JPH08169843A - ヒト腫瘍壊死因子 - Google Patents
ヒト腫瘍壊死因子Info
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- JPH08169843A JPH08169843A JP3185940A JP18594091A JPH08169843A JP H08169843 A JPH08169843 A JP H08169843A JP 3185940 A JP3185940 A JP 3185940A JP 18594091 A JP18594091 A JP 18594091A JP H08169843 A JPH08169843 A JP H08169843A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】障害部位に投与したとき、哺乳動物の中枢神経
系の障害された軸索の再生を誘導／促進するのに有効な
量の腫瘍壊死因子を含む薬剤組成物。 【効果】哺乳動物の中枢神経系の軸索の障害部位への腫
瘍壊死因子の投与は、障害部位での軸索の再生を誘導及
び促進する。組換え腫瘍壊死因子アルファはその目的の
ための好適な物質である。本方法により治療される病気
は多岐にわたるが、例えば圧迫又は虚血により惹起され
た急性若しくは亜急性の中枢神経系軸索に対する障害
（緑内障、脊髄障害、視神経又は聴神経への障害など）
が挙げられ、又障害後の両側麻痺、四肢麻痺、失明など
の緩解にも有効である。
系の障害された軸索の再生を誘導／促進するのに有効な
量の腫瘍壊死因子を含む薬剤組成物。 【効果】哺乳動物の中枢神経系の軸索の障害部位への腫
瘍壊死因子の投与は、障害部位での軸索の再生を誘導及
び促進する。組換え腫瘍壊死因子アルファはその目的の
ための好適な物質である。本方法により治療される病気
は多岐にわたるが、例えば圧迫又は虚血により惹起され
た急性若しくは亜急性の中枢神経系軸索に対する障害
（緑内障、脊髄障害、視神経又は聴神経への障害など）
が挙げられ、又障害後の両側麻痺、四肢麻痺、失明など
の緩解にも有効である。
Description
【０００１】本発明は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）の障害された神経軸索の再生を促進及び増強するた
めの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の利用に関する
Ｓ）の障害された神経軸索の再生を促進及び増強するた
めの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の利用に関する
【０００２】
【発明の背景】哺乳動物の中枢神経系のニューロン（神
経単位）は、障害後の再生能力がほとんどない。これに
対して、下等脊椎動物の中枢神経系と哺乳動物の抹消神
経系のニューロンは障害後の再生能力がきわめて高い。
金魚の視覚系では、網膜の神経節（ｇａｎｇｌｉｏｎ）
細胞がいくつかの軸索を再生し、それらの適切な標的と
機能的に連結させる。この再生された軸索がミエリン化
され、これらの通常のパターンである、標的とのシナプ
ス接触を形成する。しかし哺乳動物では視神経の障害
は、ほとんどの軸索を切断したニューロンは死滅し、生
存している細胞も軸索を再成長させることができなくな
る。
経単位）は、障害後の再生能力がほとんどない。これに
対して、下等脊椎動物の中枢神経系と哺乳動物の抹消神
経系のニューロンは障害後の再生能力がきわめて高い。
金魚の視覚系では、網膜の神経節（ｇａｎｇｌｉｏｎ）
細胞がいくつかの軸索を再生し、それらの適切な標的と
機能的に連結させる。この再生された軸索がミエリン化
され、これらの通常のパターンである、標的とのシナプ
ス接触を形成する。しかし哺乳動物では視神経の障害
は、ほとんどの軸索を切断したニューロンは死滅し、生
存している細胞も軸索を再成長させることができなくな
る。
【０００３】この再生能力の差は、それぞれの細胞環境
の構成が異なることや、非ニューロン細胞の示す障害に
対する応答の差（再生に対して支持的及び許容的から非
支持的及び害的まで）が原因であるとされている。細胞
の成熟状態や分化状態によって、同じ型の細胞が再生を
支持したり阻害したりする。 星状細胞（ａｓｔｒｏｃ
ｙｔｅ）や寡突起神経膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏ
ｃｙｔｅ）は、そのような２面性が現れる細胞の例であ
る。成長している神経や自発的に再生している神経で
は、これらの細胞は成長を支持（星状細胞）したり許容
（寡突起神経膠細胞）したりする。しかし哺乳動物の成
体の再生していない細胞では、星状細胞は非支持性の傷
組織となり、成熟寡突起神経膠細胞は軸索の成長を阻害
する。これらの細胞は成長中は、障害後とは異なる方法
で制御されているかも知れない。
の構成が異なることや、非ニューロン細胞の示す障害に
対する応答の差（再生に対して支持的及び許容的から非
支持的及び害的まで）が原因であるとされている。細胞
の成熟状態や分化状態によって、同じ型の細胞が再生を
支持したり阻害したりする。 星状細胞（ａｓｔｒｏｃ
ｙｔｅ）や寡突起神経膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏ
ｃｙｔｅ）は、そのような２面性が現れる細胞の例であ
る。成長している神経や自発的に再生している神経で
は、これらの細胞は成長を支持（星状細胞）したり許容
（寡突起神経膠細胞）したりする。しかし哺乳動物の成
体の再生していない細胞では、星状細胞は非支持性の傷
組織となり、成熟寡突起神経膠細胞は軸索の成長を阻害
する。これらの細胞は成長中は、障害後とは異なる方法
で制御されているかも知れない。
【０００４】シュネルとシュワブ（Ｓｃｈｎｅｌｌ，
Ｌ．ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂ，Ｍ．Ｅ．）（ネーチャー
（Ｎａｔｕｒｅ）第３４３巻、２６９−２７２頁（１９
９０年）は、中枢神経系の白質、培養した寡突起神経膠
細胞（中枢神経系のミエリン産生細胞））、そして中枢
神経系のミエリン自身は、培養液中のニューロンの強い
インヒビターであり、これはミエリンと寡突起神経膠細
胞上の規定された膜結合表面蛋白に関連する性質であ
る。これらの蛋白の阻害効果を中和するモノクローナル
抗体をラットの脳の中に移植した。推体路（ｃｏｒｔｉ
ｃｏ−ｓｐｉｎａｌｔｒａｃｔ）を横に切断すると、病
変部位に多量の出芽が観察され、障害部位から７−１１
ｍｍまでに細い軸索と小束（ｆａｓｉｃｌｅ） が観察
された。
Ｌ．ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂ，Ｍ．Ｅ．）（ネーチャー
（Ｎａｔｕｒｅ）第３４３巻、２６９−２７２頁（１９
９０年）は、中枢神経系の白質、培養した寡突起神経膠
細胞（中枢神経系のミエリン産生細胞））、そして中枢
神経系のミエリン自身は、培養液中のニューロンの強い
インヒビターであり、これはミエリンと寡突起神経膠細
胞上の規定された膜結合表面蛋白に関連する性質であ
る。これらの蛋白の阻害効果を中和するモノクローナル
抗体をラットの脳の中に移植した。推体路（ｃｏｒｔｉ
ｃｏ−ｓｐｉｎａｌｔｒａｃｔ）を横に切断すると、病
変部位に多量の出芽が観察され、障害部位から７−１１
ｍｍまでに細い軸索と小束（ｆａｓｉｃｌｅ） が観察
された。
【０００５】軸索切除した哺乳動物の中枢ニューロン
は、抹消の自己神経の一部により視神経を置換するとい
う特別な条件が与えられる場合は、長い距離にわたって
軸索を再生することが知られている。
は、抹消の自己神経の一部により視神経を置換するとい
う特別な条件が与えられる場合は、長い距離にわたって
軸索を再生することが知られている。
【０００６】本発明者や他人の研究により、下等脊椎動
物の中枢神経系（具体的には再生している魚の視神経）
は、哺乳動物の成体の障害された視神経に適切な時期に
適切な量が与えられた場合軸索の再生成長を支持する因
子の入手源であることが証明されている。シュワルツら
（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．）、 サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２８巻、６００−６０３頁（１
９８５年）；ハダニら（Ｈａｄａｎｉ ｅｔ ａ
ｌ．）、プロシーディングズオブナショナルアカデミー
オブサイエンシーズオブユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第８１巻、７９６５
−６９頁（１９８４年）；ラビエら（Ｌａｖｉｅｅｔ
ａｌ）、ブレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）第
４１９巻、１６６−１７３頁（１９８７年）；ソロモン
ら（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．）（メタボ・ペディ
アトル・シスト・オフタルモル（Ｍｅｔａｂ．Ｐｅｄｉ
ａｔｒ．Ｓｙｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．） 第１１
巻、１−２頁、３１−２頁（１９８８年）；及びコーエ
ンら（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．）、ニューロサイエン
スリサーチ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）第２２巻、
２６９−２７３頁（１９８９年）を参照。
物の中枢神経系（具体的には再生している魚の視神経）
は、哺乳動物の成体の障害された視神経に適切な時期に
適切な量が与えられた場合軸索の再生成長を支持する因
子の入手源であることが証明されている。シュワルツら
（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．）、 サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２８巻、６００−６０３頁（１
９８５年）；ハダニら（Ｈａｄａｎｉ ｅｔ ａ
ｌ．）、プロシーディングズオブナショナルアカデミー
オブサイエンシーズオブユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第８１巻、７９６５
−６９頁（１９８４年）；ラビエら（Ｌａｖｉｅｅｔ
ａｌ）、ブレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）第
４１９巻、１６６−１７３頁（１９８７年）；ソロモン
ら（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．）（メタボ・ペディ
アトル・シスト・オフタルモル（Ｍｅｔａｂ．Ｐｅｄｉ
ａｔｒ．Ｓｙｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．） 第１１
巻、１−２頁、３１−２頁（１９８８年）；及びコーエ
ンら（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．）、ニューロサイエン
スリサーチ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）第２２巻、
２６９−２７３頁（１９８９年）を参照。
【０００７】腫瘍壊死因子（主に活性化マクロファージ
により産生され、もともと抗腫瘍活性があることで特徴
づけられた）は、多くの活性を有するサイトカインであ
ることがわかっている。ＴＮＦはインビトロ及びインビ
ボで遺伝子の多面発現性を示す（総説はボイトラーとセ
ラミ（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，
Ａ．）、ニューイングランドジャーナルオブメディシン
（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．） 第３１６巻 ３
７９−３８５頁（１９８７年）；オールド（Ｏ１ｄ，
Ｌ．Ｊ．）、サイエンティフィックアメリカン（Ｓｃ
ｉ．Ａｍ．）第２５８巻、５９−７５頁（１９８８年）
を参照）：例えば化学的に形質転換した腫瘍細胞に対す
る細胞障害作用（カーズウェルら（Ｃａｒｓｗｅｌｌ，
Ｅ．Ａ．ｅｔａｌ．）、 プロシーディングズオブナシ
ョナルアカデミーオブサイエンシーズオブユーエスエー
（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第
７２巻、３６６６−３６７０頁（１９７５年）；シュガ
ーマンら （Ｓｕｇａｒｍａｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａ
ｌ．）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２３０巻、９
４３−９４５頁（１９８５年））、 ＩＬ−１分泌の刺
激（バックウィチら（Ｂａｃｈｗｉｃｈ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ
ａｌ．）、ビオケム・ビオフィズ・レス・コム（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．）第１３６巻、９４−１０１頁（１９８６年））、
プロスタグランジンＥの刺激とコラゲナーゼ産生（デイ
ヤーら（Ｄａｙｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、ジャー
ナルオブエクスペリメンタルメディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．
Ｍｅｄ．）第１６２巻、２１６３−２１６８頁（１９８
