JPH0819133B2

JPH0819133B2 - 5-oxime derivatives of 13-substituted milbemycins

Info

Publication number: JPH0819133B2
Application number: JP62070051A
Authority: JP
Inventors: 佐藤　　一雄; 利明矢内; ▲あきら▼ 西田; ブルーノ・フライ; アンソニー・オサリバン
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-03-25
Filing date: 1987-03-24
Publication date: 1996-02-28
Anticipated expiration: 2011-02-28
Also published as: ZA872140B; JPS6310791A; PH26158A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ミルベマイシン類およびその類似化合物の
13−置換−５−オキシム誘導体並びにそれを有効成分と
する殺ダニ、殺虫剤および駆虫剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to milbemycins and their analogues.
The present invention relates to a 13-substituted-5-oxime derivative, and an acaricide, insecticide and anthelmintic agent containing the derivative.

ミルベマイシンは、一連のマクロライド化合物であっ
て、特開昭50-29742号公報等により公知の、下記式（I
V）の化合物である。Milbemycin is a series of macrolide compounds and is represented by the following formula (I
V) compound.

式中、Ｘは水素原子を示し、点線部分は実線と合わせ
て一重結合を示し、R¹はメチル、エチル基を示し、それ
ぞれミルベマイシンA₃、ミルベマイシンA₄と称されてい
る。 In the formula, X represents a hydrogen atom, the dotted line part represents a single bond together with the solid line, and R ¹ represents a methyl group and an ethyl group, which are called milbemycin A ₃ and milbemycin A ₄ , respectively.

本発明者等は、ミルベマイシン類およびその類似化合
物の５位および13位を修飾した誘導体の合成について鋭
意検討を行った結果、優れた殺ダニ活性、殺虫活性、駆
虫活性等を有する化合物を見出し本発明を完成した。The present inventors have conducted diligent studies on the synthesis of derivatives of milbemycins and similar compounds modified at the 5-position and the 13-position, and as a result, have found a compound having excellent acaricidal activity, insecticidal activity, anthelmintic activity, etc. Completed the invention.

本発明の新規化合物は、一般式（Ｉ）で表わされる。 The novel compound of the present invention is represented by the general formula (I).

式中、Ｘは水素原子を示す。点線部分は実線と合わせ
て一重結合を示し、R¹は、メチル又はエチル基を示し、
R²は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基又
は少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含み
環原子数が４乃至14である複素環基である。ただし、上
記R²基は少なくとも１個の置換基を有していてもよく、
その置換分は、 R²がアルキル基の場合は、シクロアルキル基；低級ア
ルコキシ基；低級アルケニルオキシ基；低級アルコキシ
カルボニル基；ハロゲン原子；ハロゲンで置換されてい
てもよいアリールオキシ基若しくはアリールチオ基；低
級アルカノイルオキシ基；保護されていてもよいヒドロ
キシ基；カルボキシ基；アミノ基；モノ若しくはジ低級
アルキルアミノ基；アシルアミノ基；シアノ基；カルバ
モイル基；モノ若しくはジ低級アルキルカルバモイル
基；メルカプト基；低級アルキルチオ基；低級アルキル
スルフィニル基；低級アルキルキスルホニル基；ニトロ
基；フェノキシフェノキシ基；トリフルオロメチルピリ
ジルオキシフェノキシ基又は少なくとも１個の酸素、硫
黄若しくは窒素原子を含み環原子数が４乃至14である複
素環基であり、 R²が、アルケニル基又はアルキニル基の場合はアリー
ル基またはR²がアルキル基である場合に示した上記置換
分であり、そして、 R²が、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基
又は少なくとも１個の酸素、硫黄若しくは窒素原子を含
み環原子数が４乃至10である複素環基である場合は、そ
の環上の置換分は、低級アルキル基、低級アルコキシ低
級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロアルケニル基
またはR²がアルキル基である場合に示した上記置換分で
ある。ｎは０又は１である。 In the formula, X represents a hydrogen atom. The dotted line part represents a single bond together with the solid line, R ¹ represents a methyl or ethyl group,
R ² is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group or a heterocyclic group having at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 14 ring atoms. Is. However, the R ² group may have at least one substituent,
When R ² is an alkyl group, the substituent is a cycloalkyl group; a lower alkoxy group; a lower alkenyloxy group; a lower alkoxycarbonyl group; a halogen atom; an aryloxy group or an arylthio group which may be substituted with halogen; Lower alkanoyloxy group; optionally protected hydroxy group; carboxy group; amino group; mono- or di-lower alkylamino group; acylamino group; cyano group; carbamoyl group; mono- or di-lower alkylcarbamoyl group; mercapto group; lower alkylthio Group; lower alkylsulfinyl group; lower alkyl sulfonyl group; nitro group; phenoxyphenoxy group; trifluoromethylpyridyloxyphenoxy group or a hetero group containing at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 14 ring atoms Ring group There, R ² is alkenyl group or in the case of the alkynyl group is the substituent shown in case an aryl group or R ² is an alkyl group, and, R ² is a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, or In the case of a heterocyclic group having at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 10 ring atoms, the substituent on the ring is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group. The above-mentioned substituents shown when the group, haloalkenyl group or R ² is an alkyl group. n is 0 or 1.

R³は、水素原子；低級アルキル基；シクロアルキル
基；アラルキル基；カルボキシ置換低級アルキル基；式：-C(=O)R⁴（式中、R⁴は置換されていてもよいアル
キル基、シクロアルキル基、環上に置換されていてもよ
いアラルキル基若しくは環上に置換されていてもよいア
リール基を示す。）を有する基；式：-C(=Z)NR⁵R⁶（式中、R⁵及びR⁶は同一又は異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基若しくは環上に置換されていてもよいアリール基
を示し、Ｚは酸素原子若しくは硫黄原子を示す。）を有
する基；式-C(=Z)ZR⁷（式中、Ｚは前記と同意義を示す。R⁷は
低級アルキル基、環上に置換されていてもよいアラルキ
ル基、環上に置換されていてもよいアリール基又は生体
内で加水分解されうるカルボキシ基の保護基を示す。）
を有する基；式-SO₇R⁸（式中、R⁸は低級アルキル基若しくは環上に
置換されていてもよいアリール基を示す。）を有する基
あるいは式-P(=Z)(OR⁹)(OR¹⁰)（式中、R⁹およびR¹⁰は同一又は
異なって、低級アルキル基を示し、Ｚは前記と同意義を
示す。）を有する基を示す。］を有する化合物、R³が水
素原子である場合またはR²もしくはR³がカルボキシ基を
有する基である場合はそのエステル誘導体または薬理上
許容される塩も本発明の範囲に包含される。R ³ is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a cycloalkyl group; an aralkyl group; a carboxy-substituted lower alkyl group; Formula: —C (═O) R ⁴ (wherein R ⁴ is an optionally substituted alkyl group, A group having a cycloalkyl group, an aralkyl group which may be substituted on the ring or an aryl group which may be substituted on the ring); Formula: -C (= Z) NR ⁵ R ⁶ (wherein , R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or an aryl group which may be substituted on the ring, and Z represents an oxygen atom or a sulfur atom.) A group having the formula: -C (= Z) ZR ⁷ (wherein Z has the same meaning as defined above. R ⁷ is a lower alkyl group, an aralkyl group which may be substituted on the ring, or a ring substituted) Optionally represents an aryl group or a protecting group for a carboxy group which can be hydrolyzed in vivo. .)
A group having the formula: —SO ₇ R ⁸ (wherein R ⁸ represents a lower alkyl group or an aryl group which may be substituted on the ring), or a group having the formula: —P (= Z) (OR ⁹ ) (OR ¹⁰ ) (in the formula, R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and each represents a lower alkyl group, and Z represents the same meaning as described above). ] When R ³ is a hydrogen atom or when R ² or R ³ is a group having a carboxy group, an ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also included in the scope of the present invention.

R¹は、メチル、エチル基のうち、好適には、エチル基
である。R ¹ is preferably an ethyl group among methyl and ethyl groups.

R²およびR⁴の定義における「アルキル基」としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオク
チル、3,7−ジメチルオクチル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、１−メチルペンタデシル、14−メチルペンタデ
シル、13,13−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、1
5−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘ
プタデシル、ノナデシル、アイコシル、ヘナイコシル、
ドコシルのような炭素数１乃至22個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を挙げることができ、好適には、C_1-18アルキ
ル基である。また、以下の記載においてことに、R²の置
換分、R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,R⁹およびR¹⁰の定義における
「低級アルキル基」とは、例えばC_1-6の、好ましくはC
_1-4の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。As the “alkyl group” in the definition of R ² and R ⁴ ,
For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl,
3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetra Decyl, heptadecyl, 1
5-methylhexadecyl, octadecyl, 1-methylheptadecyl, nonadecyl, aicosyl, henaicosyl,
A straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 22 carbon atoms such as docosyl can be mentioned, and a C _1-18 alkyl group is preferable. Further, in the following description, the term “lower alkyl group” in the definition of R ² , the substituent, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ is, for example, C _1-6 , preferably C
_{1-4 represents} a linear or branched alkyl group.

R²,R³およびR⁴等の定義における「シクロアルキル
基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロノニル、ノルボルナン、アダマン
チル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシ
ルのような縮環していてもよい炭素数３乃至12の環状ア
ルキル基を挙げることができ、好適はにC_3-10のシクロ
アルキル基である。Examples of the “cycloalkyl group” in the definition of R ² , R ³ and R ⁴ include cyclopropyl, cyclobutyl,
Examples of the optionally condensed cyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, norbornane, adamantyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl are preferred. Is a C _3-10 cycloalkyl group.

R²,R³及びR⁴の定義における「アルケニル基」及び
「アルキニル基」としては、それ自体が２乃至６個の炭
素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基であり
え、例えばビニル、１−若しくは２−プロペニル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタンジエニ
ル、メチルアリル、ヘキサジエニル、エチニル、プロピ
ニルのような基を挙げることができ、好適にはC_2-4のア
ルケニル基又はアルキニル基である。The “alkenyl group” and “alkynyl group” in the definition of R ² , R ³ and R ⁴ may be an alkenyl group or alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example vinyl, 1- or 2 -Propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, butanedienyl, methylallyl, hexadienyl, ethynyl, propynyl and the like groups can be mentioned, with preference given to _C2-4 alkenyl or alkynyl groups.

