JPH07502282A

JPH07502282A - Method for producing enantiomers of isoindolinone derivatives

Info

Publication number: JPH07502282A
Application number: JP5511482A
Authority: JP
Inventors: バロ，ミシエル; コトレル，クロード; デユブルーク，マリー・クリステイーヌ; マンフル，フランコ
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1995-03-09
Also published as: EP0643711A1; FR2685330A1; WO1993013098A1; CA2122025A1; FR2685330B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】イソインドリノン誘導体の鏡像体の製造方法本発明は式導体は注目すべき不安緩解薬、催眠薬、抗ａ章薬、抗癲濶薬および筋弛緩薬としての性質を表す。[Detailed description of the invention] Method for producing enantiomers of isoindolinone derivatives The present invention relates to the method for producing enantiomers of isoindolinone derivatives The conductor is a notable anxiolytic, hypnotic, anti-inflammatory, anti-epileptic, and muscle relaxant. represents the nature of

米国特許第４．９６０．７７９号によれば、式（Ｉ）のイソインドリノン誘導体の鏡像体は、対応するラセミ生成物からキラル相クロマトグラフィーによって得ることができる。しかし、この方法の工業的利用性は実施に際していつも好都合であるとはかぎらない。According to U.S. Pat. No. 4,960,779, isoindolinone derivatives of formula (I) The enantiomer of is obtained by chiral phase chromatography from the corresponding racemic product. can be done. However, the industrial applicability of this method is always favorable for implementation. It doesn't necessarily have to be.

ここに、式（Ｉ）の生成物の鏡像体が得られることが見いだされ、それは本発明の主題を形成するが、これは一般式：式中、ＲＩＳＲ２、ＲｓおよびＲ４はキラルなジオール残基から成る、のジアステレオマーアセクール類の調製、クロマトグラフィーによるこれらジアステレオマーの分離、そしてそれぞれのジアステレオマーを加水分解した後に式（Ｉ）のラセミ生成物から得ることができる。It has now been found that an enantiomer of the product of formula (I) is obtained, which according to the invention which forms the subject matter of the general formula: where RISR2, Rs and R4 are chiral consisting of basic diol residues, Preparation of diastereomeric acecures of After separation of the stereomers and hydrolysis of each diastereomer, the formula It can be obtained from the racemic product of (I).

一般的に、各ジアステレオマーの加水分解は濃塩酸のような無機酸を用いて反応を有機溶媒中で行うか、または酢酸のような有機酸、もしくはそれらの混合物を用い有機酸溶媒中で行うことが可能である。特に有利であるのは、反応を約５０ ℃の温度で行うことである。Generally, hydrolysis of each diastereomer is performed using an inorganic acid such as concentrated hydrochloric acid. in an organic solvent or with an organic acid such as acetic acid, or a mixture thereof. This can be carried out in an organic acid solvent. Particularly advantageous is the reaction of about 50 It is to be carried out at a temperature of ℃.

一般式（ｎ）の生成物のジアステレオマー　アセタールは、キラルなのラセミ　アセタールとを反応させることにより得ることができる。上式中、Ｒはそれぞれ１−４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。The diastereomeric acetal of the product of general formula (n) is a chiral racemic It can be obtained by reacting with acetal. In the above formula, R is represents an alkyl group containing 1-4 carbon atoms.

Ｒは同一で、および好ましくはそれぞれメチル基を表す。R are the same and preferably each represents a methyl group.

特に適するキラルなジオールは、好ましくは、（−）　−（ＩＲ，２Ｒ。Particularly suitable chiral diols are preferably (-)-(IR,2R.

３Ｓ、５Ｒ）−ピナンジオールおよび（２Ｓ、３Ｓ）−１，４−ジメトキシ−２，３−ブタンジオールから選択される。3S,5R)-pinanediol and (2S,3S)-1,4-dimethoxy-2 , 3-butanediol.

一般式（ＩＩ［）のラセミ　アセタールは、　オルトギ酸トリアルキル、好ましくはオルトギ酸トリメチルを式（１）のラセミ　生成物と反応させて得ることができ、その反応はメタノールのような有機溶媒中に硫酸のような無機酸の存在下で、０から５０℃の間の温度、好ましくは約２０℃で行うことができる。The racemic acetal of general formula (II[) is trialkyl orthoformate, preferably Alternatively, it can be obtained by reacting trimethyl orthoformate with the racemic product of formula (1). The reaction is carried out in the presence of an inorganic acid such as sulfuric acid in an organic solvent such as methanol. and at a temperature between 0 and 50°C, preferably about 20°C.

