic solvent is more preferably a halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, chloroform, chloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, etc.). The organic solvent is particularly preferably dichloromethane. The concentration of the polymer in the oil phase varies depending on the molecular weight of the polymer and the type of solvent, but is preferably about 0.01 to about 80% (W / W). More preferably, it is about 0.1 to about 70% (W / W). Particularly preferred is about 1 to about 60% (W / W). In the sustained-release preparation, the compounding amount of the drug varies depending on the kind of the drug, desired pharmacological effect, duration of effect, etc.,
It is used in an amount of about 0.01 to about 50% (w / w) with respect to the base biodegradable polymer. Preferably about 0.1 to about 40% (w / w) is used. Particularly preferably, about 1 to about 30% (w / w) is used.
【００２４】ついで、このようにして製造されたＷ／Ｏ
型乳化物を水中乾燥法に付す。該水中乾燥法は、Ｗ／Ｏ
型乳化物を水相（外水相）中に加え、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化
物を形成させた後、油相中の溶媒を除去することにより
行われる。外水相の体積は、一般的には油相体積の約１
ないし約１０，０００倍から選ばれる。さらに好ましく
は、約２ないし約５，０００倍から選ばれる。特に好ま
しくは、約５ないし約２，０００倍から選ばれる。上記
外水相中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、一般に
安定なＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を形成できるものであればい
ずれでもよい。具体的には、例えばアニオン性界面活性
剤（オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウム，
ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤
（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔ツイ
ーン（Tween）８０，ツイーン（Tween）６０，アトラス
パウダー社〕，ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体〔HC
O-60，HCO-50，日光ケミカルズ〕など），ポリビニルピ
ロリドン，ポリビニルアルコール，カルボキシメチルセ
ルロース，レシチン，ゼラチン，ヒアルロン酸などが挙
げられる。乳化剤は、好ましくはポリビニルアルコール
である。これら乳化剤の中の１種類か、いくつかを組み
合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は、約０．０
０１から約２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲から適宜選択でき
る。さらに好ましくは約０．０１から約１０％（Ｗ／
Ｗ）の範囲で用いられる。特に好ましくは約０．０５か
ら約５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で用いられる。Then, the W / O manufactured in this way
The mold emulsion is subjected to a water drying method. The in-water drying method uses W / O
It is carried out by adding the type emulsion to the aqueous phase (outer aqueous phase) to form a W / O / W type emulsion, and then removing the solvent in the oil phase. The volume of the external water phase is generally about 1 of the oil phase volume.
To about 10,000 times. More preferably, it is selected from about 2 to about 5,000 times. Particularly preferably, it is selected from about 5 to about 2,000 times. An emulsifier may be added to the external water phase. The emulsifier may be any as long as it can form a stable W / O / W emulsion. Specifically, for example, an anionic surfactant (sodium oleate, sodium stearate,
Sodium lauryl sulfate, etc., nonionic surfactants (polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester [Tween 80, Tween 60, Atlas Powder Co.], polyoxyethylene castor oil derivative [HC
O-60, HCO-50, Nikko Chemicals], etc.), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin, hyaluronic acid, etc. The emulsifier is preferably polyvinyl alcohol. One of these emulsifiers may be used, or some of them may be used in combination. The concentration when used is about 0.0
It can be appropriately selected from the range of 01 to about 20% (W / W). More preferably about 0.01 to about 10% (W /
It is used in the range of W). Particularly preferably, it is used in the range of about 0.05 to about 5% (W / W).
【００２５】上記外水相中に浸透圧調節剤を加えてもよ
い。本発明で用いられる浸透圧調節剤としては、水溶液
とした場合浸透圧を示すものであればいかなる物質であ
ってもよい。該浸透圧調節剤の具体例としては、例えば
水溶性の多価アルコール類、水溶性の一価アルコール
類、水溶性の単糖類、二糖類およびオリゴ糖あるいはそ
れらの誘導体、水溶性のアミノ酸、水溶性のペプチド，
タンパク質あるいはそれらの誘導体などが挙げられる。An osmotic pressure adjusting agent may be added to the external water phase. The osmotic pressure adjusting agent used in the present invention may be any substance as long as it exhibits an osmotic pressure when made into an aqueous solution. Specific examples of the osmotic pressure adjusting agent include, for example, water-soluble polyhydric alcohols, water-soluble monohydric alcohols, water-soluble monosaccharides, disaccharides and oligosaccharides or their derivatives, water-soluble amino acids, and water-soluble amino acids. Sex peptides,
Examples include proteins and their derivatives.
【００２６】上記水溶性の多価アルコール類としては、
例えばグリセリン等の二価アルコール類、アラビトー
ル，キシリトール，アドニトール等の五価アルコール
類、マンニトール，ソルビトール，ズルシトール等の六
価アルコール類などが挙げられる。これらのうち六価の
アルコール類が好ましい。なかでも、マンニトールが特
に好ましい。上記水溶性の一価アルコール類としては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等が挙げられる。これらのうちエタノールが好まし
い。上記水溶性の単糖類としては、例えばアラビノー
ス，キシロース，リボース．２−デオキシリボース等の
五炭糖類、ブドウ糖，果糖，ガラクトース，マンノー
ス，ソルボース，ラムノース，フコース等の六炭糖類が
挙げられる。これらのうち六炭糖類が好ましい。上記水
溶性の二糖類としては、例えば麦芽糖、セロビオース、
α，α−トレハロース、乳糖、ショ糖などが挙げられ
る。これらのうち乳糖、ショ糖が好ましい。上記水溶性
のオリゴ糖としては、例えばマルトトリオース，ラフィ
ノース等の三糖類、スタキオース等の四糖類などが挙げ
られる。これらのうち三糖類が好ましい。上記水溶性の
単糖類、二糖類およびオリゴ糖の誘導体としては、例え
ばグルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラ
クツロン酸などが挙げられる。The above water-soluble polyhydric alcohols include
Examples thereof include dihydric alcohols such as glycerin, pentahydric alcohols such as arabitol, xylitol and adonitol, and hexahydric alcohols such as mannitol, sorbitol and dulcitol. Of these, hexavalent alcohols are preferable. Among them, mannitol is particularly preferred. As the water-soluble monohydric alcohols,
For example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like can be mentioned. Of these, ethanol is preferred. Examples of the water-soluble monosaccharides include arabinose, xylose, ribose. Pentasaccharides such as 2-deoxyribose and glucose, fructose, galactose, mannose, sorbose, rhamnose, fucose and other hexoses. Of these, hexose sugars are preferred. Examples of the water-soluble disaccharide, maltose, cellobiose,
α, α-trehalose, lactose, sucrose and the like. Of these, lactose and sucrose are preferred. Examples of the water-soluble oligosaccharide include trisaccharides such as maltotriose and raffinose, and tetrasaccharides such as stachyose. Of these, trisaccharides are preferred. Examples of the water-soluble monosaccharide, disaccharide and oligosaccharide derivatives include glucosamine, galactosamine, glucuronic acid and galacturonic acid.
