JPH0731154B2 - 溶液中の物質の濃度を測定する装置 - Google Patents
溶液中の物質の濃度を測定する装置Info
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- JPH0731154B2 JPH0731154B2 JP61276901A JP27690186A JPH0731154B2 JP H0731154 B2 JPH0731154 B2 JP H0731154B2 JP 61276901 A JP61276901 A JP 61276901A JP 27690186 A JP27690186 A JP 27690186A JP H0731154 B2 JPH0731154 B2 JP H0731154B2
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/001—Enzyme electrodes
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/403—Cells and electrode assemblies
- G01N27/414—Ion-sensitive or chemical field-effect transistors, i.e. ISFETS or CHEMFETS
- G01N27/4145—Ion-sensitive or chemical field-effect transistors, i.e. ISFETS or CHEMFETS specially adapted for biomolecules, e.g. gate electrode with immobilised receptors
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は溶液中の物質の濃度を測定するための装置であ
って、その溶液が緩衝液を含んでいる場合に有用な測定
装置に関する。本発明はまたこの種の装置で使用しうる
装置（イオン感応装置）に関する。本発明はイオン感応
装置を使用する場合に適用され、特に酵素変更イオン感
応装置（enzyme−modified ion sensitive devices）に
適用される。
って、その溶液が緩衝液を含んでいる場合に有用な測定
装置に関する。本発明はまたこの種の装置で使用しうる
装置（イオン感応装置）に関する。本発明はイオン感応
装置を使用する場合に適用され、特に酵素変更イオン感
応装置（enzyme−modified ion sensitive devices）に
適用される。
ENFET（enzyme−modified ion sensitive field effect
transistor）（酵素変更イオン感応電界効果トランジ
スタ）の構造と動作は公知であり（例えばアナリティカ
ル・ケミストリ、1980、52、第1935〜1937頁におけるエ
ス・カラスおよびジェイ・ジャナタの論文およびアナリ
ティカル・ケミストリ・シンポジウム・シリーズ、17
（1983）におけるワイ・ミヤハラ他の論文を参照）、次
のように要約されうる。
transistor）（酵素変更イオン感応電界効果トランジ
スタ）の構造と動作は公知であり（例えばアナリティカ
ル・ケミストリ、1980、52、第1935〜1937頁におけるエ
ス・カラスおよびジェイ・ジャナタの論文およびアナリ
ティカル・ケミストリ・シンポジウム・シリーズ、17
（1983）におけるワイ・ミヤハラ他の論文を参照）、次
のように要約されうる。
ENFET（第１図に概略的に示されている）は、ソース領
域２とドレン領域３をそれぞれ拡散された半導体基体１
よりなるイオン感応装置である。金属導体５および６は
ソースおよびドレン領域に対する電気的接続を与える。
イオン感応層７はソースおよびドレン間のチャンネルか
ら絶縁材料４によって絶縁されている。この層の上には
薄膜層または部材８が設けられており、そしてこの装置
は層９で被覆されている。このような構成を有するENFE
Tは、分析されるべき溶液に接触して配置されうる。溶
液内に基準電極11が配置されると、その基準電極と溶液
との間の境界面における電位が一定となる。薄膜部材８
内に酵素が固定化されておれば、酵素は、例えば、それ
が反応する基質の各モルにつき、イオン感応層が感応す
る所定個数のイオンを発生し、イオン感応層と薄膜部材
との境界面における電位がそれに応じて変化することに
よって、この装置は、溶液中における酵素が反応しうる
酵素基質の濃度を検知することができる。逆に、酵素が
作用する基質を薄膜部材８内に固定化してもよく、そし
てこのときには対応する酵素の濃度を検知することがで
きるこのような装置については英国特許第1529743号に
さらに詳細に記載されている。
域２とドレン領域３をそれぞれ拡散された半導体基体１
よりなるイオン感応装置である。金属導体５および６は
ソースおよびドレン領域に対する電気的接続を与える。
イオン感応層７はソースおよびドレン間のチャンネルか
ら絶縁材料４によって絶縁されている。この層の上には
薄膜層または部材８が設けられており、そしてこの装置
は層９で被覆されている。このような構成を有するENFE
Tは、分析されるべき溶液に接触して配置されうる。溶
液内に基準電極11が配置されると、その基準電極と溶液
との間の境界面における電位が一定となる。薄膜部材８
内に酵素が固定化されておれば、酵素は、例えば、それ
が反応する基質の各モルにつき、イオン感応層が感応す
る所定個数のイオンを発生し、イオン感応層と薄膜部材
との境界面における電位がそれに応じて変化することに
よって、この装置は、溶液中における酵素が反応しうる
酵素基質の濃度を検知することができる。逆に、酵素が
作用する基質を薄膜部材８内に固定化してもよく、そし
てこのときには対応する酵素の濃度を検知することがで
きるこのような装置については英国特許第1529743号に
さらに詳細に記載されている。
一例として酵素がそれの基質に作用して酸を生ずる場合
について考えると、 となり、水素（H+）イオンはpH感応層によって検知され
うる。
について考えると、 となり、水素（H+）イオンはpH感応層によって検知され
うる。
１つは酵素層を有しておりそして１つは酵素層を有して
いない２個のISFET（上記カラスおよびジャナタの論文
参照）を用い、そしてそれらを同じ溶液中に配置しかつ
それらを差動モードに接続することによって２つのレス
ポンスを比較することが知られている。酵素層を有する
装置は、例えば上記のような場合において、酵素基質の
存在する状態で陽子を発生し、他方の装置は発生しない
