JPH07506584A - Use of exogenous glycosaminoglycans or derivatives in the treatment of thrombocytopenia - Google Patents
Use of exogenous glycosaminoglycans or derivatives in the treatment of thrombocytopeniaInfo
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- JPH07506584A JPH07506584A JP5519938A JP51993893A JPH07506584A JP H07506584 A JPH07506584 A JP H07506584A JP 5519938 A JP5519938 A JP 5519938A JP 51993893 A JP51993893 A JP 51993893A JP H07506584 A JPH07506584 A JP H07506584A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 血小板減少症治療における 外因性グリコサミノグリカン類または誘導体の利用本発明は、血小板減少症の治 療を目的とする薬剤調製のための、り[因性グリコサミノグリカン類、その類似 品ならびにその分層、断片ならびに誘導体の利用に関するものである。[Detailed description of the invention] In the treatment of thrombocytopenia Utilization of exogenous glycosaminoglycans or derivatives The present invention provides a method for treating thrombocytopenia. Glycosaminoglycans and similar substances for the preparation of drugs for therapeutic purposes. The invention relates to the use of products and their sublayers, fragments and derivatives.
グリコサミノグリカン類(GAGS)は、主として、三糖類のシーケンスの規則 的な反復からなる多糖類である〔ウロン酸(D−グルクロン酸またはL−イズロ ン酸)−へキソサミン(グルコサミンまたはがラットサミン)〕。これらの物質 は、幾つかの形態で仔在する。Glycosaminoglycans (GAGS) are primarily trisaccharide sequence rules. It is a polysaccharide consisting of repeating uronic acids (D-glucuronic acid or L-iduronic acid). -hexosamine (glucosamine or glucosamine)]. these substances exists in several forms.
すなわち、ヘパリンならひに硫酸ヘパラン、硫酸コンドロイチン(4−8ならび に、6−3)、硫酸デルマタンならびにヒアルロン酸である。最初の3者は硫酸 基で様々に置換され、ヒアルロン酸は、硫酸基は含有しない。様々な酸化物単位 間のグリコシド結合は形状によって変わり、かつ、]−4ないし1−3型のもの である(CasuB、アドバンス イン カーホハイドレート ケミストリー アント バイオ ケミストリー(Advances in Carbohydr ate Chemistryand Biochemistry)、アカデミツ ク プレス インク(Academic Press Inc、)、 +985 .43.51−133頁RuoslahtiとYamaguchi、セル(Ce ll)、 1991.64. 867−869頁記載)。In other words, heparin, heparan sulfate, chondroitin sulfate (4-8 and 6-3), dermatan sulfate and hyaluronic acid. The first three are sulfuric acid Variously substituted with groups, hyaluronic acid does not contain sulfate groups. various oxide units The glycosidic bond between them varies depending on the shape, and is of ]-4 or 1-3 type. (CasuB, Advanced in Carhohydrate Chemistry Ant Bio Chemistry (Advances in Carbohydr) ate Chemistry and Biochemistry), Akademitsu Academic Press Inc., +985 .. 43. pp. 51-133 Ruoslahti and Yamaguchi, Ce. ll), 1991.64. (described on pages 867-869).
グリコサミノグリカン類は細胞ならびに細胞外間質の構成成分である。該グリカ ン類はかなりの負電荷を担持し、該グリカン類に、多くのカチオン性特性の物質 を結合させる能力を与える。従って、該グリカン類は幾つもの生物学的活性を所 有している。Glycosaminoglycans are constituents of cells as well as extracellular stroma. The Glyca Glycans carry a significant negative charge and contain many substances of cationic character. Gives the ability to combine. Therefore, the glycans possess several biological activities. have.
グリコサミノグリカンの類似体は、硫酸デキストラン、ポリ硫酸ベントサン、硫 酸化アルギン酸、硫酸化ラクトビオエン酸。硫酸ポリビニルならびにサックラル ファートのような物質を意味すると解されている。これらの物質は往々にして、 価値のある薬理学的特性も所存している。Analogs of glycosaminoglycans include dextran sulfate, bentosan polysulfate, and sulfate. Oxidized alginic acid, sulfated lactobionic acid. Polyvinyl sulfate and Sacral It is understood to mean a fart-like substance. These substances are often It also possesses valuable pharmacological properties.
グリコサミノグリカン類ならびに、更に詳しくはヘパリンならびに硫酸ヘパラン の分層、断片ならびに誘導体は、それらのものが抗凝固活性を有する、有しない にかかわらずこれらも公知である。Glycosaminoglycans and more specifically heparin and heparan sulfate fractions, fragments and derivatives of which have or do not have anticoagulant activity Regardless, these are also known.
実際、グリコサミノグリカン類、その類似体、ならびにその分層。In fact, glycosaminoglycans, their analogs, as well as their sublayers.
断片ならびに誘導体、特に、ヘパリン、硫酸ヘパランならびに硫酸デルマタンは 、幾つかの生物活性を立証することを可能にした多くの調査のテーマてあった。Fragments and derivatives, especially heparin, heparan sulfate and dermatan sulfate , has been the subject of many investigations that have made it possible to demonstrate some biological activity.
これらの活性は、抗凝固活性や様々な蛋白を錯化する能力や、補体系の活性や、 ある種の欠陥ないし非欠陥細胞の発達の調節体や変調体としての活性や、脈管形 成に対する活性である(Casu B、アドバンス イン カーボハイドレート ケミストリー アント バイオ ケミストリー(Advances in C arbohyd−rate Chemistry and Biochemis try)、アカデミツク プレス インク(Academic Press I nc、)、 +985.43.51−133頁、セミナー インスロンボシス アンド へモスティシス(Seminar in Thrombosisand Haemostasis)、 1991. 17.追補、l及び2.1−24 6頁:ディベロノブメント 才ブ ノンヘパリン グリコサミノグリカンズアズ セラビューテ4 ツク エージェント(Development of no nhep−arin glycosaminoglycans as ther apeutic agents)、共に客員編集者であるJ、八1. Wale nga、 J、 Fareed、テイエーメ メディカルIくブリ7ンヤーズ インク1.ニューヨーク(Thieme Medical Publisher sInc、、 New York) : Ruoslahti E、及びYam agUChi Y、、セル(Cell)。These activities include anticoagulant activity, the ability to complex various proteins, activity of the complement system, activity as a regulator or modulator of the development of certain defective or non-defective cells, and vascular morphology. (Casu B, Advanced in Carbohydrate Chemistry Ant Bio Chemistry (Advances in C Arbohydrate Chemistry and Biochemis try), Academic Press I nc, ), +985.43.51-133 pages, Seminar Inthrombosis Seminar in Thrombosisand Haemostasis), 1991. 17. Addendum, l and 2.1-24 Page 6: Developmental Nonheparin Glycosaminoglycans Cerabute 4 Tsuku Agent (Development of no nhep-arin glycosaminoglycans asther apeutic agents), both of whom are guest editors, J., 81. Wale nga, J, Fareed, Teime Medical I Kubri 7 Yards Ink 1. New York (Thieme Medical Publisher sInc, New York): Ruoslahti E, and Yam agUChi Y,, Cell.
1991、64. 867−869頁: Linclahl U、、エムティビ ー アイエヌティ アールイーブ仁ニスノーアイ、オーアールジー、シーエイチ イーエム、ニスイーアール、トウー、カーボハイドレ−1−(MTPInt、 Rev、 Sci、 Org、 Chem、 Ser、 Two、 Carbo hydrate) 、 +976、 7゜283−312頁)。1991, 64. Pages 867-869: Lincoln U, Mtibi ー INT R.E.B. EM, NiSER, TOU, Carbohydrate 1- (MTPInt, Rev, Sci, Org, Chem, Ser, Two, Carbo hydrate), +976, 7゜pp. 283-312).
幾つかの専売の医療薬品は、活性素因としてグリコサミノグリカン類またはその 破片ないし誘導体を含有している。例えばヘパリン酸マグネシウムはクセバリン (Cutheparine■)の名称でフランスで市販されている専売の医療薬 品の活性素因である。これは、幾つかの凝固因子をおさえる抗凝固剤であり、が っ、血栓塞栓症や血栓発生条件の防止ならびに治療に使用される。これも低分子 ヘパリンとして公知のヘパリン断片も、例えば、ナトロバリンまたはダルテパリ ン、ニックサバリン、パルナバリンまたはティンザバリンのような薬品の活性素 因でもある。Some proprietary medicinal drugs contain glycosaminoglycans or their Contains fragments or derivatives. For example, magnesium heparate is xevalin. A proprietary medical drug marketed in France under the name (Cutheparine■) It is the active predisposition of the product. This is an anticoagulant that suppresses several clotting factors. It is used to prevent and treat thromboembolism and thrombotic conditions. This is also a low molecule Heparin fragments known as heparin also include, for example, natrovaline or dalteparin. active ingredients in drugs such as Nic, Nicsavarin, Parnavarin or Tinzavarin It is also the cause.
これらの活性素因は、周知の抗血栓効果、特に、活性化X因子に抗する強力な効 果、ならびに、弱い抗凝血効果を有している“ディクノヨナーレ ビダール(D ictionnaire Vidal) ” 、 1992.−r−ディノヨノ ドウ ヒダール バリ(εd山on du Vidal、 Paris )。These active factors have a well-known antithrombotic effect, especially a strong effect against activated factor X. In addition, “Dicnoyonnare Vidar” (D) has a weak anticoagulant effect. ictionnaire Vidal)”, 1992.-r-Dinoyono Dou Hidal Bali (εd mountain on du Vidal, Paris).
