JPH08201373A - 薬剤感受性予測方法 - Google Patents
薬剤感受性予測方法Info
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- JPH08201373A JPH08201373A JP825095A JP825095A JPH08201373A JP H08201373 A JPH08201373 A JP H08201373A JP 825095 A JP825095 A JP 825095A JP 825095 A JP825095 A JP 825095A JP H08201373 A JPH08201373 A JP H08201373A
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- predicting
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ビタミンＤ類薬剤感受性の予測
【構成】 ビタミンＤ結合蛋白の多型分析を行うことに
より、ＧＣ２―２型が高感受性として判定できる。
より、ＧＣ２―２型が高感受性として判定できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、蛋白又はその遺伝子の
多型を測定することにより、薬剤に対する感受性を予測
する方法に関する。
多型を測定することにより、薬剤に対する感受性を予測
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、西洋医学においては、疾患や患者
の症状に応じて薬の投与がなされていたが、患者個人個
人における薬に対する反応性の違いに関しては“体質”
として片付けられ、個人個人の薬剤感受性（薬剤反応
性）に応じた薬剤投与をすることは困難であった。
の症状に応じて薬の投与がなされていたが、患者個人個
人における薬に対する反応性の違いに関しては“体質”
として片付けられ、個人個人の薬剤感受性（薬剤反応
性）に応じた薬剤投与をすることは困難であった。
【０００３】疾患やその治療法がますます複雑になって
いる現在、治療による薬剤感受性の判定と患者個人個人
の体質に応じた適切な薬の投与は、治療を有効に行うた
めにもますます必要になってきている。
いる現在、治療による薬剤感受性の判定と患者個人個人
の体質に応じた適切な薬の投与は、治療を有効に行うた
めにもますます必要になってきている。
【０００４】近年、遺伝子解析の進歩に伴い、薬剤に対
する個人個人の反応性の違いが、ある遺伝子型によって
分類されるという報告がいくつかなされた。
する個人個人の反応性の違いが、ある遺伝子型によって
分類されるという報告がいくつかなされた。
【０００５】Carmena R.らは、家族性高コレステロール
血症患者におけるlovastatin（ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素
阻害剤）の治療効果がアポリポプロテインＥ（Ａｐｏ
Ｅ）の遺伝子型によって異なることを報告した（Metabo
lism Vol. ４２，No. ７，ｐ８９５（１９９３））。
血症患者におけるlovastatin（ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素
阻害剤）の治療効果がアポリポプロテインＥ（Ａｐｏ
Ｅ）の遺伝子型によって異なることを報告した（Metabo
lism Vol. ４２，No. ７，ｐ８９５（１９９３））。
【０００６】また、Watanabe J. らは、インスリン非依
存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の高コレステロール血症患者
に対するプラバスタチン（ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害
剤）の効果がアポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）の遺伝
子型によって異なることを報告した（Diabetes Res Cli
n Pract Vol.２０，No. １，ｐ２１（１９９３））。
存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の高コレステロール血症患者
に対するプラバスタチン（ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害
剤）の効果がアポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）の遺伝
子型によって異なることを報告した（Diabetes Res Cli
n Pract Vol.２０，No. １，ｐ２１（１９９３））。
【０００７】さらに、Okuguchi F. らも、インスリン非
依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の高脂血症患者に対するプ
ラバスタチン（ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の効果
がアポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）の遺伝子型によっ
て異なることを報告した（JJpn Atheroscler Soc Col.
２２，No. ３，ｐ１２４（１９９４））。
依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の高脂血症患者に対するプ
ラバスタチン（ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の効果
がアポリポプロテインＥ（ＡｐｏＥ）の遺伝子型によっ
て異なることを報告した（JJpn Atheroscler Soc Col.