５年））、含脂肪細胞中の脂質生成性遺伝子発現の阻害
（トルチら（Ｔｏｒｔｉ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２９巻、８６７−８６
９頁（１９８５年））、そして種々の免疫エフェクター
細胞の刺激（シャラビーら（Ｓｈａｌａｂｙ，Ｍ．Ｒ．
ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブイムノロジー（Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．） 第１３５巻、２０６９−２０７３頁
（１９８５年））。 多くの研究にもかかわらず、一般
的にはＴＮＦの生理学的役割（具体的には非腫瘍状態で
の役割）についてはほとんどわかっていない。
により産生され、もともと抗腫瘍活性があることで特徴
づけられた）は、多くの活性を有するサイトカインであ
ることがわかっている。ＴＮＦはインビトロ及びインビ
ボで遺伝子の多面発現性を示す（総説はボイトラーとセ
ラミ（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，
Ａ．）、ニューイングランドジャーナルオブメディシン
（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．） 第３１６巻 ３
７９−３８５頁（１９８７年）；オールド（Ｏ１ｄ，
Ｌ．Ｊ．）、サイエンティフィックアメリカン（Ｓｃ
ｉ．Ａｍ．）第２５８巻、５９−７５頁（１９８８年）
を参照）：例えば化学的に形質転換した腫瘍細胞に対す
る細胞障害作用（カーズウェルら（Ｃａｒｓｗｅｌｌ，
Ｅ．Ａ．ｅｔａｌ．）、 プロシーディングズオブナシ
ョナルアカデミーオブサイエンシーズオブユーエスエー
（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第
７２巻、３６６６−３６７０頁（１９７５年）；シュガ
ーマンら （Ｓｕｇａｒｍａｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａ
ｌ．）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２３０巻、９
４３−９４５頁（１９８５年））、 ＩＬ−１分泌の刺
激（バックウィチら（Ｂａｃｈｗｉｃｈ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ
ａｌ．）、ビオケム・ビオフィズ・レス・コム（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．）第１３６巻、９４−１０１頁（１９８６年））、
プロスタグランジンＥの刺激とコラゲナーゼ産生（デイ
ヤーら（Ｄａｙｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、ジャー
ナルオブエクスペリメンタルメディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．
Ｍｅｄ．）第１６２巻、２１６３−２１６８頁（１９８
５年））、含脂肪細胞中の脂質生成性遺伝子発現の阻害
（トルチら（Ｔｏｒｔｉ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２９巻、８６７−８６
９頁（１９８５年））、そして種々の免疫エフェクター
細胞の刺激（シャラビーら（Ｓｈａｌａｂｙ，Ｍ．Ｒ．
ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブイムノロジー（Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．） 第１３５巻、２０６９−２０７３頁
（１９８５年））。 多くの研究にもかかわらず、一般
的にはＴＮＦの生理学的役割（具体的には非腫瘍状態で
の役割）についてはほとんどわかっていない。
【０００８】免疫系におけるＴＮＦの広範な活動にもか
かわらず脳内のＴＮＦの役割についてはほとんどわかっ
ていない。免疫系においてはＴＮＦ−αはマクロファー
ジの生成物であるが、脳の中ではＴＮＦは小神経膠細胞
（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）（サワダら（Ｓａｗａｄａ，
Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、ブレインリサーチ（ＢｒａｉｎＲ
ｅｓ．）第４９１巻、３９４−３９７頁（１９８９
年））や星状細胞（ロビンスら（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｄ．
Ｓ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブイムノロジー
（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．） 第１３９巻、２５９３−２
５９７頁（１９８７年））により産生されるという事実
がある。以前、多発性硬化症（ＭＳ）の免疫介在脱ミエ
リン化におけるＴＮＦ−αの役割について主に実験事実
に基づいて仮説が出された（ブロスナンら（Ｂｒｏｓｎ
ａｎ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブニュー
ロイムノル（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．）第１８
巻、８７−９４頁（１９８８年））。ロビンズら（Ｒｏ
ｂｉｎｓ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ）（前述）はインビトロ
における星状細胞の刺激により、機能的にＴＮＦに類似
の細胞障害性因子が産生され、組換えヒトＴＮＦ（ｒｈ
ＴＮＦ）はラットの寡突起神経膠細胞に対する細胞障害
活性を有していると報告している。セルマジら（Ｓｅｌ
ｍａｊ，Ｋ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．）、アン・ニューロル
（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．）第２３巻、３３９−３４６
頁（１９８８年）は、マウスの脊髄組織のミエリン化培
養物に対するｒｈＴＮＦの効果について試験し、これが
開始遅延の寡突起神経膠細胞壊死とあるタイプのミエリ
ン膨張を誘導したと報告した。これらの文献のいずれ
も、インビボでの神経組織におけるＴＮＦの具体的な活
性については記載していないようである。
かわらず脳内のＴＮＦの役割についてはほとんどわかっ
ていない。免疫系においてはＴＮＦ−αはマクロファー
ジの生成物であるが、脳の中ではＴＮＦは小神経膠細胞
（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）（サワダら（Ｓａｗａｄａ，
Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、ブレインリサーチ（ＢｒａｉｎＲ
ｅｓ．）第４９１巻、３９４−３９７頁（１９８９
年））や星状細胞（ロビンスら（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｄ．
Ｓ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブイムノロジー
（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．） 第１３９巻、２５９３−２
５９７頁（１９８７年））により産生されるという事実
がある。以前、多発性硬化症（ＭＳ）の免疫介在脱ミエ
リン化におけるＴＮＦ−αの役割について主に実験事実
に基づいて仮説が出された（ブロスナンら（Ｂｒｏｓｎ
ａｎ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブニュー
ロイムノル（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．）第１８
巻、８７−９４頁（１９８８年））。ロビンズら（Ｒｏ
ｂｉｎｓ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ）（前述）はインビトロ
における星状細胞の刺激により、機能的にＴＮＦに類似
の細胞障害性因子が産生され、組換えヒトＴＮＦ（ｒｈ
ＴＮＦ）はラットの寡突起神経膠細胞に対する細胞障害
活性を有していると報告している。セルマジら（Ｓｅｌ
ｍａｊ，Ｋ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．）、アン・ニューロル
（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．）第２３巻、３３９−３４６
頁（１９８８年）は、マウスの脊髄組織のミエリン化培
養物に対するｒｈＴＮＦの効果について試験し、これが
開始遅延の寡突起神経膠細胞壊死とあるタイプのミエリ
ン膨張を誘導したと報告した。これらの文献のいずれ
も、インビボでの神経組織におけるＴＮＦの具体的な活
性については記載していないようである。
【０００９】世界中での多くの研究努力にもかかわら
ず、哺乳動物（特にヒト）の中枢神経系の再生を引き起
こす安全で有効な手段はまだ開発されていない。このよ
うな手段（特に再生が好ましい部位に注入できる薬剤）
は、障害後の両側痺痲又は四肢の痺痲、失明、手術に関
連した軸索切断などを緩和するのに非常に好ましいであ
ろう。
ず、哺乳動物（特にヒト）の中枢神経系の再生を引き起
こす安全で有効な手段はまだ開発されていない。このよ
うな手段（特に再生が好ましい部位に注入できる薬剤）
は、障害後の両側痺痲又は四肢の痺痲、失明、手術に関
連した軸索切断などを緩和するのに非常に好ましいであ
ろう。
【００１０】
【発明の要約】本発明において腫瘍壊死因子は軸索の再
生を促進することがわかった。従って本発明は、哺乳動
物（特にヒト）における中枢神経系の障害された軸索の
再生の誘導と促進のための薬剤組成物の調製への腫瘍壊
死因子の利用を与える。
生を促進することがわかった。従って本発明は、哺乳動
物（特にヒト）における中枢神経系の障害された軸索の
再生の誘導と促進のための薬剤組成物の調製への腫瘍壊
死因子の利用を与える。
【００１１】本発明の別の目的は、障害部位に投与した
時哺乳動物の中枢神経系の障害された軸索の再生を誘導
及び促進するのに有効な量の、単回服用型の腫瘍壊死因
子と薬剤として許容される担体又は賦形剤を含むことよ
りなる薬剤組成物を与える。
時哺乳動物の中枢神経系の障害された軸索の再生を誘導
及び促進するのに有効な量の、単回服用型の腫瘍壊死因
子と薬剤として許容される担体又は賦形剤を含むことよ
りなる薬剤組成物を与える。
【００１２】本発明のさらに別の目的は、障害部位に有
効量の腫瘍壊死因子を与えることよりなる、哺乳動物の
中枢神経系の障害された神経の軸索の再生を誘導及び促
進するための方法を与えることである。
効量の腫瘍壊死因子を与えることよりなる、哺乳動物の
中枢神経系の障害された神経の軸索の再生を誘導及び促
進するための方法を与えることである。
【００１３】図１Ａ−１Ｄは障害の部位から２ｍｍ以内
の領域からの実験的ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡
写真であり、新たに増殖している軸索の特徴を示してい
る。図１Ａは星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミ
エリン化軸索を示す；図１Ｂは星状細胞突起中に埋め込
まれた成長円錐に類似の構造を示す；図１Ｃは寡突起神
経膠細胞の黒っぽい細胞質による再ミエリン化の初期過
程中の非ミエリン化軸索を示す；図１Ｄは障害されたが
治療されていない神経（対照）であり、完全に変性して
おり、星状細胞突起と変性軸索を含む。同定された部分
は軸索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
の領域からの実験的ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡
写真であり、新たに増殖している軸索の特徴を示してい
る。図１Ａは星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミ
エリン化軸索を示す；図１Ｂは星状細胞突起中に埋め込
まれた成長円錐に類似の構造を示す；図１Ｃは寡突起神
経膠細胞の黒っぽい細胞質による再ミエリン化の初期過
程中の非ミエリン化軸索を示す；図１Ｄは障害されたが
治療されていない神経（対照）であり、完全に変性して
おり、星状細胞突起と変性軸索を含む。同定された部分
は軸索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
【００１４】図２は手術後６週間目のＴＮＦ処理した神
経の３次元の再構築を示す。成体ラットの視神経の一部
を切り、グリッドに載せ、×１４０で写真をとり、各レ
ベルでモンタージュを作成した。各断面図で同定された
画分は、新たに成長している軸索（Ａｘ）、ミエリン軸
索（ｍＡｘ）；ニトロセルロース（ＮＣ）；そしてグリ
アの傷と変性している軸索（ＧＬＳ＋ｄＡｘ）である。
経の３次元の再構築を示す。成体ラットの視神経の一部
を切り、グリッドに載せ、×１４０で写真をとり、各レ
ベルでモンタージュを作成した。各断面図で同定された
画分は、新たに成長している軸索（Ａｘ）、ミエリン軸
索（ｍＡｘ）；ニトロセルロース（ＮＣ）；そしてグリ
アの傷と変性している軸索（ＧＬＳ＋ｄＡｘ）である。
【００１５】
【好適な態様の詳細な説明】中枢神経系の障害部位の軸
索の再生は、障害部位への腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の投