特許出願しP−A −0037319はこのような製品ならびに、これらの製造 方法について記載している。Patent application P-A-0037319 covers such products and their manufacture. The method is described.
更に、ヘパリン補助因子■のヘパリンならびに硫酸デルマタンによる活性化かり 、λ1. Tolfesenによって研究されている(エヌオーユーブ仁アール イーブイ エフアール、ヘマトール、、(Nouv、 Rev。Furthermore, the activation of heparin cofactor ■ by heparin and dermatan sulfate , λ1. Researched by Tolfesen (N.O.U.B.N.R. Eevee, Hematol, (Nouv, Rev.
Fr、 llematol、、) 1984. 26. no、4. 233− 237頁)。この著者は、凝血因子に及はすヘパリンならびに硫酸デルマタンの 影響について記述しかつ、この同分野におけるこれら2製品の使用を示唆してい る。Fr, llematol, ) 1984. 26. No, 4. 233- 237 pages). This author describes the effects of heparin and dermatan sulfate on clotting factors. describes the impact and suggests the use of these two products in this same field. Ru.
特許出願EP−A−0199033も、静脈血栓症または動脈硬化症発現の予防 または治療のだめの硫酸デルマタンならびに硫酸ヘパランのII I!I! f 、;いし組合わせ使用について記述している。Patent application EP-A-0199033 also describes prevention of venous thrombosis or arteriosclerosis development. Or the therapeutic dermatan sulfate and heparan sulfate II I! I! f ,; Describes the use of combinations of stones.
硫酸デキス)・ランも、抗凝固剤として用いられる(J、E、P、 Reyn。Dex sulfate) is also used as an anticoagulant (J, E, P, Reyn.
lds、“マーチンゾール ザ エクストラ ファルマカビーアCMar+1n dale、 The Extra Pharmacopeia) 1989.ザ ファルマシューテイ力ル プレス(The Pharmaceutical Press)、 1564頁)。更にまた、特許出願EP−A −027031 7は、細胞融合ならびにウィルス性吸着に対して抑止的活性を行使する低分子硫 酸デキストラン誘導体について記述しかつ、ヴイルス感染による病気の治療と、 予防におけるこれら製品の利用価値について開示している。lds, “Martinsor The Extra Pharmacavia CMar+1n Dale, The Extra Pharmacopeia) 1989. The The Pharmaceutical Press Press), p. 1564). Furthermore, patent application EP-A-027031 7 is a low molecular weight sulfur compound that exerts inhibitory activity against cell fusion and viral adsorption. Acid dextran derivatives are described and used for the treatment of diseases caused by viral infections; Discloses the value of these products in prevention.
ヒアルロン酸ナトリウムは、眼の前房における外科手術においてhti [IJ J薬として使用される。この製品は、隔膜に機械的保護を付与しかつ、癒着の形 成の危険を低減させる(“ディクンヨナーレ ビダール(Dicjionnai re Vidal) ” 、 1992.エディジョン ドウ ビダール バリ (Edition du Vidal、 Paris )) oこの同じ製品は また、関節炎の治療にも使用される(J、E、F、 Reynolds、“マー チンゾール、ザ エクストラ 7フルマカピーア(λ1artindale、 The Extra Pharmacopeia) ” 1989.ザ ファル マンユーティ力ル プレス(ThePharmaceutical Press )、1617頁)。Sodium hyaluronate is used during surgical procedures in the anterior chamber of the eye. J Used as a drug. This product provides mechanical protection to the septum and prevents adhesions from forming. (“Dicjionnai Vidar”) re Vidal)”, 1992.Edition Dou Vidal Bali (Edition du Vidal, Paris)) o This same product It is also used to treat arthritis (J, E, F, Reynolds, “Mar. Tinzor, The Extra 7 Furuma Pier (λ1 artindale, The Extra Pharmacopeia)” 1989. The Pharmaceutical Press ), p. 1617).
ポリ硫酸ベントサンは、ヘモクラ−[F](Hemoclar @l)という名 称でフランスで市販されている専売の医療製品の活性素因であるが、抗凝固性な らびに、繊溶特性を有し、かつ、リポタンパク質すバーセの離脱に一つの活性を 行使する(“ディクショナーレ ビダール(Dictionnaire Vid al)” 、 1992.ニブイノラン ドウ ビダールパリ(Edition du Vidal、 Paris) 、及び”ザ メルク インデックス(T he NIerck Index)″、 +989. メルク アンド ツー。Bentosan polysulfate is called Hemoclar [F] (Hemoclar @l). The active predisposing agent of a proprietary medical product marketed in France under the name It also has fibrinolytic properties and has an activity in the release of lipoprotein base. Exercise (“Dictionary Vid” al)”, 1992. Nibuinoran Do Bidart Paris (Edition du Vidal, Paris), and “The Merck Index” (T he NIerck Index)'', +989. Merck & Two.
インク、。ink,.
(Wlerck and Co、 Inc、、)マーウエイ エヌ、ジエー、、 アメリカ合衆国、(Rahway N、J、、 USA、) 1131頁、 n o、 7090)。(Wlerck and Co, Inc.,) Marway N.G. United States of America, (Rahway N, J,, USA,) 1131 pages, n o, 7090).
硫酸コンドロイチンは角膜の一生理成分てあり、催涙不全の対症療li:に使用 される。この天然産のムコ多糖の糖タンパク質措造は眼球の疎水性細胞への長期 (=1着の原因をなすものであり、従って、効果的な保護を維持する(”ディク ンヨナーレ ビダール(Dictionnaire Vidal)” 、N19 2. ニブイノラン 1−”ウ ピダール、パリ(Edition du Vi dal、 Paris))。硫酸コンドロイチンはまた心臓虚血や、骨相だ症に も使用される(J、E、F、 Reynolds、“ マーチンゾール ザエク ストラ ファルマカビーア(Martindale、 The Extra P harmacopeia)” 、 1989.ザ ファルマシューティ力ル プ レス(The Pharmaceulical l’ress)、 1556頁 )。本文献の他の部分て、本製品は、抗過すボタノ白質活1′1を仔するとして も記述されている(“ザ メルク インデックス(The klerck In dex) ” 、1989. メルク アントコ−インク6.(λIerck and Co、 Inc、、)マーウェイ エヌ、ジェー、。Chondroitin sulfate is a physiological component of the cornea and is used for symptomatic treatment of lachrymal insufficiency. be done. This naturally occurring mucopolysaccharide glycoprotein compound has a long-term effect on the hydrophobic cells of the eye. (= 1 cause of wear and therefore maintains effective protection ("disk") Dictionnaire Vidal”, N19 2. Nibuinolan 1-”Upidard, Paris (Edition du Vi dal, Paris)). Chondroitin sulfate is also associated with cardiac ischemia and osteoporosis. Also used (J, E, F, Reynolds, “Martinsall Zaek Stra Pharmacabia (Martindale, The Extra P pharmacopeia)”, 1989. The Pharmacy Group The Pharmaceutical l’ress, page 1556 ). Elsewhere in this document, this product is said to increase white matter activity 1'1 to prevent is also described (“The Klerck Index”). dex)”, 1989. Merck Antoko Inc. 6. (λIerck and Co, Inc.,) Marway N.J.
アメリカ合衆国、(Rahway N、J、、 USA、) 344頁、 no 、2217)。United States of America, (Rahway N.J., USA,) 344 pages, no. , 2217).
特許出願BP−A −0287477は、脈管形成の抑止または、平滑筋肉細胞 の増殖の抑止のようなある生理学系の調整に使用可能な、あるいは、抗補活性を 有する低分子ヘパリン類について記述している。Patent application BP-A-0287477 describes the inhibition of angiogenesis or smooth muscle cells. can be used to modulate certain physiological systems, such as inhibiting the proliferation of It describes low molecular weight heparins with
特許出願εP−A −0244298は、天然ヘパリン中に存在しかつ、ヘパリ ンを見分けるカチオン系またはアニオン系細胞成長因子に対し、特定の親和力を 有するユニットに相当する少なくとも5単糖類単位(グルコサミン誘導体及びウ ロン酸)を含有するオリゴ糖について記述している。これらの断片は、細胞分裂 ならびに細胞分化に対する調節活性を有すると記述されており、かつ、筋肉組織 、心臓組織または皮膚組織の修復のやり激に、トラウマチン系病変の治癒の促進 に、かつ、単独にあるいはステロイドと組合わせて、新脈管形成が病理学的であ る抑止過程に適用される。Patent application εP-A-0244298 discloses that heparin exists in natural heparin and specific affinity for cationic or anionic cell growth factors that distinguish at least 5 monosaccharide units (glucosamine derivatives and describes oligosaccharides containing rononic acid). These fragments are produced during cell division. It has been described as having regulatory activity on cell differentiation as well as muscle tissue. , accelerate the repair of heart or skin tissue, and promote healing of traumatic lesions. and whether angiogenesis is pathological, either alone or in combination with steroids. Applies to the deterrence process.
特許US −3466365は、抗ウィルス活性を有する硫酸ポリビニル誘導体 のすトリウムまたはカリウム塩について記述している。Patent US-3466365 covers polyvinyl sulfate derivatives with antiviral activity. Describes thorium or potassium salts.
