JPH0749393B2 - Novel compound and remedy for hyperlipidemia using the same - Google Patents
Novel compound and remedy for hyperlipidemia using the sameInfo
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- JPH0749393B2 JPH0749393B2 JP13916387A JP13916387A JPH0749393B2 JP H0749393 B2 JPH0749393 B2 JP H0749393B2 JP 13916387 A JP13916387 A JP 13916387A JP 13916387 A JP13916387 A JP 13916387A JP H0749393 B2 JPH0749393 B2 JP H0749393B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規化合物、詳しくは、下記一般式（１）で
示されるML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルに関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a novel compound, specifically, a mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K represented by the following general formula (1).
〔式中、R1は水素又はメチル基であり、R2は一般式（CH
2CH2O）nH（但し、ｎは１〜６の数）で表されるモノ又
はポリエチレングリコール残基である。〕 更に、本発明は、上記一般式（１）で示される、ML−23
6B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコー
ルエステルを用いた高脂血症治療薬に関するものであ
る。 [In the formula, R 1 represents hydrogen or a methyl group, and R 2 represents a general formula (CH
2 CH 2 O) n H (where n is a number from 1 to 6) is a mono- or polyethylene glycol residue. Further, the present invention provides ML-23 represented by the above general formula (1).
The present invention relates to a therapeutic drug for hyperlipidemia using mono- or polyethylene glycol ester of 6B or monacolin K.
ML−236B及びモナコリンＫは、既知物質で、下記式
（２）で示される構造を有する化合物である（特公昭56
−12144号公報及び特公昭59−25599号公報参照）。ML-236B and monacolin K are known substances and are compounds having a structure represented by the following formula (2) (Japanese Patent Publication No. 56-56).
-12144 and Japanese Patent Publication No. 59-25599).
（式中、R1が水素の場合がML−236Bであり、メチル基の
場合がモナコリンＫである。） 更に、ML−236B及びモナコリンＫのラクトン環を開裂
し、得られるカルボン酸部分をアルキルエステル化、ア
ルコキシエステル化、ベンジルエステル化、又はフェナ
ンシルエステル化した化合物が高脂血症治療薬として公
知である（特公昭58−34461号公報及び特開昭56−46841
号公報参照）。 (In the formula, when R 1 is hydrogen, it is ML-236B, and when it is a methyl group, it is monacolin K.) Furthermore, the lactone ring of ML-236B and monacolin K is cleaved, and the resulting carboxylic acid moiety is alkylated. Esterified, alkoxyesterified, benzyl esterified, or phenanthyl esterified compounds are known as therapeutic agents for hyperlipidemia (Japanese Patent Publication No. 58-34161 and Japanese Patent Publication No. 56-46841).
(See the official gazette).
然し、ML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエチ
レングリコールエステルは、従来全く知られていない。However, no mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K has been known so far.
又、ML−236B或いはモナコリンＫをアルキルエステル
化、アルコキシエステル化、ベンジルエステル化、又は
フェナンシルエステル化した前記の化合物は、何れも、
高脂血症治療薬としての性質を有するが、容易に加水分
解や分子内エステル交換され、ML−236B或いはモナコリ
ンＫになりやすいという欠点を有していた。In addition, any of the above-mentioned compounds obtained by alkylating esterification, alkoxyesterification, benzylesterification or phenanthylesterification of ML-236B or monacolin K,
Although it has properties as a therapeutic drug for hyperlipidemia, it has a drawback that it is easily hydrolyzed or transesterified to become ML-236B or monacolin K.
従って、本発明の目的は、新規化合物であるML−236B或
いはモナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコールエ
ステルを提供することにある。Therefore, it is an object of the present invention to provide a novel compound, ML-236B or a mono- or polyethylene glycol ester of monacolin K.
又、本発明の他の目的は、高安定性で且つ優れた血中コ
レステロール低下作用を有する高脂血症治療薬を提供す
ることにある。Another object of the present invention is to provide a therapeutic drug for hyperlipidemia which is highly stable and has an excellent blood cholesterol lowering effect.