【００２７】上記水溶液のアミノ酸としては、例えばグ
リシン，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシン，
フェニルアラニン，チロシン，トリプトファン，セリ
ン，トレオニン，プロリン，ヒドロキシプロリン，シス
テイン，メチオニン等の中性アミノ酸、アイパラギン
酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸、リジン，アルギニ
ン，ヒスチジン等の塩基性アミノ酸等が挙げられる。ま
たこれらの水溶性アミノ酸の酸（例、塩酸，硫酸，リン
酸等）またはアルカリ（例、ナトリウム，カリウム等の
アルカリ金属等）との塩を用いてもよい。水溶性のペプ
チド，タンパク質あるいはそれらの誘導体としては、例
えばカゼイン，グロブリン，プロラミン，アルブミン，
ゼラチンなどが挙げられる。上記浸透圧調節剤のうち水
溶性の多価アルコール類、ならびに水溶性の単糖類、二
糖類およびオリゴ糖あるいはそれらの誘導体が好まし
い。水溶性の多価アルコール類、水溶性の単糖類が更に
好ましい。特に好ましくは水溶性の多価アルコール類で
ある。これら浸透圧調節剤は、単独で使用しても、１種
以上を混合して使用してもよい。これらの浸透圧調節剤
は、外水相の浸透圧が生理食塩水の浸透圧の約１／５０
ないし約５倍、好ましくは約１／２５ないし約３倍とな
る濃度で用いられる。具体的には、これらの浸透圧調節
剤の外水相中での濃度は、浸透圧調節剤が非イオン性物
質の場合、約０．００１％ないし約６０％（Ｗ／Ｗ）、
好ましくは約０．０１％ないし約４０％（Ｗ／Ｗ）、よ
り好ましくは約０．０５％ないし約３０％（Ｗ／Ｗ）、
特に好ましくは約１％ないし約１０％（Ｗ／Ｗ）であ
る。また、浸透圧調節剤がイオン性物質の場合、上記の
濃度を全体のイオン価で除した濃度が用いられる。浸透
圧調節剤の添加濃度は、溶解度以下である必要はなく、
一部が分散状態であってもよい。Examples of amino acids in the above aqueous solution include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine,
Examples thereof include neutral amino acids such as phenylalanine, tyrosine, tryptophan, serine, threonine, proline, hydroxyproline, cysteine and methionine, acidic amino acids such as aipartic acid and glutamic acid, and basic amino acids such as lysine, arginine and histidine. Also, salts of these water-soluble amino acids with acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or alkalis (eg, alkali metals such as sodium, potassium, etc.) may be used. Examples of water-soluble peptides and proteins or their derivatives include casein, globulin, prolamin, albumin,
Gelatin etc. are mentioned. Among the osmotic pressure adjusting agents, water-soluble polyhydric alcohols, and water-soluble monosaccharides, disaccharides and oligosaccharides or their derivatives are preferable. Water-soluble polyhydric alcohols and water-soluble monosaccharides are more preferable. Particularly preferred are water-soluble polyhydric alcohols. These osmotic pressure regulators may be used alone or in admixture of one or more. These osmotic pressure regulators have an osmotic pressure of the outer aqueous phase of about 1/50 of the osmotic pressure of physiological saline.
To about 5 times, preferably about 1/25 to about 3 times. Specifically, the concentration of these osmotic pressure adjusting agents in the outer aqueous phase is about 0.001% to about 60% (W / W) when the osmotic pressure adjusting agent is a nonionic substance.
Preferably about 0.01% to about 40% (W / W), more preferably about 0.05% to about 30% (W / W),
Particularly preferred is about 1% to about 10% (W / W). When the osmotic pressure adjusting agent is an ionic substance, a concentration obtained by dividing the above concentration by the total ionic value is used. The added concentration of the osmotic pressure adjusting agent need not be lower than the solubility,
A part may be in a dispersed state.
【００２８】本発明の製造法において、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳
化物を形成させる際にＷ／Ｏ型乳化物の粘度を約１５０
ｃｐないし約１０，０００ｃｐに調整することが好まし
い。粘度を調整する方法としては、例えば（１）油相の
生体内分解性ポリマーの濃度を調整する、（２）水相と
油相との量比を調整する、（３）Ｗ／Ｏ型乳化物の温度
を調整する、（４）外水相の温度を調整する、（５）Ｗ
／Ｏ型乳化物を外水相に注入する際に、例えばラインヒ
ーター、クーラーなどでＷ／Ｏ型乳化物の温度を調整す
るなどの方法が挙げられ、これらの方法は単独でも、組
み合わせて使用してもよい。上記方法においては、要
は、Ｗ／Ｏ型乳化物がＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物になる時のＷ
／Ｏ型乳化物の粘度が約１５０ｃｐないし約１０，００
０ｃｐになるようにしさえすればよい。上記（１）にお
いて、油相の生体内分解性ポリマーの濃度を調整する場
合の濃度は、生体内分解性ポリマーの種類、有機溶媒の
種類等で変化するので一義的に決定されるものではない
が、好ましくは約１０ないし約８０％（Ｗ／Ｗ）であ
る。上記（２）において、水相と油相との量比を調整す
る場合の量比は、薬物の種類および量、油相の性質によ
って一義的に決定されるものではないが、好ましくはＷ
／Ｏ＝約１％ないし約５０％（Ｖ／Ｖ）である。上記
（３）において、Ｗ／Ｏ型乳化物の温度を調整する場合
の温度は、例えば約−２０℃ないし有機溶媒の沸点の範
囲、好ましくは約０℃ないし約３０℃、更に好ましくは
約１０℃ないし約２０℃である。Ｗ／Ｏ型乳化物の粘度
の調整の時期は、上記（１）および（２）の場合は、Ｗ
／Ｏ型乳化物を製造する時点で行うことができる。ま
た、上記（４）において、例えば外水相にＷ／Ｏ型乳化
物を添加する際に外水相の温度をあらかじめ調整してお
くことにより、上記（３）と同様の結果となるようにす
ればよい。外水相の温度は、例えば約５℃ないし約３０
℃、好ましくは約１０℃ないし約２５℃、更に好ましく
は約１２℃ないし約２０℃である。In the production method of the present invention, when the W / O / W type emulsion is formed, the viscosity of the W / O type emulsion is about 150.
It is preferably adjusted to cp to about 10,000 cp. As a method of adjusting the viscosity, for example, (1) the concentration of the biodegradable polymer in the oil phase is adjusted, (2) the amount ratio of the water phase and the oil phase is adjusted, (3) W / O type emulsification Adjust the temperature of the object, (4) adjust the temperature of the external water phase, (5) W
When injecting the / O-type emulsion into the external water phase, for example, a method of adjusting the temperature of the W / O-type emulsion with a line heater, a cooler or the like can be mentioned. These methods can be used alone or in combination. You may. In the above method, the point is that when the W / O type emulsion becomes a W / O / W type emulsion,
/ O type emulsion has a viscosity of about 150 cp to about 10,000
It only has to be 0 cp. In the above (1), the concentration in the case of adjusting the concentration of the biodegradable polymer in the oil phase varies depending on the type of biodegradable polymer, the type of organic solvent, etc., and therefore is not uniquely determined. Is preferably about 10 to about 80% (W / W). In the above (2), the amount ratio in the case of adjusting the amount ratio of the water phase and the oil phase is not uniquely determined by the kind and amount of the drug and the property of the oil phase, but is preferably W.
/ O = about 1% to about 50% (V / V). In the above (3), the temperature for adjusting the temperature of the W / O type emulsion is, for example, in the range of about -20 ° C to the boiling point of the organic solvent, preferably about 0 ° C to about 30 ° C, more preferably about 10 ° C. C. to about 20.degree. The timing of adjusting the viscosity of the W / O type emulsion is W in the case of (1) and (2) above.
