JPH07505618A

JPH07505618A - Process for producing 3-acyl androstadiene

Info

Publication number: JPH07505618A
Application number: JP5514211A
Authority: JP
Inventors: ベイン，ニール・ハワード; マクガイア，マイケル
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1992-02-07
Filing date: 1993-02-05
Publication date: 1995-06-22
Also published as: MX9300677A; IL104601A0; SI9300067A; MA22787A1; EP0626972A1; AU3612893A; ZA93802B; CA2129347A1; EP0626972A4; CN1078474A; TW241266B; KR950700320A; WO1993016098A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】３−アンルアンドロスタジエンの製法本発明は置換ステロイド性ジエンを製造するための改良方法に関する。かかる化合物は、ステロイド５−α−レダクターゼを抑制するのに有用であるとして、１９９１年５月２１日付けでホルッ（Ｈａｌｔ）らに発行された米国特許第５，０１７．５６８号に記載されている。[Detailed description of the invention] 3-Anluandrostadiene production method This invention relates to an improved method for producing substituted steroidal dienes. Such change The compound has been recognized as useful in inhibiting steroid 5-α-reductase. U.S. Patent No. 5,0, issued May 21, 991, to Halt et al. 17.568.

発明の背景置換ステロイド性ジエン誘導体の製法が以前に開示されている。特に、ステロイド性α、β−不飽和−３−ケトンを３−ブロモ−３，５−ジエン中間体（収率４０％）に変換するのに臭化オキサリルを使用し、つづいて触媒作用性またはアルキルリチウム媒介カルボン酸誘導体（Ｎ−ブチルリチウムを用いた場合の収率１５％）に付して、ステロイド性３．５−ジエン−３−カルボン酸誘導体を得ることが米国特許第５．０１７．５６８号にて報告されている。Background of the invention Methods for making substituted steroidal diene derivatives have been previously disclosed. In particular, steroids converting α,β-unsaturated-3-ketone into 3-bromo-3,5-diene intermediate (yield: 4 0%), followed by catalytic or alkaline Kirlithium-mediated carboxylic acid derivative (yield 1 when using N-butyllithium) 5%) to obtain steroidal 3,5-diene-3-carboxylic acid derivatives. is reported in US Pat. No. 5.017.568.

全体が低収率であることに加えて、この開示のもう一つ別の欠点は、臭化オキサリルが貯蔵するのに困難な液体であり、かつ工業的に製造するのに必要な大量の量を商業上入手できない毒性の高価な液体であるということである。In addition to the overall low yield, another drawback of this disclosure is that Lili is a difficult liquid to store and requires large quantities to be manufactured industrially. It is a toxic and expensive liquid that is not commercially available in quantities.

ステロイド性α、β−不飽和ケトンをクロロ−ステロイド性ジエンにハロゲン化するのに塩化オキサリルを使用することは、結果として下限状態で進行するにすぎない。さらには、得られるクロロ置換基は相対的に反応性が低く、その後の変形にて無用の合成手段を必要とする。かくして、当該分野において、ステロイド性α、β−不飽和ケトンをその対応するカルボン酸−１，３−ジエン誘導体に変換するのに、安全性、経済的かつ信頼性のある方法に対する要求がある。Halogenation of steroidal α,β-unsaturated ketones to chloro-steroidal dienes The use of oxalyl chloride to Ginai. Furthermore, the resulting chloro substituents are relatively less reactive and less susceptible to subsequent modification. Requires unnecessary synthetic means. Thus, in the field, steroids α,β-unsaturated ketones are converted into their corresponding carboxylic acid-1,3-diene derivatives. There is a need for a safe, economical and reliable method to replace

発明の要約本発明は同一分子における多官能基をフルオロスルホニル化する方法に関する。Summary of the invention The present invention relates to a method for fluorosulfonylating multiple functional groups in the same molecule.