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意研究し
た結果、新規化合物である、ML−236B或いはモナコリン
Ｋの、モノ又はポリエチレングリコールエステルが、極
めて優れたコレステロール低下作用を有すると共に極め
て安定であることを見出し本発明に到達した。The present inventors have conducted extensive studies to achieve the above object, and as a result, a novel compound, a mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K, has an extremely excellent cholesterol lowering action and is extremely stable. Therefore, the present invention has been achieved.
即ち、本発明は、下記一般式（１）で示される新規化合
物である、ML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリ
エチレングリコールエステルを提供するものである。That is, the present invention provides a mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K, which is a novel compound represented by the following general formula (1).
〔式中、R1は水素又はメチル基であり、R2は一般式（CH
2CH2O）nH（但し、ｎは１〜６の数）で表されるモノ又
はポリエチレングリコール残基である。〕 又、本発明は、上記一般式（１）で示される新規化合物
である、ML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルを主成分とする高脂血症治療
薬を提供するものである。 [In the formula, R 1 represents hydrogen or a methyl group, and R 2 represents a general formula (CH
2 CH 2 O) n H (where n is a number from 1 to 6) is a mono- or polyethylene glycol residue. The present invention also provides a therapeutic agent for hyperlipidemia, which is a novel compound represented by the above general formula (1) and which contains ML-236B or a mono or polyethylene glycol ester of monacolin K as a main component. .
以下、本発明について詳述する。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルは、前記一般式（１）で示さ
れる化合物からなるもので、R2で表されるモノ又はポリ
エチレングリコール残基は一般式（CH2CH2O）nH（但
し、ｎは１〜６の数）で示されるが、高脂血症治療薬と
しては、ｎ＝２又は３であるものが好ましい。The mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention comprises the compound represented by the general formula (1), and the mono- or polyethylene glycol residue represented by R 2 has the general formula (CH 2 CH 2 O) n H (where n is a number from 1 to 6), but as the therapeutic drug for hyperlipidemia, those with n = 2 or 3 are preferable.
本発明の前記一般式（１）で示される、ML−236B或いは
モナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコールエステ
ルは、例えば次の様にして製造することができる。The mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K represented by the above general formula (1) of the present invention can be produced, for example, as follows.
即ち、触媒として、塩酸、硫酸等の無機酸、或いはフッ
化ホウ素、酸性イオン交換樹脂等を用いて、原料のML−
236B或いはモナコリンＫをモノ又はポリエチレングリコ
ールと反応させることにより、本発明のML−236B或いは
モナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコールエステ
ルが得られる。That is, as a catalyst, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or boron fluoride, an acidic ion exchange resin or the like is used, and the raw material ML-
The mono or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention can be obtained by reacting 236B or monacolin K with mono or polyethylene glycol.
この際、溶媒としては、反応に関与しないものであれば
特に制限なく所望の溶剤を用いることができ、例えば、
ベンゼン、クロロホルム、エーテル等を用いることがで
きる。At this time, the solvent can be any desired solvent without particular limitation, as long as it does not participate in the reaction, for example,
Benzene, chloroform, ether and the like can be used.
又、モノ又はポリエチレングリコールは原料であるが、
過剰量加えることにより同時に溶媒として用いることも
できる。Also, although mono or polyethylene glycol is a raw material,
It can also be used as a solvent simultaneously by adding an excessive amount.
又、本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポ
リエチレングリコールエステルは、次の方法によっても
製造することができる。The mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention can also be produced by the following method.
ML−236B或いはモナコリンＫを弱アルカリによりケン化
して得られるML−236B或いはモナコリンＫのカルボン酸
金属塩に、ハロゲン化したモノ或いはポリエチレングリ
コールを反応させることにより、本発明のML−236B或い
はモナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコールエス
テルが得られる。The carboxylic acid metal salt of ML-236B or monacolin K obtained by saponifying ML-236B or monacolin K with a weak alkali is reacted with a halogenated mono- or polyethylene glycol to give ML-236B or monacolin K of the present invention. The mono- or polyethylene glycol ester of
この際、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン等の溶
剤を用いることができる。At this time, as the solvent, a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, acetone or the like can be used.
