JP2005509611A - Slow release biodegradable microspheres and a method of manufacturing - Google Patents

Slow release biodegradable microspheres and a method of manufacturing Download PDF

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モンセラー、ルトジャン
ロサ、アロラ
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Abstract

本発明は、水溶性の活性成分を徐放する微小球の形態の医薬組成物の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition in the form of microspheres which gradually releases a water-soluble active ingredient. 本発明は、、上記方法が、活性成分を適量の水に溶解させ、生成する活性成分の水溶液を、平均分子量が40000〜80000の範囲のd,l-ラクチド-コ-グリコリドマトリックスコポリマーを塩素化炭化水素に溶解したもので乳化し、第一の超微細で均質なエマルションを生成し、この生成する第一のエマルションを界面活性剤、増粘剤および浸透剤を含む外部水相中で乳化し、溶媒の抽出-蒸発により微小球を得て、これを濾過、洗浄および乾燥の後に回収する連続的工程を含んでなることを特徴とする。 The present invention ,, the method, by dissolving the active ingredient in a suitable amount of water, an aqueous solution of the resulting active ingredient, d ranging average molecular weight of from 40,000 to 80000, l-lactide - co - chlorinated glycolide matrix copolymer emulsified by the solution of a hydrocarbon to produce a homogeneous emulsion in a first ultrafine to emulsify the first emulsion to the externally generated aqueous phase containing a surfactant, a thickener and a penetrating agent , solvent extraction - to obtain microspheres by evaporation, which is filtered, characterized in that it comprises a continuous process for recovering after washing and drying. また、本発明は、上記の方法を実行することによって得ることができ、2ヶ月を上回る期間にわたって、有利には少なくとも3ヶ月の期間にわたって連続放出する微小球に関する。 Further, the present invention is the above method can be obtained by the execution over a period of greater than two months, about advantageous microspheres continuous release over a period of at least 3 months.

Description

本発明は、水溶性活性成分を徐放する微小球の形態の医薬組成物の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition in the form of microspheres which gradually releases a water-soluble active ingredient. 本発明はまた、この方法を用いて得ることができ、かつ、2ヶ月以上、有利には、少なくとも3ヶ月の期間にわたって活性成分を連続放出する微小球に関する。 The present invention also can be obtained using this method, and, more than two months, advantageously relates to microspheres continuously release the active ingredient over a period of at least 3 months.

生物分解性ポリマーおよびコポリマーを基剤とする微小球の形態にあって、薬理活性化合物を含み、かつ、上記化合物を制御して長時間放出するように設計された多くの医薬組成物が、従来技術として様々な文献に記載されている。 Be in the form of microspheres those based on biodegradable polymers and copolymers comprising a pharmacologically active compound, and a number of pharmaceutical compositions designed to release long by controlling said compound, conventional It is described in various literature as techniques. このような医薬組成物は、活性成分の連続的かつ長時間放出を必要とする様々な疾患の治療に極めて重要である。 Such pharmaceutical compositions are extremely important in the treatment of a variety of diseases requiring continuous and prolonged release of the active ingredient.

しかしながら、この種の組成物を構成するために今まで開発された処方物は、様々な欠点を有しており、それらの僅かしか臨床試験の段階に到達していない。 However, formulations have been developed up to now in order to configure this type of composition has various disadvantages, not reach their stage of little clinical trials.

これらの長時間放出処方物に関する主要な問題点の一つは、医薬組成物の投与後最初の数時間中に多量の活性成分が放出されることである。 One of these extended release major problem with formulations is that large amounts of the active ingredient during the first few hours after administration of the pharmaceutical composition is released. このような放出は「破裂」効果または「破裂」放出と通常呼ばれる。 Such a release is usually called a "burst" effect or "burst" release. この放出は、一般に医薬生成物の血漿中濃度の突然の増加を生じ、これによって多くの場合に、ヒトには受け入れることのできない毒性問題を生じる。 This release generally occurs a sudden increase in the plasma concentration of a pharmaceutical product, when this by many, cause toxicity problems which can not be accepted in the human. この「破裂」放出により、組成物の投与後に多量の上記活性成分が突然かつ速やかに放出されるため、医薬組成物の活性の期間が減少する。 This "burst" release, a large amount of the active ingredient after administration of the composition is suddenly and rapidly release, period of activity of the pharmaceutical composition decreases.

第二の問題は、特に活性成分が水溶性の医薬生成物であるときに、通常のマイクロカプセル化法を用いた場合、一般に比較的効率的なカプセル化速度が得られないという事実にある。 The second problem, in particular the active ingredient is at a water-soluble pharmaceutical product, when using a conventional microencapsulation process is the fact that generally a relatively efficient encapsulation rate can not be obtained.

これらの処方物の開発において解決しなければならない第三の問題点は、溶媒留去工程において、高温または活性成分と有機溶媒との長時間接触のような、微小球の製造に用いられる過酷な条件に直面した場合、活性成分が不安定であることである。 A third problem to be solved in the development of these formulations, the solvent was distilled off process, such as prolonged contact with the hot or active ingredient and an organic solvent, harsh used in the manufacture of the microspheres when faced with conditions, it is that the active ingredient is unstable.

幾つかの試みが、これらの様々な問題点を解決するためになされてきた。 Several attempts have been made to solve these various problems. 例えば、糖、油、ワックス、タンパク質、ポリマー、塩または酸などの添加剤が、微小球の形態の医薬組成物の製造に用いられた。 For example, sugars, oils, waxes, proteins, polymers, additives such as salt or acid, used for the preparation of a pharmaceutical composition in the form of microspheres. これらの添加剤は、医薬生成物を微小球に保持するための物質として作用し、マイクロカプセル化の方法の効率を増加させ、場合によっては安定剤の役割を演じることによって製造過程における活性成分を保護することさえできる。 These additives act pharmaceutical product as material for holding the microspheres, increases the efficiency of the process of microencapsulation, in some cases the active ingredient in the manufacturing process by playing the role of a stabilizer It can even be protected.

しかしながら、これらの添加剤を微小球に包含させることにより、添加剤と、活性成分またはポリマーを基剤とするマトリックスとの間の相互作用の問題を生じ、従って、医薬生成物について毒物学および薬理活性に関する問題を誘発する可能性がある。 However, by incorporating these additives in microspheres, and additives, present a problem of the interaction between the matrix to base the active ingredient or polymers, therefore, toxicology for pharmaceutical products and pharmacology can induce problems related activity. さらに、これらの添加剤は製造過程中に微小球内部に活性成分を保持するが、微小球に含まれている活性成分の放出プロフィールに影響を与え、場合によっては微小球が投与された後に上記活性成分の連続放出を妨げることがある。 Furthermore, retains these additives microspheres internal to the active ingredient during the manufacturing process, affect the release profile of the active ingredient contained in the microspheres, said after the microspheres are administered in some cases it may interfere with continuous release of the active ingredient.

他のマイクロカプセル化の方法も、有機溶媒の混合物の使用に基づいて、微小球における活性成分のマイクロカプセル化の効率を増加させる試みとして開発されてきたが、このような方法は、微小球製造過程における活性成分の安定性の問題を生じる。 Also other methods of microencapsulation, based on the use of a mixture of organic solvents, have been developed in an attempt to increase the efficiency of the microencapsulation of the active ingredient in microspheres, such methods, the microspheres prepared stability problems of active ingredients in the process.

従って、水溶性活性成分の長時間放出のためのデザインされた生物分解性ポリマーおよびコポリマーを基剤とする微小球の形態の医薬組成物の製造方法であって、当該技術分野の従来の状態またはこれまでに開発された組成物の報告に記載されている組成物の欠点を持たない方法の開発が求められていた。 Therefore, a process for the preparation of a pharmaceutical composition in the form of microspheres and base extended release designed biodegradable polymers and copolymers for the water-soluble active ingredient, or conventional state of the art This development of a method which does not have the drawbacks of the compositions described in reports of developed composition before has been demanded.

