JPH08143470A - 汎発性血管内凝固症候群治療剤 - Google Patents
汎発性血管内凝固症候群治療剤Info
- Publication number
- JPH08143470A JPH08143470A JP6284910A JP28491094A JPH08143470A JP H08143470 A JPH08143470 A JP H08143470A JP 6284910 A JP6284910 A JP 6284910A JP 28491094 A JP28491094 A JP 28491094A JP H08143470 A JPH08143470 A JP H08143470A
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- JP
- Japan
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- hirudin
- atu
- intravascular coagulation
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ヒルジンを０.００５〜０.０３８mg／ミリリ
ットル（５０〜３８０ATU／ml）の濃度で含有する点滴
用注射剤からなる汎発性血管内凝固症候群治療剤。 【効果】 本注射剤はヒルジンを１時間あたり０.００
５〜０.０１mg／kg（５０〜１００ATU／kg）の割合で点
滴静注するのに適しており、この割合でヒルジンを投与
することにより汎発性血管内凝固症候群が有効に治療さ
れる。
ットル（５０〜３８０ATU／ml）の濃度で含有する点滴
用注射剤からなる汎発性血管内凝固症候群治療剤。 【効果】 本注射剤はヒルジンを１時間あたり０.００
５〜０.０１mg／kg（５０〜１００ATU／kg）の割合で点
滴静注するのに適しており、この割合でヒルジンを投与
することにより汎発性血管内凝固症候群が有効に治療さ
れる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒルジンを有効成分と
する汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）治療剤に関す
る。
する汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ヒルジンは、ヒルの唾液腺から分泌され
る血液の凝固を防ぐ蛋白質で、分子量は約７０００であ
り血液凝固に主要な役割をする蛋白質トロンビンの凝固
活性を強く阻害する。このような薬理作用を有するヒル
ジンは、凝固異常亢進の補正、具体的にはＤＩＣの治療
を目的として用いることができる。
る血液の凝固を防ぐ蛋白質で、分子量は約７０００であ
り血液凝固に主要な役割をする蛋白質トロンビンの凝固
活性を強く阻害する。このような薬理作用を有するヒル
ジンは、凝固異常亢進の補正、具体的にはＤＩＣの治療
を目的として用いることができる。
【０００３】ＤＩＣは、何らかの原因により全身の血管
内で血液凝固機序が活性化され、主として全身の細小血
管内で血栓が多発する状態である。この為、多くの場合
血栓の材料である血小板や凝固因子が消費されて低下す
る。ＤＩＣはこのように凝固亢進状態による全身の多発
性の微小血栓傾向と、その結果として凝固因子の消費お
よび２次線溶の発現の両者による出血傾向とが同時にみ
られる特異な病態であり、いったん発症すれば、悪循環
的に凝固・線溶・血小板系の活性化および破綻をおこ
し、死に至る重篤な疾患である。よって、すみやかで且
つ効果的治療が必要とされる。
内で血液凝固機序が活性化され、主として全身の細小血
管内で血栓が多発する状態である。この為、多くの場合
血栓の材料である血小板や凝固因子が消費されて低下す
る。ＤＩＣはこのように凝固亢進状態による全身の多発
性の微小血栓傾向と、その結果として凝固因子の消費お
よび２次線溶の発現の両者による出血傾向とが同時にみ
られる特異な病態であり、いったん発症すれば、悪循環
的に凝固・線溶・血小板系の活性化および破綻をおこ
し、死に至る重篤な疾患である。よって、すみやかで且
つ効果的治療が必要とされる。
【０００４】従来治療薬としては、標準ヘパリン、低分