与により誘導及び促進される。腫瘍壊死因子は障害軸索
の成長に直接影響しないようであるが、細胞環境に影響
を与えて神経再生につながる軸索成長に対して許容的に
なるようである。
索の再生は、障害部位への腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の投
与により誘導及び促進される。腫瘍壊死因子は障害軸索
の成長に直接影響しないようであるが、細胞環境に影響
を与えて神経再生につながる軸索成長に対して許容的に
なるようである。
【００１６】このＴＮＦは治療される動物と同じ種であ
ることが好ましいが、決定的に重要ではない。ムテイン
（ｍｕｔｅｉｎｓ）、即ち本来のヒトのＴＮＦに比較し
てアミノ酸残基が付加、欠失又は置換されている修飾Ｔ
ＮＦ分子、及び薬剤組成物としての利用のためにその物
理的性質を改良するために分子の一部又は他のペプチド
配列を付加したＴＮＦ誘導体も、中枢神経系軸索の再生
を促進するという本発明に一致している限りは、本発明
中に含まれる。このようなＴＮＦ変種は過度の実験をす
ることなく、選択的寡突起神経膠細胞細胞障害のインビ
トロ試験（シブロンら（Ｓｉｖｒｏｎ，Ｔ．ｅｔ ａ
ｌ．）、グリア（Ｇｌｉａ）第３巻、２６７−２７６頁
（１９９０年）に記載されている）により試験すること
ができる。
ることが好ましいが、決定的に重要ではない。ムテイン
（ｍｕｔｅｉｎｓ）、即ち本来のヒトのＴＮＦに比較し
てアミノ酸残基が付加、欠失又は置換されている修飾Ｔ
ＮＦ分子、及び薬剤組成物としての利用のためにその物
理的性質を改良するために分子の一部又は他のペプチド
配列を付加したＴＮＦ誘導体も、中枢神経系軸索の再生
を促進するという本発明に一致している限りは、本発明
中に含まれる。このようなＴＮＦ変種は過度の実験をす
ることなく、選択的寡突起神経膠細胞細胞障害のインビ
トロ試験（シブロンら（Ｓｉｖｒｏｎ，Ｔ．ｅｔ ａ
ｌ．）、グリア（Ｇｌｉａ）第３巻、２６７−２７６頁
（１９９０年）に記載されている）により試験すること
ができる。
【００１７】即ち本発明の明細書及び請求項において
「腫瘍壊死因子」という用語が使用されている場合は、
インビボで障害された哺乳動物の軸索の再生を誘導及び
促進する性質（これが寡突起神経膠細胞に対する選択的
細胞障害のインビトロの試験で予測することができる）
を有する、任意の種の天然のＴＮＦ、任意の種の組換え
ＴＮＦ、そして修飾されたＴＮＦを含むものと理解する
べきである。本発明の好適な態様においてヒト組換えＴ
ＮＦ−αが使用される。
「腫瘍壊死因子」という用語が使用されている場合は、
インビボで障害された哺乳動物の軸索の再生を誘導及び
促進する性質（これが寡突起神経膠細胞に対する選択的
細胞障害のインビトロの試験で予測することができる）
を有する、任意の種の天然のＴＮＦ、任意の種の組換え
ＴＮＦ、そして修飾されたＴＮＦを含むものと理解する
べきである。本発明の好適な態様においてヒト組換えＴ
ＮＦ−αが使用される。
【００１８】ＴＮＦは任意の便利な方法で得られる。例
えばマシューら（Ｍａｔｈｅｗｓｅｔ ａｌ．）の方法
（ブリティッシュジャーナルオブキキャンサー（Ｂｒ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）第４２巻、４１６−４２２頁（１９
８０年））、又はグリーンら（Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．）の方法（ジャーナルオブナショナルキャンサーイ
ンスティテュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ
ｓｔ．）第５９巻、５号、１５１９−１５２２頁（１９
７７年））で得られる。ＴＮＦは好ましくは組換えＤＮ
Ａ技術で得られる。（ペニカら（Ｐｅｎｎｉｃａ ｅｔ
ａｌ．）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３１２巻、
７２４−７２９頁（１９８４年）；シライら（Ｓｈｉｒ
ａｉ ｅｔ ａｌ．）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第
３１３巻、８０３−８０６頁（１９８５年）；ヨーロッ
パ特許出願第１５５，５４９号、ヨーロッパ特許第１５
８，２８６号、ヨーロッパ特許１６８，２１４号な
ど）。組換えヒト腫瘍壊死因子（ｒｈＴＮＦ）は現在市
販されている。
えばマシューら（Ｍａｔｈｅｗｓｅｔ ａｌ．）の方法
（ブリティッシュジャーナルオブキキャンサー（Ｂｒ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）第４２巻、４１６−４２２頁（１９
８０年））、又はグリーンら（Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．）の方法（ジャーナルオブナショナルキャンサーイ
ンスティテュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ
ｓｔ．）第５９巻、５号、１５１９−１５２２頁（１９
７７年））で得られる。ＴＮＦは好ましくは組換えＤＮ
Ａ技術で得られる。（ペニカら（Ｐｅｎｎｉｃａ ｅｔ
ａｌ．）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３１２巻、
７２４−７２９頁（１９８４年）；シライら（Ｓｈｉｒ
ａｉ ｅｔ ａｌ．）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第
３１３巻、８０３−８０６頁（１９８５年）；ヨーロッ
パ特許出願第１５５，５４９号、ヨーロッパ特許第１５
８，２８６号、ヨーロッパ特許１６８，２１４号な
ど）。組換えヒト腫瘍壊死因子（ｒｈＴＮＦ）は現在市
販されている。
【００１９】ＴＮＦは障害された哺乳動物（特にヒト）
の軸索の再生を促進するのに充分な量と純度で使用され
る。ＴＮＦは、再生されるべき障害された軸索の近辺に
移動させるのに、適当な任意の方法で投与される。好ま
しくはＴＮＦは薬剤として許容される液体担体中で直接
部位に注入される。あるいはＴＮＦを有する移植物を外
科的に挿入することもできる。このような移植物は、ス
ポンジのようにＴＮＦを吸収し、移植部位でこれを徐々
に放出する任意の物買（例えばニトロセルロース）でよ
い。他の投与方法は当業者には明らかであり、それらも
本発明の範囲に含まれる。
の軸索の再生を促進するのに充分な量と純度で使用され
る。ＴＮＦは、再生されるべき障害された軸索の近辺に
移動させるのに、適当な任意の方法で投与される。好ま
しくはＴＮＦは薬剤として許容される液体担体中で直接
部位に注入される。あるいはＴＮＦを有する移植物を外
科的に挿入することもできる。このような移植物は、ス
ポンジのようにＴＮＦを吸収し、移植部位でこれを徐々
に放出する任意の物買（例えばニトロセルロース）でよ
い。他の投与方法は当業者には明らかであり、それらも
本発明の範囲に含まれる。
【００２０】ある患者に対して投与されるＴＮＦの量
は、種々の因子により異なる（例えば治療すべき障害、
再生が好ましい軸索の障害部位、そして患者の状態な
ど）。しかし典型的にはＴＮＦは一回の注射として投与
されるか、又はニトロセルロースや他の吸収性の担体中
にしみこませて投与される。正確な投与量は経験的に決
められる。
は、種々の因子により異なる（例えば治療すべき障害、
再生が好ましい軸索の障害部位、そして患者の状態な
ど）。しかし典型的にはＴＮＦは一回の注射として投与
されるか、又はニトロセルロースや他の吸収性の担体中
にしみこませて投与される。正確な投与量は経験的に決
められる。
【００２１】ＴＮＦは治療すべき障害の発生後すぐ投与
することが好ましい。即ちＴＮＦは慢性の障害よりも急
性の障害に使用することが好ましい。変性の時間が長い
と本発明の方法により再生を促進することはやや困難か
もしれないと現在は考えられるが、本発明により慢性の
状態が治療されるかもしれないことを否定することはで
きない。
することが好ましい。即ちＴＮＦは慢性の障害よりも急
性の障害に使用することが好ましい。変性の時間が長い
と本発明の方法により再生を促進することはやや困難か
もしれないと現在は考えられるが、本発明により慢性の
状態が治療されるかもしれないことを否定することはで
きない。
【００２２】ＴＮＦの投与だけでも良好な結果が得られ
るが、その効果を増強するような任意の組合せ療法を使
用することもできる。例えば、障害された軸索の再生を
誘導し促進するような他の因子との組台せ（例えば哺乳
動物の障害後の神経の変性過程を遅らせるか又は防止す
る、インターロイキン−２、又は障害部位への低エネル
ギー（好ましくはＨｅ−Ｎｅレーザー照射（６３２．８
ｎｍ３５ｍｗ））の放射線照射（アッシアら（Ａｓｓｉ
ａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．）、ブレインリサーチ（Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ．）第４７６巻、２０５−２１２頁（１９８
９年））により、軸索の成長と再生を促進するＴＮＦの
効果を促進する。
るが、その効果を増強するような任意の組合せ療法を使
用することもできる。例えば、障害された軸索の再生を
誘導し促進するような他の因子との組台せ（例えば哺乳
動物の障害後の神経の変性過程を遅らせるか又は防止す
る、インターロイキン−２、又は障害部位への低エネル
ギー（好ましくはＨｅ−Ｎｅレーザー照射（６３２．８
ｎｍ３５ｍｗ））の放射線照射（アッシアら（Ａｓｓｉ
ａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．）、ブレインリサーチ（Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ．）第４７６巻、２０５−２１２頁（１９８
９年））により、軸索の成長と再生を促進するＴＮＦの
効果を促進する。
【００２３】本発明により治療される種々の病気は多岐
にわたり当業者には明らかである。例えば神経障害、圧
迫又は虚血により引き起こされた急性又は亜急性の中枢
神経系軸索に対する障害、例えば緑内障、前虚血性視神
経病、脊髄障害、視神経又は聴覚神経への障害などがあ
るが、これらに限定されるものではない。神経手術中又
は腫瘍により引き起こされた中枢神経系ニューロンへの
障害も本発明の方法により治療できる。
にわたり当業者には明らかである。例えば神経障害、圧
迫又は虚血により引き起こされた急性又は亜急性の中枢
神経系軸索に対する障害、例えば緑内障、前虚血性視神
経病、脊髄障害、視神経又は聴覚神経への障害などがあ
るが、これらに限定されるものではない。神経手術中又
は腫瘍により引き起こされた中枢神経系ニューロンへの
障害も本発明の方法により治療できる。
【００２４】本発明の目的のためにＴＮＦは薬剤として
許容される担体又は希釈剤とともに製剤化される。ＴＮ
Ｆは水溶液（例えば無菌水溶液）でもよい。ＴＮＦを含
有する溶液又は粉末は安定剤により安定化することがで
きる。ＴＮＦは好ましくは基本的に非毒性で非治療性の
薬剤として許容される担体媒体中で、単回投与の注射型
（溶液、懸濁液、乳液）として製剤化することもでき
る。このような媒体の例としては食塩水、リンゲル液、
デキストロース液、マンニトール及び正常血清アルブミ
ンなどがある。非水性の媒体（例えば固定油やオレイン
酸エチル）を使用することもできる。担体媒体は少量の
添加剤（例えば等張性、溶解性及び／又は化学的安定性
を増強するような物質、例えば緩衝液、洗浄液そして保
存剤）を含有していてもよい。ＴＮＦの種々の製剤は他
の適用症で公知である。ＴＮＦの所期の機能が影響を受
けない限り、このような製剤を本発明の目的に使用する
こともできる。
許容される担体又は希釈剤とともに製剤化される。ＴＮ
Ｆは水溶液（例えば無菌水溶液）でもよい。ＴＮＦを含
有する溶液又は粉末は安定剤により安定化することがで
きる。ＴＮＦは好ましくは基本的に非毒性で非治療性の
薬剤として許容される担体媒体中で、単回投与の注射型
（溶液、懸濁液、乳液）として製剤化することもでき
る。このような媒体の例としては食塩水、リンゲル液、
デキストロース液、マンニトール及び正常血清アルブミ
ンなどがある。非水性の媒体（例えば固定油やオレイン
酸エチル）を使用することもできる。担体媒体は少量の
添加剤（例えば等張性、溶解性及び／又は化学的安定性
を増強するような物質、例えば緩衝液、洗浄液そして保
存剤）を含有していてもよい。ＴＮＦの種々の製剤は他
の適用症で公知である。ＴＮＦの所期の機能が影響を受
けない限り、このような製剤を本発明の目的に使用する
こともできる。
【００２５】本発明を以下の非制限的な例で例示する： 例１ 大人のウサギ（アルビノ、ワイズマン研究所アニマルハ
ウス（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎｉ
ｍａｌ Ｈｏｕｓｅ）をキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎ
ｅ）（５ｍｇ／ｋｇ）とケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）
（３５ｍｇ／ｋｇ）で深く麻酔した。前述（ソロモンら
（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．）、ジェイ・ニューロ
サイ・メソ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．）第１
２巻、２５９−２６２頁（１９８５年））のように左の
視神経を漏出させ、先のとがった針を用いて眼球から５
−６ｍｍの距離で髄膜を除いて切開した。すべての神経
でニトロセルロース片（長さ３ｍｍ、幅１ｍｍ）を障害