キシルなジオールと一般式（ＩＩ［）のラセミ　アセクールとの反応は、一般的に、トルエンのような芳香族炭化水素または１．２−ジクロロエタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素などの不活性な有機溶媒中、例えばピリジニウム　トンレートまたはｐ−ｔ−ルエン　スルホン酸のような薬剤の存在下で反応混合液の還流温度で行う。The reaction between a xylic diol and a racemic acecool of the general formula (II[) is a general reaction. In addition, an aromatic hydrocarbon such as toluene or a halide such as 1,2-dichloroethane in an inert organic solvent such as a logenated aliphatic hydrocarbon, e.g. pyridinium ton. of the reaction mixture in the presence of agents such as chloride or pt-luene sulfonic acid. Perform at reflux temperature.

使用するジオールの性質によって、得られるジアステレオマー　アセタールの数は変化する。例えば（−）−（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−ビナンジオールの場合は４種類であり、（２３，３Ｓ）−１，４−ジフトキン−２，３−ブタンジオールの場合は２種類である。Depending on the nature of the diol used, the number of diastereomeric acetals obtained changes. For example, in the case of (-)-(IR, 2R, 3S, 5R)-vinanediol There are four types of combinations, (23,3S)-1,4-diftquine-2,3-butanedio There are two types of rules.

以下の実施例で本発明を説明する。The following examples illustrate the invention.

実施例１５ｃｍ３の１２Ｎ　塩酸水溶液を５０ｃｍ３の酢酸中０．６ｇの（＋）−２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチル−２−ヘキサノン（ＩＲ１２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−２ −ピネン　アセタール（Ａ型）の懸濁液に加える。得られた溶液を約５０°Ｃで６時間撹拌し、次に約２０’Ｃの温度で１２時間静置する。反応混合液を２５０ｃｍ３の蒸留水で希釈し、５０ｃｍ３の酢酸エチノ咽３回抽出する。併わせた有機相を５０ｃｍ３の水で２回、５ｃｍ３の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃にて減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。エタノールで再結晶後に、０．５２６ｇの（十）−２−（７−クロロ −１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンがこうして得られ、その融点は１７４℃、旋光度は：［αＦ　二〇＝＋１３５°±２°　（ｃ＝１．１３％、ＣＨＣｌ３）であった。Example 1 Add 5 cm3 of 12N hydrochloric acid aqueous solution to 0.6 g of (+)-2-[ 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1-iso indolinyl]-5-methyl-2-hexanone (IR12R, 3S, 5R)-2 -Add to the suspension of pinene acetal (Type A). The resulting solution was heated at approximately 50°C. Stir for 6 hours and then stand at a temperature of about 20'C for 12 hours. The reaction mixture was heated to 250 ml. Dilute with cm3 of distilled water and extract 3 times with 50 cm3 of acetic acid. Combined with The machine phase was washed twice with 50 cm3 of water and twice with 5 cm3 of saturated sodium bicarbonate aqueous solution. Washed, dried over magnesium sulfate and brought to dryness under reduced pressure at 40°C. Concentrate. After recrystallization from ethanol, 0.526 g of (10)-2-(7-chloro -1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl )-1-isoindolinone is thus obtained, which has a melting point of 174°C and an optical rotation of: [αF 20=+135°±2° (c=1.13%, CHCl3).