ので、それらの装置のレスポンスを比較することによ
り、基質から発生された陽子の個数がわかる。各装置の
温度およびpH特性が同一である場合には、周囲溶液条件
の変化が酵素変更ISFETと基準ISFETに等しく影響するの
で、上記差動モード測定が上記周囲溶液条件の変化をあ
る程度まで自動的に補償する。
いない２個のISFET（上記カラスおよびジャナタの論文
参照）を用い、そしてそれらを同じ溶液中に配置しかつ
それらを差動モードに接続することによって２つのレス
ポンスを比較することが知られている。酵素層を有する
装置は、例えば上記のような場合において、酵素基質の
存在する状態で陽子を発生し、他方の装置は発生しない
ので、それらの装置のレスポンスを比較することによ
り、基質から発生された陽子の個数がわかる。各装置の
温度およびpH特性が同一である場合には、周囲溶液条件
の変化が酵素変更ISFETと基準ISFETに等しく影響するの
で、上記差動モード測定が上記周囲溶液条件の変化をあ
る程度まで自動的に補償する。
しかしながら、臨床用または他の試料のような緩衝能力
を有する溶液に上述の構成を用いた場合には問題が生ず
る（例えばセンサーズ・アンド・アクチュエータズ７
（1985）233−244におけるエム・ジェイ・エドウズの論
文およびアナリティカル・ケミストリ57（1985）1917−
1925におけるカラスほかの論文参照）。この場合には、
酵素基質に対する装置の感度は不確定な量だけ低下す
る。例えば酵素がそれの基質の１モル当りにつきあるモ
ル数のH+イオンを発生するように作用するならば、緩衝
液がそれらのH+イオンの一部と直ちに反応するので、こ
のH+の量は上記装置によっては検知されない。さらに、
差動モードでは、測定される電位は、差電位もバルク溶
液pHの関数となるように、バルク溶液と表面のpH値の対
数間の差の関数となる。従って、検知されるpHは酵素基
質濃度に対して単純な関係では変化しない。
を有する溶液に上述の構成を用いた場合には問題が生ず
る（例えばセンサーズ・アンド・アクチュエータズ７
（1985）233−244におけるエム・ジェイ・エドウズの論
文およびアナリティカル・ケミストリ57（1985）1917−
1925におけるカラスほかの論文参照）。この場合には、
酵素基質に対する装置の感度は不確定な量だけ低下す
る。例えば酵素がそれの基質の１モル当りにつきあるモ
ル数のH+イオンを発生するように作用するならば、緩衝
液がそれらのH+イオンの一部と直ちに反応するので、こ
のH+の量は上記装置によっては検知されない。さらに、
差動モードでは、測定される電位は、差電位もバルク溶
液pHの関数となるように、バルク溶液と表面のpH値の対
数間の差の関数となる。従って、検知されるpHは酵素基
質濃度に対して単純な関係では変化しない。
先行技術では画定した緩衝能力およびpHを有する溶液が
分析され、そして従来の方法によって測定されるのに十
分なだけ大きいpH変化をENFETが発生することが示され
ている。この場合には、それらの特定の条件につき装置
のレスポンスを較正することが可能であるが、そのレス
ポンスは複雑な形態を有し、かつ緩衝液濃度およびバル
ク溶液pHとともに変化する。
分析され、そして従来の方法によって測定されるのに十
分なだけ大きいpH変化をENFETが発生することが示され
ている。この場合には、それらの特定の条件につき装置
のレスポンスを較正することが可能であるが、そのレス
ポンスは複雑な形態を有し、かつ緩衝液濃度およびバル
ク溶液pHとともに変化する。
本発明は、上述した先行技術の問題点のうちの幾つかを
除去することを目的とするものである。
除去することを目的とするものである。
本発明によれば、溶液中の第１の物質の濃度を測定する
装置であって、第１のイオン感応装置と第２のイオン感
応装置、および制御手段を含んでなり、これらのイオン
感応装置の一方は第１の物質を含む溶液と接触するとイ
オンを発生させる第２の物質を含んでおり、発生された
イオンの数は溶液中の第一の物質の濃度に関係づけら
れ、各イオン感応装置はイオンに感応性の手段であって
それによりイオンの濃度を感知することができるイオン
感応手段を組み込んだものであり、そして前記制御手段
はこれらのイオン感応装置の一方によって検出されたイ
オンの濃度を制御するための手段であって、この制御手
段は電気回路、滴定用電極及び対電極を含み、この電気
回路は前記第１及び第２のイオン感応装置におけるイオ
ンの濃度を実質的に等しくさせる電流を流し、この電流
の大きさが第１の物質の濃度を指示するものとなる、溶
液中の物質の濃度を測定する装置が提供される。
装置であって、第１のイオン感応装置と第２のイオン感
応装置、および制御手段を含んでなり、これらのイオン
感応装置の一方は第１の物質を含む溶液と接触するとイ
オンを発生させる第２の物質を含んでおり、発生された
イオンの数は溶液中の第一の物質の濃度に関係づけら
れ、各イオン感応装置はイオンに感応性の手段であって
それによりイオンの濃度を感知することができるイオン
感応手段を組み込んだものであり、そして前記制御手段
はこれらのイオン感応装置の一方によって検出されたイ
オンの濃度を制御するための手段であって、この制御手
段は電気回路、滴定用電極及び対電極を含み、この電気
回路は前記第１及び第２のイオン感応装置におけるイオ
ンの濃度を実質的に等しくさせる電流を流し、この電流
の大きさが第１の物質の濃度を指示するものとなる、溶
液中の物質の濃度を測定する装置が提供される。
上記第２の物質は、対応する酵素基質の濃度の測定に使
用するのに適した酵素であってよく、またその逆であっ
てもよい。これらのイオン感応装置はISFETでよく、一
方のイオン感応装置は酵素層を有する酵素変更ISFETで
よい。
用するのに適した酵素であってよく、またその逆であっ
てもよい。これらのイオン感応装置はISFETでよく、一
方のイオン感応装置は酵素層を有する酵素変更ISFETで
よい。
装置の特定の実施例では、上記電気回路は２つのレスポ
ンス間の差を測定して比較信号を発生する比較回路を具
備しており、その比較信号はイオン濃度の制御を行うた
めに用いられる。
ンス間の差を測定して比較信号を発生する比較回路を具
備しており、その比較信号はイオン濃度の制御を行うた
めに用いられる。
この装置は滴定用電極と対電極を具備し、前記比較信号
はそれら２つの電極を流れる電流を制御してイオン濃度
の制御を行うために用いられる。
はそれら２つの電極を流れる電流を制御してイオン濃度
の制御を行うために用いられる。
上記電流は、酵素の作用によって発生されたイオン濃度
の変化に本質的に整合するあるいはそれを打消すイオン
濃度の変化を発生しうる。