部位に挿入した。実験群のウサギには、挿入の前に１時
間ニトロセルロースをｒｈＴＮＦ（１００Ｕ／神経；６
×１０７Ｕ／ｍｇ）に浸した。対照群にはニトロセルロ
ースを、活性物質を含まない、ＴＮＦを希釈するのに使
用した媒体（ＤＭＥＭ）に浸した。手術の３０分以内に
始め、実験動物に１０日間毎日、１日あたり５分間、低
エネルギーＨｅ−Ｎｅレーザー照射（６３２．８ｎｍ、
３５ｍｗ）を行った。
ウス（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎｉ
ｍａｌ Ｈｏｕｓｅ）をキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎ
ｅ）（５ｍｇ／ｋｇ）とケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）
（３５ｍｇ／ｋｇ）で深く麻酔した。前述（ソロモンら
（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．）、ジェイ・ニューロ
サイ・メソ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．）第１
２巻、２５９−２６２頁（１９８５年））のように左の
視神経を漏出させ、先のとがった針を用いて眼球から５
−６ｍｍの距離で髄膜を除いて切開した。すべての神経
でニトロセルロース片（長さ３ｍｍ、幅１ｍｍ）を障害
部位に挿入した。実験群のウサギには、挿入の前に１時
間ニトロセルロースをｒｈＴＮＦ（１００Ｕ／神経；６
×１０７Ｕ／ｍｇ）に浸した。対照群にはニトロセルロ
ースを、活性物質を含まない、ＴＮＦを希釈するのに使
用した媒体（ＤＭＥＭ）に浸した。手術の３０分以内に
始め、実験動物に１０日間毎日、１日あたり５分間、低
エネルギーＨｅ−Ｎｅレーザー照射（６３２．８ｎｍ、
３５ｍｗ）を行った。
【００２６】手術後６週間目に透過型電子顕微鏡で、実
験的障害神経と対照障害神経を定性的及び定量的に観察
した。このような分析により、新たに成長している軸索
と障害を免れた軸索の差が明らかになる。定量的分析は
以下のように行った：系統的に選択した薄片を低倍率
（×１４０）で電子顕微鏡写真をとり、これにより新た
に成長している軸索（ミエリン化軸索と非ミエリン化軸
索を含む）の同定が可能であった。
験的障害神経と対照障害神経を定性的及び定量的に観察
した。このような分析により、新たに成長している軸索
と障害を免れた軸索の差が明らかになる。定量的分析は
以下のように行った：系統的に選択した薄片を低倍率
（×１４０）で電子顕微鏡写真をとり、これにより新た
に成長している軸索（ミエリン化軸索と非ミエリン化軸
索を含む）の同定が可能であった。
【００２７】図１は、障害部位から２ｍｍ以内の領域
の、実験的ＴＮＦ処理神経の断面の写真である。これら
の写真は新たに成長している軸索の特徴を示している。
即ち典型的な星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミ
エリン化軸索（図１Ａ）、星状細胞突起中に埋め込まれ
た成長円錐に類似の構造（図１Ｂ）、そして寡突起神経
膠細胞の黒っぽい細胞質によるミエリン化の初期段階の
軸索（図１Ｃ）。非ミエリン化軸索を神経に沿って４つ
の領域で数を数えた：障害部位の前１ｍｍ、ニトロセル
ロースの末端、そこから２ｍｍ遠いところ、そして末端
に近い部分。表１に得られた結果を示す。
の、実験的ＴＮＦ処理神経の断面の写真である。これら
の写真は新たに成長している軸索の特徴を示している。
即ち典型的な星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミ
エリン化軸索（図１Ａ）、星状細胞突起中に埋め込まれ
た成長円錐に類似の構造（図１Ｂ）、そして寡突起神経
膠細胞の黒っぽい細胞質によるミエリン化の初期段階の
軸索（図１Ｃ）。非ミエリン化軸索を神経に沿って４つ
の領域で数を数えた：障害部位の前１ｍｍ、ニトロセル
ロースの末端、そこから２ｍｍ遠いところ、そして末端
に近い部分。表１に得られた結果を示す。
【００２８】
【表１】 この結果はこのサンプリング法による１つの神経の分折
である。これらの結果は３つの追加の神経で定性的に再
現性があった。 ＊ ニトロセルロースが観察される最後の領域。 ＊＊ 眼球から６ｍｍから７ｍｍ離れている領域の間に
ある障害部位。 ＊＊＊対照動物では、実験動物と同じ距離でとった部分
で非ミエリン化軸索は観察されなかったる。
である。これらの結果は３つの追加の神経で定性的に再
現性があった。 ＊ ニトロセルロースが観察される最後の領域。 ＊＊ 眼球から６ｍｍから７ｍｍ離れている領域の間に
ある障害部位。 ＊＊＊対照動物では、実験動物と同じ距離でとった部分
で非ミエリン化軸索は観察されなかったる。
【００２９】最も多い数の非ミエリン化軸索は、障害部
位から２番目の距離に見られる（８４６６）。対照の非
処理動物では、病変から同じ距離に非ミエリン化又はミ
エリン化軸索は観察されない。障害部位からの距離が大
きくなると、非ミエリン化軸索の数は減少する。病変か
ら２ｍｍの距離に比較して４ｍｍ離れた領域のミエリン
化軸索の数が一見増加しているのは、成長している軸索
の一部がミエリン化しているか、又は障害されたがその
変性が観察した領域（障害より４ｍｍから先）に達して
いなかったためかも知れない。神経の３次元の再構築で
（図２）では、生きている非ミエリン化及びミエリン化
軸索により占められる面積及びその総数は、障害部位か
らの距離の増加に伴い減少し、これは観察された非ミエ
リン化軸索は確かに、ミエリン鞘をなくした障害を免れ
た軸索ではなく、新たに成長している軸索であることを
強調している。
位から２番目の距離に見られる（８４６６）。対照の非
処理動物では、病変から同じ距離に非ミエリン化又はミ
エリン化軸索は観察されない。障害部位からの距離が大
きくなると、非ミエリン化軸索の数は減少する。病変か
ら２ｍｍの距離に比較して４ｍｍ離れた領域のミエリン
化軸索の数が一見増加しているのは、成長している軸索
の一部がミエリン化しているか、又は障害されたがその
変性が観察した領域（障害より４ｍｍから先）に達して
いなかったためかも知れない。神経の３次元の再構築で
（図２）では、生きている非ミエリン化及びミエリン化
軸索により占められる面積及びその総数は、障害部位か
らの距離の増加に伴い減少し、これは観察された非ミエ
リン化軸索は確かに、ミエリン鞘をなくした障害を免れ
た軸索ではなく、新たに成長している軸索であることを
強調している。
【００３０】例２ Ｓ．Ｐ．Ｄ．ラット（３月齢、体重３００ｇ）を１５ｍ
ｇケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）と４ｍｇキシラジン
（ｘｙｌａｚｉｎｅ）２％で麻酔した。Ｔ１２レベルで
椎弓切除の後、左の半索（ｈｅｍｉｃｏｒｄ）をウェッ
クマイクロクリップ（Ｗｅｃｋ ＭＩＣＲＯ−ＣＬＩＰ
ＴＭｍ×１）（カタログ番号、０６５１４５）で３０病
間破砕した。破砕後に解剖学的に大きな破壊は認められ
なかった。
ｇケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）と４ｍｇキシラジン
（ｘｙｌａｚｉｎｅ）２％で麻酔した。Ｔ１２レベルで
椎弓切除の後、左の半索（ｈｅｍｉｃｏｒｄ）をウェッ
クマイクロクリップ（Ｗｅｃｋ ＭＩＣＲＯ−ＣＬＩＰ
ＴＭｍ×１）（カタログ番号、０６５１４５）で３０病
間破砕した。破砕後に解剖学的に大きな破壊は認められ
なかった。
【００３１】破砕後１０μｌ（１００Ｕ）のＴＮＦを障
害部位で索中に注入し、次に傷を閉じた。
害部位で索中に注入し、次に傷を閉じた。
【００３２】８週間後再びラットを麻酔して、Ｔ６レベ
ルで部分的に椎弓切除の後、索中に１０μｌの西洋ワサ
ビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）３０％を注射し、注射部
位をシリコンクリームで閉じた。ＨＲＰ注射の２４時間
後にラットを殺してパラホルムアルデヒドで灌流した。
索を除去し、縦方向の切片（７５ミクロン）を切り出し
た。切片をメスラム（Ｍ．Ｍ．Ｍｅｓｕｌａｍ）の方法
（トレーシングニューラルコネクションズウイズホース
ラディッシュベルオキシダーゼ（Ｔｒａｃｉｎｇ Ｎｅ
ｒｕｒａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｈｏ
ｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）、ＩＢＲ
Ｏハンドブックシリーズ、メソッズインユーロサイエン
ス（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、ジョンウィリーアンドサンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、１９８２年）でコバルト
増強により発色させた。対照の障害させたがＴＮＦ処理
のしていない神経では完全な変性が観察された。ＴＮＦ
処理脊髄では、障害部位を横断しているＨＲＰ染色神経
繊維が観察された。
ルで部分的に椎弓切除の後、索中に１０μｌの西洋ワサ
ビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）３０％を注射し、注射部
位をシリコンクリームで閉じた。ＨＲＰ注射の２４時間
後にラットを殺してパラホルムアルデヒドで灌流した。
索を除去し、縦方向の切片（７５ミクロン）を切り出し
た。切片をメスラム（Ｍ．Ｍ．Ｍｅｓｕｌａｍ）の方法
（トレーシングニューラルコネクションズウイズホース
ラディッシュベルオキシダーゼ（Ｔｒａｃｉｎｇ Ｎｅ
ｒｕｒａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｈｏ
ｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）、ＩＢＲ
Ｏハンドブックシリーズ、メソッズインユーロサイエン
ス（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、ジョンウィリーアンドサンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、１９８２年）でコバルト
増強により発色させた。対照の障害させたがＴＮＦ処理
のしていない神経では完全な変性が観察された。ＴＮＦ
処理脊髄では、障害部位を横断しているＨＲＰ染色神経
繊維が観察された。
【００３３】前述の説明は具体的な態様を一般的に示し
たものであり、この知識を応用することにより、本発明
の範囲から逸脱することなく容易に種々の修飾及び／又
は応用が可能であり、それらの応用や修飾は、開示した
態様と同等の意昧と範囲内にあると理解される。本明細
書中で使用した用語は説明のためであり、決して本発明
を眼定するものではない。
たものであり、この知識を応用することにより、本発明
の範囲から逸脱することなく容易に種々の修飾及び／又
は応用が可能であり、それらの応用や修飾は、開示した
態様と同等の意昧と範囲内にあると理解される。本明細
書中で使用した用語は説明のためであり、決して本発明
を眼定するものではない。
【００３４】
【図１】図１Ａ−１Ｄは障害の部位から２ｍｍ以内の領
域からの実験的ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡写真
であり、新たに増殖している軸索の特徴を示している。
図１Ａは星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミエリ
ン化軸索を示す；図１Ｂは星状細胞突起中に埋め込まれ
た成長円錐に類似の構造を示す；図１Ｃは寡突起神経膠
細胞の黒っぽい細胞質による再ミエリン化の初期過程中
の非ミエリン化軸索を示す；図１Ｄは障害されたが治療
されていない神経（対照）であり、完全に変性してお
り、星状細胞突起と変性軸索を含む。同定された部分は
軸索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
域からの実験的ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡写真
であり、新たに増殖している軸索の特徴を示している。
図１Ａは星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミエリ
ン化軸索を示す；図１Ｂは星状細胞突起中に埋め込まれ
た成長円錐に類似の構造を示す；図１Ｃは寡突起神経膠
細胞の黒っぽい細胞質による再ミエリン化の初期過程中
の非ミエリン化軸索を示す；図１Ｄは障害されたが治療
されていない神経（対照）であり、完全に変性してお
り、星状細胞突起と変性軸索を含む。同定された部分は
軸索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
【図２】図２は手術後６週間目のＴＮＦ処理した神経の
３次元の再構築を示す。
３次元の再構築を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成３年５月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 ヒト腫瘍壊死因子
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）の障害された神経軸索の再生を促進及び増強するた
めの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の利用に関する
Ｓ）の障害された神経軸索の再生を促進及び増強するた
めの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の利用に関する
【０００２】
【発明の背景】哺乳動物の中枢神経系のニューロン（神