又、本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポ
リエチレングリコールエステルは、上記の方法の他に、
上記のML−236B或いはモナコリンＫのカルボン酸金属塩
を中和して得られるML−236B或いはモナコリンＫのカル
ボン酸を、塩酸、硫酸等の無機酸、或いはフッ化ホウ
素、酸性イオン交換樹脂等を触媒として用いてモノ又は
ポリエチレングリコールと反応させることによっても得
られる。The mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention is, in addition to the above method,
The carboxylic acid of ML-236B or monacholine K obtained by neutralizing the carboxylic acid metal salt of ML-236B or monacholine K is treated with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or boron fluoride, an acidic ion exchange resin or the like. It can also be obtained by using as a catalyst and reacting with mono- or polyethylene glycol.
生成したML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルは、向流分配法、イオン交換
樹脂、シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー
法、結晶化法等公知の方法の組合せにより精製すること
ができる。The produced mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K can be purified by a combination of known methods such as a countercurrent distribution method, an ion exchange resin, a column chromatography method using silica gel, and a crystallization method. .
本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルの血清コレステロール低下作
用、急性毒性及び安定性は、次の通りである。The serum cholesterol-lowering effect, acute toxicity and stability of the mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention are as follows.
１）血清コレステロール低下作用 本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルのウサギ（体重約3kg）に対
する血清コレステロール低下作用を下記の方法により測
定した。1) Serum cholesterol lowering action The serum cholesterol lowering action of the mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention on rabbits (body weight: about 3 kg) was measured by the following method.
〔測定方法〕：朝（９時）、夕（16時）の２回、経口で
５日間連続投与し、６日目の朝採血して血清中のコレス
テロール値を常法により測定した。[Measurement method]: Oral administration was carried out twice a day (morning (9:00)) and evening (16:00) for 5 consecutive days, blood was sampled in the morning of the 6th day, and serum cholesterol level was measured by a conventional method.
結果を下記表−１に示す。下記表−１に示す結果から、
本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルは、優れた血清コレステロー
ル低下作用を有することが明らかである。The results are shown in Table 1 below. From the results shown in Table 1 below,
It is clear that the mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention has an excellent serum cholesterol-lowering effect.
２）急性毒性 本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルの急性毒性を、経口、腹腔内
投与（水溶液もしくは水懸濁液）により試験した。結果
を下記表−２に示す。2) Acute toxicity The acute toxicity of the mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention was tested by oral or intraperitoneal administration (aqueous solution or aqueous suspension). The results are shown in Table 2 below.
３）安定性 下記表−３に示した化合物1.0gをビーカーにとり、温度
25℃、湿度75％の恒温槽に１ケ月間放置した。放置前後
の上記化合物の存在量を、高速液体クロマトグラフィー
で測定した。測定条件は以下の通りである。3) Stability 1.0 g of the compounds shown in Table 3 below is placed in a beaker and the temperature
It was left for 1 month in a constant temperature bath at 25 ° C and 75% humidity. The abundance of the above compound before and after standing was measured by high performance liquid chromatography. The measurement conditions are as follows.
カラム：日本分光（株）製 ファインパックfineSIL−C18（登録商標） （内径4.6mm×250mm） 移動相：アセトニトリル／リン酸水（pH2） ＝55/45 検出器:UV（237nm） 放置後の存在率を下記表−３に示す。下記表−３に示す
結果から、本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ
又はポリエチレングリコールエステル（No.1〜４）は、
従来のもの（No.5〜６）と比較して、極めて安定性の高
いことがわかる。Column: JASCO Corporation Finepack fineSIL-C18 (registered trademark) (inner diameter 4.6 mm x 250 mm) Mobile phase: acetonitrile / phosphoric acid water (pH2) = 55/45 Detector: UV (237 nm) Existence after standing The rates are shown in Table 3 below. From the results shown in Table 3 below, the mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention (No. 1 to 4) is
It can be seen that the stability is extremely high compared to the conventional ones (Nos. 5 to 6).
以上の表−１、表−２、及び表−３に示す結果から明ら
かなように、本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモ
ノ又はポリエチレングリコールエステルは、極めて優れ
たコレステロール低下作用を有するとともに顕著な安定
性（保存性）をも有し、高脂血症治療薬として優れたも
のである。 As is clear from the results shown in Table 1, Table 2 and Table 3 above, the mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention has an extremely excellent cholesterol lowering action and is remarkable. It also has excellent stability (storability) and is an excellent therapeutic drug for hyperlipidemia.