の変化に本質的に整合するあるいはそれを打消すイオン
濃度の変化を発生しうる。
発生されるイオンはH+イオンであることが好ましく、そ
の場合には、例えばENFETとISFETであるイオン感応装置
はpH感応するものであり、基質の拡散束は酵素層に局部
的な陽子濃度変化を発生し、かつENFETとISFETのイオン
感応層におけるpH値は本質的に等しい値に維持される。
の場合には、例えばENFETとISFETであるイオン感応装置
はpH感応するものであり、基質の拡散束は酵素層に局部
的な陽子濃度変化を発生し、かつENFETとISFETのイオン
感応層におけるpH値は本質的に等しい値に維持される。
使用するイオン感応装置がENFETとISFETである場合に
は、滴定用電極はENFETのゲートのところにあることが
でき、またそのENFETのゲートを包囲するようになして
もよい。滴定用電流は、ENFETのイオン感応層におけるp
H値を本質的に一定に保持するように流すことができ
る。あるいはそれに代えて、滴定用電極はISFETのゲー
トのところにあってもよく、その場合には、ENFETにお
ける酵素作用によって生じたものと等しいイオン濃度ま
たはpHの変化を生じさせて２つのイオン感応装置の電位
レスポンスを整合させるように、滴定用電流が通電され
る。
は、滴定用電極はENFETのゲートのところにあることが
でき、またそのENFETのゲートを包囲するようになして
もよい。滴定用電流は、ENFETのイオン感応層におけるp
H値を本質的に一定に保持するように流すことができ
る。あるいはそれに代えて、滴定用電極はISFETのゲー
トのところにあってもよく、その場合には、ENFETにお
ける酵素作用によって生じたものと等しいイオン濃度ま
たはpHの変化を生じさせて２つのイオン感応装置の電位
レスポンスを整合させるように、滴定用電流が通電され
る。
上記の各場合において、電流は、酵素作用によって生じ
たイオン濃度またはpHの変化に関係づけられる。
たイオン濃度またはpHの変化に関係づけられる。
各イオン感応装置の電位レスポンス、従ってイオン感応
層におけるイオン濃度（またはpH値）は、「化学感応電
界効果トランジスタ」（エイ・シボルド、IEE Proceed
ings、Vol.130、Pt.1,No.5、1983年10月）という論文に
それの第６図に関連して記載されているような回路手段
によって測定されうる。すなわち、各装置につき、ソー
ス・ドレン電流（これは導通チャンネルの電位に依存す
る）が測定されるか、あるいはソース・ドレン電流が簡
単なフィードバック・ループによって一定値に維持さ
れ、装置の電位の変化が直接測定されうるようになされ
うる。
層におけるイオン濃度（またはpH値）は、「化学感応電
界効果トランジスタ」（エイ・シボルド、IEE Proceed
ings、Vol.130、Pt.1,No.5、1983年10月）という論文に
それの第６図に関連して記載されているような回路手段
によって測定されうる。すなわち、各装置につき、ソー
ス・ドレン電流（これは導通チャンネルの電位に依存す
る）が測定されるか、あるいはソース・ドレン電流が簡
単なフィードバック・ループによって一定値に維持さ
れ、装置の電位の変化が直接測定されうるようになされ
うる。
以下図面を参照して本発明の実施例につき説明しよう。
第2A図は本発明に使用するための滴定用電極を有するEN
FETの可能な構造を示している。この構造は、基体１上
に製作されており、かつ絶縁層４にイオン感応層７が設
けられている点で、第１図に示された公知のENFETに類
似している。しかしながら、酵素層８に隣接して、滴定
用電極12が設けられている。この電極は懸下メッシュの
形態をなしたものでありうる。あるいは第2B図に示され
ているように、滴定用電極12はFETのイオン感応層７に
隣接しかつそれを包囲していてもよい。（酵素基質層を
有するISFETも滴定用電極を有しかつ第2A図のENFET装置
と同様の構造を有するものでよい。） 基質に酵素が作用して陽子を発生する場合について考え
ると、滴定用電極に電流が流れたときに、下記の式 または で表わされるように、酵素層内で発生された陽子を消費
しうる電子が発生される。
FETの可能な構造を示している。この構造は、基体１上
に製作されており、かつ絶縁層４にイオン感応層７が設
けられている点で、第１図に示された公知のENFETに類
似している。しかしながら、酵素層８に隣接して、滴定
用電極12が設けられている。この電極は懸下メッシュの
形態をなしたものでありうる。あるいは第2B図に示され
ているように、滴定用電極12はFETのイオン感応層７に
隣接しかつそれを包囲していてもよい。（酵素基質層を
有するISFETも滴定用電極を有しかつ第2A図のENFET装置
と同様の構造を有するものでよい。） 基質に酵素が作用して陽子を発生する場合について考え
ると、滴定用電極に電流が流れたときに、下記の式 または で表わされるように、酵素層内で発生された陽子を消費
しうる電子が発生される。
フィードバック回路を用いることによって、酵素作用に
より発生されたH+イオンを、それらのイオンがバルク溶
液またはイオン（あるいはpH）感応層に到達する前に、
消費することにより、H+イオンの濃度が維持されうる。
より発生されたH+イオンを、それらのイオンがバルク溶
液またはイオン（あるいはpH）感応層に到達する前に、
消費することにより、H+イオンの濃度が維持されうる。
発生されたイオンを補償するために電流を手動で供給す
ることも可能である。
ることも可能である。
ある理論について説明すると、時点ｔ＝０において、 H+がｘモル、 B-がｙモル、 基質がｎモル、 BH（緩衝液）がｍモル 既知の平衡状態で存在しており、かつ ｎモルの生成物（＝A-/H+）が発生されるべき場合に
は、ｘ＋ｎモルのH+が存在することになるであろう。し
かしながら、H+はB-と反応してｚモルのBHを形成しう
る。（H+の存在によりもとの平衡状態を乱されることに
なる。）その場合には、 （ｘ＋ｎ−ｚ）モルのH+（これは酵素変更ISFETによっ
てpH変化として記録されうる）と、 （ｙ−ｚ）モルのB-と、 （ｍ＋ｚ）モルのBHが存在することになるであろう。
（上記では、ＡおよびＢは適当な化学記号を表わすため
に用いられている。） ENFETのホストISFET装置は電位の変化を介して［H+］を
感知する。この電位が滴定用電極を含むフィードバック
・ループ内で作用すべき場合には、その電位によって表
わされる ［H+］が一定に保持されうるであろう。［H+］を一定に
維持するためには、酵素によって生じた乱れ（perturba
tion）（すなわちｎモルの電子）と等価な滴定用電流が
