JPH07507225A - 患者全血からのフッ化化合物の体外分離のための方法および装置 - Google Patents

患者全血からのフッ化化合物の体外分離のための方法および装置

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JPH07507225A JP6500756A JP50075694A JPH07507225A JP H07507225 A JPH07507225 A JP H07507225A JP 6500756 A JP6500756 A JP 6500756A JP 50075694 A JP50075694 A JP 50075694A JP H07507225 A JPH07507225 A JP H07507225A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 患者全血からのフッ化化合物の体外分離のための方法および装置発明の技術分野 本発明は、全血からフッ化化合物を分離する方法に関する。さらに詳しくは。
本発明は、フッ化化合物含有全血から遠心アフエレシス(apheres is )装置によってフッ化化合物濃縮分画を除去する体外分離方法に関する。本発明 の方法は、フッ化化合物代用血液が用いられる各種の医療応用において、とくに 自然1ノ[泄によらず血液からのフン化化合物の体外除去が望まれる場合に有用 である。
発明の茸景 フッ化化合物、とくに過フルオロ化合物は、化学的にまた医薬的に不活性で。
大量の酸素を溶解し輸送できることが知られている。これらの性質により、フッ 化化合物のエマルジョンは、静脈内に適用可能な酸素輸送用物質として、また。
ヒトおよび動物用の「人工血液」または「代用赤血球jとして提案されてきた。
すなわち、フッ化化合物エマルジョンは、たとえば、緊急処置2通常の、緊急の および外傷の外科手術、心筋梗塞の処置、冠バルーン血管形成術、卒中の処置。
腹腔内酸素処置、ならびに手術に関連した血液希釈に際して、応用の可能性が考 えられる。フン化化合物エマルジョンはまた。Fx磁気共鳴、超音波およびX線 のような各種の造影条件における造影剤として使用できる可能性もある(欧州特 許公告23’l、091号およびPCT公報WO39/10118号参照)、さ らに。
フッ化化合物エマルジョンは液体呼吸の分野において肺に酸素を供給するための ビヒクルとして提案されている。すなわち、フッ化化合物エマルジョンは、たと えば、呼吸窮迫症候群、膵嚢胞性線維症、換気困難、肺炎、浮腫およびその他の 肺併発症の処置に応用できる可能性がある。液体呼吸への応用に際しては、フッ 化化合物は血流にも輸送される。
患者の血液から人工的に除去されなければ、フッ化化合物は9その投与量に応し て2〜6日の期間で、網内系(RES)の細胞中に浄化される[たとえば、K。
Yokoyma ら、”Preparation of Perfluorod ecalin Emulsion、 An Approac■@to the Red Ce1ts 5ubsti tute、 ”Fed、 Proc、 、  (34)、 1478−83頁(1975)参照]、シか■■■轣B RESを介した自然排泄では、患者臓器内への一部のフッ化化合物の貯留を生じ ることが考えられる[J、Lutz、”1Jfect of Perfluor ochemicals on Ho5t Defense。
Especially on the Reticuloendothelia l System、’lnt’ l Anesthesio戟ACl1n、。
(23)、 63−93.1985参照]、シたがって、自然排泄に代わる改良 方法として、血液からフッ化化合物を除去する体外方法の開発が望まれている。
全血からのフッ化化合物の分離に対するアプローチはT、Ag1shi ら。
”Retrievalof Artificial Blood Ce1ls  (Perfluorochemical) from Wh盾撃■@Blood 、’ Trans、 Am、 Sac、 Art i f、 Organs、 (20 )、 456−59頁(+983)に言及されている。AgPshi 1 はイヌの全血からHa emon e t i C5V−50アフエレシス装置 (Haemonetics Corpora−tion、 Braintree 、 MA製)でのバッチ遠心分離によるフッ化化合物エマルジョンの分離の試み を述べている。Ag1shiによればHa emon e t i c 5V− 50遠心分離容器に蓄積された捕集フッ化化合物は除去が極めて困難であるとい われている。この難点は、初期へマドクリットは極めて低い4%、初期フルオロ クリット(血液100m1あたりのフッ化化合物のCC)も8%と低い場合で、 処理するフッ化化合物含有血液の最大容量がわずか2.5Lであっても起こった 。Ag1shiは、HaemoneticsV−50によるバッチ遠心アフエレ シスを用いる全血からのフッ化化合物の分離に関し、臨床的に実用性のある方法 を示唆してはいないのである。HaemOnetiCSV−50を用いて血液か らフッ化化合物エマルジョンを分離しようとする別の試みとして、 Ag1sh iら、”(Pyridoxalated Hemoglobin)−(Poly oxethylene)Conjugate 5olution As Blo od 5ubstitute For Normothermic Whole  B盾р凵@R1n5e −Out、 ” Bi omat、 Art、 Cel Is、 Art Or g、 、 16(1−3)、 26+−270(1988)■L載がある。二二 では、約2.000〜2.500m1の血液のフッ化化合物エマルジョンFlu osol−DAての置換によって、イヌの血液中における毒性物質(たとえばノ ボキシン)のレベルを低下させる試みが行われた。Ag1shiは。