R²及びR²の置換分の定義における「アリール基」並び
にR⁴,R⁵,R⁶,R⁷およびR⁸の定義における「環上に置換さ
れていてもよいアリール基」の「アリール基」部分とし
ては、例えばフェニル、ナフチルのような炭素数６乃至
10個のアリール基を挙げることができ、好適にはフェニ
ルである。"Aryl group" aryl group "and ^{^{^{R 4, R 5, R 6}}} , " aryl group which may be substituted on the ring "in the definition of R ⁷ and R ⁸ in R ² and R ² substituents of the definition The "part" includes, for example, phenyl and naphthyl having 6 to 6 carbon atoms.
There may be mentioned 10 aryl groups, preferably phenyl.

R²及びR³の定義における「アラルキル基」並びにR⁴及
びR⁷の定義における「環上に置換されてもよいアラルキ
ル基」の「アラルキル基」部分としては、例えばベンジ
ル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、
フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフ
チルエチルのような前記定義した「アリール基」が「低
級アルキル基」に置換した基を挙げることができ、好適
にはC_7-12のアラルキル基である。Examples of the “aralkyl group” of the “aralkyl group” in the definition of R ² and R ³ and the “aralkyl group which may be substituted on the ring” in the definition of R ⁴ and R ⁷ include benzyl and α-methylbenzyl, α, α-dimethylbenzyl,
Examples thereof include a group in which the above-defined “aryl group” such as phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl and naphthylethyl is substituted with a “lower alkyl group”, and a C _7-12 aralkyl group is preferable.

R²及びR²の置換分の定義における「少なくとも１個の
酸素、硫黄若しくは窒素原子を含み、環原子数が４乃至
14である複素環基」としては、例えばオキシラニル、オ
キセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、チイラニ
ル、チエタニル、（2,2−ジメチル）−1,3−ジオキソラ
ニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチオフェニル、インドリル、キノリル、イソキノリ
ル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キ
サンテニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエ
ニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニ
ル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピペラジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロ
ピリダジニル、モルホリニル、インドリニル、テトラヒ
ドロキノリル、ピロリドニル、ピペリドニルのような不
飽和または部分的もしくは完全に飽和された基を挙げる
ことができ、好適にはオキシラニル、オキセタニル、ア
ジリジニル、アゼチジニル、フリル、チエニル、ピロリ
ル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、モ
ルホリニル、ベンゾフラニル、（2,2−ジメチル）−1,3
−ジオキソラニル、ピリドニル、ピペリドニル、ピリド
トリアゾロニル又はキノリルである。In the definition of the substituents of R ² and R ² , “containing at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 4 ring atoms
As the `` heterocyclic group which is 14, '' for example, oxiranyl, oxetanyl, aziridinyl, azetidinyl, thiiranyl, thietanyl, (2,2-dimethyl) -1,3-dioxolanyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl. , Isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyranyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, xanthenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, mizolinidyl, imidazolynyl, imidazolyl , Pyrazolidinyl, piperazyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydropyridazinyl, morpholini Unsaturated or partially or fully saturated groups such as indolinyl, tetrahydroquinolyl, pyrrolidonyl, piperidonyl can be mentioned, preferably oxiranyl, oxetanyl, aziridinyl, azetidinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, Thiazolyl, oxazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, benzofuranyl, (2,2-dimethyl) -1,3
-Dioxolanyl, pyridonyl, piperidonyl, pyridotriazolonyl or quinolyl.

R²の置換分の定義における「低級アルコキシ基」と
は、前記定義の「低級アルキル基」が炭素原子と結合し
た基を示し、好適にはメトキシ、エトキシのようなC_1-4
アルキルオキシ基でありうる。「低級アルコキシカルボ
ニル基」とは、「低級アルコキシ基」がカルボニル基に
結合した基を示し、好適にはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニルのようなC_2-7アルキルオキシカルボニルであ
りうる。「低級アルケニルオキシ基」とは、「低級アル
ケニル基」が酸素原子と結合した基を示し、好適にはア
リルオキシ、１−メチルビニルオキシ、イソブチニルオ
キシ、1,3−ブタンジエルオキシのような基である。
「ハロゲン原子」とは、弗素、塩素、臭素、沃素を示
す。「ハロゲンで置換されていてもよいアリールオキシ
基若しくはアリールチオ基」とは、「ハロゲン原子」が
アリールオキシ基又はアリールチオ基のアリール環、好
適にはベンゼン環上に置換した基を示し、好適にはフェ
ノキシ、フェニルチオ、クロロフェノキシ、ブロモフェ
ノキシ、ヨードフェノキシ、フルオロフェノキシ、ジク
ロロフェノキシ、クロロフェニルチオ、ブロモフェニル
チオのような基である。「低級アルカノイルオキシ基」
は好適にはアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシ、３−メチルブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシのようなC_1-5アルカノイルオキシ
基である。「保護されていてもよいヒドロキシ基」の保
護成分としては、通常の水酸基の保護基であれば特に限
定はないが、好適には、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチル−ｔ
−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ
低級アルキルシリル基；ホルミル、アセチル、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、メトキシアセチル、プロピオニル、
ｎ−ブチリル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、
イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイルのような低級
脂肪族アシル基又はベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチ
ル）メンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイ
ル、ｐ−フェニルベンゾイル、2,4,6−トリメチルベン
ゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロロ
ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロベンゾ
イル、α−ナフトイルのような芳香族アシル基であり
え、２個またはそれ以上の水酸基を同時に保護する基と
しては、たとえばイソプロピリデンのようなアルキリデ
ン基等でありうる。モノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基とは、前記の低級アルキル基がアミノ基の水素原子と
１個もしくは２個置換した基を示し、好適にはメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソブチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、メチルブチルアミノのようなモノもしくはジ−C
_1-6アルキルアミノ基である。「アシルアミノ基」と
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘ
キサノイルのようなC_1-6脂肪族アシル基又はベンゾイ
ル、ナフトイルのような芳香族アシル基がアミノ基の水
素原子と置換した基を示し、好適にはアセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノのようなC_2-4脂肪
族アシルアミノ基である。「モノ若しくはジ低級アルキ
ルカルバモイル基」とは前記低級アルキル基がカルバモ
イルの水素原子と１個もしくは２個置換した基を示し、
好適にはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイルのようなモノもしくはジC_1-6アル
キルカルバモイル基である。「低級アルキルチオ基」と
は、前記低級アルキル基が硫黄原子に結合した基を示
し、好適にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ、sec−ブチルチオのようなC_1-6アルキルチ
オ基である。同様に、「低級アルキルスルフィニル基及
び低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル
基がスルフィニル基又はスルホニル基に結合した基を示
し、好適にはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル
のようなC_1-6アルキルスルフィニル基又は、メタンスル
ホニル、エタンスルホニルのようなC_1-6アルキルスルホ
ニル基である。The "lower alkoxy group" in the definition of the substituent of R ² is a group in which the "lower alkyl group" defined above is bonded to a carbon atom, and is preferably C _1-4 such as methoxy or ethoxy.
It can be an alkyloxy group. The “lower alkoxycarbonyl group” refers to a group in which a “lower alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, and is preferably a C _2-7 alkyloxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl. Can be The "lower alkenyloxy group" refers to a group in which a "lower alkenyl group" is bonded to an oxygen atom, and is preferably allyloxy, 1-methylvinyloxy, isobutynyloxy, 1,3-butanedieroxy or the like. It is a base.
The “halogen atom” refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. The “aryloxy group or arylthio group optionally substituted with halogen” refers to a group in which a “halogen atom” is substituted on an aryl ring of an aryloxy group or an arylthio group, preferably a benzene ring, and preferably Groups such as phenoxy, phenylthio, chlorophenoxy, bromophenoxy, iodophenoxy, fluorophenoxy, dichlorophenoxy, chlorophenylthio, bromophenylthio. "Lower alkanoyloxy group"
Is preferably a C _1-5 alkanoyloxy group such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, 3-methylbutyryloxy, pivaloyloxy. The protective component for the "optionally protected hydroxy group" is not particularly limited as long as it is an ordinary hydroxyl protective group, but preferably trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, methyl-t
Tri-lower alkylsilyl groups such as butylsilyl, triisopropylsilyl; formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, propionyl,
n-butyryl, (E) -2-methyl-2-butenoyl,
Lower aliphatic acyl groups such as isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl or benzoyl, o- (dibromomethyl) menzoyl, o- (methoxycarbonyl) benzoyl, p-phenylbenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, p-toluoyl, Aromatic acyl groups such as p-anisoyl, p-chlorobenzoyl, p-nitrobenzoyl, o-nitrobenzoyl, α-naphthoyl, which may be protected simultaneously with two or more hydroxyl groups, include, for example, isopropylidene. Alkylidene group and the like. The mono- or di-lower alkylamino group means a group in which the above-mentioned lower alkyl group is substituted by one or two hydrogen atoms of the amino group, and preferably methylamino, ethylamino, propylamino, isobutylamino, dimethylamino. , Mono- or di-C such as diethylamino, methylethylamino, methylbutylamino
_{It is a 1-6} alkylamino group. The "acylamino group" refers to a group in which a C _1-6 aliphatic acyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, and hexanoyl or an aromatic acyl group such as benzoyl and naphthoyl is substituted with a hydrogen atom of an amino group. , Preferably acetylamino,
It is a C _2-4 aliphatic acylamino group such as propionylamino and butyrylamino. The “mono- or di-lower alkylcarbamoyl group” means a group in which the lower alkyl group is substituted with one or two hydrogen atoms of carbamoyl,
Preferably methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl,
A mono- or di-C _1-6 alkylcarbamoyl group such as diethylcarbamoyl. The "lower alkylthio group" refers to a group in which the lower alkyl group is bonded to a sulfur atom, preferably methylthio, ethylthio, propylthio,
A C _1-6 alkylthio group such as butylthio and sec-butylthio. Similarly, the “lower alkylsulfinyl group and lower alkylsulfonyl group” refers to a group in which the lower alkyl group is bonded to a sulfinyl group or a sulfonyl group, and preferably C _1-6 alkyl such as methylsulfinyl and ethylsulfinyl. A sulfinyl group or a C _1-6 alkylsulfonyl group such as methanesulfonyl and ethanesulfonyl.