/ O type emulsion can be performed at the time of manufacturing. In addition, in (4) above, for example, when the W / O type emulsion is added to the outer water phase, by adjusting the temperature of the outer water phase in advance, the same result as in (3) above can be obtained. do it. The temperature of the external water phase is, for example, about 5 ° C to about 30 ° C.
C., preferably about 10.degree. C. to about 25.degree. C., more preferably about 12.degree. C. to about 20.degree.
【００２９】有機溶媒を除去する方法は、自体公知の方
法に従って行うことができる。例えばプロペラ型撹拌機
あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら常
圧もしくは徐々に減圧にして有機溶媒を蒸発させる方
法、ロータリーエバポレーターなどを用いて真空度を調
節しながら有機溶媒を蒸発させる方法などが挙げられ
る。The organic solvent can be removed by a method known per se. For example, a method of evaporating the organic solvent by stirring at a propeller stirrer or a magnetic stirrer at atmospheric pressure or gradually reducing the pressure, a method of evaporating the organic solvent while adjusting the degree of vacuum using a rotary evaporator, etc. To be
【００３０】このようにして得られた徐放性製剤、例え
ばマイクロカプセル（マイクロスフィアと称されること
もある）は遠心分離あるいは瀘過して分取した後、マイ
クロカプセルの表面に付着している遊離の薬物、薬物保
持物質、乳化剤などを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、蒸
留水などに再分散して凍結乾燥する。凍結乾燥の際に、
凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例
えばマンニトール，澱粉類（例、コーンスターチなど）
などの水溶性多糖、無機塩類、アミノ酸、タンパク質な
どが挙げられる。これらのうち好ましくはマンニトール
である。マイクロカプセルと凝集防止剤との混合比（重
量比）は、約５０：１ないし約１：１、好ましくは約２
０：１ないし約１：１、更に好ましくは約１０：１ない
し約５：１である。洗浄中の粒子同士の凝集を防ぐため
に、洗浄液である蒸留水に凝集防止剤を加えてもよい。
該凝集防止剤としては、例えばマンニトール，ラクトー
ス，ブドウ糖，デンプン類（例、コーンスターチ等）な
どの水溶性多糖、グリシン，フィブリン，コラーゲン等
のタンパク質、塩化ナトリウム，リン酸水素ナトリウム
等の無機塩類などが挙げられる。凝集防止剤は、好まし
くはマンニトールである。The sustained-release preparation thus obtained, such as microcapsules (sometimes called microspheres), is separated by centrifugation or filtration, and then adhered to the surface of the microcapsules. The free drug, drug-holding substance, emulsifier, etc. are repeatedly washed several times with distilled water, redispersed in distilled water, etc., and freeze-dried. During freeze-drying,
An agglomeration inhibitor may be added. Examples of the aggregation preventive agent include mannitol, starches (eg, corn starch, etc.)
And water-soluble polysaccharides, inorganic salts, amino acids, proteins and the like. Of these, mannitol is preferred. The mixing ratio (weight ratio) of the microcapsules and the agglomeration inhibitor is about 50: 1 to about 1: 1, preferably about 2.
It is 0: 1 to about 1: 1 and more preferably about 10: 1 to about 5: 1. In order to prevent the particles from aggregating during washing, an aggregating inhibitor may be added to distilled water as a washing liquid.
Examples of the aggregation inhibitor include water-soluble polysaccharides such as mannitol, lactose, glucose, starches (eg, corn starch etc.), proteins such as glycine, fibrin, collagen, etc., inorganic salts such as sodium chloride, sodium hydrogen phosphate etc. Can be mentioned. The agglomeration inhibitor is preferably mannitol.
【００３１】また、凍結乾燥の後、所望により、減圧下
加温してマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除
去をさらに行ってもよい。加熱温度が基剤として用いた
生体内分解性ポリマーのガラス転移温度未満では、生理
活性ペプチドの過剰量の初期放出性改善の効果がなく、
また高温過ぎるとマイクロカプセルの融着，変形，生理
活性物質の分解，劣化等の危険性が増大する。加熱温度
は一概にいえないが、基剤として用いた生体内分解性ポ
リマーの物性（例、分子量，安定性等），生理活性ペプ
チド，マイクロカプセルの平均粒子径，加熱時間，マイ
クロカプセルの乾燥程度，加熱方法等を考慮し適宜決定
することができる。好ましくは、基剤として用いた生体
内分解性ポリマーのガラス転移温度以上で、該マイクロ
カプセルの各粒子が互いに付着しない程度の温度で加熱
乾燥する。より好ましくは、基剤として用いた生体内分
解性ポリマーのガラス転移温度からガラス転移温度より
約３０℃高い温度範囲内で加熱乾燥する。ここにおい
て、ガラス転移温度とは、示差走査熱量計を用い、加温
速度毎分１０または２０℃で昇温した際に得られる中間
点ガラス転移温度をいう。加熱乾燥時間も加熱温度，処
理するマイクロカプセル量などによって異なるが、一般
的にはマイクロカプセル自体の温度が所定の温度に達し
た後、約２４ないし約１２０時間が好ましい。さらに約
４８ないし約１２０時間が好ましい。加熱方法は特に限
定されないが、マイクロカプセルが均一に加熱される方
法であればいかなる方法を用いてもよい。該加熱乾燥方
法の好ましい具体例として、例えば恒温槽，流動槽，移
動層あるいはキルン中で加熱乾燥する方法、マイクロ波
で加熱乾燥する方法などが用いられる。これらの中で、
恒温槽中で加熱乾燥する方法が好ましい。上記のよう
に、凍結乾燥の後、マイクロカプセルを減圧下加温する
ことにより、マイクロカプセル中の有機溶媒が効率よく
除去され、生体に安全なマイクロカプセルを得ることが
できる。このようにして得られたマイクロカプセル中の
有機溶媒残存量は、約１００ｐｐｍ以下である。After freeze-drying, the water and organic solvent in the microcapsules may be further removed by heating under reduced pressure, if desired. When the heating temperature is lower than the glass transition temperature of the biodegradable polymer used as the base, there is no effect of improving the initial release of the excessive amount of the physiologically active peptide,
If the temperature is too high, the risk of fusion, deformation of microcapsules, decomposition and deterioration of physiologically active substances increases. The heating temperature cannot be generally stated, but the physical properties (eg, molecular weight, stability, etc.) of the biodegradable polymer used as the base, physiologically active peptides, average particle size of microcapsules, heating time, degree of drying of microcapsules It can be appropriately determined in consideration of the heating method and the like. Preferably, it is heated and dried at a temperature not lower than the glass transition temperature of the biodegradable polymer used as the base and at a temperature at which the particles of the microcapsules do not adhere to each other. More preferably, the biodegradable polymer used as the base is heated and dried within a temperature range of about 30 ° C. higher than the glass transition temperature of the glass transition temperature. Here, the glass transition temperature means the midpoint glass transition temperature obtained when the temperature is raised at a heating rate of 10 or 20 ° C. per minute using a differential scanning calorimeter. The heating and drying time also varies depending on the heating temperature, the amount of microcapsules to be treated, etc., but generally, about 24 to about 120 hours are preferable after the temperature of the microcapsules themselves reaches a predetermined temperature. Further, about 48 to about 120 hours are preferred. The heating method is not particularly limited, but any method may be used as long as it can uniformly heat the microcapsules. As a preferred specific example of the heating and drying method, for example, a method of heating and drying in a constant temperature tank, a fluidized tank, a moving bed or a kiln, a method of heating and drying with microwaves, and the like are used. Among these,
A method of heating and drying in a constant temperature bath is preferable. As described above, by heating the microcapsules under reduced pressure after freeze-drying, the organic solvent in the microcapsules can be efficiently removed, and microcapsules safe for living organisms can be obtained. The residual amount of the organic solvent in the microcapsules thus obtained is about 100 ppm or less.