２２，No. ３，ｐ１２４（１９９４））。
【０００８】しかし、ビタミンＤ類薬剤のビタミンＤ内
分泌系関与疾患患者に対する治療における薬剤感受性に
関する報告はこれまでになされていない。
分泌系関与疾患患者に対する治療における薬剤感受性に
関する報告はこれまでになされていない。
【０００９】ビタミンＤ製剤は、現在多くの疾患の治療
に用いられている。その作用は大きく２つに分類され、
１つはＣａ代謝の調節、そしてもう１つは免疫調節であ
る。
に用いられている。その作用は大きく２つに分類され、
１つはＣａ代謝の調節、そしてもう１つは免疫調節であ
る。
【００１０】前者に関連する疾患として、骨軟化症、ク
ル症、腎性骨異栄養症、骨粗鬆症等がある。また、後者
に関する疾患として乾癬、アトピー、癌、自己免疫疾患
等が挙げられる。
ル症、腎性骨異栄養症、骨粗鬆症等がある。また、後者
に関する疾患として乾癬、アトピー、癌、自己免疫疾患
等が挙げられる。
【００１１】しかしながら、現在のところビタミンＤの
薬剤を用いて前述の各疾患を治療する際に事前に薬剤感
受性を判定する手段は報告されていない。ビタミンＤの
治療は長期を要するため、高感受性の患者と低感受性の
患者を分類できれば、無用の治療を避けることができる
ので、治療前の効果判定は非常に有用である。
薬剤を用いて前述の各疾患を治療する際に事前に薬剤感
受性を判定する手段は報告されていない。ビタミンＤの
治療は長期を要するため、高感受性の患者と低感受性の
患者を分類できれば、無用の治療を避けることができる
ので、治療前の効果判定は非常に有用である。
【００１２】一方、近年高齢者、特に女性の高齢者にお
いて、骨粗鬆症の発生が問題とされており、高齢者の骨
密度について大きな関心が寄せられている。かかる骨密
度低下については、その治療方法、治療薬の研究も盛ん
であるが、その原因の研究および遺伝的要因の検討も進
められている。骨に関係する要因としては、ビタミンＤ
およびそれに関連する物質が取り上げられて研究されて
おり、それらには例えばビタミンＤ受容体（Vitamin-D
Receptor：ＶＤＲ）、オステオカルシン並びにビタミン
Ｄ結合蛋白（Vitamin-D Binding Protein ：ＤＢＰ）が
挙げられる。
いて、骨粗鬆症の発生が問題とされており、高齢者の骨
密度について大きな関心が寄せられている。かかる骨密
度低下については、その治療方法、治療薬の研究も盛ん
であるが、その原因の研究および遺伝的要因の検討も進
められている。骨に関係する要因としては、ビタミンＤ
およびそれに関連する物質が取り上げられて研究されて
おり、それらには例えばビタミンＤ受容体（Vitamin-D
Receptor：ＶＤＲ）、オステオカルシン並びにビタミン
Ｄ結合蛋白（Vitamin-D Binding Protein ：ＤＢＰ）が
挙げられる。
【００１３】骨形成過程に組み込まれる群特異的成分
（Group Specific Component：ＧＣ、これはＤＢＰと同
じである）については、例えばAndress Braun, et al,
Hum Genet （１９９２）８９：４０１〜４０６におい
て、ＤＢＰの遺伝子多型について述べられており、そこ
ではゲノムＤＮＡを制限酵素ＨａｅIII またはＳｔｙＩ
で切断した制限断片長多型（Restriction Fragment Len
gth Polymorphism：ＲＦＬＰ）が開示されており、ＧＣ
フェノタイプについて６種の分類を行っている。しかし
ながら、これらの遺伝子型と薬剤感受性との関係につい
ては何も述べられていない。
（Group Specific Component：ＧＣ、これはＤＢＰと同
じである）については、例えばAndress Braun, et al,
Hum Genet （１９９２）８９：４０１〜４０６におい
て、ＤＢＰの遺伝子多型について述べられており、そこ
ではゲノムＤＮＡを制限酵素ＨａｅIII またはＳｔｙＩ
で切断した制限断片長多型（Restriction Fragment Len
gth Polymorphism：ＲＦＬＰ）が開示されており、ＧＣ
フェノタイプについて６種の分類を行っている。しかし
ながら、これらの遺伝子型と薬剤感受性との関係につい
ては何も述べられていない。
【００１４】さらに、J.E.Eichner, et al, Genetic Ep
idemiology９：１７７〜１８９（１９９２）には、閉経
女性についてＤＢＰと骨密度または骨格寸法との関係に
関する研究が記載されているが、「ＧＣまたはＡＨＳＧ
フェノタイプのいずれも、どの部分においてもＢＭＤと
の統計的に意味のある相関は示さなかった。」と結論し
ている。
idemiology９：１７７〜１８９（１９９２）には、閉経
女性についてＤＢＰと骨密度または骨格寸法との関係に
関する研究が記載されているが、「ＧＣまたはＡＨＳＧ
フェノタイプのいずれも、どの部分においてもＢＭＤと
の統計的に意味のある相関は示さなかった。」と結論し
ている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】かかる状況下、本発明
者らは、ビタミンＤ内分泌系関連疾患に対するビタミン
Ｄ類薬剤投与における個人個人の反応性の違いには、必
ずＤＢＰが関連しているはずであるとの確信のもとに、
骨粗鬆症患者に対してビタミンＤ類薬剤を投与した場合
の骨密度の変化と、ＤＢＰ遺伝子型の関係について検討
したところ、驚くべきことにＤＢＰ遺伝子型が、ビタミ
ンＤ類薬剤を投与した場合の骨密度の変化に関係してい
