JPH07316038A - Medicine composition for mucosal administration - Google Patents

Medicine composition for mucosal administration

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JPH07316038A
JPH07316038A JP10860294A JP10860294A JPH07316038A JP H07316038 A JPH07316038 A JP H07316038A JP 10860294 A JP10860294 A JP 10860294A JP 10860294 A JP10860294 A JP 10860294A JP H07316038 A JPH07316038 A JP H07316038A
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agent
medicine
composition
acrylic acid
preferably
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JP10860294A
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Tsuneji Nagai
Yoshihide Okuno
吉秀 奥野
恒司 永井
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Ikeda Mohandou:Kk
株式会社池田模範堂
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Abstract

PURPOSE: To prepare the sustained release medicine composition for mucosal administration, efficiently adhering to mucosal sites, after the administration, and releasing the medicine from the composition over a long period.
CONSTITUTION: The medicine composition comprises (A) an acrylic acid-alkyl (meth)acrylate copolymer, preferably the copolymer in which the alkyl group has a carbon number of 10-30 and whose 0.2% aqueous solution has a pH of 2.0-4.5, (B) the water-soluble inorganic salt or organic salt of an alkali metal and/or an alkaline earth metal, (C) a medicine, and (D) water, and has a viscosity controlled in a range of 100-100000mPa.S. The concentration of the component A in the composition is 0.1-2.0wt.%, preferably 0.2-1.5wt.%, and the concentration of the component B is preferably 0.01-3.0wt.%, especially 0.05-1.5wt.%. The medicine includes a local angiotonic agent, an antiallergic agent, a mydriatic agent, an antibiotic, a synthetic antibacterial agent, a steroid agent, and an antiinflammatory agent, and the content of the medicine is preferably 0.01-10wt.%.
COPYRIGHT: (C)1995,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【産業上の利用分野】本発明は徐放性の粘膜投与用薬剤組成物に関する。 The present invention relates to a medicament for transmucosal administration composition sustained release. 詳しくは、投与後に効率良く粘膜部位に付着し、更に組成物からの薬物放出が長時間にわたる徐放性の粘膜投与用薬剤組成物である。 For more information, efficiently adhere to mucosal sites following administration, it is a further medicament for transmucosal administration composition of a sustained release drug release over an extended period of time from the composition.

【0002】 [0002]

【従来の技術】初回通過効果を受ける薬物や、プロスタグランジン及びペプチドホルモン等の生理活性物質は消化管や肝臓で分解または代謝を受けるために経口投与ではその効果が減弱あるいは消失してしまう。 BACKGROUND ART or drugs undergoing first-pass effect, the physiologically active substances such as prostaglandins and peptide hormones results in the effect diminished or abolished in orally administered to susceptible to degradation or metabolism in the digestive tract and liver. その為近年、薬物が肝臓を通過することなく直接血流に入る投与方法として経粘膜投与が注目されている。 Therefore in recent years, drug transmucosal administration Methods of administration to enter the blood stream directly without passes liver has attracted attention. 更に近年花粉症患者の増加により、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬やステロイドを配合した点眼剤や点鼻剤の需要が急速に高まってきており、全身的・局所的作用を含めて経粘膜投与製剤についての重要性が大いに注目されている。 Furthermore the increase in recent years pollinosis patients, anti-allergic drugs, demand for antihistamines and steroids were compounded eye drops and nasal drops has been increasing rapidly, systemic-topical transmucosal dosage formulations, including the action the importance of for has been much attention.

【0003】しかしながら、従来の多くの点眼・点鼻剤は液剤であり投与後速やかに投与部位より排除あるいは液だれ現象を起こしてしまうために、十分な効果が得られなかったり、不快感を生じるという欠点があった。 However, for many eye-nasal in conventional which would cause the rejection or dripping phenomenon from rapidly administration site after administration are solutions, it may not provide a sufficient effect, resulting in discomfort there has been a drawback. そのために、それらの用法は抗アレルギー薬や抗ヒスタミン薬の製剤では1日4〜6回もの投与が必要とされているものもあり、その為に効果の持続性のある粘膜投与製剤の開発が望まれている。 Therefore, their usage in the preparation of anti-allergic drugs and antihistamines are also what is needed is also administered 4-6 times a day, the development of mucosal dosage forms of persistent effect for the It is desired.