本発明は、この要求を満たすものである。 The present invention satisfies this need. 本出願人は、意外にも、仏国特許第2 718 642号明細書の場合と同様に任意の添加剤または調節剤を用いることなく、迅速多重エマルション/溶媒蒸発法を用いて、活性成分と、特異的な分子量と特異的な乳酸/グリコール酸比を有する生物分解性のd,l-ラクチド-コ-グリコリド(d,l-lactide-co-glycotide)マトリックスコポリマーを基剤とする微小球を開発することによって、2ヶ月を上回る期間にわたって活性成分の連続的および持続放出を示し、同時に、「破裂」効果が限定された微小球を得ることができることを見出した。 The Applicant has, surprisingly, without using any additives or modifiers as in the French Patent No. 2 718 642 Pat using rapid multiple emulsions / solvent evaporation method, the active ingredient , biodegradable having specific molecular weight and specific lactic acid / glycolic acid ratio d, l-lactide - co - glycolide (d, l-lactide-co-glycotide) microspheres and base matrix copolymer and by developing, for a period in excess of two months shows a continuous and sustained release of the active ingredient, at the same time, it found that it is possible to obtain microspheres "burst" effect has been limited. このようなカプセル化の方法は、医薬生成物にとって穏和であり、かつ、比較的攻撃的でない(nonaggressive)条件を用いており、上記医薬生成物の安定性を保存し、得られた微小球内に医薬生成物が均質に分布するようにすることもできる。 Such a method of encapsulation is mild for pharmaceutical products, and relatively non-aggressive (nonaggressive) and using the conditions, save the stability of the pharmaceutical product, resulting in microspheres pharmaceutical products can be so distributed homogeneous.

水溶性活性成分をカプセル化するための多重エマルションの物理的原理は、特に米国特許第3 523 906号明細書に記載されている。 The physical principle of multiple emulsion for encapsulating water-soluble active ingredient, are described in particular in U.S. Patent No. 3 523 906 A1. 一般に、W/O/W多重エマルションおよび溶媒蒸発によるこの種の方法では、水溶性活性成分を先ず初めに第一のW/Oエマルションの内相にて可溶化した後、第二にこの第一のエマルションを外部水相にて乳化する。 Generally, W / in O / W multiple emulsion and this type of process by solvent evaporation, was solubilized in a first W / O emulsion of the internal phase is first initially water-soluble active ingredient, the first to the second to emulsify the emulsion in the external aqueous phase.

本出願人は、意外にも、第一のエマルションを外部水相にて乳化する工程において浸透剤を用いることによって、ポリマーマトリックス中にカプセル化されている活性成分の含量を増加することにより極めて高いカプセル化効率を得て、さらには、微小球の粒度(size)に影響を与えるようにすることができることを見出した。 The Applicant has, surprisingly, by the use of a penetrant in the step of emulsifying the first emulsion with the external aqueous phase, very high by increasing the content of the active ingredient is encapsulated in a polymer matrix obtaining the encapsulation efficiency, furthermore, it found that it is possible to influence the particle size of the microspheres (size).

本発明の主題は、活性成分に対して比較的攻撃的でない迅速かつ極めて効率的なカプセル化法に関し、これにより水溶性活性成分とd,l-ラクチド-コ-グリコリドマトリックスコポリマーとを基剤とする微小球であって、2ヶ月以上、好ましくは少なくとも3ヶ月の期間にわたって活性成分を連続的かつ持続的に放出し、同時に組成物を投与後の数時間中に小さな「破裂」効果を示す微小球を得ることができる。 The subject of the present invention, rapid and relates very efficient encapsulation methods relatively non aggressive towards active ingredients, thereby water-soluble active ingredient and d, l-lactide - co - with a base and a glycolide matrix copolymer a microspheres, more than two months, micro preferably showing a small "burst" effect continuously and sustained release of the active ingredient over a period of at least 3 months, at the same time the composition in a few hours after administration it is possible to obtain the ball.

従って、本発明の主題は、水溶性活性成分を徐放する微小球の形態をした医薬組成物の製造方法であって、 Accordingly, the subject matter of the present invention is a process for the manufacture of a pharmaceutical composition in the form of microspheres which gradually releases a water-soluble active ingredient,
活性成分を適量の水に溶解し、 Dissolving the active ingredient in a suitable amount of water,
得られた活性成分の水溶液を、平均分子量が40000〜80000であり、かつ、乳酸/グリコール酸比が50/50〜80/20のd,l-ラクチド-コ-グリコリドマトリックスコポリマーを塩素化炭化水素に溶解した溶液とともに乳化して、第一の超微細(microfine)かつ均質なエマルションを生成し、このエマルションの粒度は有利には1μm未満であり、 The aqueous solution of the resulting active ingredient, an average molecular weight of from 40,000 to 80,000, and, d of lactic / glycolic acid ratio of 50/50 to 80/20, l-lactide - co - chlorinated hydrocarbons glycolide matrix copolymer emulsified with a solution prepared by dissolving, to generate a first ultra-fine (microfine) and homogeneous emulsion, the particle size of the emulsion is preferably less than 1 [mu] m,
得られた前記第一のエマルションを、界面活性剤、増粘剤、および浸透剤を含む外部水相中にて乳化し、 It obtained the first emulsion, emulsified with the external aqueous phase containing a surfactant, a thickener, and a penetrant,
溶媒を抽出−蒸発させ(extracting-evaporating)、前記微小球は濾過、洗浄および乾燥の後に回収されることを含んでなることを特徴とする、方法である。 The solvent extraction - evaporation (extracting-evaporating), the microspheres is characterized by comprising to be recovered after filtration, washing and drying, a method.

他の特徴および利点は、特に具体的手段の幾つかの例に基づく下記の詳細な説明から明らかになるであろう。 Other features and advantages will be particularly apparent from the following detailed description, according to some examples of specific means.

本発明による方法に関連して用いることができる水溶性活性成分は、有利にはペプチド、タンパク質、ワクチン、抗生物質、抗鬱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、および細胞増殖抑制薬からなる群から選択される。 Water-soluble active ingredient can be used in connection with the process according to the invention is selected, advantageously a peptide, protein, vaccine, antibiotic, antidepressant, analgesic, anti-inflammatory agents, and from the group consisting of cytostatics It is. さらに有利には、本発明によれば、活性成分は5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Leu-Arg-ProNHEt、またはその塩の一つである。 More advantageously, according to the present invention, the active ingredient is 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Leu-Arg-ProNHEt, or one of its salts. この活性成分は、作動薬活性を有するGnRHホルモン類似体である。 The active ingredient is GnRH hormone analog with agonist activity.

本発明による方法にあっては、活性成分を水に溶解して内部水相を形成する第一工程は、活性成分を保持する物質およびエマルションを安定化するための薬剤を加えることなく、かつ、粘度を増加させる操作なしで行われる。 In the process according to the invention, a first step of forming an internal aqueous phase dissolving the active component in water, without addition of agents for stabilizing the materials and emulsion retains the active ingredient, and, It carried out without the operation to increase the viscosity. 有利には、本発明によれば、活性成分を、添加剤またはアジュバントなしで内部水相に溶解させる。 Advantageously, according to the present invention, the active ingredient is dissolved in the inner aqueous phase without additives or adjuvants.

本発明における内部水相にて用いられる濃度は、活性成分の水溶解度、上記活性成分の特徴、および得ようとする放出の所望な期間によって変化する。 Concentration used in the internal aqueous phase in the present invention, the water solubility of the active ingredient varies depending on the desired period of release to be obtained and characteristics of the active ingredient. 有利には、本発明によれば、活性成分は、内部水相の総重量に対して0.01-95重量%、有利には0.5−40重量%の濃度にて存在している。 Advantageously, according to the present invention, the active ingredient is 0.01-95% by weight relative to the total weight of the inner aqueous phase, preferably is present at a concentration of 0.5-40 wt%.

第一のエマルションは、超音波装置またはホモジナイザーを用いて形成させることができる。 The first emulsion can be formed using an ultrasonic device or a homogenizer.

W/O/Wにより微小球を製造するために本発明によって用いることができるマトリックスコポリマーは、ハロゲン化アルカンのような適当な揮発性溶媒中で可溶化することができるものでなければならない。 W / O / W matrix copolymer that can be used by the invention to produce microspheres by shall be capable of solubilizing at suitable volatile solvent such as a halogenated alkane. 本発明によれば、有利には、溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンのような塩素化炭化水素である。 According to the present invention, preferably, the solvent is methylene chloride, chloroform, chloroethane, chlorinated hydrocarbons such as dichloroethane or trichloroethane. さらに有利には、本発明によれば、この塩素化炭化水素は塩化メチレンである。 More advantageously, according to the present invention, the chlorinated hydrocarbon is methylene chloride.

本発明による方法において用いることができるd,l-ラクチド-コ-グリコリドマトリックスコポリマーは、水に不溶性であり、生物分解性であり(このようなコポリマーは生体臓器に蓄積することなく吸収され、最終的に完全に除去される)、生物と生体適合性であり、生物は完全な耐性を有し、最後に、炎症応答はごく僅かであるという累積的な利点を有する。 d that can be used in the process according to the invention, l-lactide - co - glycolide matrix copolymer is insoluble in water, are biodegradable (Such copolymers are absorbed without accumulating the vital organs, final manner is completely removed), a biological biocompatible, organisms have a complete resistance, finally, have a cumulative benefit of inflammatory response is negligible.

