JPH07228639A - Temperature-responding hydrogel - Google Patents

Temperature-responding hydrogel

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JPH07228639A
JPH07228639A JP6043361A JP4336194A JPH07228639A JP H07228639 A JPH07228639 A JP H07228639A JP 6043361 A JP6043361 A JP 6043361A JP 4336194 A JP4336194 A JP 4336194A JP H07228639 A JPH07228639 A JP H07228639A
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responsive hydrogel
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浩一 池田
Kazumi Tamura
和美 田村
Kazuyuki Murata
和幸 村田
Mitsuo Okano
光夫 岡野
Yasuhisa Sakurai
靖久 桜井
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide

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Abstract

PURPOSE:To prepare a temperature-respondent hydrogel comprising the covalent bond product of structural parts comprising a crosslinked temperature-responding polymer with structural parts comprising an inorganic polymer, forming a phase- separated structure, excellent in a medicine-releasing property, and suitable as a DDS basic material for medicines and agrochemicals, etc. CONSTITUTION:This temperature-responding hydrogel comprises the integrated covalent bond product of (A) structural parts comprising the crosslinked product of a temperature-responding polymer such as the (co)polymer of one or more monomers of formula I (R1 is H, methyl; R2, R3 are each H, a lower alkyl) and/or formula II [A is (CH2)n (n is 4-6), (CH2)2O(CH2)2] with (B) structural parts having a mol.wt. of <=20000 and comprising the inorganic polymer of a silicic derivative and/or a phosphazene derivative, etc., and forms a phase- separated structure.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、温度変化により例えば
薬剤等の必要な量を、必要な場所に、必要な時だけ送達
させることの可能な温度応答型ハイドロゲルに関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a temperature-responsive hydrogel capable of delivering a required amount of a drug or the like to a required place only at a required time by changing temperature.

【０００２】[0002]

【従来の技術とその課題】従来、人間を含む動物への薬
物の投与、植物や害虫への農薬の散布、化学反応などに
おける触媒の供給、悪臭環境への芳香剤の放出等におい
て、分解速度の速い薬剤、安定性の悪い薬剤、効果が発
現する期間の短い薬剤等においてはその供給量や放出量
の制御が難しいという問題があった。2. Description of the Related Art Conventionally, the decomposition rate in the administration of drugs to animals including humans, the spraying of pesticides on plants and pests, the supply of catalysts for chemical reactions, the release of fragrances into malodorous environments, etc. There is a problem that it is difficult to control the supply amount and the release amount of a fast-acting drug, a drug having poor stability, a drug having a short-lived effect, and the like.

【０００３】これに対して近年、必要な量を、必要な場
所に、必要な時だけ作用する薬剤の放出制御方法、いわ
ゆるドラッグデリバリーシステム（以下ＤＤＳという）
の基礎的、実用的研究が盛んに行われる様になった。そ
のうち、実用化されているものとしては、乗り物酔い止
め用のスコポラミン、狭心症治療用のニトログリセリン
をはじめとする亜硝酸エステル系薬物、禁煙補助用ニコ
チン等の経皮吸収型製剤、ダイアジノンをはじめとする
農薬のマイクロカプセル型製剤等があげられる。On the other hand, in recent years, a so-called drug delivery system (hereinafter referred to as DDS), which is a method for controlling the release of a drug, which acts in a required amount at a required place only when needed
The basic and practical researches on the are becoming popular. Among them, those that have been put to practical use include scopolamine for motion sickness, nitrite-based drugs such as nitroglycerin for the treatment of angina, transdermal preparations such as nicotine for smoking cessation, and diazinon. Examples include pesticide microcapsule type preparations.

【０００４】しかし、これらの放出制御方法は単に薬剤
の徐放化を図ったものがほとんどであり、ＤＤＳの概念
すべてを全うしていない。However, most of these controlled release methods merely aim at sustained release of the drug, and do not fulfill all the concept of DDS.

【０００５】最近、刺激応答性ハイドロゲルを利用し
て、刺激が加えられた時のみ必要な場所へ必要な量の薬
剤を放出する理想的な放出制御方法の実現を目指した研
究が行われている。とりわけ、ポリＮ置換（メタ）アク
リルアミドに代表される温度応答型ハイドロゲルを利用
した温度応答型ＤＤＳが注目されている。Recently, studies have been conducted aiming at realization of an ideal controlled release method of releasing a required amount of a drug to a required place only when a stimulus is applied by utilizing a stimuli-responsive hydrogel. There is. In particular, a temperature responsive DDS using a temperature responsive hydrogel typified by poly N-substituted (meth) acrylamide has attracted attention.

【０００６】温度応答型ハイドロゲルは、水の存在下に
おいてある温度（以後、相転移温度という）以下では水
和し、相転移温度以上では脱水和することによりコンホ
メーション変化を引き起こすタイプ（下限溶解温度を有
するタイプ）と、相転移温度以下では脱水和し、相転移
温度以上では水和することによりコンホメーション変化
を引き起こすタイプ（上限溶解温度を有するタイプ）に
分類することができる。このミクロの変化が、体積変
化、親水−疎水性変化、光学的変化、膨潤−脱膨潤変化
等の種々のマクロの変化として現れ、これらが温度変化
によって誘起される（以後、温度応答性という）。この
温度応答性を利用した応用研究が盛んに行われている。The temperature-responsive hydrogel is a type (lower limit) which causes a conformational change by hydrating below a certain temperature (hereinafter referred to as phase transition temperature) in the presence of water and dehydrating above the phase transition temperature. It can be classified into a type having a dissolution temperature) and a type that causes a conformational change by being dehydrated below the phase transition temperature and hydrated above the phase transition temperature (type having an upper limit dissolution temperature). This micro change appears as various macro changes such as volume change, hydrophilic-hydrophobic change, optical change, and swelling-deswelling change, and these are induced by temperature change (hereinafter referred to as temperature responsiveness). . Application research utilizing this temperature response is actively conducted.