【００３２】マイクロカプセルは、そのままあるいはマ
イクロカプセルを原料物質として種々の剤形に製剤化
し、非経口剤（例、筋肉内，皮下，臓器などへの注射剤
または埋め込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘膜剤
等）、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤，軟
カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形製剤、シロップ
剤，乳剤，懸濁剤等の液剤等〕などとして投与すること
ができる。例えば、マイクロカプセルを注射剤とするに
は、マイクロカプセルを分散剤（例、Tween 80，HCO-6
0，カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムを含む），アルギン酸ナトリウムな
ど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン
など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，マンニトー
ル，ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性懸濁
剤とするか、ゴマ油，コーン油などの植物油と共に分散
して、油性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤
とする。マイクロカプセルの粒子径は、例えば懸濁注射
剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足す
る範囲であればよく、例えば、平均粒子径として約０．
１から約５００μmの範囲が挙げられる。好ましくは、
約１から約３００μmの範囲の粒子径である。さらに好
ましくは、約２から約２００μmの範囲の平均粒子径で
ある。 徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、前
記のように浸透圧調節剤を外水相中に加えることによ
り、その形状は通針性により適した球状になる。マイク
ロカプセルを無菌製剤にするには、例えば製造全工程を
無菌にする方法，ガンマ線で滅菌する方法，防腐剤を添
加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。Microcapsules can be formulated into various dosage forms as they are or by using the microcapsules as raw materials, and parenteral preparations (eg, intramuscular, subcutaneous, injectable or implantable agents into organs, nasal cavity, rectum, uterus, etc.) Transmucosal agents, etc.), oral agents [eg, capsules (eg, hard capsules, soft capsules, etc.), solid preparations such as granules, powders, liquid preparations such as syrups, emulsions, suspensions, etc.] Can be administered as. For example, to make microcapsules for injection, microcapsules can be used as a dispersant (eg, Tween 80, HCO-6).
0, Aqueous suspension with carboxymethyl cellulose (including sodium carboxymethyl cellulose), sodium alginate, etc., preservative (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), tonicity agent (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.) It is used as a turbid agent or dispersed with a vegetable oil such as sesame oil and corn oil to give a sustained release injection that can be actually used as an oily suspension. The particle size of the microcapsules may be in the range that satisfies the degree of dispersion and needle penetration when used as a suspension injection, for example, an average particle size of about 0.
The range is from 1 to about 500 μm. Preferably,
The particle size is in the range of about 1 to about 300 μm. More preferably, the average particle size is in the range of about 2 to about 200 μm. When the sustained-release preparation is a microcapsule, by adding the osmotic pressure adjusting agent to the outer aqueous phase as described above, the shape thereof becomes a spherical shape more suitable for needle penetration. Examples of aseptic preparations of microcapsules include, but are not limited to, a method of sterilizing all manufacturing steps, a method of sterilizing with gamma rays, and a method of adding a preservative.
【００３３】本発明の徐放性製剤は、低毒性で哺乳動物
（例、ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウス，ラット，ウサ
ギ等）に対して安全に用いることができる。徐放性製剤
の投与量は、薬物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続
時間、対象疾病〔例、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮内
膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳癌，膀
胱癌，子宮頚部癌，慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性白
血病，大腸癌，胃炎，ホジキン病，悪性黒色腫，転移，
多発性骨髄腫，非ホジキン性リンパ腫，非小細胞肺癌，
卵巣癌，消化性潰瘍，全身性真菌感染症，小細胞肺癌，
心弁膜症，乳腺症，多嚢胞性卵巣，不妊，慢性無排卵症
婦人における適性排卵誘発，ざそう（アクネ），無月経
（例、続発性無月経），卵巣および乳房の嚢胞性疾患
（多嚢胞性卵巣を含む），婦人科系の癌，卵巣性高アン
ドロゲン血症および多毛症，胸腺幼若化を介したＴ細胞
産生によるＡＩＤＳ，男性性犯罪者の治療のための男性
避妊等のホルモン依存性疾患の治療および避妊，月経前
症候群（ＰＭＳ）の症状軽減，体外受精（ＩＶＦ）
等〕、対象動物などによって種々異なるが、薬物の有効
量であればよい。薬物の１回あたりの投与量としては、
例えば徐放性製剤が１カ月製剤である場合、好ましく
は、成人１人当たり約０．０１mgないし約１００mg／kg
体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好ましく
は、約０．０５mgないし約５０mg／kg体重の範囲から適
宜選ぶことができる。特に好ましくは、約０．１mgない
し約１０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。
１回あたりの徐放性製剤の投与量は成人１人当たり好ま
しくは、約０．１mgないし約５００mg／kg体重の範囲か
ら適宜選ぶことができる。さらに好ましくは、約０．２
mgないし約３００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことが
できる。投与回数は、数週間に１回、１か月に１回、あ
るいは数か月に１回等、薬物の種類と含量、剤形、薬物
放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適宜
選ぶことができる。The sustained-release preparation of the present invention has low toxicity and can be safely used for mammals (eg, human, cow, pig, dog, cat, mouse, rat, rabbit, etc.). The dose of the sustained-release preparation depends on the type and content of the drug, the dosage form, the duration of drug release, the target disease [eg, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, endometriosis, uterine fibroid, uterine fibroid, puberty Early onset, breast cancer, bladder cancer, cervical cancer, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, colon cancer, gastritis, Hodgkin's disease, malignant melanoma, metastasis,
Multiple myeloma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer,
Ovarian cancer, peptic ulcer, systemic fungal infection, small cell lung cancer,
Valvular heart disease, mastopathy, polycystic ovary, infertility, proper ovulation induction in women with chronic anovulation, acne, amenorrhea (eg, secondary amenorrhea), cystic disease of the ovary and breast (multi) (Including cystic ovary), gynecological cancer, ovarian hyperandrogenemia and hirsutism, AIDS due to T cell production through thymus blastogenesis, and male contraceptives for the treatment of male offenders Treatment of addictive diseases and contraception, reduction of symptoms of premenstrual syndrome (PMS), in vitro fertilization (IVF)
Etc.], but the effective amount of the drug may be varied depending on the target animal and the like. The dose of the drug per dose is
For example, when the sustained-release preparation is a one-month preparation, preferably about 0.01 mg to about 100 mg / kg per adult
It can be appropriately selected from the range of body weight. More preferably, it can be appropriately selected from the range of about 0.05 mg to about 50 mg / kg body weight. Particularly preferably, it can be appropriately selected from the range of about 0.1 mg to about 10 mg / kg body weight.
The dose of the sustained-release preparation per dose is preferably about 0.1 mg to about 500 mg / kg body weight per adult and can be appropriately selected. More preferably, about 0.2
It can be appropriately selected from the range of mg to about 300 mg / kg body weight. The frequency of administration may be selected once every few weeks, once every month, or once every few months, depending on the type and content of drug, dosage form, duration of drug release, target disease, target animal, etc. be able to.
【００３４】[0034]
【発明の実施の形態】以下に参考例および実施例を挙げ
て本発明をさらに具体的に説明する。以下の参考例およ
び実施例中、％は特記しない限り重量％を示す。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described more specifically with reference to the following Reference Examples and Examples. In the following Reference Examples and Examples,% means% by weight unless otherwise specified.