経単位）は、障害後の再生能力がほとんどない。これに
対して、下等脊椎動物の中枢神経系と哺乳動物の抹梢神
経系のニューロンは障害後の再生能力がきわめて高い。
金魚の視覚系では、網膜の神経節（ｇａｎｇｌｉｏｎ）
細胞がいくつかの軸索を再生し、それらの適切な標的と
機能的に連結させる。この再生された軸索がミエリン化
され、これらの通常のパターンである、標的とのシナプ
ス接触を形成する。しかし哺乳動物では視神経の障害
は、ほとんどの軸索を切断したニューロンは死滅し、生
存している細胞も軸索を再成長させることができなくな
る。
経単位）は、障害後の再生能力がほとんどない。これに
対して、下等脊椎動物の中枢神経系と哺乳動物の抹梢神
経系のニューロンは障害後の再生能力がきわめて高い。
金魚の視覚系では、網膜の神経節（ｇａｎｇｌｉｏｎ）
細胞がいくつかの軸索を再生し、それらの適切な標的と
機能的に連結させる。この再生された軸索がミエリン化
され、これらの通常のパターンである、標的とのシナプ
ス接触を形成する。しかし哺乳動物では視神経の障害
は、ほとんどの軸索を切断したニューロンは死滅し、生
存している細胞も軸索を再成長させることができなくな
る。
【０００３】この再生能力の差は、それぞれの細胞環境
の構成が異なることや、非ニューロン細胞の示す障害に
対する応答の差（再生に対して支持的及び許容的から非
支持的及び害的まで）が原因であるとされている。細胞
の成熟状態や分化状態によって、同じ型の細胞が再生を
支持したり阻害したりする。星状細胞（ａｓｔｒｏｃｙ
ｔｅ）や寡突起神経膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃ
ｙｔｅ）は、そのような２面性が現れる細胞の例であ
る。成長している神経や自発的に再生している神経で
は、これらの細胞は成長を支持（星状細胞）したり許容
（寡突起神経膠細胞）したりする。しかし哺乳動物の成
体の再生していない細胞では、星状細胞は非支持性の傷
組織となり、成熟寡突起神経膠細胞は軸索の成長を阻害
する。これらの細胞は成長中は、障害後とは異なる方法
で制御されているかも知れない。
の構成が異なることや、非ニューロン細胞の示す障害に
対する応答の差（再生に対して支持的及び許容的から非
支持的及び害的まで）が原因であるとされている。細胞
の成熟状態や分化状態によって、同じ型の細胞が再生を
支持したり阻害したりする。星状細胞（ａｓｔｒｏｃｙ
ｔｅ）や寡突起神経膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃ
ｙｔｅ）は、そのような２面性が現れる細胞の例であ
る。成長している神経や自発的に再生している神経で
は、これらの細胞は成長を支持（星状細胞）したり許容
（寡突起神経膠細胞）したりする。しかし哺乳動物の成
体の再生していない細胞では、星状細胞は非支持性の傷
組織となり、成熟寡突起神経膠細胞は軸索の成長を阻害
する。これらの細胞は成長中は、障害後とは異なる方法
で制御されているかも知れない。
【０００４】シュネルとシュワブ（Ｓｃｈｎｅｌｌ
Ｌ．ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂ，Ｍ．Ｅ．）（ネーチャー
（Ｎａｔｕｒｅ）第３４３巻、２６９−２７２頁（１９
９０年）は、中枢神経系の白質、培養した寡突起神経膠
細胞（中枢神経系のミエリン産生細胞））、そして中枢
神経系のミエリン自身は、培養液中のニューロンの強い
インヒビターであり、これはミエリンと寡突起神経膠細
胞上の規定された膜結合表面蛋白に関連する性質であ
る。これらの蛋白の阻害効果を中和するモノクローナル
抗体をラットの脳の中に移植した。推体路（ｃｏｒｔｉ
ｃｏ−ｓｐｉｎａｌｔｒａｃｔ）を横に切断すると、病
変部位に多量の出芽が観察され、障害部位から７−１１
ｍｍまでに細い軸索と小束（ｆａｓｉｃｌｅ）が観察さ
れた。
Ｌ．ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂ，Ｍ．Ｅ．）（ネーチャー
（Ｎａｔｕｒｅ）第３４３巻、２６９−２７２頁（１９
９０年）は、中枢神経系の白質、培養した寡突起神経膠
細胞（中枢神経系のミエリン産生細胞））、そして中枢
神経系のミエリン自身は、培養液中のニューロンの強い
インヒビターであり、これはミエリンと寡突起神経膠細
胞上の規定された膜結合表面蛋白に関連する性質であ
る。これらの蛋白の阻害効果を中和するモノクローナル
抗体をラットの脳の中に移植した。推体路（ｃｏｒｔｉ
ｃｏ−ｓｐｉｎａｌｔｒａｃｔ）を横に切断すると、病
変部位に多量の出芽が観察され、障害部位から７−１１
ｍｍまでに細い軸索と小束（ｆａｓｉｃｌｅ）が観察さ
れた。
【０００５】軸索切除した哺乳動物の中枢ニューロン
は、抹梢の自己神経の一部により視神経を置換するとい
う特別な条件が与えられる場合は、長い距離にわたって
軸索を再生することが知られている。
は、抹梢の自己神経の一部により視神経を置換するとい
う特別な条件が与えられる場合は、長い距離にわたって
軸索を再生することが知られている。
【０００６】本発明者や他人の研究により、下等脊推動
物の中枢神経系（具体的には再生している魚の視神経）
は、哺乳動物の成体の障害された視神経に適切な時期に
適切な量が与えられた場合軸索の再生成長を支持する因
子の入手源であることが証明されている。シュワルツら
（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．）、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）第２２８巻、６００−６０３頁（１９８
５年）；ハダニら（Ｈａｄａｎｉ ｅｔ ａｌ．）、プ
ロシーディングズオブナショナルアカデミーオブサイエ
ンシーズオブユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第８１巻、７９６５−６９頁
（１９８４年）；ラビエら（Ｌａｖｉｅｅｔ ａ
ｌ．）、ブレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）第
４１９巻、１６６−１７３頁（１９８７年）；ソコモン
ら（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．）（メタボ・ペディ
アトル・シスト・オフタルモル（Ｍｅｔａｂ．Ｐｅｄｉ
ａｔｒ．Ｓｙｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．）第１１
巻、１−２頁、３１−２頁（１９８８年）；及びコーエ
ンら（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．）、ニューロサイエン
スリサーチ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）第２２巻、
２６９−２７３頁（１９８９年）を参照。
物の中枢神経系（具体的には再生している魚の視神経）
は、哺乳動物の成体の障害された視神経に適切な時期に
適切な量が与えられた場合軸索の再生成長を支持する因
子の入手源であることが証明されている。シュワルツら
（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．）、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）第２２８巻、６００−６０３頁（１９８
５年）；ハダニら（Ｈａｄａｎｉ ｅｔ ａｌ．）、プ
ロシーディングズオブナショナルアカデミーオブサイエ
ンシーズオブユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第８１巻、７９６５−６９頁
（１９８４年）；ラビエら（Ｌａｖｉｅｅｔ ａ
ｌ．）、ブレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）第
４１９巻、１６６−１７３頁（１９８７年）；ソコモン
ら（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．）（メタボ・ペディ
アトル・シスト・オフタルモル（Ｍｅｔａｂ．Ｐｅｄｉ
ａｔｒ．Ｓｙｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．）第１１
巻、１−２頁、３１−２頁（１９８８年）；及びコーエ
ンら（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．）、ニューロサイエン
スリサーチ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）第２２巻、
２６９−２７３頁（１９８９年）を参照。
【０００７】腫瘍壊死因子（主に活性化マクロファージ
により産生され、もともと抗腫瘍活性があることで特徴
づけられた）は、多くの活性を有するサイトカインであ
ることがわかっている。ＴＮＦはインビトロ及びインビ
ボで遺伝子の多面発現性を示す（総説はボイトラーとセ
ラミ（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，
Ａ．）、ニューイングランドジャーナルオブメディシン
（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）第３１６巻、３７
９−３８５頁（１９８７年）；オールド（Ｏｌｄ，Ｌ．
Ｊ．）、サイエンティフィックアメリカン（Ｓｃｉ．Ａ
ｍ．）第２５８巻、５９−７５頁（１９８８年）を参
照）：例えば化学的に形質転換した腫瘍細胞に対する細
胞障害作用（カーズウェルら（Ｃａｒｓｗｅｌｌ，Ｅ．
Ａ．ｅｔ ａｌ．）、プロシーディングオブナショナル
アカデミーオブサイエンシーズオブユーエスエー（Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第７２
巻、３６６６−３６７０頁（１９７５年）；シュガーマ
ンら（Ｓｕｇａｒｍａｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．）、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２３０巻、９４３−９４
５頁（１９８５年））、ＩＬ−１分泌の刺激（バックウ
ィチら（Ｂａｃｈｗｉｃｈ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．）、
ビオケム・ビオフィズ・レス・コム（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）第１３６
巻、９４−１０１頁（１９８６年））、プロスタグラン
ジンＥの刺激とコラゲナーゼ産生（デイヤーら（Ｄａｙ
ｅｒ，Ｊ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブエクス
ペリメンタルメディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）第１
６２巻、２１６３−２１６８頁（１９８５年））、含脂
肪細胞中の脂質生成性遺伝子発現の阻害（トルチら（Ｔ
ｏｒｔｉ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、サイエンス（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ）第２２９巻、８６７−８６９頁（１９８５
年））、そして種々の免疫エフェクター細胞の刺激（シ
ャラビーら（Ｓｈａｌａｂｙ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａ
ｌ．）、ジャーナルオブイムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．）第１３５巻、２０６９−２０７３頁（１９８５
年））。多くの研究にもかかわらず、一般的にはＴＮＦ
の生理学的役割（具体的には非腫瘍状態での役割）につ
いてはほとんどわかっていない。
により産生され、もともと抗腫瘍活性があることで特徴
づけられた）は、多くの活性を有するサイトカインであ
ることがわかっている。ＴＮＦはインビトロ及びインビ
ボで遺伝子の多面発現性を示す（総説はボイトラーとセ
ラミ（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，
Ａ．）、ニューイングランドジャーナルオブメディシン
（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）第３１６巻、３７
９−３８５頁（１９８７年）；オールド（Ｏｌｄ，Ｌ．
Ｊ．）、サイエンティフィックアメリカン（Ｓｃｉ．Ａ
ｍ．）第２５８巻、５９−７５頁（１９８８年）を参
照）：例えば化学的に形質転換した腫瘍細胞に対する細
胞障害作用（カーズウェルら（Ｃａｒｓｗｅｌｌ，Ｅ．
Ａ．ｅｔ ａｌ．）、プロシーディングオブナショナル
アカデミーオブサイエンシーズオブユーエスエー（Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）第７２
巻、３６６６−３６７０頁（１９７５年）；シュガーマ
ンら（Ｓｕｇａｒｍａｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．）、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２３０巻、９４３−９４
５頁（１９８５年））、ＩＬ−１分泌の刺激（バックウ
ィチら（Ｂａｃｈｗｉｃｈ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．）、
ビオケム・ビオフィズ・レス・コム（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）第１３６