Ａ−（＋）−２−［２−７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３− オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチル−２−ヘキサノン（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−２−ピネン　アセクール　（Ａ型）は以下のように調製することができる０、８４ｇ（７）（−）−（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−ビナン’）オールを、１００ｃｍ３の１．２−ジクロロエタン中７ｇの（Ｒ３）−２−（７−クロロ− １，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２゜２−ジメトキシヘキシル）−１−イソインドリノンおよび０．９７ｇのピリジニウム　トシレートを含有する混合液に加える。混合液を還流温度で３時間加熱し、次に減圧下で乾燥状態まで濃縮する。得られた残渣を１００ｃｍ３の酢酸エチル／シクロヘキサン（容積で３０／７０）混合物中に溶解する。固体を濾過により分離し、濾液を減圧下で乾燥状態まで濃縮する。ンリカ（溶出液、酢酸エチル／シクロヘキサン（容積で３０／７０））を通す第一の濾過および減圧下での溶媒の蒸発後に、得られたジアステレオマーの混合物をンリヵのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール（容積で９９／１））で精製する。２種の主なジアステレオマーを含有する分画を回収し、４００Ｃにて減圧下で乾燥する。A-(+)-2-[2-7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3- Oxo-1-isoindolinyl]-5-methyl-2-hexanone (IR, 2R, 3S,5R)-2-pinene acecool (form A) should be prepared as follows. can 0,84g(7)(-)-(IR,2R,3S,5R)-vinane')ol, 7 g of (R3)-2-(7-chloro- 1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2゜2-dimethoxyh xyl)-1-isoindolinone and 0.97 g of pyridinium tosylate Add to the mixture containing. The mixture was heated at reflux temperature for 3 hours and then dried under reduced pressure. Concentrate until dry. The resulting residue was dissolved in 100 cm3 of ethyl acetate/cyclohexane. (30/70 by volume) mixture. The solids are separated by filtration and the filtrate is Concentrate to dryness under reduced pressure. (eluent, ethyl acetate/cyclohexane) After a first filtration through (30/70 by volume) and evaporation of the solvent under reduced pressure, the obtained The resulting mixture of diastereomers was chromatographed on a chromatogram (methylene chloride). /methanol (99/1 by volume)). The two main diastereomers The containing fractions are collected and dried under reduced pressure at 400C.

酢酸エチルで再結晶後に、１．Ｏｇの（＋）−２−［２−（７−クロロ−１，８ −ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチル−２−ヘキサノン（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−２−ピネン　アセタール（Ａ型、第−主溶出ジアステレオマー）がこのようにして得られ、その融点は２３４ ℃、旋光度は：［αコ　。　−＋１３０°　±２°　（Ｃ＝１．０％、ＣＨＣｌ、）でありならびに０．６ｇの（−）−２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチル−２ −ヘキサノン（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−２−ピネンアセクール（Ｂ型、第二主溶出ジアステレオマー）がこのようにして得られ、その融点は１９７℃、旋光度は・［α］、−−１２３°±２’　（ｃ＝０．６８％、ＣＨＣｌ３）Ｂ−（Ｒ３）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２，２−ジメトキシヘキシル）−１−イソインドリノンを以下のように調製することができる：２７．５ｃｍ３（２８）ｇのオルトギ酸　トリメチルおよび１．５ｃｍ３の１硫酸を６００ｃｍ３のメタノール中２５ｇの（Ｒ３）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンの懸濁液に加える。反応混合物を約２０° Ｃの温度で１２時間撹拌し、次に２００ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、そしてトリエチルアミンを加えることによりｐＨを約７にする。溶媒の蒸発を減圧下で行い、ペースト状の残渣を得、これをアセトニトリル中で摩砕することにより、１９ｇの（Ｒ３）　−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル’ ）−３−（５−メチル−２−ジメトキシへキシル）−１−イソインドリノン、融点１４０℃を生成する。After recrystallization with ethyl acetate, 1. Og(+)-2-[2-(7-chloro-1,8 -naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-5-methy -2-hexanone (IR, 2R, 3S, 5R)-2-pinene acetal (A type, the first-mainly eluting diastereomer) was thus obtained, with a melting point of 234 °C, optical rotation: [α]. −+130° ±2° (C=1.0%, CHCl ) and 0.6 g of (-)-2-[2-(7-chloro-1,8-naph tyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-5-methyl-2 -Hexanone (IR, 2R, 3S, 5R) -2-pineneacecool (form B, second The main eluting diastereomer) was thus obtained, with a melting point of 197°C and an optical rotation of The degree is ・[α], −−123°±2’ (c=0.68%, CHCl3)B−(R 3) -2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl (2,2-dimethoxyhexyl)-1-isoindolinone was prepared as follows. Can: 27.5 cm3 (28) g of trimethyl orthoformate and 1.5 cm3 of monosulfuric acid was dissolved in 25 g of (R3)-2-( 7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-ox (sohexyl)-1-isoindolinone suspension. The reaction mixture was heated to approx. Stir for 12 hours at a temperature of C, then dilute with 200 cm3 of dichloromethane and The pH is brought to about 7 by adding triethylamine. Evaporate the solvent under reduced pressure to obtain a paste-like residue, which is triturated in acetonitrile. , 19 g of (R3)-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl' )-3-(5-methyl-2-dimethoxyhexyl)-1-isoindolinone, fused A point of 140° C. is generated.