詳しくは、本発明は、３−オン−４−エン−１７−カルボン酸のステロイド性化合物を同時にフルオロスルホニル化およびアミド化する方法に関する。Specifically, the present invention provides steroidalization of 3-one-4-ene-17-carboxylic acid. The present invention relates to a method for simultaneously fluorosulfonylating and amidating compounds.

詳しくは、本発明は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β −カルボキシアミド−３−カルボン酸を製造するための改良法に関する。Specifically, the present invention provides Nt-butyl-androst-3,5-diene-17β - An improved method for producing carboxamido-3-carboxylic acids.

さらなる態様において、本発明は、本発明の方法にて有用な新規中間体を提供する。In a further aspect, the invention provides novel intermediates useful in the methods of the invention. Ru.

発明の詳細な説明ルオロスルホニルへの、かつ１７−カルボン酸の１７−カルボキンアミドへの変形を、中間体を単離することなく、単一反応にて実施することを意味する。Detailed description of the invention conversion of 17-carboxylic acid to fluorosulfonyl and to 17-carboxinamide It is meant to be carried out in a single reaction without isolation of intermediates.

前記および残りの明細書および請求の範囲の全体を通して用いられるように、ステロイド核の炭素を以下のように番号付け、ステロイド核の環を文字で分類する：式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物は、適宜、当該分野における当業者によく知られた方法により形成される。As used throughout the foregoing and the remaining specification and claims, Number the carbons in the steroid nucleus as shown below, and classify the rings in the steroid nucleus by letter. : Pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates of the compound of formula (I), as appropriate, include formed by methods well known to those skilled in the art.

本発明は、（ａ）式（■）。The present invention (a) Formula (■).

で示される化合物を、溶媒中、無水フルオロスルホン酸および塩基と反応させ：（ｂ）該反応を過剰量のＨ−Ｒｌ　（ここで、Ｒｌは後記と同意義である）でり工ンチし、式（■）：［式中、Ｒ１は後記と同意義である］で示される化合物を形成し；および（Ｃ）ついで、式（Ｉ［［）の化合物を、カップリング試薬の存在下、金属一触媒作用性カップリング反応にて反応させ、続いて、所望により、適用できるならば、加水分解反応に付し、式（１）で示される化合物を形成させ、その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成することを特徴とする、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲｓおよびＲ４は、各々、独立して、水素、ＣＩ−１アルキル、Ｃト６シクロアルキル、フェニルから選択されるか、またはＲｓおよびＲ４はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素および窒素から選択される１個までの別のへテロ原子からなる５〜６員の飽和環を意味し、およびＲ２は酸またはエステルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の製法を提供する。A compound represented by is reacted with fluorosulfonic anhydride and a base in a solvent: (b) The reaction is carried out with an excess amount of H-Rl (where Rl has the same meaning as below). The formula (■): [In the formula, R1 has the same meaning as below] forming a compound represented by; and (C) Then, a compound of formula (I [[) is added to a metal catalyst in the presence of a coupling reagent react in a mediated coupling reaction, optionally followed by For example, a compound represented by formula (1) is formed by subjecting it to a hydrolysis reaction, and then the desired to form a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. Formula (I): [wherein R1 is NR3R4, where Rs and R4 are each independently, selected from hydrogen, CI-1 alkyl, C-cycloalkyl, phenyl, Or Rs and R4 together with the nitrogen to which they are bonded are oxygen and nitrogen. means a 5- to 6-membered saturated ring consisting of up to one other heteroatom selected from and R2 means acid or ester] Preparation of a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof provide law.

好まし《は、式■の化合物を式■に変換する反応は、−７８℃から２０℃までの温度で実施される：特に好ましい温度範囲は一１０℃から１０℃である。Preferably, the reaction for converting the compound of formula (1) to formula (2) is carried out at -78°C to 20°C. A particularly preferred temperature range is from -10°C to 10°C.