【0004】 [0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、粘膜部位での付着性と効果の持続化に優れた粘膜投与用薬剤組成物を提供することを目的とする。 [0008] The present invention aims at providing a medicament for transmucosal administration composition having excellent sustained of adhesion and effect at mucosal sites.

【0005】 [0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは粘膜投与用薬剤組成物に関し、投与部位での付着性を有し、更に薬剤放出性が徐放性を持った薬剤組成物に関し、種々検討した結果、アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体又はその塩を用いて調製した薬剤組成物が粘膜部位での付着性を有することを見出した。 The present inventors Means for Solving the Problems] relates medicament for transmucosal administration composition having adhesion at the site of administration, further relates to pharmaceutical compositions drug release properties with controlled release, various studies As a result, we have found that acrylic acid (meth) alkyl acrylate copolymer or pharmaceutical composition prepared using the salt having adhesion at mucosal sites. そして、更に驚くべきことに、このものにアルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩を添加することにより、無添加時より著しく薬剤放出性が徐放性となることを見出し、本発明に至った。 Then, More surprisingly, the addition of alkali metal salts and / or alkaline earth metal salt to the ones found that significantly drug release than when no additive is sustained release, leading to the present invention It was. すなわち本発明は、a)アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体又はその塩、b)アルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩、c)薬剤及びd) That is, the present invention, a) acrylic acid alkyl (meth) copolymer or its salt of acrylic acid, b) an alkali metal salt and / or alkaline earth metal salt, c) a drug and d)
水を必須成分として含有する粘膜投与用薬剤組成物を提供するものである。 There is provided a medicament for transmucosal administration composition containing water as an essential component.

【0006】本発明の粘膜投与用薬剤組成物に用いるアクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体又はその塩は、親水性のアクリル酸と親油性の(メタ)アクリル酸アルキルエステルの共重合体である。 [0006] Mucosal administration acrylic acid used in the pharmaceutical composition (meth) alkyl copolymer or a salt of acrylic acid of the present invention, the hydrophilic acrylic acid and a lipophilic copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester it is. (メタ)アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル基の炭素数は1 (Meth) number of carbon atoms in the alkyl group in the alkyl acrylate is 1
〜35が好ましく、より好ましくは10〜30である。 To 35, and more preferably from 10 to 30.
アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体自体は白色の粉末であり、無臭又はわずかに特異な臭いを有し、その0.2%水溶液のpHが2.0〜4.5のものが好ましい。 Acrylic acid alkyl (meth) copolymer itself acrylic acid is a white powder having no odor or a slight specific odor, pH of 0.2% aqueous solution preferably has a 2.0 to 4.5 . また、該共重合体は、赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法により測定するとき、波数2940cm -1 、1710cm -1 、1455cm Moreover, the copolymer, when measured by the potassium bromide tablet method of infrared absorption spectroscopy, wavenumber 2940cm -1, 1710cm -1, 1455cm -1および12 -1 and 12
40cm -1付近に特性吸収を有するものがよい。 40cm good having a characteristic absorption around -1. 本発明で用いるアクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体0.5gを水100mlに分散させると、酸性を示す粘性の液となり、水溶性塩基物質の水溶液を加えて中和すると粘性の強いゲル状となる。 When acrylic acid (meth) acrylic acid alkyl copolymer 0.5g for use in the present invention are dispersed in water 100 ml, it becomes viscous liquid showing acidity, strong viscosity when neutralized by adding an aqueous solution of a water-soluble base material gel the Jo. アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体の好ましい例として、PEMU Preferred examples of acrylic acid (meth) acrylic acid alkyl copolymer, pEmu
LEN TR−1、TR−2(米国B.F.Goodr LEN TR-1, TR-2 (US B.F.Goodr
ich社より市販)等があげられる。 Commercially available), and the like than ich company. 本発明中の組成物のアクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体の濃度は一般に0.1〜2.0重量%、好ましくは0.2〜 The concentration of acrylic acid (meth) acrylic acid alkyl copolymer compositions in the present invention is generally 0.1 to 2.0 wt%, preferably 0.2 to
1.5重量%である。 1.5% by weight.