抗袖活性を有するラクトビオニン酸ポリ (H−硫酸塩)誘導体ならびにそれら の塩が特許US −4258034に記述されている。Lactobionic acid poly(H-sulfate) derivatives having anti-sleeving activity and the like The salts are described in patent US-4258034.
1核細胞形成は造血幹細胞の巨核紬胞系への発達、1核細胞前駆体の増殖ならび に血小板を発生に至らしめる巨核細胞の成熟を包含している(klazur E 、λ(0,メガカリオサイトボイエシス アンド プレートレット プロダクシ ョン(&Iegakaryocytopoiesis and platele tproduction) : ア レビュー イーエクスピー へマトール( Areview、 EXIl、 llemajol)、、 1987゜15. 340−350頁: )loffman R,。Mononuclear cell formation involves the development of hematopoietic stem cells into megakaryotic cells, the proliferation of mononuclear cell precursors, and involves the maturation of megakaryocytes that lead to the development of platelets (klazur E , λ (0, megakaryocyte boiesis and platelet production (&Iegakaryocytopoiesis and platele) tproduction): A Review E-XP Hematol ( Review, EXIl, llemajol), 1987゜15. Pages 340-350: ) Loffman R,.
レギュレイシ9ン 才ブ メガカリオサイトボイエシス(Regulat−io n or megakaryocytopoiesis)、ブラッド(tllo od)、 1989.74゜+196−1212頁)。血小板は、ある生理過程 、特に血液凝固には極めて重要な役割を演じる(Caen J、P、、 Cro nberg S、及びKubisz P、。Regulat-io 9 years old megakaryocyte boiesis n or megakaryocytopoiesis), Brad (tllo od), 1989.74°+196-1212). Platelets are involved in certain physiological processes , especially plays an extremely important role in blood coagulation (Caen J, P., Cro nberg S, and Kubisz P,.
プレートレット フィジオロジー アンド パソロジ−(Plateletph ysiology and pathology)、−ニーヨーク ストラット ンインターナショナル(New York、 5tratton Intern ational)、 1977)。Platelet Physiology and Pathology ysiology and pathology), - knee yoke strut International (New York, 5tratton) ational), 1977).
巨核!I?I胞形成が、1核細胞コロニー刺激因子(ジに−CSF)、インタロ イキン−3(lL3)、インクロイキン−6(rL6)、顆粒球−マクロファー ジコロニー刺激因子(GλI−C5F)ならびにエリトロボイエチン(EPO) のような多数の造血成長因子によった直接調整されることは明らかにされている 。また1核細胞形成は、インタロイキン−1ならびにインタロイキン−11によ っても、間接的に制御される(lJazur1212頁)。Huge nucleus! I? I follicle formation is induced by mononuclear cell colony stimulating factor (Dini-CSF), Ikin-3 (lL3), inleukin-6 (rL6), granulocyte-macropher Dicolony stimulating factor (GλI-C5F) and erythroboietin (EPO) has been shown to be directly regulated by a number of hematopoietic growth factors such as . Mononuclear cell formation is also caused by interleukin-1 and interleukin-11. However, it is indirectly controlled (IJazur, p. 1212).
これらの因子の内で、IL3. EPOならびにGM−CSFは正常被検者なら びに患者について生体内に使用されている。これらの因子の巨核細1a形成刺激 効果は、特に、無形成性貧血ならびに、二次造血不足の場合には、制限される( Peters W、P、、ザ ミニロイド コロ二一一スティミュレイティング ファクターズ(The myeloid colony−stimulati ng factors)、序文と大要、セミナーズ イン ヘマトロアロ、66 6−676頁)。このことは、1核細胞形成を支配する別の機構の存在を明らか にしている。各成長因子は様々な活性を有していることに注目すべきである。か くて、これらの過剰の投与は、予期しない不都合な副作用を惹起するかも知れな いから、考慮には入れられない(1!etcalf D、、ザ コンシーフェン ス オブ エフセス レベルズ 才ブ ヘマトポイエティソク グロース ファ クターズ(The consequences of excess 1eve ls of haematopoieticgrowth factors)、 ピーアール、ジエイ、ヘマトール(Br、J、 Ilematol、)。Among these factors, IL3. EPO and GM-CSF in normal subjects It has been used in vivo in both patients and patients. Stimulation of megakaryotic cell 1a formation by these factors Efficacy is limited, especially in cases of aplastic anemia and secondary hematopoiesis deficiency ( Peters W, P, The Miniroid Coro 211 Stimulating Factors (The myeloid colony-stimulati) ng factors), Preface and Compendium, Seminars in Hematroaro, 66 6-676). This reveals the existence of another mechanism governing mononuclear cell formation. I have to. It should be noted that each growth factor has different activities. mosquito Therefore, excessive administration of these drugs may cause unexpected and untoward side effects. Therefore, it cannot be taken into consideration (1!etcalf D,, the Consifen Su of Fcess Levels Talents Hematopoietisoku Growth Fa The Consequences of Excess 1eve ls of haematopoietic growth factors), P.R., J., Hematol (Br, J., Ilematol).
1990、75.1−3頁)。造血骨髄は、それらの木質ならびに機能において 、相異する細胞で形成された複雑な系である。その組織は5セルコンパートメン トと考えることができる。すなわち、造血系全体の幹細胞、造血前駆細胞、成熟 造血細胞、ミクロ環境及び補助細胞である。一連の劣化と成熟を経て幹細胞は、 目抜細胞前駆体を含む:前駆細胞を生じ、今度は前駆細胞は、上記のように血小 板を生じる。1990, pp. 75.1-3). Hematopoietic bone marrow is important in their woody and functional , a complex system formed by different cells. The organization consists of 5 cell compartments. It can be thought of as i.e., stem cells, hematopoietic progenitor cells, and maturation of the entire hematopoietic system. Hematopoietic cells, microenvironment and auxiliary cells. After a series of deterioration and maturation, stem cells become Contains selected cell precursors: gives rise to progenitor cells, which in turn are transferred to blood cells as described above. Produce a plate.
分かっているすへてのことは、成長因子CJI−CSFに目標をおいた閉室fi 1Mを用いて、顆粒状形成に一役を演じる内因性ブロアオグリカンが存在するこ とであるtGordon^1.71等1.コンバートメンタリゼイション 才ブ ア へマトポイエテインク グロース ファクター(GM−CSF) パイ グリコサミノクリカン類 イン ザ ボーンマロウ ミクロエンビロンメント( ”Compartmentalixation ofa haematopoi etic growth factor (G^ヒト3F)by glycos aminoglycansin the bone marrow micro environmen+”、ネーチ+ −(Nature)。All we know is that closed room fi targeting the growth factor CJI-CSF. 1M to demonstrate the presence of endogenous broaoglycans that play a role in granule formation. and tGordon^1.71 etc. 1. Convert Mentalization Talent A hematopoiete ink growth factor (GM-CSF) pie Glycosaminoclycans in the bone marrow microenvironment ( ”Compartmentalixation ofa haematopoi etic growth factor (G^human 3F) by glycos aminoglycansin the bone marrow micro environment+”, Neci+-(Nature).
+987.326.403−405頁; Roberts R,等、、ヘパラン サルフェ−1・ バウンド グロウス ファクターズ、ア メカニズム フォ ーストローマル セル メディエイテッド へモボイエシス(Hepransu ifate bound growth factors、 A meshan ism for stromal cellmediated haemopo iesis)、ネーチ+ −(Nature) 、1988.332.376− 378頁)。+987.326.403-405 pages; Roberts R, et al., Heparan Sulph-1 Bound Growth Factors, A Mechanism Fo - Stromal Cell Mediated Hemoboiesis ifate bound growth factors, A meshan ism for stromal cellmediated haemopo iesis), Neci+-(Nature), 1988.332.376- 378 pages).
しかし、外因性のグリコサミノグリカン類の、目抜細胞形成系における作用につ いては、情報は存在しない。However, the effects of exogenous glycosaminoglycans on the cell-forming system are unclear. If there is no information, there is no information.
はからずも、もし、外因性グリコサミノグリカン類、その類似品、ならびにその 分屑、断片ならびに誘導体が動物またはヒトに投与されれば、これらはこれまで 調査した系、すなわち造血を髄系とは全く異なる細胞系において、更に詳しくは 、ヒトまたはねずみの1核細胞形成の調整の特定の誘発要因または変調要因とし て作用することかできかつ、血小板減少症の治療のための治療法に使用すること ができることが今や立証されている。Inadvertently, if exogenous glycosaminoglycans, their analogues, and Once the debris, fragments and derivatives are administered to animals or humans, they are In more detail, in the system investigated, i.e., a cell system in which hematopoiesis is completely different from the myeloid system. , as a specific inducer or modulator of the regulation of mononuclear cell formation in humans or mice. and can be used in therapy for the treatment of thrombocytopenia. It has now been proven that this can be done.
血小板減少症は、特に抗癌化学療法中の公知の状態である。現在では、この状態 を治疹させるための効果的かつ経済的な治療は存在しない。従って、この病理学 的現状と戦う特定かつ経済的な手段を発見することは最高に重要なことである。Thrombocytopenia is a well-known condition, especially during anti-cancer chemotherapy. At present, this state There is no effective and economical treatment for curing the rash. Therefore, this pathology It is of paramount importance to find specific and economical means of combating the current situation.
