JPH07506093A - 長期自己免疫状態を治療するためのミコバクテリウム・バッカエ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 長期自己免疫状態を治療するためのミコバクテリウム・バラカニ本発明は、感染 によって始まる自己免疫反応に関連した精神病の治療、並びに慢性的感染に関す る自己免疫仲介結果（ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎ。

ｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）（ブドウ 膜炎以外）の治療に関する。

英国特許第２１５６６７３号には、死滅させたミコバクテリウム・バッカ、１（ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）細胞を含んでいる免疫治療剤が記 述されている。これらの薬剤は、ミコバクテリウム病、特に結核およびらい病の 免疫治療で有効性を示す。この免疫治療剤を用いると、よく知られているように 化学治療単独では取り除くのが困難な、結核またはらい病の原因となっている頑 固なバチルス属を取り除くのが容易になると述べられている。この免疫治療剤が 示す作用は、「保護」共通ミコバクテリウム抗原を有利に提示することによるも のであると共に、不利な免疫機構を調節する活性を示す免疫抑制決定基を含有し ていることによるものであると考えられると、その明細書の中に示されている。

その結果として、ミコバクテリウム病に通常存在している組織壊死形態の免疫を 存在させることなく、バチルス属が有する共通ミコバクテリウム抗原内容物を通 してその免疫系が「頑固な」バチルス属を認識しらげると共に、この病気の治療 または診断を行うための、Ｍ、バラカニの全有機体が活性材料として含まれてい る組成物が記述されている。このＭ　バラカニの調合物は、種々の自己免疫病の 治療、特にリウマチ様関節炎、強直性を椎炎またはレイター（Ｒｅｉｔｅｒ）症 候群を含む関節炎状態を治療するに有効性を示すと述べられている。

国際特許ＰＣＴ／ＧＢ９０１０１３１８号には、活性材料としてＭ。

バラカニを含んでいる組成物は、患者がアガラクトシル（ａｇａｌａｃｔｏｓｙ ｌ）ＩｇＧを異常に高い割合で示す他の病理状態の治療で有効性を示し、そして またマクロファージによってインターロイキン−６および／または腫瘍壊死因子 が異常に高い度合で放出されることによって引き起こされるか或はそれに伴う慢 性の炎症障害の治療で有効性を示すことが開示されている。この明細書は、特に 、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病、反応性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイド −シス、潰瘍性大腸炎、乾癖、全身性エリテマトーデス（特にＳｊｏｇｒｅｎ症 候群が伴う時）、多発性硬化症、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、原発性 真性糖尿病、およびある種の移植片拒絶の治療を言及している。

国際特許ＰＣＴ／ＧＢ９０１０１１６９号には、エイズ症候群発症の遅延または 予防で用いるための、Ｍ、バラカニがら誘導した抗原性および／または免疫調節 材料が開示されている。

加つるに、まだ公開されていない我々の国際特許ｐＣＴ／ＧＢ９１１０１９７０ 号には、ブドウ膜炎、らい病に関する後期の免疫仲介結果（これは失明の原因と なる）の治療でＭ、バラカニを用いることが開示き感染を伴う可能性のある他の 数多くの状態に対してもまたＭ、バッヵエが有効性を示すと言った驚くべき観察 を基にしている。

精神分裂病および繰うつ病の如き精神病は、過去または進行している潜在的感染 の結果として生じる自己免疫反応に関係していると提案されている。これに関す る証拠は、異常なりおよびＴリンパ球機能、例えばＢ細胞の増加、Ｔ細胞の減少 およびサプレッサー細胞レベルの変化などによって与えられており、これらは、 精神分裂病で観察されている（例えばＰ、５ｉｒｏｔａ、ｌ５ｒａｅｌ　Ｊ、Ｍ ｅｄ、Ｓｃｉ。

１９９０．２６．６９４−６９７；Ｊ、Ｇ、Ｋｎｉｇｈｔ、Ｍｅｔｈａｎｄ　Ｆ ｉｎｄ　Ｅｘｐｔｌ　ＣＬｉｎ；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８４．６４．３’ ９５−４０３；Ｈ，Ｈ，Ｆｕｄｅｎｂｅｒｇ他、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ　＆　 Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、１９８４゜３８．２８５−２９０；Ｆ、Ｖｉ ｌｌｅｍａｉｎ他、Ａｎｎａｌ、Ｎ。

Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、１９８７．４９６．６６９−６７５；およびＧａｎｇ ｕｌｉ他、Ａｎｎａｌ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、１９８７．４９６．６７ ６−６８５参照）。また、精神分裂病とリウマチ様関節炎は同じ患者内ではほと んど生じないと言った観察によってもその証拠が得られている（Ｔ、Ｄ、５ｐｅ ｃｔｏｒ、Ｊ、Ｓｉ　１ｍａｎ１Ｂｒｉｔ、Ｊ、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、１ ９８７．２６．３０７−３１０）。我々は、遺伝的に決定される、互いに排他的 な、潜在的感染、恐らくはミコバクテリウム感染によって精神分裂病とリウマチ 様関節炎が生じ得ると考えている。限られた試行の中で我々は、精神分裂病にか は自己免疫反応に関連した精神病の治療で有効性を示し得ると考えている。

我々はまた、慢性的感染に関する免疫仲介結果の治療でＭ、バラカニが有効性を 示すことを見い出した。

チャガ（Ｃｈａｇａ）病（南アメリカトリパノソーマ症）は、原生動物感染に関 連した病気の例であり、これの結果として後期に心筋炎が生じ、これは通常患者 の死をもたらす。Ｍ、バラカニで治療すると、心筋炎の罹病率が低下し得る。

上記病気の別の例はＴａｋａｙａｓｕ関節炎であり、これは、ミコバクテリウム 感染が原因となる結核に関連している。免疫仲介の可能性がある、血管閉塞病を 含む上記および他の血管病は、Ｍ、バラカニを用いることで予防および治療され 得ると考えられる。

また、Ｍ、バラカニは、免疫仲介の可能性がある、糖尿病に関連した血管合併症 の予防および治療で有効性を示し得ると考えられる。

従って、本発明は、自己免疫反応に関連した精神病を治療する方法を提供するも のであり、この方法は、ミコバクテリウム・バラカニから誘導される抗原性およ び免疫調節材料を含んでいる治療組成物の有効量を上記状態で苦しんでいる患者 に投与することを含んでいる。

本発明は更に、自己免疫反応に関連した精神病を治療する治療剤の製造で用いる ための、Ｍ、バラカニから誘導される抗原性および免疫調節材料を提供する。

本発明は特に細菌もｊは原生動物感染、例えばミコバクテリウム感染の治療を意 図したものである。

好適には、この抗原性または免疫調節材料は、ミコバクテリウム感染の如き感染 によって始まる自己免疫反応に関連した精神病の治療で用いるに適している。上 記感染は、自己免疫応答の引金となる過去の感染であってもよい。また、この自 己免疫応答は、潜在的な、即ち容易には検出不可能な進行中の感染、例えばミコ バクテリウム感染によっても始まり得る。

本発明の治療剤は、便利に、従って好適には、死滅したＭ、バラカニ細胞、最も 好適にはオートクレーブにかけるか或は照射することによって死滅させた細胞を 含んでいる。この治療剤は、通常、希釈剤１ｍＬ当たり１０８個以上の微生物、 好適には希釈剤１ｍＬ当たり１０”個からＩＱ１１個の死滅したＭ　バラカニ微 生物を含んでいる。

この希釈剤は、発熱因子が入っていない注射用食塩水単独か、或はｐＨが８．０ のホウ酸塩緩衝液であってもよい。この希釈剤は無菌である必要がある。適切な ホウ酸塩緩衝液は下記の通りである：Ｎａ２Ｂ４０ｔ”１ＯＨ２０３，６３ｇＴ ｗｅｅｎ　８０　領０００５％ 蒸留水　１リツトルになるまで。

好適なＭ、バラカニ株は、中央ウガンダのランプ（Ｌ　ａ　ｎ　ｇ　ｏ）地区か ら入手した泥サンプルから単離した、Ｒ８７７Ｒと表示する株である（Ｊ、Ｌ、 ５ｔａｎｆｏｒｄおよびＲｌＣ，、Ｐａｕｌ、Ａｎｎ。