【0007】アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体の塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩等があげられ、アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体のカルボキシル基の全部又は一部が塩の形になっているものが含まれる。 [0007] The salt of acrylic acid (meth) acrylic acid alkyl copolymer, ammonium salt, sodium salt and the like, all or part of the carboxyl groups of acrylic acid (meth) acrylic acid alkyl copolymer salt include those that are in the form of. 尚、本発明では、アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体をそのまま酸の形で使用することもできるが、この場合水溶性塩基物質を加えて酸を塩にかえるのがよい。 In the present invention, can also be used in the form of acrylic acid (meth) intact acid alkyl acrylate copolymer, it is preferable changing the salt of the acid was added to this water-soluble base materials. このような水溶性塩基物質としては、例えば、無機塩基である水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水等;有機塩基としてはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン等のアルキルアミン;ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等のジアルキルアミン;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等のトリアルキルアミン;メタノールアミン、エタノールアミン、 Examples of such water-soluble base material, for example, sodium hydroxide is an inorganic base, potassium hydroxide, aqueous ammonia or the like; as organic bases methylamine, ethylamine, alkyl amines such as propylamine, dimethylamine, diethylamine, di dialkyl amines such as propylamine; trimethylamine, triethylamine, tri-alkyl amines such as tripropylamine; methanol amine, ethanol amine,
プロパノールアミン等のアルカノールアミン;ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン等のジアルカノールアミン;トリメタノールアミン、 Alkanolamines such as propanolamine; dimethanol, diethanolamine, di-alkanolamines dipropanolamine like; triethanolamine,
トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン等のトリアルカノールアミン;アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等のアミノ酸等があげられる。 Triethanolamine, trialkanolamines such as tripropanolamine; arginine, lysine, histidine, amino acids ornithine and the like. 又、水溶性塩基物質の代わりに、グリシンのような中性アミノ酸及びグリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類を加えることもできる。 Further, it instead of water-soluble base material, a neutral amino acid and glycerin, propylene glycol, such as glycine, 1,3-butylene glycol, also add glycols such as polyethylene glycol.

【0008】本発明に用いるアルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化バリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、 [0008] As the alkali metal salt and / or alkaline earth metal salt used in the present invention include sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, barium chloride, monosodium phosphate, disodium hydrogen phosphate,
リン酸一カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素一ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素一カリウム、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、コハク酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム等の水溶性無機塩又は水溶性有機塩が挙げられる。 Monopotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium sulfate, magnesium sulfate, sodium acetate, potassium acetate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and foremost, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and foremost, sodium citrate, sodium oxalate, sodium tartrate, potassium sodium tartrate, sodium succinate, sodium lactate, include water-soluble inorganic salts or water-soluble organic salts such as sodium glutamate. これら塩は単独で用いてもよく併用して用いてもよい。 These salts may be used in combination may be used alone.

【0009】また本発明に用いるアルカリ金属塩及び/ [0009] alkali metal salts and used in the present invention /
又はアルカリ土類金属塩の濃度は、粘膜へ投与するために、浸透圧を考慮して、0.01〜3.0重量%とするのが好ましく、より好ましくは0.05〜1.5重量% Or concentration of the alkaline earth metal salt, for administration to a mucosa, in consideration of osmotic pressure may preferably be 0.01 to 3.0 wt%, more preferably 0.05 to 1.5 weight %
である。 It is. 本発明の薬剤組成物における薬剤としては、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の局所血管収縮剤;クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、オキサトミド、フマル酸エメダスチン等の抗アレルギー剤;塩酸ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン等の縮瞳剤;硫酸アトロピン、トロピカミド等の散瞳剤;セファレキシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等の抗生物質及び合成抗菌剤;プロピオン酸ベクロメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド剤;インドメタシン、プラノプロフェン、ジクロフェナクナトリウム等の抗炎症剤;リドカイン、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤;インスリン、カルシトニン、TPA、インターフェロン、インフルエンザワクチン等の生理活性ポリペプチド等を挙げること The agent in the pharmaceutical compositions of the present invention, naphazoline hydrochloride, topical vasoconstrictors such as tetrahydrozoline hydrochloride; sodium cromoglycate, ketotifen fumarate, oxatomide, antiallergic agents such as fumaric acid emedastine; pilocarpine hydrochloride, shrinkage, such as physostigmine salicylate pupil agent; atropine sulfate, mydriatic agents such as tropicamide; cephalexin, ofloxacin, antibiotics and synthetic antibacterial agents such as norfloxacin; beclomethasone dipropionate, steroids such as prednisolone; indomethacin, pranoprofen, anti-inflammatory agents such as diclofenac sodium ; include insulin, calcitonin, TPA, interferon, a biologically active polypeptide such as an influenza vaccine; lidocaine, a local anesthetic agent such as aminoethyl benzoate できる。 It can be. 薬効との関連で含有量を任意に決定できるが、0.01〜10重量%とするのがよい。 Can be arbitrarily determined content in relation to efficacy, it is preferable 0.01 to 10 wt%.