好まし《は、式■の化合物を式工の化合物に変換する反応は、２５℃〜１００℃ の温度で実施する．特に好ましい温度範囲は５０〜９０℃である。Preferably, the reaction for converting the compound of formula (1) to the compound of formula (2) is carried out at 25°C to 100°C The test is carried out at a temperature of A particularly preferred temperature range is 50 to 90°C.

式■の化合物、それ自体は、式Ｉの化合物を製造する際の中間体として特に有用である。Compounds of formula ■, as such, are particularly useful as intermediates in the preparation of compounds of formula I It is.

本明細書および請求の範囲にて用いる場合、特に断らない限り、ｃｌ−１アルキルは、炭素数１−ｎの直鎖または分枝鎖状の炭化水素を意味する。As used herein and in the claims, unless otherwise specified, cl-1 alkyl R means a straight chain or branched hydrocarbon having 1 to n carbon atoms.

本明細書および請求の範囲にて用いる場合の「酸」なる語は、−ＣＯＯＨ。As used herein and in the claims, the term "acid" is -COOH.

Ｐ（ＯＸＯＨ）！、−ＰＨ（０）ＯＨ，−ＳＯｘ　Ｈ　’１６　ヨびー（ＣＨｚ）＋−ｓ　ＣＯＯＨＩ：限定されるものではないが、プロトン供与体としての作用能を有するいずれの基も意味する。P(OXOH)! , -PH(0)OH, -SOx H '16 Yobi (CHz )+-s COOHI: Although not limited to, acting as a proton donor It means any functional group.

本明細書および請求の範囲にて用いる場合の「エステル」なる語は、供与可能なブトロン（複数）がアルキル置換基により置き換えられている、前記した酸からなる基を意味する。As used herein and in the claims, the term "ester" refers to From the acids mentioned above, in which the butrone(s) are replaced by an alkyl substituent It means a group.

本明細書および請求の範囲にて用いる場合の「溶媒」なる語は、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、エチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メタノールまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒を意味する。As used herein and in the claims, the term "solvent" refers to methylene chloride, Ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran (THF), Ethyl ether, toluene, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, methanol or or an organic solvent such as dimethylformamide.

好ましくは、式■の化合物を製造するのに用いる塩基はトリエチルアミンまたはピリジンであり、最も好ましくはピリジンである。好ましくは、式■の化合物を製造するのに用いる溶媒は塩化メチレンである。好ましくは、該金属触媒作用性カップリング反応において用いる触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。Preferably, the base used to prepare the compound of formula (III) is triethylamine or Pyridine, most preferably pyridine. Preferably, the compound of formula The solvent used in the production is methylene chloride. Preferably, the metal catalytic The catalyst used in the coupling reaction is palladium(II) acetate.

式（＋）中、Ｒ２を記載するのに用いる好ましい酸は、−ＣＯＯＨ，　一Ｐ（○ ）（ＯＨ）、、−ＰＨ（０）ＯＨ，−ＳＯ３Ｍおよび（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨを包含ｔ６。In formula (+), preferred acids used to describe R2 are -COOH, 1P(○ ) (OH), -PH(0)OH, -SO3M and (CH2)l-COOH Inclusion t6.

そのうち、特に好ましい酸は一ＣＯＯＨである。Among these, a particularly preferred acid is mono-COOH.