従って、本発明は外因性グリコサミノグリカン類、その類似品ならびにその分層 、断片ならびに誘導体を、血小板減少症の治療を目的とする薬剤製造のための1 核細胞形成の特殊な誘発要因として使用することに関するものである。Accordingly, the present invention provides exogenous glycosaminoglycans, analogs thereof, and sublayers thereof. , fragments and derivatives for the production of medicaments for the treatment of thrombocytopenia. It concerns its use as a special inducer of nuclear cell formation.
これらの薬剤製造のために使用することのできる非分層ヘパリン類は、肺、腸の 粘膜または任意の他の器官から抽出した豚、または牛から得たヘパリンである。Non-split heparins that can be used to manufacture these drugs are Pig or bovine heparin extracted from mucous membranes or any other organ.
一例として、使用可能な低分子ヘパリンはナトロバリンカルシウム(INN)と CY 222 +ラボラトリーズ チョーイ、フランス(Labort−oir es CHOAY、 France)+特許PR−2440376ならびにEP −0037319) 。As an example, low molecular weight heparin that can be used is natrovaline calcium (INN). CY 222 + Laboratories Choy, France (Labort-oir es CHOAY, France) + patent PR-2440376 and EP -0037319).
ニックサバリン(INN)とも呼ばれるPKIO+69. !ラボラトリーズ ファルムカ、フランス(Labortoires Pt1ARLluKA、 F rance) :特許出願EP−00401441、タルトバリン(INN)ま たはカービ ヒトラム、スエーデン(KABI VITRIIl、Sweden ) ;スロンボシス アールイーニス。PKIO+69, also known as Nick Sabalin (INN). ! Laboratories Farmka, France (Labortoires Pt1ARLluKA, F Lance): Patent application EP-00401441, Tartvaline (INN) KABI VITRIIl, Sweden ); Thrombosis Earl Enis.
(Thrombosis Res、)(1986)42.435−447頁)、 パルナノくリンまたは0P2123+オボクリン、イタリア(OPOCRIN、 Italy) ;特許出願εP−0121067及びWO861067291、 RD 118851へパー インダストリーズ、オハイオ州、アメリカ合衆国( IIEPARINDUSTRIES、0hio、 USA) :特許出願EP −0244235,特許GB−2002406、及びGB−20680111な らびにティンザパリン(INN )またはLHN−1(ノボ インダストリーズ 、チンマーク(NOVOINDUSTRIES、Denmark ;特許出願B P−0244234、及びEP−02442351である。(Thrombosis Res,) (1986) 42.435-447), Parnanocrin or 0P2123 + Obocrin, Italy (OPOCRIN, Italy); patent application εP-0121067 and WO861067291, RD 118851 Hepar Industries, Ohio, USA ( IIEPA RINDUSTRIES, 0hio, USA): Patent application EP -0244235, patent GB-2002406, and GB-20680111. and tinzaparin (INN) or LHN-1 (Novo Industries) , chin mark (NOVOINDUSTRIES, Denmark; patent application B P-0244234, and EP-02442351.
これらの製品は、すべて文献(ヘモステインス(Haemostasis)。These products are all based on literature (Haemostasis).
1988ユ8. sup、 3.3−15頁)に既に記述されており、これらの 殆どが既に医師が入手できるようになっている専売医療製品の活性要因である。1988 Yu8. sup, pp. 3.3-15), and these Most are active factors in proprietary medical products that are already available to physicians.
したがって、 例えばナトロバリンカルシウムは専売医療製品フラキソパリン( Fraxiparine■)の活性要因であり、ダルテノ々リンは専売医療製品 フラキシパリンの活性要因であり、エノキサン(リンは専売医療製品ラブノック ス(Lovenox @)ならびにフレキサン(C1exan■)の活性要因で あり、テインザパリンは専売医療製品ロジパリン(Logiparin @)な らびにインノヘツプ(Innohep■)゛ の活性要因であり、かつ、バルナ パリンは専売医療製品フルクザム(Fluy+am■)ならびにミニダルトン( Minidalton@ )の活性要因である。非抗凝固剤ヘパリンの断片なら びに過硫酸化ヘパリン誘導体は、本発明に従う薬剤の製造に用いられるものであ り、特許出願EP−0287477ならびに、EP−0214879に、夫々記 述されている。Thus, for example, natrovaline calcium is a proprietary medical product, fraxoparin ( It is the active factor of Fraxiparine■), and Daltenorin is a proprietary medical product. Fraxiparin is the active factor and enoxane (phosphorus is the proprietary medical product Labnoc) The active factors of Lovenox@) and Flexan (C1exan■) Yes, Teinzaparin is a proprietary medical product called Logiparin (Logiparin @). It is an active factor for Innohep and Innohep, and it is also an active factor for Varna. Parin is the proprietary medical product Fluxam (Fluy+am■) and Minidalton ( This is the activation factor of Minidalton@). For fragments of non-anticoagulant heparin and oversulfated heparin derivatives are those used in the preparation of the medicament according to the present invention. and are described in patent applications EP-0287477 and EP-0214879, respectively. It is stated.
0−アシル化ヘパリン誘導体は特許出願BP −0356275に記述されてい る。他のヘパリン断片(ヘキササツカリド、オクタサツカリド等)は特許出願E P −0244298に記述されている。O-acylated heparin derivatives are described in patent application BP-0356275. Ru. Other heparin fragments (hexasatsucaride, octasatucaride, etc.) are patent application E. It is described in P-0244298.
硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、ヒアルロン酸ならびに、硫酸ヘパランは 市販され入手可能な製品である。Chondroitin sulfate, dermatan sulfate, hyaluronic acid, and heparan sulfate It is a commercially available product.
本発明の一つの特定な実施態様においては、使用されるグリコサミノグリカン類 は、硫酸コンドロイチン4−3ならびに6−3、硫酸デルマタンならびにそれら は分層、断片ならびに誘導体である。In one particular embodiment of the invention, the glycosaminoglycans used chondroitin sulfate 4-3 and 6-3, dermatan sulfate and their are divisions, fragments and derivatives.
本発明のもう一つの特定実施態様においては、使用されるグリコサミノグリカン 類は、ヒアルロン酸とその分層、断片ならびに誘導体である。In another particular embodiment of the invention, the glycosaminoglycans used The classes are hyaluronic acid and its sublayers, fragments and derivatives.
本発明の更にもう1つの特定実施態様においては、使用されるグリコサミノグリ カン類はヘパリン、硫酸ヘパランならびにそれらの分層、断片ならびに誘導体で ある。In yet another particular embodiment of the invention, the glycosaminoglycans used Cans include heparin, heparan sulfate, and their fractions, fragments, and derivatives. be.
本発明の特に有利な一つの実施態様においては、使用するグリコサミノグリカン 類は、ヘパリンならびにその分屑、断片ならびに誘導体である。In one particularly advantageous embodiment of the invention, the glycosaminoglycans used The classes include heparin and its fractions, fragments and derivatives.
本発明のもう一つの有利な実施態様においては、下記の製品のようなグリコサミ ノグリカン類似品が使用される。すなわち、硫酸デキストラン、ポリ硫酸ベント サン、硫酸化アルチン酸、硫酸化ラクトビオエン酸。硫酸ポリビニルならびにス クラルファートである。In another advantageous embodiment of the invention, glycosaminoids, such as the following products: Noglycan analogs are used. i.e. dextran sulfate, polysulfate vent San, sulfated artinic acid, sulfated lactobionic acid. Polyvinyl sulfate and steel It's Kralfaat.
硫酸デキストランならびにポリ硫酸ベントサンを使用するのが好ましい。Preference is given to using dextran sulfate as well as bentosan polysulfate.
本発明によれば、抗凝血活性を全くもたない薬剤か、グリコサミノクリカン類、 その類似品、ならびにその分屑、断片ならびに誘導体を用いて有利に製造される 。According to the present invention, drugs having no anticoagulant activity or glycosaminochlicans, Advantageously manufactured using analogs thereof, as well as scraps, fragments and derivatives thereof .
ナトロバリンカルシウムのような低分子ヘパリン類は外因性グリコサミノグリカ ン類として極めて好ましく使用される。Low-molecular-weight heparins, such as natrovaline calcium, are exogenous glycosaminoglycans. It is very preferably used as a lubricant.
ヒ1へならびにマウスでの生体実験において、また正常なマウスならびに、化学 治療処理によって発育不全ならしめたマウスに行った生体実験は、外回IIグリ コサミノグリカン類、その類似品ならびにその分層、断片ならびに誘導体は巨核 細胞形成の、明白な調整剤であることを明らかにした。In human and mouse in-vivo experiments, normal mice and chemical In vivo experiments conducted on mice that were rendered stunted by therapeutic treatments showed that Cosaminoglycans, their analogues, and their sublayers, fragments, and derivatives are macrokaryotic. It has been shown to be a clear modulator of cell formation.
これらの目抜細胞形成に及ぼす刺激効果ないし、変調効果ならびにこれらの作用 i1Mにかんがみて、これらの製品は、従って下記のような各lの血小板減少症 の治療のため使用することができる。Stimulatory or modulating effects on the formation of these eye cells and their effects In view of i1M, these products therefore reduce the risk of thrombocytopenia in each It can be used for the treatment of.
すなわち、 一各PIT+機構の周辺+lIt小仮減少症(特発II: +I+を小板減少症 紫斑病ならびに、他の腫類の免疫性血小(反減少症)。That is, - Around each PIT+ mechanism +lIt hypocytopenia (idiopathic II: Immune hematopoiesis (antipeniasis) of purpura and other tumors.