【0010】本発明の粘膜投与用薬剤組成物の残部は水である。 [0010] the remainder of the medicament for transmucosal administration composition of the present invention is water. さらに、本発明では、所望により、水に加えて更に本発明の効果を損なわない範囲において適当な添加物を加えることが可能である。 Furthermore, in the present invention, it is possible to add a desired, suitable additives in addition does not impair the effect scope of the invention in addition to water. そのような添加物の具体例としては、各種界面活性剤;ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン等の懸濁化剤;エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類;グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類;メチルパラベン、プロピルピラベン、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤;マンニトール、ソルビトール等の等張化剤;エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等の安定化剤;流動パラフィン、ヒマシ油、ダイズ油等の溶解剤、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の高分子等が挙げられる。 Specific examples of such additives, various surfactants; polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, suspending agents such as glycerin monostearate; ethanol, lower alcohols such as isopropanol; glycerol, propylene glycol , 1,3-butylene glycol, glycols such as polyethylene glycol; methyl paraben, propyl Pila Ben, preservatives such as benzalkonium chloride; mannitol, isotonic agents such as sorbitol; a stabilizer such as sodium ethylenediaminetetraacetate; liquid paraffin, castor oil, a solubilizer of soybean oil, sodium hyaluronate, hydroxypropyl cellulose, polymers such as carboxyvinyl polymers.

【0011】本発明の組成物を調製するには、例えば、 [0011] To prepare the compositions of the present invention, for example,
アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体又はその塩の水溶液に水溶性塩基物質等を加え均一に混和し所望のpH、例えば4〜9に調製し、アルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩の水溶液を攪拌しながら加え、最後に薬剤を加えることにより製することができる。 Desired pH and mixed uniformly added acrylic acid (meth) acrylate copolymers or water-soluble bases substances to an aqueous solution of a salt, e.g. prepared 4-9, alkali metal salts and / or alkaline earth metal added with stirring an aqueous solution of salt, and finally it can be prepared by adding the drug. 本発明の薬剤組成物の粘度は、投与部位によって調製するのが好ましく、100〜100,000 mPa・ S The viscosity of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably prepared by the site of administration, 100 to 100,000 mPa · S
の範囲内にある場合、粘膜部位への付着性が良好な組成物が得られる。 If in the range of, adhesion to mucosal sites good composition. この範囲の粘度は、アクリル酸(メタ) The viscosity of this range, the acrylic acid (meth)
アクリル酸アルキル共重合体又はその塩とアルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩の濃度により調節でき、より好ましい粘度範囲は1,000〜50,000 It can be adjusted by the concentration of alkyl copolymer or a salt thereof with an alkali metal salt of acrylic acid and / or alkaline earth metal salts, more preferred viscosity range from 1,000 to 50,000
mPa.S である。 Is mPa.S. ただし、粘度は東京計器株式会社製DV However, the viscosity Tokyo Keiki Co., Ltd. DV
M−E型回転粘度計を用い、以下のローターを使用し、 Using M-E-type rotational viscometer, with the following rotor,
25℃、回転数5rpmの条件で測定した場合の値である。 25 ° C., which is a value as measured with a rotational speed of 5 rpm. (本発明の組成物は非ニュートン流体であるので、 (Since the compositions of the present invention is a non-Newtonian fluid,
使用ローター及び回転数により粘度は異なる。 Viscosity The use rotor and the rotational speed are different. )