供給されなければならない。これにより、もとのpH/緩
衝液の平衡状態が回復されるであろう。（これはフィー
ドバック・ループ・モードであり、装置はシフトされて
平衡状態から外れることはない。） 第３図は本発明を実施するために適していると考えられ
る「滴定用」回路を示している。装置13は滴定用電極12
を有する酵素変更pH感応FET（pH−ENFET）であることが
好ましい。装置13は、酵素基質を含んでおりかつ濃度を
決定することが所望されている溶液10（検体）に接触し
て配置される。酵素層を有していない点を除き本質的に
すべての点で図示されたpH−ENFETと同様のpH感応FET
（pH−ISFET）（第３図には示されていない）が同じ溶
液に接触して配置される。pH−ISFETのゲート電位Eref
は第３図に示されているようにして印加されうる。
は、ｘ＋ｎモルのH+が存在することになるであろう。し
かしながら、H+はB-と反応してｚモルのBHを形成しう
る。（H+の存在によりもとの平衡状態を乱されることに
なる。）その場合には、 （ｘ＋ｎ−ｚ）モルのH+（これは酵素変更ISFETによっ
てpH変化として記録されうる）と、 （ｙ−ｚ）モルのB-と、 （ｍ＋ｚ）モルのBHが存在することになるであろう。
（上記では、ＡおよびＢは適当な化学記号を表わすため
に用いられている。） ENFETのホストISFET装置は電位の変化を介して［H+］を
感知する。この電位が滴定用電極を含むフィードバック
・ループ内で作用すべき場合には、その電位によって表
わされる ［H+］が一定に保持されうるであろう。［H+］を一定に
維持するためには、酵素によって生じた乱れ（perturba
tion）（すなわちｎモルの電子）と等価な滴定用電流が
供給されなければならない。これにより、もとのpH/緩
衝液の平衡状態が回復されるであろう。（これはフィー
ドバック・ループ・モードであり、装置はシフトされて
平衡状態から外れることはない。） 第３図は本発明を実施するために適していると考えられ
る「滴定用」回路を示している。装置13は滴定用電極12
を有する酵素変更pH感応FET（pH−ENFET）であることが
好ましい。装置13は、酵素基質を含んでおりかつ濃度を
決定することが所望されている溶液10（検体）に接触し
て配置される。酵素層を有していない点を除き本質的に
すべての点で図示されたpH−ENFETと同様のpH感応FET
（pH−ISFET）（第３図には示されていない）が同じ溶
液に接触して配置される。pH−ISFETのゲート電位Eref
は第３図に示されているようにして印加されうる。
第３図において、R1＝R2であれば、電圧ホロワー14の出
力はErefとなる（演算増幅器15の負側の入力端子が事実
上接地電位にあるから）。演算増幅器14は電圧ホロワー
であるから、演算増幅器16の出力もErefとなる。
力はErefとなる（演算増幅器15の負側の入力端子が事実
上接地電位にあるから）。演算増幅器14は電圧ホロワー
であるから、演算増幅器16の出力もErefとなる。
pH−ENFETについて考えると、Vsubが半導体基体の電位
であり、Eiがイオン（またはpH）感応層に隣接した絶縁
物の表面における電位であるとすると、ソース・ドレン
電流iDを一定に保つためには、導通チャンネルにおける
電位（Vsub−Ei）が一定に保持されなければならない。
であり、Eiがイオン（またはpH）感応層に隣接した絶縁
物の表面における電位であるとすると、ソース・ドレン
電流iDを一定に保つためには、導通チャンネルにおける
電位（Vsub−Ei）が一定に保持されなければならない。
REは基準電極11における電位であり、（Vsub−RE）＝
（Vs−Ei）＋ΔEmが測定されうる。iDはVsおよびVDを図
示のように用いて設定される。VDはドレン電圧である。
（Vs−Ei）＋ΔEmが測定されうる。iDはVsおよびVDを図
示のように用いて設定される。VDはドレン電圧である。
演算増幅器16の出力が基準電極に供給されるので、REと
Erefは等しく設定されなければならない。この回路はpH
−ENFETに対するREと基板電圧の差を測定する。
Erefは等しく設定されなければならない。この回路はpH
−ENFETに対するREと基板電圧の差を測定する。
ただしΔEmは水素イオンによる電位、Ｒは気体定数、Ｔ
は温度、Ｆはファラデー定数、［H+］enzはENFETのイオ
ン感応層の表面におけるH+イオンの濃度である。
は温度、Ｆはファラデー定数、［H+］enzはENFETのイオ
ン感応層の表面におけるH+イオンの濃度である。
基準pH−ISFETの場合には、 （バーは基準pH−ISFETを示す） ただし であり、［H+］∽は測定されうるバルク溶液のpHで表わ
されるバルク溶液中のH+イオンの濃度である。
されるバルク溶液中のH+イオンの濃度である。
定数ＣおよびＣ′は状況に応じて変化するものであり、
それらがゼロに等しくなるかあるいはそれらを調節して
ゼロにすることができるように較正を調節することがで
きる。
それらがゼロに等しくなるかあるいはそれらを調節して
ゼロにすることができるように較正を調節することがで
きる。
回路動作の説明は次のようになるものと考えられる。
回路を構成する場合には、特定の装置に適切な考慮を払
わなければならない。最適動作を得るためには、回路の
滴定用部分はこの回路の他の部分に対して浮動させるよ
うになされるべきであり、かつ２個の演算増幅器15およ
び18のアースは共通であるべきであるが、互いに共通で
あるべき回路内の他のアースとは異なるようになされる
のが好ましいと考えられる。
わなければならない。最適動作を得るためには、回路の
滴定用部分はこの回路の他の部分に対して浮動させるよ
うになされるべきであり、かつ２個の演算増幅器15およ
び18のアースは共通であるべきであるが、互いに共通で
あるべき回路内の他のアースとは異なるようになされる
のが好ましいと考えられる。
Vsub−RE≠Erefである場合（酵素が局部水素イオン濃度
をバルク溶液内の水素イオン濃度と異ならせることによ
り）には、演算増幅器15の負側入力における電位は実際
のアースではない。従って、増幅器15は対電極17を流れ
る電流を出力する。（対電極は例えばプラチナ編組体の
ような貴金属で形成されうる。）電流はENFETそれ自体
には流れることができず（ENFETのゲートは絶縁体であ
るから）、また基準電極は演算増幅器14の入力に接続さ
れているから、この基準電極にも流れることができな
い。従って、電流は滴定用電極を通じて演算増幅器18
（これは電流・電圧変換器である）の実際のアース入力
に流れ、そして抵抗R4を通じて演算増幅器18の出力0/P
に流れる。演算増幅器18の電圧出力は滴定用電流に、従