子ヘパリン、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモ
スタットなどが用いられて来た。しかしながら、ヘパリ
ンは、それ自体には血液凝固反応に中心的役割を果たす
トロンビンに対する直接阻害活性はなく、作用発現には
血液中に存在するアンチトロンビンIIIを必要とする。
子ヘパリン、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモ
スタットなどが用いられて来た。しかしながら、ヘパリ
ンは、それ自体には血液凝固反応に中心的役割を果たす
トロンビンに対する直接阻害活性はなく、作用発現には
血液中に存在するアンチトロンビンIIIを必要とする。
【０００５】また、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナ
ファモスタットは、広範囲に血液凝固系のセリンプロテ
アーゼを阻害するが、トロンビンに対する阻害活性は、
ヒルジンに比べて極めて弱いことが知られている。この
ようなことから、ＤＩＣの治療にヒルジンを適用するこ
とが検討されている。これまでにMarkwardtらによりＤ
ＩＣに対してヒルジンの効果が検討され、０.１mg／kg
（１０００ATU／kg）を皮下に８時間間隔にて１日３回
投与または０.０５mg／kg／ｈ（５００ATU／kg／ｈ）に
よる持続点滴静脈内投与にて、良好な治療結果が得られ
たとの報告がある（Thromb Res 52, 393-400, 1988、お
よびThrombos Haemostas 69, 1299, 1993)。
ファモスタットは、広範囲に血液凝固系のセリンプロテ
アーゼを阻害するが、トロンビンに対する阻害活性は、
ヒルジンに比べて極めて弱いことが知られている。この
ようなことから、ＤＩＣの治療にヒルジンを適用するこ
とが検討されている。これまでにMarkwardtらによりＤ
ＩＣに対してヒルジンの効果が検討され、０.１mg／kg
（１０００ATU／kg）を皮下に８時間間隔にて１日３回
投与または０.０５mg／kg／ｈ（５００ATU／kg／ｈ）に
よる持続点滴静脈内投与にて、良好な治療結果が得られ
たとの報告がある（Thromb Res 52, 393-400, 1988、お
よびThrombos Haemostas 69, 1299, 1993)。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ヒルジ
ンはその強力なトロンビン阻害作用により、高用量投与
により出血症状の新たな発現、または出血および出血傾
向を助長する場合がある。ＤＩＣの場合は、特に出血症
状が発現している状態に投与する場合が多く、高用量投
与は効果がある反面、出血の副作用を導く。従って、本
発明は、より少量で出血の危険性が極めて少なく、治療
効果の高いＤＩＣ治療剤を提供することを目的とする。
ンはその強力なトロンビン阻害作用により、高用量投与
により出血症状の新たな発現、または出血および出血傾
向を助長する場合がある。ＤＩＣの場合は、特に出血症
状が発現している状態に投与する場合が多く、高用量投
与は効果がある反面、出血の副作用を導く。従って、本
発明は、より少量で出血の危険性が極めて少なく、治療
効果の高いＤＩＣ治療剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく研究を重ねた結果、驚くべきことに、従来
のヒルジンの投与量よりはるかに少ない投与量でＤＩＣ
が改善されることを知った。即ち、ヒルジンを１時間あ
たり０.００５mg／kg（５０ATU／kg）から０.０１mg／k
g（１００ATU／kg）の割合で点滴静注することにより、
従来の投与量と比較して顕著により優れたＤＩＣ改善効
果が達成され、且つ安全性の点からも望ましいことが見
出された。これは従来の点滴静注の場合と比較して、1/
10〜1/5の投与量である。点滴用注射剤は、５００〜１
０００mlを一日量として約２４時間で投与される。した
がって、４０〜８０kgの体重の患者に対しては、０.０
０５〜０.０３８mg／mlの濃度でヒルジンまたはヒルジ
ン誘導体を含有する点滴用静注注射剤５００〜１０００
mlを２４時間で投与することになる。したがって、本発
明はヒルジンまたはその誘導体を０.００５〜０.０３８