【0012】 粘 度 使用ローター 2,000〜 20,000 mPa・ S ST 20,000〜100,000 mPa・ S S4−1 本発明により提供される粘膜投与用薬剤組成物の投与部位としては、眼、鼻腔、口腔、直腸、尿道、膣粘膜が挙げられる。 [0012] As the site of administration for mucosal administration the pharmaceutical composition provided by the viscosity using rotor 2,000~ 20,000 mPa · S ST 20,000~100,000 mPa · S S4-1 present invention, the eye , nasal, buccal, rectal, urethral, ​​vaginal mucosa. 更に本発明の粘膜投与用薬剤組成物を投与する方法としては、滴下式容器やスプレー容器あるいはこのような薬剤組成物を各粘膜に適用するのに適した容器、例えば定量的に投与できる挿入具等に入れ、滴下、 As a further method of administering the medicament for transmucosal administration composition of the present invention, trickle container or spray container, or container suitable for applying such pharmaceutical compositions to the mucosal, e.g. quantitatively administered can insert put into etc., dropping,
噴霧及び挿入したり、軟膏剤のようにチューブに入れ塗付したりする方法等がある。 Spraying and or insertion, and a method of or subjected coated placed in the tube as ointments.

【0013】 [0013]

【発明の効果】本発明においては、成分(a) と(b) の併用により適度の粘性が得られ、粘膜投与後の粘膜の塩類等の影響を少なくし、粘度低下による組成物の液化を防ぎ、薬剤を徐放化させることができる。 In the present invention, moderate viscosity was obtained by the combination of components (a) and (b), to reduce the effect of salts and the like of the mucosa after administration, the liquefaction of the composition according to viscosity reduction prevent, can be sustained release drug. 本発明の粘膜投与用薬剤組成物は、粘膜部位での付着性にすぐれ、更に薬剤放出が徐放性のため、効果の持続化に優れている。 For mucosal administration the pharmaceutical compositions of the present invention, excellent adhesion at mucosal sites, further for drug release in sustained release, has excellent sustainability of effects.
さらに、本発明の薬剤組成物を調製する際に油相を添加し均一に混和することにより、O/W型エマルション製剤を得ることができる。 Furthermore, the addition of the oil phase to be uniformly mixed in the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention, it is possible to obtain an O / W type emulsions. エマルション製剤は薬物の徐放化又は標的指向化に極めて有用なものであるが、元来エマルションとは水と油を界面活性剤を用いて乳化させて調製されるものであるが、界面活性剤を粘膜に適用するには、毒性や安全性の面で大きな問題があり、実際に粘膜投与で使用前例のある界面活性剤は限られている。 While emulsions are extremely useful in the sustained-release or targeting of drugs, although the original emulsion are those prepared by emulsifying the water and oil with a surfactant, surfactant to apply the mucous membrane, there is a big problem in terms of toxicity and safety, surfactants with use precedent actually mucosal administration is limited. しかし本発明の薬剤組成物では、全く界面活性剤を用いないか、用いても少量に減ずることが可能となり、毒性や安全性の面での問題を減らすことができる。 However, in the pharmaceutical compositions of the present invention, little or no use of a surface active agent, also it is possible to reduce the small amount used, it is possible to reduce the problem in terms of toxicity and safety.

【0014】 [0014]

【実施例】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。 EXAMPLES Hereinafter, although further illustrate the present invention by way of examples and test examples, the present invention is not limited thereto. 実施例1 アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体(PEMUL Example 1 Acrylic acid methacrylic acid alkyl copolymer (PEMUL
EN TR−2)0.5gを精製水50gに溶解した後、別に水酸化ナトリウム0.15gを精製水10gに溶解したものを加え撹拌した。 After dissolving EN TR-2) 0.5g of purified water 50 g, was added and stirred a solution obtained by dissolving sodium hydroxide 0.15g of purified water 10g separately. これに塩化ナトリウム0.5g及び塩化ベンザルコニウム0.05gを精製水10gに溶解したものを加え撹拌し、更に塩酸ナファゾリン0.05gを精製水10gに溶解した液を徐々に加え、さらに精製水を加え100gとした後、均一に攪拌し、薬剤組成物を得た(pH:5.2、粘度:990mP This sodium chloride 0.5g and benzalkonium chloride 0.05g stirred added thereto were dissolved in purified water 10 g, it is slowly added further solution prepared by dissolving naphazoline 0.05g of purified water 10 g, further purified water after the added 100 g, uniformly stirred to obtain a pharmaceutical composition (pH: 5.2, viscosity: 990MP
aS )。 aS).