本発明による方法にあっては、d,l-ラクチド-コ-グリコリドマトリックスコポリマーの溶液は、このコポリマーを、放出調節剤を加えずに塩化メチレンのような塩素化炭化水素に溶解することによって得られる。 In the process according to the invention, d, l-lactide - co - solution of glycolide matrix copolymer is obtained by the copolymer is dissolved in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride without adding release modifier It is. 実際に、放出調節剤の使用は、2ヶ月を上回る期間にわたって放出するようにデザインされた微小球の製造には適さないことが見出されている。 Indeed, the use of the release modifier has been found to be unsuitable for the production of designed microspheres to release over a period of more than two months.

特異的分子量と特異的乳酸/グリコール酸比を有するコポリマーについて行った選択と、本発明の主題である方法において放出調節剤を用いないという事実とを組み合わせることにより、2ヶ月以上の期間、好ましくは少なくとも3ヶ月の期間にわたって活性成分を連続的かつ持続的に放出し、同時に組成物の投与後の数時間中において限定された「破裂」効果を示す微小球を得るという利点が提供される。 A selection performed on a copolymer having a specific molecular weight and specific lactic acid / glycolic acid ratio, by combining the fact that using a release modifier in which is the subject method of the present invention, more than two months period, preferably the active ingredient is continuously and continuously released over a period of at least 3 months, it provided the advantage of obtaining microspheres showing a "burst" effect, which is limited in a few hours after administration of the composition simultaneously.

塩化メチレンの有機溶液に溶解したポリマーの濃度は、活性成分および所望な放出速度に依存する。 The concentration of dissolved in an organic solution of methylene chloride polymers is dependent on the active ingredient and the desired release rate. 有利には、本発明の主題である方法によれば、マトリックスコポリマーは、塩素化炭化水素に溶解したコポリマーからなる溶液の総重量に対して5−50重量%の濃度にて存在する。 Advantageously, according to the process that is the subject of the present invention, the matrix copolymer is present at a concentration of 5-50% by weight relative to the total weight of the solution comprising a copolymer dissolved in a chlorinated hydrocarbon.

本発明の主題である方法によれば、外部水相は、ポリソルベート80のような界面活性剤、ポリビニルピロリドンのような増粘剤、およびマンニトールまたは塩化ナトリウムのような浸透剤を含む。 According to the method that is the subject of the present invention, the outer aqueous phase contains a surfactant such as polysorbate 80, thickeners such as polyvinylpyrrolidone, and penetrants such as mannitol or sodium chloride. 有利には、本発明によれば、外部水相は、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、およびマンニトールまたは塩化ナトリウムの溶液を含む。 Advantageously, according to the present invention, the external aqueous phase comprises polysorbate 80, polyvinylpyrrolidone, and mannitol, or sodium chloride solution. さらに有利には、本発明によれば、外部水相はポリソルベート80、ポリビニルピロリドンおよび塩化ナトリウムの溶液を含む。 More advantageously, according to the present invention, the external aqueous phase comprises a solution of polysorbate 80, polyvinylpyrrolidone and sodium chloride.

有利には、本発明の主題である方法によれば、界面活性剤は、外部水相の総重量に対して、0.1〜0.5重量%の濃度で含まれ、増粘剤は1〜25重量%の濃度で含まれ、かつ、浸透剤は0.1〜10重量%の濃度で含まれる。 Advantageously, according to the process that is the subject of the present invention, the surfactant, relative to the total weight of the external aqueous phase, in a concentration of 0.1 to 0.5 wt%, thickening agent 1 in a concentration of 25 wt%, and osmotic agent is included at a concentration of 0.1 to 10 wt%. 外部水相の組成は、第二のエマルションの形成(第一のエマルションの乳化)の決定因子であり、従って、微小球の製造の決定因子である。 The composition of the outer aqueous phase is a determining factor of the formation of the second emulsion (emulsifying the first emulsion), thus, it is a determinant of production of microspheres. 従って、これは、微小球の速やかな安定化に寄与し、活性成分のカプセル化効率に影響を与え、最終的な微小球の粒度およびその形態を制御するための本質的因子を構成する。 Accordingly, this contributes to rapid stabilization of the microspheres influences the encapsulation efficiency of the active ingredient, the particle size of the final microspheres and constitutes an essential factor to control its form.

溶媒の抽出-蒸発からなる工程において、溶媒は、適当な長さのスロープからなるものであってその上を微小球の懸濁液が薄層状で流れる連続蒸発装置によって、周囲温度および大気圧下にて速やかに除去される。 Solvent extraction - in a process consisting of evaporation, solvent, by a continuous evaporation apparatus suspension of microspheres thereon consisted of a slope of a suitable length to flow in laminar, ambient temperature and atmospheric pressure It is quickly removed by.

有機溶媒を連続的に蒸発するこのような装置は、エマルションと空気との接触を増加し、かつ、促進して、ポリマーマトリックスを速やかに安定させることができ、その効果は活性成分の安定化を増加させると同時に高い比率の上記成分を微小球内にトラップすること(カプセル化効率)、および溶媒を速やかに蒸発させることであり、その効果はこの方法の実施にかかる総時間を減少させることである。 The organic solvent continuously evaporates such devices is to increase the contact between the emulsion and the air, and to promote, the polymer matrix can be rapidly stabilized, the effect of stabilizing the active ingredient trapping said ingredients in increased thereby at the same time a high ratio in the microspheres (encapsulation efficiency), and the solvent is to be evaporated rapidly, the effect is to reduce the total time required for implementation of the method is there. 有機溶媒の抽出-蒸発するためのこの工程中に得られるポリマーマトリックスの速やかな安定化により、活性成分を微小球中に均質に分布させることもでき(従って、微小球の表面付近でカプセル化された活性成分の濃度を低くすることができ)、従って、微小球の投与後の「破裂」放出の現象を減少させることに寄与する。 Extraction of the organic solvent - by rapid stabilization of the polymer matrix obtained in this process for evaporation, the active ingredient can also be homogeneously distributed in microspheres (and therefore encapsulated in the vicinity of the surface of the microspheres concentration of the active ingredient can be lowered), thus, it contributes to reducing the phenomenon of "burst" release following administration of the microspheres. さらに、この方法を周囲温度および大気圧下で実施することにより、熱に不安定な生成物の変性および抽出-蒸発工程中に真空を用いるときの微小球の破裂などの問題を回避することができる。 Further, by carrying out the process at ambient temperature and atmospheric pressure, degeneration and extraction of unstable products in heat - avoiding the problems such as rupture of the microspheres when using the vacuum during the evaporation process it can.

さらに詳細に説明すれば、本発明による微小球の製造方法は、下記の工程を含んでなる。 In more detail, the manufacturing method of the microspheres according to the invention comprises the following steps.

所定量の活性成分を、1容の水に溶解する。 A predetermined amount of the active ingredient is dissolved in water 1 ml. この溶液を、超音波装置などを用いて、平均分子量が40000〜80000ダルトンであり乳酸/グリコール酸の比が50/50〜80/20であるポリ(ラクチド-コ-グリコリド)コポリマーを含む塩化メチレン1容で乳化する。 This solution, using an ultrasonic device, the ratio of the average molecular weight of 40,000 to 80,000 Daltons lactic / glycolic acid is 50 / 50-80 / 20 Poly (lactide - co - glycolide) methylene chloride containing copolymer emulsified in one volume. これにより生成する第一のエマルションは超微細であり均質であるべきであり、従って、活性成分をポリマーマトリックス中に分散させ、界面活性剤または他のアジュバントを用いることなく様々なバッチの再現性を確保することができる。 This first emulsion produced by should be homogeneous and ultrafine, therefore, to disperse the active ingredient in a polymer matrix, the reproducibility of different batches without using a surfactant or other adjuvant it can be ensured. 第一のエマルションを形成したならば、次にこれを、界面活性剤としてポリソルベート80、増粘剤としてポリビニルピロリドンおよび浸透剤としてマンニトールまたはNaClを有する水溶液からなる外部相にて短時間攪拌して乳化する。 Once formed the first emulsion, this then, Polysorbate 80 as a surfactant and stirred briefly at external phase comprising an aqueous solution having mannitol or NaCl as polyvinylpyrrolidone and penetrants as thickeners emulsion to. この工程の後、二重エマルションを水にて希釈し、この懸濁液を、大気圧条件下、適当な長さのスロープからなりその上を微小球の懸濁液が薄層状で流れるものである連続蒸発装置上を通過させる。 After this step, the double emulsion is diluted with water, and this suspension, in which atmospheric conditions, made from the slope of the appropriate length over which the suspension of microspheres flows in a thin layer passing it over a certain continuous evaporator. この装置によって、エマルションと大気との接触を促進させ、有機溶媒の蒸発の時間の量を減少させ、活性成分の安定化を増加させることができる。 This device, to promote contact between the emulsion and the atmosphere, reduces the amount of time for evaporation of the organic solvent, it is possible to increase the stability of the active ingredient. この方法にて得られた微小球を、次に濾過によって回収し、水で洗浄し、凍結乾燥によって乾燥する。 The microspheres obtained in this way, then collected by filtration, washed with water and dried by lyophilization.