Haemonet 1csV−50を用いるバッチ遠心分離では、イヌかられず か60〜70%のフッ化化合物が除去されたのみであったことを報告し、t#、 奨される最大値をはるかに超える残留量が残ったという。ここでも、全血からの フッ化化合物の分離に関して、臨床的に実用性のある方法は示唆されていない。
HaemoneticsV−50遠心アフエレシス装置は個別的な量の血液に対 して、バッチ分離を行う装置である。バッチ遠心アフエレシス装置、たとえば。
Ha emon e t i c 5V−50は、以下に示すようなサイクルで 操作される。
「ドローサイクル」と呼ばれるサイクルの最初の部分では、血液が回転する遠心 分離容器中に引き出され、ここで成分が遠心力によって分離される。重い分画は 遠心分離機の外壁方向に分離され、一方、軽い分画は中心部に移動する。全血か らのフッ化化合物の分離に使用する場合、HaemoneticsV−50は。
最も重い成分、フッ化化合物が濃縮された分画を、遠心分離機の外壁方向に遠心 分離し、一方、軽い成分全血が濃縮された分画は遠心分離機の中心に分離される 。
容器が液体で一杯になったならば、全血が濃縮された分画を排出口から排出し。
連続的にポンプで注入される血液フッ化化合物混合物と置換される。「リターン サイクルjと呼ばれるサイクルの次の部分は、遠心分離機の容器がフッ化化合物 の濃縮された分画て充満された場合に行われる。リターンサイクル時には、容器 中に残留した重い成分を1次のバッチを行うためにfJF出させなければならな い。
残念ながら1分離されたフッ化化合物は排出させるには重すぎて遠心分離系から 除去することがてきず、したがって処理の間中、遠心分離容器内に残ることにな る。結局、フッ化化合物の濃縮された分画が遠心分離容器を完全に満たして、こ の容器への液の流入、すなわち、さらにそれ以上の処理を妨害することになる。
したがって、HaemoneticsV−50または他のバッチ処理装置によっ て全血から分離できるフッ化化合物の量には、遠心分離容器の容量による固有の 限界が生じる。HaemoneticsV−50遠心分離機には、容量125゜ 225または350m1の容器を揃えることができる。
他の遠心アフェレシス装置で、遠心分離ベルトが装着されているFenwalC S −3000P I u s (Baxter Healthcare Co rporation、 Deerfjeld、 IIl、@) でも同様(二その遠心分離ベルトの容量的250m1による限界がある。C5− 3000はバッチ処理装置ではないが、以下に記載する本発明の発明者らによる 実験では、著しく高粘度のフッ化化合物分画の生成で、HaemOnetiCS V−50とまったく同じ特徴を示すことが明らかにされた。フッ化化合物分画は 装置内の流れを実質的に詰まらせて、C5−3000でも成功は覚束なかった。
Haemonet 1csV−50やFenwa IC3−3000PIusに 特徴的な分離方法では、一般的にフッ化化合物は装置を詰まらせて、一般的に患 者のすべての血液の処理を必要とする。臨床的に有用な全血からのフッ化化合物 の分離を達成することはできない。
遠心分離容器へのフッ化化合物の詰まりに加えて、上述の遠心アフエレシス装置 は、250m1を越える比較的大量の操作容量を要求することが多い。これがま た、全血からのフッ化化合物の分離への応用におけるそれらの有用性の限界にな る。−見すると、遠心分amへの流入が停止する前により大量のフッ化化合物を 処理できると考えられることから、操作容量が大きいことはフッ化化合物による 詰まりの問題に解決を与えるものと忠われがちである。しかしながら、実際上は 、患者から多量の血液を引き抜くことにより、低血圧になるおそれが生じる。
しかも、大部分の緊急および外傷患者、また多くの外科患者は、すでに低血圧気 味であって、これらの患者から遠心分離のために大体外容量の血液を取り出すこ とは禁忌である。
要約すると、短期間フン化化合物代用血液を使用してその後に患者血液からそれ を体外除去することによる医療処置におけるフッ化化合物の適用の拡大の可能性 は、既知の遠心アフエレソス装置または他の方法の使用では、解決されていなか ったのである。
発明の要約 本発明は、患者のフッ化化合物含有血液からフッ化化合物を体外的に除去するだ めの方法および装置を意図するものである。この方法は、患者から、フッ化化合 物含有全血の治療的に許容される体外容量を取り出すものである。取り出された 血液は、フッ化化合物の除去および血液の治療的に許容される流速での患者への 還元のための連続遠心分離装置を連続的に通過させる。この装置内では、取り出 された血液は治療的に許容される回転速度で、フッ化化合物濃縮分画と全血濃縮 分画とに遠心分離される。フッ化化合物濃縮分画は、装置内へのフッ化化合物の 蓄積を防止するために遠心分離装置から除去され、全血濃縮分画は患者に戻され る。好ましい形態においては、フッ化化合物濃縮分画と全血濃縮分画は、中断さ れない1回のサイクルの間に、遠心分離装置から連続的に除去される。