R²の置換基の定義における「低級アルコキシ低級アル
キル基」とは、「低級アルコキシ基」が「低級アルキル
基」に結合した基を示し、たとえばメトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、２−ブトキシエチル、３−プ
ロポキシプロピルのようなC_1-6アルキルオキシ基を挙げ
ることができ、好適にはC_1-4アルキルオキシC_-4アルキ
ル基である。「ハロ低級アルキル基」とは、「ハロゲン
原子」が「低級アルキル基」に結合した基を示し、好適
には、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フ
ルオロメチル、ジクロロメチル、トチフルオロメチル、
トリクロロメチル、２−クロロエチル、2,3−ジブロモ
プロピル、2,2,2−トリクロロエチル、1,2,2,2−テトラ
ブロモエチルのような１乃至４ハロゲン置換C_1-6アルキ
ル基である。同様に、「ハロアルケニル基」とは、「ハ
ロゲン原子」が「アルケニル基」に置換した基を示し、
好適には2,2−ジブロモビニル、2,2−ジクロロビニルの
ような１乃至４ハロゲン置換C_2-6アルケニル基である。The "lower alkoxy lower alkyl group" in the definition of the substituent of R ^{2 is} a group in which the "lower alkoxy group" is bonded to the "lower alkyl group", and examples thereof include methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl. _Examples thereof include C _1-6 alkyloxy groups such as 2-ethoxyethyl, 2-butoxyethyl and 3-propoxypropyl, preferably C _1-4 alkyloxy C _-4 alkyl groups. The "halo lower alkyl group" refers to a group in which a "halogen atom" is bonded to a "lower alkyl group", and preferably chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, totifluoromethyl,
1 to 4 halogen-substituted C _1-6 alkyl group such as trichloromethyl, 2-chloroethyl, 2,3-dibromopropyl, 2,2,2-trichloroethyl and 1,2,2,2-tetrabromoethyl. . Similarly, the “haloalkenyl group” refers to a group in which a “halogen atom” is replaced with an “alkenyl group”,
Preferred is a 1 to 4 halogen-substituted C _2-6 alkenyl group such as 2,2-dibromovinyl and 2,2-dichlorovinyl.

上記のR²基として好適なものとしては、たとえば水素
原子；メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘプチル、ペンタデシルのようなC_1-22アルキ
ル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシ
ル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロヘキ
シル、アダマンチルのような縮環していてもよいC_5-12
シクロアルキル基；トリフルオロメチル、ヨードメチ
ル、クロロメチル、プロセメチル、トリクロロメチル、
トリブロモメチル、２−クロロエチル、フルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、1,1−ジ
ルロロエチル、1,1−ジメチル−２−クロロエチル、2,
2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロモエチル、2,
2,2−トリフルオロエチルのようなハロゲン化C_1-6アル
キル基；メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエ
チル、２−メトキシエチルのようなC_1-4アルコキシC_1-4
アルキル基；フェノキシメチル、４−フルオロフェノキ
シメチルのような環がハロゲン化されていてもよいアリ
ールオキシC_1-6アルキル基;2−ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシメチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチルのような保護されて
いてもよいヒドロキシC_1-6アルキル基;2−メルカプトエ
チルのようなメルカプトC_1-6アルキル基；メチルチオメ
チルのようなC_1-4アルキルチオC_1-4アルキル基；ジメチ
ルアミノメチルのようなジC_1-4アルキルアミノC_1-4アル
キル基;2−イソブテニル−3,3−ジメチルシクロプロピ
ルのようなアルケニル置換シクロアルキル基;2−（1,2,
2,2−テトラブロモエチル）−3,3−ジメチルシクロプロ
ピルのようなハロC_1-4アルキル置換シクロアルキル基;2
−（2,2−ジクロロビニル）−2,3−ジメチルシクロプロ
ピルのようなハロアルケニル置換シクロアルキル基;2−
フルフリル、イミダゾリルメチル、４−ピリジルメチ
ル、２−チエニルメチル、2,2−ジメチル1,3−ジオキソ
ラン−４−イルメチルのような複素環C_1-6アルキル基;
2,2−ジクロロビニルのようなハロゲン化アルケニル
基；ビニル、１−プロペニル、１−イソブテニルのよう
なC_2-4アルケニル基;1−プロピニル、エチニルのような
C_2-4アルキニル基；ベンジル、フェネチル、α−メチル
ベンジル、α，α−ジメチルベンジルのようなC_7-9アラ
ルキル基；フェニルのようなアリール基;2−,3−若しく
は４−クロロフェニル、２−,3−若しくは４−ブロモフ
ェニル、２−,3−若しくは４−フルオロフェニル、2,4
−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロ−６−メトキシフ
ェニル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル、2,6−ジ
フルオロフェニルのようなハロゲン化アリール基ことに
ハロフェニル基；メトキシフェニルのようなC_1-4アルコ
キシアリール基ことにアルコキシフェニル基;4−ニトロ
フェニルのようなニトロアリール基ことにニトロフェニ
ル基;2−,3−若しくは４−トリル、４−ｔ−ブチルフェ
ニルのようなC_1-4アルキルアリール基ことにアルキルフ
ェニル基;2−,3−若しくは４−トリフルオロメチルフェ
ニル、2,3−ジトリフルオロメチルフェニルのようなハ
ロC_1-4アルキル置換アリール基、ことにハロアルキル置
換フェニル基;1−アセトキシフェニルのような保護され
ていてもよいヒドロキシ置換アリール基ことにヒドロキ
シ置換フェニル基;2−オキセタニル、２−アゼチジニ
ル、２−若しくは３−フリル、２−若しくは３−チエニ
ル、１−イソキノリル、２−若しくは４−ピリジルのよ
うな１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは
５員の複素環基を挙げることができる。Examples of suitable R ² groups include a hydrogen atom; a C _1-22 alkyl group such as methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, pentyl, heptyl and pentadecyl; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, 1- Optionally condensed C _5-12 such as methylcyclopropyl, 1-methylcyclohexyl and adamantyl
Cycloalkyl group; trifluoromethyl, iodomethyl, chloromethyl, prosemethyl, trichloromethyl,
Tribromomethyl, 2-chloroethyl, fluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 1,1-siluloroethyl, 1,1-dimethyl-2-chloroethyl, 2,
2,2-trichloroethyl, 2,2,2-tribromoethyl, 2,
Halogenated C _1-6 alkyl group such as 2,2-trifluoroethyl; C _1-4 alkoxy C _1-4 such as methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, 2-methoxyethyl
Alkyl group; aryloxy C _1-6 alkyl group whose ring may be halogenated such as phenoxymethyl and 4-fluorophenoxymethyl; 2-hydroxyethyl, hydroxymethyl, 2,3-dihydroxypropyl, acetoxymethyl, Optionally protected hydroxy C _1-6 alkyl group such as pivaloyloxymethyl; mercapto C _1-6 alkyl group such as 2-mercaptoethyl; C _1-4 alkylthio C _1- such as methylthiomethyl ₄ alkyl groups; di C _1-4 alkylamino C _1-4 alkyl groups such as dimethylaminomethyl; alkenyl-substituted cycloalkyl groups such as 2-isobutenyl-3,3-dimethylcyclopropyl; 2- (1,2 ,
2,2-tetrabromoethyl) -3,3-dimethylcyclopropyl such as halo C _1-4 alkyl substituted cycloalkyl group; 2
A haloalkenyl-substituted cycloalkyl group such as-(2,2-dichlorovinyl) -2,3-dimethylcyclopropyl; 2-
Heterocyclic C _1-6 alkyl groups such as furfuryl, imidazolylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-thienylmethyl, 2,2-dimethyl1,3-dioxolan-4-ylmethyl;
Halogenated alkenyl groups such as 2,2-dichlorovinyl; C _2-4 alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl, 1-isobutenyl; 1-propynyl, ethynyl, etc.
C _2-4 alkynyl group; C _7-9 aralkyl group such as benzyl, phenethyl, α-methylbenzyl, α, α-dimethylbenzyl; aryl group such as phenyl; 2-, 3- or 4-chlorophenyl, 2 -, 3- or 4-bromophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2,4
Halogenated aryl groups such as -dichlorophenyl, 2,5-dichloro-6-methoxyphenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl, 2,6-difluorophenyl; halophenyl groups; like methoxyphenyl A C _1-4 alkoxyaryl group such as an alkoxyphenyl group; a nitroaryl group such as 4-nitrophenyl; a nitrophenyl group; a C such as 2-, 3- or 4-tolyl, 4-t-butylphenyl _1-4 alkylaryl group especially alkylphenyl group; halo C _1-4 alkyl substituted aryl group such as 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenyl, 2,3-ditrifluoromethylphenyl, especially haloalkyl substituted Phenyl group; optionally protected hydroxy-substituted aryl group such as 1-acetoxyphenyl, especially hydroxy-substituted phenyl group; 2-oxetani 5- or 5-membered heterocyclic groups having 1 or 2 heteroatoms such as, 2-azetidinyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-isoquinolyl, 2- or 4-pyridyl Can be mentioned.

また、上記R³基として、好適には水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、ベンジル基又はカルボキシ
メチル基である化合物であり、特に好適にはR³が水素原
子である化合物である。The R ³ group is preferably a compound having a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a benzyl group or a carboxymethyl group, and particularly preferably a compound having R ^{3 a} hydrogen atom.

R³が水素原子である化合物はオキシム化合物であり、
それ故、エステルを形成しうる。同様に、R²および／ま
たはR³がカルボキシ基を有する基である場合もエステル
を形成しうる。構造式から理解されるとおり、本願の式
（Ｉ）の化合物の活性本体は、16員環マクロライド環を
有する13−置換−５−ケトミルベマイシン類の５−オキ
シム化合物にあり、エステルを形成する酸自体にはな
い。それ故、このようなエステルが活性を著しく減じな
い限り、エステルの種類には何ら限定はなく、従ってエ
ステルを形成する酸自体についても何ら限定はない。そ
のようなエステルとしては、例えばカルボン酸エステ
ル、カルバミン酸エステル、炭酸エステル、スルホン酸
エステル又はリン酸エステルをあげることができ、好適
には、次の一般式（II）を有する化合物である。A compound in which R ³ is a hydrogen atom is an oxime compound,
Therefore, an ester can be formed. Similarly, an ester can be formed when R ² and / or R ³ is a group having a carboxy group. As can be seen from the structural formula, the active body of the compound of formula (I) of the present application is in the 5-oxime compound of 13-substituted-5-ketomylbemycins having a 16-membered macrolide ring and forms an ester. Not in the acid itself. Therefore, as long as such an ester does not significantly reduce the activity, there is no limitation on the type of ester, and thus on the acid forming the ester itself. Examples of such an ester include a carboxylic acid ester, a carbamic acid ester, a carbonic acid ester, a sulfonic acid ester, and a phosphoric acid ester, and a compound having the following general formula (II) is preferable.