本発明の主題である方法によって得られる微小球は、高含量の活性成分を含む微小球であり、この微小球を非経口投与した後に、2ヶ月以上、好ましくは少なくとも3ヶ月の期間にわたって医薬生成物をイン・ビボにて連続放出することができ、「破裂」効果は小さいものである。 Microspheres obtainable by the process that is the subject of the present invention is a microsphere comprising the active ingredient in high content, after the microspheres for parenteral administration, more than two months, the pharmaceutical product for preferably a period of at least 3 months thing to be able to continuous release in vivo, "burst" effect is small.

本発明の主題は、また、本発明による方法を実施することによって得ることができ、2ヶ月以上、有利には少なくとも3ヶ月の期間にわたって活性成分を連続的に放出する微小球である。 Subject of the invention also can be obtained by carrying out the process according to the present invention, more than two months, advantageously microspheres continuously releases the active ingredient over a period of at least 3 months.

有利には、本発明によれば、活性成分は微小球の総重量に対して0.5-20重量%、有利には5-15重量%の濃度で含まれる。 Advantageously, according to the present invention, the active ingredient is 0.5-20% by weight relative to the total weight of the microspheres, in a concentration of preferably 5-15 wt%.

有利には、本発明によれば、この微小球は、粒度が250μm未満であり、さらに有利には90μm未満である。 Advantageously, according to the present invention, the microspheres, the particle size is less than 250 [mu] m, and more preferably less than 90 [mu] m. この粒度は、微小球の投与に適している。 This particle size is suitable for administration of the microspheres.

本発明による微小球は、有利には非経口的に投与され、さらに有利には筋肉内、皮下または動脈内注射、または腫瘍部位における注射の形態で投与される。 Microspheres according to the invention advantageously be administered parenterally, administered more preferably intramuscularly, subcutaneously or intra-arterial injection, or injection form at the tumor site. 適当な投与を行うには、微小球を、好ましくは分散剤および等張剤を含む標準水性媒質に分散する。 To make the appropriate dosage, the microspheres, preferably dispersed in a standard aqueous medium containing a dispersant and isotonic agents.

下記の例(イン・ビボおよびイン・ビトロでの研究)は、非制限的に挙げたものであり、本発明を例示するものである。 The example below (studies in vivo and in vitro) are those mentioned without limitation, illustrate the present invention.

例1(比較例) Example 1 (Comparative Example)
5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートを基剤とする微小球のバッチを、本発明の主題である方法とは異なる公表文献Advanced Drug Delivery Reviews,28(1997),43-70に記載の製造方法に準じて製造する。 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt batches of microspheres those based on acetate, different publications Advanced Drug Delivery Reviews the method which is the subject of the present invention, 28 (1997), prepared analogously to method according to 43-70. 適量の活性成分を水に溶解した後、このようにして得た活性成分の水溶液を、平均分子量が15000のポリラクチド(100%ラクチド)を塩化メチレンに溶解した溶液にて乳化することによって、微小球を製造する。 After an appropriate amount of the active ingredient was dissolved in water, by an aqueous solution of the thus obtained active ingredient to emulsify in average molecular weight was dissolved polylactide (100% lactide) of 15000 in methylene chloride solution, microspheres the manufacture. 乳化は、攪拌機を用いて激しく攪拌することによって行う。 Emulsification is carried out by vigorous stirring using a stirrer. 第一のW /Oエマルションが形成したならば、次に、これを、W /O/W エマルションを得る目的で、ポリビニルアルコールの水溶液(0.25%)と共に高速ミキサーを用いて乳化する。 If the first W 1 / O emulsion was formed, then, which, for the purpose of obtaining a W 1 / O / W 2 emulsion, polyvinyl alcohol aqueous solution (0.25%) using a high speed mixer with emulsion to. これによって生成する二重エマルションを、次に、有機溶媒を蒸発させるために緩やかに数時間攪拌する。 Dual emulsion produced by this, then gently stirred for several hours to evaporate the organic solvent. 次に、微小球を洗浄し、遠心分離によって回収し、凍結乾燥する。 Then washed microspheres were collected by centrifugation and lyophilized. 微小球の医薬生成物の最終装填量は、9〜11重量%である。 The final loading of the pharmaceutical product of microspheres are 9-11% by weight.

上記の従来技術の文献に記載の方法に準じて得られた微小球と、本発明の主題である方法によって得られたものの主な差は、 And microspheres obtained according to the method described in prior art documents mentioned above, the main difference though obtained by the method which is the subject of the present invention,
ポリマーの選択。 Selection of the polymer. 例1では、使用ポリマーは、平均分子量が15000のポリラクチド(100%ラクチド)である。 In Example 1, using the polymer has an average molecular weight of 15000 polylactide (100% lactide). これは、上記文献によれば、5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートを3ヶ月の期間にわたって長時間放出するための標準ポリマーであり、 Which according to the literature, a standard polymers for extended release of 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate over a period of 3 months,
例1における、ポリビニルアルコール(0.25%)からなる水性外部相の組成、 In Example 1, the composition of the aqueous outer phase consisting of polyvinyl alcohol (0.25%),
有機溶媒を蒸発させるための装置。 Apparatus for evaporating the organic solvent. 例1において、二重エマルションを数時間攪拌することにある。 In Example 1, it is to stir for several hours double emulsion.

例2 Example 2
本発明の主題である製造方法によれば、5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートを水に溶解した後、超音波装置を用いて、d,l-ラクチド-コ-グリコリドコポリマーであって平均分子量が63000ダルトン(内部粘度約0.6dl/g)であり、かつ、乳酸対グリコール酸の比が75/25であるこのコポリマー15%を含む塩化メチレンの溶液中にて、活性成分の水溶液を乳化する。 According to the manufacturing process that is the subject of the present invention, the 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate was dissolved in water, using an ultrasonic device, d, l- lactide - co - average molecular weight a glycolide copolymer is 63000 daltons (inherent viscosity of about 0.6 dl / g), and chloride ratio of lactic acid to glycolic acid comprises the copolymer of 15% is 75/25 with methylene of solution to emulsify the aqueous solution of the active ingredient. 第一のエマルションが形成されたならば、これを次にポリソルベート80 0.25%、ポリビニルピロリドン7%およびマンニトール5%からなる水溶液とともに、プロペラ羽根攪拌機を用いて攪拌することによって乳化する。 If the first emulsion has been formed, which is then polysorbate 80 0.25%, with an aqueous solution of polyvinyl pyrrolidone 7% and mannitol 5% emulsified by stirring with a propeller blade stirrer. この工程の後、二重エマルションを、大気条件下で適当な長さのスロープからなり、その上を微小球の懸濁液が薄層状で流れる連続蒸発装置上を通過させる。 After this step, the double emulsion, made from the slope of the appropriate length under atmospheric conditions, a suspension of microspheres to pass continuous evaporation apparatus above flowing at laminar thereon. このような蒸発装置を用いて、有機溶媒を速やかに蒸発させ、ポリマーマトリックスを速やかに安定化させる。 Using such evaporators, the organic solvent rapidly evaporated, to quickly stabilize the polymer matrix. 微小球を最後に濾過によって回収し、水で洗浄した後、凍結乾燥下で乾燥させる。 The microspheres were finally collected by filtration, washed with water and dried under lyophilization. 微小球中の医薬生成物の最終装填量は、9〜11重量%である。 The final loading of the pharmaceutical product in the microspheres is 9-11 weight%.

例2a Example 2a
微小球を、例2に記載の方法に準じて、マンニトール5%の代わりに浸透剤として外部水相中で5%塩化ナトリウムを用いて製造する。 The microspheres according to the method described in Example 2, prepared with 5% sodium chloride in an external aqueous phase as a penetrant in place of 5% mannitol.

例3 Example 3
例1および2に準じて製造した微小球からの5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートのイン・ビトロ放出を、リン酸緩衝液中で検討する。 The 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate in vitro release from the microspheres produced according to Example 1 and 2, discussed in phosphate buffer .