【０００７】[0007]

【発明が解決しようとする課題】放出制御の目的のため
に温度応答型ハイドロゲルを使用する場合、膨潤−脱膨
潤変化あるいは親水−疎水性変化の温度応答性を利用で
きる。２つのタイプ（下限溶解温度を有するタイプと上
限溶解温度を有するタイプ）のどちらを選択するかは使
用する環境や使用する目的によって異なってくるが、放
出制御性の観点からは、通常、下限臨界温度を有するタ
イプのほうが設計の容易さや応答性などの面で優れてい
るため好まれて利用されている。すなわち、下限溶解温
度タイプ（例えば、ポリＮ置換（メタ）アクリルアミ
ド）は、相転移温度以下では物質の透過性が大きく、相
転移温度以上ではハイドロゲルの表面に緻密な層がすば
やく形成されるため物質の透過性が小さくなる事により
放出制御が可能となる（上限溶解温度タイプでは、通
常、緻密な層が形成しにくいため、通常、放出制御能が
劣る）。しかし、制限される用件としては、適用したい
環境によって放出させるための温度が自ずから規定され
るため、その温度で放出制御できるようにハイドロゲル
の相転移温度を設定しなければならない。When a temperature-responsive hydrogel is used for the purpose of controlling release, the temperature response of swelling-deswelling change or hydrophilic-hydrophobic change can be utilized. Which of the two types (the type having the lower limit melting temperature and the type having the upper limit melting temperature) to be selected depends on the environment in which it is used and the purpose for which it is used. The type having temperature is preferred and used because it is superior in designability and responsiveness. That is, since the lower limit melting temperature type (for example, poly-N-substituted (meth) acrylamide) has a large substance permeability below the phase transition temperature, and a dense layer is quickly formed on the surface of the hydrogel above the phase transition temperature. Controlled release is possible due to the reduced permeability of the substance (in the case of the upper limit melting temperature type, it is usually difficult to form a dense layer, and thus the controlled release property is usually poor). However, as a restrictive requirement, the temperature for release is naturally defined depending on the environment to be applied, and therefore the phase transition temperature of the hydrogel must be set so that release can be controlled at that temperature.

【０００８】そのため一般的には、温度応答性高分子か
ら必要な相転移温度を持つものを選定したり、温度応答
性を付与することのできるＮ置換アクリルアミド誘導体
等の重合成分と他の単量体とを共重合したりすることに
よって必要な相転移温度を制御する方法が採られてい
る。しかし、前者の場合は、選択肢が有限であるため相
転移温度を任意に特定できないことあるいは必要な相転
移温度を持つ単量体を創製しなければいけないことが問
題であり、後者の場合は、共重合する単量体の種類、組
成比によって任意に相転移温度は制御できるが、共重合
する単量体の性質が加算されＮ置換（メタ）アクリルア
ミド系ハイドロゲル本来の温度応答性が損なわれてしま
う等の問題がある。Therefore, in general, a polymer having a necessary phase transition temperature is selected from the temperature-responsive polymers, and a polymerization component such as an N-substituted acrylamide derivative capable of imparting the temperature response and another monomer. The method of controlling the required phase transition temperature by copolymerizing with the body is adopted. However, in the former case, the choice is limited, so it is not possible to arbitrarily specify the phase transition temperature or it is necessary to create a monomer having the necessary phase transition temperature, and in the latter case, The phase transition temperature can be controlled arbitrarily depending on the type and composition ratio of the monomers to be copolymerized, but the properties of the monomers to be copolymerized are added, and the original temperature responsiveness of the N-substituted (meth) acrylamide hydrogel is impaired. There are problems such as being lost.

【０００９】これらの問題点を解決するために、例え
ば、公知文献A.S.Hoffman ら,Journalof Controlled Re
lease,13,21-31(1990) では、Ｎ−イソプロピリアクリ
ルアミドと分子量２８０００の末端ビニル基を有するポ
リジメチルシロキサンとをガンマ線照射により反応させ
ゲル化させ、相分離構造を有した温度応答速度の速い温
度応答型ハイドロゲルを調製している。しかし、温度応
答性はポリＮ−イソプロピルアクリルアミドと同等以下
であり、かつガンマ線を使用するため工業的に不利であ
る。また、公知文献T.Okano ら Polymer Journal,22,20
6-217(1990) では、ポリＮ−イソプロピルアクリルアミ
ドのハイドロゲルとポリジメチルシロキサン残基を有す
るゲルとで調製された交互浸潤網目高分子構造体の温度
応答型ハイドロゲルが相分離構造を形成することを報告
している。しかし、温度応答性はポリＮ−イソプロピル
アクリルアミドより劣るという問題がある。従って、本
発明は、優れた温度応答性を有し、かつ相転移温度の任
意な制御を可能とする、工業的に有利な温度応答型ハイ
ドロゲルを提供することを目的とする。In order to solve these problems, for example, the known document ASHoffman et al., Journal of Controlled Re
In Lease , 13, 21-31 (1990), N-isopropylidacrylamide and polydimethylsiloxane having a terminal vinyl group having a molecular weight of 28,000 were reacted by gamma-ray irradiation to cause gelation, and the temperature response rate of a phase-separated structure was measured. We are preparing a fast temperature-responsive hydrogel. However, the temperature response is equal to or lower than that of poly-N-isopropylacrylamide, and gamma rays are used, which is industrially disadvantageous. In addition, publicly known documents T. Okano et al., Polymer Journal , 22, 20
6-217 (1990), a temperature-responsive hydrogel of an alternating wetting network polymer structure prepared from a poly-N-isopropylacrylamide hydrogel and a gel having a polydimethylsiloxane residue forms a phase-separated structure. Have reported that. However, there is a problem that the temperature response is inferior to that of poly N-isopropylacrylamide. Therefore, an object of the present invention is to provide an industrially advantageous temperature-responsive hydrogel which has excellent temperature responsiveness and enables arbitrary control of the phase transition temperature.

【００１０】[0010]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記問題
点を解決するために鋭意検討を重ねた結果、温度応答性
高分子を水に不溶化し、これと相溶しない構造体を共有
結合により一体化させた温度応答型ハイドロゲルが、相
分離構造となり、優れた温度応答性を有すること、相転
移温度を任意に制御可能であること、さらに、実用上、
強度の高く工業的に有利な方法で温度応答型ハイドロゲ
ルが得られることを見いだし本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors made a temperature-responsive polymer insoluble in water and shared a structure which was incompatible with it. The temperature responsive hydrogel integrated by bonding has a phase-separated structure and has excellent temperature responsiveness, the phase transition temperature can be arbitrarily controlled, and further, in practical use,
The present invention has been completed by finding that a temperature-responsive hydrogel can be obtained by a method having high strength and industrial advantage.