上記式中、Ｘ、点線部分、R¹、R²、R^3a及びｎは前記と
同意義を示す。R⁴及びR⁷の定義における「環上に置換さ
れていてもよいアラルキル基」の置換分としては、低級
アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基を挙げることが
でき、基全体として好適には、３−若しくは４−メチル
ベンジルのようなC_1-6アルキル置換ベンジル基;4−クロ
ロベンジル、４−ブロモベンジル、４−フルオロベンジ
ルのようなハロゲン化ベンジル基又は４−ニトロベンジ
ル基である。 In the above formula, X, the dotted line portion, R ¹ , R ² , R ^3a and n have the same meanings as described above. Examples of the substituent of the “aralkyl group which may be substituted on the ring” in the definition of R ⁴ and R ⁷ include a lower alkyl group, a halogen atom and a nitro group, and the whole group is preferably 3 Or a C _1-6 alkyl-substituted benzyl group such as 4-methylbenzyl; a halogenated benzyl group such as 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-fluorobenzyl or a 4-nitrobenzyl group.

R⁴,R⁵,R⁶,R⁷及びR⁸の定義における「環上に置換され
ていてもよいアリール基」の置換分としては、低級アル
キル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基又は低
級アルコキシカルボニル基を挙げることができ、基全体
として好適には２−トリル、３−トリル、４−トリル、
2,4,6−トリメチルフェニルのようなC_1-6アルキル置換
フェニル基;2−クロロフェニル、３−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモ
フェニル、４−ブロモフェニルのようなハロゲン化フェ
ニル基;4−ニトロフェニルのようなニトロフェニル基;2
−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−
カルボキシフェニルのようなカルルボキシフェニル基又
は２−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカル
ボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２
−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキシカルボニ
ルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニルのような
低級アルコキシカルボニルフェニル基である。The substituent of “aryl group optionally substituted on the ring” in the definition of R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ includes a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a carboxy group or a lower group. An alkoxycarbonyl group can be mentioned, and as a whole group, 2-tolyl, 3-tolyl, 4-tolyl,
C _1-6 alkyl-substituted phenyl group such as 2,4,6-trimethylphenyl; 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl,
Halogenated phenyl group such as 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl; Nitrophenyl group such as 4-nitrophenyl; 2
-Carboxyphenyl, 3-carboxyphenyl, 4-
Carboxyphenyl groups such as carboxyphenyl or 2-methoxycarbonylphenyl, 3-methoxycarbonylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 2
A lower alkoxycarbonylphenyl group such as -ethoxycarbonylphenyl, 3-ethoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl.

R³及びR⁴の定義における「アルケニル基」及び「アル
キニル基」は、好適にはビニル、アリル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、又はイソプロペニル基である。The "alkenyl group" and "alkynyl group" in the definition of R ³ and R ⁴ are preferably vinyl, allyl, 1-propynyl, 2-propynyl or isopropenyl groups.

R⁷の定義における「生体内で加水分解されやすいカル
ボキシ基の保護基」とは、例えばアセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチルなどの脂肪族アシルオキシメチル
基、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキ
シカルボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボニル
オキシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエ
チル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソ
ブトキシカルボニルオキシエチルなどの１−低級アルコ
キシカルボニルオキシエチル基、フタリジル基、（２−
オキソ−５−メチル−1,3−ジオキソレン−４−イル）
メチル基、（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−
イル）メチル基又は（3,4−ジヒドロピラン−２−カル
ボニルオキシ）メチル基を挙げることができ、好適に
は、（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）
メチル基又は（3,4−ジヒドロピラン−２−カルボニル
オキシ）メチル基である。The term "protecting group for a carboxy group that is easily hydrolyzed in vivo" in the definition of R ⁷ means, for example, an aliphatic acyloxymethyl group such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1- 1-lower alkoxycarbonyloxyethyl such as methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl, 1-isobutoxycarbonyloxyethyl Group, phthalidyl group, (2-
Oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl)
Methyl group, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-
And a (3,4-dihydropyran-2-carbonyloxy) methyl group, preferably (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl).
A methyl group or a (3,4-dihydropyran-2-carbonyloxy) methyl group.

また、R³が水素原子である化合物（Ｉ）および／また
はR²もしくはR³がカルボキシ基を有する基である場合
は、各種の塩基を用いて薬理上許容される塩となすこと
ができ、例えば、アルカリ金属塩（リチウム、ナトリウ
ム、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウ
ム、バリウム塩等）、他の金属塩（マグネシウム、アル
ミニウム塩等）又は有機アミン塩（特に、トリエチルア
ミン、トリエタノールアミン等の第三級アミン塩）をあ
げることができ、好適にはアルカリ金属塩であり、特に
好適にはナトリウム、カリウム塩である。Further, when compound (I) in which R ³ is a hydrogen atom and / or R ² or R ³ is a group having a carboxy group, it can be converted into a pharmacologically acceptable salt by using various bases, For example, alkali metal salts (lithium, sodium, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (calcium, barium salts, etc.), other metal salts (magnesium, aluminum salts, etc.) or organic amine salts (especially triethylamine, triethanol). Examples thereof include tertiary amine salts such as amines, preferred are alkali metal salts, and particularly preferred are sodium and potassium salts.

化合物（Ｉ）及び（II）はオキシム基に関して、シン
−及びアンチ−異性体が存在するが、本願発明は特に限
定されず、シン−異性体、アンチ−異性体並びにシン−
及びアンチ−異性体の混合物を含む。The compounds (I) and (II) have syn- and anti-isomers with respect to the oxime group, but the present invention is not particularly limited, and the syn-isomer, anti-isomer and syn-isomer.
And anti-isomer mixtures.

13位の立体配位に関しては、αまたはβ配位をとりう
る。それ故、式（Ｉ）及び式（II）の化合物は、それぞ
れの立体異性体およびそれらの混合物を含むが、最も好
適には、β配位の化合物である。The 13-position configuration may be in the α or β configuration. Therefore, the compounds of formula (I) and formula (II) include the respective stereoisomers and mixtures thereof, most preferably the β-coordinated compounds.

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例として
は、例えば次表に示される化合物があげられる。Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include the compounds shown in the following table.

なお、Meはメチル基を、Etはエチル基を、Buはブチル
基を、Acはアセチル基をそれぞれ示す。 Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, Bu represents a butyl group, and Ac represents an acetyl group.

上記の例示化合物中、特に好適な化合物は、化合物番
号10,20,21,26,27,31,35,36,37,38,41,42,43,46,50,55,
56,61,62,87,90,91,92,93,94,97,102,108,120,122,124,
155,161,165,167,170,172,173,176,177,178,181,182,18
3,184,186,187,188,190,191の化合物である。Among the above-exemplified compounds, particularly suitable compounds are compound numbers 10,20,21,26,27,31,35,36,37,38,41,42,43,46,50,55,
56,61,62,87,90,91,92,93,94,97,102,108,120,122,124,
155,161,165,167,170,172,173,176,177,178,181,182,18
The compounds are 3,184,186,187,188,190,191.

本発明に係る化合物（Ｉ）は、以下に示すように一般
式（III）を有する13−置換−５−ケトミルベマイシン
類および同類似化合物から製造される。The compound (I) according to the present invention is produced from 13-substituted-5-ketomylbemycins having the general formula (III) and similar compounds as shown below.

（上記式中、X,点線，R¹,R²,R³及びｎは前記したもの
と同意義を示す。）工程Ａは、化合物（III）を、ヒドロキシルアミン又
はその塩（たとえば、塩酸、硝酸または硫酸のような鉱
酸との塩）と、反応させることによつて、５位をオキシ
ム化して式（Ia）の化合物を製造する工程である。反応
は、通常は不活性溶媒中で行なわれ、そのような溶媒と
しては、たとえがメタノール、エタノールのようなアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸のような脂肪酸類、または水並びにこれ
らの溶媒の混合物があげられる。反応温度は好適には10
〜80℃であり、反応時間は通常１時間ないし一昼夜程度
である。 (In the above formula, X, dotted line, R ¹ , R ² , R ³ and n have the same meanings as described above.) In the step A, the compound (III) is treated with hydroxylamine or a salt thereof (for example, hydrochloric acid, A salt with a mineral acid such as nitric acid or sulfuric acid) to oxime the 5-position to produce a compound of formula (Ia). The reaction is usually carried out in an inert solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, fatty acids such as acetic acid, or water as well as water. A mixture of these solvents may be mentioned. The reaction temperature is preferably 10
The reaction time is usually 1 hour to 24 hours.

工程Ｂは、化合物（III）を、一般式NH₂OR³（R³は前
記したものと同意義を示す。）を有するオキシム試薬又
はその塩（工程Ａと同様な塩）と反応させることにより
５位をオキシム化して式（Ib）を有する化合物を製造す
る工程である。本工程の反応条件は、工程Ａとほぼ同様
である。Step B is carried out by reacting compound (III) with an oxime reagent having the general formula NH ₂ OR ³ (R ³ has the same meaning as defined above) or a salt thereof (a salt similar to Step A). This is a step of producing a compound having the formula (Ib) by oxime formation of the 5-position. The reaction conditions in this step are almost the same as those in step A.

工程Ｃは、化合物（Ia）のオキシム部分をエステル化
し、化合物（Ib）を製造する工程である。式（II）にお
いて、R^3aがカルボン酸、N,N−ジ置換カルバミン酸、炭
酸、スルホン酸又はホスホン酸の残基である化合物は、
R³が水素である化合物（Ia）と対応する酸ハライドと
を、通常、不活性溶剤中、好適には塩基の存在下に反応
させることによつても製造することができ、またこの方
法は有利な態様でもある。Step C is a step of esterifying the oxime part of compound (Ia) to produce compound (Ib). In the formula (II), R ^3a is a residue of carboxylic acid, N, N-disubstituted carbamic acid, carbonic acid, sulfonic acid or phosphonic acid,
It can also be produced by reacting a compound (Ia) in which R ³ is hydrogen with a corresponding acid halide, usually in an inert solvent, preferably in the presence of a base, and this method also comprises It is also an advantageous aspect.

使用される塩基は、脱酸能を有するものなら特に限定
されないが、好適には有機アミン、例えばトリエチルア
ミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン、５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５又は1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７をあげるこ
とができる。The base used is not particularly limited as long as it has a deoxidizing ability, but is preferably an organic amine such as triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo (2.2. 2] Octane, 5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 or 1,8
-Diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 can be mentioned.

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
限定されないが、好適にはヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；
又はメチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のよ
うなハロゲン化炭化水素類をあげることができる。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene and xylene; diethyl ether,
Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane;
Alternatively, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride can be mentioned.

反応は通常室温付近で行われ、反応時間は30分間乃至
５時間である。The reaction is usually performed at around room temperature, and the reaction time is 30 minutes to 5 hours.