微小球の形態のそれぞれの処方物25mgを、リン酸緩衝液(pH=7.4) 5mLからなる放出媒質中に懸濁した後、37℃にて4日間攪拌(回転)する。 Each formulation 25mg in the form of microspheres, was suspended in release medium consisting of phosphate buffer (pH = 7.4) 5 mL, stirred for 4 days (rotation) at 37 ° C.. 様々な時間に、放出されたペプチドの量を、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定した。 At various times, the amount of released peptide was determined by high pressure liquid chromatography (HPLC).

この研究の結果を、表1に示す。 The results of this study are shown in Table 1. これらの結果は、本発明の主題である方法によって製造した組成物(例2)が、例1の従来技術の方法によって製造した組成物の「破裂」放出より遙かに小さな「破裂」放出を示すことを示している。 These results, the composition prepared by the process which is the subject of the present invention (Example 2), the small "burst" release much more "burst" release of the compositions prepared by prior art methods Example 1 It shows that show. 例えば、検討の開始から4日後には、例2の微小球は微小球に含まれるペプチドの総量の3.4%しか放出しなかったが、例1の微小球は22.6%まで放出した。 For example, after 4 days from the start of the study, the microspheres of Example 2 did not release only 3.4% of the total amount of peptides contained in the microspheres, Example 1 of the microspheres were discharged up to 22.6% .

例4 Example 4
例1、2および2aに準じて製造した微小球からの5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートのイン・ビボ放出を、ラットで検討する。 Examples 1, 2 and 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate in vivo release from the microspheres produced according to 2a, discussed in rats.

この検討のため、3種類の微小球(例1、2および2a)を標準的水性賦形剤に懸濁した後、ラットの予め剃髪した投与領域に皮下投与する。 For this study, it was suspended three microspheres (Examples 1, 2 and 2a) in a standard aqueous vehicle, administered subcutaneously administration area previously shaved rats. それぞれの動物に投与する用量は、マイクロカプセル化した5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテート3.6mgである。 The dose administered to each animal is 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate 3.6mg microencapsulated. 幾匹かのラットを投与3日後に屠殺し、他のラットを投与7日後に屠殺する。 Were sacrificed several mice or rats 3 days after administration, to slaughter the other rats after administration 7 days. ラットが死亡したならば、次に注射の部位を摘出し、注射の部位に残っている微小球を隣接している結合組織と共に回収する。 If the rats died, the site of injection was excised then recovering the microspheres remaining at the site of injection with adjoining connective tissue. 次に、残っている5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートを抽出した後、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量する。 Then, after extracting the remaining 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate, quantified by high pressure liquid chromatography (HPLC).

この検討の結果を、表2に示す。 The results of this study, shown in Table 2. 3日後には、例1の微小球は、微小球に含まれるペプチドの総量の35.3%を既に放出してしまっているのに対して、例2の微小球は20.6%しか放出していないことが分かる。 After 3 days, Example 1 of the microspheres, whereas that 35.3% of the total amount of peptides contained in the microspheres has already released, microspheres Example 2 that does not emit only 20.6 percent It can be seen.

従って、このイン・ビボ研究の結果はイン・ビトロで得られた結果(例3)と一致しており、本発明の方法で製造した処方物は、例1の従来技術の方法で製造した組成物の「破裂」放出よりずっと少ない「破裂」放出を示すことを立証していると結論することができる。 Thus, the results of this in vivo study are consistent with results obtained in vitro (Example 3), the formulations prepared by the method of the present invention was prepared in a conventional manner of Example 1 Composition it can be concluded that have demonstrated to show a much less "burst" release than "burst" release of things.

例5 Example 5
上記の結果(例3および例4)を完成するために、微小球の投与後の最初の24時間中の活性成分のイン・ビボ放出について詳細な検討を行った。 To complete the above results (Examples 3 and 4) were subjected to detailed study about the in vivo release of the first active ingredient in 24 hours after administration of the microspheres.

この試験では、例1および2に準じて製造した微小球の形態の処方物を皮下投与した後の、5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートのラットにおける血清中含量を、液体クロマトグラフィー-質量分析法-質量分析法(LC/MS/MS)によって評価する。 In this test, a formulation in the form of microspheres produced according to Example 1 and 2 after subcutaneous administration, 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate serum content in rat, liquid chromatography - assessed by mass spectrometry (LC / MS / MS) - mass spectrometry. 例えば、カプセル化した5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートをラットに投与し、血清中の5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートの含量を評価するため、投与後の様々な時間に血液試料を採取する。 For example, administration of 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate encapsulated in rats, serum 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D- to evaluate the content of Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate, blood samples are taken at various times after administration.

この検討の結果を、図1に示す。 The results of this study, shown in Figure 1. 例えば、例1の微小球の投与1時間後には、血清中のペプチドの濃度は107.8μg/Lであるが、例2の微小球については血清中のペプチドの濃度は51.8μg/Lである。 For example, after administration 1 hour of Example 1 Microspheres, the concentration of the peptide in the serum is 107.8μg / L, the concentration of the peptide in the serum for the microspheres of Example 2 at 51.8μg / L is there. 2、3、4、8および24時間後には、例1の微小球はそれぞれ103.7、50.1、30.3、9.5、および3.8μg/Lであるのに対して、例2の微小球はそれぞれ28.0、5.5、4.5、9.3、および1.0μg/Lの値を示す。 After 2, 3, 4, 8 and 24 hours, while the Example 1 of the microspheres are respectively 103.7,50.1,30.3,9.5, and 3.8μg / L, Example 2 microspheres shows the value of each 28.0,5.5,4.5,9.3, and 1.0 [mu] g / L.

従って、この検討の結果は、例2の微小球は例1の微小球より最初の24時間中に少ない量のペプチドを放出するので(「破裂」効果)、例3および4について得られた結果と一致している。 Results Thus, the results of this study, the microspheres of Example 2 will release the first smaller amount of peptide in 24 hours from microspheres Example 1 ( "burst" effect) were obtained for Example 3 and 4 It is consistent with. 微小球が本発明のポリマーマトリックスを含むときおよびそれらが本発明の方法を用いて製造されるときには、イン・ビボ投与後には、それらは従来技術の方法に準じて製造した微小球より実質的に小さな「破裂」効果を示すと結論することができる。 When the microspheres are and their time comprises a polymeric matrix of the present invention are prepared using the method of the present invention, after in vivo administration, they are substantially more microspheres produced according to the method of the prior art it can be concluded that show a small "explosion" effect.

例6 Example 6
例2に準じて製造した微小球からの5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートの放出の完全なプロフィールを、ラットにて検討する。 The complete profile of the 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate release from microspheres prepared in accordance with Example 2, discussed in rats. この検討の目的は、「破裂」効果(系統的に起こるが、従来技術に記載の微小球と比較してかなり低い)の減少に続いて、本発明の方法によって得た微小球は、数ヶ月の期間にわたって連続的にペプチドを放出することを立証することである。 The purpose of this study, "burst" effect (happen systematically, prior considerably lower compared to the microsphere according to techniques) following the reduction of the microspheres obtained by the method of the present invention, several months it is to demonstrate that emits continuous peptide over a period of.

例4と同様の方法にて、ラットの予め剃髪しておいた投与領域に皮下投与することができるように、微小球を標準的水性ビヒクルに懸濁する。 Example 4 In the same manner as to be able to subcutaneous administration area previously shaved rat, suspending microspheres standard aqueous vehicle. それぞれの動物に投与した用量は、カプセル化した5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテート3.6mgである。 Dose was administered to each animal is 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate 3.6mg encapsulated.

3ヶ月間の様々な時点において、ラットの群を屠殺して、投与部位を摘出した後、その部位に残っている微小球を隣接している結合組織と共に回収する。 At various times of 3 months, it was sacrificed groups of rats, after extracting the site of administration, recovered, along with the connective tissue adjacent the microspheres remaining at the site. 次に、投与の部位に残っている5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートを抽出した後、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量する。 Then, after extracting the 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate remaining in the site of administration, quantified by high pressure liquid chromatography (HPLC).

この検討の結果を、図2に示す。 The results of this study, shown in Figure 2. 例えば、それらは、微小球が少なくとも3ヶ月間にわたってペプチドを連続的に放出することを示している。 For example, they are microspheres indicate that continuous release of peptide over at least 3 months.

例7 Example 7
ここでは、例2および例2aに準じて製造した微小球中にカプセル化した5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートの、イン・ビボにける生物活性を検討する。 Here, the 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate encapsulated in microspheres produced according to Example 2 and Example 2a, organisms kick in vivo consider the activity.