本明細書および請求の範囲にて用いる場合の「金属一触媒作用性カップリング反応」なる語は、得られたフルオロスルホン化化合物を、適当な有機溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド−アルカノール（ＣＩ　Ｃｏ）溶液（エステルが望ましい場合）またはトルエン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦまたはＣ　４　Ｃ　ｓ　Ｏ　Ｈ（酸が望ましい場合）中、塩基、好まし《は第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくはトリブチルアミン、または水性ＫＯＨもしくは水性ＮａｏＨ：ビス（ジフェニルホスフィノ）アルカン、好ましくは１．３− ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンまたはトリー〇ートリルホスフインのようなホスフィン、および金属触媒、好ましくは酢酸パラジウム（■）、塩化ノ《ラジウム（Ｉｔ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）アセテートと反応させ、それにより金属化複合体を形成させ、ついでカップリング試薬を添加することを意味する。“Metal-catalytic coupling reaction” as used herein and in the claims. The term "reaction" refers to the reaction of the resulting fluorosulfonated compound in a suitable organic solvent, preferably or dimethyl sulfoxide-alkanol (CICo) solution (ester is desired). or toluene, dimethylformamide, THF or C4C In sOH (if an acid is desired) a base, preferably a tertiary amine, e.g. ethylamine, pyridine or tributylamine, or aqueous KOH or is aqueous NaoH:bis(diphenylphosphino)alkane, preferably 1,3- such as bis(diphenylphosphino)propane or tri-trilylphosphine. phosphine, and a metal catalyst, preferably palladium acetate (■), chloride Radium (It) and bis(triphenylphosphine) palladium (n) acetate tate, thereby forming a metallized complex, followed by a coupling assay. It means adding medicine.

本明細書および請求の範囲にて用いる場合の「カップリング試薬」なる語は、該金属化複合体中に挿入され、その後に脱離され、対応するエステルまたは酸を生成する能力を有する化合物を意味する。好ましいカップリング試薬は、本明細書中に記載されているように、それが金属一触媒作用性かノブリング反応に加えられた場合、本明細書中に開示されているような好ましい酸およびエステル基を生成するものであり、一酸化炭素（−ＣＯＯＣＩ−ｓを生成）、ギ酸（−ＣＯＯＨを生成）、酢酸エチルトリブチル錫（　Ｃ　Ｈ　＊　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｈを生成）、ホスホン酸ジメチル（一Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を生成）　お及び次亜’）：／酸（ −ＰＨ（０）ＯＨを生成）触媒である。As used herein and in the claims, the term "coupling reagent" refers to inserted into the metallized complex and subsequently desorbed to yield the corresponding ester or acid. means a compound that has the ability to Preferred coupling reagents are described herein. Whether it is metal-catalyzed or added to the Knobling reaction, as described in when used, yielding the preferred acid and ester groups as disclosed herein. carbon monoxide (-COOCI-s), formic acid (-COOH ), ethyltributyltin acetate (produces C H * C O O H), Dimethyl phosphonate (produces P(O)(OH)2):/acid ( -PH(0)OH) catalyst.

本発明の方法を用いて式（Ｉ）の好ましい化合物を製造するにおいては、次式（ ■）：［式中、Ｒ１はＣ０ＮＲ”Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、各々、独立して、水素、Ｃ３−アルキル、Ｃト４ンクロアルキル、フェニルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素および窒素から選択される１個までの別のへテロ原子からなる５〜６員の飽和環を意味する］で示される新規中間体を合成する。In preparing preferred compounds of formula (I) using the method of the present invention, the following formula ( ■): [wherein R1 is C0NR''R4, where R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, C3-alkyl, C4-chloroalkyl, phenyl , or R3 and R4 together with the nitrogen to which they are attached represent oxygen and nitrogen means a 5- to 6-membered saturated ring consisting of up to one other heteroatom selected from ] A new intermediate is synthesized.

したがって、好ましくは、本発明の方法は、構造式■Ａ：で示される化合物を製造し、それを１または２工程にて次の構造式（ＩＡ）：で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に変換するのに特に有用である。Therefore, preferably, the method of the present invention produces a compound represented by the structural formula A: and synthesize it in one or two steps into a compound represented by the following structural formula (IA) or Particularly useful for converting into pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof. Ru.

前記操作に従えば、当業者であれば、さらに何ら工夫することなく、本発明を十分な程度まで利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示であり、何ら本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。By following the above operations, a person skilled in the art will be able to fully realize the present invention without any further efforts. It is thought that it can be used to a certain degree. Therefore, the following example are merely illustrative and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.