【００１１】すなわち、本発明は、 （１）温度応答性高分子を水に架橋してなる構造体部と
無機高分子からなる構造体部に相溶しない微小構造体部
とが共有結合により一体化してなり、相分離構造を形成
することを特徴とした温度応答型ハイドロゲル、That is, according to the present invention, (1) a structure part formed by crosslinking a temperature-responsive polymer with water and a microstructure part that is incompatible with the structure part made of an inorganic polymer are integrated by covalent bonding. Temperature responsive hydrogel characterized by forming a phase-separated structure,

【００１２】（２）温度応答性高分子が式（１）及び／
または式（２）で示されるＮ置換（メタ）アクリルアミ
ド誘導体(2) The temperature-responsive polymer has the formula (1) and / or
Or an N-substituted (meth) acrylamide derivative represented by the formula (2)

【００１３】[0013]

【化３】 [Chemical 3]

【００１４】（式中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基、
Ｒ2 及びＲ3 は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は同一であっても異なっていても良いが少
なくとも何れか一方は低級アルキル基を示す。）(Wherein R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 2 and R 3 may be the same or different, but at least one of them represents a lower alkyl group. )

【００１５】[0015]

【化４】 [Chemical 4]

【００１６】（式中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基、
Ａは（ＣＨ2 ）n でｎは４〜６または（ＣＨ2 ）2 Ｏ
（ＣＨ2 ）2 を示す。）の一種以上からなる（共）重合
体及び／またはこれらと共重合しうる他の重合性単量体
からなる共重合体である上記（１）記載の温度応答型ハ
イドロゲル、(Wherein R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
A is (CH 2 ) n and n is 4 to 6 or (CH 2 ) 2 O
(CH 2 ) 2 is shown. The thermoresponsive hydrogel according to the above (1), which is a (co) polymer consisting of one or more of (1) and / or a copolymer comprising another polymerizable monomer copolymerizable therewith.

【００１７】（３）無機高分子からなる構造体部が分子
量２００００以下の有機珪素系誘導体及び／またはホス
ファゼン系誘導体である上記（１）または（２）記載の
温度応答型ハイドロゲル。 （４）上記（１）、（２）または（３）記載の温度応答
型ハイドロゲルからなる薬剤放出制御用ハイドロゲル、
に関する。(3) The temperature-responsive hydrogel according to the above (1) or (2), wherein the structure part made of an inorganic polymer is an organosilicon derivative and / or a phosphazene derivative having a molecular weight of 20,000 or less. (4) A hydrogel for controlling drug release, which comprises the temperature-responsive hydrogel according to (1), (2) or (3) above.
Regarding

【００１８】本発明の温度応答性高分子とは、相転移温
度を有し、前記のような温度応答性を可逆的に発現でき
る高分子を指す。The temperature-responsive polymer of the present invention refers to a polymer having a phase transition temperature and capable of reversibly exhibiting the above temperature-responsiveness.

【００１９】本発明の温度応答性高分子の代表的な例と
しては、具体的には、Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミ
ド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−エチルアク
リルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ア
クリロイルピロリジン、Ｎ−アクリロイルピペリジン、
Ｎ−アクリロイルモルホリン、Ｎ−ｎ−プロピルメタク
リルアミド、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、Ｎ−
エチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリル
アミド、Ｎ−メタクリロイルピロリジン、Ｎ−メタクリ
ロイルピペリジン、Ｎ−メタクリロイルモルホリン等の
Ｎ置換（メタ）アクリルアミド誘導体の重合体を挙げる
ことができる。As typical examples of the temperature-responsive polymer of the present invention, specifically, Nn-propylacrylamide, N-isopropylacrylamide, N-ethylacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N- Acryloylpyrrolidine, N-acryloylpiperidine,
N-acryloylmorpholine, N-n-propyl methacrylamide, N-isopropyl methacrylamide, N-
Examples thereof include polymers of N-substituted (meth) acrylamide derivatives such as ethylmethacrylamide, N, N-dimethylmethacrylamide, N-methacryloylpyrrolidine, N-methacryloylpiperidine and N-methacryloylmorpholine.

【００２０】また、上記Ｎ置換（メタ）アクリルアミド
誘導体以外の温度応答性高分子として、例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、けん化度７０〜９０モル％の
ポリビニルアルコール部分酢化物、ポリビニルメチルエ
ーテル、（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン）ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンラウリル
アミン等のポリオキシエチレンアルキルアミン誘導体、
ポリオキシエチレンソルビタンラウレート等のポリオキ
シエチレンソルビタンエステル誘導体、Examples of the temperature-responsive polymer other than the N-substituted (meth) acrylamide derivative include hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol partial acetic acid having a saponification degree of 70 to 90 mol%, polyvinyl methyl ether, and (polyoxyethylene). -Polyoxypropylene) block copolymers, polyoxyethylene alkylamine derivatives such as polyoxyethylene lauryl amine,
Polyoxyethylene sorbitan ester derivatives such as polyoxyethylene sorbitan laurate,

【００２１】（ポリオキシエチレンノニルフェニルエー
テル）アクリレート、（ポリオキシエチレンオクチルフ
ェニルエーテル）メタクリレート等の（ポリオキシエチ
レンアルキルフェニルエーテル）（メタ）アクリレート
類、（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）アクリレ
ート、（ポリオキシエチレンオレイルエーテル）メタク
リレート等の（ポリオキシエチレンアルキルエーテル）
（メタ）アクリレート類等のポリオキシエチレン（メ
タ）アクリル酸エステル誘導体及びその重合体等を挙げ
ることができる。(Polyoxyethylene nonylphenyl ether) acrylate, (polyoxyethylene octyl phenyl ether) methacrylate and other (polyoxyethylene alkyl phenyl ether) (meth) acrylates, (polyoxyethylene lauryl ether) acrylate, (polyoxy (Polyoxyethylene alkyl ether) such as ethylene oleyl ether) methacrylate
Examples thereof include polyoxyethylene (meth) acrylic acid ester derivatives such as (meth) acrylates and polymers thereof.