巻、９４−１０１頁（１９８６年））、プロスタグラン
ジンＥの刺激とコラゲナーゼ産生（デイヤーら（Ｄａｙ
ｅｒ，Ｊ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブエクス
ペリメンタルメディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）第１
６２巻、２１６３−２１６８頁（１９８５年））、含脂
肪細胞中の脂質生成性遺伝子発現の阻害（トルチら（Ｔ
ｏｒｔｉ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、サイエンス（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ）第２２９巻、８６７−８６９頁（１９８５
年））、そして種々の免疫エフェクター細胞の刺激（シ
ャラビーら（Ｓｈａｌａｂｙ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａ
ｌ．）、ジャーナルオブイムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．）第１３５巻、２０６９−２０７３頁（１９８５
年））。多くの研究にもかかわらず、一般的にはＴＮＦ
の生理学的役割（具体的には非腫瘍状態での役割）につ
いてはほとんどわかっていない。
【０００８】免疫系におけるＴＮＦの広範な活動にもか
かわらず脳内のＴＮＦの役割についてはほとんどわかっ
ていない。免疫系においてはＴＮＦ−αはマクロファー
ジの生成物であるが、脳の中ではＴＮＦは小神経膠細胞
（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）（サワダら（Ｓａｗａｄａ，
Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、ブレインリサーチ（ＢｒａｉｎＲ
ｅｓ．）第４９１巻、３９４−３９７頁（１９８９
年））や星状細胞（ロビンスら（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｄ．
Ｓ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブイムノロジー
（Ｊ．Ｉｍｕｎｏｌ．）第１３９巻、２５９３−２５９
７頁（１９８７年））により産生されるという事実があ
る。以前、多発性硬化症（ＭＳ）の免疫介在脱ミエリン
化におけるＴＮＦ−αの役割について主に実験事実に基
づいて仮説が出された（ブロスナンら（Ｂｒｏｓｎａ
ｎ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブニューロ
イムノル（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．）第１８
巻、８７−９４頁（１９８８年））。ロビンスら（Ｒｏ
ｂｉｎｓ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．）（前述）はインビト
ロにおける星状細胞の刺激により、機能的にＴＮＦに類
似の細胞障害性因子が産生され、組換えヒトＴＮＦ（ｒ
ｈＴＮＦ）はラットの寡突起神経膠細胞に対する細胞障
害活性を有していると報告している。セルマジら（Ｓｅ
ｌｍａｊ，Ｋ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．）、アン・ニューロル
（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．）第２３巻、３３９−３４６
頁（１９８８年）は、マウスの脊髄組織のミエリン化培
養物に対するｒｈＴＮＦの効果について試験し、これが
開始遅延の寡突起神経膠細胞壊死とあるタイプのミエリ
ン膨張を誘導したと報告した。これらの文献のいずれ
も、インビボでの神経組織におけるＴＮＦの具体的な活
性については記載していないようである。
かわらず脳内のＴＮＦの役割についてはほとんどわかっ
ていない。免疫系においてはＴＮＦ−αはマクロファー
ジの生成物であるが、脳の中ではＴＮＦは小神経膠細胞
（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）（サワダら（Ｓａｗａｄａ，
Ｍ．ｅｔ ａｌ．）、ブレインリサーチ（ＢｒａｉｎＲ
ｅｓ．）第４９１巻、３９４−３９７頁（１９８９
年））や星状細胞（ロビンスら（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｄ．
Ｓ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブイムノロジー
（Ｊ．Ｉｍｕｎｏｌ．）第１３９巻、２５９３−２５９
７頁（１９８７年））により産生されるという事実があ
る。以前、多発性硬化症（ＭＳ）の免疫介在脱ミエリン
化におけるＴＮＦ−αの役割について主に実験事実に基
づいて仮説が出された（ブロスナンら（Ｂｒｏｓｎａ
ｎ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．）、ジャーナルオブニューロ
イムノル（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．）第１８
巻、８７−９４頁（１９８８年））。ロビンスら（Ｒｏ
ｂｉｎｓ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．）（前述）はインビト
ロにおける星状細胞の刺激により、機能的にＴＮＦに類
似の細胞障害性因子が産生され、組換えヒトＴＮＦ（ｒ
ｈＴＮＦ）はラットの寡突起神経膠細胞に対する細胞障
害活性を有していると報告している。セルマジら（Ｓｅ
ｌｍａｊ，Ｋ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．）、アン・ニューロル
（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．）第２３巻、３３９−３４６
頁（１９８８年）は、マウスの脊髄組織のミエリン化培
養物に対するｒｈＴＮＦの効果について試験し、これが
開始遅延の寡突起神経膠細胞壊死とあるタイプのミエリ
ン膨張を誘導したと報告した。これらの文献のいずれ
も、インビボでの神経組織におけるＴＮＦの具体的な活
性については記載していないようである。
【０００９】世界中での多くの研究努力にもかかわら
ず、哺乳動物（特にヒト）の中枢神経系の再生を引き起
こす安全で有効な手段はまだ開発されていない。このよ
うな手段（特に再生が好ましい部位に注入できる薬剤）
は、障害後の両側麻痺又は四肢の麻痺、失明、つんぼ、
手術に関連した軸索切断などを緩和するのに非常に好ま
しいであろう。
ず、哺乳動物（特にヒト）の中枢神経系の再生を引き起
こす安全で有効な手段はまだ開発されていない。このよ
うな手段（特に再生が好ましい部位に注入できる薬剤）
は、障害後の両側麻痺又は四肢の麻痺、失明、つんぼ、
手術に関連した軸索切断などを緩和するのに非常に好ま
しいであろう。
【００１０】
【発明の要約】本発明において腫瘍壊死因子は軸索の再
生を促進することがわかった。従って本発明は、哺乳動
物（特にヒト）における中枢神経系の障害された軸索の
再生の誘導と促進のための薬剤組成物の調整への腫瘍壊
死因子の利用を与える。
生を促進することがわかった。従って本発明は、哺乳動
物（特にヒト）における中枢神経系の障害された軸索の
再生の誘導と促進のための薬剤組成物の調整への腫瘍壊
死因子の利用を与える。
【００１１】本発明の別の目的は、障害部位に投与した
時哺乳動物の中枢神経系の障害された軸索の再生を誘導
及び促進するのに有効な量の、単回服用型の腫瘍壊死因
子と薬剤として許容される担体又は賦形剤を含むことよ
りなる薬剤組成物を与える。
時哺乳動物の中枢神経系の障害された軸索の再生を誘導
及び促進するのに有効な量の、単回服用型の腫瘍壊死因
子と薬剤として許容される担体又は賦形剤を含むことよ
りなる薬剤組成物を与える。
【００１２】本発明のさらに別の目的は、障害部位に有
効量の腫瘍壊死因子を与えることよりなる、哺乳動物の
中枢神経系の障害された神経の軸索の再生を誘導及び促
進するための方法を与えることである。
効量の腫瘍壊死因子を与えることよりなる、哺乳動物の
中枢神経系の障害された神経の軸索の再生を誘導及び促
進するための方法を与えることである。
【００１３】図１Ａ−１Ｄは障害の部位から２ｍｍ以内
の領域からの実験的ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡
写真であり、新たに増殖している軸索の特徴を示してい
る。図１Ａは星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミ
エリン化軸索を示す；図１Ｂは星状細胞突起中に埋め込
まれた成長円錐に類似の構造を示す；図１Ｃは寡突起神
経膠細胞の黒っぽい細胞質による再ミエリン化の初期過
程中の非ミエリン化軸索を示す；図１Ｄは障害されたが
治療されていない神経（対照）であり、完全に変性して
おり、星状細胞突起と変性軸索を含む。同定された部分
は軸索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
の領域からの実験的ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡
写真であり、新たに増殖している軸索の特徴を示してい
る。図１Ａは星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミ
エリン化軸索を示す；図１Ｂは星状細胞突起中に埋め込
まれた成長円錐に類似の構造を示す；図１Ｃは寡突起神
経膠細胞の黒っぽい細胞質による再ミエリン化の初期過
程中の非ミエリン化軸索を示す；図１Ｄは障害されたが
治療されていない神経（対照）であり、完全に変性して
おり、星状細胞突起と変性軸索を含む。同定された部分
は軸索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
【００１４】図２は手術後６週間目のＴＮＦ処理した神
経の３次元の再構築を示す。成体ラットの視神経の一部
を切り、グリッドに載せ、×１４０で写真をとり、各レ
ベルでモンタージュを作成した。各断面図で同定された
画分は、新たに成長している軸索（Ａｘ）、ミエリン軸
索（ｍＡｘ）；ニトロセルロース（ＮＣ）；そしてグリ
アの傷と変性している軸索（ＧＬＳ＋ｄＡｘ）である。
経の３次元の再構築を示す。成体ラットの視神経の一部
を切り、グリッドに載せ、×１４０で写真をとり、各レ
ベルでモンタージュを作成した。各断面図で同定された
画分は、新たに成長している軸索（Ａｘ）、ミエリン軸
索（ｍＡｘ）；ニトロセルロース（ＮＣ）；そしてグリ
アの傷と変性している軸索（ＧＬＳ＋ｄＡｘ）である。
【００１５】
【好適な態様の詳細な説明】中枢神経系の障害部位の軸
索の再生は、障害部位への腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の投
与により誘導及び促進される。腫瘍壊死因子は障害軸索
の成長に直接影響しないようであるが、細胞環境に影響
を与えて神経再生につながる軸索成長に対して許容的に
なるようである。
索の再生は、障害部位への腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の投
与により誘導及び促進される。腫瘍壊死因子は障害軸索
の成長に直接影響しないようであるが、細胞環境に影響
を与えて神経再生につながる軸索成長に対して許容的に
なるようである。
【００１６】このＴＮＦは治療される動物と同じ種であ
ることが好ましいが、決定的に重要ではない。ムテイン
（ｍｕｔｅｉｎｓ）、即ち本来のヒトのＴＮＦに比較し
てアミノ酸残基が付加、欠失又は置換されている修飾Ｔ
ＮＦ分子、及び薬剤組成物としての利用のためにその物
理的性質を改良するために分子の一部又は他のペプチド
配列を付加したＴＮＦ誘導体も、中枢神経系軸索の再生
を促進するという本発明に一致している限りは、本発明
中に含まれる。このようなＴＮＦ変種は過度の実験をす
ることなく、選択的寡突起神経膠細胞細胞障害のインビ
トロ試験（シブロンら（Ｓｉｖｒｏｎ，Ｔ．ｅｔ ａ
ｌ．）、グリア（Ｇｌｉａ）第３巻、２６７−２７６頁
（１９９０年）に記載されている）により試験すること
ができる。
ることが好ましいが、決定的に重要ではない。ムテイン
（ｍｕｔｅｉｎｓ）、即ち本来のヒトのＴＮＦに比較し
てアミノ酸残基が付加、欠失又は置換されている修飾Ｔ
ＮＦ分子、及び薬剤組成物としての利用のためにその物
理的性質を改良するために分子の一部又は他のペプチド
配列を付加したＴＮＦ誘導体も、中枢神経系軸索の再生
を促進するという本発明に一致している限りは、本発明
中に含まれる。このようなＴＮＦ変種は過度の実験をす
ることなく、選択的寡突起神経膠細胞細胞障害のインビ
トロ試験（シブロンら（Ｓｉｖｒｏｎ，Ｔ．ｅｔ ａ
ｌ．）、グリア（Ｇｌｉａ）第３巻、２６７−２７６頁
（１９９０年）に記載されている）により試験すること
ができる。
【００１７】即ち本発明の明細書及び請求項において
「腫瘍壊死因子」という用語が使用されている場合は、
インビボで障害された哺乳動物の軸索の再生を誘導及び
促進する性質（これが寡突起神経膠細胞に対する選択的
細胞障害のインビトロの試験で予測することができる）
を有する、任意の種の天然のＴＮＦ、任意の種の組換え
ＴＮＦ、そして修飾されたＴＮＦを含むものと理解する
べきである。本発明の好適な態様においてヒト組換えＴ
ＮＦ−αが使用される。
「腫瘍壊死因子」という用語が使用されている場合は、
インビボで障害された哺乳動物の軸索の再生を誘導及び
促進する性質（これが寡突起神経膠細胞に対する選択的
細胞障害のインビトロの試験で予測することができる）