mg／ml（５０〜３８０ATU／ml）の濃度で含有し、一日
の投与量が５００〜１０００mlとなるごとく製剤した点
滴用静注注射剤からなる汎発性血管内凝固症候群治療剤
である。特に、ヒルジンまたはその誘導体を１時間あた
り０.００５mg／kgの投与量で点滴静注することが、効
果と副作用のバランスからも好ましい。これは４０〜８
０kgの患者に対して０.００５〜０.０１９mg／ml（５０
〜１９０ATU／ml）の濃度でヒルジンまたはヒルジン誘
導体を含有し、一日の投与量が５００〜１０００mlとな
るごとく製剤した点滴用静注注射剤からなる汎発性血管
内凝固症候群治療剤である。
を達成すべく研究を重ねた結果、驚くべきことに、従来
のヒルジンの投与量よりはるかに少ない投与量でＤＩＣ
が改善されることを知った。即ち、ヒルジンを１時間あ
たり０.００５mg／kg（５０ATU／kg）から０.０１mg／k
g（１００ATU／kg）の割合で点滴静注することにより、
従来の投与量と比較して顕著により優れたＤＩＣ改善効
果が達成され、且つ安全性の点からも望ましいことが見
出された。これは従来の点滴静注の場合と比較して、1/
10〜1/5の投与量である。点滴用注射剤は、５００〜１
０００mlを一日量として約２４時間で投与される。した
がって、４０〜８０kgの体重の患者に対しては、０.０
０５〜０.０３８mg／mlの濃度でヒルジンまたはヒルジ
ン誘導体を含有する点滴用静注注射剤５００〜１０００
mlを２４時間で投与することになる。したがって、本発
明はヒルジンまたはその誘導体を０.００５〜０.０３８
mg／ml（５０〜３８０ATU／ml）の濃度で含有し、一日
の投与量が５００〜１０００mlとなるごとく製剤した点
滴用静注注射剤からなる汎発性血管内凝固症候群治療剤
である。特に、ヒルジンまたはその誘導体を１時間あた
り０.００５mg／kgの投与量で点滴静注することが、効
果と副作用のバランスからも好ましい。これは４０〜８
０kgの患者に対して０.００５〜０.０１９mg／ml（５０
〜１９０ATU／ml）の濃度でヒルジンまたはヒルジン誘
導体を含有し、一日の投与量が５００〜１０００mlとな
るごとく製剤した点滴用静注注射剤からなる汎発性血管
内凝固症候群治療剤である。
【０００８】本発明で使用されるヒルジンには天然ヒル
ジンの他、例えば特開昭６０−２３３０９８号に記載の
細胞培養法や例えば特開昭６１−４７１９８号に記載の
遺伝子工学的手法で調製されたヒルジンおよび固有のト
ロンビン阻害活性を有するそれらの誘導体またはそれら
の断片が包含される。誘導体の例としては、特開平２−
５８９１に記載の下記の式（Ｉ）を有する遺伝子組換え
型ヒルジンがあげられる。
ジンの他、例えば特開昭６０−２３３０９８号に記載の
細胞培養法や例えば特開昭６１−４７１９８号に記載の
遺伝子工学的手法で調製されたヒルジンおよび固有のト
ロンビン阻害活性を有するそれらの誘導体またはそれら
の断片が包含される。誘導体の例としては、特開平２−
５８９１に記載の下記の式（Ｉ）を有する遺伝子組換え
型ヒルジンがあげられる。
【０００９】
【化２】
【００１０】本発明のＤＩＣ治療剤は、ＤＩＣに対して
Ｄ−ダイマー、ＦＤＰ、ＴＡＴ、Ｆ 1+2の分子マーカー
の改善等、凝固亢進状態の補正などの改善効果を有す
る。
Ｄ−ダイマー、ＦＤＰ、ＴＡＴ、Ｆ 1+2の分子マーカー
の改善等、凝固亢進状態の補正などの改善効果を有す
る。
【００１１】本発明のＤＩＣ治療剤は、本発明の目的に
反しない限り、通常医薬品に用いられる薬理的に許容さ
れる添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）、安定
化剤または製薬上必要な成分を配合してもよい。本明細
書において、１ATUは、トロンビン１単位（ＩＵ）を阻
害（中和）するヒルジン量に相当する。
反しない限り、通常医薬品に用いられる薬理的に許容さ
れる添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）、安定
化剤または製薬上必要な成分を配合してもよい。本明細
書において、１ATUは、トロンビン１単位（ＩＵ）を阻
害（中和）するヒルジン量に相当する。
【００１２】
【実施例】以下、本発明を詳細に説明するため、実施例