【００２２】また、上記ポリオキシエチレン（メタ）ア
クリル酸エステル誘導体及び上記Ｎ置換（メタ）アクリ
ルアミド誘導体は、それらの二種以上を共重合して使用
することもできる。さらに、一種以上の上記ポリオキシ
エチレン（メタ）アクリル酸エステル誘導体及び上記Ｎ
置換（メタ）アクリルアミド誘導体とこれと共重合可能
なその他のビニル系単量体との共重合体も使用すること
ができる。共重合可能なビニル系単量体としては、親水
性単量体及び疎水性単量体等が挙げられ、それら一種以
上の単量体を使用することができる。このように共重合
することにより広範囲な相転移温度を温度応答性高分子
に付与することができる。The polyoxyethylene (meth) acrylic acid ester derivative and the N-substituted (meth) acrylamide derivative may be used by copolymerizing two or more kinds thereof. Furthermore, one or more of the above polyoxyethylene (meth) acrylic acid ester derivatives and the above N
A copolymer of a substituted (meth) acrylamide derivative and another vinyl-based monomer copolymerizable therewith can also be used. Examples of the copolymerizable vinyl monomer include a hydrophilic monomer and a hydrophobic monomer, and one or more kinds of these monomers can be used. By copolymerizing in this way, a wide range of phase transition temperatures can be imparted to the temperature-responsive polymer.

【００２３】共重合可能なビニル系単量体の具体例とし
ては、親水性単量体では、アクリルアミド、メタクリル
アミド、ジアセトンアクリルアミド、ヒドロキシエチル
メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒド
ロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタ
クリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、各種メトキ
シポリエチレングリコールアクリレート、各種メトキシ
ポリエチレングリコールメタクリレート、Specific examples of copolymerizable vinyl monomers include hydrophilic monomers such as acrylamide, methacrylamide, diacetone acrylamide, hydroxyethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, hydroxypropyl methacrylate, and the like. N-vinyl-2-pyrrolidone, various methoxy polyethylene glycol acrylates, various methoxy polyethylene glycol methacrylates,

【００２４】アクリル酸、メタクリル酸、ビニルスルホ
ン酸、アリルスルホン酸、メタクリルスルホン酸、スチ
レンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−フェニルプ
ロパンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチル−
プロパンスルホン酸等の酸及びそれらの塩、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロ
ピルアクリルアミド等のアミン及びそれらの塩等を挙げ
ることができる。Acrylic acid, methacrylic acid, vinylsulfonic acid, allylsulfonic acid, methacrylsulfonic acid, styrenesulfonic acid, 2-acrylamido-2-phenylpropanesulfonic acid, 2-acrylamido-2-methyl-
Acids such as propanesulfonic acid and salts thereof, amines such as N, N-dimethylaminoethyl methacrylate, N, N-dimethylaminoethyl acrylate, N, N-dimethylaminopropyl methacrylamide, N, N-dimethylaminopropyl acrylamide And their salts and the like.

【００２５】また、疎水性単量体では、例えば、Ｎ−ｎ
−ブチルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミ
ド、Ｎ−ｎ−ヘキシルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−オクチ
ルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−オクチルアクリルアミド、
Ｎ−ｎ−ドデシルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルメタ
クリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−
ｎ−ヘキシルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−オクチルメタ
クリルアミド、Ｎ−ｔ−オクチルメタクリルアミド、Ｎ
−ｎ−ドデシルメタクリルアミド等のＮ−アルキル（メ
タ）アクリルアミド誘導体、The hydrophobic monomer may be, for example, Nn.
-Butylacrylamide, Nt-butylacrylamide, Nn-hexylacrylamide, Nn-octylacrylamide, Nt-octylacrylamide,
N-n-dodecyl acrylamide, N-n-butyl methacrylamide, Nt-butyl methacrylamide, N-
n-hexyl methacrylamide, Nn-octyl methacrylamide, Nt-octyl methacrylamide, N
N-alkyl (meth) acrylamide derivatives such as -n-dodecylmethacrylamide,

【００２６】Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアクリルアミド、Ｎ
−（４−グリシドキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−
（５−グリシドキシペンチル）アクリルアミド、Ｎ−
（６−グリシドキシヘキシル）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ
−ジグリシジルメタクリルアミド、Ｎ−（４−グリシド
キシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（５−グリシドキ
シペンチル）メタクリルアミド、Ｎ−（６−グリシドキ
シヘキシル）メタクリルアミド等のＮ−（ω−グリシド
キシアルキル）（メタ）アクリルアミド誘導体、N, N-diglycidyl acrylamide, N
-(4-glycidoxybutyl) acrylamide, N-
(5-glycidoxypentyl) acrylamide, N-
(6-glycidoxyhexyl) acrylamide, N, N
N- (ω such as diglycidyl methacrylamide, N- (4-glycidoxybutyl) methacrylamide, N- (5-glycidoxypentyl) methacrylamide, and N- (6-glycidoxyhexyl) methacrylamide. -Glycidoxyalkyl) (meth) acrylamide derivatives,

【００２７】エチルアクリレート、メチルメタクリレー
ト、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ラウ
リルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレー
ト、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレー
ト等の（メタ）アクリレート誘導体、アクリロニトリ
ル、メタクリロニトリル、酢酸ビニル、塩化ビニル、エ
チレン、プロピレン、ブテン等のオレフィン類、スチレ
ン、α−メチルスチレン、ブタジエン、イソプレン等を
挙げることができる。(Meth) acrylate derivatives such as ethyl acrylate, methyl methacrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate, lauryl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, glycidyl acrylate, glycidyl methacrylate, acrylonitrile, methacrylonitrile, vinyl acetate, vinyl chloride, ethylene, Examples thereof include olefins such as propylene and butene, styrene, α-methylstyrene, butadiene, isoprene and the like.

【００２８】なお、疎水性単量体を用いる場合、ポリオ
キシエチレン（メタ）アクリル酸エステル誘導体及びＮ
置換（メタ）アクリルアミド誘導体と共重合した後、必
要により、共重合体中の疎水性単量体由来構造部分を加
水分解して、共重合体に親水性を付与することもでき
る。When a hydrophobic monomer is used, the polyoxyethylene (meth) acrylic acid ester derivative and N
After the copolymerization with the substituted (meth) acrylamide derivative, the hydrophobic monomer-derived structural portion in the copolymer may be hydrolyzed to impart hydrophilicity to the copolymer, if necessary.

【００２９】前記ポリオキシエチレン（メタ）アクリル
酸エステル誘導体及びＮ置換（メタ）アクリルアミド誘
導体の使用量は、重合させる全単量体中３０モル％以上
用いるのが好ましく、特に好ましくは５０モル％以上用
いるのがよい。The amount of the polyoxyethylene (meth) acrylic acid ester derivative and the N-substituted (meth) acrylamide derivative used is preferably 30 mol% or more, and particularly preferably 50 mol% or more based on all monomers to be polymerized. Good to use.