を有する、任意の種の天然のＴＮＦ、任意の種の組換え
ＴＮＦ、そして修飾されたＴＮＦを含むものと理解する
べきである。本発明の好適な態様においてヒト組換えＴ
ＮＦ−αが使用される。
【００１８】ＴＮＦは任意の便利な方法で得られる。例
えばマシューら（Ｍａｔｈｅｗｓｅｔ ａｌ．）の方法
（ブリティッシュジャーナルオブキャンサー（Ｂｒ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）第４２巻、４１６−４２２頁（１９
８０年））、又はグリーンら（Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．）の方法（ジャーナルオブナショナルキャンサーイ
ンスティテュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ
ｓｔ．）第５９巻、５号、１５１９−１５２２頁（１９
７７年））で得られる。ＴＮＦは好ましくは組換えＤＮ
Ａ技術で得られる。（ペニカら（Ｐｅｎｎｉｃａ ｅｔ
ａｌ．）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３１２巻、
７２４−７２９頁（１９８４年）；シライら（Ｓｈｉｒ
ａｉ ｅｔ ａｌ．）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第
３１３巻、８０３−８０６頁（１９８５年）；ヨーロッ
パ特許出願第１５５，５４９号、ヨーロッパ特許第１５
８，２８６号、ヨーロッパ特許１６８，２１４号な
ど）。組換えヒト腫瘍壊死因子（ｒｈＴＮＦ）は現在市
販されている。
えばマシューら（Ｍａｔｈｅｗｓｅｔ ａｌ．）の方法
（ブリティッシュジャーナルオブキャンサー（Ｂｒ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）第４２巻、４１６−４２２頁（１９
８０年））、又はグリーンら（Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａ
ｌ．）の方法（ジャーナルオブナショナルキャンサーイ
ンスティテュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ
ｓｔ．）第５９巻、５号、１５１９−１５２２頁（１９
７７年））で得られる。ＴＮＦは好ましくは組換えＤＮ
Ａ技術で得られる。（ペニカら（Ｐｅｎｎｉｃａ ｅｔ
ａｌ．）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３１２巻、
７２４−７２９頁（１９８４年）；シライら（Ｓｈｉｒ
ａｉ ｅｔ ａｌ．）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第
３１３巻、８０３−８０６頁（１９８５年）；ヨーロッ
パ特許出願第１５５，５４９号、ヨーロッパ特許第１５
８，２８６号、ヨーロッパ特許１６８，２１４号な
ど）。組換えヒト腫瘍壊死因子（ｒｈＴＮＦ）は現在市
販されている。
【００１９】ＴＮＦは障害された哺乳動物（特にヒト）
の軸索の再生を促進するのに充分な量と純度で使用され
る。ＴＮＦは、再生されるべき障害された軸索の近辺に
移動させるのに、適当な任意の方法で投与される。好ま
しくはＴＮＦは薬剤として許容される液体担体中で直接
部位に注入される。あるいはＴＮＦを有する移植物を外
科的に挿入することもできる。このような移植物は、ス
ポンジのようにＴＮＦを吸収し、移植部位でこれを徐々
に放出する任意の物質（例えばニトロセルロース）でよ
い。他の投与方法は当業者には明らかであり、それらも
本発明の範囲に含まれる。
の軸索の再生を促進するのに充分な量と純度で使用され
る。ＴＮＦは、再生されるべき障害された軸索の近辺に
移動させるのに、適当な任意の方法で投与される。好ま
しくはＴＮＦは薬剤として許容される液体担体中で直接
部位に注入される。あるいはＴＮＦを有する移植物を外
科的に挿入することもできる。このような移植物は、ス
ポンジのようにＴＮＦを吸収し、移植部位でこれを徐々
に放出する任意の物質（例えばニトロセルロース）でよ
い。他の投与方法は当業者には明らかであり、それらも
本発明の範囲に含まれる。
【００２０】ある患者に対して投与されるＴＮＦの量
は、種々の因子により異なる（例えば治療すべき障害、
再生が好ましい軸索の障害部位、そして患者の状態な
ど）。しかし典型的にはＴＮＦは一回の注射として投与
されるか、又はニトロセルロースや他の吸収性の担体中
にしみこませて投与される。正確な投与量は経験的に決
められる。
は、種々の因子により異なる（例えば治療すべき障害、
再生が好ましい軸索の障害部位、そして患者の状態な
ど）。しかし典型的にはＴＮＦは一回の注射として投与
されるか、又はニトロセルロースや他の吸収性の担体中
にしみこませて投与される。正確な投与量は経験的に決
められる。
【００２１】ＴＮＦは治療すべき障害の発生後すぐ投与
することが好ましい。即ちＴＮＦは慢性の障害よりも急
性の障害に使用することが好ましい。変性の時間が長い
と本発明の方法により再生を促進することはやや困難か
もしれないと現在は考えられるが、本発明により慢性の
状態が治療されるかもしれないことを否定することはで
きない。
することが好ましい。即ちＴＮＦは慢性の障害よりも急
性の障害に使用することが好ましい。変性の時間が長い
と本発明の方法により再生を促進することはやや困難か
もしれないと現在は考えられるが、本発明により慢性の
状態が治療されるかもしれないことを否定することはで
きない。
【００２２】ＴＮＦの投与だけでも良好な結果が得られ
るが、その効果を増強するような任意の組合せ療法を使
用することもできる。例えば、障害された軸索の再生を
誘導し促進するような他の因子との組合せ（例えば哺乳
動物の障害後の神経の変性過程を遅らせるか又は防止す
る、インターロイキン−２、又は障害部位への低エネル
ギー（好ましくはＨｅ−Ｎｅレーザー照射（６３２．８
ｎｍ３５ｍＷ））の放射線照射（アッシアら（Ａｓｓｉ
ａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．）、ブレインリサーチ（Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ．）第４７６巻、２０５−２１２頁（１９８
９年））により、軸索の成長と再生を促進するＴＮＦの
効果を促進する。
るが、その効果を増強するような任意の組合せ療法を使
用することもできる。例えば、障害された軸索の再生を
誘導し促進するような他の因子との組合せ（例えば哺乳
動物の障害後の神経の変性過程を遅らせるか又は防止す
る、インターロイキン−２、又は障害部位への低エネル
ギー（好ましくはＨｅ−Ｎｅレーザー照射（６３２．８
ｎｍ３５ｍＷ））の放射線照射（アッシアら（Ａｓｓｉ
ａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．）、ブレインリサーチ（Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ．）第４７６巻、２０５−２１２頁（１９８
９年））により、軸索の成長と再生を促進するＴＮＦの
効果を促進する。
【００２３】本発明により治療される種々の病気は多岐
にわたり当業者には明らかである。例えば神経障害、圧
迫又は虚血により引き起こされた急性又は亜急性の中枢
神経系軸索に対する障害、例えば緑内障、前虚血性視神
経病、脊髄障害、視神経又は聴覚神経への障害などがあ
るが、これらに限定されるものではない。神経手術中又
は腫瘍により引き起こされた中枢神経系ニューロンへの
障害も本発明の方法により治療できる。
にわたり当業者には明らかである。例えば神経障害、圧
迫又は虚血により引き起こされた急性又は亜急性の中枢
神経系軸索に対する障害、例えば緑内障、前虚血性視神
経病、脊髄障害、視神経又は聴覚神経への障害などがあ
るが、これらに限定されるものではない。神経手術中又
は腫瘍により引き起こされた中枢神経系ニューロンへの
障害も本発明の方法により治療できる。
【００２４】本発明の目的ためにＴＮＦは薬剤として許
容される担体又は希釈剤とともに製剤化される。ＴＮＦ
は水溶液（例えば無菌水溶液）でもよい。ＴＮＦを含有
する溶液又は粉末は安定剤により安定化することができ
る。ＴＮＦは好ましくは基本的に非毒性で非治療性の薬
剤として許容される担体媒体中で、単回投与の注射型
（溶液、懸濁液、乳液）として製剤化することもでき
る。このような媒体の例としては食塩水、リンゲル液、
デキストロース液、マンニトール及び正常血清アルブミ
ンなどがある。非水性の媒体（例えば固定油やオレイン
酸エチル）を使用することもできる。担体媒体は少量の
添加剤（例えば等張性、溶解性及び／又は化学的安定性
を増強するような物質、例えば緩衝液、洗浄液そして保
存剤）を含有していてもよい。ＴＮＦの種々の製剤は他
の適用症で公知である。ＴＮＦの所期の機能が影響を受
けない限り、このような製剤を本発明の目的に使用する
こともできる。
容される担体又は希釈剤とともに製剤化される。ＴＮＦ
は水溶液（例えば無菌水溶液）でもよい。ＴＮＦを含有
する溶液又は粉末は安定剤により安定化することができ
る。ＴＮＦは好ましくは基本的に非毒性で非治療性の薬
剤として許容される担体媒体中で、単回投与の注射型
（溶液、懸濁液、乳液）として製剤化することもでき
る。このような媒体の例としては食塩水、リンゲル液、
デキストロース液、マンニトール及び正常血清アルブミ
ンなどがある。非水性の媒体（例えば固定油やオレイン
酸エチル）を使用することもできる。担体媒体は少量の
添加剤（例えば等張性、溶解性及び／又は化学的安定性
を増強するような物質、例えば緩衝液、洗浄液そして保
存剤）を含有していてもよい。ＴＮＦの種々の製剤は他
の適用症で公知である。ＴＮＦの所期の機能が影響を受
けない限り、このような製剤を本発明の目的に使用する
こともできる。
【００２５】本発明を以下の非制限的な例で例示する： 例１ 大人のウサギ（アルビノ、ワイズマン研究所アニマルハ
ウス（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎｉ
ｍａｌ Ｈｏｕｓｅ）をキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎ
ｅ）（５ｍｇ／ｋｇ）とケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）
（３５ｍｇ／ｋｇ）で深く麻酔した。前述（ソロモンら
（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．）、ジェイ・ニューロ
サイ・メソ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．）第１
２巻、２５９−２６２頁（１９８５年））のように左の
視神経を漏出させ、先のとがった針を用いて眼球から５
−６ｍｍの距離で髄膜を除いて切開した。すべての神経
でニトロセルロース片（長さ３ｍｍ、幅１ｍｍ）を障害
部位に挿入した。実験群のウサギには、挿入の前に１時
間ニトロセルロースをｒｈＴＮＦ（１００Ｕ／神経；６
×１０７Ｕ／ｍｇ）に浸した。対照群にはニトロセルロ
ースを、活性物質を含まない、ＴＮＦを希釈するのに使
用した媒体（ＤＭＥＭ）に浸した。手術の３０分以内に
始め、実験動物に１０日間毎日、１日あたり５分間、低
エネルギーＨｅ−Ｎｅレーザー照射（６３２．８ｎｍ、
３５ｍＷ）を行った。
ウス（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎｉ
ｍａｌ Ｈｏｕｓｅ）をキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎ
ｅ）（５ｍｇ／ｋｇ）とケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）
（３５ｍｇ／ｋｇ）で深く麻酔した。前述（ソロモンら
（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．）、ジェイ・ニューロ
サイ・メソ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．）第１
２巻、２５９−２６２頁（１９８５年））のように左の
視神経を漏出させ、先のとがった針を用いて眼球から５
−６ｍｍの距離で髄膜を除いて切開した。すべての神経
でニトロセルロース片（長さ３ｍｍ、幅１ｍｍ）を障害
部位に挿入した。実験群のウサギには、挿入の前に１時
間ニトロセルロースをｒｈＴＮＦ（１００Ｕ／神経；６
×１０７Ｕ／ｍｇ）に浸した。対照群にはニトロセルロ
ースを、活性物質を含まない、ＴＮＦを希釈するのに使
用した媒体（ＤＭＥＭ）に浸した。手術の３０分以内に
始め、実験動物に１０日間毎日、１日あたり５分間、低
エネルギーＨｅ−Ｎｅレーザー照射（６３２．８ｎｍ、
３５ｍＷ）を行った。
【００２６】手術後６週間目に透過型電子顕微鏡で、実
験的障害神経と対照障害神経を定性的及び定量的に観察
した。このような分析により、新たに成長している軸索
と障害を免れた軸索の差が明らかになる。定量的分折は
以下のように行った：系統的に選択した薄片を低倍率
（×１４０）で電子顕微鏡写真をとり、これにより新た
に成長している軸索（ミエリン化軸索と非ミエリン化軸
索を含む）の同定が可能であった。
験的障害神経と対照障害神経を定性的及び定量的に観察
した。このような分析により、新たに成長している軸索
と障害を免れた軸索の差が明らかになる。定量的分折は
以下のように行った：系統的に選択した薄片を低倍率
（×１４０）で電子顕微鏡写真をとり、これにより新た
に成長している軸索（ミエリン化軸索と非ミエリン化軸
索を含む）の同定が可能であった。
【００２７】図１は、障害部位から２ｍｍ以内の領域
の、実験的ＴＮＦ処理神経の断面の写真である。これら