実施例１ N-(S)-2-Tetrahydrofuroyl-Gly-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-S
er-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（以
下ペプチドＡと略記する）の酢酸塩（ＴＡＰ社製）500m
gを、蒸留水 0.6ml に溶解した。得られる溶液を、乳酸
−グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記する）
（和光純薬製、lot.940810、乳酸／グリコール酸（モル
比）：74/26、ＧＰＣ重量平均分子量：10,000、ＧＰＣ
数平均分子量：3,900、末端基定量法による数平均分子
量：3,700）4.5gをジクロロメタン5.8mlに溶解した溶液
に加え、小型ホモジナイザー（キネマチカ社製）で６０
秒間混合してＷ／Ｏ型乳化物を得た。このＷ／Ｏ型乳化
物を16℃に冷却した後、予め16℃に冷却しておいた0.1
％ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学
製）水溶液1000ml中に注入し、タービン型ホモミキサー
（特殊機化製）を用い、7000 rpm でＷ／Ｏ／Ｗ型乳化
物とした。このＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を室温で３時間撹拌
してジクロロメタンを揮散させ、Ｗ／Ｏ型乳化物を固化
させた後、遠心分離機（０５ＰＲ−２２、日立製作所）
を用いて 2000 rpm で遠心分離した。得られる沈殿物を
蒸留水に再分散後、分散液をさらに遠心分離し、遊離薬
物を洗浄除去した。得られたマイクロカプセルを少量の
蒸留水に再分散後、分散液にD-マンニトール0.3gを加
え、凍結乾燥し、粉末としてマイクロカプセルを得た。
マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中のペ
プチドＡの含有率はそれぞれ5ないし60 μm、9.5％（w/
w）であった。Example 1 N- (S) -2-Tetrahydrofuroyl-Gly-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-S
er-NMeTyr-DLys (Nic) -Leu-Lys (Nisp) -Pro-DAlaNH 2 (hereinafter abbreviated as peptide A) acetate (manufactured by TAP) 500 m
g was dissolved in 0.6 ml of distilled water. The resulting solution is a lactic acid-glycolic acid copolymer (hereinafter abbreviated as PLGA)
(Wako Pure Chemical Industries, lot.940810, lactic acid / glycolic acid (molar ratio): 74/26, GPC weight average molecular weight: 10,000, GPC
4.5 g of number average molecular weight: 3,900, number average molecular weight by end group quantification method: 3,700) was dissolved in 5.8 ml of dichloromethane, and a small homogenizer (Kinematica Co., Ltd.) was used to add 60
The mixture was mixed for a second to obtain a W / O type emulsion. This W / O type emulsion was cooled to 16 ° C and then cooled to 16 ° C in advance.
% Polyvinyl alcohol (EG-40, manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry) was poured into 1000 ml, and a W / O / W type emulsion was prepared at 7,000 rpm using a turbine homomixer (manufactured by Tokushu Kika). This W / O / W type emulsion is stirred at room temperature for 3 hours to volatilize dichloromethane to solidify the W / O type emulsion and then centrifuge (05PR-22, Hitachi Ltd.).
Was centrifuged at 2000 rpm. The obtained precipitate was redispersed in distilled water, and the dispersion was further centrifuged to wash and remove the free drug. After redispersing the obtained microcapsules in a small amount of distilled water, 0.3 g of D-mannitol was added to the dispersion and freeze-dried to obtain microcapsules as powder.
The particle size distribution of the microcapsules and the content of peptide A in the microcapsules were 5 to 60 μm and 9.5% (w /
w).
【００３５】実施例２ ＰＬＧＡ（和光純薬製、lot.940813、乳酸／グリコール
酸（モル比）：73/27、ＧＰＣ重量平均分子量：13,00
0、ＧＰＣ数平均分子量：4,500、末端基定量法による数
平均分子量：4,700）を用いる以外は実施例１と同様に
してマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度
分布は5ないし60 μm、マイクロカプセル中のペプチド
Ａの含有率は9.5％（w/w）であった。Example 2 PLGA (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, lot.940813, lactic acid / glycolic acid (molar ratio): 73/27, GPC weight average molecular weight: 13,00
0, GPC number average molecular weight: 4,500, number average molecular weight by end group quantification method: 4,700) were used in the same manner as in Example 1 to obtain microcapsules. The particle size distribution of the microcapsules was 5 to 60 μm, and the content of peptide A in the microcapsules was 9.5% (w / w).
【００３６】実施例３ ＰＬＧＡ（和光純薬製、lot.940808、乳酸／グリコール
酸（モル比）：74/26、ＧＰＣ重量平均分子量：7,800、
ＧＰＣ数平均分子量：3,500、末端基定量法による数平
均分子量：3,000）を用いる以外は実施例１と同様にし
てマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分
布は5ないし60 μm、マイクロカプセル中のペプチドＡ
の含有率は9.5％（w/w）であった。Example 3 PLGA (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, lot.940808, lactic acid / glycolic acid (molar ratio): 74/26, GPC weight average molecular weight: 7,800,
Microcapsules were obtained in the same manner as in Example 1 except that the GPC number average molecular weight: 3,500 and the number average molecular weight by the end group quantitative method: 3,000) were used. Particle size distribution of microcapsules is 5 to 60 μm, peptide A in microcapsules
Was 9.5% (w / w).
【００３７】実施例４ ペプチドＡの酢酸塩の量を794mgとする以外は実施例１
と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセ
ルの粒度分布は5ないし60 μm、マイクロカプセル中の
ペプチドＡの含有率は14.3％（w/w）であった。Example 4 Example 1 except that the amount of the acetate salt of peptide A was 794 mg.
Microcapsules were obtained in the same manner as. The particle size distribution of the microcapsules was 5 to 60 μm, and the content of peptide A in the microcapsules was 14.3% (w / w).
【００３８】実施例５ ペプチドＡの酢酸塩15gを、蒸留水 18ml に溶解した。
得られる溶液を、ＰＬＧＡ（和光純薬製、lot.940810、
乳酸／グリコール酸（モル比）：74/26、ＧＰＣ重量平
均分子量：10,000、ＧＰＣ数平均分子量：3,900、末端
基定量法による数平均分子量：3,700）135gをジクロロ
メタン174mlに溶解した溶液に加え、ホモジナイザーで
混合してＷ／Ｏ型乳化物を得た。このＷ／Ｏ型乳化物
を、予め17℃に冷却しておいた0.1％ポリビニルアルコ
ール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液30 l中に注
入し、インライン型ホモミキサーを用い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型
乳化物とした。このＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を室温で撹拌し
てジクロロメタンを揮散させ、Ｗ／Ｏ型乳化物を固化さ
せた後、遠心分離機を用いて遠心分離した。得られる沈
殿物を蒸留水で洗浄し、遊離薬物を除去した。得られた
マイクロカプセルを少量の蒸留水に再分散後、分散液に
D-マンニトール13.5gを加え、凍結乾燥し、さらに恒温
槽中40ないし43℃,19時間、引き続いて42ないし44℃,48
時間減圧乾燥し、粉末としてマイクロカプセルを得た。
マイクロカプセルの粒度分布は3ないし６０μｍ、マイ
クロカプセル中のペプチドＡの含有率は8.7％（w/w）で
あった。Example 5 15 g of the peptide A acetate salt was dissolved in 18 ml of distilled water.