本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルは、高脂血症治療薬として用
いる場合、静脈内注射、経口内投与等の方法で投与する
ことができ、その投与量は、投与経路、症状等によって
も異なるが、成人の治療に用いられる場合には、概ね１
日に0.2〜500mgの範囲、例えば軽症の場合２〜10mg、重
症の場合10〜100mgが好ましい。The mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K of the present invention, when used as a therapeutic drug for hyperlipidemia, can be administered by a method such as intravenous injection or oral administration. Although it depends on the route, symptoms, etc., when used for adult treatment, it is generally 1
A daily range of 0.2 to 500 mg is preferred, for example 2 to 10 mg for mild cases and 10 to 100 mg for severe cases.
本発明のML−236B或いはモナコリンＫのモノ又はポリエ
チレングリコールエステルは、他の脂質低下剤、例えば
クロフィブレート或いはシンフィブレートから類推して
任意慣用の方法で投与用に調整することができる。The mono- or polyethylene glycol esters of ML-236B or monacolin K of the present invention can be prepared for administration in any conventional manner by analogy with other lipid lowering agents such as clofibrate or synfibrate.
従って、本発明の高脂血症治療薬は、医薬として好適な
少なくとも一種の本発明のML−236B或いはモナコリンＫ
のモノ又はポリエチレングリコールエステルを含有する
製剤組成物を包含するものである。Therefore, the therapeutic drug for hyperlipidemia of the present invention comprises at least one ML-236B or monacolin K of the present invention which is suitable as a medicine.
The pharmaceutical composition containing the mono- or polyethylene glycol ester of 1) is included.
このような製剤組成物は、任意所要の製薬用担体或いは
賦形剤により慣用の方法で使用に供される。Such a pharmaceutical composition is provided for use in a conventional manner with any required pharmaceutical carrier or excipient.
又、上記製剤組成物は、胃腸管からの吸収に好適な形態
で提供されるのが好ましい。The pharmaceutical composition is preferably provided in a form suitable for absorption from the gastrointestinal tract.
経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位投与形態であ
り、結合剤例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、
ソルビット、トラガガント、又はポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、蔗糖、トウモロコシ澱粉、リン
酸カルシウム、ソルビッット、又はグリシン、潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、又はシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉、許
容しうる湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のよ
うな慣用の賦形剤を含有していても良い。Tablets and capsules for oral administration may be in unit dosage form with binders such as syrups, gum arabic, gelatin,
Sorbit, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone, excipients such as lactose, sucrose, corn starch, calcium phosphate, sorbit, or glycine, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, or silica, disintegrants such as potato starch, acceptable Wetting agents, eg conventional excipients such as sodium lauryl sulphate, may be included.
錠剤は、当業界において周知の方法でコーティングして
も良い。The tablets may be coated by methods well known in the art.
経口用液体製剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、シロッ
プエリキシル剤、その他であっても良く、或いは使用す
る前に水又は他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生
成物であっても良い。Liquid oral formulations may be aqueous or oily suspensions, solutions, syrup elixirs, etc., or may be dry products which are redissolved in water or other suitable vehicle before use. .
このような液体製剤は、この種のものに普通に用いられ
る添加剤、例えば、懸濁化剤例えばソルビットシロッ
プ、メチルセルロース、グリコース糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウム、又は水素化食用
脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタ
ン、又はアラビアゴム、非水性ビヒクル例えばアーモン
ド油、分別ココナット油、油性エステル、プロピレング
リコール、又はエチルアルコール、防腐剤例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル、又はソルビン酸を含有していても良い。Such liquid formulations may include additives commonly used in this type, such as suspending agents such as sorbit syrup, methyl cellulose, glucose sugar syrup, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate, or hydrogenated. Edible fats, emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate, or acacia, non-aqueous vehicles such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters, propylene glycol, or ethyl alcohol, preservatives such as methyl p-hydroxybenzoate, p-hydroxy. It may contain propyl benzoate or sorbic acid.
注射用組成物は、単位投与量アンプル、或いは添加防腐
剤と共に多投与量容器中に提供される。Injectable compositions are provided in unit-dose ampoules or multi-dose containers with an added preservative.