【００３０】重合を開始させる方法としては、放射線の
照射、加熱等公知の方法を採用できるが、通常、重合開
始剤を使用した方が良好な結果が得られる。重合開始剤
としては、ラジカル重合を開始する能力を有するもので
あれば制限はなく、例えば、無機過酸化物、有機過酸化
物もしくはそれらの過酸化物と還元剤との組合せ及びア
ゾ化合物などが挙げられる。As a method for initiating the polymerization, known methods such as irradiation with radiation and heating can be adopted, but normally, a good result can be obtained by using a polymerization initiator. The polymerization initiator is not limited as long as it has the ability to initiate radical polymerization, and examples thereof include an inorganic peroxide, an organic peroxide or a combination of those peroxide and a reducing agent, and an azo compound. Can be mentioned.

【００３１】具体的には、過酸化水素、過硫酸カリウ
ム、過硫酸アンモニウム、ベンゾイルパーオキシド、ｔ
−ブチルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エ
チルヘキサノエート、過安息香酸ブチル等の過酸化物が
あり、それらと組み合わせる還元剤としては亜硫酸塩、
亜硫酸水素塩、鉄、コバルト、銅等の塩、アスコルビン
酸等の有機酸、アニリンなどの有機アミン等を挙げるこ
とができる。Specifically, hydrogen peroxide, potassium persulfate, ammonium persulfate, benzoyl peroxide, t
There are peroxides such as -butyl peroxide, t-butyl peroxy-2-ethylhexanoate and butyl perbenzoate, and sulfites are used as reducing agents in combination with them.
Examples thereof include bisulfite, salts of iron, cobalt, copper and the like, organic acids such as ascorbic acid, and organic amines such as aniline.

【００３２】アゾ化合物としては、アゾビスイソブチロ
ニトリル、２，２’−アゾビス−２−アミジノプロパン
塩酸塩、２，２’−アゾビス−２，４−ジメチルバレロ
ニトリル等を挙げることができる。Examples of the azo compound include azobisisobutyronitrile, 2,2'-azobis-2-amidinopropane hydrochloride and 2,2'-azobis-2,4-dimethylvaleronitrile.

【００３３】これらの重合開始剤の添加量は通常のラジ
カル重合で採用される範囲で充分であり、例えば、単量
体に対して０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜
２重量％の範囲である。重合温度及び重合時間は、使用
する開始剤の種類によって異なるが、それぞれ通常４〜
９０℃、好ましくは４０〜８０℃であり、通常１〜７２
時間、好ましくは６〜４８時間である。The amount of these polymerization initiators added is sufficient within the range employed in ordinary radical polymerization, and for example, 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight based on the monomers.
It is in the range of 2% by weight. The polymerization temperature and the polymerization time vary depending on the type of the initiator used, but are usually 4 to 4 respectively.
90 ° C, preferably 40 to 80 ° C, usually 1 to 72
The time is preferably 6 to 48 hours.

【００３４】また、単量体が常温または重合温度で液体
であればそのままで重合してもよいし、公知の溶媒に溶
解して重合してもよい。例えば、Ｎ−アクリロイルモル
ホリン等の常温で液体状の単量体は、そのまま重合する
ことができるし、常温で固体状の単量体は、水、メタノ
ール、１，４−ジオキサン、トルエン等の溶媒に溶解さ
せて重合することもできる。なお、全単量体に対する溶
媒の使用量は、単量体の溶解度、必要とする重合体の分
子量、必要とする重合体の強度等によって異なるが、通
常１〜９５重量％、好ましくは１０〜９０重量％、さら
に好ましくは２５〜７５重量％の範囲である。If the monomer is liquid at room temperature or at the polymerization temperature, it may be polymerized as it is, or may be dissolved in a known solvent and polymerized. For example, a monomer that is liquid at room temperature such as N-acryloylmorpholine can be polymerized as it is, and a monomer that is solid at room temperature can be a solvent such as water, methanol, 1,4-dioxane, or toluene. It is also possible to polymerize by dissolving in. The amount of the solvent used with respect to all the monomers varies depending on the solubility of the monomer, the required molecular weight of the polymer, the required strength of the polymer, etc., but is usually 1 to 95% by weight, preferably 10 to 90% by weight, more preferably 25 to 75% by weight.

【００３５】本発明において、温度応答性高分子を架橋
する方法としては、以下に挙げる公知の方法が採用で
き、ポリＮ置換（メタ）アクリルアミド誘導体のように
重合して温度応答性高分子が得られるものは、重合時に
架橋する方法と重合後の処理で架橋する方法があるが、
最終的に得られる温度応答性高分子が架橋される方法で
あればいずれの方法でもよい。In the present invention, as a method for crosslinking the temperature-responsive polymer, the following known methods can be adopted, and the temperature-responsive polymer is obtained by polymerizing like a poly-N-substituted (meth) acrylamide derivative. There is a method of crosslinking at the time of polymerization and a method of crosslinking at the treatment after polymerization,
Any method may be used as long as the finally obtained temperature responsive polymer is crosslinked.

【００３６】具体的には、分子中に少なくとも二個の二
重結合を有する架橋性単量体と共重合する方法（第１の
方法）、イオン性官能基を導入した共重合体に多価金属
イオンを添加しイオン結合性複合体にする方法（第２の
方法）、水酸基あるいはアミノ基を導入した共重合体に
エピクロルヒドリンまたはグルタールアルデヒド等の多
官能性化合物を反応させて架橋させる方法（第３の方
法）、単量体濃度を大きくして急激な重合を行い自己架
橋させる方法（第４の方法）、光や放射線を照射するこ
とにより架橋させる方法（第５の方法）、トリメトキシ
シリル基等を導入した共重合体を共重縮合反応させるこ
とにより架橋させる方法（第６の方法）等を挙げること
ができる。Specifically, there is a method of copolymerizing with a crosslinkable monomer having at least two double bonds in the molecule (first method), and a polyvalent copolymer having an ionic functional group. A method of adding a metal ion to form an ion-binding complex (second method), and a method of reacting a copolymer having a hydroxyl group or an amino group with a polyfunctional compound such as epichlorohydrin or glutaraldehyde to crosslink ( Third method), a method of increasing the monomer concentration to perform rapid polymerization for self-crosslinking (fourth method), a method of crosslinking by irradiation with light or radiation (fifth method), trimethoxy Examples thereof include a method (sixth method) in which a copolymer having a silyl group introduced therein is subjected to a copolycondensation reaction to crosslink.

【００３７】第１の方法で用いる架橋性単量体として、
例えばＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，
Ｎ’−ジアリルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジアクリロ
イルイミド、Ｎ，Ｎ’−ジメタクリロイルイミド、トリ
アリルホルマール、ジアリルナフタレート、エチレング
リコールジアクリレート、エチレングリコールジメタク
リレート、各種ポリエチレングリコールジ（メタ）アク
リレート、プロピレングリコールジアクリレート、プロ
ピレングリコールジメタクリレート、各種ポリプロピレ
ングリコールジ（メタ）アクリレート、As the crosslinkable monomer used in the first method,
For example, N, N'-methylenebisacrylamide, N,
N'-diallyl acrylamide, N, N'-diacryloylimide, N, N'-dimethacryloylimide, triallyl formal, diallyl naphthalate, ethylene glycol diacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, various polyethylene glycol di (meth) acrylates , Propylene glycol diacrylate, propylene glycol dimethacrylate, various polypropylene glycol di (meth) acrylate,

【００３８】１，３−ブチレングリコールジアクリレー
ト、１，３−ブチレングリコールジメタクリレート、
１，４−ブチレングリコールジメタクリレート、各種ブ
チレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセロー
ルジメタクリレート、ネオペンチルグリコールジメタク
リレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、
トリメチロールプロパントリメタクリレート、テトラメ
チロールメタンテトラメタクリレート、ジビニルベンゼ
ン等のジビニル誘導体、等の架橋性単量体等が挙げられ
るが、特にこれらに限定されるものではない。好ましい
架橋性単量体は、アクリロイル基、メタクリロイル基及
び／又はビニル基を合計で２個以上有する化合物であ
る。1,3-butylene glycol diacrylate, 1,3-butylene glycol dimethacrylate,
1,4-butylene glycol dimethacrylate, various butylene glycol di (meth) acrylates, glycerol dimethacrylate, neopentyl glycol dimethacrylate, trimethylolpropane triacrylate,
Examples thereof include crosslinkable monomers such as trimethylolpropane trimethacrylate, tetramethylolmethane tetramethacrylate, and divinyl derivatives such as divinylbenzene, but are not particularly limited thereto. Preferred crosslinkable monomers are compounds having a total of two or more acryloyl groups, methacryloyl groups and / or vinyl groups.

【００３９】第２の方法では、（メタ）アクリル酸やビ
ニルスルホン酸等の陰イオン性単量体あるいは４級アン
モニウム塩基等をもつ陽イオン性単量体と式（１）で示
される化合物及び／または式（２）で示される化合物と
を共重合させた重合体に多価陽イオン性あるいは多価陰
イオン性化合物とからイオン結合複合体を形成させ架橋
することができる。In the second method, an anionic monomer such as (meth) acrylic acid or vinyl sulfonic acid or a cationic monomer having a quaternary ammonium salt group and a compound represented by the formula (1) Alternatively, a polymer obtained by copolymerizing the compound represented by the formula (2) with a polyvalent cationic or polyanionic compound may form an ionic bond complex for crosslinking.

【００４０】第３の方法では、アミノ基は共重合により
導入でき、水酸基はヒドロキシメタクリレート等との共
重合により、または酢酸ビニル等との共重合の後加水分
解して導入することができる。これらアミノ基または水
酸基とエピクロルヒドリンまたはグルタールアルデヒド
等の多官能性化合物とを塩基性または酸性触媒存在下に
反応させて架橋することができる。In the third method, the amino group can be introduced by copolymerization, and the hydroxyl group can be introduced by copolymerization with hydroxymethacrylate or the like, or by hydrolysis after copolymerization with vinyl acetate or the like. These amino groups or hydroxyl groups can be reacted with a polyfunctional compound such as epichlorohydrin or glutaraldehyde in the presence of a basic or acidic catalyst to crosslink.

【００４１】第４の方法では、式（１）で示される化合
物及び／または式（２）で示される化合物またはこれら
とアクリル酸塩等を高濃度で急激に重合または共重合す
ることにより自己架橋させて架橋することができる。In the fourth method, the compound represented by the formula (1) and / or the compound represented by the formula (2) or these and acrylic acid salt or the like are rapidly polymerized or copolymerized at a high concentration to self-crosslink. And can be crosslinked.

【００４２】第５の方法では、式（１）で示される化合
物及び／または式（２）で示される化合物またはこれら
化合物と他の共重合しうる単量体を重合または共重合さ
せた後光重合開始剤等を添加して、紫外線またはガンマ
線等を照射して架橋することができ、又、重合を行う前
に単量体に光重合開始剤等を添加して、紫外線又はガン
マ線等を照射して架橋することができる。In the fifth method, the compound represented by the formula (1) and / or the compound represented by the formula (2) or these compounds and another copolymerizable monomer are polymerized or copolymerized and then exposed to light. It is possible to crosslink by adding a polymerization initiator, etc. and irradiating it with ultraviolet rays or gamma rays, etc., or irradiating with ultraviolet rays or gamma rays etc. by adding a photopolymerization initiator etc. to the monomer before carrying out polymerization. Can be crosslinked.

【００４３】第６の方法では、式（１）で示される化合
物及び／又は式（２）で示される化合物と共重合可能な
３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン等の二
重結合を有するアルコキシシリル化合物を共重合させた
重合体に塩酸−アルコール混合溶液を含浸させ、共重縮
合反応（ゾルゲル法）によりシロキサン結合させた架橋
体を形成させ架橋することができる。In the sixth method, an alkoxysilyl having a double bond such as 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane copolymerizable with the compound represented by the formula (1) and / or the compound represented by the formula (2). A polymer obtained by copolymerizing a compound can be impregnated with a hydrochloric acid-alcohol mixed solution to form a siloxane-bonded crosslinked product by a copolycondensation reaction (sol-gel method), and crosslinking can be performed.

【００４４】また、架橋剤を使用する場合その使用量
は、全モノマーのうち好ましくは０．１〜１０モル％、
より好ましくは０．５〜３モル％の範囲である。When a cross-linking agent is used, its amount is preferably 0.1 to 10 mol% of all monomers,
More preferably, it is in the range of 0.5 to 3 mol%.

【００４５】上記した方法に従って架橋された重合体を
成形する方法としては、公知の方法が採用でき、特に限
定されない。具体的には、単量体を溶媒で希釈せずその
まま型板に流し込んで重合させる方法、単量体を溶かし
込んだ溶剤を型板に流し込んで重合させる方法、単量体
あるいは単量体の溶け込んでいる溶剤をこれに不溶な成
形済み物質に含浸させ重合させる方法あるいはグラフト
重合させる方法等が挙げられる。As a method for molding the polymer crosslinked according to the above-mentioned method, a known method can be adopted and is not particularly limited. Specifically, a method in which a monomer is not diluted with a solvent and directly poured into a template to polymerize, a method in which a solvent in which a monomer is dissolved is poured into a template and polymerized, a monomer or a monomer Examples thereof include a method of impregnating a dissolved solvent into a molded substance which is insoluble therein and polymerizing the same, or a method of graft polymerization.

【００４６】このようにして得られるゲルを、未反応物
を溶解しかつ該ゲルが膨潤可能な溶剤に一日以上含浸洗
浄した後、溶剤から取り出し乾燥させて精製ゲルを得る
ことができる。The gel thus obtained can be washed by impregnating with a solvent capable of dissolving unreacted substances and swelling the gel for one day or more, and then taken out from the solvent and dried to obtain a purified gel.

【００４７】なお、上記の方法は代表的な例を示したも
のであり、架橋された重合体を得る際、単量体を重合す
る方法及び前記第１の方法〜第６の方法等における重合
時又は重合後に架橋する方法は、いずれも公知の方法に
従って行なうことができる。The above method is a representative example, and when a crosslinked polymer is obtained, the method of polymerizing a monomer and the polymerization in the first method to the sixth method, etc. The method of crosslinking at any time or after polymerization can be carried out according to a known method.

【００４８】本発明における温度応答型ハイドロゲル
は、上記のような温度応答性高分子を架橋してなる構造
体部（Ａ）と、無機高分子からなる構造体部（Ｂ）が共
有結合により一体化してなり相分離構造を有している。
Ｂ構造体部はＡと相溶しなければ良く特に制限はない
が、安定性や取り扱い等の工業的有利性の点から分子量
２００００以下の珪素系誘導体及び／またはホスファゼ
ン系誘導体を用いることが好ましい。In the temperature-responsive hydrogel of the present invention, the structure part (A) formed by crosslinking the temperature-responsive polymer as described above and the structure part (B) formed of an inorganic polymer are formed by covalent bonds. It is integrated and has a phase separation structure.
The B structure portion is not particularly limited as long as it is incompatible with A, but it is preferable to use a silicon derivative and / or a phosphazene derivative having a molecular weight of 20,000 or less from the viewpoint of stability and industrial advantages such as handling. .

【００４９】分子量２００００以下の珪素系誘導体の具
体的な例としては、トリメトキシシラン、ジメチルフェ
ニルシラン等のアルキルシラン類、テトラエトキシシラ
ン、エチルトリエトキシシラン等のアルコキシシラン
類、１，５−ジメトキシヘキサメチルトリシロキサン、
１，７−ジメトキシオクタメチルテトラシロキサン等の
アルコキシシロキサン類、トリメチルクロルシラン、ジ
メチルジクロロシラン、オクタデシルトリクロロシラン
等のクロロシラン類、１，５−ジクロロヘキサメチルト
リシロキサン、１，７−ジクロロオクタメチルテトラシ
ロキサン等のクロロシロキサン類、アミノメチルトリメ
トキシシラン、アミノプロピルトリメチルシラン、メチ
ルトリス（２−アミノエチル）シラン等のアミノシラン
類、１，５−ジアミノヘキサメチルトリシロキサン、
１，７−ジアミノオクタメチルテトラシロキサン等のア
ミノシロキサン類、Specific examples of the silicon derivative having a molecular weight of 20,000 or less include alkylsilanes such as trimethoxysilane and dimethylphenylsilane, alkoxysilanes such as tetraethoxysilane and ethyltriethoxysilane, and 1,5-dimethoxy. Hexamethyltrisiloxane,
Alkoxysiloxanes such as 1,7-dimethoxyoctamethyltetrasiloxane, chlorosilanes such as trimethylchlorosilane, dimethyldichlorosilane, octadecyltrichlorosilane, 1,5-dichlorohexamethyltrisiloxane, 1,7-dichlorooctamethyltetrasiloxane. Aminosilanes such as aminomethyltrimethoxysilane, aminopropyltrimethylsilane, methyltris (2-aminoethyl) silane, 1,5-diaminohexamethyltrisiloxane, etc.
Aminosiloxanes such as 1,7-diaminooctamethyltetrasiloxane,

【００５０】ジメチルヒドロキシメチルフェニルシラ
ン、１，４−ビス（ヒドロキシジメチルシリル）ベンゼ
ン等のヒドロキシシラン類、１，３−ビス（ヒドロキシ
プロピル）テトラメチルジシロキサン等のヒドロキシシ
ロキサン類、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラ
ン等のメルカプトシラン類、１，３−ビス（メルカプト
プロピル）テトラメチルジシロキサン等のメルカプトシ
ロキサン類、３−カルボキシプロピルトリメトキシシラ
ン等のカルボキシシラン類、１，３−ビス（カルボキシ
ピロピル）テトラメチルジシロキサン等のカルボキシシ
ロキサン類、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシ
ラン等のグリシドキシシラン類、１，３−ビス（グリシ
ドキシプロピル）テトラメチルジシロキサン等のグリシ
ドキシシロキサン類、Hydroxysilanes such as dimethylhydroxymethylphenylsilane and 1,4-bis (hydroxydimethylsilyl) benzene, hydroxysiloxanes such as 1,3-bis (hydroxypropyl) tetramethyldisiloxane, and 3-mercaptopropyltrisilane. Mercaptosilanes such as methoxysilane, mercaptosiloxanes such as 1,3-bis (mercaptopropyl) tetramethyldisiloxane, carboxysilanes such as 3-carboxypropyltrimethoxysilane, 1,3-bis (carboxypyropyr) Carboxysiloxanes such as tetramethyldisiloxane, glycidoxysilanes such as 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane, glycidoxysiloxanes such as 1,3-bis (glycidoxypropyl) tetramethyldisiloxane