−特に化学治療(癌、白血病、エイズ等)または骨髄移植からの回復中に得られ たを髄血小板減少症。骨髄回復、特に1核細胞や血小板に及はす影響は大きいと いわれている。– especially during recovery from chemotherapy (cancer, leukemia, AIDS, etc.) or bone marrow transplantation. Myeloid thrombocytopenia. The impact on bone marrow recovery, especially on mononuclear cells and platelets, is significant. It is said.
血H!1λIK−C3F活性は化学IM療または骨髄移植をうけている患者の場 合は極めて高いことが明らかになっている。Eazur E、M、等、。Blood H! 1λIK-C3F activity is observed in patients undergoing chemoIM therapy or bone marrow transplantation. It has been shown that the ratio is extremely high. Eazur E, M, etc.
−池の型類の血小板減少症、例えば、灰色血小板症候群使用する薬量を左右する ものは患者の年令と9体重、投与の方法ならびに頻度、血小板減少症の激しさな らびに、関連治療法である。- Pond-type thrombocytopenia, e.g. gray platelet syndrome, which affects the dosage of drugs used These factors include the patient's age and weight, the method and frequency of administration, and the severity of thrombocytopenia. and related treatments.
1景は、グリコサミノグリカン類、その類似品またはその分屑、断片または誘導 体が静脈内、筋肉内または皮下投与される場合は体? l Kgあたり、かつ1 投与単位あたり、40μgないし、1mgと変動する。経口投与の場合は、体重 IKgあたり、かつl投与だけ40μgないしl0mgの投与が必要である。毎 日の投与は非経口投与の場合は体重IKgあたり、40μgないし2mg、かつ 、経口投与の場合は40μgないし20mgと変動する。1. Glycosaminoglycans, their analogues, or their scraps, fragments, or derivatives Body if administered intravenously, intramuscularly or subcutaneously? l per kg, and 1 It varies from 40 μg to 1 mg per dosage unit. For oral administration, body weight It is necessary to administer 40 μg to 10 mg per IKg and per 1 dose. every In the case of parenteral administration, the daily dose is 40 μg to 2 mg per IKg of body weight, and For oral administration, the dose varies from 40 μg to 20 mg.
本発明は血小板減少症の治療に使用することができ、かつ、外因性グリコサミノ グリカン類、その類似品またはその分屑、断片または誘導体が、1種ないし数種 の適当な不活性賦形剤と組み合わせて、てなければ血小板減少症の治療のため用 いられる他の化合物と組み合わせて活性要因として存在する薬剤の組成物も網羅 している。The present invention can be used for the treatment of thrombocytopenia and One or several types of glycans, their analogues, or their scraps, fragments, or derivatives in combination with a suitable inert excipient for the treatment of thrombocytopenia. Also covers compositions of drugs present as active agents in combination with other compounds that may be present. are doing.
挿/7な薬剤形状、例えば、注射可能な溶液1錠剤、被覆錠剤、ゼラチンカプセ ル、舌下錠またはその他の、舌下投与に適する生薬製品。Various pharmaceutical forms, such as injectable solution single tablets, coated tablets, gelatin capsules. herbal medicine products suitable for sublingual administration.
ナノ粒子、マイクロカプセルならびに鼻孔スプレー用の溶液を検討することがて きる。経口投与用には、腸内用製剤を使用するのが好ましい。Nanoparticles, microcapsules and solutions for nasal sprays may be considered. Wear. For oral administration, it is preferred to use enteral formulations.
上記の薬剤形態は例示であり、かつ、制限を意味するものではない。別の薬剤形 態ならひに他の投与手段を検討することもできる。The above drug forms are illustrative and not meant to be limiting. different drug forms If so, other means of administration may be considered.
本発明は、様々な薬剤テストで得られた実験結果を含む下記実施例によって例示 することとする。The invention is illustrated by the following examples containing experimental results obtained in various drug tests. I decided to.
試験製品 一硫酸コントロイチン(6−3)、硫酸デルマタン、硫酸へノ々ラン。test product Chotroitin monosulfate (6-3), dermatan sulfate, Henonoran sulfate.
ヒアルロン酸((シグマ ケミカル、アメリカ合衆国) SigmaChemi cal、 USA )。Hyaluronic acid ((Sigma Chemical, USA) SigmaChemi cal, USA).
−クセバリン(Cutheparine O)名て販売されかつ、AりのBio sedraか供給している非分層ヘパリン ーヘパリン断片 *ナトロバリンカルシウム、パリのchoay研究所供給の専売医療製品フラギ シパリンの活性要因。- Sold under the name of Cutheparine O and has a bio of A Non-branched heparin supplied by sedra -Heparin fragment *Natrovaline calcium, a proprietary medical product fragi supplied by Choay Institute in Paris Active factor of ciparin.
*CY222:特許EP−0037319 (実施例1)に記述され、かつ、エ ルフ サノフィ(Elf 5anofi)が供給している製品。*CY222: Described in patent EP-0037319 (Example 1) and A product supplied by Elf 5anofi.
*製品A 抗凝固作用をほとんともたないヘパリン1折片。この製品を11する ためには、ヘパリンに過ヨウ素酸を用いて、調節さ第1た酸化を施しかっ、次に 強塩基を添加して脱型台を実施した。最後に、重合で得た製品を特許出願EP− 0287477(実施例I〉に記述の方法で還元した。製品Aは6500 Da の平均分子重量と、2.3の硫酸化度を存している。製品Aはパリのエルフ サ ノフィ(Elf 5anofi)により供給された。*Product A: One piece of heparin with almost no anticoagulant effect. 11 for this product To do this, heparin was first subjected to a controlled oxidation using periodic acid, and then A demolding table was carried out by adding a strong base. Finally, the product obtained by polymerization was applied for patent application EP- 0287477 (reduced by the method described in Example I). Product A was 6500 Da It has an average molecular weight of 2.3 and a sulfation degree of 2.3. Product A is Elf of Paris Supplied by Elf5anofi.
木製品B これは特許出願EP−0244298に記述されている方法によって ヘパリンから製造されたヘキササツカリドである。この化合物は、前記特許出願 中に明白に記述されており、かつ、パリのエルフ ザノフィ (Elf 5an ofi)によりf共給された。Wood product B This was produced by the method described in patent application EP-0244298. Hexasaccharide made from heparin. This compound has been applied for the above patent application. The Elf of Paris, Zanofi, is clearly mentioned in ofi) was co-funded by f.
−硫酸デルマタン断片 これらの製品は過ヨウ素酸による硫酸デルマタンの脱型台によって得ら第1たt Tollefsen D、八(1,エヌユープイ、アールイーブイ8 エフアー ル へマトール(Nuv、 Rev、 Fr、 Hematol) 、、l98 4.26. no。-dermatan sulfate fragment These products were first obtained by demolding dermatan sulfate with periodic acid. Tollefsen D, 8 (1, NV 8 FF Hematol (Nuv, Rev, Fr, Hematol), l98 4.26. No.
4、233−237頁)。これらは明確に確定された数のモノサツカリド単位で 構成されていて(L−イズロン酸ならびにD−ガラクトサミンからIJらね)、 下に示す通りである。すなわち木製品0.3モノサソ力リト単位からなる。4, pp. 233-237). These are clearly defined numbers of monosaccharide units. Consisting of (IJ from L-iduronic acid and D-galactosamine), As shown below. That is, the wood product consists of 0.3 units of force.
木製品D 5モノサツ力リド単位からなる。Wood product D: Consists of 5 monosatsurido units.
木製品E:7モノサノカリト単位からなる。Wood product E: Consists of 7 monosanocalito units.
木製品F 9モノサツ力リド単位からなる。Wood product F: Consists of 9 monosatsurido units.
*製品G llモノササンカリト単位からなる。*Product G consists of monosasancalito units.
木製品Hl 13モノサツ力リド単位からなる。Wood product Hl consists of 13 monosaccharide units.
これらの製品はすべてパリのエルフ サノフイ(Elf 5anofi)から供 給された。All of these products are provided by Elf 5anofi in Paris. was provided.
一グリコサミノグリカン類似品 *シグマケミカルアメリカ合衆国(Sigma Chemical、 USA) により[1、相された硫酸デキストラン。Monoglycosaminoglycan analogs *Sigma Chemical, USA [1, dextran sulfate phased.
*バリのエルフ サノフイ(Elf 5anofi)により供給されたポリ硫酸 ベントサン。*Polysulfuric acid supplied by Bali Elf Sanofi Bentosan.
実施例1 生体中における目抜細胞形成の刺激に及はす影響 マウスの大腿骨刊髄のねずみ の単核細胞の培養系におけるテスト。Example 1 Influence on stimulation of eye cell formation in vivo Mouse femoral bone marrow in a mononuclear cell culture system.
グリコサミノグリカン類、その類似品、ならびにその分層、断片ならびに誘導体 の目抜細胞形成に及ぼす影響を、目抜細胞前駆体の培養系を用いて生体内で試験 した。(Han 2.C,等1.シー、アール。Glycosaminoglycans, analogs thereof, and sublayers, fragments and derivatives thereof The effect on the formation of plucked cells was tested in vivo using a culture system of plucked cell precursors. did. (Han 2. C, etc. 1. C, R.
ニーノーニーディーニスノーアイ (C,R,Acad、Sci、 ) Par is。Ni No Ni De Ni No Eye (C, R, Acad, Sci, ) Par is.