（Ｒ３）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５− メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンは米国特許第４，９６０，７７９号明細書に記載された方法により調製できる。(R3)-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5- Methyl-2-oxohexyl)-1-isoindolinone is disclosed in U.S. Pat. No. 4,960. , 779.

実施例２反応を実施例１のように行うが、実施例ＩＡにより調製した０、１ｇの（−）　 −２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ− １−イソインドリニルコー５−メチル−２−ヘキサノン（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ）−２−ピネンアセター／ｌ／（Ｂ型）、１００ｍ３の酢酸および１ｃｍ３の１２Ｎ　塩酸水溶液を使用する。エタノールで再結晶後に、０．０３ｇの（−） −２−（７−り四ロー１．８−ナフチリジンー２−イル）−３−（５−メチル− ２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンがこのようにして得られ、その融点は１７１℃、旋光度は：［αコ　ニ０　＝−１３４°　±３°　（Ｃ＝０．６３％、ＣＨＣｌ３）反応を実施例１め−ｊうに行うが、０．０７ｇの（＋）−２−［２−（７−クロロ−１，８−′ナフチリジンー２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５ −メチルー２−ヘキサノン（２Ｓ、３Ｓ）　−（１゜４−ジメトキシ−２−ブテン　アセタール（Ａ型）、３ｃｍ３の酢酸および０．５ｃｍ’の１２Ｎ　塩酸水溶液を使用する。０．０２ｇの（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−インインドリノンがこのようにして得られ、その融点は１７２℃であり、９９％より多い鏡像体過剰である。Example 2 The reaction is carried out as in Example 1, but with 0.1 g of (-) prepared according to Example IA. -2-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo- 1-isoindolinyl-5-methyl-2-hexanone (IR, 2R, 3S, 5 R)-2-pinene aceter/l/(form B), 100 m3 acetic acid and 1 cm3 Use 12N hydrochloric acid aqueous solution. After recrystallization with ethanol, 0.03 g of (-) -2-(7-ri-4-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl- 2-oxohexyl)-1-isoindolinone is thus obtained and its fusion The point is 171°C, and the optical rotation is: [α Co ni 0 = -134° ±3° (C = 0.63%, CHCl3) Reaction Example 1 was carried out as before, but with 0.07 g of (+)-2-[2-(7-chloro-1 ,8-'naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-5 -Methyl-2-hexanone (2S, 3S) -(1゜4-dimethoxy-2-butene acetal (type A), 3 cm3 of acetic acid and 0.5 cm' of 12N hydrochloric acid water Use a solution. 0.02 g of (+)-2-(7-chloro-1,8-naphthyridine (2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-1-indoly was obtained in this way, with a melting point of 172°C and a mirror image of more than 99%. Excess body weight.

（＋）　−２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３− オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチル−２−ヘキサノン（２Ｓ、３Ｓ）　−（１゜４−ジメトキシ−２−ブテン）　アセタール（Ａ型）は実施例ＩＡに記載された方法に類似して反応を行い調製することができるが、実施例３により調製した３、２ｇの（Ｒ３）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２− イル）　−３−−５−メチル−２゜２−ジメトキシヘキシル）−１−イソインドリノン、０．７ｇの（２Ｓ。(+) -2-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3- Oxo-1-isoindolinyl]-5-methyl-2-hexanone (2S, 3S) -(1゜4-dimethoxy-2-butene) acetal (type A) is as shown in Example IA. The reaction can be carried out and prepared analogously to the method described, but according to example 3 3.2 g of (R3)-2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2- yl)-3--5-methyl-2゜2-dimethoxyhexyl)-1-isoindo linone, 0.7 g (2S.

３Ｓ）−１，４−ンメトキシブタンジオールおよび領　３ｇのピリジニウム　トシレートから調製する。ジイソプロピル　エーテルからの再結晶後に、０．４５ｇの（＋）−２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３ −オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチル−２−ヘキサノン（２Ｓ、３Ｓ）−（１，４−ジフトキン−２−ブテン）アセタール（Ａ型、第一溶出生成物）がこのようにして得られ、その融点は９８℃、旋光度は：［α］　二’　＝＋１０（）、６±３°　（ｃ＝０．４５％、ＣＨＣｌ３）であった。3S)-1,4-one methoxybutanediol and 3g of pyridinium Prepared from sylate. After recrystallization from diisopropyl ether, 0.45 g of (+)-2-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3 -oxo-1-isoindolinyl]-5-methyl-2-hexanone (2S, 3S )-(1,4-diphthoquine-2-butene)acetal (Form A, first elution product) was obtained in this way, with a melting point of 98°C and an optical rotation of: [α] 2’ = +10 (), 6 ± 3° (c = 0.45%, CHCl3) It was.