１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテート、および酢酸パラジウムは、商業上入手可能である。1.3-Bis(diphenylphosphino)propane, bis(triphenylphosphino) Palladium acetate and palladium acetate are commercially available.

アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸は、ベーリケム・インコーポレイテッド（Ｂｅｒｌｉｃｈｅｍ、　Ｉｎｃ、　）　にュージャージー州、ウニイン）より入手可能である。Androst-4-en-3-one-17β-carboxylic acid is Berlichem, Inc., New Jersey , Uniin).

無水フルオロスルホン酸は、ニス・コンブリカ（Ｓ、　Ｋｏｎｇｐｒｉｃｈａ）ら、インオーガノック・シンセシス（１ｎｏｒｇ、Ｓｙｎ、）　１９６８．　Ｘ［、１５１の開示に従って製造した。Fluorosulfonic anhydride is Varnish Comblica (S, Kongpricha) et al., Inorganock Synthesis (1norg, Syn,) 1968. X [, 151].

実施例ＩＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸（ｉ）、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−′）エン−３−フルオロスルホニル−１７β−カルボキシアミドアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（１モル当量）およびピリジン（３モル当量）の塩化メチレン１０１００Ｏ中撹拌混合物を０〜５℃に冷却し、温度を０〜１０℃に維持しながら、無水フルオロスルホン酸（２，５モル当量）と反応させる。１時間撹拌した後、温度を０〜１０℃に維持しながら、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０モル当量）の塩化メチレン中溶液中にてクエンチする。混合物を３０分間撹拌する。約１００ｍ１の水を加える。有機相を分離し、減圧蒸留によりその容量を約半分にまで減少させる。該溶液をアセトンを用いてその原容量に戻す。この濃縮／充填操作を２回以上繰り返す。得られたアセトン溶液（約３００ｍ１）を約５０℃に加温し、約１００ｍ１の水で処理し、生成物を沈殿させる。懸濁液を冷却し、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト −３゜５−ジエン−３−フルオロスルホニル−１７β−カルボキンアミドを濾過により単離し、乾燥する。Example I N-t-butyl-androst-3,5-diene-17β-carboxamide- 3-carboxylic acid (i), N-t-butyl-androst-3,5-')ene-3-fluorosul Honyl-17β-carboxamide androst-4-en-3-one-17β-carboxylic acid (1 molar equivalent) and A stirred mixture of pyridine (3 molar equivalents) in 10,100 O of methylene chloride was heated to 0-5°C. While cooling and maintaining the temperature between 0 and 10°C, add fluorosulfonic anhydride (2,5 molar equivalent amount). After stirring for 1 hour, while maintaining the temperature between 0 and 10 °C, The reaction mixture was dissolved in a solution of tert-butylamine (10 molar equivalents) in methylene chloride. Quench at. Stir the mixture for 30 minutes. Add approximately 100ml of water. Yes The organic phase is separated and its volume is reduced to about half by vacuum distillation. Add the solution Return to its original volume using setone. This concentration/filling operation is repeated two or more times. profit The acetone solution (approximately 300 ml) was heated to approximately 50°C and mixed with approximately 100 ml of water. treatment to precipitate the product. Cool the suspension and add Nt-butyl-androst. -3゜Filtration of 5-diene-3-fluorosulfonyl-17β-carboxinamide Isolate and dry.