注射用組成物は、懸濁液、溶液、油性又は水性ビヒクル
中の乳液のような形態であっても良く、懸濁化剤、安定
化剤、分散剤のような処方剤を含んでいても良い。Injectable compositions may be in the form of suspensions, solutions, emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and dispersing agents. good.
本発明の高脂血症治療薬は、上述のような製剤組成物と
して提供される場合、投与方法により0.1重量％以上、
好ましくは10〜60重量％の活性物質（本発明のML−236B
或いはモナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコール
エステル）を含有することができる。The therapeutic agent for hyperlipidemia of the present invention, when provided as a pharmaceutical composition as described above, is 0.1% by weight or more depending on the administration method,
Preferably 10-60% by weight of active substance (ML-236B according to the invention.
Alternatively, mono or polyethylene glycol ester of monacolin K) can be contained.
本発明の高脂血症治療薬が単位投与量からなる場合に
は、各単位は0.2〜500mgの活性物質（本発明のML−236B
或いはモナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコール
エステル）を含有するのが好ましい。When the therapeutic drug for hyperlipidemia of the present invention is composed of a unit dose, each unit contains 0.2 to 500 mg of the active substance (ML-236B of the present invention.
Alternatively, it is preferable to contain mono or polyethylene glycol ester of monacolin K).
以下に本発明の実施例を挙げてさらに本発明を説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。The present invention will be further described below with reference to examples of the present invention, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１ 10gのML−236Bを350gのジエチレングリコールに70℃で
加熱溶解した後、50℃に保ちながらトリフルオロ酢酸35
0μを加え、７時間撹拌した。Example 1 10 g of ML-236B was heated and dissolved in 350 g of diethylene glycol at 70 ° C., and then trifluoroacetic acid 35 was added while keeping at 50 ° C.
0 μ was added and stirred for 7 hours.
反応終了後、脱塩水５を加え、遠心分離によって沈澱
を除いた後、上澄み液を300gのダイヤイオンHP−21（登
録商標）を用いたカラムクロマトグラフィーを行い、溶
出画分のML−236Bジエチレングリコールエステル粗精製
画分を分取した。然る後、この粗精製画分を、200gのシ
リカゲル〔ワコーゲルＣ−200（登録商標）〕カラムク
ロマトグラフィーにて精製し、ML−236Bジエチレングリ
コールエステル2.5gを得た。After the reaction was completed, demineralized water 5 was added, the precipitate was removed by centrifugation, and the supernatant was subjected to column chromatography using 300 g of Diaion HP-21 (registered trademark) to elute fractions of ML-236B diethylene glycol. A crude ester fraction was collected. After that, this crudely purified fraction was purified by 200 g of silica gel [Wakogel C-200 (registered trademark)] column chromatography to obtain 2.5 g of ML-236B diethylene glycol ester.
このML−236Bジエチレングリコールエステルの同定は以
下の通り行った。The ML-236B diethylene glycol ester was identified as follows.
（１）1H−NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用して90MHzでNM
Rスペクトルを測定した。結果を第１図に示す、第１図
中、のピークはジエチレングリコール基の1Hのシグナ
ルであり、のピークはTMSの1Hのシグナルである。(1) 1 H-NMR spectrum NM at 90 MHz using TMS as an internal standard in deuterated chloroform.
The R spectrum was measured. The results are shown in FIG. 1. In FIG. 1, the peak of is the 1 H signal of diethylene glycol group, and the peak of is the 1 H signal of TMS.
（２）マススペクトル SIMSによりマススペクトルを測定した。結果は以下の通
りであった。(2) Mass spectrum The mass spectrum was measured by SIMS. The results were as follows.
（３）元素分析値 計算値 C:65.3％、H:8.9％ 測定値 C:65.1％、H:9.0％ 実施例２ 10gのモナコリンＫを350gのトリエチレングリコールに7
0℃で加熱溶解した後、60℃に保ちながらトリフルオロ
酢酸350μを加え、20時間撹拌した。 (3) Elemental analysis value Calculated value C: 65.3%, H: 8.9% Measured value C: 65.1%, H: 9.0% Example 2 10 g of monacolin K in 350 g of triethylene glycol 7
After heat-dissolving at 0 ° C., 350 μl of trifluoroacetic acid was added while maintaining the temperature at 60 ° C., and stirred for 20 hours.