【0015】実施例2 実施例1と同じアクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体0.6gを精製水60gに溶解した後、別に水酸化ナトリウム0.2gを精製水10gに溶解したものを加え撹拌した。 [0015] After the Example 1 and the same acrylic acid methacrylic acid alkyl copolymer 0.6g were dissolved in purified water 60 g, was added and stirred a solution obtained by dissolving sodium hydroxide 0.2g of purified water 10g separately . これに塩化ナトリウム1g及び塩化ベンザルコニウム0.05gを精製水10gに溶解したものを加え撹拌し、更に塩酸ナファゾリン0.05gを精製水1 This sodium chloride 1g and benzalkonium chloride 0.05g was added and stirred those dissolved in purified water 10 g, further purified water 1 naphazoline hydrochloride 0.05g
0gに溶解した液を徐々に加え、さらに精製水を加え1 Was added slowly a solution obtained by dissolving 0 g, 1 is added further purified water
00gとした後、均一に攪拌し、薬剤組成物を得た(p After a 200 g, uniformly stirred to obtain a pharmaceutical composition (p
H:5.3、粘度:1,060mPa.S )。 H: 5.3, viscosity: 1,060mPa.S).

【0016】実施例3 実施例1と同じアクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体0.6gを精製水30gに溶解した後、別に水酸化ナトリウム0.2gを精製水8gに溶解したものを加え撹拌した。 [0016] After dissolving Example 3 Example 1 with the same acrylic acid methacrylic acid alkyl copolymer 0.6g of purified water 30g, it was added and stirred a solution obtained by dissolving sodium hydroxide 0.2g of purified water 8g separately . これにヒマシ油50gにプレドニゾロン0.0 Prednisolone in castor oil 50g to this 0.0
2gを溶解した液を徐々に加え攪拌し、O/Wエマルションを調整した。 Was stirred slowly added a solution prepared by dissolving 2g, was prepared an O / W emulsion. これに塩化ナトリウム1g及び塩化ベンザルコニウム0.05gを精製水10gに溶解したものを加え、さらに精製水を加え100gとした後、攪拌し、薬剤組成物を得た(pH:6.5、粘度:10,0 Added thereto, sodium chloride 1g and benzalkonium chloride 0.05g were dissolved in purified water 10g thereto, after further purified water was added 100 g, and stirred to obtain a pharmaceutical composition (pH: 6.5, viscosity: 10,0
40mPa.S )。 40mPa.S).

【0017】比較例1 実施例1と同じアクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体0.2gを精製水50gに溶解した後、別に水酸化ナトリウム0.15gを精製水10gに溶解したものを加えて撹拌した。 [0017] After the Comparative Example 1 Example 1 and the same acrylic acid methacrylic acid alkyl copolymer 0.2g were dissolved in purified water 50 g, stirred with a solution obtained by dissolving sodium hydroxide 0.15g of purified water 10g separately did. これに塩化ベンザルコニウム0.05g This benzalkonium chloride 0.05g
を精製水10gに溶解したものを加え撹拌し、更に塩酸ナファゾリン0.05gを精製水に溶解した液10gを徐々に加え、さらに精製水を加え100gとした後、均一に攪拌し、薬剤組成物を得た(pH:5.2、粘度: Was added a solution obtained by dissolving in purified water 10g stirring, further added gradually a solution 10g dissolved in purified water naphazoline hydrochloride 0.05 g, was further purified water was added 100 g, uniformly stirred and pharmaceutical compositions It was obtained (pH: 5.2, viscosity:
970mPa.S )。 970mPa.S).