本発明は、患者の血流からフッ化化合物を効果的に除去するための方法および装 置を、はじめて提供するものである。本発明は、臨床的有用量のフッ化化合物含 有全血から、フッ化化合物を分離することを可能にする。本発明はまた。遠心分 離装置へのフッ化化合物の詰まりの問題、および本発明の背景の項で上述したよ うな他の問題を克服するものである。
さらに1本発明は、その好ましい実施態様においては、遠心分離およびフッ化化 合物の分離時に極めてわずかな体外容量の血液しか取り出さないことにより。
緊急、外傷または外科患者の低血圧および致死の危険を低下させるものである。
本発明は、赤血球、白血球および血小板に傷害を与えることなく、血液からのフ ッ化化合物の事実上完全な分離を達成するものである。本発明はまた。事実上用 量によって限定されない、安全な、患者のフッ化化合物処置方法を提供するもの でもある。
本発明、その利点および様々な実施態様は1図面および以下の詳細な説明を参照 すれば、さらに明瞭に理解されよう。
図面の簡111な説明 図1は1本発明に使用される。患者のフッ化化合物含有全血から、フッ化化合物 が濃縮された分画を連続的に除去するために改良された。 Baxter He althCareCorporationのFenwalAutopheres is−CPIatelet−cel1分離装置の概略図である。
図2は1本発明に使用するための、IBM/Cobe2997遠心アフエレシス 装置の透視図である。
図3は9図2のIBM/Cobe2997遠心アフェレシス装置のチャンネルの 横断面図である。
図4は2図2のIBM/ Cobe2997遠心アフエレシ遠心室フェレシス装 置力チャンバーおよび収集チャンバーの縦断面図である。
図5は1図1に記載の装置を用いたアフェレシス前、中および後における。貧血 および正常イヌの血液中のフッ化化合物含量を示すグラフである。
図6は1図1に記載の装置を用いたアフエレシス前、中および後における。貧血 および正常イヌの血液中のへマドクリット含量を示すグラフである。
図7は、40cc/kgのフッ化化合物エマルジョンを注入しついで4時間後に 図1に記載の装置を用いてアフエレシスに付した貧血および正常イヌの血液中の フッ化化合物含量の低下を、同様に注入を行ったがアフエレシスを施さなかった 貧血および正常イヌの場合と比較したグラフである。
図8は、40cc/kgのフッ化化合物エマルジョンを注入しついで4時間後の へマドクリット含量を、同様に注入を行ったがアフェレシスを施さなかった貧血 および正常イヌの場合と比較したグラフである。
発明の詳細な説明 本発明の方法は、臨床的有用量のフッ化化合物含有全血から、フッ化化合物の分 離能を有し、好ましくは処理容量の低い、連続遠心分離装置を用いて、フッ化化 合物を分離する方法である。
本発明を実施するための好ましい連続遠心アフエレシス装置は、Plate−1 etcel1分離装置が装着され、以下に述べるように改良された1図1に示す Fenwal自動化システムAutopheresis−C+ ならびに図2〜 4に示すようなIBM/Cobe2997である。しかしながら9本発明の方法 においては、フッ化化合物の装置内への蓄積を防止するため1分離されたフッ化 化合物が装置から除去できるように改良または開発された任意の遠心アフエレソ ス装置を使用することができる。遠心アフエレシス装置はまた。好ましくは1体 外を循環する血液量を最小限にできるように、低い体外処理容量で操作される。
体外処理容量は可能な限り低くすなわち200m1未満とすることが好ましい。
用語の定義 a)「フッ化化合物」の語には、これまで、酸素運搬剤、 「人工血液」または 「代用赤血球」および生体造影用の造影剤として有用であると云われた。高度に フッ素化された化合物1部分フッ素化化合物および過フッ化化合物、たとえば。
ペルフルオロカーボン、部分フッ化炭化水素、およびそれらの誘導体または混合 物が包含される。このような化合物には、とくに、9〜18個の炭素を有する過 フッ化炭化水素、たとえばペルフルオロデカリン、ペルフルオロジメチルデカリ ン、ペルフルオロメチルデカリン、ベルフルフェナントレン、ペルフルオロジメ チルエチルシクロヘキサン、ペルフルオロトリメチルビシクロ(3,3,1)ノ ナン、ペルフルオロジメチルアダマンタン、ペルフルオロメチルアダマンタンお よびペルフルオロ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン;9〜12個の炭素 を有する過フッ化アミン、たとえばペルフルオロトリプロピルアミン、ペルフル オロトリブチルアミン、ペルフルオロ−1アザンクローアミンおよびF−4−メ チルオクタヒドロキシリジジン、過フッ化エーテル(環式または非環式)、たと えばF−1,5,9−1−りオキサシクロドデカンおよびF−15−クラウン− 5、ならびにハロゲン化過フッ化化合物、たとえばペルフルオロオクチルプロミ ドが包含される。適当なフッ化化合物にはまた。F−ノニル−ヒドリドクロル化 過フッ化化合物が包含される。これらには、それらに限定されるものではないが 。
モノクロル止めフッ化化合物(たとえばペルフルオロモノクロロノナン)、ジク ロ口過フッ化化合物(たとえばペルフルオロジクロロオクタン類たとえば1.8 −ジクロロオクタン)、およびトリクロ口過フッ化化合物(たとえばペルフルオ ロトリクロロへブタン)が包含される。もちろん、任意の高度にフッ素化された 存機化合物の混合物も本発明の方法によって分離することができる。
本発明で使用されるフッ化化合物はエマルジョンの形態であることが好ましい。