反応終了後、脱塩水５を加え、遠心分離によって沈澱
を除いた後、上澄み液を300gのダイヤイオンHP−21（登
録商標）を用いたカラムクロマトグラフィーを行い、溶
出画分のML−236Bジエチレングリコールエステル粗精製
画分を分取した。然る後、この粗精製画分を、200gのシ
リカゲル〔ワコーゲルＣ−200（登録商標）〕カラムク
ロマトグラフィーにて精製し、モナコリンＫトリエチレ
ングリコールエステル2.2gを得た。After the reaction was completed, demineralized water 5 was added, the precipitate was removed by centrifugation, and the supernatant was subjected to column chromatography using 300 g of Diaion HP-21 (registered trademark) to elute fractions of ML-236B diethylene glycol. A crude ester fraction was collected. After that, this crudely purified fraction was purified by 200 g of silica gel [Wakogel C-200 (registered trademark)] column chromatography to obtain 2.2 g of monacolin K triethylene glycol ester.
このモナコリンＫトリエチレングリコールエステルの同
定は以下の通り行った。The identification of this monacolin K triethylene glycol ester was performed as follows.
（１）マススペクトル SIMSによりマススペクトルを測定した。結果は以下の通
りであった。(1) Mass spectrum The mass spectrum was measured by SIMS. The results were as follows.
（２）元素分析値 計算値 C:65.0％、H:9.1％ 測定値 C:64.9％、H:9.0％ 実施例３ 実施例１で用いたジエチレングリコールに代えて、エチ
レングリコールを用いた以外は実施例１と同様にして、
ML−236Bエチレングリコールエステル3.8gを得た。 (2) Elemental analysis value Calculated value C: 65.0%, H: 9.1% Measured value C: 64.9%, H: 9.0% Example 3 Instead of diethylene glycol used in Example 1, ethylene glycol was used. Similar to Example 1,
3.8 g of ML-236B ethylene glycol ester was obtained.
このML−236Bエチレングリコールエステルの元素分析値
は以下の通りであった。The elemental analysis values of this ML-236B ethylene glycol ester were as follows.
計算値 C:66.4％、H:8.9％ 測定値 C:67.1％、H:9.0％ 実施例４ 実施例１で用いたジエチレングリコールに代えて、テト
ラエチレングリコールを用いた以外は実施例１と同様に
して、ML−236Bテトラエチレングリコールエステル1.6g
を得た。Calculated value C: 66.4%, H: 8.9% Measured value C: 67.1%, H: 9.0% Example 4 The same as Example 1 except that tetraethylene glycol was used in place of the diethylene glycol used in Example 1. ML-236B tetraethylene glycol ester 1.6g
Got
このML−236Bテトラエチレングリコールエステルの元素
分析値は以下の通りであった。The elemental analysis values of this ML-236B tetraethylene glycol ester were as follows.
計算値 C:63.7％、H:9.0％ 測定値 C:63.5％、H:8.9％ 実施例５ 実施例１で用いたジエチレングリコールに代えて、ペン
タエチレングリコールを用いた以外は実施例１と同様に
して、ML−236Bペンタエチレングリコールエステル1.1g
を得た。Calculated value C: 63.7%, H: 9.0% Measured value C: 63.5%, H: 8.9% Example 5 The same as Example 1 except that pentaethylene glycol was used in place of the diethylene glycol used in Example 1. ML-236B pentaethylene glycol ester 1.1g
Got
このML−236Bペンタエチレングリコールエステルの元素
分析値は以下の通りであった。The elemental analysis values of this ML-236B pentaethylene glycol ester were as follows.
計算値 C:63.0％、H:9.0％ 測定値 C:63.2％、H:8.8％ 実施例６ 実施例１で用いたジエチレングリコールに代えて、ヘキ
サエチレングリコールを用いた以外は実施例１と同様に
して、ML−236Bヘキサエチレングリコールエステル0.5g
を得た。Calculated value C: 63.0%, H: 9.0% Measured value C: 63.2%, H: 8.8% Example 6 The same as Example 1 except that hexaethylene glycol was used in place of the diethylene glycol used in Example 1. ML-236B hexaethylene glycol ester 0.5g
Got
このML−236Bヘキサエチレングリコールエステルの元素
分析値は以下の通りであった。The elemental analysis values of this ML-236B hexaethylene glycol ester were as follows.