5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートは、強力なLH-RHホルモン作動薬であり、かつ、短期用量にて下垂体による性腺刺激ホルモン分泌および生殖器におけるステロイド形成を刺激する類似体である。 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate is a potent LH-RH hormone agonist and gonadotropin secretion and genital by the pituitary in short doses an analogue to stimulate steroid formation in. しかしながら、これを長期間投与すると、これは逆に下垂体の性腺刺激ホルモン並びに精巣および卵巣におけるステロイド形成に作動薬阻害効果(agonistic inhibitory effects)を生じる。 However, administration of this long-term, this results in agonist inhibitory effect on steroid formation in gonadotropin and testicular and ovarian opposite the pituitary (agonistic inhibitory effects). 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートを最初に投与すると、性腺刺激ホルモンと性ホルモンの血清濃度が急激に増加するが、この医薬生成物に連続的に暴露する場合には、これらのホルモン濃度は、投与の数日後には、初期ベース値以下の濃度に到達するまで実質的に減少し、この現象は治療の期間中持続する。 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate The first time administration, although the serum concentration of gonadotropin and sex hormones increases rapidly, continuous with the pharmaceutical product in the case of exposure, these hormone levels, after a few days of administration, substantially decreases until it reaches a concentration below the initial base value, this behavior persists for the duration of treatment.

従って、例2および2aによって製造した処方物の小さな「破裂」放出によってその薬理活性が変化しないことを立証するため、これらの微小球にマイクロカプセル化された5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテート3.6mgをラットに皮下投与し、投与後の種々の時点で血液試料を採取して血清中のテストステロンをラジオイムノアッセイによって評価する。 Therefore, in order to establish that its pharmacological activity by "burst" release a small formulations prepared according to Example 2 and 2a unchanged, 5-OxoPro-His-Trp-Ser- microencapsulated in these microspheres the tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate 3.6mg subcutaneously administered to rats, to evaluate the testosterone radioimmunoassay blood samples were taken in the serum at various times after administration.

この検討の結果を、図3に示す。 The results of this study, shown in Figure 3. 例えば、これらの結果は、適当な血清中のテストステロンプロフィールであって、第一日中に急激に増加した後、血漿中テストステロン濃度が抑制されることを示しており、従って、それらは本発明による処方物から放出されるペプチドの正確な生物活性を示している。 For example, these results, a testosterone profiles in a suitable serum, was rapidly increased during the first day, indicating that the plasma testosterone levels are suppressed, therefore, they are formulations according to the invention It shows the correct biological activity of the peptides released from.

例8-10の目的は、本発明の主題である方法によって製造した微小球が、フランス国特許第2 718 642号明細書に記載の方法によって製造した微小球と比較して示す様々な利点を明らかにすることである。 The purpose of Examples 8-10, the microspheres prepared by the process that is the subject of the present invention, various advantages in comparison with microspheres prepared by the method described in French Patent No. 2 718 642 Pat it is to clear. 本発明とフランス国特許第2 718 642号明細書に記載の発明との間にある主要な差は、 Major differences in between the invention described in the present invention and French patent No. 2 718 642 No. specification,
本発明の方法では、放出調節剤を用いないこと、 In the method of the present invention, not using the release modifier,
第一のエマルションを乳化する外部水相に、マンニトールまたはNaClを浸透剤として加えること、 The outer aqueous phase to emulsify the first emulsion, the addition of mannitol or NaCl as osmotic agent,
本発明におけるd,l-ラクチド-コ-グリコリド(PLGA)コポリマーについての分子量範囲(40000〜80000)および乳酸/グリコール酸比(50/50〜80/20)の範囲の選択である。 d in the present invention, l-lactide - co - ranges selection of glycolide (PLGA) molecular weight range (40000-80000) and lactic acid / glycolic acid ratio of about copolymer (50 / 50-80 / 20).

例8 イン・ビトロ放出に対する放出調節剤の効果 Example 8 The effect of controlled release agent for the in vitro release
有機相として平均分子量が34000ダルトン(内部粘度約0.4dl/g)であり、かつ、乳酸対グリコール酸の比が50/50のd,l-ラクチド-コ-グリコリドコポリマー30% および平均分子量が2000ダルトン(PLA2000)であるポリ(d,l-ラクチド)の様々な量(例8.1、8.2および8.3)を含む塩化メチレンの溶液を用いて、例2に記載の製造方法によって、微小球を製造する。 Average molecular weight as the organic phase is 34000 daltons (inherent viscosity of about 0.4 dl / g), and, d ratio of lactic acid to glycolic acid is 50/50, l-lactide - co - 30% glycolide copolymer and an average molecular weight a 2000 Dalton (PLA2000) poly (d, l-lactide) with a solution of methylene chloride containing varying amounts (eg 8.1, 8.2 and 8.3), the method according to example 2 by preparing microspheres.
例8.1: PLA 2000は0%である。 Example 8.1: PLA 2000 is 0%.
例8.2: PLA 2000は2.5%である。 Example 8.2: PLA 2000 is 2.5%.
例8.3: PLA 2000は5%である。 Example 8.3: PLA 2000 is 5%.

外部水相は、ポリソルベート80が0.25%、ポリビニルピロリドン4%、およびマンニトール5%からなる水溶液である。 External aqueous phase, polysorbate 80 0.25% polyvinylpyrrolidone 4%, and an aqueous solution consisting of 5% mannitol.

例8.1、8.2および8.3によって製造した微小球からの5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートの初期のイン・ビトロ放出を、リン酸緩衝液中にて実施する。 The 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt initial in vitro release of acetate from the microspheres prepared by Example 8.1, 8.2 and 8.3, carried in phosphate buffer.

それぞれの処方物25mgを、リン酸緩衝液(pH=7.4) 5mLからなる放出媒質に懸濁した後、37℃にて7日間(回転)攪拌する。 Each formulation 25mg, phosphate buffer was suspended in release medium consisting of (pH = 7.4) 5mL, 7 days at 37 ° C. (rotation) and stirred. 様々な時点において、放出したペプチドの量を高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定する。 At various times to measure the amount of released peptide by high pressure liquid chromatography (HPLC). 結果を、下表3に示す。 The results are shown in Table 3 below.

これらの結果は、これらの3つの場合である8.1、8.2および8.3については「破裂」放出が非常に小さいことを示しており、放出調節剤(PLA)は、低濃度(2.5%)のPLAであっても、活性成分の放出を促進する効果を有することを示し、この薬剤の使用は(3ヶ月間にわたる)長期放出用にデザインした微小球の製造には適さないことがあることを示唆している。 These results are for the 8.1, 8.2 and 8.3 is the case of these three shows that the "burst" release is very small, the release modifier (PLA) is a low concentration ( even PLA of 2.5%), it is shown to have the effect of promoting the release of the active ingredient, suitable for the use of the drug over a (3 months) preparation of microspheres designed for prolonged release suggesting that it may not.

例9 薬力学的プロフィールに対する放出調節剤の効果および3ヶ月にわたる長期放出を目的とするポリマーの選択 Selection of the polymer for the purpose of long-term release over Example 9 pharmacodynamic effects and 3 months of release modifier for Profile
活性成分の放出に対する微小球のポリマー組成物の効果を、ラットを用いて行った薬力学的研究にて検討する。 The effect of the microspheres of the polymer composition on the release of the active ingredient, considering at go pharmacodynamic studies in rats. 微小球は、例2に記載の製造方法に従って、様々な種類のポリマーを用いて製造する。 Microspheres, according to the manufacturing method described in Example 2, prepared using various types of polymers.

例9.1平均分子量が34000ダルトンであり、乳酸対グリコール酸の比が50/50であるd,l-ラクチド-コ-グリコリドコポリマー97.5%と平均分子量が2000ダルトンのポリ(d,l-ラクチド)2.5%(放出調節剤)との混合物。 Example 9.1 an average molecular weight of 34000 Daltons, d ratio of lactic acid to glycolic acid is 50/50, l-lactide - co - glycolide average molecular weight and 97.5% Li copolymers is 2000 daltons poly (d, l - lactide) 2.5% (modified release) and mixtures.

例9.2平均分子量が34000ダルトンであり、乳酸対グリコール酸の比が50/50であるd,l-ラクチド-コ-グリコリドコポリマー。 Example 9.2 average molecular weight of 34000 Daltons, the ratio of lactic acid to glycolic acid is 50/50 d, l-lactide - co - glycolide copolymer.

例9.3平均分子量が63000ダルトンであり、乳酸対グリコール酸の比が75/25であるd,l-ラクチド-コ-グリコリドコポリマー。 Example 9.3 an average molecular weight of 63000 Daltons, the ratio of lactic acid to glycolic acid is 75/25 d, l-lactide - co - glycolide copolymer.

微小球からの5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEtアセテートのイン・ビボ放出の検討を、血漿テストステロン濃度の抑制の薬理学的効果によって行う。 The study of 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt acetate in vivo release from the microspheres, accomplished by pharmacological effect of suppression of plasma testosterone levels.