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。 実施例１ 体重４３〜８２kgのＤＩＣ患者を対象としてヒルジン
（ベーリングベルケ社製、ＨＢＷ ０２３）を０.０１〜
０.０２mg／ミリリットルの濃度で含有する点滴用注射
剤５００mlを毎時０.００５mg／kgを２４時間持続点滴
静注により３日間投与し、無効と判断される場合は毎時
０.０１mg／kgに増量し、有効性を評価した。ＤＩＣ症
例５例にヒルジンが投与され、凝血学的検査として、Ｄ
−ダイマー、ＴＡＴ（トロンビン・アンチトロンビンII
I複合体）、Ｆ1+2（プロトロンビンフラグメント
Ｆ1+2）、血清ＦＤＰ（フィブリン分解産物）、α2−プ
ラスミンインヒビター（α2−ＰＩ）、α2−プラスミン
インヒビター・プラスミン複合体（ＰＩＣ）を測定し
た。
を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。 実施例１ 体重４３〜８２kgのＤＩＣ患者を対象としてヒルジン
（ベーリングベルケ社製、ＨＢＷ ０２３）を０.０１〜
０.０２mg／ミリリットルの濃度で含有する点滴用注射
剤５００mlを毎時０.００５mg／kgを２４時間持続点滴
静注により３日間投与し、無効と判断される場合は毎時
０.０１mg／kgに増量し、有効性を評価した。ＤＩＣ症
例５例にヒルジンが投与され、凝血学的検査として、Ｄ
−ダイマー、ＴＡＴ（トロンビン・アンチトロンビンII
I複合体）、Ｆ1+2（プロトロンビンフラグメント
Ｆ1+2）、血清ＦＤＰ（フィブリン分解産物）、α2−プ
ラスミンインヒビター（α2−ＰＩ）、α2−プラスミン
インヒビター・プラスミン複合体（ＰＩＣ）を測定し
た。
【００１３】Ｄ−ダイマーは、フィブリンが線溶酵素プ
ラスミンによって分解されて出てくる物質で、フィブリ
ンのみから放出される。これが上昇していることは凝固
が起こっていることとその程度を示すと同時に、線溶系
も活動していることを示す。ＴＡＴはトロンビンとアン
チトロンビンIII（ＡＴ III）の複合体である。トロン
ビンは凝固を起こす物質で生体内のＡＴ IIIにより複合
体を形成し中和される。これが上昇していることは血液
凝固系が活性化しており、まさに凝固が進行しているこ
とを意味し、その量は活動の程度を示す。
ラスミンによって分解されて出てくる物質で、フィブリ
ンのみから放出される。これが上昇していることは凝固
が起こっていることとその程度を示すと同時に、線溶系
も活動していることを示す。ＴＡＴはトロンビンとアン
チトロンビンIII（ＡＴ III）の複合体である。トロン
ビンは凝固を起こす物質で生体内のＡＴ IIIにより複合
体を形成し中和される。これが上昇していることは血液
凝固系が活性化しており、まさに凝固が進行しているこ
とを意味し、その量は活動の程度を示す。
【００１４】Ｆ1+2は、トロンビンの前躯体であるプロ
トロンビンが活性化血液凝固第Ｘ因子により活性化され
る時に放出されるペプチドで、この上昇は血液凝固反応
の進行と程度を意味する。血清ＦＤＰは血液凝固系の活
性化により生じたフィブリンまたはフィブリノゲンが線
溶系酵素プラスミンにより分解されて出てくるペプチド
で、この値の上昇は血液凝固線溶系の活動の程度を示
す。
トロンビンが活性化血液凝固第Ｘ因子により活性化され
る時に放出されるペプチドで、この上昇は血液凝固反応
の進行と程度を意味する。血清ＦＤＰは血液凝固系の活
性化により生じたフィブリンまたはフィブリノゲンが線
溶系酵素プラスミンにより分解されて出てくるペプチド
で、この値の上昇は血液凝固線溶系の活動の程度を示
す。
【００１５】α2−ＰＩは、プラスミンに対するインヒ
ビターで、この値の低下は線溶系の活動の程度、とりわ
けプラスミンの活動の程度を示す。ＰＩＣはα2−ＰＩ
とプラスミンが反応して生じる酵素のインヒビター複合
体で、この値の上昇は血液凝固機序に連動する線溶系の
活動の程度、とりわけプラスミンの活動の程度を示す。
ビターで、この値の低下は線溶系の活動の程度、とりわ
けプラスミンの活動の程度を示す。ＰＩＣはα2−ＰＩ
とプラスミンが反応して生じる酵素のインヒビター複合
体で、この値の上昇は血液凝固機序に連動する線溶系の
活動の程度、とりわけプラスミンの活動の程度を示す。
【００１６】ヒルジン投与前および各用量投与終了後の