計算値 C:62.5％、H:9.0％ 測定値 C:62.2％、H:9.1％ 実施例７ 実施例１で得られたML−236Bジエチレングリコールエス
テル250mg、乳糖75mg、及びステアリン酸マグネシウム1
5mgを混合し、１号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル
剤（本発明の高脂血症治療薬）とした。Calculated value C: 62.5%, H: 9.0% Measured value C: 62.2%, H: 9.1% Example 7 ML-236B diethylene glycol ester 250 mg obtained in Example 1, lactose 75 mg, and magnesium stearate 1
5 mg was mixed and placed in a No. 1 gelatin capsule to prepare a capsule (the drug for treating hyperlipidemia of the present invention).
本発明の効果は、新規化合物である、ML−236B或いはモ
ナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコールエステル
を提供したことにある。The effect of the present invention is to provide a novel compound, a mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K.
又、本発明の他の効果は、高安定性で且つ優れた血中コ
レステロール低下作用を有する高脂血症治療薬を提供し
たことにある。Another effect of the present invention is to provide a therapeutic agent for hyperlipidemia which is highly stable and has an excellent blood cholesterol lowering effect.
第１図は、実施例１で得られたML−236Bジエチレングリ
コールエステルの1H−NMRスペクトルを示す図である。FIG. 1 is a chart showing 1 H-NMR spectrum of ML-236B diethylene glycol ester obtained in Example 1.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山下 治之 東京都荒川区東尾久７丁目２番35号 旭電 化工業株式会社内 (72)発明者 菊地 一憲 東京都荒川区東尾久７丁目２番35号 旭電 化工業株式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (72) Inventor Haruyuki Yamashita 7-35 Higashiohisa, Arakawa-ku, Tokyo Inside Asahi Denka Co., Ltd. (72) Kazunori Kikuchi 7-2-35 Higashiohisa, Arakawa-ku, Tokyo Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.
Claims (2)
はモナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコールエス
テル。 〔式中、R1は水素又はメチル基であり、R2は一般式（CH
2CH2O）nH（但し、ｎは１〜６の数）で表されるモノ又
はポリエチレングリコール残基である。〕1. A mono- or polyethylene glycol ester of ML-236B or monacolin K represented by the following general formula (1). [In the formula, R 1 represents hydrogen or a methyl group, and R 2 represents a general formula (CH
2 CH 2 O) n H (where n is a number from 1 to 6) is a mono- or polyethylene glycol residue. ]
はモナコリンＫのモノ又はポリエチレングリコールエス
テルを主成分とする高脂血症治療薬。 〔式中、R1は水素又はメチル基であり、R2は一般式（CH
2CH2O）nH（但し、ｎは１〜６の数）で表されるモノ又
はポリエチレングリコール残基である。〕2. A therapeutic agent for hyperlipidemia, which comprises ML-236B represented by the following general formula (1) or a mono- or polyethylene glycol ester of monacolin K as a main component. [In the formula, R 1 represents hydrogen or a methyl group, and R 2 represents a general formula (CH
2 CH 2 O) n H (where n is a number from 1 to 6) is a mono- or polyethylene glycol residue. ]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13916387A JPH0749393B2 (en) | 1987-06-03 | 1987-06-03 | Novel compound and remedy for hyperlipidemia using the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13916387A JPH0749393B2 (en) | 1987-06-03 | 1987-06-03 | Novel compound and remedy for hyperlipidemia using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63303952A JPS63303952A (en) | 1988-12-12 |
| JPH0749393B2 true JPH0749393B2 (en) | 1995-05-31 |
Family
ID=15239048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13916387A Expired - Lifetime JPH0749393B2 (en) | 1987-06-03 | 1987-06-03 | Novel compound and remedy for hyperlipidemia using the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0749393B2 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049696A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
-
1987
- 1987-06-03 JP JP13916387A patent/JPH0749393B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63303952A (en) | 1988-12-12 |
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