上述の各方法の反応終了後、反応目的物は容易に反応
混合物から常法に従つて、採取することができる。例え
ば、反応混合物を水にあけ、必要なら不溶物を別後又
は酸又はアルカリで中和後、水不混和性有機溶剤で抽出
する。抽出液を乾燥後、溶剤を留去することによつて得
ることができる。さらに必要なら、常法、例えば再結
晶、カラムクロマトグラフイー等で精製することもでき
る。After completion of the reaction in each of the above-mentioned methods, the reaction target substance can be easily collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is poured into water, and if necessary, the insoluble matter is separated or neutralized with an acid or an alkali, and then extracted with a water-immiscible organic solvent. It can be obtained by drying the extract and then distilling off the solvent. Further, if necessary, it can be purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography.

式（II）において、R^3aがＮ−置換カルバミン酸残基
である化合物は、R³が水素である化合物（Ｉ）と対応す
るイソシアネートとを、不活性溶剤中、塩基の存在下に
反応させることによつて製造される。In the formula (II), the compound in which R ^3a is an N-substituted carbamic acid residue is obtained by reacting the compound (I) in which R ³ is hydrogen with the corresponding isocyanate in the presence of a base in an inert solvent. It is manufactured accordingly.

使用される塩基及び不活性溶剤は前述の方法において
使用されるものと同様である。The base and inert solvent used are similar to those used in the above method.

反応は通常室温付近で行われ、反応時間は１時間乃至
20時間である。The reaction is usually performed at around room temperature, and the reaction time is from 1 hour to
20 hours.

出発物質である式（III）の化合物は、以下に示すよ
うに一般式（IV）を有する13−ヒドロキシ−５−ケトミ
ルベマイシン類より製造される。The starting compound of formula (III) is prepared from 13-hydroxy-5-ketomylbemycins having general formula (IV) as shown below.

（上記式中、R¹,R²及びｎは前記したものと同意義を
示す。）工程Ｄは、式（IV）で示される13−ヒドロキシ−５−
ケトミルベマイミン類を、式（Ｖ）で示されるカルボン
酸もしくはその反応性誘導体と反応させることによつ
て、式（III）の化合物を製造する工程である。工程Ｄ
の反応は、式（IV）の化合物の13位の水酸基とカルボン
酸（Ｖ）とのエステル化反応であつて、それ故エステル
化反応としてそれ自体知られた公知の方法によつて行な
われる。式（Ｖ）のカルボン酸の反応性誘導体として
は、たとえば、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド
等）、酸無水物、混合酸無水物、ｐ−ニトロベンジルエ
ステルのような活性エステル、活性アミド類等、エステ
ル化に通常用いられるものがあげられる。 (In the above formula, R ¹ , R ² and n have the same meanings as described above.) Step D is 13-hydroxy-5 represented by the formula (IV).
This is a step of producing a compound of formula (III) by reacting ketomylbemymines with a carboxylic acid of formula (V) or a reactive derivative thereof. Process D
The reaction is carried out by a known method known per se as an esterification reaction of the hydroxyl group at the 13-position of the compound of formula (IV) with a carboxylic acid (V). Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid of the formula (V) include acid halides (acid chloride, acid bromide, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters such as p-nitrobenzyl ester, and active amides. And the like, which are usually used for esterification.

式（Ｖ）のカルボン酸を用いる場合は、好適にはジシ
クロヘキルカルボジイミド（DCC）、ｐ−トルエンスル
ホン酸、硫酸等の脱水剤が使用され、ことにDCCが有利
に使用される。DCCが使用される場合は、さらに好適に
は、ピリジン、４−ピロリジノピリジン等が触媒量併用
される。When using the carboxylic acid of the formula (V), a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid is preferably used, and DCC is particularly preferably used. When DCC is used, more preferably pyridine, 4-pyrrolidinopyridine or the like is used in a catalytic amount.

DCCが脱水剤として使用される場合、その使用量は、
通常１ないし５当量、好適には1.5ないし４当量であ
る。When DCC is used as a dehydrating agent, the amount used is
It is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents.

反応は、通常は溶媒中で行なわれる。溶媒の種類は、
反応に関与しないものであれば特に限定はなく、たとえ
ば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロホルム、塩化メチレン、ｏ−クロルベン
ゼン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエー
テル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類等があげられる。The reaction is usually performed in a solvent. The type of solvent is
There is no particular limitation as long as it does not participate in the reaction, and for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, o-chlorobenzene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol. Examples thereof include ethers such as dimethyl ether and esters such as methyl acetate and ethyl acetate.

反応温度は、通常０℃ないし50℃、好適には０℃ない
し20℃であり、反応に要する時間は通常30分間ないし３
時間である。The reaction temperature is generally 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 20 ° C, and the time required for the reaction is generally 30 minutes to 3 ° C.
Time.

式（Ｖ）のカルボン酸の酸ハライドを用いる場合は、
反応は好適には塩基の存在下で行なわれ、好適な塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン、N,N−ジメチル
アニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、1,
5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５−（DBN）また
は1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７（DB
U）のような有機塩基があげられる。When using the acid halide of the carboxylic acid of formula (V),
The reaction is preferably carried out in the presence of a base, and suitable bases include, for example, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,
5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5- (DBN) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DB
U) such as organic bases.

式（Ｖ）のカルボン酸の酸ハライドは、通常１ないし
10当量、そして塩基は、通常２−５当量使用される。The acid halide of the carboxylic acid of formula (V) is usually 1 to
Ten equivalents, and base are usually used in 2-5 equivalents.

反応に使用される溶媒、反応温度、反応時間等は、カ
ルボン酸自体を使用するときと、それぞれ同様である。The solvent, reaction temperature, reaction time and the like used in the reaction are the same as those when the carboxylic acid itself is used.

反応終了後、目的物である式（III）の化合物は、周
知の方法で反応混合物より単離され、必要に応じてカラ
ム・クロマトグラフイー等の公知手段により精製され
る。After the completion of the reaction, the desired compound of formula (III) is isolated from the reaction mixture by a well-known method and, if necessary, purified by a known means such as column chromatography.

天然物または半合成の前記ミルベマイシン類およびそ
の類縁化合物から、前記（IV）の化合物を得るには、次
の各方法による。To obtain the compound (IV) from a natural product or the semi-synthetic milbemycin and its analogs, the following methods are used.

23位の水酸基（すなわちＸが水酸基である化合物）を
脱水させて22,23−位に二重結合を形成させ、ついでそ
れを還元して22,23−位を一重結合とする方法、および2
3位の水酸基を適当なチオエステルに変換後、還元的に
脱離させて23-Hとする方法はNatural Product Reports,
Vol 3,No.2（1986）に記載されている。A method of dehydrating a hydroxyl group at the 23-position (that is, a compound in which X is a hydroxyl group) to form a double bond at the 22,23-position, and then reducing it to form a single bond at the 22,23-position, and 2
After converting the hydroxyl group at the 3-position to an appropriate thioester and then reductively eliminating it to 23-H, see Natural Product Reports,
Vol 3, No. 2 (1986).

25位に、前記定義のR¹を微生物学的手法で導入させる
方法は、特開昭62-29590号公報に記載されている。A method for introducing R ¹ defined above at the 25th position by a microbiological method is described in JP-A-62-29590.

また、13位を水酸化させる方法は、特開昭61-103884
号に記載されている。Further, a method of hydroxylating the 13th position is disclosed in JP-A-61-103884.
No.

天然物であるミルベマイシン類およびその類縁化合物
は、一般的にいつて種々の割合で製造され、そして、各
フラクシヨンは単離されたのちに、または混合物のまま
で、反応に付される。それ故、反応の各段階の化合物
は、単一化合物（例えば、R¹としてメチル、エチル、イ
ソプロピル又はsec−ブチルの化合物）もしくはそれら
の混合物のいずれでもありえる。従つて、式（Ｉ）の化
合物も単一化合物もしくは混合物として製造されうる。The natural products milbemycins and their analogues are generally produced at different times and in different proportions, and each fraction is subjected to the reaction either after isolation or as a mixture. Therefore, the compound at each stage of the reaction can be either a single compound (eg, a compound of methyl, ethyl, isopropyl or sec-butyl as R ¹ ) or a mixture thereof. Therefore, the compounds of formula (I) can also be prepared as single compounds or mixtures.

本発明の化合物は果樹、野菜及び花卉に寄生するナミ
ハダニ類（Tetranychus）、リンゴハダニやミカンハダ
ニ（Panonychus）及びサビダニ等の成虫及び卵、動物に
寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanyssi
de）及びヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対してすぐ
れた殺ダニ活性を有しているばかりではなく、既存の殺
ダニ剤が効かなくなり近年大問題となつて来ている抵抗
性のダニに対しても、すぐれた活性を有しており、この
点が本発明化合物の大きな特徴である。The compound of the present invention is an adult and an egg such as spider mites (Tetranychus), apple spider mites, citrus spider mites (Panonychus), and rust mites that parasitize fruit trees, vegetables and flowers, and ticks (Ixodidae), which is parasitic on animals (Dermanyssi).
de) and Acaridae (Sarcoptidae), etc., and not only does it have excellent acaricidal activity, but also against the resistant mites that have become a big problem in recent years because existing acaricides have stopped working. Also has excellent activity, which is a major feature of the compound of the present invention.

本発明の化合物は、更にヒツジバエ（Oestrus）、キ
ンバエ（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ
（Gautrophilus）等及びのみ、しらみ等の動物や鳥類の
外部寄生虫；ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫；その他ア
ブラムシ類、鱗翅目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活
性である。更にまた土壤中の根こぶ虫（Meloidogyn
e）、マツノザイ線虫（Bursaphelenchus）、ネダニ（Rh
izoglyphus）等に対しても活性である。The compounds of the present invention further include ectoparasites of animals and birds such as sheep flies (Oestrus), fruit flies (Lucilia), bull flies (Hypoderma), horse flies (Gautrophilus) and chisels; sanitary pests such as cockroaches and house flies; It is also active against various agro-horticultural insects such as aphids and lepidopteran larvae. Furthermore, the root-knot beetle (Meloidogyn) in the soil
e), pine wood nematode (Bursaphelenchus), and mite (Rh
It is also active against izoglyphus).

又、本発明の化合物は、植物に害を与える昆虫、特に
植物を摂食することによつて害を与える昆虫に対しても
活性である。The compounds of the present invention are also active against insects that damage plants, especially those that damage by feeding on the plants.