ることを見い出し、本発明に到達した。
者らは、ビタミンＤ内分泌系関連疾患に対するビタミン
Ｄ類薬剤投与における個人個人の反応性の違いには、必
ずＤＢＰが関連しているはずであるとの確信のもとに、
骨粗鬆症患者に対してビタミンＤ類薬剤を投与した場合
の骨密度の変化と、ＤＢＰ遺伝子型の関係について検討
したところ、驚くべきことにＤＢＰ遺伝子型が、ビタミ
ンＤ類薬剤を投与した場合の骨密度の変化に関係してい
ることを見い出し、本発明に到達した。
【００１６】
【課題を解決するための手段】しかして本発明は、 項１：ビタミンＤ結合蛋白の多型について測定し、それ
と薬剤に対する反応性、治療効果とを結びつけることを
特徴とする薬剤感受性の予測方法、 項２：ビタミンＤ結合蛋白の遺伝子多型について測定
し、それと薬剤に対する反応性、治療効果とを結びつけ
ることを特徴とする薬剤感受性の予測方法、 項３：上記遺伝子多型が、ＧＣ１Ｓ、ＧＣ１ＦおよびＧ
Ｃ２の組み合わせで形成される６種の型である、項２記
載の薬剤感受性の予測方法、 項４：薬剤がビタミンＤ類である、項１〜３記載の薬剤
感受性の予測方法、 項５：薬剤投与対象疾患がビタミンＤ内分泌系の関与す
る疾患である項１〜４記載の薬剤感受性の予測方法、 項６：薬剤投与対象疾患が骨・軟骨疾患、皮膚疾患、免
疫疾患、ガンである項１〜４記載の薬剤感受性の予測方
法、 項７：薬剤投与対象疾患が骨粗鬆症である項１〜４記載
の薬剤感受性の予測方法、 項８：ビタミンＤ結合蛋白遺伝子型のＧＣ２―２を薬剤
高感受性型と分類する、項３〜７記載の薬剤感受性の予
測方法、 項９：予測対象者がモンゴロイド系人種である項１〜８
のいずれか１項記載の薬剤感受性の予測方法、及び 項１０：予測対象者が日本人である項１〜８のいずれか
１項記載の薬剤感受性の予測方法である。
と薬剤に対する反応性、治療効果とを結びつけることを
特徴とする薬剤感受性の予測方法、 項２：ビタミンＤ結合蛋白の遺伝子多型について測定
し、それと薬剤に対する反応性、治療効果とを結びつけ
ることを特徴とする薬剤感受性の予測方法、 項３：上記遺伝子多型が、ＧＣ１Ｓ、ＧＣ１ＦおよびＧ
Ｃ２の組み合わせで形成される６種の型である、項２記
載の薬剤感受性の予測方法、 項４：薬剤がビタミンＤ類である、項１〜３記載の薬剤
感受性の予測方法、 項５：薬剤投与対象疾患がビタミンＤ内分泌系の関与す
る疾患である項１〜４記載の薬剤感受性の予測方法、 項６：薬剤投与対象疾患が骨・軟骨疾患、皮膚疾患、免
疫疾患、ガンである項１〜４記載の薬剤感受性の予測方
法、 項７：薬剤投与対象疾患が骨粗鬆症である項１〜４記載
の薬剤感受性の予測方法、 項８：ビタミンＤ結合蛋白遺伝子型のＧＣ２―２を薬剤
高感受性型と分類する、項３〜７記載の薬剤感受性の予
測方法、 項９：予測対象者がモンゴロイド系人種である項１〜８
のいずれか１項記載の薬剤感受性の予測方法、及び 項１０：予測対象者が日本人である項１〜８のいずれか
１項記載の薬剤感受性の予測方法である。
【００１７】ビタミンＤ結合蛋白の採取源は、該蛋白が
産生されている生体試料なら特に限定しないが、採取の
容易性から血清が好ましい。
産生されている生体試料なら特に限定しないが、採取の
容易性から血清が好ましい。
【００１８】ゲノムＤＮＡの多型分析を行う生体試料の
採取源には特に限定はないが、血球成分が採取しやす
く、これで十分である。
採取源には特に限定はないが、血球成分が採取しやす
く、これで十分である。
【００１９】以下、本発明について詳細に説明する。
【００２０】（１）ゲノムＤＮＡを用いた多型分析 （ａ）標準的ＤＮＡ抽出操作 １．全血０．５ｍｌ（２Ｎａ―ＥＤＴＡ抗凝固剤使用）
を１．５ｍｌ容のマイクロ遠心管に入れる。 ２．溶解液を０．５ｍｌ加えて、チューブを数回軽く、
逆さにして液を混ぜる。（下記の混合操作はこれに従
う） 溶解液例：１×ＳＳＣ（１リットル中にＮａＣｌ １７
５．３ｇ、クエン酸ナトリウム８８．２ｇを含む１０Ｎ
ＮａＯＨでｐＨ７．０に調製した２０×ＳＳＣを１０
倍に希釈したもの） ３．遠心（１０，０００ｇ、２０秒、４℃）した後、黒
っぽいペレットが流出しないように上清を除く。 ４．溶解液を１ｍｌ加えて、マイクロチューブミキサー
にて攪拌する（ＭＴ―３６０では、スピード７、３０
秒）。 ５．遠心（１０，０００ｇ、２０秒、４℃）した後、上
清を除く。 ６．ステップ４〜５を１回繰り返す。 ７．酵素反応液２００μｌと蛋白分解酵素１０μｌを加
えて混合する。
を１．５ｍｌ容のマイクロ遠心管に入れる。 ２．溶解液を０．５ｍｌ加えて、チューブを数回軽く、
逆さにして液を混ぜる。（下記の混合操作はこれに従
う） 溶解液例：１×ＳＳＣ（１リットル中にＮａＣｌ １７
５．３ｇ、クエン酸ナトリウム８８．２ｇを含む１０Ｎ
ＮａＯＨでｐＨ７．０に調製した２０×ＳＳＣを１０
倍に希釈したもの） ３．遠心（１０，０００ｇ、２０秒、４℃）した後、黒
っぽいペレットが流出しないように上清を除く。 ４．溶解液を１ｍｌ加えて、マイクロチューブミキサー
にて攪拌する（ＭＴ―３６０では、スピード７、３０
秒）。 ５．遠心（１０，０００ｇ、２０秒、４℃）した後、上
清を除く。 ６．ステップ４〜５を１回繰り返す。 ７．酵素反応液２００μｌと蛋白分解酵素１０μｌを加
えて混合する。
【００２１】酵素反応液例：０．０４Ｍ ＤＴＴ（ジチ
オスレイトール）、０．２ＭＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウ
ム）および０．４％ＳＤＳの混合液 蛋白分解酵素液例：１０ｍｇ／ｍｌプロテイナーゼＫ