って酵素が作用する基質の濃度に比例する。
をバルク溶液内の水素イオン濃度と異ならせることによ
り）には、演算増幅器15の負側入力における電位は実際
のアースではない。従って、増幅器15は対電極17を流れ
る電流を出力する。（対電極は例えばプラチナ編組体の
ような貴金属で形成されうる。）電流はENFETそれ自体
には流れることができず（ENFETのゲートは絶縁体であ
るから）、また基準電極は演算増幅器14の入力に接続さ
れているから、この基準電極にも流れることができな
い。従って、電流は滴定用電極を通じて演算増幅器18
（これは電流・電圧変換器である）の実際のアース入力
に流れ、そして抵抗R4を通じて演算増幅器18の出力0/P
に流れる。演算増幅器18の電圧出力は滴定用電流に、従
って酵素が作用する基質の濃度に比例する。
図示された回路では、滴定用電流を測定するために、補
助対電極17ではなくて滴定用電極12を演算増幅器15の出
力に接続しかつ対電極を演算増幅器18の入力に接続する
ことも可能である。
助対電極17ではなくて滴定用電極12を演算増幅器15の出
力に接続しかつ対電極を演算増幅器18の入力に接続する
ことも可能である。
抵抗R4および演算増幅器18全体を除去し、滴定用電極12
（あるいはこの直ぐ前で説明した場合には、対電極17）
を直接アースに接続することも可能である。例えば15の
出力と対電極17（あるいは滴定用電極12）との間に接続
された抵抗における電圧を測定することにより滴定用電
流の表示が得られる。
（あるいはこの直ぐ前で説明した場合には、対電極17）
を直接アースに接続することも可能である。例えば15の
出力と対電極17（あるいは滴定用電極12）との間に接続
された抵抗における電圧を測定することにより滴定用電
流の表示が得られる。
酵素作用によって基質から陽子が発生されると、これら
の陽子は、Vsub−RE＝Erefとするために、滴定用電極に
おいて消費されなければならない。滴定用電極を適当に
位置決めした場合には、陽子が検知に先立って拡散し、
再び反応して基質を形成するかあるいは緩衝液と反応す
るという先行技術に伴なう問題が補償されうる。
の陽子は、Vsub−RE＝Erefとするために、滴定用電極に
おいて消費されなければならない。滴定用電極を適当に
位置決めした場合には、陽子が検知に先立って拡散し、
再び反応して基質を形成するかあるいは緩衝液と反応す
るという先行技術に伴なう問題が補償されうる。
滴定用回路の第２の実施例では、第３図の装置13は「ダ
ミー」のpH−ENFET、すなわち滴定用電極を有するpH−I
SFETである。この装置においては、pH感応ゲート材料は
酵素層によってではなくて、前述したpH−ENFET装置に
おけるように適当に多孔質の電極材料（滴定用電極）に
よって被われうる。あるいは、滴定用電極はイオン感応
ゲート材料に隣接しかつそれを包囲していてもよい。滴
定用電極によって、溶液中の補助電極（対電極17）を通
じて電流を流すことにより陽子を発生させるかあるいは
消失させることができる。
ミー」のpH−ENFET、すなわち滴定用電極を有するpH−I
SFETである。この装置においては、pH感応ゲート材料は
酵素層によってではなくて、前述したpH−ENFET装置に
おけるように適当に多孔質の電極材料（滴定用電極）に
よって被われうる。あるいは、滴定用電極はイオン感応
ゲート材料に隣接しかつそれを包囲していてもよい。滴
定用電極によって、溶液中の補助電極（対電極17）を通
じて電流を流すことにより陽子を発生させるかあるいは
消失させることができる。
この場合におけるErefが従来のpH−ENFETによって与え
られるならば、「ダミー」pH−ENFETの電位レスポンス
は、フィードバック回路において、滴定用電極を流れる
制御された電流によって、pH−ENFETの電位レスポンス
に整合するようになされうる。このような状態において
は、「ダミー」ENFETゲートにおける滴定用電極を流れ
る電流は、従来のpH−ENFETゲートへの検体の拡散束と
等価となるであろう。これは、従来のpH−ENFETゲート
において酵素によってH+イオンが発生される速度が従来
のpH−ENFETへの検体の拡散束に依存することによる。
ダミーのおよび真のENFETによって発生されるH+イオン
に対する、従って２つのイオン感応装置の電位レスポン
スに対する検体溶液の緩衝能力の作用は、それら２つの
イオン感応装置が同じ溶液に接触しているので、等価と
なるであろう。従って、電位レスポンスは緩衝能力とと
もに変化するが、拡散束および電流は常に整合し、従っ
てその電流はバルク溶液中の酵素基質の濃度を測定する
ために使用されうる。
られるならば、「ダミー」pH−ENFETの電位レスポンス
は、フィードバック回路において、滴定用電極を流れる
制御された電流によって、pH−ENFETの電位レスポンス
に整合するようになされうる。このような状態において
は、「ダミー」ENFETゲートにおける滴定用電極を流れ
る電流は、従来のpH−ENFETゲートへの検体の拡散束と
等価となるであろう。これは、従来のpH−ENFETゲート
において酵素によってH+イオンが発生される速度が従来
のpH−ENFETへの検体の拡散束に依存することによる。
ダミーのおよび真のENFETによって発生されるH+イオン
に対する、従って２つのイオン感応装置の電位レスポン
スに対する検体溶液の緩衝能力の作用は、それら２つの
イオン感応装置が同じ溶液に接触しているので、等価と
なるであろう。従って、電位レスポンスは緩衝能力とと
もに変化するが、拡散束および電流は常に整合し、従っ
てその電流はバルク溶液中の酵素基質の濃度を測定する
ために使用されうる。
本発明においては、ISFETおよびENFETまたは他のイオン
感応装置は上述の実施例で述べたようにかならずしもpH
感応型である必要はない。従来のISFETの場合のよう
に、それらの装置は異なるイオン感応層を用いることに
よって他の種類のイオンに感応するようになされうる。
基質に対する酵素の作用により発生されるイオンが１
（水素イオンのように）以外の原子価を有するならば、
フィードバック・ループ内の電流をイオン濃度に関係づ
ける場合にそのことが考慮されなければならない。
感応装置は上述の実施例で述べたようにかならずしもpH
感応型である必要はない。従来のISFETの場合のよう
に、それらの装置は異なるイオン感応層を用いることに
よって他の種類のイオンに感応するようになされうる。
基質に対する酵素の作用により発生されるイオンが１
（水素イオンのように）以外の原子価を有するならば、
フィードバック・ループ内の電流をイオン濃度に関係づ