【0018】比較例2 実施例1と同じアクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体0.2gを精製水50gに溶解した後、別に水酸化ナトリウム0.2gを精製水10gに溶解したものを加えて撹拌した。 [0018] After the Comparative Example 2 Example 1 to the same acrylic acid (meth) alkyl acrylate copolymer 0.2g were dissolved in purified water 50 g, a solution obtained by dissolving sodium hydroxide 0.2g of purified water 10g separately in addition, the mixture was stirred. これにヒマシ油50gにプレゾニゾロン0.02gを溶解した液を徐々に加え攪拌し、O/ To this stirred gradually added a solution prepared by dissolving Purezonizoron 0.02g castor oil 50 g, O /
Wエマルションを調整する。 To adjust the W emulsion. これに塩化ベンザルコニウム0.05gを精製水10gに溶解したものを加え、さらに精製水を加え100gとした後、攪拌し、薬剤組成物を得た(pH:6.6、粘度:10,090mPa.S Thereto obtained by dissolving a benzalkonium chloride 0.05g of purified water 10g was added and after a further purified water was added 100 g, and stirred to obtain a pharmaceutical composition (pH: 6.6, viscosity: 10, 090mPa.S
)。 ). 実施例1〜3及び比較例1及び2で得た粘膜投与用薬剤組成物の薬剤放出性を次の方法により評価した。 The drug-release of the medicament for transmucosal administration composition obtained in Examples 1-3 and Comparative Examples 1 and 2 were evaluated by the following methods.

【0019】 放出性評価富山産業株式会社製座剤放出試験機を用い、メンブランフィルター(ミリポアフィルターSSWP 0470 [0019] using the release assessment Toyama Sangyo Co., Ltd. suppository release testing machine, membrane filter (Millipore filter SSWP 0470
0)を隔膜とし、試験液として37°のpH7.4リン酸緩衝生理食塩水を用い、試料側回転数を25rpm、 0) was used as a membrane, using a 37 ° pH 7.4 phosphate-buffered saline as a test liquid, 25 rpm Samples rpm,
試験液側回転数を100rpmの条件下で、試験液を経時的にサンプリングし、塩酸ナファゾリンは吸光度測定法により、プレドニゾロンは液体クロマトグラフ法により薬剤濃度を定量した。 Under the conditions of 100rpm test solutions rpm, test solution over time was sampled, naphazoline by Spectrophotometry, prednisolone was quantified drug concentration by liquid chromatography. 1)実施例1及び2並びに比較例1で調製した薬剤(塩酸ナファゾリン)組成物の溶出量と時間の平方根との関係を図1に、その傾きより求めた見かけの放出速度定数を表1に示した。 1) the relationship between the square root of elution amount and time of the drug (naphazoline) compositions prepared in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 in FIG. 1, the release rate constants of the apparent determined from the gradient in Table 1 Indicated. 図1において、○は比較例1(塩化ナトリウム濃度0.0%)、△は実施例1(塩化ナトリウム濃度0.5%)、□は実施例(塩化ナトリウム濃度1.0%)を表す。 In Figure 1, ○ Comparative Example 1 (concentration of sodium chloride 0.0%), △ Example 1 (concentration of sodium chloride 0.5%), □ represents Example (sodium chloride concentration of 1.0%). 縦軸に薬剤放出量(ng/ml)をとり、横軸に時間の平方根をとった。 Drug release amount in the vertical axis represents (ng / ml), it took the square root of time on the horizontal axis.

【0020】 [0020]

【表1】 表−1 ─────────────────────────────────── 例 塩化ナトリウム濃度 みかけの放出速度定数(ng/ml・ hr -1/2 ) ─────────────────────────────────── 比較例1 0.0% 4446.9±325.2 実施例1 0.5% 3882.0± 45.4 *実施例2 1.0% 3057.1±123.3 ** ─────────────────────────────────── * P<0.05 ** P<0.01(比較例1に対する有意差) Release rate of Table 1] Table -1 ─────────────────────────────────── example sodium chloride concentration apparent constant (ng / ml · hr -1/2) ─────────────────────────────────── Comparative example 1 0.0% 4446.9 ± 325.2 example 1 0.5% 3882.0 ± 45.4 * example 2 1.0% 3057.1 ± 123.3 ** ──────── ─────────────────────────── * P <0.05 ** P < 0.01 ( significant difference with respect to Comparative example 1)

【0021】図1及び表1より明らかなように、本発明により調製された粘膜投与用薬剤組成物は薬剤の放出性が比較例と比べて、塩化ナトリウム濃度に比例して徐放性となっていることがわかる。 FIG. 1 and as is clear from Table 1, for mucosal administration the pharmaceutical compositions prepared according to the present invention as compared release of the drug and Comparative Example, it is proportional to the concentration of sodium chloride sustained release it can be seen that is.