凝血学的検査結果により、その有効性を評価した。上記
凝血学的検査所見のヒルジン投与前および各用量投与終
了後の結果を表１に示す。表１に示されるごとく、少な
くとも毎時０.００５mg／kgの持続点滴静注投与により
血液学的検査所見の著明な改善が認められ、ＤＩＣに対
しヒルジンは高い有効性を示した。ＤＩＣに基づく臓器
症状（腎機能障害）および出血症状（注射部位異常出血
および消化管出血）の改善も認められた。
凝血学的検査結果により、その有効性を評価した。上記
凝血学的検査所見のヒルジン投与前および各用量投与終
了後の結果を表１に示す。表１に示されるごとく、少な
くとも毎時０.００５mg／kgの持続点滴静注投与により
血液学的検査所見の著明な改善が認められ、ＤＩＣに対
しヒルジンは高い有効性を示した。ＤＩＣに基づく臓器
症状（腎機能障害）および出血症状（注射部位異常出血
および消化管出血）の改善も認められた。
【００１７】
【表１】
【００１８】実施例２ １バイアル中 ヒルジン ５０mg（５０万ATUに相当） マンニトール 適量 よりなる凍結乾燥品１バイアルを用時、注射用水に溶解
して点滴用注射剤とした。
して点滴用注射剤とした。
【００１９】
【発明の効果】本発明のＤＩＣ治療剤は、ヒルジンの投
与量が毎時０.００５〜０.０１mg／kg（５０〜１００AT
U／kg）の持続点滴静注となるのに適している。ヒルジ
ンを当該投与量で投与することにより、ＤＩＣに対して
著明な凝血学的検査結果における改善が認められ、凝固
亢進状態に対して極めて高い治療効果が得られる。
与量が毎時０.００５〜０.０１mg／kg（５０〜１００AT
U／kg）の持続点滴静注となるのに適している。ヒルジ
ンを当該投与量で投与することにより、ＤＩＣに対して
著明な凝血学的検査結果における改善が認められ、凝固
亢進状態に対して極めて高い治療効果が得られる。
Claims (3)
- 【請求項１】 ヒルジンまたはその誘導体を０.００５
〜０.０３８mg／ミリリットル（５０〜３８０ATU／ml）
の濃度で含有し、１日の投与量が５００〜１０００mlと
なるごとく製剤した点滴用静注注射剤からなる汎発性血
管内凝固症候群治療剤。 - 【請求項２】 ヒルジンまたはその誘導体の濃度が０.
００５〜０.０１９mg／ミリリットル（５０〜１９０ATU
／ml）である請求項１に記載の汎発性血管内凝固症候群
治療剤。 - 【請求項３】 ヒルジン誘導体が、次の式（Ｉ）で表わ
される遺伝子組換え型ヒルジン誘導体である請求項１ま
たは２に記載の汎発性血管内凝固症候群治療剤。 【化１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6284910A JPH08143470A (ja) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | 汎発性血管内凝固症候群治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6284910A JPH08143470A (ja) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | 汎発性血管内凝固症候群治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08143470A true JPH08143470A (ja) | 1996-06-04 |
Family
ID=17684639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6284910A Pending JPH08143470A (ja) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | 汎発性血管内凝固症候群治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08143470A (ja) |
-
1994
- 1994-11-18 JP JP6284910A patent/JPH08143470A/ja active Pending
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