容器をジメチルスルホキシド（１３５０ｍｌ）　、メタノール（７５ｍＬ　５゜４モル当量）、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−３−フルオロスルホニル−１７β−カルボキノアミド（１５０ｇ、１モル当量）、トリエチルアミン（７６，３ｇ、２．２モル当量）および１．３−ビス（ジフェニルホスフィバプロパン（１，４ｇ、０．０１モル当量）で満たす。該混合物を溶液が得られるまで撹拌する。酢酸パラジウム（０，７６８ｇ、鉤０１モル当量）を加え、そのフラスコを一酸化炭素で３回満たし、排気する。該容器を７ｐｓｉの一酸化炭素で加圧し、反応物を激しく撹拌する。反応溶液を７５℃に加熱する。−酸化炭素摂取は約１．５時間で終了する。反応物を１５℃に冷却し、２時間撹拌する。In a container, add dimethyl sulfoxide (1350 ml) and methanol (75 ml, 5° 4 molar equivalents), Nt-butyl-androst-3,5-diene-3-fluoro Sulfonyl-17β-carboquinamide (150 g, 1 molar equivalent), triethyl Amine (76.3 g, 2.2 molar equivalents) and 1,3-bis(diphenylphosph) Fill with ivapropane (1.4 g, 0.01 molar equivalent). the mixture to obtain a solution Stir until mixed. Add palladium acetate (0,768 g, 01 molar equivalent), Fill the flask three times with carbon monoxide and evacuate. The vessel was heated to 7 psi monoxide. Apply pressure with carbon and stir the reaction vigorously. Heat the reaction solution to 75°C. -oxidation Carbon uptake ends in about 1.5 hours. Cool the reaction to 15°C and stir for 2 hours. .

固体生成物を吸引濾過により単離し、母液を用いて反応器の内部をリンスする。The solid product is isolated by suction filtration and the mother liquor is used to rinse the inside of the reactor.

該固体生成物を水（１，５リツトル）で完全に洗浄し、９５℃で減圧乾燥させ、純粋な１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト− ３，５−ジエン−３−カルボン酸メチルを得る。The solid product was thoroughly washed with water (1.5 liters) and dried under vacuum at 95°C, Pure 17β-(N-tert-butylcarboxamide)-androst- Methyl 3,5-diene-3-carboxylate is obtained.

メタノール（８０ｍｌ’）　、水（８０ｍｌ）　、１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル（１５゜９ｇ１１モル当量）および水酸化ナトリウム（４，８０ｇ、３モル当量）の混合物を、約８〜１２時間加熱還流する。熱反応溶液をセライトを介して濾過し、フィルター床を６０℃の水（８０ｍｌ）で洗浄する。濾液を水（８０ｍｌ）で希釈する。該メタノールを１００℃の上部温度までで蒸留することにより除去する。混合物を６０℃に冷却し、激しく撹拌しながら１．５Ｎ塩酸（１６０ｍｌ）中にクエンチする。得られた白色懸濁液を１５分間撹拌する。スラリーを０〜５℃に冷却し、１時間撹拌する。生成物を濾過により単離し、脱イオン水で洗浄し、１００℃で減圧乾燥し、Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキンアミド−３−カルボン酸を得る。Methanol (80ml'), water (80ml), 17β-(N-tert-butyl Methylcarboxamide)-androst-3,5-diene-3-carboxylate (15°9 g, 11 molar equivalents) and sodium hydroxide (4.80 g, 3 molar equivalents) The mixture is heated to reflux for about 8 to 12 hours. Heat reaction solution through celite Filter and wash the filter bed with 60° C. water (80 ml). Pour the filtrate into water (80 m Dilute with l). By distilling the methanol to an upper temperature of 100°C Remove. The mixture was cooled to 60°C and added with 1.5N hydrochloric acid (160°C) while stirring vigorously. ml). The resulting white suspension is stirred for 15 minutes. slurry Cool to 0-5°C and stir for 1 hour. The product was isolated by filtration and washed with deionized water. Washed and dried under reduced pressure at 100°C to obtain N-1-butyl-androst-3,5-dietate. 17β-carboxinamido-3-carboxylic acid is obtained.