の写真は新たに成長している軸索の特徴を示している。
即ち典型的な星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミ
エリン化軸索（図１Ａ）、星状細胞突起中に埋め込まれ
た成長円錐に類似の構造（図１Ｂ）、そして寡突起神経
膠細胞の黒っぽい細胞質によるミエリン化の初期段階の
軸索（図１Ｃ）。非ミエリン化軸索を神経に沿って４つ
の領域で数を数えた：障害部位の前１ｍｍ、ニトロセル
ロースの末端、そこから２ｍｍ遠いところ、そして末端
に近い部分。表１に得られた結果を示す。
の、実験的ＴＮＦ処理神経の断面の写真である。これら
の写真は新たに成長している軸索の特徴を示している。
即ち典型的な星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミ
エリン化軸索（図１Ａ）、星状細胞突起中に埋め込まれ
た成長円錐に類似の構造（図１Ｂ）、そして寡突起神経
膠細胞の黒っぽい細胞質によるミエリン化の初期段階の
軸索（図１Ｃ）。非ミエリン化軸索を神経に沿って４つ
の領域で数を数えた：障害部位の前１ｍｍ、ニトロセル
ロースの末端、そこから２ｍｍ遠いところ、そして末端
に近い部分。表１に得られた結果を示す。
【００２８】 この結果はこのサンプリング法による１つの神経の分折
である。これらの結果は３つの追加の神経で定性的に再
現性があった。 ＊ ニトロセルロースが観察される最後の領域。 ＊＊ 眼球から６ｍｍから７ｍｍ離れている領域の間に
ある障害部位。 ＊＊＊ 対照動物では、実験動物と同じ距離でとった部
分で非ミエリン化軸索は観察されなかった。
である。これらの結果は３つの追加の神経で定性的に再
現性があった。 ＊ ニトロセルロースが観察される最後の領域。 ＊＊ 眼球から６ｍｍから７ｍｍ離れている領域の間に
ある障害部位。 ＊＊＊ 対照動物では、実験動物と同じ距離でとった部
分で非ミエリン化軸索は観察されなかった。
【００２９】最も多い数の非ミエリン化軸索は、障害部
位から２番目の距離に見られる（８４６６）。対照の非
処理動物では、病変から同じ距離に非ミエリン化又はミ
エリン化軸索は観察されない。障害部位からの距離が大
きくなると、非ミエリン化軸索の数は減少する。病変か
ら２ｍｍの距離に比較して４ｍｍ離れた領域のミエリン
化軸索の数が一見増加しているのは、成長している軸索
の一部がミエリン化しているか、又は障害されたがその
変性が観察した領域（障害より４ｍｍから先）に達して
いなかったためかも知れない。神経の３次元の再構築で
（図２）では、生きている非ミエリン化及びミエリン化
軸索により占められる面積及びその総数は、障害部位か
らの距離の増加に伴い減少し、これは観察された非ミエ
リン化軸索は確かに、ミエリン鞘をなくした障害を免れ
た軸索ではなく、新たに成長している軸索であることを
強調している。
位から２番目の距離に見られる（８４６６）。対照の非
処理動物では、病変から同じ距離に非ミエリン化又はミ
エリン化軸索は観察されない。障害部位からの距離が大
きくなると、非ミエリン化軸索の数は減少する。病変か
ら２ｍｍの距離に比較して４ｍｍ離れた領域のミエリン
化軸索の数が一見増加しているのは、成長している軸索
の一部がミエリン化しているか、又は障害されたがその
変性が観察した領域（障害より４ｍｍから先）に達して
いなかったためかも知れない。神経の３次元の再構築で
（図２）では、生きている非ミエリン化及びミエリン化
軸索により占められる面積及びその総数は、障害部位か
らの距離の増加に伴い減少し、これは観察された非ミエ
リン化軸索は確かに、ミエリン鞘をなくした障害を免れ
た軸索ではなく、新たに成長している軸索であることを
強調している。
【００３０】例２ Ｓ．Ｐ．Ｄ．ラット（３月齢、体重３００ｇ）を１５ｍ
ｇケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）と４ｍｇキシラジン
（ｘｙｌａｚｉｎｅ）２％で麻酔した。Ｔ１２レベルで
椎弓切除の後、左の半索（ｈｅｍｉｃｏｒｄ）をウェッ
クマイクロクリップ（Ｗｅｃｋ ＭＩＣＲＯ−ＣＬＩＰ
ＴＭｍ×１）（カタログ番号、０６５１４５）で３０病
間破砕した。破砕後に解剖学的に大きな破壊は認められ
なかった。
ｇケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）と４ｍｇキシラジン
（ｘｙｌａｚｉｎｅ）２％で麻酔した。Ｔ１２レベルで
椎弓切除の後、左の半索（ｈｅｍｉｃｏｒｄ）をウェッ
クマイクロクリップ（Ｗｅｃｋ ＭＩＣＲＯ−ＣＬＩＰ
ＴＭｍ×１）（カタログ番号、０６５１４５）で３０病
間破砕した。破砕後に解剖学的に大きな破壊は認められ
なかった。
【００３１】破砕後１０μｌ（１００Ｕ）のＴＮＦを障
害部位で索中に注入し、次に傷を閉じた。
害部位で索中に注入し、次に傷を閉じた。
【００３２】８週間後再びラットを麻酔して、Ｔ６レベ
ルで部分的に椎弓切除の後、索中に１０μｌの西洋ワサ
ビペルオキシターゼ（ＨＲＰ）３０％を注射し、注射部
位をシリコンクリームで閉じた。ＨＲＰ注射の２４時間
後にラットを殺してパラホルムアルデヒドで灌流した。
索を除去し、縦方向の切片（７５ミクロン）を切り出し
た。切片をメスラム（Ｍ．Ｍ．Ｍｅｓｕｌａｍ）の方法
（トレーシングニューラルコネクションズウィズホース
ラディッシュペルオキシダーゼ（Ｔｒａｃｉｎｇ Ｎｅ
ｒｕｒａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｈｏ
ｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）、ＩＢＲ
Ｏハンドブックシリーズ、メソッズインニューロサイエ
ンス（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、ジョンウィリーアンドサンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ）、１９８２年）でコバルト
増強により発色させた。対照の障害させたがＴＮＦ処理
のしていない神経では完全な変性が観察された。ＴＮＦ
処理脊髄では、障害部位を横断しているＨＲＰ染色神経
繊維が観察された。
ルで部分的に椎弓切除の後、索中に１０μｌの西洋ワサ
ビペルオキシターゼ（ＨＲＰ）３０％を注射し、注射部
位をシリコンクリームで閉じた。ＨＲＰ注射の２４時間
後にラットを殺してパラホルムアルデヒドで灌流した。
索を除去し、縦方向の切片（７５ミクロン）を切り出し
た。切片をメスラム（Ｍ．Ｍ．Ｍｅｓｕｌａｍ）の方法
（トレーシングニューラルコネクションズウィズホース
ラディッシュペルオキシダーゼ（Ｔｒａｃｉｎｇ Ｎｅ
ｒｕｒａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｈｏ
ｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）、ＩＢＲ
Ｏハンドブックシリーズ、メソッズインニューロサイエ
ンス（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、ジョンウィリーアンドサンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ）、１９８２年）でコバルト
増強により発色させた。対照の障害させたがＴＮＦ処理
のしていない神経では完全な変性が観察された。ＴＮＦ
処理脊髄では、障害部位を横断しているＨＲＰ染色神経
繊維が観察された。
【００３３】前述の説明は具体的な態様を一般的に示し
たものであり、この知識を応用することにより、本発明
の範囲から免脱することなく容易に種々の修飾及び／又
は応用が可能であり、それらの応用や修飾は、開示した
態様と同等の意味と範囲内にあると理解される。本明細
書中で使用した用語は説明のためであり、決して本発明
を限定するものではない。
たものであり、この知識を応用することにより、本発明
の範囲から免脱することなく容易に種々の修飾及び／又
は応用が可能であり、それらの応用や修飾は、開示した
態様と同等の意味と範囲内にあると理解される。本明細
書中で使用した用語は説明のためであり、決して本発明
を限定するものではない。
【００３４】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１Ａ−１Ｄは障害の部位から２ｍｍ以内の領
域からの実験的ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡写真
であり、新たに増殖している軸索の特徴を示している。
図１Ａは星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミエリ
ン化軸索を示す；図１Ｂは星状細胞突起中に埋め込まれ
た成長円錐に類似の構造を示す；図１Ｃは寡突起神経膠
細胞の黒っぽい細胞質による再ミエリン化の初期過程中
の非ミエリン化軸索を示す；図１Ｄは障害されたが治療
されていない神経（対照）であり、完全に変性してお
り、星状細胞突起と変性軸索を含む。同定された部分は
軸索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
域からの実験的ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡写真
であり、新たに増殖している軸索の特徴を示している。
図１Ａは星状細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミエリ
ン化軸索を示す；図１Ｂは星状細胞突起中に埋め込まれ
た成長円錐に類似の構造を示す；図１Ｃは寡突起神経膠
細胞の黒っぽい細胞質による再ミエリン化の初期過程中
の非ミエリン化軸索を示す；図１Ｄは障害されたが治療
されていない神経（対照）であり、完全に変性してお
り、星状細胞突起と変性軸索を含む。同定された部分は
軸索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
【図２】図２は手術後６週間目のＴＮＦ処理にした神経
の３次元の再構築を示す。 ─────────────────────────────────────────────────────
の３次元の再構築を示す。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年７月８日
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図 １
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】図１は生物の形態を表す写真であって、図１の
Ａ−Ｄは障害の部位から２ｍｍ以内の領域からの実験的
ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡写真であり、新たに
増殖している軸索の特徴を示している。図１のＡは星状
細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミエリン化軸索を示
す；図１のＢは星状細胞突起中に埋め込まれた成長円錐
に類似の構造を示す；図１のＣは寡突起神経膠細胞の黒
っぽい細胞質による 再ミエリン化の初期過程中の非ミ
エリン化軸索を示す；図１のＤは障害されたが 治療さ
れていない神経（対照）であり、完全に変性しており、
星状細胞突起と変 性軸索を含む。同定された部分は軸
索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円 錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
Ａ−Ｄは障害の部位から２ｍｍ以内の領域からの実験的
ＴＮＦ処理神経の断面の電子顕微鏡写真であり、新たに
増殖している軸索の特徴を示している。図１のＡは星状
細胞環境中に埋め込まれた豊富な非ミエリン化軸索を示
す；図１のＢは星状細胞突起中に埋め込まれた成長円錐
に類似の構造を示す；図１のＣは寡突起神経膠細胞の黒
っぽい細胞質による 再ミエリン化の初期過程中の非ミ
エリン化軸索を示す；図１のＤは障害されたが 治療さ
れていない神経（対照）であり、完全に変性しており、
星状細胞突起と変 性軸索を含む。同定された部分は軸
索（Ａｘ）、星状細胞突起（Ａｐ）、成長円 錐（ｇ
ｃ）そしてグリアの傷（ｇｓ）である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図 １
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＢＭ
Claims (6)
- 【請求項１】 障害部位に投与した時、哺乳動物の中
枢神経系の障害された軸索の再生を誘導及び促進するの
に有効な量の、単回服用型の腫瘍壊死因子と薬剤として
許容される担体又は賦形剤を含むことよりなる薬剤組成
物。 - 【請求項２】 ヒト腫瘍壊死因子よりなる請求項１に記
載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 腫瘍壊死因子アルファよりなる請求項２
に記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】 組換えヒト腫瘍壊死因子アルファよりな
る請求項３に記載の薬剤組成物。 - 【請求項５】 修飾された組換え腫瘍壊死因子よりなる
請求項１に記載の薬剤組成物。 - 【請求項６】 腫瘍壊死因子のムテイン（ｍｕｔｅｉ
ｎ）よりなる請求項５に記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51128190A | 1990-04-23 | 1990-04-23 | |
| US511281 | 1990-04-23 |
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