この検討の結果を、図4に示す。 The results of this study, shown in Figure 4. これらの結果により、放出調節剤が含まれていると活性成分の放出が促進され、従って、放出調節剤は極めて長期間の放出の処方物(テストステロン濃度は5週間抑制される)に用いることができないことが確かめられる。 These results, promotes the release of the active ingredient when contains release modifier, thus, release modifier be used in a very long period of formulations release (testosterone concentration is suppressed 5 weeks) It can not be verified.

これらの結果は、平均分子量が34000ダルトンであり、乳酸対グリコール酸の比が50/50であるd,l-ラクチド-コ-グリコリドコポリマーがテストステロン濃度抑制を8週間保持することができるのに対して、平均分子量が63000ダルトンであり、乳酸対グリコール酸の比が75/25であるd,l-ラクチド-コ-グリコリドコポリマーは去勢(castration)を少なくとも3ヶ月間保持することができることも示している。 These results are an average molecular weight of 34000 Daltons, the ratio of lactic acid to glycolic acid is 50/50 d, l-lactide - co - while glycolide copolymer can hold 8 weeks testosterone concentration inhibiting Te, an average molecular weight of 63000 daltons, d ratio of lactic acid to glycolic acid is 75/25, l-lactide - co - glycolide copolymer is also shown that may be at least 3 months hold castration (castration) there.

例10 外部水相への浸透剤の添加の効果 Example 10 Effect of the addition of a penetrating agent to the outer aqueous phase
処方物10.1 Formulation 10.1
微小球は、0.25%のポリソルベート80および4%のポリビニルピロリドンからなる溶液を外部水相として用いて、例2に記載の製造方法に従って製造する。 Microspheres with a solution consisting of 0.25% of polysorbate 80 and 4% of polyvinyl pyrrolidone as an external aqueous phase, is prepared following the method described in Example 2.

処方物10.2 Formulation 10.2
微小球は、2.5%〜5%のマンニトールを浸透剤として外部水相に添加し、例10.1に記載の製造方法に従って製造する。 Microspheres, 2.5% to 5% of mannitol was added to the outer aqueous phase as a penetrant, prepared according to the manufacturing method described in Example 10.1.

例10.3 Example 10.3
微小球は、塩化ナトリウム2.5%〜5%を浸透剤として外部水相に添加し、例10.1に記載の製造方法に従って製造する。 Microspheres was added to the outer aqueous phase of sodium chloride 2.5% to 5% as a penetrant, prepared according to the manufacturing method described in Example 10.1.

外部水相における浸透剤の影響を示す研究の結果を、下表4に示す。 The results of studies showing the effect of osmotic agent in the external aqueous phase, shown in Table 4 below.

例えば、微小球の粒度およびペプチド含量は、外部水相における浸透剤の存在によって変化する。 For example, particle size and peptide content of the microsphere is changed by the presence of the osmotic agent in the external aqueous phase. マンニトールまたはNaClを浸透剤として添加すると、カプセル化効率、すなわちマイクロカプセル化される活性成分の比率(含量)が増加する。 The addition of mannitol or NaCl as osmotic agent, encapsulation efficiency, i.e. the ratio of active ingredient to be microencapsulated (content) is increased. 添加した浸透剤の種類および量によって、粒子の粒度を制御することもできる。 The type and amount of added penetrating agent, it is also possible to control the particle size of the particles. 本発明に関して、攪拌および粘度について同一条件下では、塩化ナトリウムは、カプセル化効率を減少させることなく、マンニトールよりも粒子の粒度を大幅に減少させることができることが明らかにされているので、浸透剤として有利に用いられる。 The context of the present invention, in the same conditions for agitation and viscosity, sodium chloride, without reducing the encapsulation efficiency, because that can greatly reduce the size of the particles than mannitol have been revealed, penetrants It is advantageously used as.

例11 粒子の粒度に対する、外部水相に存在する増粘剤(粘度調節剤)の濃度の効果 For the particle size of the Example 11 particles, the effect of the concentration of thickening agent present in the external aqueous phase (viscosity modifier)
処方物11.1 Formulation 11.1
微小球は、外部水相として0.25%のポリソルベート80 、5%のマンニトールおよび6.8%のポリビニルピロリドンからなる溶液用い、但し活性成分を除いて、例2に記載の製造方法に従って製造する。 Microspheres, using a solution consisting of 0.25% polysorbate 80, 5% mannitol and 6.8% of polyvinyl pyrrolidone as an external aqueous phase, however with the exception of the active ingredient, is prepared following the method described in Example 2 .

処方物11.2 Formulation 11.2
微小球は、外部水相として0.25%のポリソルベート80 、5%のマンニトールおよび8.0%のポリビニルピロリドンからなる溶液用い、但し活性成分を除いて、例2に記載の製造方法に従って製造する。 Microspheres, using a solution consisting of 0.25% polysorbate 80, 5% mannitol and 8.0% of polyvinyl pyrrolidone as an external aqueous phase, however with the exception of the active ingredient, is prepared following the method described in Example 2 .

外部水相における粘度調節剤の影響を示す検討の結果を、下表5に示す。 The results of the study showing the effect of viscosity modifier in the outer aqueous phase, shown in Table 5 below.

0.25%のポリソルベート80、5%のマンニトールおよび4%のポリビニルピロリドンからなる外部水相を用いて製造した例10.2では、43.8μmの粒度を得ることができた。 Example 10.2 was prepared using 0.25% polysorbate 80, 5% mannitol and 4% of the external aqueous phase consisting of polyvinylpyrrolidone, it was possible to obtain a particle size of 43.8μm. 粘度調節剤の濃度を増加することによって、上記の表5に示すように粒子の粒度の顕著に減少することが分かる。 By increasing the concentration of the viscosity modifier, it can be seen that significantly decrease particle size of the particles as shown in Table 5 above. 従って、微小球の粒度は、外部水相中の粘度調節剤の存在およびその濃度に依存する。 Therefore, the particle size of the microspheres is dependent on the presence and concentration thereof viscosity modifiers of the external aqueous phase.

Claims (14)