The solution obtained was treated with PLGA (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, lot.940810,
Lactic acid / glycolic acid (molar ratio): 74/26, GPC weight average molecular weight: 10,000, GPC number average molecular weight: 3,900, number average molecular weight by end group quantification method: 3,700) 135 g was added to a solution dissolved in 174 ml of dichloromethane, and a homogenizer was added. To obtain a W / O type emulsion. This W / O type emulsion was poured into 30 l of a 0.1% polyvinyl alcohol (EG-40, manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry) aqueous solution which had been cooled to 17 ° C., and the W / O type was mixed using an in-line homomixer. / W type emulsion. This W / O / W type emulsion was stirred at room temperature to volatilize dichloromethane to solidify the W / O type emulsion, and then centrifuged using a centrifuge. The resulting precipitate was washed with distilled water to remove free drug. After redispersing the obtained microcapsules in a small amount of distilled water,
Add 13.5 g of D-mannitol, freeze-dry, and then in a constant temperature bath at 40 to 43 ° C for 19 hours, then 42 to 44 ° C at 48
After drying under reduced pressure for an hour, microcapsules were obtained as powder.
The particle size distribution of the microcapsules was 3 to 60 μm, and the content of peptide A in the microcapsules was 8.7% (w / w).
【００３９】実施例６ ペプチドＡの酢酸塩の代わりに NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pa
l-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2の酢
酸塩（シンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ）社製）を用いる以
外は実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マ
イクロカプセルの粒度分布は5ないし60 μm、マイクロ
カプセル中のペプチドの含有率は9.4％（w/w）であっ
た。Example 6 Instead of the acetate salt of peptide A, NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pa
Microcapsules were prepared in the same manner as in Example 1 except that l-Ser-Tyr-DhArg (Et 2 ) -Leu-hArg (Et 2 ) -Pro-DAlaNH 2 acetate (manufactured by Syntex) was used. Obtained. The particle size distribution of the microcapsules was 5 to 60 μm, and the peptide content in the microcapsules was 9.4% (w / w).
【００４０】実施例７ ペプチドＡの酢酸塩857mgを、蒸留水 0.8ml に溶解し
た。得られる溶液を、ＰＬＧＡ（和光純薬製、lot.9505
26、乳酸／グリコール酸（モル比）：74/26、ＧＰＣ重
量平均分子量：11,700、ＧＰＣ数平均分子量：5,200、
末端基定量法による数平均分子量：3,800）4.5gをジク
ロロメタン6mlに溶解した溶液に加え、ホモジナイザー
で混合してＷ／Ｏ型乳化物を得た。この後の操作は、分
散液にＤ−マンニトール0.5gを加える以外は、実施例１
と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセ
ルの粒度分布は5ないし60 μm、マイクロカプセル中の
ペプチドＡの含有率は11.7％（w/w）であった。Example 7 857 mg of the peptide A acetate salt was dissolved in 0.8 ml of distilled water. The obtained solution was PLGA (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, lot.9505
26, lactic acid / glycolic acid (molar ratio): 74/26, GPC weight average molecular weight: 11,700, GPC number average molecular weight: 5,200,
4.5 g of number average molecular weight: 3,800) determined by end group quantification method was added to a solution prepared by dissolving 6 ml of dichloromethane and mixed with a homogenizer to obtain a W / O type emulsion. Subsequent operations were the same as in Example 1 except that 0.5 g of D-mannitol was added to the dispersion.
Microcapsules were obtained in the same manner as. The particle size distribution of the microcapsules was 5 to 60 μm, and the content of peptide A in the microcapsules was 11.7% (w / w).
【００４１】実施例８ ペプチドＡの酢酸塩の量を1125mg、蒸留水の量を1ml、
ジクロロメタンの量を6.3mlとする以外は、実施例７と
同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセル
の粒度分布は5ないし60 μm、マイクロカプセル中のペ
プチドＡの含有率は14.6％（w/w）であった。Example 8 The amount of acetate of peptide A was 1125 mg, the amount of distilled water was 1 ml,
Microcapsules were obtained in the same manner as in Example 7, except that the amount of dichloromethane was changed to 6.3 ml. The particle size distribution of the microcapsules was 5 to 60 μm, and the content of peptide A in the microcapsules was 14.6% (w / w).
【００４２】実施例９ ペプチドＡの酢酸塩の量を1421mg、蒸留水の量を1.2m
l、ジクロロメタンの量を6.7mlとする以外は、実施例７
と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセ
ルの粒度分布は5ないし60 μm、マイクロカプセル中の
ペプチドＡの含有率は17.5％（w/w）であった。Example 9 The amount of peptide A acetate was 1421 mg, and the amount of distilled water was 1.2 m.
Example 7 except that the amounts of l and dichloromethane were 6.7 ml.
Microcapsules were obtained in the same manner as. The particle size distribution of the microcapsules was 5 to 60 μm, and the content of peptide A in the microcapsules was 17.5% (w / w).
【００４３】実施例１０ 0.1% ポリビニルアルコール水溶液1,000ml中に、D-マン
ニトール50gを加える以外は、実施例８と同様にしてマ
イクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布は
5ないし60 μm、マイクロカプセル中のペプチドＡの含
有率は14.7％（w/w）であった。Example 10 Microcapsules were obtained in the same manner as in Example 8 except that 50 g of D-mannitol was added to 1,000 ml of a 0.1% polyvinyl alcohol aqueous solution. The particle size distribution of microcapsules
The content of peptide A in the microcapsules was 5 to 60 μm and was 14.7% (w / w).
【００４４】実施例１１ 0.1% ポリビニルアルコール水溶液1,000ml中に、D-マン
ニトール50gを加える以外は、実施例９と同様にしてマ
イクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布は
5ないし60 μm、マイクロカプセル中のペプチドＡの含
有率は17.0％（w/w）であった。Example 11 Microcapsules were obtained in the same manner as in Example 9 except that 50 g of D-mannitol was added to 1,000 ml of a 0.1% polyvinyl alcohol aqueous solution. The particle size distribution of microcapsules
The content of peptide A in the microcapsules was 5 to 60 μm and was 17.0% (w / w).
【００４５】参考例１ ペプチドＡの酢酸塩1125mgと、ＰＬＧＡ（和光純薬製、
lot.950526、乳酸／グリコール酸（モル比）：74/26、
ＧＰＣ重量平均分子量：11,700、ＧＰＣ数平均分子量：
5,200、末端基定量法による数平均分子量：3,800）4.5g
をジクロロメタン6.0mlに溶解した。この溶液を16℃に
冷却した後、予め16℃に冷却しておいた0.1％ポリビニ
ルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液10
00ml中に注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化
製）を用い、7000 rpm でＯ／Ｗ型乳化物とした。この
Ｏ／Ｗ型乳化物を室温で３時間撹拌してジクロロメタン
を揮散させた後、遠心分離機（０５ＰＲ−２２、日立製
作所）を用いて 2000 rpm で遠心分離した。得られる沈
殿物を蒸留水に再分散後、分散液をさらに遠心分離し、
遊離薬物を洗浄除去した。得られたマイクロカプセルを
少量の蒸留水に再分散後、分散液にD-マンニトール0.5g
を加え、凍結乾燥し、粉末としてマイクロカプセルを得
た。マイクロカプセルの粒度分布は5ないし60 μm、マ
イクロカプセル中のペプチドＡの含有率は13.2％（w/
w）であった。Reference Example 1 Peptide A acetate 1125 mg and PLGA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.,
lot.950526, lactic acid / glycolic acid (molar ratio): 74/26,
GPC weight average molecular weight: 11,700, GPC number average molecular weight:
5,200, number average molecular weight by end group determination method: 3,800) 4.5 g
Was dissolved in 6.0 ml of dichloromethane. After cooling this solution to 16 ° C., an aqueous solution of 0.1% polyvinyl alcohol (EG-40, manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry) which has been cooled to 16 ° C. in advance 10
It was poured into 00 ml, and a turbine homomixer (made by Tokushu Kiki Co., Ltd.) was used to obtain an O / W emulsion at 7000 rpm. The O / W emulsion was stirred at room temperature for 3 hours to volatilize dichloromethane, and then centrifuged at 2000 rpm using a centrifuge (05PR-22, Hitachi Ltd.). After re-dispersing the obtained precipitate in distilled water, the dispersion is further centrifuged,
Free drug was washed off. After redispersing the obtained microcapsules in a small amount of distilled water, 0.5 g of D-mannitol was added to the dispersion.