ｍ）亜種に属している。生化学および抗原性判断基準により、これはＭ。

バラカニに属しているとして同定され得る（Ｒ，Ｂｏｎ　ｉ　ｅｋｅ、Ｓ。

Ｅ、ＪｕｈａｓｚＳＺｅｎｔｒ　ａｌｂｌ、　Ｂａｋｔｅｒｉｏｌ。

Ｐａｒａｓｉｔｅｎｋｄ、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｓｋｒ、　Ｈｙｇ。

Ａｂｔ、　１、Ｏｒｉｇ、　、１９６４．１９２．１３３゜このＲ８７７Ｒと表 示する株を、ブダペスト協定下、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏ ｆ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅｓ　（ＮＣＴＣ）Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｕｂｌｉｃ 　Ｈｅａｌｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏ１１ｎｄａｌｅ　Ａｖｅｎｕｅ、 ｏンドン　ＮＷ９　５ＨＴ、英国に、１９８４年２月１３日付けでＮＣＴＣ番号 １１６５９下で寄託した。

この治療剤の製造に関して、適切な固体状培地の上で微生物Ｍ、バツカエを増殖 させることができる。寒天で固化させた修飾５ａｕｔｏｎ液状培地が好適である （Ｓ、Ｖ、ＢｏｙｄｅｎおよびＥ、５ｏｒｋｉｎ、、Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏ、１９ ７７　７５．１５）。好適には、この固体状培地は寒天を１．３％含んでいる。

この微生物を接種した培地を一般に３２℃で２８日間嫌気インキュベートするこ とで、この微生物を増殖させることができる。この有機体を収穫した後、重量測 定し、希釈剤の中に懸濁させる。この希釈剤は緩衝させていない食塩水であって もよいが、好適にはホウ酸緩衝食塩水であり、上述したＴｗｅｅｎ　８０の如き 界面活性剤を含んでいる。この懸濁液を希釈して１ｍＬ当たりの微生物が１００ ｍｇになるようにする。さらなる希釈では、好適にはホウ酸緩衝食塩水を用いて 、マルチドース（ｍｕｌ　ｔ　ｉｄ、ｏｓｅ）小びんの中に入れた懸濁液が１ｍ Ｌ当たり１０ｍｇの微生物（湿潤重量）を含有するよば化学的に死滅させてもよ いが、例えば１５ｐｓｉ　（１０３，５ｋＰａ）で１５分間（１１５℃−１２５ ℃）オートクレーブにかけることによってこれらの微生物を死滅させるのが好適 である。照射よりもオートクレーブにかける方がより有効な調合物が得られるこ とを見い出した。

一般に、０．１−０．２ｍＬの範囲、好適には０．１ｍＬの用量で陵内注射する ことによって、この治療剤の投与を行う。１回の投薬量は、一般に、死滅したＭ 、バラカニ微生物を１０７から１０１０個含んでいる。

死滅したＭ、バラカニを１０８から１０’個含んでいる単一用量を患者に投与す るのが好適である。その患者の状態に応じて、投与を１回行うか或は投与を繰り 返してもよい。

この治療剤は一般に陵内注射によって投与され得るが、他のルート、例えば経口 投与なども用いられ得る。

２種以上のＭ、バッカ二株を用いること、および／または密接に関係している他 のミコバクテリウム種、例えばＭ、ノンクロモゲニクム（Ｍ。

ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎ　ｉ　ｃｕｍ）またはＭ、キタｘ−（Ｍ、ｃｈ　ｉ　 ｔａｅ）などをこの抗原性もしくは免疫調節材料の中に含めることも有利で−あ る可能性があり、これは本発明の範囲内である。ツベルクリンを含めることも可 能である。

この治療剤はさらなる材料、例えばアジュバント、防腐剤、安定剤などを含んで いてもよい。これは、無菌の注射可能液状形態でか、或は使用前に再構成する無 菌の凍結乾燥形態で供給され得る。