1991、vol、 313.5eries II+、 553−558頁)。1991, vol. 313.5 series II+, pp. 553-558).
本培養系においては、ねずみの大腿骨骨髄の単核細胞を、ねずみのBa1b/c から採取する( 1FFAcRE[]o)。2.10’のねずみの単核細胞を少 なくとも3組、10%の牛の含クエン酸塩プラズマと、1%の牛の血清アルブミ ンと10%のメルカプト−エタノール(最終濃度10−’M)ならびに0.34 mg/ mlの塩化カルシウムを含み、10%の発育不全血清を加えたり、ある いは加えないで容量1mlの基本培地(α培地)に、添加する。In this culture system, mononuclear cells from mouse femoral bone marrow were collected from mouse Ba1b/c (1FFAcRE[]o). 2. Deplete 10' mouse mononuclear cells. At least three sets of 10% bovine citrate plasma and 1% bovine serum albumin. and 10% mercapto-ethanol (final concentration 10-'M) and 0.34 Contains mg/ml calcium chloride and 10% hypotrophic serum or Add it to a volume of 1 ml of basic medium (α medium) without adding it.
様々な量のテスト製品を、容量0.2mlのα培地に希釈腰かつ様々な濃度の各 生成溶液をプラズマ凝固の後に形成されたプラズマ凝塊に加える。豚の発育不全 血清をこれらのねずみの骨髄培養に使用する。1核細胞ならびに、それらのねず みのコロニーはアセチルコロネスターゼで染色することにより確認される(Ja ckson C,W、。Various amounts of the test product were diluted in a volume of 0.2 ml of alpha medium and each of the various concentrations A product solution is added to the plasma coagulum formed after plasma coagulation. stunted growth of pigs Serum is used for bone marrow culture of these mice. Mononuclear cells and their mice Colonies are confirmed by staining with acetylcoronestase (Ja ckson C, W.
ブラッド(Blood)、 1973.42.413−42頃)。Blood (circa 1973.42.413-42).
■−ヘパリンと硫酸ヘパランとでめた結果−目抜細胞コロニーの形成に及ぼす影 響テスト製品、特に非分層の標準ヘパリン、フラキシパリンならびに硫酸ヘパラ ンを、表1に示す様々な投与量で使用した。■-Results of combination of heparin and heparan sulfate-Effects on formation of eye cell colonies Sound test products, especially non-layered standard heparin, fraxiparin and hepara sulfate was used at various doses shown in Table 1.
結果は、3組で実施した別々の3実験に基いて、2.10’細胞に対し、コロニ ー数の平均±SEMを示している。統計的有意性(*)はp<0.05に対する ステユチントを検定を用いてW1認した。Results are based on three separate experiments performed in triplicate. - Mean numbers ± SEM are shown. Statistical significance (*) is relative to p<0.05 Steutint was recognized as W1 using the assay.
(以下余白) 表■ 表Iに示された結果は、標準ヘパリン、フラキシパリン(Fraxiρarin e■ならびに硫酸ヘパランは、特にAIK−CSFとして公知の活性が豊富であ る照射した豚からめた豚の発育不全血清の存在において、プラズマ凝塊培養系に おいて1核細胞の形成を著しく向上させうろことを示している。また他方では、 これらは発育不全血清の存在にかかわらず、G&I−CFUの形成を著しくは刺 激しない。(Margin below) Table■ The results shown in Table I are based on standard heparin, Fraxiparin (Fraxiparin). e■ and heparan sulfate are especially rich in the activity known as AIK-CSF. In the presence of stunted pig serum from irradiated pigs, the plasma clot culture system The results show that scales significantly improve the formation of mononuclear cells. On the other hand, They do not significantly stimulate G&I-CFU formation, regardless of the presence of hypotrophic serum. Not intense.
−1核細胞ならびにそれらのコロニーの成熟と大きさに及はす影W:500以1 −のコロニーならびに100個の1核細胞が分析された。統++l的’ff!! 性(*)はp<0.05に対するものである。本テスI・の結果を表■に示す。-1 Shadow on the maturation and size of nuclear cells and their colonies W: 500 or more 1 - colonies as well as 100 mononuclear cells were analyzed. Unit + + l’ff! ! Gender (*) is for p<0.05. The results of this test I are shown in Table ■.
標準ヘパリン、フラキシパリン(Fraxiparine @)ならびに硫酸ヘ パランは成熟を促進しかつ、1核細胞の大きさとそれらのコロニーを増大させる ことができる。Standard heparin, Fraxiparin (Fraxiparine@) and sulfuric acid Paran promotes maturation and increases the size of mononuclear cells and their colonies be able to.
2−製品A、製品BならびにCY222でめた結果製品A、すなわち過ヨウ素酸 で脱型合し、かつ、抗凝固活性が極めて低いヘパリン、製品B、すなわちヘパリ ンの正規のヘキササツカリドならびにCY222は、これらも、プラズマ凝塊系 における目抜細胞コロニーの形成を著しく刺激することができる。これらのテス i・において、各細胞は豚の発育不全血清の存在のもとに培養した。2-Product A, product B and resultant product A with CY222, i.e. periodic acid Product B, which is heparin that has been deformed and has extremely low anticoagulant activity, is Heparin. The regular hexasaccharides and CY222 are also found in plasma coagulation systems. can significantly stimulate the formation of eye-pick cell colonies in cells. these tess i., each cell was cultured in the presence of pig stunted serum.
表■に報告の結果は3組で実施した別個の3踵頚の実験に基づく2、lO&の細 胞に対するコロニー数の平均上5EIIを示す。統計的存意性(*)は、p<o 、osに対するものである。The results reported in Table ■ are based on three separate heel-neck experiments conducted in three sets. The average number of colonies per cell is 5EII. Statistical significance (*) is p<o , for os.
3−Vt酸フンドロイチン、ヒアルロン酸ならびに硫酸デルマタン及びそれらの 断片でめた結果 各製品は、投与量をOないし100μg/mlと変化させてテストした。3-Vt acid fundroitin, hyaluronic acid and dermatan sulfate and their Results from fragments Each product was tested at varying doses from O to 100 μg/ml.
本調査の結果は表■に示されている。The results of this survey are shown in Table ■.
(以下余白) 硫酊コンドロイチン、&Itl’jl[デルマタン及びそれらの断片ならびにヒ アルロン酸て、10−100μg/mfの濃度において、発育不全血清のr?在 のもとにねずみ骨髄培養に添加されたものは目積細胞コロニーの形成を著しく刺 激することができる。(Margin below) Sulfur chondroitin, &Itl'jl [dermatan and their fragments and human Aluronic acid, at concentrations of 10-100 μg/mf, r? present added to murine bone marrow cultures under conditions significantly stimulated the formation of eye cell colonies. It can be intense.
4−グリコサミノグリカン類似品でめた結果試験した各製品を表■に示しである 。The results of testing with 4-glycosaminoglycan analogs are shown in Table ■. .
(*) p<0.05 表■の結果は、試験した各製品が、投与量に応して、かつ顕著に発育不全面清含 有培養中の目積細胞コロニーの形成を刺激することを明らかにしている。(*) p<0.05 The results in table It has been shown that it stimulates the formation of eye cell colonies in culture.
実施例2 生体中の1核細胞形成の刺激に及はす影響:ヒトの単核骨髄細胞の培養系につい てのテスト 使用した1核細胞前駆体の培養系は、Han Z、C,等、 Exp、 )Ie majol、 。Example 2 Influence on stimulation of mononuclear cell formation in living organisms: Culture system for human mononuclear bone marrow cells test The mononuclear cell precursor culture system used was described by Han Z, C, et al., Exp, ) Ie. Major.
+989.17.46−52頁によって記述されている培養系である。+989.17.46-52.
ヒトの単核骨髄細胞は、filな個人から採取した(各種サンプルを健康なボラ ンティアの同意を得て採取した)2.10’の単核骨髄細胞を少なくとも3組、 クエン酸塩を加えた牛のプラズマ10%と、牛の血清アルブミン1%と、メルカ プトエタノール10%(R終濃度1O−4Nl)ならびに、塩化カルシウム0. 34H/mlを含有する容ff11m1の基本J3地に、10%の発育不全血清 を加えたもの、あるいは加えなかったちのに添加する。ヒトの発育不全血tlI tをヒトの骨髄培養に使用する。ヘパリン及びヘパランを、プラズマの凝固後に 形成されたプラズマ凝塊上の、0.2mlの容量のα培地に加える(実施例1参 照)。Human mononuclear bone marrow cells were collected from fil individuals (various samples were At least three sets of 2.10' mononuclear bone marrow cells (collected with the consent of Ntia) 10% bovine plasma with citrate, 1% bovine serum albumin, and merca 10% ethanol (R final concentration 10-4 Nl) and calcium chloride 0. 10% stunted serum in a volume of 11 ml of base J3 containing 34 H/ml. Add it to something with or without it. human hypoplastic tlI t is used for human bone marrow culture. Heparin and heparan after plasma coagulation Add to a volume of 0.2 ml of alpha medium on the formed plasma clot (see Example 1). (see).