Was added and freeze-dried to obtain microcapsules as powder. The particle size distribution of the microcapsules is 5 to 60 μm, and the content of peptide A in the microcapsules is 13.2% (w /
w).
【００４６】参考例２ ペプチドＡの酢酸塩の量を1421mg、ジクロロメタンの量
を6.2mlとする以外は、参考例１と同様にしてマイクロ
カプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布は5ない
し60 μm、マイクロカプセル中のペプチドＡの含有率は
15.9％（w/w）であった。Reference Example 2 Microcapsules were obtained in the same manner as in Reference Example 1 except that the amount of acetate of peptide A was 1421 mg and the amount of dichloromethane was 6.2 ml. The particle size distribution of the microcapsules is 5 to 60 μm, and the content of peptide A in the microcapsules is
It was 15.9% (w / w).
【００４７】参考例３ 0.1% ポリビニルアルコール水溶液1,000ml中に、D-マン
ニトール50gを加える以外は、参考例２と同様にしてマ
イクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布は
5ないし60 μm、マイクロカプセル中のペプチドＡの含
有率は15.5％（w/w）であった。Reference Example 3 Microcapsules were obtained in the same manner as in Reference Example 2 except that 50 g of D-mannitol was added to 1,000 ml of a 0.1% polyvinyl alcohol aqueous solution. The particle size distribution of microcapsules
The content of peptide A in the microcapsules was 5 to 60 μm and was 15.5% (w / w).
【００４８】実験例１ 実施例４で得られたマイクロカプセル約 20 mg を分散
溶媒（2.5 mgのカルボキシメチルセルロース、0.5 mg
のポリソルベート 80、25 mg のマンニトールを溶解し
た蒸留水）0.5 ml に分散して１０週齢雄性ＳＤラット
の背部皮下に２２Ｇ注射針で投与した。投与後一定時間
毎にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロカプ
セルを取り出し、この取り出したマイクロカプセル中の
ペプチドＡを定量した結果を表１に示す。Experimental Example 1 About 20 mg of the microcapsules obtained in Example 4 was dispersed in a dispersion solvent (2.5 mg of carboxymethylcellulose, 0.5 mg).
Polysorbate 80, 25 mg of mannitol in distilled water) was dispersed in 0.5 ml, and the mixture was subcutaneously administered to the back of 10-week-old male SD rats with a 22G needle. Rats were sacrificed at regular intervals after administration, microcapsules remaining at the administration site were taken out, and the results of quantifying peptide A in the taken-out microcapsules are shown in Table 1.
【表１】 -------------------------------------- 時間 ペプチドＡ残存率（％） -------------------------------------- １日 ９６．４ １週 ８４．８ ２週 ５９．２ ３週 ３８．８ ４週 ２４．６ -------------------------------------- 表１の結果に示されるように、本発明製造法により得ら
れるマイクロカプセルでは、初期バーストがほとんどな
く、ペプチドＡが定常的に放出されている。[Table 1] -------------------------------------- Time Peptide A residual rate (%) -------------------------------------- 1 day 96.4 1 week 84.8 2 weeks 59.2 3 weeks 38.8 4 weeks 24.6 ------------------------------------- -As shown in the results of Table 1, the microcapsules obtained by the production method of the present invention have almost no initial burst, and peptide A is constantly released.
【００４９】[0049]
【発明の効果】本発明の製造法によれば、ペプチド
〔Ｉ〕またはその塩を含有する徐放性製剤が容易かつ好
収率で得られる。また、本製造法により得られる徐放性
製剤は、ペプチド〔Ｉ〕の長期間にわたる定常的な放出
を示し、投与直後における過剰量の薬物放出を抑制し得
る。特に、徐放性製剤投与後のペプチド〔Ｉ〕によるヒ
スタミン遊離作用が抑制される。さらに、本発明の製造
法により得られる徐放性製剤は、光，熱，湿気，着色等
に対して安定であり、保存安定性に優れる。特に、同一
の放出パターンを有する徐放性製剤の製造においては、
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ法では、従来のＯ／Ｗ法と比較し
て、分子量がより大きくガラス転移温度のより高い生体
内分解性ポリマーを使用することができるので、保存安
定性のより優れた徐放性製剤を製造することができる。According to the production method of the present invention, a sustained-release preparation containing peptide [I] or a salt thereof can be easily obtained in good yield. Further, the sustained-release preparation obtained by the present production method shows a constant release of peptide [I] for a long period of time, and can suppress the release of an excessive amount of the drug immediately after administration. In particular, the histamine releasing action of peptide [I] after administration of the sustained-release preparation is suppressed. Furthermore, the sustained-release preparation obtained by the production method of the present invention is stable against light, heat, moisture, coloring, etc. and has excellent storage stability. Particularly in the production of sustained release formulations having the same release pattern,
In the W / O / W method of the present invention, a biodegradable polymer having a larger molecular weight and a higher glass transition temperature can be used as compared with the conventional O / W method. An excellent sustained-release preparation can be produced.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/06 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 37/43 ＡＣＶ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location C07K 7/06 ZNA A61K 37/43 ACV
Claims (18)
ミドを、Ｑは水素またはメチルを、Ａはニコチノイルま
たはＮ,Ｎ’−ジエチルアミジノを、Ｂはイソプロピル
またはＮ,Ｎ’−ジエチルアミジノを示す〕で表される
生理活性ペプチドまたはその塩を含む液を内水相とし、
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリ
マーを含む溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物を製造し、
ついで得られる乳化物を外水相に加えＷ／Ｏ／Ｗ型乳化
物を製造することを特徴とする徐放性製剤の製造法。(1) Formula (1) [Wherein X represents hydrogen or tetrahydrofurylcarboxamide, Q represents hydrogen or methyl, A represents nicotinoyl or N, N'-diethylamidino, and B represents isopropyl or N, N'-diethylamidino]. A liquid containing a physiologically active peptide or salt thereof as an internal aqueous phase,
A W / O type emulsion containing a solution containing a biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal as an oil phase is produced,
Next, a method for producing a sustained-release preparation, which comprises adding the obtained emulsion to an external water phase to produce a W / O / W type emulsion.
ルである請求項１記載の製造法。2. The method according to claim 1, wherein the biodegradable polymer is an aliphatic polyester.
共重合体である請求項２記載の製造法。3. The method according to claim 2, wherein the aliphatic polyester is a lactic acid-glycolic acid copolymer.