ならびに０．３５ｇの（−）−２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン −２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチル−２−ヘキサノン（２Ｓ、３Ｓ）−（１，４−ジメトキシ−２−ブテン）アセタール（Ｂ型、第二溶出生成物）、その融点は１１５℃、旋光度は：［α］、、’＝−１ｏ２°±２°　（ｃ＝０．６６％、ＣＨＣｌ３）であった。and 0.35 g of (-)-2-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridine) -2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-5-methyl-2-hexa Non-(2S,3S)-(1,4-dimethoxy-2-butene)acetal (B type, The second eluted product) has a melting point of 115°C and an optical rotation of: [α],,'=-1o2°±2° (c=0.66%, CHCl3).

（２Ｓ、３Ｓ）−１，４−ジメトキシブタノンオールはＨ，ＦｕｊｉｏｋａらによりＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　］、、］３７．１４８８−１４９２　（１９８９）に記載された方法に従い調製できる。(2S,3S)-1,4-dimethoxybutanoneol was reported by H. Fujioka et al. Chem, Pharm, Bul], ]37.1488-1492 (1 989).

実施例４反応を実施例１のように行うが、実施例３Ａにより調製した０、１ｇの（−）− ２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１ −イソインドリニル］−５−メチル−２−ヘキサノン（２Ｓ、３Ｓ）−（１，４ −ジメトキシ−２−ブテン）アセタール（Ｂ型）、５ｃｍ３の酢酸および１．Ｑｃｍ３の１２Ｎ　塩酸水溶液を使用する。００６ｇの（−）−２−（７−クロロ −１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンがこのようにして得られ、その融点は１７２℃であり、旋光度は：［α］二〇＝−１丁１へ０±３°（Ｃ＝０．７３％、ＣＨＣｌ３）であった。Example 4 The reaction is carried out as in Example 1, but with 0.1 g of (-)- prepared according to Example 3A. 2-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1 -isoindolinyl]-5-methyl-2-hexanone (2S,3S)-(1,4 -dimethoxy-2-butene) acetal (form B), 5 cm3 of acetic acid and 1. Q cm3 of 12N hydrochloric acid aqueous solution is used. 006g of (-)-2-(7-chloro -1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl )-1-isoindolinone is thus obtained, the melting point of which is 172°C. , the optical rotation is: [α] 20=−1 to 1 0±3° (C=0.73%, CHCl3).

国ａｍ奮磐失国際調査報告フロントベージの続き（７２）発明者　デュブルーク、マリ−・クリステイーヌフランス国９５８８０アンジャンーレーバン・ビラフルビル１３（７２）発明者　マンフル、フランコツランス国９４４５０リメイユーブレバンヌ・プラスシャトブリャン３National am struggle international search report Continuation of front page (72) Inventor Dubroque, Marie Christine France 95880 Anjan-Leban Birafuru Building 13 (72) Inventor Manful, Franco Turans Country 94450 Remayu Brebanne Place Chatebrillant 3

Claims

[Claims]

1. general formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼The enantiomer of the isoindolinone product of (I) A method of manufacturing, the general formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) In the formula, R1, R2, R3 and R4 consists of chiral diol residues, Preparation of sialteleomer acetals and chromatography of these diastereomers After tographic separation, each of these diastereomers is hydrolyzed. A process for producing carcinoids of formula (I).

2. The above chiral diol is (-)-(1R,2R,3S,5R)-binandio from alcohol and (2S,3S)-1,4-dimethoxy-2,3-butanediol The manufacturing method according to claim 1, characterized in that:

3. The above hydrolysis is performed using an inorganic acid in an organic solvent, or an organic acid or a mixture thereof. The manufacturing method according to claim 1, characterized in that the manufacturing method is carried out using.

4. The manufacturing method according to claim 1, wherein the inorganic acid is hydrochloric acid. Law.

5. Preparation according to claim 1, characterized in that the organic solvent is acetic acid. Method.

6. The hydrolysis is carried out at a temperature between 20°C and the reflux temperature of the reaction mixture. The manufacturing method according to claim 1, characterized by: