vVo 93/13098 ~ 1 2 2 0 2 S P~/FR92/û1207 ~ .:
La ~sente inverltion coneerne un procédé de prepar2tion des énantion~è~es du derivé de l'iso~dolinolle de formule:
o ~
~XN~3~CI 11) ~ '.' o qui presente des ~étés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépilepti~ques et myorelaxantes remarquables.
Selon le brevet a~esi~in IJS 4 960 779, les enantiomèr~s du dérivé de l'isoindo~inone de formule (I) peuvent ê~e obtenus à pa~r du ra~rnique 10 c~spondant par c~matograp}lie sur pha~e chirale. Cepend~nt la snise e~ oeuvreindus~ielle de ce prooédé n'est pas toujours de realisatio~ commode.
Il a mailltenant été trouvé, e~: clest ce qui fait l'o~je~ de la pres~te inv~n~on, que les enailtiomères du pr~luit de formule (I) peuve~ e~e obtenus, après paration, à p~rtîr du ~oduit de formule (I~ racémique, d'acetals d~ reoisomèf~s 15 de formule générale: ~
~N~_ 111) O O
R~ ~R3 ; : R2~ R4 : ~ ~ dans laquelle Rl, R2, R~ et ~R4 constituent les res~es d'un diol chiral, separation de ces diastéreoisomeres par chromatographie et hydrolyse de chacun ~es :: diastéréolsomères.
FIEUII LE DE P~EIVIPLAC~NT
WO 93/13098 . pcr/FR92/o12o7 ~,~22~C~J~ , .
Genéralement, l'hyd~olyse de cl~ des di~éoisomères peu~ e~e effectuée au moyen d'un acide mineral tel que l'acide chlorhy~ique concentré en o~t dans un solvan~ organîque ~u d'un ~cide organique tel que l'acide acetîque ou de leurs mélanges, l'acide organique pOUYa~lt joue~ le rôle de solvant. Il est 5particulierement avantag~L~c d'operer à une temp~rat~e voisine de 50C.
L~s a~etals diastéreoisom~res du produit de formule g~erale (II) peuve~t etre obtenus par a~on d'un diol chiral sur un ac~tal racemique de formule générale:
CI
I
R R
dans laquelle les symboles R representent cha~ un radical alkyle contenant 1 à 410atomes de c~rbone. Les ~boles R sont iderl'dques et représentent, de préférence, chacun un radical mé~hyle.
De p~fé~ence, les diols c~ ux qui con~nent par~culier~ment bien S~Ilt choisis parmi le ~ pinan~diol~ ,2R,3S95R) et le dim~oxy-l,A ~u~ediol-2,3-(2S,3St.
15L'acetal racémique:de formule générale (m) peut ê~e obtenu par action d'un or~o~rniate de ~iallyle, de préférence l'or~oforn~ia~e de ~mé~yle sur le prodwt de formule (I) ra~emique en opé~ da~s un sol~ant organique tel que le methanol en d'un acide minéral tel que l'acide sulfuIique à une temperature comprise en~ O:et~50C et de préf~ence voisine de 20~C.
20:Généralement, l'action du diol c~iral sur llacetal racemique de fonnule ge e~ale ~m) est ~ffectuee dans un sol~ organi~que i~erte tel qu'un hydrocarbure)matique tejl que: le toluène ou ~n :hyd~oearbure a~iphatique halogéné comme le diehlor~l,2 é~ane en pres~ce~d'un agent tel que le ~sylate de pyeidinium ou l'acide p.toluènesulfonique en ~nt a la ~emperatu~e de ~flux du mélange reactionnel.
25~lon la na~re du diol u~ilise le nombre d'acetal~ cliastéreois~meres obtenus varie. Par exemple, il est de 4 dans le eas du (-)-pinanediol-(1R,2R,3S,5R) et il e~ de vVo 93/13098 ~ 1 2 2 0 2 SP ~ / FR92 / û1207 ~.:
The ~ sente inverltion coneerne a process of prepar2tion enantion ~ è ~ es of the derivative of iso ~ dolinolle of formula:
o ~
~ XN ~ 3 ~ CI 11) ~ '.' o who has ~ anxiolytic, hypnotic, anticonvulsant summers, remarkable anti-epileptic and muscle relaxants.
According to the patent a ~ esi ~ in IJS 4,960,779, the enantiomers of the derivative of the isoindo ~ inone of formula (I) can ê ~ e obtained by pa ~ r ra ~ rnique 10 c ~ spondant by c ~ matograp} lie on pha ~ e chiral. Cepend ~ nt snise e ~ workindus ~ ielle of this process is not always realisatio ~ convenient.
It has now been found, e ~: clest what makes the o ~ I ~ of the pres ~ te inv ~ n ~ on, that the enailtiomers of the pr ~ luit of formula (I) peuve ~ e ~ e obtained, after paration, p ~ rtîr ~ oduit of formula (I ~ racemic, acetals d ~ reoisomèf ~ s 15 of general formula: ~
~ N ~ _ 111) OO
R ~ ~ R3 ; : R2 ~ R4 : ~ ~ in which Rl, R2, R ~ and ~ R4 constitute the res ~ es of a chiral diol, separation of these diastereoisomeres by chromatography and hydrolysis of each ~ es :: diastereomers.
FIEUII LE DE P ~ EIVIPLAC ~ NT
WO 93/13098. pcr / FR92 / o12o7 ~, ~ 22 ~ C ~ J ~,.
Generally, hyd ~ olysis of cl ~ di ~ eoisomers little ~ e ~ e made using a mineral acid such as chlorhy acid ~ ique concentrated in o ~ t in a solvan ~ organic ~ u of an organic acid such as acetic acid or of their mixtures, the organic acid pOUYa ~ lt plays the role of solvent. It is 5particularly advantageous ~ L ~ c to operate at a temp ~ rat ~ e close to 50C.
The ~ diastereoisom stalls ~ res of the product of general formula (II) can t be obtained by a ~ on a chiral diol on a racemic ac ~ tal of general formula:
THIS
I
RR
in which the symbols R represent cha ~ an alkyl radical containing 1 to 410 atoms of c ~ rbone. The ~ boles R are ideal and represent, preferably, each a radical mé ~ hyle.
De p ~ fé ~ ence, the diols c ~ ux which con ~ nent by ~ culier ~ ment well S ~ Ilt chosen from ~ pinan ~ diol ~, 2R, 3S95R) and dim ~ oxy-l, A ~ u ~ ediol-2,3-(2S, 3St.
15The racemic acetal: of general formula (m) can be obtained by the action of a or ~ o ~ rniate from ~ iallyle, preferably gold ~ oforn ~ ia ~ e from ~ mé ~ yle on the prodwt of formula (I) ra ~ emique in opé ~ da ~ s an organic sol ~ ant such as methanol in of a mineral acid such as sulfuric acid at a temperature comprised in ~ O: and ~ 50C and preferably around 20 ~ C.
20: Generally, the action of the diol c ~ iral on the racemic formula of formula ge e ~ ale ~ m) is ~ ffectuee in a soil ~ organi ~ that i ~ erte such as a hydrocarbon) matte tejl that: toluene or ~ n: hyd ~ oearbure a ~ halogenated iphatic as the diehlor ~ l, 2 é ~ ane en pres ~ ce ~ of an agent such as ~ pyeidinium sylate or acid p.toluènesulfonique en ~ nt à la ~ emperatu ~ e de ~ flux of the reaction mixture.
25 ~ lon the na ~ re of the diol u ~ ilise the number of acetal ~ cliastéreois ~ mothers obtained varied. For example, it is 4 in the eas of (-) - pinanediol- (1R, 2R, 3S, 5R) and it is ~
2 dans le cas du dim~oxy-1,4 butanediol-293-(2S~3S~.
IAS exemples suivants illustrent la présellte invention.
t E~LLE DE RE~MP~CEM~
~/O 93/13098 21 2 2 ~ 2 ~ PCT/FR92/01207 ~;~PLE 1 A une su~ension de 0,6 g de (~)-[(chlor~7 naphty~dine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 mé~yl-S hex~none-2 pin~e-2 ~tal-(lR~2R,3S,5R) (forme A) dans 50 cm3 d'acide acetique, on ajoute 5 cm3 d'1me solution aqueuse d'acide chlo~hydrique 12N. La solution o~ ue est a~tée pendant 6 heures à une température voisine de 50C, puis laissee pendant 12 }~eures à une temperature voisLne de 20C. I,e mélsnge reactionnel est dilué par 250 cm3 d'eau distillee et extrait par 3 fois 50 cm3 d'acéhte d'~thyle. Les phases or~aniques reunies sont lavees p~r 2 fois 50 em3 d'eau, 2 fois 5 cm3 d'une solution aqueuse satur~e d'hydrogénoc~bonate de sodium, sech~es sur sulfate de magnesium et cc~ncell~ées à
sec sous pression réduite à 40~C. On obtient ainsi, après recristallisa~do~ dansl'éthanol, 0,26 g de ~)^(chlor~7 napht~r~e-1,8 yl-2)^2 (mét~ 5 ox~2 hexyl)^3 isoindolinone-l fondant ~ 174C dont le pouvoir rotatoire est: :
la~20D = ~135 + 2 ~c = 1,13 %; CHC13).
A - Le (+)-[chlor~7 naph~yridine-1,8 yl-2)-2 oxc~3 isoindolinyl-1~-2 mé~yl-5 hexan~ne-2 pine~e-2 ao~ (lR,2R,3S,5R) (forme A) peut ê~e preparé de la mar~iere : suivante: ~
A un mélange con~wlt 7 g de (chloro 7 naph~ridine-l,~ yl-2)-2 ~me~yl-5 dim~oxy-2,2 he~l)-3 isoindolinone-l-~RS) et 0,97 g de ~o~late de pyri~inium en ;
solution dans 100 c2n3 de:dichloro-1,2 é~hane, on ajoute 0,~ g de (-)-pinanediol-(lR,2R,3S,5R). ~ mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures puis est ccmcentre à
~:~ ~ - sec sous pressio~ ~ite~ Le residu obtenu est~ repr~s dans 100 cm3 d'un mélange ac~t~ d'é~yle~ (30-7~ en Yolwnes). Le solide est;separé par filtration et le filtrat est ~ ~ sec sous~pression r~dt~i~. Al)rès une première fil~ation sur ::: 25 : silice (él~ant: acétate:d'éthyle~yclohexane (30-70 en volwnes) et é~poration dRS
ants sous pression :réduite, le mélange d~s diaster~oisomères o~teml est ~fié
par chromatogtaphie~ silice (~hlorure: de mé~ylèTIe-mé~anol (99^1 en volumes)3.
Les~fractions~contenant les deux di~ereoisomères majoritaires, sont collectees et conoen~ées à sec ~ pression reduite~ à 40C. On obtient ~i apres rec~istallisation dans l'acétate d'éthyle; l,0 g~de (+)-[(chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1l-2 méthyl-5 h~anone-2 pinène-2 a~-~lR,2R,3S,5R) (forme A, premier diastéréoisomere~majontaire~ d'élution~ fondant à 23flC dont le pouvoir ot~toire est: ; ~
: ~ La]20D = +130 ~ 2 (c = 1,0 ~o; ~HCl3) FEU~L~E DE F~EMPI~CEI~EN7 WO 93/l 3098 2 1 2 2 n 2 ~ P(~/FR9-/01207 et 0,6 g de (-)-l(chls:)r~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 m~yl-5 hexanone-2 pinene-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (fonne B, second diastéreoisomère majoritaire d'élution) fondant a 197C dont le pouvoir r~atoire est: -[a~20D = -123 i 2 (c ~ 0,,68 %; CHC13).
5 B - La (chloro-7 naph~dine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 dimé~o~y-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) peut être preparée de la manière suivante:
A une ~ion de 25 g de (chlor~7 naphtyIidine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindol;none-l-(RS) dans 600 cm3 de méthanolJ on ajoute 27,5 cm3(28 g) d'orthoformiate de trim~thy~e et 1,5 cm3 d'acide sul~urique concentré. Le10 m&lange ~ré~onnel est agité pendant 12 heures à une temperatu~e ~roisine de 20C
puis est dilué par 200 cm3 de dichlorométhane et amené à un pH voisin de 7 par addition de triéthylam~e. ~'évaporation des solvants sous p~ession réduite conduit à
un résidu pateux qui par battage dans l'acétonitrile doDne 19 g de (clllor~7 naph~dine-1,8 yl-2)-2 (mé~yl-5 dimé'dw~-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) ~:: 15 fondant à 140C.
:La (chlor~7 naphtyridir~e-lr8 yl-2)-2 (méthyl-5 ox~2 he~yl)-3 iso~dolinone-l-(RS) peut être preparée selon la m~ode dé~ite dans le brevet americain US 4 ~60:779. ~ :
~:
20 : ~::On opere ~comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindoli~l-13-2 mé~yl-5 h~xanone-2 pinène-2 ace~l-(lR,2R,3S,5R) (fonne B):~ prépa~é selon l'exesnple lA, de 10 cm3 d'acide : ac~ique:~ et de l cm3 ::d'une solution: aqueuse d'acide; ~hlorhyddque l2N. On o~tient après:~recristallisation:da~s~}'~ aol,;~0,03 g de (-)-(chloro-7 nap~ridine-1,8 25 ~ yl-2)-2~méthyl-5 oxo-2~he~ 3 isoindol~o~-l fondant à 171C dont le pouvoir ~tàtoire~est ~
a]20D -:~-134 :1: 3 (c~= 0,63 %; C~Cl3).
On opere comme à;l'exemple 1 mais à~partir de 0,07 g de (+~-[(cblor~7 30 ~naphtyndine-1,8 yl-2)-2;oxo-3~ i~dolinyl-13-2 m~thyl-5 hexnnc~ne-2 (diméthoxy-1,4 bu ene 2 acetal-(2S,3S) (forme A), de 3 cm3 d'acide ace~ique et de 0,5 cm3 d'~ne : solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N.~On obtient ~nsi 0,02 g de (+)-(c~loro-7 L QE R
:~:: ~ ::
WO 93/13098 212 2 0 2 3 PCr/FR92/012û7 napht3rridine-1,8 yl 2~-2 (mé~yl~5 ox~2 hexyl)-3 isoindolinone-l fondant ~172C
et présentant un exces enanSiome~ique superieur à 99 ~
Le (+)-[~chlor~7 nap~tyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanc~ne-2 (dimétho?y-1,4 but~ne-2) acétal-(2S,3S) (forme A) peut êb~e ~are e~
5 operant d'une maniere analo~e à oelle d~ite ~ llexemple lA mais à partir de 3,2 g de (chloro-7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 tmé~yl-5 dimé~oxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) preparé ælon l'exemple 3, de 0,7 g de dimé~oxy-1,4 bu~anediol-(2S,3S) et de 0,3 g de tosylate de py~diniurn. On obtient ainsi apresrec~istallisation dans l'o~yde de diisopr~yle 0,45 g de (~ (clllor~7 naphtyridine-1,8 yl-2~-2 oxo-3 isoindol~nyl-1]-2 m~yl-5 hexanone-2 tdimé~oxy-1,4 ~utene-2) acetal-(2S,3S) (fo~me A, premier produit d'élution) fondant a 98C dont le pouvoir rotatoire est:
la]20D = +100 :t: 3~ (c = 0,45 ~o; CHC13) et 0,35 g de (-)-I(chlor~7 naph1:yridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1~-2 méthyl-5 hexanone-2 (dimé~oxy-1,4 butène-2): a~al-~æ~3S) ~forme B, second produit d'élution) fondallt ~ 115~ dont le pouvoir rotatoire est:
Ia]20D = -102 :i: 2 (c = 0,66 % ;::~CHCl3).
:
Le dim~-1,4 butanediol-~2S,3~) peut être preparé selon la mét~ode déc~e par H. FUJIOKA et coll., Chem. PhannO Bull., 37, 1488-1492 (1989).
20 ~ ~ EMl~l,E4 : :
pere~comme à~:l~mple 1 m~is à p~ de 0,1 g de ~-3-[(chlor~7 ny~tyridine~ yl-2)~-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 m~hyl-5 hexanone-2 (din~é~o~y-I,4~butbne-2) :acétai-t~S,3S) ~(f~ne B)~éparé seIon l'exemple 3A, de 5 cm3 d'acide a~que~et-de 1,0 cm3 d'une~sol~ion aqueuse d'a~ide chlorhydrique 12N. On obtient 5: ~i ~0,06~g de ~-)-(chlor~7: naphtyridine ~.8: yl-2)-2 (méthyl-5 ox~2 hexyl)-3isoiDdol1none-I fondant à 172C et dor~t le pouvoir rotatoire est:
~]2D; = ~-139~ 3~ (c = 0,73 :~a ~ H: 13).
::
LLE DE R~P~ EME;~ 2 in the case of dim ~ oxy-1,4 butanediol-293- (2S ~ 3S ~.
The following IAS examples illustrate the present invention.
t E ~ LLE DE RE ~ MP ~ CEM ~
~ / O 93/13098 21 2 2 ~ 2 ~ PCT / FR92 / 01207 ~; ~ PLE 1 At a su ~ ension of 0.6 g of (~) - [(chlor ~ 7 naphty ~ dine-1,8 yl-2) -2 ox ~ 3 isoindolinyl-1] -2 me ~ yl-S hex ~ none-2 pin ~ e-2 ~ tal- (lR ~ 2R, 3S, 5R) (form A) in 50 cm3 of acetic acid, 5 cm3 of 1me aqueous acid solution are added chlo ~ hydric 12N. The solution o ~ eu is a ~ tée for 6 hours at a temperature close to 50C, then left for 12} ~ eures at a temperature close to 20C. I, the reaction mixture is diluted with 250 cm3 of distilled water and extracted with 3 times 50 cm3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed p ~ r 2 times 50 em3 of water, 2 times 5 cm3 of a saturated aqueous solution ~ e hydrogenoc ~ sodium bonate, dried over magnesium sulfate and cc ~ ncell ~ ed to dry under reduced pressure at 40 ~ C. 0.26 g of ~) ^ (chlor ~ 7 napht ~ r ~ e-1.8 yl-2) ^ 2 (met ~ 5 ox ~ 2 hexyl) ^ are thus obtained, after recrystallizing ~ do ~ in ethanol 3 isoindolinone-l fondant ~ 174C whose rotary power is::
la ~ 20D = ~ 135 + 2 ~ c = 1.13%; CHC13).
A - (+) - [chlor ~ 7 naph ~ yridine-1,8 yl-2) -2 oxc ~ 3 isoindolinyl-1 ~ -2 mé ~ yl-5 hexan ~ ne-2 pine ~ e-2 ao ~ (lR, 2R, 3S, 5R) (form A) can ê ~ e prepared from the mar ~ iere : next: ~
A mixture con ~ wlt 7 g of (chloro 7 naph ~ ridine-l, ~ yl-2) -2 ~ me ~ yl-5 dim ~ oxy-2,2 he ~ l) -3 isoindolinone-l- ~ RS) and 0.97 g of ~ o ~ late pyri ~ inium in;
solution in 100 c2n3 of: 1,2-dichloro é ~ hane, we add 0, ~ g of (-) - pinanediol-(1R, 2R, 3S, 5R). ~ mixture is heated at reflux for 3 hours then is centered at ~: ~ ~ - dry under pressure ~ ~ ite ~ The residue obtained is ~ repr ~ s in 100 cm3 of a mixture ac ~ t ~ é ~ yle ~ (30-7 ~ in Yolwnes). The solid is separated by filtration and the filtrate is ~ ~ dry under ~ pressure r ~ dt ~ i ~. Al) very first thread ~ ation on ::: 25: silica (el ~ ant: acetate: ethyl ~ yclohexane (30-70 in volwnes) and é ~ doration dRS
ants under pressure: reduced, the mixture of ~ diaster ~ isomers o ~ teml is ~ trusted by chromatography ~ silica (~ chloride: de mé ~ ylèTIe-mé ~ anol (99 ^ 1 by volume) 3.
The ~ fractions ~ containing the two majority di ~ ereoisomers, are collected and conoen ~ ed dry ~ reduced pressure ~ at 40C. We obtain ~ i after rec ~ istallization in ethyl acetate; 1.0 g ~ of (+) - [(chlo ~ 7 naphthyridine-1,8 yl-2) -2 ox ~ 3 isoindolinyl-1l-2 methyl-5 h ~ anone-2 pinene-2 a ~ - ~ lR, 2R, 3S, 5R) (form A, first diastereoisomer ~ major ~ elution ~ melting at 23flC whose ot ~ toire power is:; ~
: ~ La] 20D = +130 ~ 2 (c = 1.0 ~ o; ~ HCl3) FIRE ~ L ~ E DE F ~ EMPI ~ CEI ~ EN7 WO 93 / l 3098 2 1 2 2 n 2 ~ P (~ / FR9- / 01207 and 0.6 g of (-) - l (chls:) r ~ 7 naphthyridine-1,8 yl-2) -2 ox ~ 3 isoindolinyl-1] -2 m ~ yl-5 hexanone-2 pinene-2 acetal- (1R, 2R, 3S, 5R) (form B, second diastereoisomer majority of elution) melting at 197C whose random power is: -[a ~ 20D = -123 i 2 (c ~ 0.68%; CHC13).
5 B - La (chloro-7 naph ~ dine-1,8 yl-2) -2 (5-methyl dimé ~ o ~ y-2,2 hexyl) -3 isoindolinone-l- (RS) can be prepared as follows:
At an ion of 25 g of (chlor ~ 7 naphthylidin-1,8 yl-2) -2 (methyl-5 oxo-2 hexyl) -3 isoindol; none-l- (RS) in 600 cm3 of methanolJ we add 27.5 cm3 (28 g) of trim orthoformate ~ thy ~ e and 1.5 cm3 of sul acid ~ concentrated uric. Le10 m & lange ~ ré ~ onnel is stirred for 12 hours at a temperatu ~ e ~ roisine of 20C
then is diluted with 200 cm3 of dichloromethane and brought to a pH close to 7 by addition of triethylam ~ e. ~ 'Evaporation of solvents under reduced pressure ~ ession leads to a pasty residue which by threshing in acetonitrile doDne 19 g of (clllor ~ 7 naph ~ dine-1,8 yl-2) -2 (m ~ yl-5 dimé'dw ~ -2,2 hexyl) -3 isoindolinone-l- (RS) ~ :: 15 melting at 140C.
: La (chlor ~ 7 naphtyridir ~ e-lr8 yl-2) -2 (methyl-5 ox ~ 2 he ~ yl) -3 iso ~ dolinone-l- (RS) can be prepared according to the method described in the patent American US 4 ~ 60: 779. ~:
~:
20: ~ :: We operate ~ as in Example 1 but starting from 0.1 g of (-) - [(chloro-7 naphthyridine-1,8 yl-2) -2 oxo-3 isoindoli ~ l-13-2 m ~ yl-5 h ~ xanone-2 pinene-2 ace ~ l- (lR, 2R, 3S, 5R) (form B): ~ prepa ~ ed according to exesnple lA, of 10 cm3 of acid : ac ~ ic: ~ and l cm3 :: of a solution: aqueous acid; ~ hydrochloric l2N. We where after: ~ recrystallization: da ~ s ~} '~ aol,; ~ 0.03 g of (-) - (chloro-7 nap ~ ridine-1,8 25 ~ yl-2) -2 ~ 5-methyl-oxo-2 ~ he ~ 3 isoindol ~ o ~ -l melting at 171C whose power ~ memory ~ is ~
a] 20D -: ~ -134: 1: 3 (c ~ = 0.63%; C ~ Cl3).