Ｍ、バラカニをそのまま用いるか、或はこの有機体の抽出液または分寒天を１． ３％用いて固化させた修飾５ａｕｔｏｎ培地から成る固体状培地ノ上でＭ、　／ ＜ッカエＮＣＴＣ１１６５９を増殖させる。この培地に上記微生物を接種した後 、３２℃で２８日間インキュベートすることにより、この微生物を増殖および成 熟させることができる。次に、この寒天の表面を穏やかにかき落とすことによっ てこの微生物を収穫し、重量測定（乾燥させることな（）を行った後、ｐＨ８の Ｍ／１５ホウ酸塩緩衝食塩水内に懸濁させることにより、食塩水１ｍＬ当たりの 微生物が１０ｍｇになるようにする。この懸濁液を５ｍＬの小びんに分けた後、 １５ｐｓｉ　（１０３，５ｋＰａ）で１５分間オートクレーブにかけることによ り、これらの微生物を死滅させる。冷却後、このようにして製造した治療剤を使 用するまで４℃で貯蔵する。単一用量は、Ｍ、バラカニを湿潤重量で１ｍｇ含ん でいる０、１ｍＬの上記懸濁液から成っており、使用直前に激しく振とうすべき である。一般に、この用量を左三角筋に陵内注射することによって与える。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年８月１９日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．感染によって始まる自己免疫反応に関連した精神病を治療するか或は慢性感 染に関する自己免疫仲介結果（ブドウ膜炎以外）を治療するための治療剤の製造 における、ミコバクテリウム・バッカエから誘導される抗原性および／または免 疫調節材料の使用。
2. ２．感染によって始まる自己免疫反応に関連した精神病を治療するための治療剤 の製造における、請求の範囲１記載の抗原性および／または免疫調節材料の使用 。
3. ３．Ｍ．バッカエから誘導される抗原性および／または免疫調節材料が死滅した Ｍ．バッカエ細胞を含んでいる請求の範囲１または２記載の使用。
4. ４．該Ｍ．バッカエ細胞をオートクレーブにかけることによって死滅させる請求 の範囲３記載の使用。
5. ５．該Ｍ．バッカエから誘導される材料が、ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｃｔｉ ｏｎｏｆＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅｓ（ＮＣＴＣ）ＣｅｎｔｒａｌＰｕｂｌｉｃＨ ｅａｌｔｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＣｏｌｉｎｄａｌｅＡｖｅｎｕｅ、ロンドン ＮＷ９５ＨＴ、英国に１９８４年２月１３日付けでＮＣＴＣ番号１１６５９下で 寄託した如き株から誘導されるものである前請求の範囲いずれか１項記載の使用 。
6. ６．該治療剤が１用量当たり１０７から１０１０個のＭ．バッカエ微生物由来の 抗原性および／または免疫調節材料を含んでいる前請求の範囲いずれか１項記載 の使用。
7. ７．感染によって始まる自己免疫反応に関連した精神病を治療するか或は慢性感 染に関する自己免疫仲介結果（ブドウ膜炎以外）を治療する方法において、ミコ バクテリウム・バッカエから誘導される抗原性および／または免疫調節材料の有 効量を上記状態で苦しんでいる患者に投与することを含む方法。
8. ８．該Ｍ．バッカエから誘導される材料が請求の範囲２から６いずれか１項で定 義した如きものである請求の範囲７記載の方法。
9. ９．感染によって始まる自己免疫反応に関連した精神病を治療するか或は慢性感 染に関する自己免疫仲介結果（ブドウ膜炎以外）を治療する時用いるための、ミ コバクテリウム・バッカエから誘導される抗原性および／または免疫調節材料を 含んでいる製品。
10. １０．該Ｍ．バッカエから誘導される材料が請求の範囲２から６いずれか１項で 定義した如きものである請求の範囲９記載の方法。
11. １１．感染によって始まる自己免疫反応に関連した精神病を治療するか或は慢性 感染に関する自己免疫仲介結果（ブドウ膜炎以外）を治療する時用いるための薬 剤において、ミコバクテリウム・バッカエから誘導される抗原性および／または 免疫調節材料を含んでいる薬剤。
12. １２．該Ｍ．バッカエから誘導される材料が請求の範囲２から６いずれか１項で 定義した如きものである請求の範囲１１記載の薬剤。