ける場合にそのことが考慮されなければならない。
第４図および第５図は、緩衝液を含む検体溶液21中の酵
素基質の濃度を決定するための回路の異なる実施例（そ
れぞれ19および20で示されている）を概略的に示してい
る。各回路は溶液に接触したISFET22とENFET23を具備し
ており、このENFETおよびISFETは、それらのイオン感応
層が感応しうるイオンを発生するように基質に作用する
酵素を含む酵素層24をENFETがさらに具備している点を
除けば、すべての本質的な点で類似している。ISFET電
位測定回路25は基準電極27とISFETの半導体基体との間
の電位を測定し、ENFET電位測定回路26は基準電極とENF
ETの半導体基体との間の電位を測定する。フィードバッ
ク制御回路28はこれらの電位を比較し、その差に比例し
た電流を発生する。第４図の回路19ではENFETに関連し
ており、第５図の回路ではISFETに関連している滴定用
電極29に滴定用電流が流れる。回路19では、滴定用電流
i1が酵素により発生されたイオンを補償し、回路20で
は、滴定用電流i2はENFETのイオン濃度に整合したイオ
ン濃度を発生する。各場合において、滴定用電流はENFE
Tに対する酵素基質の拡散束と本質的に等価であり、従
って検体溶液中の酵素基質の濃度に比例する。
素基質の濃度を決定するための回路の異なる実施例（そ
れぞれ19および20で示されている）を概略的に示してい
る。各回路は溶液に接触したISFET22とENFET23を具備し
ており、このENFETおよびISFETは、それらのイオン感応
層が感応しうるイオンを発生するように基質に作用する
酵素を含む酵素層24をENFETがさらに具備している点を
除けば、すべての本質的な点で類似している。ISFET電
位測定回路25は基準電極27とISFETの半導体基体との間
の電位を測定し、ENFET電位測定回路26は基準電極とENF
ETの半導体基体との間の電位を測定する。フィードバッ
ク制御回路28はこれらの電位を比較し、その差に比例し
た電流を発生する。第４図の回路19ではENFETに関連し
ており、第５図の回路ではISFETに関連している滴定用
電極29に滴定用電流が流れる。回路19では、滴定用電流
i1が酵素により発生されたイオンを補償し、回路20で
は、滴定用電流i2はENFETのイオン濃度に整合したイオ
ン濃度を発生する。各場合において、滴定用電流はENFE
Tに対する酵素基質の拡散束と本質的に等価であり、従
って検体溶液中の酵素基質の濃度に比例する。
本発明は、装置がpH感応性のものである場合に特に有用
である。また、ISFETの絶縁層に用いられる材料はpH感
応性であることが多く、他のpH感応部材を具備する必要
はない。
である。また、ISFETの絶縁層に用いられる材料はpH感
応性であることが多く、他のpH感応部材を具備する必要
はない。
酵素ではなくて酵素基質がENFETの酵素層内に固定化さ
れる場合には、酵素基質の濃度ではなくて溶液中の酵素
の濃度を検知するために本発明を用いることができる。
れる場合には、酵素基質の濃度ではなくて溶液中の酵素
の濃度を検知するために本発明を用いることができる。
本発明は、例えばイオン選択電極（ISE）、金属／金属
酸化物pHセンサ、および他の金属／金属塩イオンセンサ
のようなイオン感応FET以外のイオン感応装置を用いる
ことも包含している。
酸化物pHセンサ、および他の金属／金属塩イオンセンサ
のようなイオン感応FET以外のイオン感応装置を用いる
ことも包含している。
第１図は公知の酵素変更イオン感応電界効果トランジス
タ（ENFET）の概略図、第2A図は酵素層とイオン感応層
との間に滴定用電極を有するENFETの可能な構造を示す
図、第2B図はゲートを包囲した滴定用電極を有するENFE
Tの可能な構造を示す図、第３図は滴定用回路を示す
図、第４図は酵素によって発生されたイオンを補償する
ための回路の概略図、第５図は酵素によって発生される
イオン濃度に整合させるようにイオン濃度の変化を発生
させる回路の概略図である。 図面において、１は半導体基体、７はイオン感応層、８
は酵素層、12は滴定用電極、14、15、18は演算増幅器、
17は対電極、22はISFET、23はENFET、24は酵素層、25は
ISFET電位測定回路、26はENFET電位測定回路、28はフィ
ードバック制御回路、29は滴定用電極をそれぞれ示す。
タ（ENFET）の概略図、第2A図は酵素層とイオン感応層
との間に滴定用電極を有するENFETの可能な構造を示す
図、第2B図はゲートを包囲した滴定用電極を有するENFE
Tの可能な構造を示す図、第３図は滴定用回路を示す
図、第４図は酵素によって発生されたイオンを補償する
ための回路の概略図、第５図は酵素によって発生される
イオン濃度に整合させるようにイオン濃度の変化を発生
させる回路の概略図である。 図面において、１は半導体基体、７はイオン感応層、８
は酵素層、12は滴定用電極、14、15、18は演算増幅器、
17は対電極、22はISFET、23はENFET、24は酵素層、25は
ISFET電位測定回路、26はENFET電位測定回路、28はフィ
ードバック制御回路、29は滴定用電極をそれぞれ示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 27/30 ３５３ Ｚ
Claims (10)
- 【請求項１】溶液中の第１の物質の濃度を測定する装置
であって、第１のイオン感応装置と第２のイオン感応装
置、および制御手段を含んでなり、これらのイオン感応
装置の一方は第１の物質を含む溶液と接触するとイオン
を発生させる第２の物質を含んでおり、発生されたイオ
ンの数は溶液中の第一の物質の濃度に関係づけられ、各
イオン感応装置はイオンに感応性の手段であってそれに
よりイオンの濃度を感知することができるイオン感応手
段を組み込んだものであり、そして前記制御手段はこれ
らのイオン感応装置の一方によって検出されたイオンの
濃度を制御するための手段であって、この制御手段は電
気回路、滴定用電極及び対電極を含み、この電気回路は
前記第１及び第２のイオン感応装置におけるイオンの濃
度を実質的に等しくさせる電流を流し、この電流の大き
さが第１の物質の濃度を指示するものとなる、溶液中の
物質の濃度を測定する装置。 - 【請求項２】前記第２の物質が酵素であり、前記第１の
物質がこの酵素に対する基質である、特許請求の範囲第
１項記載の装置。 - 【請求項３】前記イオン感応装置がISFETであり、これ
らのイオン感応装置のうちの前記一方のものが酵素層を
有する酵素変更ISFETである、特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の装置。 - 【請求項４】前記第１の物質が酵素であり、前記第２の