実施例２Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− 容器を５倍容量のジメチルホルムアミド、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３゜５−ジエン−３−フルオロスルホニル−１７β−カルボキンアミド（１モル当量、実施例１（１）の記載に従って製造）、トリーｎ−ブチルアミン（４，５モル当量）、ギ酸（２モル当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムアセテート（０，０２モル当量）で満たす。フラスコを一酸化炭素で３回排気して充填する。該容器を７ｐｓｉの一酸化炭素で加圧し、反応物を激しく撹拌する。Example 2 N-t-butyl-androst-3,5-diene-17β-carboxamide- Fill the container with 5 times the volume of dimethylformamide, N-t-butyl-androst-3° 5-diene-3-fluorosulfonyl-17β-carboxinamide (1 molar equivalent , prepared as described in Example 1(1)), tri-n-butylamine (4.5 mol equivalent), formic acid (2 molar equivalents) and bis(triphenylphosphine)palladium Fill with acetate (0.02 molar equivalents). Evacuate the flask with carbon monoxide three times and fill it. Pressurize the vessel with 7 psi carbon monoxide and stir the reaction vigorously. .

反応溶液を一酸化炭素の摂取が完了するまで７５℃に加熱する。反応物を室温に冷却する。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。該有機相を減圧下で濃縮し、Ｎ−ｔ−ブチル −アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を得る。The reaction solution is heated to 75° C. until carbon monoxide uptake is complete. Bring the reaction to room temperature Cooling. Add ethyl acetate and water and separate the organic layer. Wash the organic phase with water , dry over magnesium sulfate. The organic phase was concentrated under reduced pressure and N-t-butyl -androst-3,5-diene-17β-carboxyamido-3-carboxylic acid get.

フロントペニジの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。Continuation of front penige (81) Specified times EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ。DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE) , 0A (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, SN , T.D.

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。TG), AT, AU, BB, BG, BR, CA, CH.

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。CZ, DE, DK, ES, FI, GB, HU, JP, KP, KR, LK, LU, MG, MN, MW, NL, N.

、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ。, NZ, PL, RO, RU, SD, SE, SK, UA.

（７２）発明者　マクガイア、マイケルアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４０１、ノリスタウン、バーディング・プーラバード　１３３４番(72) Inventor McGuire, Michael 194 Pennsylvania, United States 01, No. 1334, Birding Pulaabad, Norris Town

Claims

[Claims]

1. (a) Formula (II): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼The compound shown in (II) is anhydrous in a solvent. reaction with fluorosulfonic acid and a base, followed by an excess of H-R1 (wherein R1 has the same meaning as below), and formula (III): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) [In the formula, R1 has the same meaning as below. ] form a compound represented by, and (b) The compound of formula III is then combined with the metal-catalyst in the presence of a coupling reagent. react in a functional coupling reaction, optionally followed by, if applicable, , subjected to a hydrolysis reaction to form a compound of formula (I), and then optionally characterized by forming a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate of , formula (I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R1 is NR3R4; Here, R3 and R4 each independently represent hydrogen, C1-8 alkyl, C3-6 selected from chloroalkyl, phenyl, or R3 and R4 are up to one other hetero selected from oxygen and nitrogen together with the matching nitrogen means a 5- to 6-membered saturated ring consisting of atoms, and R2 means an acid or an ester do] Preparation of a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof Law.

2. The method according to claim 1, wherein R1 is -N(H)C(CH3)3.

3. A method according to claim 1, wherein the base is selected from pyridine or triethylamine. .

4. 4. The method of claim 3, wherein the base is pyridine.

5. Metal-catalyzed coupling reactions in 1,3-bis(diphenylphosphino) 2.) The method of claim 1 comprising propane.

6. Claim 1, wherein the metal-catalyzed coupling reaction comprises palladium acetate. the method of.

7. 2. The method of claim 1, wherein the coupling reagent is formic acid.

8. The resulting compound is ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. Method.

9. Structural formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [wherein R1 is NR3R4, where R3 and R4 are each independently, selected from hydrogen, C1-8 alkyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl , or R3 and R4 together with the nitrogen to which they are attached represent oxygen and nitrogen means a 5- to 6-membered saturated ring consisting of up to one further heteroatom selected from ] A compound represented by.