本発明に用いられるフッ化化合物エマルジョンは、米国特許3,962.439 号、米国特許4,252,827号、欧州特許公告0.231.070号、欧州 特許公告231.091号およびPCT公開WO89/I O118号に記載さ れている。しかしながら1本発明はこれらのフッ化化合物エマルジョンまたは他 の特定のフッ化化合物エマルジョンによって限定されるものではない。
b)[治療的に許容されるフッ化化合物レベルJの低下とは、フルオロクリット 値約5%未満への低下を意味する。
C)フッ化化合物含有全血の「臨床的有用量」の語は、処置患者に含まれる全血 の量を意味し7通常の(成人)ヒト生体においては全血的5Lである。本発明の 1つの利点は、連続遠心分離装置からのフッ化化合物の、その装置への蓄積を防 止するための連続的除去により、ヒトおよび大部分の動物の血液からのフッ化化 合物のを用な分離を可能にすることであることを理解すべきである。処置される 動物は、少なくとも約4kgの体重に基づく最小血液容量を有することが好まし い。
d)「遠心アフエレシス装置」の語は、全血を加速された速度で回転させる操作 によって、血液の天然成分をその成分が濃縮された分画に分離されるように。
設計、開発、適用または改良された装置を意味する。このような装置には、全血 を、遠心力の作用により、富血漿および富血小板分画に分離する慣用の血小板フ ェレシス装置が包含される。このような装置は一般的に、全血の成分をその相対 密度に基づいて分離し、最も重い成分は回転の中心から最も遠い放射状の地点に 遠心分離される。フッ化化合物を全血の天然成分から連続遠心分離によって分離 するためにとくに設計された装置も1本発明の範囲内に包含されるものである。
e)「連続的」遠心アフエレシス装置の語は、単一サイクルて操作される装置を 意味する。このような装置は、別個のドローサイクルとリターンサイクルを採用 するバッチ装置とは区別される。好ましい形態においては、連続的遠心アフエレ シス装置には、フッ化化合物含有全血の液流を受容し、フッ化化合物含有全血を フン化化合物が濃縮された分画と全血が濃縮された分画に分離し、好ましくはフ ッ化化合物が濃縮された分画と金属が濃縮された分画を中断されないlサイクル において排出する装置が包含される。
f)r体外容量」の語は、処理時にチューブおよび遠心分離容器または分離チャ ンバーのすべてを含めた遠心アフエレシス装置内に含有される血液の容量を意味 する。[治療的に許容される体外容量」の語は、遠心アフエレシスによるフッ化 化合物の分離時に、外科、緊急または外傷患者から安全に引き出すことができる 血液の体外容量を意味する。安全に引き出せる容量はもちろん特定の患者に依存 するものであるが、その容量は約200m1未満であることが好ましい。
g)「低容量遠心アフエレシス装置Jの語は、治療的に許容される体外容量で操 作される遠心アフエレシス装置を意味する。
h)r治療的に許容される回転速度」の語は、遠心アフエレシス装置が、形成さ れた血液要素、白血球、赤血球および血小板を無傷に保持するするように操作さ れる場合の回転速度、たとえは約750〜4000サイクル/秒での回転速度を 意味する。
+)r治療的に許容される流速ノの語は、フッ化化合物含有全血を、外科、緊急 もしくは外傷患者から安全に引き出すことができる流速、または全血が濃縮され た分画をこれらの患者に安全に再注入できる流速、たとえば、約40〜200m 1/分を意味する。
D r抗凝固剤」の詔は、血液の凝固を防止する任意の臨床的に許容される物質 を意味する。抗凝固剤はフッ化化合物含有血液を引き出す前に患者に(「インビ ボノでン投与、またはそれを引き出したのちのフッ化化合物含有血液に(「エク スビボノで)添加できることを理解すべきである。
本発明の好ましい方法では1重い成分たとえばフッ化化合物を血液から連続サイ クルで分離し、この問、治療的に許容される体外容量が維持され、したがって。
外傷、外科および緊急患者に対する低血圧ショックの危険を最小限にする遠心ア フエレシス装置が使用される。好ましい方法では改良Autopheres 1 s−Cまたは既製のIBM/Cobe2997遠心アフェレシス装置が採用され る。
これらの2つの好ましい装置は1本発明の重要な態様を導入し1本発明の詳細な 説明の提供に使用される。
FenwalAutopheresis−CPIateletcel 1分離装 置は、フッ化化合物を含有する血液の連続処理用に改良される。本発明者らは。
改良されていないFenwalPlateletcel1分離装置での実際的な 分離には、フッ化化合物は重すぎることを見出したのである。改良が行われたP lateletcel1分離装置54は図1に示す通りで、以下のように構成さ れている。遠心分離時にローター66に動力を供給する磁気駆動装置70は、フ ッ化化合物含有全血の粘度の増大に適合する大きさにする。Fenwal装置が 工場から手に入れた時点ては、磁気駆動部には、それぞれ重1i30〜40gの 2枚の金属スタンピングが付いている。さらに、それぞれ重量30〜40gのニ ッケル被覆冷間圧延鋼から構築された2枚のスタンピングを付加して、磁気駆動 部のもつ能力を2倍に増加させる。体外処理時に全血の濃縮された分画が流れる 内部チューブ78の直径はQ、030インチから0.068インチに広げて流速 を増大させる。内部チューブ78の直径の好ましい範囲は0.05〜0.IOイ ンチであるが、全血が濃縮された分画の連続的除去を可能にする任意の直径であ れば十分である。