【0022】2)実施例3及び比較例2で調製した薬剤(プレドニゾロン)組成物の溶出量と時間の平方根との関係を図2に、その傾きより求めた見かけの放出速度定数を表2に示した。 [0022] 2) the relationship between the square root of elution amount and time of the drug (prednisolone) composition prepared in Example 3 and Comparative Example 2 in Figure 2, the release rate constants of the apparent determined from the gradient in Table 2 Indicated. 図2において、○は比較例2(塩化ナトリウム濃度0.0%)、□は実施例3(塩化ナトリウム濃度1.0%)を表す。 In FIG. 2, ○ Comparative Example 2 (sodium chloride concentration 0.0%), □ represents Example 3 (concentration of sodium chloride 1.0%). 縦軸に薬剤放出量(ng/ Drug release amount in the vertical axis (ng /
ml)をとり、横軸に時間の平方根をとった。 Take ml), and taking the square root of time on the horizontal axis.

【0023】 [0023]

【表2】 表−2 ─────────────────────────────────── 例 塩化ナトリウム濃度 みかけの放出速度定数(ng/ml・ hr -1/2 ) ─────────────────────────────────── 比較例2 0.0% 731.3±49.3 実施例3 1.0% 338.4±60.5 * ─────────────────────────────────── * P<0.01(比較例1に対する有意差) Release rate of Table 2] Table -2 ─────────────────────────────────── example sodium chloride concentration apparent constant (ng / ml · hr -1/2) ─────────────────────────────────── Comparative example 2 0.0% 731.3 ± 49.3 example 3 1.0% 338.4 ± 60.5 * ──────────────────────── ─────────── * P <0.01 (significant difference with respect to Comparative example 1)

【0024】図2及び表2より明らかなように、本発明により調製された粘膜投与用薬剤組成物は薬剤の放出性が比較例と比べて、徐放性となっていることがわかる。 [0024] Figure 2 and as is clear from Table 2, for mucosal administration the pharmaceutical compositions prepared according to the present invention release drug as compared with the comparative example, it is understood that the sustained-release.

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】実施例1及び2並びに比較例1の組成物の経時による薬剤放出量を示す。 1 shows a drug release amount with time of the composition of Example 1 and 2 and Comparative Example 1.

【図2】実施例3及び比較例2の組成物の経時による薬剤放出量を示す。 Figure 2 shows the drug release amount with time of the composition of Example 3 and Comparative Example 2.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 45/00 47/02 Z 47/32 B C C08L 33/02 LHR 33/08 LHU ────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. 6 identification symbol Agency in Docket No. FI art display portion A61K 45/00 47/02 Z 47/32 B C C08L 33/02 LHR 33/08 LHU

Claims (3)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 以下のa)〜d)を必須成分として含有する粘膜投与用薬剤組成物。 [Claim 1] following a) to d) mucosal administration for pharmaceutical compositions containing as an essential component. a)アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体又はその塩 b)アルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩 c)薬剤 d)水 a) alkyl acrylate copolymer (meth) acrylic acid or a salt thereof b) an alkali metal salt and / or alkaline earth metal salt c) agents d) water
  2. 【請求項2】 アクリル酸(メタ)アクリル酸アルキル共重合体又はその塩が0.1〜2.0重量%、アルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩が0.01〜3. Wherein acrylic acid (meth) alkyl acrylate copolymer or a salt thereof is 0.1 to 2.0 wt%, alkali metal salts and / or alkaline earth metal salts 0.01-3.
    0重量%で、粘度が100〜100,000mPa・S 0 wt%, viscosity of 100 to 100,000 mPa · S
    である請求項1記載の組成物。 The composition of claim 1 wherein is.
  3. 【請求項3】 界面活性剤を実質的に含有しない請求項1又は2記載の組成物。 Wherein the surfactant is substantially free of claim 1 or 2 composition.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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