物質がこの酵素に対する基質である、特許請求の範囲第
１項記載の装置。 - 【請求項５】前記滴定用電極が前記イオン感応性装置の
一方または他方の前記イオン感応手段の近傍に配置され
ている、特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれ
か１項に記載の装置。 - 【請求項６】前記滴定用電極が懸下メッシュの形態をな
している、特許請求の範囲第５項記載の装置。 - 【請求項７】前記イオン感応装置がpH感応性のものであ
る、特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１
つに記載の装置。 - 【請求項８】前記第１及び第２のイオン感応装置は、当
該第１及び第２のイオン感応装置において前記イオン濃
度が実質的に等しくなる場合に実質的に等しい第１及び
第２の出力レスポンスを有する、特許請求の範囲第１項
から第７項までのいずれか１項に記載の装置。 - 【請求項９】前記電気回路が、第１のイオン感応装置の
出力レスポンスと第２のイオン感応装置の出力レスポン
スとの差を測定して比較信号を発生する比較回路を含
み、この比較信号がイオン濃度の制御を行うために用い
られる、特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれ
か１項に記載の装置。 - 【請求項１０】前記比較信号を前記滴定用電極と前記対
電極とを流れる電流を制御するために使用する、特許請
求の範囲第９項記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8528794 | 1985-11-22 | ||
| GB858528794A GB8528794D0 (en) | 1985-11-22 | 1985-11-22 | Buffer compensation in enzyme |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62130349A JPS62130349A (ja) | 1987-06-12 |
| JPH0731154B2 true JPH0731154B2 (ja) | 1995-04-10 |
Family
ID=10588615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61276901A Expired - Lifetime JPH0731154B2 (ja) | 1985-11-22 | 1986-11-21 | 溶液中の物質の濃度を測定する装置 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839000A (ja) |
| EP (1) | EP0223597B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0731154B2 (ja) |
| DE (1) | DE3684993D1 (ja) |
| GB (1) | GB8528794D0 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4963815A (en) * | 1987-07-10 | 1990-10-16 | Molecular Devices Corporation | Photoresponsive electrode for determination of redox potential |
| US5118404A (en) * | 1989-04-28 | 1992-06-02 | Nec Corporation | Enzyme electrode and a method of determining concentration of an analyte in a sample solution |
| EP0527210A4 (en) * | 1990-05-02 | 1994-09-21 | Univ Michigan | Solid state ion sensor with polyurethane membrane |
| KR930002824B1 (ko) * | 1990-08-21 | 1993-04-10 | 손병기 | 감이온 전계효과 트랜지스터를 이용한 바이오 센서용 측정회로 |
| KR940010562B1 (ko) * | 1991-09-06 | 1994-10-24 | 손병기 | Ta_2O_5수소이온 감지막을 갖는 감이온 전계효과 트랜지스터의 제조방법 |
| KR960004971B1 (ko) * | 1993-01-15 | 1996-04-18 | 경북대학교센서기술연구소 | 백금전극을 내장한 감이온 전계효과 트랜지스터를 이용한 바이오센서 |
| US6060327A (en) | 1997-05-14 | 2000-05-09 | Keensense, Inc. | Molecular wire injection sensors |
| US6699667B2 (en) | 1997-05-14 | 2004-03-02 | Keensense, Inc. | Molecular wire injection sensors |
| US7220550B2 (en) * | 1997-05-14 | 2007-05-22 | Keensense, Inc. | Molecular wire injection sensors |
| TW434704B (en) * | 1999-06-11 | 2001-05-16 | Univ Nat Yunlin Sci & Tech | Device of amorphous WO3 ion sensitive field effect transistor (ISFET) and method for making the same |
| GB0105831D0 (en) * | 2001-03-09 | 2001-04-25 | Toumaz Technology Ltd | Method for dna sequencing utilising enzyme linked field effect transistors |
| US8114591B2 (en) | 2001-03-09 | 2012-02-14 | Dna Electronics Ltd. | Sensing apparatus and method |