更に本発明の化合物は動物および人間の駆虫剤として
すぐれた殺寄生虫活性を有している。とくに豚、羊、山
羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、家禽および
ペツトに感染する次の線虫に有効である。Furthermore, the compounds of the present invention have excellent parasiticidal activity as animal and human anthelmintic agents. It is particularly effective against the following nematodes which infect domestic animals such as pigs, sheep, goats, cows, horses, dogs, cats and chickens, poultry and pets.

ヘモンクス属（Haemonchus）、トリコストロンギルス属（Trichostrongylus）、オステルターギヤ属（Ostertagia）、ネマトデイルス属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）、アスカリス属（Ascaris）、ブノストムーム属（Bunostomum）、エソフアゴストムーム属（Oesophagostmum）、チヤベルチア属（Chabertia）、トリキユリス属（Trichuris）、ストロンギルス属（Strongylus）、トリコネマ属（Trichonema）、デイクチオカウルス属（Dictyocaulus）、キヤピラリア属（Capillaria）、ヘテラキス属（Heterakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリデイア属（Ascaridia）、オキシウリス属（Oxyuris）、アンキロストーマ属（Ancylostoma）、ウンシナリア属（Uncinaria）、トキサスカリス属（Toxascaris）およびパラスカリス属（Parascaris）。Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Couperia, Ascaris, Bunostomum, Esophagostom Genus (Oesophagostmum), Cyabertia (Chabertia), Trichyris (Trichuris), Strongylus (Strongylus), Triconema (Trichonema), Dichtiocaurus (Dictyocaulus), Capillaria, Heterakis (Heterakis) , Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris and Parascaris.

ネマトデイルス属、クーペリア属およびエソフアゴス
トムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方ヘモン
クス属およびオステルターギア属のものは胃に寄生し、
デイクチオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、こ
れらにも活性を示す。Some of the genera Nematodales, Couperia and Esophagogosthum attack the intestinal tract, while those of the genus Hemonx and Ostertagia parasitize the stomach,
Parasites of the genus Dictyosaurus are found in the lungs, but they also show activity.

また、フイラリア科（Filariidae）やセタリヤ科（Se
tariidae）の寄生虫は心臓および血管、皮下およびリン
パ管組織のような体内の他の組織および器管に見出さ
れ、これらにも活性を示す。Also, Filariidae and Setaria (Se
tariidae) parasites are found in and active in other tissues and organs of the body, such as heart and blood vessels, subcutaneous and lymphatic tissues.

また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、
人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ
属（Ancylostoma）、ネカトール属（Necator）、アスカリス属（Ascaris）、ストロンギロイデス属（Strongyloides）、トリヒネラ属（Trichinella）、キヤピラリア属（Capillaria）、トリキユリス属（Trichuris）およびエンテロビウス属（Enterobius）である。It is also useful against parasites that infect humans,
The most common parasites of the human gastrointestinal tract are Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria. , The genus Trichuris and the genus Enterobius.

消化管の外に血液または他の組織および器管に見出さ
れる他の医学的に重要な寄生虫フイラリア科のブツヘレ
リア属（Wuchereria）、ブルージア属（Brugia）、オン
コセルカ属（Onchocerca）およびロア糸状虫属（Loa）
並びに蛇状線虫科（Dracunculidae）のドラクンクルス
属（Dracunculus）の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な腸
管外寄生状態におけるストロンギロイデス属およびトリ
ヒネラ属にも活性を示す。Other medically important parasites found in blood or other tissues and organs outside the gastrointestinal tract, of the family Fuloraria (Wuchereria), Brugia, Onchocerca, and Lohr filamentous genus. (Loa)
It is also active against the genus Dracunculidae parasite of Dracunculus, and the genus Strongyloides and Trichinella in the special intestinal parasitism state of intestinal parasites.

本発明化合物を動物および人における駆虫剤として使
用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが
できる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および
湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤
または水での溶液、懸濁液または分散液である。一般に
飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化
合物を約0.01〜0.5重量％、好適には0.01〜0.1重量％を
含有する。When the compound of the present invention is used as an anthelmintic in animals and humans, it can be orally administered as a liquid beverage. Beverages are usually solutions, suspensions or dispersions in suitable non-toxic solvents or water with suspending agents such as bentonite and wetting agents or other excipients. Beverages also generally contain an antifoaming agent. Beverage formulations generally contain from about 0.01 to 0.5% by weight of active compound, preferably 0.01 to 0.1% by weight.

乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望
ましい場合は、普通所望量の活性化合物を含有するカプ
セル、丸薬または錠剤を使用する。これらの使用形態
は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填
剤、崩解剤および／または結合剤、例えばデンプン、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムな
どと均質に混和することによつて製造される。このよう
な単位使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の
程度および寄生虫の種類および宿主の体重によつて駆虫
剤の重量および含量に関して広く変化させることができ
る。Capsules, pills or tablets containing the desired amount of the active compound are usually used when it is desired to administer them orally in a dry solid unit dosage form. These use forms are such that the active ingredient is homogeneously mixed with suitable finely divided diluents, fillers, disintegrating agents and / or binders, such as starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable gums and the like. It is manufactured accordingly. Such unit dosage formulations can vary widely in weight and content of anthelmintic agents depending on the type of host animal being treated, the degree of infection and the type of parasite and the weight of the host.

動物飼料によつて投与する場合は、それを飼料に均質
に分散させるか、トツプドレツシングとして使用される
かまたはペレツトの形態として使用される。普通望まし
い抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性
化合物を0.0001〜0.02％を含有している。When administered by animal feed, it is either dispersed homogeneously in the feed, used as top dressing or used in the form of pellets. Normally, 0.0001-0.02% of the active compound is included in the final feed in order to achieve the desired antiparasitic effect.

また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたもの
は、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によつて
非経口的に動物に投与することができる。非経口投与の
ために、活性化合物は好適には落花生油、棉実油のよう
な適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に
活性化合物を0.05〜50重量％含有する。Further, the one dissolved or dispersed in a liquid carrier excipient can be parenterally administered to animals by injection in the forestomach, intramuscularly, intratracheally or subcutaneously. For parenteral administration, the active compounds are preferably mixed with suitable vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil. Such formulations generally comprise between 0.05 and 50% by weight of active compound.

また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のよ
うな適当な担体と混合することによつて局所的に投与し
得る。この製剤はスプレーまたは直接的注加によつて動
物の外部表面に直接適用される。It can also be administered topically by admixing it with a suitable carrier such as dimethylsulfoxide or a hydrocarbon solvent. This formulation is applied directly to the external surface of the animal by spraying or direct pouring.

最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、
治療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度
によつてきまるが、一般に動物体重1kg当り約0.01〜100
mg、好適には0.5〜50.0mgを経口投与することによつて
得られる。このような使用量は一度にまたは分割した使
用量で１〜５日のような比較的短期間にわたつて与えら
れる。The optimal amount of active compound used for best results is
Depending on the type of animal being treated and the type and degree of parasitic infection, generally about 0.01-100 per kg of animal body weight.
It is obtained by oral administration of mg, preferably 0.5 to 50.0 mg. Such doses may be given at once or in divided doses over a relatively short period of time, such as 1-5 days.

次に、実施例及び参考例によつて、本願発明をさらに
具体的に説明する。以下の実施例において、13−置換基
の立体は全てβ配位である。Next, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples. In the examples below, all the 13-substituent stereochemistry is in the β-coordinate.

実施例１（工程Ａ） 13−（４−フルオロフエノキシ）アセチルオキシ−５
−ケトミルベマイシンA₄−５−オキシム（式Ia,R¹:C
₂H₅,R²： n:O,X:H,点線は一重結合）ヒドロキシルアミン塩酸塩（59mg）の水溶液（3ml）
に、13−（４−フルオロフエノキシ）アセチルオキシ−
５−ケトミルベマイシンA₄（121mg）のメタノール（4m
l）及びジオキサン（4ml）溶液を滴下し、室温で８時間
攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラ
ムクロマトグラフイーで精製し、目的化合物76mg（収率
61.8％）を得た。Example 1 (Step A) 13- (4-Fluorophenoxy) acetyloxy-5
- keto milbemycin A _4-5-oxime (Formula Ia, R ^1: C
₂ H ₅ , R ² : n: O, X: H, dotted line is single bond) Hydroxylamine hydrochloride (59 mg) in water (3 ml)
, 13- (4-fluorophenoxy) acetyloxy-
5-ketomilbemycin A ₄ (121 mg) in methanol (4 m
l) and dioxane (4 ml) solution were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 76 mg of the desired compound (yield
61.8%) was obtained.

質量スペクトル（m/z）:709（M⁺）,675 核磁気共鳴スペクトル（270MHz）δ（CDCl₃）ppm:3.9
7（s,1H,7位OH）,4.67（s,1H,6位Ｈ）,5.06（d,1H,13位
H,J＝10.6Hz）以下、実施例１と同様の操作により、実施例２から90
の化合物が製造された。これらの実施例の化合物は全て
R³が水素原子であり、実施例91（工程Ｂ） 13−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−ケトミル
ベマイシンA₄₊₃−５−Ｏ−カルボキシメチルオキシム
〔式Ib,R¹:C₂H₅とCH₃（2.5:1の混合物），R²： R³:-CH₂COOH,n:1,X:H,点線は一重結合〕 13−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−ケトミル
ベマイシンA₄とA₃の混合物（A₄:A₃=2.3:1）（180mg）と
Ｏ−カルボキシメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（340m
g）とから、実施例１と同様の操作で、目的化合物198mg
（収率99％）を得た。Mass spectrum (m / z): 709 (M ⁺ ), 675 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz) δ (CDCl ₃ ) ppm: 3.9
7 (s, 1H, 7th OH), 4.67 (s, 1H, 6th H), 5.06 (d, 1H, 13th)
H, J = 10.6 Hz) Hereinafter, the same operations as in Example 1 to 90
Was prepared. All of the compounds in these examples
R ³ is a hydrogen atom, Example 91 (Step B) 13-benzyloxycarbonyl-5- keto milbemycin A _{4 + 3} -5-O- carboxymethyl oxime [Formula ^{_{Ib, R 1: C 2 H}} 5 and CH ₃ (2.5: 1 mixture of ), R ² : R ³ : -CH ₂ COOH, n: 1, X: H, the dotted line is a single bond] 13-benzyloxycarbonyloxy-5-ketomylbemycin A ₄ and A ₃ mixture (A ₄ : A ₃ = 2.3: 1) (180 mg) and O-carboxymethylhydroxylamine hydrochloride (340 m
From g), by the same procedure as in Example 1, the target compound (198 mg)
(Yield 99%) was obtained.