  1. 水溶性活性成分を徐放する微小球の形態の医薬組成物の製造方法であって、 A method of manufacturing a pharmaceutical composition in the form of microspheres which gradually releases a water-soluble active ingredient,
    活性成分を適量の水に溶解し、 Dissolving the active ingredient in a suitable amount of water,
    得られた活性成分の水溶液を、平均分子量が40000〜80000であり、かつ、乳酸/グリコール酸比が50/50〜80/20であるd,l-ラクチド-コ-グリコリドマトリックスコポリマーを塩素化炭化水素に溶解した溶液とともに乳化し、超微細かつ均質な第一のエマルションを生成し、 The aqueous solution of the resulting active ingredient, an average molecular weight of from 40,000 to 80,000, and, d lactic / glycolic acid ratio of 50/50 to 80/20, l-lactide - co - chlorinated hydrocarbons glycolide matrix copolymer was emulsified with a solution of hydrogen, to produce an ultra-fine and homogeneous first emulsion,
    得られた前記第一のエマルションを、界面活性剤、増粘剤、および浸透剤を含む外部水相中にて乳化し、 It obtained the first emulsion, emulsified with the external aqueous phase containing a surfactant, a thickener, and a penetrant,
    溶媒を抽出−蒸発させ、前記微小球は濾過、洗浄および乾燥の後に回収されることを含んでなることを特徴とする、方法。 The solvent extraction - evaporation, the microspheres filtration, characterized in that it comprises to be recovered after washing and drying method.
  2. 前記活性成分が、ペプチド、タンパク質、ワクチン、抗生物質、抗鬱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、および細胞分裂抑制薬からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の方法。 The active ingredient, peptides, proteins, vaccines, antibiotics, anti-depressants, analgesics, anti-inflammatory agents, and are those selected from the group consisting of cytostatic agents, the method according to claim 1.
  3. 前記活性成分が、5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt、またはその塩である、請求項2に記載の方法。 The active ingredient is 5-OxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt or a salt thereof, The method of claim 2.
  4. 前記活性成分を水に溶解させ内部水相を形成する第一の工程を、活性成分を保持する物質およびエマルションを安定化させる薬剤を添加することなく、かつ、粘度を増加させることを目的とする操作なしで行うことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 A first step of forming an internal aqueous phase by dissolving the active ingredient in water without the addition of agents for stabilizing the materials and emulsion retains the active ingredient, and aims to increase the viscosity and performing without operating method according to any one of claims 1 to 3.
  5. 前記活性成分を、内部水相の総重量に対して0.01〜95重量%、有利には0.5〜40重量%の濃度にて存在させる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 The active ingredient, from 0.01 to 95% by weight relative to the total weight of the inner aqueous phase, preferably is present at a concentration of 0.5 to 40 wt%, to any one of claims 1-4 the method described.
  6. 前記塩素化炭化水素が塩化メチレンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 Is said chlorinated hydrocarbon is methylene chloride, the method according to any one of claims 1 to 5.
  7. 前記マトリックスコポリマーを、塩素化炭化水素に溶解されたコポリマーからなる溶液の総重量に対して5〜50重量%の濃度にて存在させる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 It said matrix copolymer, is present at 5 to 50% strength by weight relative to the total weight of the solution consisting of chlorinated hydrocarbons dissolved copolymer The method according to any one of claims 1 to 6.
  8. 前記外部水相が、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドンおよびマンニトールまたは塩化ナトリウムの溶液、有利にはポリソルベート80、ポリビニルピロリドンおよび塩化ナトリウムの溶液を含んでなるものである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 The external aqueous phase is, polysorbate 80, polyvinyl pyrrolidone and mannitol or sodium chloride solution, preferably those comprising a solution of polysorbate 80, polyvinylpyrrolidone and sodium chloride, any one of claims 1 to 7 the method according to.
  9. 外部水相の総重量に対して、前記界面活性剤を0.1〜0.5重量%の濃度にて、前記増粘剤を1〜25重量%の濃度にて、前記浸透剤を0.1〜10重量%の濃度にて存在させる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。 Relative to the total weight of the external aqueous phase, at a concentration of the surfactant 0.1 to 0.5 wt%, the thickening agent at 1 to 25 wt% concentration, the osmotic agent 0. It is present at 1 to 10% strength by weight a method according to any one of claims 1-8.
  10. 前記溶媒が、該溶媒の抽出−蒸発からなる前記工程中において、適当な長さのスロープからなり、その上を微小球の懸濁液が薄層状で流れる連続蒸発装置によって、周囲温度および大気圧下にて速やかに除去される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。 Said solvent, extraction of the solvent - during the step consisting of evaporation, consisting slope appropriate length, by a continuous evaporator flowing thereover in suspension laminar microspheres, ambient temperature and atmospheric pressure It is rapidly removed at bottom, process according to any one of claims 1 to 9.
  11. 2ヶ月以上の期間、有利には少なくとも3ヶ月の期間にわたって活性成分を連続放出する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる、微小球。 2 months or more time periods, preferably continuously release the active ingredient over a period of at least 3 months, it can be obtained by a method according to any one of claims 1 to 10, the microspheres.
  12. 前記活性成分が、微小球の総重量に対して、0.5〜20重量%、有利には5〜15重量%の濃度で含まれることを特徴とする、請求項11に記載の微小球。 The active ingredient, based on the total weight of the microspheres, 0.5 to 20 wt%, preferably is characterized in that in a concentration of 5 to 15 wt%, the microspheres of claim 11.
  13. 粒度が250μm未満であり、有利には90μm未満であることを特徴とする、請求項11または12に記載の微小球。 Particle size less than 250 [mu] m, and wherein the advantageously less than 90 [mu] m, the microspheres according to claim 11 or 12.
  14. 非経口的に、有利には、筋肉内、皮下、または動脈内注射、または腫瘍部位における注射の形態で投与される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の微小球。 Parenterally, advantageously, intramuscular, subcutaneous or intraarterial injection, or administered by injection in the form at the tumor site, the microspheres according to any one of claims 11 to 13,.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003252751A (en) * 2001-12-26 2003-09-10 Takeda Chem Ind Ltd New microsphere and method for producing the same
JP2010529106A (en) * 2007-06-06 2010-08-26 デビオ ルシェルシュ ファルマシュティーク ソシエテ アノニム Sustained release pharmaceutical composition comprised of fine particles
JP2012503084A (en) * 2008-09-18 2012-02-02 サーモディクス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Microencapsulation process using a solvent and a salt
JP2012193212A (en) * 2006-11-27 2012-10-11 Dongkook Pharmaceutical Co Ltd Method for preparing sustained-release microcapsule having excellent initial release inhibiting property and the microcapsule prepared thereby

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
WO2007150030A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US20100144845A1 (en) * 2006-08-04 2010-06-10 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
MX2009003735A (en) * 2006-10-05 2009-04-22 Panacea Biotec Ltd Injectable depot composition and its' process of preparation.
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
EP2144600A4 (en) * 2007-04-04 2011-03-16 Massachusetts Inst Technology Poly (amino acid) targeting moieties
DK2644594T3 (en) 2007-09-28 2017-10-02 Pfizer Cancer cell-targeting using nanoparticles
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
WO2009051837A2 (en) 2007-10-12 2009-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
ES2462090T5 (en) 2008-06-16 2017-07-12 Pfizer Inc. drug loaded polymeric nanoparticles and methods of manufacture and use thereof
ES2721850T3 (en) * 2008-06-16 2019-08-05 Pfizer Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of manufacturing and using them
US8563041B2 (en) * 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
WO2010075072A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-01 Bind Biosciences Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents
BR112012016021A2 (en) 2009-12-11 2018-05-02 Bind Biosciences Inc Stable formulations of therapeutic particulates for lyophilization
WO2011084513A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
CA2885193A1 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Bind Therapeutics, Inc. Process for preparing therapeutic nanoparticles
TWI636798B (en) 2014-03-14 2018-10-01 輝瑞大藥廠 Nano-particles, and comprises a therapeutic method of making and using the therapeutic agent

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0672863A (en) * 1990-09-14 1994-03-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd Microcapsule type sustained release pharmaceutical preparation and its production
JPH08259460A (en) * 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd Production of sustained release pharmaceutical preparation
JPH09512002A (en) * 1994-04-15 1997-12-02 ピエール、ファーブル、メディカマン Biodegradable controlled release microspheres and their preparation
JPH11501027A (en) * 1995-02-28 1999-01-26 イナファーマ,インコーポレイテッド Elcatonin Controlled release microsphere formulations for the treatment of osteoporosis
WO1999024061A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Chiron Corporation Method for producing igf-1 sustained-release formulations
JPH11279054A (en) * 1998-01-21 1999-10-12 Takeda Chem Ind Ltd Production of sustained release preparation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE634668A (en) 1962-07-11
HUT59837A (en) 1990-08-01 1992-07-28 Sandoz Ag Purified polyactides and process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
DE69316101D1 (en) * 1992-08-07 1998-02-12 Takeda Chemical Industries Ltd The preparation of microcapsules containing water soluble drugs
JPH07196479A (en) 1994-01-04 1995-08-01 Unitika Ltd Method for producing microcapsule
ES2078182B1 (en) * 1994-04-15 1996-07-01 Pierre Fabre Iberica S A Process for preparing biodegradable microspheres having controlled release and corresponding microspheres.
PL341733A1 (en) 1998-01-16 2001-05-07 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release composition, method of obtaining same and application thereof
EP1044683A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0672863A (en) * 1990-09-14 1994-03-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd Microcapsule type sustained release pharmaceutical preparation and its production
JPH09512002A (en) * 1994-04-15 1997-12-02 ピエール、ファーブル、メディカマン Biodegradable controlled release microspheres and their preparation
JPH08259460A (en) * 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd Production of sustained release pharmaceutical preparation
JPH11501027A (en) * 1995-02-28 1999-01-26 イナファーマ,インコーポレイテッド Elcatonin Controlled release microsphere formulations for the treatment of osteoporosis
WO1999024061A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Chiron Corporation Method for producing igf-1 sustained-release formulations
JP2001522812A (en) * 1997-11-07 2001-11-20 カイロン コーポレイション The method for manufacturing a Igf-1 extended release formulation
JPH11279054A (en) * 1998-01-21 1999-10-12 Takeda Chem Ind Ltd Production of sustained release preparation

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003252751A (en) * 2001-12-26 2003-09-10 Takeda Chem Ind Ltd New microsphere and method for producing the same
JP2012193212A (en) * 2006-11-27 2012-10-11 Dongkook Pharmaceutical Co Ltd Method for preparing sustained-release microcapsule having excellent initial release inhibiting property and the microcapsule prepared thereby
JP2010529106A (en) * 2007-06-06 2010-08-26 デビオ ルシェルシュ ファルマシュティーク ソシエテ アノニム Sustained release pharmaceutical composition comprised of fine particles
US10166181B2 (en) 2007-06-06 2019-01-01 Debiopharm Research & Manufacturing Sa Slow release pharmaceutical composition made of microgranules
JP2012503084A (en) * 2008-09-18 2012-02-02 サーモディクス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Microencapsulation process using a solvent and a salt
JP2015134810A (en) * 2008-09-18 2015-07-27 エボニック コーポレイションEvonik Corporation Microencapsulation process with solvent and salt

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