| US7323091B1 (en) * | 2002-09-24 | 2008-01-29 | Orion Research, Inc. | Multimode electrochemical sensing array |
| GB201018224D0 (en) * | 2010-10-28 | 2010-12-15 | Dna Electronics | Chemical sensing device |
| US8642371B2 (en) * | 2011-04-06 | 2014-02-04 | Shamsoddin Mohajerzadeh | Method and system for fabricating ion-selective field-effect transistor (ISFET) |
| FR3001547B1 (fr) * | 2013-01-25 | 2016-05-06 | Veolia Water Solutions & Tech | Dispositif de mesure de la valeur du ph comprenant des moyens de calibrage in situ |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878059A (en) * | 1974-05-28 | 1975-04-15 | Univ Iowa State Res Found Inc | Method of chelometric titration of metal cations using tungsten bronze electrode |
| US4020830A (en) * | 1975-03-12 | 1977-05-03 | The University Of Utah | Selective chemical sensitive FET transducers |
| NL7511925A (nl) * | 1975-10-10 | 1977-04-13 | Electrofact B V | Werkwijze en inrichting voor ionen-titratie. |
| US4230554A (en) * | 1978-07-03 | 1980-10-28 | Beckman Instruments, Inc. | Apparatus for measuring ions in solution |
| SE429379B (sv) * | 1979-02-26 | 1983-08-29 | Pharmacia Fine Chemicals Ab | Autotitreringsmetod for att elektrokemiskt bestemma koncentrationen av en substans i ett fluidum samt anordning for utforande av metoden |
| JPS5626250A (en) * | 1979-08-10 | 1981-03-13 | Olympus Optical Co Ltd | Composite chemical sensor |
| JPS57118152A (en) * | 1981-01-14 | 1982-07-22 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Enzyme electrode |
| US4411741A (en) * | 1982-01-12 | 1983-10-25 | University Of Utah | Apparatus and method for measuring the concentration of components in fluids |
| JPS58167952A (ja) * | 1982-03-29 | 1983-10-04 | Kuraray Co Ltd | 水素イオン濃度測定装置 |
| JPS58184540A (ja) * | 1982-04-21 | 1983-10-28 | Mitsubishi Electric Corp | 生化学センサ及び生化学センサを用いた化合物濃度の測定方法 |
| US4698657A (en) * | 1984-02-10 | 1987-10-06 | Sharp Kabushiki Kaisha | FET type sensor and a method for driving the same |
| DE3411448A1 (de) * | 1984-03-28 | 1985-10-10 | Licentia Patent-Verwaltungs-Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren und anordnung zur bestimmung von glucose |
-
1985
- 1985-11-22 GB GB858528794A patent/GB8528794D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-18 DE DE8686309003T patent/DE3684993D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-18 EP EP86309003A patent/EP0223597B1/en not_active Expired
- 1986-11-21 JP JP61276901A patent/JPH0731154B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 US US06/933,246 patent/US4839000A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．１２（１９８０），Ｐ．１９３５〜１９３７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0223597A3 (en) | 1990-01-17 |
| DE3684993D1 (de) | 1992-05-27 |
| EP0223597B1 (en) | 1992-04-22 |
| US4839000A (en) | 1989-06-13 |
| JPS62130349A (ja) | 1987-06-12 |
| GB8528794D0 (en) | 1985-12-24 |
| EP0223597A2 (en) | 1987-05-27 |
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