質量スペクトルm/z:671（M⁺-92）,627 核磁気共鳴スペクトル（270MHz）δ（CDCl₃）ppm:3.7
0（s,1H,7位OH）,4.70（s,1H,6位Ｈ）,4.72（d,1H,13位
H,J＝10.6Hz）以下、対応するヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、
実施例91と同様の操作により、実施例92と93の化合物を
製造した。これらの実施例でである。Mass spectrum m / z: 671 (M ⁺ -92), 627 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz) δ (CDCl ₃ ) ppm: 3.7
0 (s, 1H, 7th OH), 4.70 (s, 1H, 6th H), 4.72 (d, 1H, 13th)
H, J = 10.6Hz) Using the corresponding hydroxylamine hydrochloride,
By the same procedure as in Example 91, the compounds of Examples 92 and 93 were produced. In these examples Is.

実施例94（工程Ｃ） 13−エトキシカルボニルオキシ−５−ケトミルベマイ
シンA₄−５−Ｏ−ピバロイルオキシム（式Ib,R¹:-C₂H₅,
R²:-C₂H₅,R³:-COC(CH₃)₃,n:1,X:H,点線は一重結合） 13−エトキシカルボニルオキシ−５−ケトミルベマイ
シンA₄−５−オキシム（129mg）のベンゼン溶液（5ml）
に、氷冷下ピバロイルクロライド（22μｌ）とトリエチ
ルアミン（31μｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反
応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグ
ラフイーで精製し、目的化合物113mg（収率77.4％）を
得た。 Example 94 (Step C) 13-ethoxycarbonyloxy-5-keto milbemycin A ₄ -5-O-pivaloyl-oxime (Formula ^{_{Ib, R 1: -C 2 H}} 5,
^{_{_{R 2: -C 2 H 5,}}} R 3: -COC (CH 3) 3, n: 1, X: H, the dotted line a single bond) 13-ethoxycarbonyloxy-5-keto milbemycin A ₄ 5-oxime ( 129mg) benzene solution (5ml)
To this, pivaloyl chloride (22 μl) and triethylamine (31 μl) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 113 mg of the target compound (yield 77.4%).

質量スペクトル（m/z）:727（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（270MHz）δ（CDCl₃）ppm:3.9
8（s,1H,7位OH）,4.57（s,1H,6位Ｈ）,4.75（d,1H,13位
H,J＝10.6Hz）以下、対応する酸クロライドを用いて、実施例94と同
様の操作により、実施例95から123の化合物を製造し
た。これらの実施例でである。Mass spectrum (m / z): 727 (M ⁺ ) Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz) δ (CDCl ₃ ) ppm: 3.9
8 (s, 1H, 7th OH), 4.57 (s, 1H, 6th H), 4.75 (d, 1H, 13th)
H, J = 10.6 Hz) The following compounds of Examples 95 to 123 were produced in the same manner as in Example 94 using the corresponding acid chloride. In these examples Is.

実施例124（工程Ｃ） 13−ピバロイルオキシ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイル）オキシム（式Ib,R
¹:C₂H₅,R²:-C(CH₃)₃,R³:-CONHCH₃,n:O, 13−ピバロイルオキシ−５−ケトミルベマイシンA₄−
５−オキシム（131mg）のテトラヒドロフラン溶液（5m
l）に、メチルイソシアネート（1ml）を加え、８時間放
置した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
・カラムクロマトグラフイーで精製して、目的化合物11
8mg（収率83.1％）を得た。 Example 124 (Step C) 13-pivaloyloxy-5-keto milbemycin A ₄ -
5-O- (N-methylcarbamoyl) oxime (formula Ib, R
¹ : C ₂ H ₅ , R ² : -C (CH ₃ ) ₃ , R ³ : -CONHCH ₃ , n: O, 13-pivaloyloxy-5-keto milbemycin A ₄ -
Tetrahydrofuran solution of 5-oxime (131 mg) (5 m
Methylisocyanate (1 ml) was added to (l) and left for 8 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound 11
8 mg (yield 83.1%) was obtained.

質量スペクトル（m/z）:655（M⁺-57）,637,553 核磁気共鳴スペクトル（270MHz）δ（CDCl₃）ppm:3.9
0（s,1H,7位OH）,4.67（s,1H,6位Ｈ）,4.91（d,1H,13位
H,J＝10.6Hz）参考例１ 13−（４−フルオロフエノキシ）アセチルオキシ−５
−ケトミルベマイシンA₄（式III,R¹:C₂H₅, ４−フルオロフエノキシ酢酸（17mg）の塩化メチレン
溶液（15ml）に、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（23mg）と化合物（III）（R¹：C₂H₅,62mg）を順次加
え、最後に痕跡量の４−ピロリジノピリジンを加えた
後、室温で30分攪拌した。反応終了後、反応液をろ過
し、ろ液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒留去後、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフ
イーにより精製し、掲記化合物44mgを得た。Mass spectrum (m / z): 655 (M ⁺ -57), 637,553 Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz) δ (CDCl ₃ ) ppm: 3.9
0 (s, 1H, 7th OH), 4.67 (s, 1H, 6th H), 4.91 (d, 1H, 13th)
H, J = 10.6 Hz) Reference Example 1 13- (4-Fluorophenoxy) acetyloxy-5
Ketomilbemycin A ₄ (formula III, R ¹ : C ₂ H ₅ , To a methylene chloride solution (15 ml) of 4-fluorophenoxyacetic acid (17 mg), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (23 mg) and compound (III) (R ¹ : C ₂ H ₅ , 62 mg) were sequentially added, and finally After adding a trace amount of 4-pyrrolidinopyridine, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline and dried over magnesium sulfate.
After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 44 mg of the title compound.

質量スペクトル（m/z）:708（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（270MHz）δ（CDCl₃）ppm:3.8
6（s,1H,7位OH）,4.01（s,1H,6位Ｈ）,5.06（d,1H,13位
H,J＝10.3Hz）実施例125 抵抗性ハダニに対する殺ダニ効力ササゲ（Vigna sinensis Savi）の初生葉にナミハダ
ニ（Tetranychus urticae）を接種した。接種１日後、
接種葉に3ppmの濃度の試験化合物を含む溶液7mlをミズ
ホ回転散布塔にて、散布液量が3.5mg/cm²葉面積になる
様に散布した。３日後に、双眼顕微鏡によつて成虫の生
死を調べた。各化合物について２連制で試験を行い、試
験中薬液処理薬は、25℃の恒温室内に保存した。Mass spectrum (m / z): 708 (M ⁺ ) Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz) δ (CDCl ₃ ) ppm: 3.8
6 (s, 1H, 7th OH), 4.01 (s, 1H, 6th H), 5.06 (d, 1H, 13th)
H, J = 10.3 Hz) Example 125 Acaricidal efficacy against resistant spider mites The primary leaves of cowpea ( Vigna sinensis Savi ) were inoculated with the spider mite ( Tetranychus urticae ). 1 day after inoculation,
7 ml of a solution containing the test compound at a concentration of 3 ppm on the inoculated leaves was sprayed in a Mizuho rotary spraying tower so that the sprayed liquid amount was 3.5 mg / cm ² leaf area. After 3 days, the adults were checked for life or death by a binocular microscope. Each compound was tested in duplicate, and the drug solution treated during the test was stored in a thermostatic chamber at 25 ° C.

以上の得られた結果を次表に示した。 The results obtained above are shown in the following table.

実施例126 ウシダニに対する殺ダニ効力充血した雌のウシダニ（Boophilus microplus）の一
群を両面接着テープを用いて、ポリ塩化ビニルのパネル
上に列状に固定した。なお、１列は10頭を含む。実施例
化合物を以下のように試験した。 Example 126 Acaricidal efficacy against bovine mites A group of congested female bovine mites ( Boophilus microplus ) was fixed in a row on a polyvinyl chloride panel using double-sided adhesive tape. Note that one row includes 10 horses. The example compounds were tested as follows.

一連の群に対して注射によつて、２μｌ又は１μｌの
溶媒に0.0005μｇから５μｇの試験化合物を溶解させた
薬剤を処理した。効力はIR₉₀値、即ち処理後30日後にお
ける分裂生殖を90％阻害する濃度で表示した。IR₉₀値に
よると、実施例4,5,7,8,9,16,17の化合物は、0.5μg/群
の濃度で有効であつた。Drugs in which 0.0005 μg to 5 μg of the test compound were dissolved in 2 μl or 1 μl of solvent were treated by injection for a series of groups. Efficacy was expressed as an IR ₉₀ value, ie the concentration which inhibits meiotic reproduction 90% after 30 days of treatment. According to the IR ₉₀ value, the compounds of Examples 4,5,7,8,9,16,17 were effective at the concentration of 0.5 μg / group.

実施例127 ワクモに対する効力予め、100ppmの濃度の試験化合物溶液２〜3mlを注入
しておいた試験管中に、１群約100〜200頭の種々の成育
段階のワクモ（Dermanyssus gallinae）を移し入れ、綿
栓をし、10分間攪拌した。その後、試験溶液を綿栓を通
して吸出し、薬剤処理されたワクモを３日間常温に保つ
た。処理３日後の時点で、実施例4,5,6,7,8,9,10,11,1
3,15,16,17,18,20,21,22,23,25,29,30,31,32,51,52,56,
57,58,59,60,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,7
4,76,77,79,82,83,84,86,87,88,89及び122の化合物は、
いずれも試験濃度でLC₁₀₀すなわち試験区のワクモの完
全死滅を示した。Example 127 Efficacy against vaccinia A group of about 100 to 200 vaccinia at various stages of development ( Dermanyssus gallinae ) was transferred into a test tube in which 2-3 ml of a test compound solution having a concentration of 100 ppm had been previously injected. , A cotton plug was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, the test solution was sucked out through a cotton plug, and the drug-treated worm was kept at room temperature for 3 days. At 3 days after the treatment, Examples 4,5,6,7,8,9,10,11,1
3,15,16,17,18,20,21,22,23,25,29,30,31,32,51,52,56,
57,58,59,60,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,7
Compounds of 4,76,77,79,82,83,84,86,87,88,89 and 122 are
All showed LC ₁₀₀ at the test concentration, ie, complete killing of the red mites in the test plots.