（Proteinase K） ８．３７℃で１時間保温する（途中２〜３回軽く振り混
ぜる）。 ９．ヨウ化ナトリウム溶液を３００μｌ加えて混合す
る。 １０．イソプロピルアルコールを０．５ｍｌ加えて、白
い線状のＤＮＡが完全に見えてくるまで、混合する。 １１．遠心（１０，０００ｇ、１０分、室温）した後、
上清をゆっくり除く。容器を濾紙の上に逆さに置く等の
方法で、器壁に残った溶液を十分に除く。 １２．洗浄液（Ａ）を１ｍｌ加えて混合する。沈澱が器
壁から剥がれる程度に十分混合する。
オスレイトール）、０．２ＭＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウ
ム）および０．４％ＳＤＳの混合液 蛋白分解酵素液例：１０ｍｇ／ｍｌプロテイナーゼＫ
（Proteinase K） ８．３７℃で１時間保温する（途中２〜３回軽く振り混
ぜる）。 ９．ヨウ化ナトリウム溶液を３００μｌ加えて混合す
る。 １０．イソプロピルアルコールを０．５ｍｌ加えて、白
い線状のＤＮＡが完全に見えてくるまで、混合する。 １１．遠心（１０，０００ｇ、１０分、室温）した後、
上清をゆっくり除く。容器を濾紙の上に逆さに置く等の
方法で、器壁に残った溶液を十分に除く。 １２．洗浄液（Ａ）を１ｍｌ加えて混合する。沈澱が器
壁から剥がれる程度に十分混合する。
【００２２】洗浄液（Ａ）例：７０％ＥｔＯＨ １３．遠心（１０，０００ｇ、５分間、室温）後上清を
除く。 １４．洗浄液（Ｂ）を１ｍｌ加えて、混合する。沈澱が
器壁から剥がれる程度に十分混合する。
除く。 １４．洗浄液（Ｂ）を１ｍｌ加えて、混合する。沈澱が
器壁から剥がれる程度に十分混合する。
【００２３】洗浄液（Ｂ）例：８０％ＥｔＯＨ １５．遠心（１０，０００ｇ、５分間、室温）後上清を
除く。 １６．ＤＮＡ沈澱を軽く減圧乾燥する。（乾燥しすぎる
と、ＤＮＡが溶けにくいので、乾燥時間は３分間以内に
する。） （ｂ）標準的遺伝子増幅操作 遺伝子増幅法についてはいくつかの原理が知られている
が、ここではポリメレース・チェイン・リアクション法
（ＰＣＲ法）を標準的なものとして記載する。
除く。 １６．ＤＮＡ沈澱を軽く減圧乾燥する。（乾燥しすぎる
と、ＤＮＡが溶けにくいので、乾燥時間は３分間以内に
する。） （ｂ）標準的遺伝子増幅操作 遺伝子増幅法についてはいくつかの原理が知られている
が、ここではポリメレース・チェイン・リアクション法
（ＰＣＲ法）を標準的なものとして記載する。
【００２４】反応液組成：５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ
Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ（ｐＨ９．０、２５℃）、０．１％
ＴｒｉｔｏｎＸ―１００、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2 、
０．２ｍＭ ｄＮＴＰｓ、１５μＭフォワードプライマ
ー（Forward Primer）、１５μＭリバースプライマー
（Riverse Primer）、１ｍｇ／ＬゲノムＤＮＡ、１ユニ
ット ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ、全容積５０μｌ 反応サイクル：９４℃、１分；６４℃、１分；７２℃、
１分を１サイクルとし、４０サイクル実施。
Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ（ｐＨ９．０、２５℃）、０．１％
ＴｒｉｔｏｎＸ―１００、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2 、
０．２ｍＭ ｄＮＴＰｓ、１５μＭフォワードプライマ
ー（Forward Primer）、１５μＭリバースプライマー
（Riverse Primer）、１ｍｇ／ＬゲノムＤＮＡ、１ユニ
ット ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ、全容積５０μｌ 反応サイクル：９４℃、１分；６４℃、１分；７２℃、
１分を１サイクルとし、４０サイクル実施。
【００２５】プライマー：制限酵素ＨａｅIII 用、Ｓｔ
ｙＩ用とも下記のものを用いた。
ｙＩ用とも下記のものを用いた。
【００２６】
【化１】ＤＢ―１ ５′―ＧＡＣＡＡＧＧＧＡＣＡＡＧ
ＡＡＣＴＡＴＧ―３′ ＤＢ―２ ５′―ＡＡＴＣＡＣＡＧＴＡＡＡＧＡＧＧＡ
ＧＧＴ―３′ ［A. Braun et al, Hum Genet （１９９２）８９：４０
１〜４０６］
ＡＡＣＴＡＴＧ―３′ ＤＢ―２ ５′―ＡＡＴＣＡＣＡＧＴＡＡＡＧＡＧＧＡ
ＧＧＴ―３′ ［A. Braun et al, Hum Genet （１９９２）８９：４０
１〜４０６］
【００２７】（ｃ）標準的制限酵素切断操作 ＨａｅIII 用反応液組成：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ―ＨＣｌ
（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 、５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ ＨａｅIII を１ユニット／２０μｌ反応液の濃度で加
え、３７℃、３時間インキュベートする。
（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 、５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ ＨａｅIII を１ユニット／２０μｌ反応液の濃度で加
え、３７℃、３時間インキュベートする。
【００２８】ＳｔｙＩ用反応液組成：５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ―ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１
００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ ＳｔｙＩを１０ユニット／２０μｌ反応液の濃度で加
え、３７℃、２時間インキュベートする。
ｓ―ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 、１
００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ ＳｔｙＩを１０ユニット／２０μｌ反応液の濃度で加
え、３７℃、２時間インキュベートする。
【００２９】（ｄ）標準的電気泳動操作 電気泳動用緩衝液は、０．５×ＴＢＥである。但し、５
×ＴＢＥは１リットル中Ｔｒｉｓベース５４ｇ、ホウ酸
２７．５ｇおよびＥＤＴＡ １ｍＭを含有し、ｐＨ８．
０に調整してある。上記緩衝液を用いて、１％アガロー
スゲル［SeakemGTA Agarose (FMC Bio Products）使
用］（０．５μｇ／ｍｌのエチジウムブロマイド含有）
を使用して、電圧１００Ｖで３０分間泳動する。その後
ＵＶランプでＤＮＡのバンドを観察する。
×ＴＢＥは１リットル中Ｔｒｉｓベース５４ｇ、ホウ酸
２７．５ｇおよびＥＤＴＡ １ｍＭを含有し、ｐＨ８．
０に調整してある。上記緩衝液を用いて、１％アガロー
スゲル［SeakemGTA Agarose (FMC Bio Products）使
用］（０．５μｇ／ｍｌのエチジウムブロマイド含有）
を使用して、電圧１００Ｖで３０分間泳動する。その後
ＵＶランプでＤＮＡのバンドを観察する。
【００３０】ＨａｅIII で切断した場合、アレル（ａｌ
ｌｅｌｅ）と切断フラグメントは下記のとおりである。
ｌｅｌｅ）と切断フラグメントは下記のとおりである。
【００３１】［切断されたフラグメントの長さ（ｂ
ｐ）］ ＧＣ２ ３８０／５００／１１２０ ＧＣ１Ｓ ３８０／５００／１０２０／１００ ＧＣ１Ｆ ３８０／５００／１１２０ ＳｔｙＩで切断した場合は、下記のとおりである。
ｐ）］ ＧＣ２ ３８０／５００／１１２０ ＧＣ１Ｓ ３８０／５００／１０２０／１００ ＧＣ１Ｆ ３８０／５００／１１２０ ＳｔｙＩで切断した場合は、下記のとおりである。
【００３２】［切断されたフラグメントの長さ（ｂ
ｐ）］ ＧＣ２ １９１０／９０ ＧＣ１Ｓ ２０００（切断されない） ＧＣ１Ｆ ２０００（切断されない） すなわち、それぞれのビタミンＤ結合蛋白の遺伝子型に
おけるバンドのパターンは下記表１のとおりである（多
型はＧＣのサフィックスで表示）。
ｐ）］ ＧＣ２ １９１０／９０ ＧＣ１Ｓ ２０００（切断されない） ＧＣ１Ｆ ２０００（切断されない） すなわち、それぞれのビタミンＤ結合蛋白の遺伝子型に
おけるバンドのパターンは下記表１のとおりである（多
型はＧＣのサフィックスで表示）。
【００３３】
【表１】
【００３４】（２）免疫固定等電点電気泳動を用いた多
型解析 本解析は、J. Constans, Science, Vol.１９８，ｐｐ１
０７０〜１０７１（１９７７）に記載された方法に準じ
て実施することができる。すなわち、被検者の血清を採
取し、これを下記ゲルにアプライし、等電点電気泳動
（Isoelectrofocusing）を行った後、市販のＧＣを免疫
して常法により得られた抗ＧＣウサギ抗血清を反応させ
る。その後、生じた免疫沈降物のバンドをクマシーブル
ー染色する。等電点電気泳動（Isoelectrofocusing）
は、ＬＫＢ Multiphor （登録商標）Electrofocusing
装置（ファルマシア・ＬＫＢ社）を用いて行う。ゲルと
してはリボフラビンの存在下で光重合したポリアクリル
アミドゲル（２ｍｍ厚）を使用する。ｐＨ４〜６の両性
担体Ampholine （ファルマシア・ＬＫＢ社）を使用す
る。
型解析 本解析は、J. Constans, Science, Vol.１９８，ｐｐ１
０７０〜１０７１（１９７７）に記載された方法に準じ
て実施することができる。すなわち、被検者の血清を採
取し、これを下記ゲルにアプライし、等電点電気泳動
（Isoelectrofocusing）を行った後、市販のＧＣを免疫
して常法により得られた抗ＧＣウサギ抗血清を反応させ
る。その後、生じた免疫沈降物のバンドをクマシーブル
ー染色する。等電点電気泳動（Isoelectrofocusing）
は、ＬＫＢ Multiphor （登録商標）Electrofocusing
装置（ファルマシア・ＬＫＢ社）を用いて行う。ゲルと
してはリボフラビンの存在下で光重合したポリアクリル
アミドゲル（２ｍｍ厚）を使用する。ｐＨ４〜６の両性
担体Ampholine （ファルマシア・ＬＫＢ社）を使用す
る。
【００３５】この操作により、図３に示すようなバンド
が得られ、６種のフェノタイプに分類することができ
る。
が得られ、６種のフェノタイプに分類することができ
る。
【００３６】（３）骨密度の測定方法 骨密度の測定は、ＤＥＸＡ法に基づいて行う。ＤＥＸＡ
法に用いる装置として、例えばＤＰＸ―Ｌ［Lunar Rad.
Co. (Madison, WI ）］を用いて行う。測定部位は腰椎
Ｌ２―４を測定することができる。
法に用いる装置として、例えばＤＰＸ―Ｌ［Lunar Rad.
Co. (Madison, WI ）］を用いて行う。測定部位は腰椎
Ｌ２―４を測定することができる。
【００３７】なおビタミンＤ類としては、以下のものが
挙げられる。 カルシポトリオール（Calcipotriol） ２２―オキサカルシトリオール（oxacalcitriol ） １，２３，２５（ＯＨ）3 ―２４―オキソＤ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２４―エピ―Ｄ2 １α，２５Ｒ，２６（ＯＨ）3 ―２２―エンＤ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２０―エピ―２２―オキサ―２
４，２６，２７―トリホモ（trihomo ）Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２２，２４―ジエン―２４，２
６，２７―トリホモ（trihomo ）Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―１６―エン―２３―インＤ3 ２β―（３―ヒドロキシプロポキシ）―１α，２５（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２２―エン―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２６，２７―Ｆ6 ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 Ｄ2 １α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ―２４，２４，２４，２６，
２６，２６，２７，２７，２７―ｄ8 １α，２５Ｓ，２６（ＯＨ）3 Ｄ2 １α，２５Ｓ，２６（ＯＨ）3 Ｄ3 １α，２５，２８（ＯＨ）3 Ｄ2 １α，２４Ｒ，２５（ＯＨ）3 Ｄ3 ２５（ＯＨ）―２３―インＤ3 ２５（ＯＨ）―２６，２７―Ｆ6 ―２３―イン―Ｄ3 ２４Ｒ，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ２５（ＯＨ）―１６―エン―２３―イン―Ｄ3 ２４―ノル―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，１１β，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ビタミンＤ3 ２５（ＯＨ）Ｄ3 １α（ＯＨ）Ｄ3 １α，２４Ｓ（ＯＨ）2 ―２２―エン―２６，２７―デ
ヒドロ―Ｄ3 ９（１１）―デヒドロ―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １１β―メトキシ―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １α（ＯＨ）２５―オキソ―２６，２７―ジメチル―２
５―ホスファ―２６，２７―ジオキサ―Ｄ3 ２２（ｍ―ヒドロキシフェニル）―２３，２４，２５，
２６，２７―ペンタノル―１α（ＯＨ）Ｄ3 ２２（ｐ―ヒドロキシフェニル）―２３，２４，２５，
２６，２７―ペンタノル―１α（ＯＨ）Ｄ3 ２５Ｓ，２６（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２５Ｓ，２６（ＯＨ）3 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―１６―エン―２３―イン―２
６，２７―Ｆ6 ―Ｄ3 ２５（ＯＨ）―１６―エン―２３―イン―２６，２７―
Ｆ6 ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２４ａ―ホモ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２４ａ―ジホモ―Ｄ3 ２２―オキサ―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ２２［ｍ（ジメチルヒドロキシメチル）フェニル］―ペ
ンタノル―１α（ＯＨ） 2 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２３―エン―Ｄ3 ２５（ＯＨ）―２３―エン―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―１６，２３―ジエン―Ｄ3 １４―エピ―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １４―エピ―１α，２５（ＯＨ）2 プレ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―プレ―Ｄ3 ―９，１４，１９，
１９，１９―ｄ5 １α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ―９，１４，１９，１９，１
９―ｄ5 １β，２５（ＯＨ）2 ―３―エピ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―３―エピ―Ｄ3 １β，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―１６―エン―Ｄ3 ２５（ＯＨ）―１６―エン―Ｄ3 ２５（ＯＨ）―１６，２３―ジエン―Ｄ3 （２２Ｓ）―１α，２５（ＯＨ）2 ―２２，２３―ジエ
ン―Ｄ3 （２２Ｒ）―１α，２５（ＯＨ）2 ―２２，２３―ジエ
ン―Ｄ3 １４―エピ―２５（ＯＨ）Ｄ3 １４―エピ―２５（ＯＨ）―プレ―Ｄ3 α―Ｆｅ（ＣＯ）3 ―２５（ＯＨ）―５，６―トランス
―Ｄ3 α―Ｆｅ（ＣＯ）3 ―２５（ＯＨ）Ｄ3 β―Ｆｅ（ＣＯ）3 ―２５（ＯＨ）Ｄ3 β―Ｆｅ（ＣＯ）3 ―２５（ＯＨ）―５，６―トランス
―Ｄ3 Ｃｏ2 （ＣＯ）6 ―１α，２５（ＯＨ）2 ―６，７―デ
ヒドロ―プレ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―トランス―タキステロール（ta
chysterol ） １α，２４Ｓ（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２４Ｒ（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２５Ｓ，２６（ＯＨ）3 ―２２―エン―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２３―イン―Ｄ3 １α―Ｆ―２５（ＯＨ）―１６―エン―２３―イン―２
６―２７―Ｆ6 ―Ｄ3
挙げられる。 カルシポトリオール（Calcipotriol） ２２―オキサカルシトリオール（oxacalcitriol ） １，２３，２５（ＯＨ）3 ―２４―オキソＤ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２４―エピ―Ｄ2 １α，２５Ｒ，２６（ＯＨ）3 ―２２―エンＤ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２０―エピ―２２―オキサ―２
４，２６，２７―トリホモ（trihomo ）Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２２，２４―ジエン―２４，２
６，２７―トリホモ（trihomo ）Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―１６―エン―２３―インＤ3 ２β―（３―ヒドロキシプロポキシ）―１α，２５（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２２―エン―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２６，２７―Ｆ6 ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 Ｄ2 １α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ―２４，２４，２４，２６，
２６，２６，２７，２７，２７―ｄ8 １α，２５Ｓ，２６（ＯＨ）3 Ｄ2 １α，２５Ｓ，２６（ＯＨ）3 Ｄ3 １α，２５，２８（ＯＨ）3 Ｄ2 １α，２４Ｒ，２５（ＯＨ）3 Ｄ3 ２５（ＯＨ）―２３―インＤ3 ２５（ＯＨ）―２６，２７―Ｆ6 ―２３―イン―Ｄ3 ２４Ｒ，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ２５（ＯＨ）―１６―エン―２３―イン―Ｄ3 ２４―ノル―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，１１β，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ビタミンＤ3 ２５（ＯＨ）Ｄ3 １α（ＯＨ）Ｄ3 １α，２４Ｓ（ＯＨ）2 ―２２―エン―２６，２７―デ
ヒドロ―Ｄ3 ９（１１）―デヒドロ―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １１β―メトキシ―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １α（ＯＨ）２５―オキソ―２６，２７―ジメチル―２
５―ホスファ―２６，２７―ジオキサ―Ｄ3 ２２（ｍ―ヒドロキシフェニル）―２３，２４，２５，
２６，２７―ペンタノル―１α（ＯＨ）Ｄ3 ２２（ｐ―ヒドロキシフェニル）―２３，２４，２５，
２６，２７―ペンタノル―１α（ＯＨ）Ｄ3 ２５Ｓ，２６（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２５Ｓ，２６（ＯＨ）3 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―１６―エン―２３―イン―２
６，２７―Ｆ6 ―Ｄ3 ２５（ＯＨ）―１６―エン―２３―イン―２６，２７―
Ｆ6 ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２４ａ―ホモ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２４ａ―ジホモ―Ｄ3 ２２―オキサ―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ２２［ｍ（ジメチルヒドロキシメチル）フェニル］―ペ
ンタノル―１α（ＯＨ） 2 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２３―エン―Ｄ3 ２５（ＯＨ）―２３―エン―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―１６，２３―ジエン―Ｄ3 １４―エピ―１α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １４―エピ―１α，２５（ＯＨ）2 プレ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―プレ―Ｄ3 ―９，１４，１９，
１９，１９―ｄ5 １α，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ―９，１４，１９，１９，１
９―ｄ5 １β，２５（ＯＨ）2 ―３―エピ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―３―エピ―Ｄ3 １β，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―１６―エン―Ｄ3 ２５（ＯＨ）―１６―エン―Ｄ3 ２５（ＯＨ）―１６，２３―ジエン―Ｄ3 （２２Ｓ）―１α，２５（ＯＨ）2 ―２２，２３―ジエ
ン―Ｄ3 （２２Ｒ）―１α，２５（ＯＨ）2 ―２２，２３―ジエ
ン―Ｄ3 １４―エピ―２５（ＯＨ）Ｄ3 １４―エピ―２５（ＯＨ）―プレ―Ｄ3 α―Ｆｅ（ＣＯ）3 ―２５（ＯＨ）―５，６―トランス
―Ｄ3 α―Ｆｅ（ＣＯ）3 ―２５（ＯＨ）Ｄ3 β―Ｆｅ（ＣＯ）3 ―２５（ＯＨ）Ｄ3 β―Ｆｅ（ＣＯ）3 ―２５（ＯＨ）―５，６―トランス
―Ｄ3 Ｃｏ2 （ＣＯ）6 ―１α，２５（ＯＨ）2 ―６，７―デ
ヒドロ―プレ―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―トランス―タキステロール（ta
chysterol ） １α，２４Ｓ（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２４Ｒ（ＯＨ）2 Ｄ3 １α，２５Ｓ，２６（ＯＨ）3 ―２２―エン―Ｄ3 １α，２５（ＯＨ）2 ―２３―イン―Ｄ3 １α―Ｆ―２５（ＯＨ）―１６―エン―２３―イン―２
６―２７―Ｆ6 ―Ｄ3
【００３８】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【００３９】［実施例１］無作為に選んだ日本人骨粗鬆