ヒトの目積細胞コロニーは、血小板糖タンパク質11h/1llaに対して向け られるモノクロナル抗体を用いて免疫過酸化酵素による染色で確認される(ll an Z、c、等9. イーエックスビー、ヘマト−ル(Exp、llemaj ol、)、1989. j7.46−521゜テスト製品は、非分IN化ヘパリ ンならびに硫酸ヘパランである。Human target cell colonies directed against platelet glycoprotein 11h/1lla Confirmed by immunoperoxidase staining using a monoclonal antibody (ll an Z, c, etc. 9. Exp, hematol (Exp, llemaj ol, ), 1989. j7.46-521゜The test product is non-separated IN heparin. and heparan sulfate.
採用した投与量はヘパリンの場合は1ないし5 11/mlて硫酸ヘパランの場 合は10ないし50μg/mlであった。本調査のため採用した方iJ、はプラ ズマ♂!イ塊法である。表Vlに報告の結果は、2実験に基づいt−1核細胞コ ロニーの数の下均士SIEMを示している。ヘパリンと硫酸ヘパランとか、ヒト の発育不全血清の存在のもとては正規の骨髄培養において目積細胞コロニーの形 成を1・り激することが分かる。The doses adopted were 1 to 5 ml/ml for heparin and 1 to 5 ml/ml for heparan sulfate. The concentration ranged from 10 to 50 μg/ml. The people hired for this study, iJ, are plastic Zuma♂! This is the block method. The results reported in Table Vl are based on two experiments for t-1 nuclear cells. Showing Ronnie's number of junior uniforms SIEM. Heparin and heparan sulfate, humans The presence of hypotrophic serum is due to the shape of the eye cell colony in regular bone marrow culture. It can be seen that the formation is 1. intense.
これらの結果は、ヘパリンと硫酸ヘパランが夫々投与量51U/mlならひに5 0μg/mfの場合に、ヒ1−の目抜細胞の成長を誘発しうろことを示している 。These results indicate that if heparin and heparan sulfate were administered at a dose of 51 U/ml, At 0 μg/mf, it induces the growth of human eye cells and shows scales. .
実施例3 標準ヘパリンとフラキンパリンの、1核細胞形成に作用する成長印紙との相互作 用の調査 ねずみの目積細胞コロニーの形成に及ぼす標準ヘパリンとフラキンバリンの影響 を各種の成長因子の存在のもとに調査した。図1に示す結果は、少なくとも3f !lf類の別個の実験に基づいた1核細胞コロニー数の平均±S[λ1を示して いる。統5’l的有意性(*)はp<o、osに対するものである。Example 3 Interaction of standard heparin and fraquinparin with growth stamps that affect mononuclear cell formation research for Effects of standard heparin and frachimbaline on the formation of eye cell colonies in mice was investigated in the presence of various growth factors. The results shown in Figure 1 show that at least 3f ! Average number of mononuclear cell colonies based on separate experiments for lfs ± S [λ1 is shown There is. Statistical significance (*) is for p<o, os.
PqKj(ヘパリンならびにフラキノパリンは発育不全血清(MK−CSFリッ チ)の活性能力を向上させる。発育不全血li’lが他の成長因子で置換される 場合は、1核細胞形成に及はすヘパリンの影響は認知されない。この例は、例え ばIL3(Genzyme、アメリカ合衆国)、 lL6(Genzyme。PqKj (heparin and fracinoparin are h) improve the activation ability of hypoplastic blood is replaced by other growth factors In this case, no effect of heparin on mononuclear cell formation is recognized. This example is an analogy IL3 (Genzyme, USA), IL6 (Genzyme.
アメリカ合衆国)、G&I−C3F(Genzyme、アメリカ合衆国)または Ep。USA), G&I-C3F (Genzyme, USA) or Ep.
(Amersham、フランス)を添加する場合である。(Amersham, France).
ねずみの113またはIL5に向けられるモノクロナル抗体の、lL3または1 16により、発育不全血h’lならびにフラキシパリンにより、および、発育不 全血清ならびにヘパリンによって誘発されるねずみの巨核細胞(LIK)コロニ ーの形成に及はす影響も調査された。使用した実施要領は実施例1に記述のもの と同しである。下記の表■に示す結果は、2ないし3実験の平均±SEMを示し ている。IL3 or 1 of the monoclonal antibody directed against murine 113 or IL5. 16, hypoplasia h'l and fraxiparin, and hypoplasia Mouse megakaryocyte (LIK) colonies induced by whole serum and heparin The influence on the formation of The implementation procedure used is the one described in Example 1. is the same as The results shown in Table ■ below represent the mean ± SEM of 2 to 3 experiments. ing.
ねずみのIL3またはlL6に対して向けられるモノクロナル抗体の添加は添加 したIL3またはIL6の作用を中和させるが、フラキシパリンまたは標準ヘパ リンの活性を抑圧はしないことが分かる。このことはヘパリンの影響がIL3や 116には無関係であることを示唆している。Addition of monoclonal antibodies directed against murine IL3 or IL6 Fraxiparin or standard heparin It can be seen that phosphorus activity is not suppressed. This means that the effect of heparin is on IL3 and This suggests that it is unrelated to 116.
(以下余白) 表■ 実施例4 正常なマウスについての生体テスト l−造血および1核細胞ならびにそれらのコロニーの大きさに及はすフラキシバ リン■の!L体における影響フラキシパリン[有]を、0.4.20.40.2 00、及び+0001U/kgの濃度で1日2回4r+間、バルブ パー シー (Balb/c) マウスに皮−下注射を行った。“対照標準”マウスは、リン 酸塩I!l#剤(PBS。(Margin below) Table■ Example 4 In vivo testing on normal mice l- hematopoietic and mononuclear cells and their colony size Rin's! Effect on L-form Fraxiparin [Yes], 0.4.20.40.2 00 and +0001U/kg twice a day for 4r+ (Balb/c) mice were injected subcutaneously. “Control” mice are Acid acid I! l# agent (PBS.
ユーロビオ(Eurobio))だけを投与された。その動物は、最後の注射の 2日後、頚骨の脱臼によって犠牲にされた。Only Eurobio was administered. The animal received the last injection. Two days later, he was sacrificed due to dislocation of his tibia.
11に−CFU、GM−CFUならびに1核細胞の数、ならびに血液計数をfl ank、 C,等、シー、アール、エイシーエイディ、ニスシーアイ。11-CFU, GM-CFU and number of mononucleated cells, as well as blood counts, fl ank, C, etc., C, R, A.C.A.D., Nis.C.I.
パリ(C,R,Acad、 Sci、 Paris) 、 1991. 313 .553−558頁に記述された方法を用いて試験した。Paris (C, R, Acad, Sci, Paris), 1991. 313 .. Tested using the method described on pages 553-558.
骨髄細胞は、大関骨からめかつ、血液は心臓を刺してめた。Bone marrow cells were collected from the Ozeki bone, and blood was collected from the heart.
骨髄細胞は、m+につき2.15’ 単核細胞の濃度で、1核細胞前駆体または 入;に−CFUならびに顆粒単細胞前駆体またはGM−CFUの存在のもとに、 5組再培養した。Bone marrow cells are mononuclear cell precursors or in the presence of CFU and granule single cell precursors or GM-CFU; Five sets were recultured.
1核細胞(λ1K)の数は、培養されてはいなかったが、大腿骨から抽出の後、 培養皿に接種されていた骨髄細胞について評価した。血小板ならびに白血球の数 と、ヘモグロビン水準とを自動造血カウンタを用いて測定した。The number of mononuclear cells (λ1K) was not cultured, but after extraction from the femur, Bone marrow cells inoculated into culture dishes were evaluated. Platelet and white blood cell counts and hemoglobin levels were measured using an automatic hematopoietic counter.
表■ならびに■に示す結果は平均±SEMを示している。各群には5ないしそれ 以上のマウスが含まれている。統計的有意性(*)はp<0.05に対するもの である。The results shown in Tables ■ and ■ represent the mean ± SEM. Each group has 5 or more More than one mouse included. Statistical significance (*) is relative to p<0.05 It is.
(以下余白) これから分かるように、111【小板生成に及はすフラギシパリン0の刺激的効 果は最終11−射後、少なくとも511間持続する。これらの結果は、生体中で は、フラキシパリン■は1核細胞ならびに血小板の生成を著しく増大させること を示している。(Margin below) As can be seen, the stimulatory effect of 111 [fragiciparin 0 on platelet production] The effect lasts for at least 511 days after the last 11 shots. These results indicate that in vivo Fraxiparin significantly increases the production of mononuclear cells and platelets. It shows.
3−他のグリコサミノグリノJン類またはその類似品1分層または断11により 造111【についてめた結果硫酸デルマタン、硫酸デキスI−ラン(5000D a)、ヘパリン、製品Aならびに製品Bを、フラギシパリン■と同じ方法でマウ ス−匹につき注射1回当たり10μgの濃度で注射した。骨髄ならびに血液のサ ンプルは最終注射後2日目に採取した。本調査の結果を表X1に示す。3-Other glycosaminoglinos or similar products by 1 minute layer or section 11 111 [Dermatan sulfate, Dex I-lan sulfate (5000D a) Heparin, product A and product B were added to the mouse in the same manner as fragiciparin ■. Injected at a concentration of 10 μg per injection per mouse. bone marrow and blood Samples were collected 2 days after the final injection. The results of this investigation are shown in Table X1.
(以下余白) フラキンバリン■の場合のように、テスト製品は1核細胞ならびに血小板(製品 A)の生成を促進させうることが分かる。(Margin below) As in the case of frackinbaline, the test product tested mononuclear cells as well as platelets (product It can be seen that the production of A) can be promoted.