改良装置54は本発明の方法において以下のように操作される。患者からのフッ 化化合物含有全血は、刺入針10を介して改良装ft54内に入る。抗凝固剤を エクソビボで投与する場合には、ついでフッ化化合物含有全血に抗凝固剤貯蔵部 26から抗凝固剤を混合させる。抗凝固剤は血液ライン52に供給され、これは 抗凝固剤が添加されたフッ化化合物含有全血を3つの部位、すなわち装置54゜ 静脈圧および装置圧ライン(図には示されていない)に運搬する。抗凝固剤が添 加されたフッ化化合物含有全血は、血液ポンプ16の作用により約40〜120 m1/分の好ましい速度で、フッ化化合物含有全血ライン52に導入される。フ ッ化化合物含有全血はポンプによって、任意の治療的に許容される流速で、装置 54内に入る。実際の速度は各試行時に変動させることになる。治療的に許容さ れる速度は絶えず変化し、フッ化化合物が濃縮された。白みかかった分画の収集 バッグ50への流れを肉眼でモニタリングしながら、調整しなければならない。
収集バッグ50への赤い液の流入が認められたならば、流速を低下させるかまた は回転速度を増大させなければならない。許容される分離を達成するために必要 な流速への調整は慣用の操作であり、アフエレシス装置の操作に通じた者にはよ く知られている。
抗凝固剤が添加された。患者からのフッ化化合物含有全血は、導入部34におい て、装置54内に入る。装置54の内側では、抗凝固剤が添加されたフッ化化合 物含有全血は、ローターへの取入れ口68を通ってローター66内に入る。ロー ター66は、遠心分離機として働く回転シリンダーである。磁気駆動部70によ って動力が供給されるローター66は、約1200〜4000cpsの好ましい 速度で回転される。最も好ましい速度は3600〜4000cpsである。遠心 分離機の回転速度は、フッ化化合物の濃縮された分画と全血の濃縮された分画の 分離か達成される。任意の治療的に許容される回転速度にセットすることができ る。分離を達成するのに必要な回転速度への調整は、血漿フェレシス装置の操作 に通じている者にはよく知られている。
抗凝固剤が添加されたフッ化化合物含有全血は回転するローラー66の内側を上 方に流れる。それが分離ゾーン76に移動すると、遠心力により、フッ化化合物 か濃縮された分画の全血が濃縮された分画からの分離が起こる。フッ化化合物は 抗凝固剤が添加されたフッ化化合物含有全血中でもっとも重い成分であることか ら、フッ化化合物が濃縮された分画はローターの内壁8oに遠心される。より軽 い全血濃縮分画は回転の中心に向けて遠心される。分離が進行するに従い、フッ 化化合物が濃縮された分画は分離装置のポンプ24により、ローター66の頂部 に外方に向けて配置された排出ロア2を通って連続的(二約5〜10ml/分の 速度で排出される。フッ化化合物が濃縮された分画は、ついで分離装置排出口3 0から排出され、続いてライン56を通って収集バッグ50に移動する。全血が 濃縮された分画は、ローター66の頂部近くに内方に向けて配置されて、内部チ ューブ78に開口した排出ロア4を通って移動する。全血濃縮分画は内部チュー ブ78を下方に流れて1分離装置排出口36で分離装置54から排出さ札改良分 離装置ライン58を通り、注入針62を介して患者に戻されるかまたは全血濃縮 分画収集バッグ60に収集される。フッ化化合物が濃縮された分画は連続的に除 去されて装置54内に溜まることは防止されるので1分離された全血濃縮分画の フッ化化合物含量が治療的に許容されるレベルに低下するまで1分離を継続する ことが可能である。
本発明の他の好ましい実施態様においては、IBM/Cobe2997遠心アフ エレシス装置が1図2に示すように、改変することなく使用される。遠心アフエ レンスは、使い捨てプラスチックライナーで内張すされた。長方形の横断面を存 する半剛性プラスチックチューブ製のチャンネル80内において達成される。
チャンネルの一端は導入チャンバー82に連絡し、他端は収集チャンバー84に 連絡している。導入チャンバー82と収集チャンバー84はチャンネル80とと もに、閉じたループを形成して接続されている。ループは4個のチューブ88゜ 90.92および94によって回転ンールアッセンブリ−86に連絡している。
1個のチューブ88の末端は導入チャンバー82内に終わる。他の3個のチュー ブは収集チャンバー84内の半径方向に異なる位置に配置される。
フッ化化合物含有全血はは、導入チャンバー82内に配置されている全血導入チ ューブ88を通ってチャンネル80に入る。フッ化化合物含有全血はそのチャン ネルを通って円周に沿って進行し、最も重い成分のフッ化化合物は1図3に示す チャンネル80の外壁98の内部表面96に遠心される。このようにして、導入 チャンバー82から収集チャンバー84への加速進行時に、フッ化化合物濃縮分 画は全血濃縮分画から分離される。収集チャンバー84において、フッ化化合物 濃縮分画は放射状に最も低く配置されたチューブ94によって除去され、一方。
全血濃縮分画は放射状により高く配置されたチューブ90および92によって除 去される。フッ化化合物濃縮分画の除去はこの場合も連続的であり、臨床的に有 用な分離が可能になる。改良されたAutopheres is遠心アフエレシ ス装置を採用した図1の実施態様と同様に1図2〜4のIBM/Cobe299 7装置を用いる場合も、装置への流入速度およびチャンネル80内での遠心回転 速度は、白色を帯びたフッ化化合物濃縮分画の収集バッグへの連続的流入が維持 されるように調整される。IBM/ Cobe2997の場合、好ましい流速の 範囲は40〜80m1/分で、好ましい回転速度の範囲は750〜1250cp sである。分離か達成され、しかも赤血球および白血球ならびに血小板が無傷に 保持される任意の速度が許容される。血漿フェレンス装置としてのIBM/Co be2997の慣用操作に通している者であれば、フッ化化合物濃縮分画の全血 濃縮分画からの分離を達成するための流速および回転速度の調整に必要な通常の 技術を存するものと考えられる。