We operate as in; Example 1 but from ~ 0.07 g of (+ ~ - [(cblor ~ 7 30 ~ naphthyndin-1,8 yl-2) -2; oxo-3 ~ i ~ dolinyl-13-2 m ~ thyl-5 hexnnc ~ ne-2 (dimethoxy-1.4 bu ene 2 acetal- (2S, 3S) (form A), 3 cm3 of ace ~ ic acid and 0.5 cm3 of ~ ne : 12N aqueous hydrochloric acid solution. ~ We obtain ~ nsi 0.02 g of (+) - (c ~ loro-7 L QE R
: ~ :: ~ ::
WO 93/13098 212 2 0 2 3 PCr / FR92 / 012û7 napht3rridine-1,8 yl 2 ~ -2 (me ~ yl ~ 5 ox ~ 2 hexyl) -3 isoindolinone-l fondant ~ 172C
and having an excess enanSiome ~ ic greater than 99 ~
(+) - [~ chlor ~ 7 nap ~ tyridine-1,8 yl-2) -2 ox ~ 3 isoindolinyl-1] -2 methyl-5 hexanc ~ ne-2 (dimetho? y-1,4 but ~ ne-2) acetal- (2S, 3S) (form A) can êb ~ e ~ are e ~
5 operating in a manner analogo ~ e to oelle d ~ ite ~ llexample lA but from 3.2 g of (chloro-7 naph ~ ridine-1,8 yl-2) -2 tmé ~ yl-5 dimé ~ oxy-2,2 hexyl) -3 isoindolinone-l- (RS) prepared in example 3, 0.7 g of dimé ~ oxy-1,4 bu ~ anediol- (2S, 3S) and 0.3 g of py ~ diniurn tosylate. This gives after apresrec ~ istallisation in o ~ yde of diisopr ~ yle 0.45 g of (~ (clllor ~ 7 naphthyridine-1.8 yl-2 ~ -2 oxo-3 isoindol ~ nyl-1] -2 m ~ yl-5 hexanone-2 tdimé ~ oxy-1,4 ~ utene-2) acetal- (2S, 3S) (fo ~ me A, first elution product) melting at 98C whose power rotary is:
la] 20D = +100: t: 3 ~ (c = 0.45 ~ o; CHC13) and 0.35 g of (-) - I (chlor ~ 7 naph1: yridine-1,8 yl-2) -2 oxo-3 isoindolinyl-1 ~ -2 methyl-5 hexanone-2 (dimé ~ 1,4-oxy-2-butene-2): a ~ al- ~ æ ~ 3S) ~ form B, second product elution) fondallt ~ 115 ~ whose rotary power is:
Ia] 20D = -102: i: 2 (c = 0.66%; :: ~ CHCl3).
:
Sun ~ -1.4 butanediol- ~ 2S, 3 ~) can be prepared according to the met ~ ode dec ~ e by H. FUJIOKA et al., Chem. PhannO Bull., 37, 1488-1492 (1989).
20 ~ ~ EMl ~ l, E4::
father ~ as at ~: l ~ mple 1 m ~ is at p ~ 0.1 g of ~ -3 - [(chlor ~ 7 ny ~ tyridine ~ yl-2) ~ -2 oxo-3 isoindolinyl-1] -2 m ~ hyl-5 hexanone-2 (din ~ é ~ o ~ y-I, 4 ~ butbne-2): acétai-t ~ S, 3S) ~ (f ~ do B) ~ sparse seIon example 3A, 5 cm3 of acid a ~ that ~ and 1.0 cm3 of a ~ sol ~ aqueous ion of hydrochloric acid ~ 12N. We obtain 5: ~ i ~ 0.06 ~ g of ~ -) - (chlor ~ 7: naphthyridin ~ .8: yl-2) -2 (methyl-5 ox ~ 2 hexyl) -3isoiDdol1none-I melting at 172C and dor ~ t the rotary power is:
~] 2D; = ~ -139 ~ 3 ~ (c = 0.73: ~ a ~ H: 13).
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LLE DE R ~ P ~ EME; ~