実施例128 ヒツジウジバエに対する効力予め1mlの液体培地と100ppmの濃度の試験化合物溶液1
mlとを注入しておいた試験管中に、産卵直後のヒツジウ
ジバエ（Lucilia sericata）の卵を１群約30〜50個移し
入れた。綿栓をして、試験管を30℃で４日間保つた。処
理４日後の時点で、実施例4,5,7,11,15,17,18,21,22,2
3,24,25,26,27,29,30,31,32,33,34,36,39,41,42,43,45,
51,52,57,60,61,63,64,65,68,69,71,72,73,74,76,77,7
8,79,82,83,84,85,86,87,88,89,92,97,101,104,107,10
8,109,110,112及び122の化合物は、いずれも試験管濃度
でLC₁₀₀、すなわち試験区のヒツジウジバエの完全死滅
を示した。Example 128 Efficacy against sheep fly Drosophila test compound solution 1 with 1 ml liquid medium and 100 ppm concentration in advance
About 30 to 50 eggs of the sheep fly ( Lucilia sericata ) immediately after spawning were transferred into a test tube in which 1 ml was injected. The test tube was kept at 30 ° C. for 4 days with a cotton plug. At 4 days after the treatment, Examples 4,5,7,11,15,17,18,21,22,2
3,24,25,26,27,29,30,31,32,33,34,36,39,41,42,43,45,
51,52,57,60,61,63,64,65,68,69,71,72,73,74,76,77,7
8,79,82,83,84,85,86,87,88,89,92,97,101,104,107,10
The compounds of 8,109, 110, 112 and 122 all showed LC _{100 at} a test tube concentration, that is, complete killing of sheep flies in the test plot.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣ 31/38 ＡＦＪ 31/41 31/415 31/44 31/47 31/505 31/665 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｚ 9155−4Ｈ 9/165 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者ブルーノ・フライスイス国デューベドルフ市 8600 ブライテイバッハ・シュトラーセ 10番 (72)発明者アンソニー・オサリバンスイス国バーゼル市 4055 ハプスブルク・シュトラーセ 38番─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Office reference number FI technical display location A61K 31/365 AEC 31/38 AFJ 31/41 31/415 31/44 31/47 31/505 31 / 665 C07D 519/00 301 C07F 9/09 Z 9155-4H 9/165 Z 9155-4H (72) Inventor Bruno Frei 8600 Breitebach Strasse 10 (72) Inventor Anthony O'Sullivan 4055 Hapsburg Strasse 38, Basel, Switzerland

Claims

[Claims]

1. A compound represented by the following general formula (I): In the formula, X represents a hydrogen atom. The dotted line part represents a single bond together with the solid line, R ¹ represents a methyl or ethyl group, and R ²
Is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group or a heterocyclic group having at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 14 ring atoms. . However, above
The R ² group may have at least one substituent, and when the R ² is an alkyl group, the substituent has a cycloalkyl group; a lower alkoxy group; a lower alkenyloxy group; a lower alkoxycarbonyl group; Halogen atom; aryloxy group or arylthio group optionally substituted with halogen; lower alkanoyloxy group; optionally protected hydroxy group; carboxy group; amino group; mono- or di-lower alkylamino group; acylamino group; cyano Group; carbamoyl group; mono- or di-lower alkylcarbamoyl group;
Mercapto group; lower alkylthio group; lower alkylsulfinyl group; lower alkylsulfonyl group; nitro group
Phenoxyphenoxy group; a trifluoromethylpyridyloxyphenoxy group or a heterocyclic group having at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 14 ring atoms, and R ² is an alkenyl group or an alkynyl group Is an aryl group or the above-mentioned substituent when R ² is an alkyl group, and R ² is a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a ring containing at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom. When the heterocyclic group has 4 to 10 atoms, the substituent on the ring is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a haloalkenyl group or R ² is an alkyl group. This is the above-mentioned substitution amount shown in the case. n is 0 or 1. R ³ is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a cycloalkyl group;
Aralkyl group; carboxy-substituted lower alkyl group; Formula: -C (= 0) R ⁴ (In the formula, R ⁴ is an optionally substituted alkyl group, a cycloalkyl group, or an optionally substituted aralkyl group on the ring. Or a group having an aryl group which may be substituted on the ring): Formula: -C (= Z) NR ⁵ R ⁶ (in the formula, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, A group having a lower alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group that may be substituted on the ring, and Z represents an oxygen atom or a sulfur atom); Formula -C (= Z) ZR ⁷ (Formula Wherein Z has the same meaning as described above, R ⁷ is a lower alkyl group, an aralkyl group which may be substituted on the ring, an aryl group which may be substituted on the ring, or a carboxy which can be hydrolyzed in vivo. . of a protecting group for group group having); wherein -SO ₂ R ⁸ (wherein, R ⁸ is lower alkyl Shows also aryl groups substituted on the group or ring.) Group or the formula -P having ^{(= Z) (OR 9)} (OR 10) ( wherein, R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different , And a lower alkyl group, and Z has the same meaning as defined above. ] When R ³ is a hydrogen atom or R ² or R ³ is a group having a carboxyl group, an ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. A compound according to claim 1 having the general formula: Wherein dotted lines, X, R ^1, R ² and n have the same meaning as described in the first term claims, R ^3a, among the groups defined above R ^3, wherein: - A group having C (= O) R ⁴ (wherein R ⁴ has the same meaning as above); Formula: -C (= Z) NR ⁵ R ⁶ (wherein R ⁵ and R ⁶ are the same as those described above); A group having the formula -C (= Z) ZR ⁷ (in the formula, Z and R ⁷ have the same meanings as described above); and a group having the formula -SO ₂ R ⁸ (in the formula, R ⁸ has the same meaning as above.) Or a group of the formula -P (= Z) (OR ⁹ ) (OR ¹⁰ ), wherein R ⁹ and R ¹⁰ have the same meanings as described above. Indicates a group.

3. A compound represented by the following general formula (I): In the formula, X represents a hydrogen atom. The dotted line part represents a single bond together with the solid line, R ¹ represents a methyl or ethyl group, and R ²
Is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group or a heterocyclic group having at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 14 ring atoms. . However, above
The R ² group may have at least one substituent, and when the R ² is an alkyl group, the substituent has a cycloalkyl group; a lower alkoxy group; a lower alkenyloxy group; a lower alkoxycarbonyl group; Halogen atom; aryloxy group or arylthio group optionally substituted with halogen; lower alkanoyloxy group; optionally protected hydroxy group; carboxy group; amino group; mono- or di-lower alkylamino group; acylamino group; cyano Group; carbamoyl group; mono- or di-lower alkylcarbamoyl group;
Mercapto group; lower alkylthio group; lower alkylsulfinyl group; lower alkylsulfonyl group; nitro group
Phenoxyphenoxy group; a trifluoromethylpyridyloxyphenoxy group or a heterocyclic group having at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 14 ring atoms, and R ² is an alkenyl group or an alkynyl group Is an aryl group or the above-mentioned substituent when R ² is an alkyl group, and R ² is a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a ring containing at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom. When the heterocyclic group has 4 to 10 atoms, the substituent on the ring is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a haloalkenyl group or R ² is an alkyl group. This is the above-mentioned substitution amount shown in the case. n is 0 or 1. R ³ is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a cycloalkyl group;
Aralkyl group; carboxy-substituted lower alkyl group; Formula: -C (= O) R ⁴ (In the formula, R ⁴ is an optionally substituted alkyl group, a cycloalkyl group, and an optionally substituted aralkyl group on the ring. Or a group having an aryl group which may be substituted on the ring): Formula: -C (= Z) NR ⁵ R ⁶ (in the formula, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, A group having a lower alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group that may be substituted on the ring, and Z represents an oxygen atom or a sulfur atom); Formula -C (= Z) ZR ⁷ (Formula Wherein Z has the same meaning as described above, R ⁷ is a lower alkyl group, an aralkyl group which may be substituted on the ring, an aryl group which may be substituted on the ring, or a carboxy which can be hydrolyzed in vivo. . of a protecting group for group group having); wherein -SO ₇ R ⁸ (wherein, R ⁸ is lower alkyl Shows also aryl groups substituted on the group or ring.) Group or the formula -P having ^{(= Z) (OR 9)} (OR 10) ( wherein, R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different , And a lower alkyl group, and Z has the same meaning as defined above. ] And a compound having R ³ is a hydrogen atom or R ² or R ³ is a group having a carboxyl group, an insecticide for a plant containing an ester derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient ,
Acaricide, anthelmintic.

4. A compound represented by the following general formula (I): In the formula, X represents a hydrogen atom. The dotted line part represents a single bond together with the solid line, R ¹ represents a methyl or ethyl group, and R ²
Is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group or a heterocyclic group having at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 14 ring atoms. . However, above
The R ² group may have at least one substituent, and when the R ² is an alkyl group, the substituent has a cycloalkyl group; a lower alkoxy group; a lower alkenyloxy group; a lower alkoxycarbonyl group; Halogen atom; aryloxy group or arylthio group optionally substituted with halogen; lower alkanoyloxy group; optionally protected hydroxy group; carboxy group; amino group; mono- or di-lower alkylamino group; acylamino group; cyano Group; carbamoyl group; mono- or di-lower alkylcarbamoyl group;
Mercapto group; lower alkylthio group; lower alkylsulfinyl group; lower alkylsulfonyl group; nitro group
Phenoxyphenoxy group; a trifluoromethylpyridyloxyphenoxy group or a heterocyclic group having at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom and having 4 to 14 ring atoms, and R ² is an alkenyl group or an alkynyl group Is an aryl group or the above-mentioned substituent when R ² is an alkyl group, and R ² is a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group or a ring containing at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom. When the heterocyclic group has 4 to 10 atoms, the substituent on the ring is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a haloalkenyl group or R ² is an alkyl group. This is the above-mentioned substitution amount shown in the case. n is 0 or 1. R ³ is a hydrogen atom; a lower alkyl group; a cycloalkyl group;
Aralkyl group; carboxy-substituted lower alkyl group; Formula: -C (= O) R ⁴ (In the formula, R ⁴ is an optionally substituted alkyl group, a cycloalkyl group, and an optionally substituted aralkyl group on the ring. Or a group having an aryl group which may be substituted on the ring): Formula: -C (= Z) NR ⁵ R ⁶ (in the formula, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, A group having a lower alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group that may be substituted on the ring, and Z represents an oxygen atom or a sulfur atom); Formula -C (= Z) ZR ⁷ (Formula Wherein Z has the same meaning as described above, R ⁷ is a lower alkyl group, an aralkyl group which may be substituted on the ring, an aryl group which may be substituted on the ring, or a carboxy which can be hydrolyzed in vivo. . of a protecting group for group group having); wherein -SO ₇ R ⁸ (wherein, R ⁸ is lower alkyl Shows also aryl groups substituted on the group or ring.) Group or the formula -P having ^{(= Z) (OR 9)} (OR 10) ( wherein, R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different , And a lower alkyl group, and Z has the same meaning as defined above. ] And a compound having R ³ is a hydrogen atom or R ² or R ³ is a group having a carboxyl group, an insecticide for an animal containing an ester derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient ,
Acaricide, anthelmintic.