全血からのフン化化合物の連続的除去が提供されるのに加えて1本発明の好まし い方法においては、処理時の体外血液容量が低く維持される。分離装置54にお ける処理容量はわずか50〜70m1である。IBM/Cobe2997のチャ ンネル80は190m1の処理容量を有する。
本発明の方法によれば、初期フッ化化合物含量約4容量%〜約20容量%1 さ らには可能性として約30%までの高い含量を有するフッ化化合物および全血の 混合物から、フッ化化合物を効率的に分離することができる。本発明の好ましい 方法によれば、また、赤血球の喪失が最小限に抑えられる。好ましくは、処理さ れたフッ化化合物含有全血中の赤血球の80%またはそれ以上か回収される。フ ッ化化合物がエマルジョン型として投与される場合、生理学的に許容されるフッ 化化合物エマルジョンの製造に有用なすべての種類の界面活性剤は1本発明に記 載された遠心アフェレシスの方法によって全血から分離できるエマルジョンを生 成する。許容される界面活性剤の例としては、それらに限定されるものではない が、レソチン類、プルロニクスおよびフルオロ界面活性剤を挙げることができる 。
本発明の方法においては、たとえばクエン酸塩またはヘパリンのような任意の抗 凝固剤処方が使用できる。
本発明の方法は、フッ化化合物が様々な医学的適用において投与されたのちにそ れらを血中から除去する場合に作用である。これらの適用には、それらに限定さ れるものではないが、緊急処置1通常の、緊急の、および外傷の外科手術、心筋 梗塞の処置、冠バルーン血管形成術、卒中の処置、液体呼吸処置、腹腔内酸素処 置、心1111iバイパス、 lll?g保存および手術に関連した血液希釈に おける使用が包含される。
以下の非限定的実施例は4本発明の様々な実施態様を例示するものである。
例1 1.75w/V%レシチン、2w/v%サフラワー油および40v/v%過フッ 化デカリンを含有する過フッ化化合物エマルジョンを、ヘマトクリット31゜1 %、フルオロクリット12.6%の混合物5Lを調製するのに十分な血液と混合 した。この混合物を、ヒト血液からのフッ化化合物の除去をシミュレートするた めに、5Lのカーホイ中に入れた。この混合物をついで、フッ化化合物の連続的 除去のために2図1の分離装置54によって処理した。処理時には、全血が濃縮 された分画はカーボイに戻し、フッ化化合物濃縮分画は廃液バッグに収集した。
流速は、40〜80m1/分の間で変動させ1回転速度は3600cpsとした 。
流速は、廃液バッグに集められる分離過フッ化デカリンを肉眼でモニタリングし ながら1手動で変動させた。流速は40〜80m1/分の範囲内で、白色の過フ ッ化デカリンのみが認められる最高速度に維持した。収集バッグへのラインに赤 色の流液か認められた場合には、流速を40〜80m1/分の範囲内に低下させ た。265時間処理したのちに、処理血液中の最終フルオロクリット値4%が達 成された。したがって、68%のフッ化化合物が除去され、一方、赤血球の喪失 は2%未満てあったことになる。最終へマドクリット値の39.3%は1重要か つ作用な血液濃縮を示した。すなわち、連続処理により、ヒトの場合とほぼ等し い量の血液から有意な量の過フッ化化合物が除去されたことになる。
これに比較して1本発明の背景の項で述べたHaemonet 1csV−50 装置によるバッチ遠心アフエレシスには、許容し得ない赤血球の喪失に加えて。
臨床的任用量のフッ化化合物含有全血が処理できる前に遠心分離機の詰まりを生 しるという事実による限界がある。平均的な患者の血液量は5Lであり、2回の 実験のいずれでも、遠心分離容器は約ILの処理後に分離を停止したことから。
患者からのフッ化化合物の完全な除去にはバッチ処理のHaemonetics V−50は不適当なことが明白である。
例2 モングレル大に4日間を要して食塩水溶液による継続的な血液交換を行って。
貧血を誘起させた。体重21.2kgの貧血イヌに、1.75w/ v%レシチ ン。
2w/v%油脂および40v/v%過フルオロオクチルプロミドを含有するエマ ルジヨン40cc/kgを注入した。注入4時間後におけるイヌのへマドクリッ トは20.7%、フルオロクリットは16.7%であった。イヌを分離装置t5 4を装着した図1の装置に、左右前腕の撓側皮静脈内の14ゲージ血管カテーテ ルを介して接続した。一方の腕はイヌからフッ化化合物含有全血を引き出すため に使用し、他方はフッ化化合物濃縮分画除去後に治療的に許容される流速での全 血濃縮分画を還元するのに使用された。イヌのフッ化化合物含有全血は分離装置 54を通して約2時間処理した。終了時点でのへマドクリットは16.8%、フ ルオロクリットは3.4%となり、フルオロクリットは79%を超える低下を示 した。予定の屠殺時まで、このイヌは生存し、正常に生活した。
例3 はじめて実験に供され1体重21.6kg、正常へマドクリット40.Oを示す モングレル犬に1例2に記載したのと同じエマルジョン40cc/kgを注入し た。注入4時間後におけるイヌのへマドクリットは40%、フルオロクリットは 14.1%を示した。このイヌを例1と同様に、約2時間、アフエレシスに付し た。終了時点でのへマドクリットは33.9%、フルオロクリットは3.7%で あった。すなわち、初期へマドクリット高値(これは、血液−フッ化化合物混合 物の粘度を上昇させる)を存するイヌにおいても、フッ化化合物の優れた低下が 達成された(−74%)、一方、ヘマトクリットの低下は最小限に抑えられた。