実施例5 5−フッ化ウラツルの注射によって惹起される髄機能不全に及はすフラギシパリ ン■と硫酸デキストランならびに製品Bの影響バルブ バー シー(Balb/ c)マウス(各litについて5−10−7ウス)にR功、150 mg/kg の5−フッ化ウラツルを注射した。Example 5 5-Fragicipari affecting medullary dysfunction induced by injection of fluoride Balb/ c) R gong, 150 mg/kg to mice (5-10-7 mice for each lit) of 5-fluoride was injected.
211後、フラキンパリン@(4o+u/kg)または製品B (4010/k lりは皮下注射した(4日間、1日1回注射)。“対照標準”マウスに対しては リン酸塩緩衝剤(PBS ユーロビオ)を用いた。その動物は頚1゛Iの睨[1 によって犠1′1にした。1゛1髄細11aは大腿骨から得また、血液は・し・ 臓をイ・lI[、て得たf;髄細胞を1ml当たり5.10’の濃度で、1週間 にわたり豚の発育不全結成の存在のもとに、^IK−CFUの数をテストするた めに、5組で再’if Rした。1核細胞(MK)の数を、培養はしていなかっ たか、大腿骨から抽出した後、培養皿に接種されていた骨髄細胞について評価し たfHa口、Z、C等、シー、アール、エーンーエーディーエスシーアイ、パリ (C,R,Acad、Sci、Paris) 、 1991.313゜553− 558頁)。血小板ならびに白血球の数、ならびにヘモグロビン水準を、自動造 血カウンターで測定した。After 211, Fraquinparin @ (4o+u/kg) or Product B (4010/k The first one was injected subcutaneously (once a day for 4 days). For “control” mice Phosphate buffer (PBS Eurobio) was used. The animal glares at the neck [1] I made it a sacrifice of 1'1. 1.1 The medullary 11a is obtained from the femur, and the blood is... The viscera was obtained by I.I., f; pulp cells were incubated at a concentration of 5.10'/ml for 1 week. In order to test the number of IK-CFU in the presence of stunted growth in pigs, To celebrate, the 5th group played 'if R' again. The number of mononuclear cells (MK) was not cultured. Alternatively, the bone marrow cells that had been extracted from the femur and then inoculated into a culture dish were evaluated. TafHaguchi, Z, C, etc., C, R, ADSCI, Paris (C,R,Acad,Sci,Paris), 1991.313゜553- 558 pages). Automatically calculates platelet and white blood cell counts and hemoglobin levels. Measured with a blood counter.
表Xllに示されている結果は、平均上SE&+を表示しており、統計的有意性 (ネ)は、P<0.05に対するものである。The results shown in Table Xll display SE&+ above the mean and are not statistically significant. (ne) is for P<0.05.
(以下余白) 1qられた結果は、5−フッ化ウラシルで処理したマウスにフラキノパリン■を 投与すれば目抜細胞の回復が加速されることを示している。かくてフラキノバリ ン0の注射後2日目と3日目に、MK−CPUならびに単離した目抜細胞の数は 、血小板数と同様に骨髄中で著しく増加している。(Margin below) 1q results showed that fraquinoparin was administered to mice treated with 5-fluorouracil. This shows that administration of this drug accelerates the recovery of plucked cells. Thus, Frachinobari On days 2 and 3 after injection of N0, the number of MK-CPUs and isolated cells was , are markedly increased in the bone marrow as well as the platelet count.
硫酸デキストラン(5000口a)ならびに製品Bを、投与filOμli/注 射てフラギシバリン■とおなしようにして、5−フッ化ウラシル処理したマウス に注射した。Dextran sulfate (5000 ml a) and product B were administered filOμli/injection. Mice treated with 5-fluoride uracil after being shot with fragicivalin■ was injected into.
これら2製品の投与も、最終注射後2日目に、血小板の回復を加速している。Administration of these two products also accelerated platelet recovery two days after the final injection.
実施例6 グリコサミノグリカン類の作用の特殊性光B1[のための補足実験ヘパリンに対 する主要な解毒剤である硫酸プロタミン(ラボラトリーズ チョーイ バリ(L aboratoires Choay Paris)lの効果を、実施例1に記 述の実施要約でねずみの骨髄培養でテストした。プロタミンは50−100μg /mlのallては、フラキシパリン■の活性を完全に中和する。Example 6 Specialities of the action of glycosaminoglycans Supplementary experiments for light B1 [on heparin] Protamine sulfate (Laboratories Choi Bali (L) is the main antidote for The effect of aboratoires Choay Paris) is described in Example 1. Tested in murine bone marrow cultures in the described implementation summary. Protamine is 50-100μg /ml completely neutralizes the activity of Fraxiparin.
ヘパリナーゼ1シグマ アメリカ合衆国(Sjgma、USA) ]ならびにコ ントロイチナーゼABC(シグマ アメリカ合衆国(Sigma、USA) 1 は0.1−1 μg/mlの濃度で添加する場合は、目抜細胞コロニーの形成を 著しく抑止する。これらの結果は、グリコサミノグリカン類が1該細胞について 観察された活性の原因であることを明示している。Heparinase 1 Sigma United States (Sjgma, USA)] and Co. Introitinase ABC (Sigma, USA) 1 When added at a concentration of 0.1-1 μg/ml, formation of rough cell colonies may be inhibited. Significantly deter. These results indicate that glycosaminoglycans are 1 for the cells. clearly shown to be responsible for the observed activity.
これらの調査の結果は夫々表X1]【ならびにX[Vに対照されている。これら は3実験の平均±SEMを示している。統計的有意性(ネ)はp < 0.05 に対するものである。The results of these studies are compared in Tables X1] and X[V, respectively. these indicates the mean ± SEM of 3 experiments. Statistical significance (ne) is p < 0.05 It is for.
(以下余白) 表X lit ねずみの骨髄I3養におけるフラキシバリン■の作mに及はす硫酸プロタミンの 影響 表XIV 生体中のλ1にコロニーの形成に及はすヘバリナーゼとコントロイチナーゼAB Cの影9!l(2,10’の細胞)准フ〇ニー /2 * 105111!!P CT/FR93100458 ,−、、、、、、、−PCT/FR93100458フロントページの続き (72)発明者 ロールモー、ジャンークロードフランス、クレムリンーピセッ トル F −94270ルー カルノー 16 (72)発明者 ペティトウ、モーリスフランス、パリ F −75013ルー ドウジャベロ 65(Margin below) Table X lit Effects of protamine sulfate on the effects of fraxivalin in mouse bone marrow I3 nutrition influence Table XIV Hebarinase and chontroitinase AB contribute to colony formation on λ1 in living organisms Shadow of C 9! l (2,10' cells) Jun Funny / 2 * 105111! ! P CT/FR93100458 ,-,,,,,,,-Continuation of PCT/FR93100458 front page (72) Inventors: Lormeaux, Jean-Claude France, Kremlin Piset Tor F -94270 Roux Carnot 16 (72) Inventor: Pettitou, Maurice France, Paris F-75013 Roux Doujabero 65
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005187435A (en) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Otsuka Chemical Co Ltd | Thrombocyte production promoting composition |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5646130A (en) * | 1995-06-30 | 1997-07-08 | Ocean University Of Oingdao | Low molecular weight sulfated polysaccharides and uses thereof |
WO1997025051A1 (en) * | 1996-01-11 | 1997-07-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Oral administration of effective amounts of forms of hyaluronic acid |
AU4938397A (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Methods of elevating amounts of hyaluronan in the human body |
US6593310B1 (en) * | 2000-11-21 | 2003-07-15 | Arthropharm Pty. Ltd. | Treatment of osteoporosis |
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Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3466365A (en) * | 1967-07-24 | 1969-09-09 | White Lab Inc | Antiviral compositions and method of use |
FR2478646A2 (en) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | MUCOPOLYSACCHARIDIC COMPOSITION HAVING A COAGULATION REGULATING ACTIVITY, MEDICAMENT CONTAINING THE SAME, AND METHOD FOR OBTAINING THE SAME |
US4258034A (en) * | 1979-11-05 | 1981-03-24 | American Cyanamid Company | Lactobionic acid poly(H-sulfate) and salts thereof useful as complement inhibitors |
DE3441835A1 (en) * | 1984-11-15 | 1986-05-22 | Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München | Haemostatic composition |
IT1208509B (en) * | 1985-03-13 | 1989-07-10 | Mediolanum Farmaceutici Srl | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NATURALLY PURE NATURAL EPARAN SULPHATE AND DERMATAN SULPHATE AND THEIR PHARMACEUTICAL USE. |
FR2597484B1 (en) * | 1986-04-17 | 1988-12-23 | Sanofi Sa | GLYCOSAMINOGLYCANS OF THE HEPARIN OR HEPARANE-SULPHATE TYPE WITH ACTIVITY ON CELL DIVISION AND DIFFERENTIATION, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS. |
ZA878877B (en) * | 1986-11-29 | 1988-05-24 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of diseases caused by viruses |
FR2614026B1 (en) * | 1987-04-16 | 1992-04-17 | Sanofi Sa | LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS WITH REGULAR STRUCTURE, THEIR PREPARATION AND THEIR BIOLOGICAL APPLICATIONS |
EP0504361A4 (en) * | 1990-10-05 | 1994-08-17 | Systemix Inc | Megakaryocyte and platelet growth, production and composition |
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1992
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005187435A (en) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Otsuka Chemical Co Ltd | Thrombocyte production promoting composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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