症患者２０名を対象として、ビタミンＤ3 （１α（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 ）製剤を経口投与（０．５〜１．０μｇ／
日）し、３〜６ケ月後の骨密度（ＢＭＤ）を初期の骨密
度と比較し、骨密度の変化率（ＢＭＤ（治療後）／ＢＭ
Ｄ（治療前））を求めた。また、同時に採血を行い各人
のＤＢＰ遺伝子型を判定した。結果を表２および図１に
示す。
症患者２０名を対象として、ビタミンＤ3 （１α（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 ）製剤を経口投与（０．５〜１．０μｇ／
日）し、３〜６ケ月後の骨密度（ＢＭＤ）を初期の骨密
度と比較し、骨密度の変化率（ＢＭＤ（治療後）／ＢＭ
Ｄ（治療前））を求めた。また、同時に採血を行い各人
のＤＢＰ遺伝子型を判定した。結果を表２および図１に
示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】また２―２型と他の型全体との比較を図２
に示す。ｔ検定はｐ＝０．０４１５であり、ＧＣ２―２
型は他の群と比較し、有意に骨密度上昇率が高い。
に示す。ｔ検定はｐ＝０．０４１５であり、ＧＣ２―２
型は他の群と比較し、有意に骨密度上昇率が高い。
【００４２】上記結果は、ＤＢＰ遺伝子型分類により、
薬剤感受性を判定するに際し、ビタミンＤ類の経口投与
による骨粗鬆症治療において、ＧＣ２―２型が高感受性
であることを示している。
薬剤感受性を判定するに際し、ビタミンＤ類の経口投与
による骨粗鬆症治療において、ＧＣ２―２型が高感受性
であることを示している。
【図１】各遺伝子型と骨密度変化率の関係を示すもので
ある。
ある。
【図２】２―２型とその他の型全体との比較を示すもの
である。
である。
【図３】免疫固定等電点電気泳動によるＶＢＰ多型分析
を示すものである。
を示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 細田 健治 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 白木 正孝 長野県南安曇郡三郷村明盛1609 成人病診 療研究所内
Claims (10)
- 【請求項１】 ビタミンＤ結合蛋白の多型について測定
し、それと薬剤に対する反応性、治療効果とを結びつけ
ることを特徴とする薬剤感受性の予測方法。 - 【請求項２】 ビタミンＤ結合蛋白の遺伝子多型につい
て測定し、それと薬剤に対する反応性、治療効果とを結
びつけることを特徴とする薬剤感受性の予測方法。 - 【請求項３】 上記遺伝子多型が、ＧＣ１Ｓ、ＧＣ１Ｆ
およびＧＣ２の組み合わせで形成される６種の型であ
る、請求項２記載の薬剤感受性の予測方法。 - 【請求項４】 薬剤がビタミンＤ類である、請求項１〜
３記載の薬剤感受性の予測方法。 - 【請求項５】 薬剤投与対象疾患がビタミンＤ内分泌系
の関与する疾患である請求項１〜４記載の薬剤感受性の
予測方法。 - 【請求項６】 薬剤投与対象疾患が骨・軟骨疾患、皮膚
疾患、免疫疾患、ガンである請求項１〜４記載の薬剤感
受性の予測方法。 - 【請求項７】 薬剤投与対象疾患が骨粗鬆症である請求
項１〜４記載の薬剤感受性の予測方法。 - 【請求項８】 ビタミンＤ結合蛋白遺伝子型のＧＣ２―
２を薬剤高感受性型と分類する、請求項３〜７記載の薬
剤感受性の予測方法。 - 【請求項９】 予測対象者がモンゴロイド系人種である
請求項１〜８のいずれか１項記載の薬剤感受性の予測方
法。 - 【請求項１０】 予測対象者が日本人である請求項１〜
８のいずれか１項記載の薬剤感受性の予測方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00825095A JP3786442B2 (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | 薬剤感受性予測方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00825095A JP3786442B2 (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | 薬剤感受性予測方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08201373A true JPH08201373A (ja) | 1996-08-09 |
| JP3786442B2 JP3786442B2 (ja) | 2006-06-14 |
Family
ID=11687897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00825095A Expired - Fee Related JP3786442B2 (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | 薬剤感受性予測方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3786442B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004523725A (ja) * | 2000-06-08 | 2004-08-05 | ビルコ・ビーブイビーエイ | ニューラルネットワークを使用して治療薬耐性を予測し、そして薬剤耐性の遺伝的基礎を定めるための方法およびシステム |
-
1995
- 1995-01-23 JP JP00825095A patent/JP3786442B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004523725A (ja) * | 2000-06-08 | 2004-08-05 | ビルコ・ビーブイビーエイ | ニューラルネットワークを使用して治療薬耐性を予測し、そして薬剤耐性の遺伝的基礎を定めるための方法およびシステム |
| JP4726177B2 (ja) * | 2000-06-08 | 2011-07-20 | ビルコ・ビーブイビーエイ | ニューラルネットワークを使用して治療薬耐性を予測し、そして薬剤耐性の遺伝的基礎を定めるための方法およびシステム |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3786442B2 (ja) | 2006-06-14 |
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