このイヌおよび例2の貧血イヌのフルオロクリットおよびヘマトクリット含量に 対するアフエレシスの結果を図5および図6に示す。
例4 4頭の貧血イヌおよび4頭の未実験イヌそれぞれに1例2および3に用いたのと 同じフッ化化合物エマルジョン4occ/kgを注入した。これらの動物はアフ エレソスには付さなかったが1例2および3においてアフエレシスに付したイヌ の場合と同様に8日間モニタリングした。図7に示すように、アフエレシスに付 した例2および3のイヌのフルオロクリットは、注入後4日までに検出可能量以 下に低下した。アフェレシスに付さなかったイヌ(貧血および未実験動物)。
すなわち自然排泄によってフッ化化合物が除去されたイヌでは、注入後8日まで 。
血液中にフッ化化合物が検出された。図8に示すように、アフエレシスでは、ヘ マトクリットに有意な低下を示すことなく、フッ化化合物の除去が達成された。
自然排泄を越えるアフエレシスによる利益は、また以下の表1からも明らかであ る。表1には、アフエレシスに付したまたは付さなかったイヌのフッ化化合物注 入後14日におけるフッ化化合物の臓器金員を掲げる。
表1 40cc/kgの過フルオロ化合物(PFC)エマルジョン40cc/kg注人 後14Biこおける。アフエレシスに付したまたは付さなかったイヌの臓器中P FC含量(%用量) 貧血 正常 貧血および正常 アフェレシス施行 アフエレンス施行 アフエレシス非施行肺ii1 0.01 % 0.02% 1%肝臓 3% 10% 41% 40v/v%過フルオロデカリンのエマルジョンを例1と同様にして調製し。
ヘマトクリット28.2%、フルオロクリットは12.3%の混合物5Lを得た 。
この混合物を図2のIBM/Cobe2997血漿フェレシス装置を通し、流速 は40〜80m1/分で変動させ1回転速度は750〜+250cpsとして処 理した。1.5時間の処理後に、過フッ化化合物60%か除去され(最終フルオ ロクリット4.9%)、一方、赤血球の喪失は2%未満であった。最終へマドク リットは24%であった。すなわち、IBM/ Cobe2’997を用いた連 続処理によれば、医学的に有用な濃度の赤血球および過フッ化化合物濃度におい て。
ヒト血液容量に匹敵するスケールでの血液処理が可能であった。
池の改変および実施態様は2以上の記述を参照すれば1本技術の使用に関する通 常の熟練者には自明であり、これらは本発明の範囲内に包含されるものである。
(9石)lコA 写 町 288 Ω 9 0 虫 巴 = さ 9 ロ ■ マ 〜 0の O躬 S ′r′ o Ω ? マ ヘ ヘ C%)+:I+ 補正書の写しく翻訳文)提出書(特許娼184条の8)4”’j+を午Lr長′ 1ジ 殿 11+1許出願の&ボ PCT/1Is931050232 全1111の名称 ;九 41,4出願人 イ1所(入+i所) アメリカ合衆国fi3140 ミズーリ州、セントルイス 。
ボーマン ドライ711810 電 話 (3211) 3651 (代表)+;、+臼!書類の目録 補正書の 写しく翻訳文) 1通アミン、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロ− 1−アザシクロアミン。
F−4−メチルーオクタヒドロキノリンジン、ペルフルオロ−1,5,9−トリ オキサシクロドデカン、ペルフルオロ−15−クラウン−5,ペルフルオロオク チルプロミド、ペルフルオロジクロロオクタン、ペルフルオロモノクロロノナン 。
ペルフルオロノニル−ヒドリド、ペルフルオロフェナントレン、F−ジメチルエ チルシクロヘキサンおよびペルフルオロトリクロロへブタンの単独または混合物 からなる群より選ばれる「請求項1」の方法+1. フン化化合物含有全血は遠 心分離前に抗凝固剤で処理される「請求項1」の方法 12、取り出された血液の天然成分は、装置の加速された操作により、成分濃縮 分画に分離される「請求項1」の方法13、患者のフン化化合物含有全血からフ ッ化化合物を体外的に除去する設備であって、患者からフン化化合物含有全血を 取り出す手段、取り出された血液を受容して通過させフッ化化合物を除去するた めの遠心アフエレシス装置であり。
取り出された血液を治療的に許容される回転速度でフッ化化合物濃縮分画と全血 濃縮分画とに遠心分離する装置、および遠心分離装置から全血濃縮分画を排出さ せる手段からなる設備において、取り出し手段は患者からフン化化合物含有全血 の治療的に許容される体外容量を取り出し、遠心アフエレシス装置は治療的に許 容される流速で操作される低容量装置であり、その設備はフッ化化合物が遠心分 離装置内に蓄積するのを防止するために装置内のフッ化化合物濃縮分画を除去す る手段および全血濃縮分画を患者に還元するポンプ手段を包含することを特徴と する設備 I4 フッ化化合物濃縮分画および全血濃縮分画の排出のための両手段は、中断 されない1回のサイクルの間に連続的に作動する「請求項13Jの設備15、遠 心アフエレシス装置の容量は約70〜約200m1の範囲である「請求項13J の設備 16、遠心アフェレシス装置は約40〜約120m1/分の範囲の血流速度で操 作される[請求項13Jの設備 !7.遠心アフエレノス装置は約750〜約4000サイクル/秒の回転速度、 14j1^−t++i+h+PCT/us93105023フロントページの続 き (81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、PT、SE) 、0A(BF、BJ、CF、CG、 CI、 CM、 GA、 GN、 ML、  MR,NE、 SN。