リコール酸の組成比（モル％）が約１００／０ないし約
４０／６０である請求項３記載の製造法。4. The method according to claim 3, wherein the composition ratio (mol%) of lactic acid and glycolic acid in the lactic acid-glycolic acid copolymer is about 100/0 to about 40/60.
子量が約５，０００ないし約２０，０００である請求項
３記載の製造法。5. The method according to claim 3, wherein the lactic acid-glycolic acid copolymer has a weight average molecular weight of about 5,000 to about 20,000.
約０．１ないし約１５０％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記
載の製造法。6. The method according to claim 1, wherein the concentration of the physiologically active peptide in the inner aqueous phase is about 0.1 to about 150% (W / V).
が約０．１ないし約８０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１記
載の製造法。7. The method according to claim 1, wherein the concentration of the biodegradable polymer in the oil phase is about 0.1 to about 80% (W / W).
５０％（Ｖ／Ｖ）である請求項１記載の製造法。8. The method according to claim 1, wherein the amount ratio of the internal water phase to the oil phase is about 1 to about 50% (V / V).
０，０００倍である請求項１記載の製造法。9. The volume of the external water phase is about 1 to about 1 of the volume of the oil phase.
The production method according to claim 1, which is 10,000 times.
求項１記載の製造法。10. The method according to claim 1, wherein the sustained-release preparation is a microcapsule.
ミドである請求項１記載の製造法。11. The method according to claim 1, wherein X is 2-tetrahydrofurylcarboxamide.
が（２Ｓ）−テトラヒドロフリルカルボキサミドである
請求項１１記載の製造法。12. The method according to claim 11, wherein the 2-tetrahydrofurylcarboxamide is (2S) -tetrahydrofurylcarboxamide.
徐放性製剤。15. A sustained-release preparation produced by the production method according to claim 1.
性ポリマーに対して約０．０１ないし約５０％（Ｗ／
Ｗ）である請求項１５記載の徐放性製剤。16. The content of the bioactive peptide in the biodegradable polymer is about 0.01 to about 50% (W /
W) which is W).
の徐放性製剤。17. The sustained-release preparation according to claim 15, which is a microcapsule.
１７記載の徐放性製剤。18. The sustained-release preparation according to claim 17, wherein the microcapsules are for injection.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8008265A JPH08259460A (en) | 1995-01-23 | 1996-01-22 | Production of sustained release pharmaceutical preparation |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP822495 | 1995-01-23 | ||
| JP7-8224 | 1995-01-23 | ||
| JP8008265A JPH08259460A (en) | 1995-01-23 | 1996-01-22 | Production of sustained release pharmaceutical preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259460A true JPH08259460A (en) | 1996-10-08 |
Family
ID=26342694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8008265A Withdrawn JPH08259460A (en) | 1995-01-23 | 1996-01-22 | Production of sustained release pharmaceutical preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08259460A (en) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036099A1 (en) * | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof |
| WO2002002144A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases |
| WO2003002091A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same |
| WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
| JP2003252751A (en) * | 2001-12-26 | 2003-09-10 | Takeda Chem Ind Ltd | New microsphere and method for producing the same |
| WO2004024056A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for the production of microspheres and unit therefor |
| JP2004238400A (en) * | 2001-06-29 | 2004-08-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Sustained release composition and method for producing the same |
| JP2005509611A (en) * | 2001-10-10 | 2005-04-14 | ピエール、ファーブル、メディカマン | Sustained release biodegradable microspheres and method for producing the same |
| JP2005536512A (en) * | 2002-07-16 | 2005-12-02 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | Stable nanoparticulate active substance liquid dosage composition |
| JP2008505057A (en) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | 武田薬品工業株式会社 | Sustained release composition, production method and use thereof |
| WO2008066117A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic amine compound |
| US8124057B2 (en) | 1998-11-12 | 2012-02-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Propellant-based nanoparticulate dry powder aerosols and method of making |
| WO2014010614A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | 武田薬品工業株式会社 | Method for manufacturing microcapsule powder |
-
1996
- 1996-01-22 JP JP8008265A patent/JPH08259460A/en not_active Withdrawn
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036099A1 (en) * | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof |
| US8124057B2 (en) | 1998-11-12 | 2012-02-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Propellant-based nanoparticulate dry powder aerosols and method of making |
| WO2002002144A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases |
| US8067030B2 (en) | 2001-06-29 | 2011-11-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release composition and method of producing the same |
| WO2003002091A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same |
| US8815801B2 (en) | 2001-06-29 | 2014-08-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release composition and method of producing the same |
| JP2004238400A (en) * | 2001-06-29 | 2004-08-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Sustained release composition and method for producing the same |
| US8246987B2 (en) | 2001-06-29 | 2012-08-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release composition and method of producing the same |
| EP2108363A1 (en) | 2001-06-29 | 2009-10-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release composition comprising lactic acid-glycolic acid copolymer and process for producing the same |
| JP2005509611A (en) * | 2001-10-10 | 2005-04-14 | ピエール、ファーブル、メディカマン | Sustained release biodegradable microspheres and method for producing the same |
| WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
| JP2003252751A (en) * | 2001-12-26 | 2003-09-10 | Takeda Chem Ind Ltd | New microsphere and method for producing the same |
| JP2005536512A (en) * | 2002-07-16 | 2005-12-02 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | Stable nanoparticulate active substance liquid dosage composition |
| JP4776229B2 (en) * | 2002-07-16 | 2011-09-21 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | Stable nanoparticulate active substance liquid dosage composition |
| WO2004024056A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for the production of microspheres and unit therefor |
| JP2008505057A (en) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | 武田薬品工業株式会社 | Sustained release composition, production method and use thereof |
| WO2008066117A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic amine compound |
| WO2014010614A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | 武田薬品工業株式会社 | Method for manufacturing microcapsule powder |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6630156B1 (en) | Process for preparing biodegradable microspheres containing physiologically active agents | |
| JP5622760B2 (en) | Lactic acid polymer and method for producing the same | |
| JP2963540B2 (en) | Polymer microparticles for drug delivery | |
| JP5860300B2 (en) | Sustained release composition and method for producing the same | |
| DK174804B1 (en) | Process for the preparation of self-dispersible block copolymers, copolymer drug powders, processes for their preparation, and processes for preparing frozen, stable, aqueous dispersions of copolymer and drug | |
| NL195056C (en) | Process for the preparation of preparations containing salts of peptides with carboxy terminated polyesters. | |
| TWI481424B (en) | Sustained-release composition and method for producing the same | |
| CN101163464A (en) | Polymeric implants, preferably containing a mixture of PEG and PLG, for controlled release of a GnRH | |
| US20050158392A1 (en) | Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same | |
| DK1532985T3 (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE | |
| JPH08259460A (en) | Production of sustained release pharmaceutical preparation | |
| NO331883B1 (en) | Controlled release mixture and method of preparation thereof. | |
| JPH10273447A (en) | Delayed-release microsphere and its production and use | |
| KR100566573B1 (en) | Preparation method of sustained release microspheres containing LHRH analogue | |
| WO1996022786A1 (en) | Sustained-release preparation and use | |
| JPH09241178A (en) | Production of sustained release pharmaceutical preparation of adenocorticotropic hormone derivative | |
| JP3902518B2 (en) | Process for producing lactic acid-glycolic acid polymer for sustained release composition | |
| JP5188670B2 (en) | Sustained release composition and method for producing the same | |
| Bei et al. | SHORT COMMUNICATION A new stabilizer used in microencapsulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030401 |