TD、 TG)、 AT、 AU、 BB、 BG、 BR,BY。
CA、CH,CZ、DE、DK、ES、FI、GB、HU、J P、 KP、  KR,LK、 LU、 MG、 MN、 MW、 NL、 No、 NZ、 P L、 PT、 RO,RU、 SD。
SE、SK、UA、VN (72)発明者 スコエンドルファ一、ドナルド ダブリアメリカ合衆国927 05 カリフォルニア州すンタ アナ、ホワイトストン テラス(72)発明者  カウフマン、ロバート ジェイ。
アメリカ合衆国63130 ミズーリ州ユニバーシティ シティ、スタンフォー ド アベニュー 8129 (72)発明者 グツディン、トーマス エッチ。
アメリカ合衆国64011 ミズーリ州マンチェスター、ステファニ−311

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.患者のフッ化化合物含有全血からフッ化化合物を体外的に除去する方法にお いて、 患者から、フッ化化合物含有全血の治療的に許容される体外容量を取り出し、取 り出された血液は,フッ化化合物の除去および血液の治療的に許容される流速で の患者への還元のための遠心アフェレシス装置を通過させ、取り出された血液を この装置内において、治療的に許容される回転速度でフッ化化合物濃縮分画と全 血濃縮分画とに遠心分離し、フッ化化合物濃縮分画は、遠心分離装置内へのフッ 化化合物の蓄積を防止するために装置から除去され、 全血濃縮分画は患者に還元される方法 2.フッ化化合物濃縮分画と全血濃縮分画は、中断されない1回のサイクルの間 に、遠心分離装置から連続的に除去される「請求項1」の方法3.取り出された 血液の装置内における保持容量は約200m1未満である「請求項1」の方法 4.全血は約40〜約120ml/分の範囲内の流速で装置内に導入される「請 求項3」の方法 5.装置は約750〜約4000サイクル/秒の回転速度で操作される「請求項 3」の方法 6.フッ化化合物は患者全血中に臨床的有用量存在する「請求項1」の方法7. フッ化化合物は約4〜約30容量%存在する「請求項6」の方法8.還元される 全血濃縮分画のフルオロクリット値は治療的に許容されるレベルに低下させる「 請求項1」の方法 9.フルオロクリット値は約5%未満に低下される「請求項8」の方法10.フ ッ化化合物は、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロジメチルデカリン、ペルフ ルオロメチルデカリン,ペルフルオロトリメチルビシクロ(3,3,1)ノナン ,ペルフルオロジメチルアダマンタン.ペルフルオロメチルアダマンタン、ペル フルオロ−2,2,4,4−テトラメチルペンタン、ペルフルオロトリプロピル アミン、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロ−1−アザシクロアミン 、F−4−メチル−オクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−1,5,9−ト リオキサシクロドデカン、ペルフルオロ−15−クラウン−5,ペルフルオロオ クチルブロミド、ペルフルオロジクロロオクタン、ペルフルオロモノクロロノナ ン、ペルフルオロノニル−ヒドリド,ペルフルオロフェナントレン、F−ジメチ ルエチルシクロヘキサンおよびペルフルオロトリクロロヘプタンの単独または混 合物からなる群より選ばれる「請求項1」の方法11.フッ化化合物含有全血は 遠心分離前に抗凝固剤で処理される「請求項1Jの方法 12.取り出された血液の天然成分は、装置の加速された速度での操作により、 成分濃縮分画に分離される「請求項1」の方法13.患者のフッ化化合物含有全 血からフッ化化合物を体外的に除去する設備において、 患者から、フッ化化合物含有全血の治療的に許容される体外容量を取り出す手段 、 取り出された血液を受容して通過させ,フッ化化合物を除去するための遠心アフ ェレシス装置であって、取り出された血液を治療的に許容される回転速度でフッ 化化合物濃縮分画と全血濃縮分画とに遠心分離する装置遠心分離装置中のフッ化 化合物濃縮分画を、装置内へのフッ化化合物の蓄積を防止するために除去する手 段、 遠心分離装置から全血濃縮分画を排出させる手段、ならびに全血濃縮分画を患者 に還元するポンプ手段からなる設備14.フッ化化合物濃縮分画および全血濃縮 分画の排出のための両手段は、中断されない1回のサイクルの間に連続的に作動 する「請求項13」の設備15.遠心アフェレシス装置の容量は約70〜約20 0mlの範囲である「請求項13」の設備 16.遠心アフェレシス装置は約40〜約120ml/分の範囲の血液流速で操 作される「請求項13」の設備 17.遠心アフェレシス装置は約750〜約4000サイクル/秒の回転速度て 操作される「訴求項13」の設備 18.遠心アフェレシス装置は回転するシリンダー装置である「請求項13」の 設備 19.遠心アフェレシス装置は遠心ベルト装置である「請求項13」の設備20 .遠心アフェレシス装置は取り出された全血を加速された速度で回転することに より、血液の天然成分を成分濃縮分画に分離するために適合された「請求項13 」の設備
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