【００５１】ジメチルビニルメトキシシラン、ジメチル
ビニルエトキシシラン、メチルビニルジメトキシシラ
ン、メチルビニルジエトキシシラン、ビニルトリエトキ
シシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリス
（トリメチルシロキシ）シラン、３−メタクリロキシプ
ロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピ
ルメチルジメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピ
ルトリス（トリメトキシ）シラン、１−（３−メタクリ
ロキシプロピル）−１，１，３，３，３−ペンタメチル
ジシロキサン、Ｎ，Ｎ−ビス（３−（トリメトキシシリ
ル）プロピル）メタクリルアミド、１，３−ビス（３−
メタクリロキシプロピル）−１，１，３，３，−テトラ
メチルジシロキサン、ジエトキシジビニルシラン、アリ
ルオキシジメチルビニルシラン、１，３−ジビニル−
１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン、１，４−
ビス（ジメチルビニルシロキシ）ベンゼン、エイコサメ
チル−１，１９−ジビニルデカシロキサン等のα，ω−
ビス（ビニル）ポリジメチルシロキサン、ジアリルジメ
チルシラン、テトラアリルオキシシラン等の二重結合を
有する珪素系誘導体類、等の官能基を有する珪素系誘導
体を挙げることが出来る。Dimethylvinylmethoxysilane, dimethylvinylethoxysilane, methylvinyldimethoxysilane, methylvinyldiethoxysilane, vinyltriethoxysilane, vinyltrimethoxysilane, vinyltris (trimethylsiloxy) silane, 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane, 3-methacryloxypropylmethyldimethoxysilane, 3-methacryloxypropyltris (trimethoxy) silane, 1- (3-methacryloxypropyl) -1,1,3,3,3-pentamethyldisiloxane, N, N-bis (3- (trimethoxysilyl) propyl) methacrylamide, 1,3-bis (3-
Methacryloxypropyl) -1,1,3,3-tetramethyldisiloxane, diethoxydivinylsilane, allyloxydimethylvinylsilane, 1,3-divinyl-
1,1,3,3-tetramethyldisiloxane, 1,4-
Α, ω-of bis (dimethylvinylsiloxy) benzene, eicosamethyl-1,19-divinyldecasiloxane, etc.
Examples thereof include silicon-based derivatives having a functional group such as silicon-based derivatives having a double bond such as bis (vinyl) polydimethylsiloxane, diallyldimethylsilane, and tetraallyloxysilane.

【００５２】分子量２００００以下のホスファゼン系誘
導体の具体的な例としては、ヘキサブロモシクロトリホ
スファゼン、ヘキサクロロシクロトリホスファゼン、ヘ
キサアミノシクロトリホスファゼン、ヘキサキス（２−
メタクリロキシエチル）シクロトリホスファゼン、ヘキ
サキス（アリルアミノ）シクロトリホスファゼン、ヘキ
サキス（グリシドキシプロピル）シクロトリホスファゼ
ン、１，３，５−トリフェニル−１，３，５−トリフェ
ノキシシクロトリホスファゼン、１，３，５−トリフェ
ニル−１，３−トリフェノキシ−５−クロロシクロトリ
ホスファゼン、ヘキサキス（γ−トリエトキシシリルプ
ロピルアミノ）シクロトリホスファゼン等の６置換シク
ロトリホスファゼン類、オクタクロロシクロテトラホス
ファゼン等の８置換シクロテトラホスファゼン類、７置
換シクロテトラホスファゼン類、６置換シクロテトラホ
スファゼン類、５置換シクロトリ（テトラ）ホスファゼ
ン類、４置換シクロトリ（テトラ）ホスファゼン類、３
置換シクロトリ（テトラ）ホスファゼン類、２置換シク
ロトリ（テトラ）ホスファゼン類、１置換シクロトリ
（テトラ）ホスファゼン類等の環状ホスファゼン誘導
体、ポリ（トリフロロエトキシ−クロロ）ホスファゼ
ン、ポリビス（２−メタクリロキシエチル）ホスファゼ
ン、ポリビス（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）ホスファゼ
ン、ポリビス（アクリルアミド）ホスファゼン等の各種
鎖状のポリホスファゼンを挙げることが出来る。Specific examples of the phosphazene derivative having a molecular weight of 20,000 or less include hexabromocyclotriphosphazene, hexachlorocyclotriphosphazene, hexaaminocyclotriphosphazene and hexakis (2-
Methacryloxyethyl) cyclotriphosphazene, hexakis (allylamino) cyclotriphosphazene, hexakis (glycidoxypropyl) cyclotriphosphazene, 1,3,5-triphenyl-1,3,5-triphenoxycyclotriphosphazene, 1, 6-substituted cyclotriphosphazenes such as 3,5-triphenyl-1,3-triphenoxy-5-chlorocyclotriphosphazene and hexakis (γ-triethoxysilylpropylamino) cyclotriphosphazene, octachlorocyclotetraphosphazene and the like 8-substituted cyclotetraphosphazenes, 7-substituted cyclotetraphosphazenes, 6-substituted cyclotetraphosphazenes, 5-substituted cyclotri (tetra) phosphazenes, 4-substituted cyclotri (tetra) phosphazenes, 3
Cyclic phosphazene derivatives such as substituted cyclotri (tetra) phosphazenes, 2-substituted cyclotri (tetra) phosphazenes, 1-substituted cyclotri (tetra) phosphazenes, poly (trifluoroethoxy-chloro) phosphazenes, polybis (2-methacryloxyethyl) phosphazenes Examples thereof include various chain-like polyphosphazenes such as polybis (p-hydroxyphenoxy) phosphazene and polybis (acrylamide) phosphazene.

【００５３】この様なＢ構造体部をＡ構造体部と一体化
させる方法としては、Ａ構造体部の官能基とＢ構造体部
の官能基を化学反応により共有結合を形成させる等の公
知の方法を採用することができる。その際、Ａ構造体部
（またはＢ構造体部）を予め形成させてから高分子間反
応によりＢ構造体部（またはＡ構造体部）を一体化する
方法と、Ａ構造体部（またはＢ構造体部）を形成させる
と同時にＢ構造体部（またはＡ構造体部）を一体化させ
る方法のどちらでも採用することができる。As a method for integrating the B structure portion with the A structure portion, a known method is known in which a functional group of the A structure portion and a functional group of the B structure portion are chemically reacted to form a covalent bond. The method of can be adopted. At that time, the A structure part (or the B structure part) is formed in advance and then the B structure part (or the A structure part) is integrated by the interpolymer reaction, and the A structure part (or the B structure part) is integrated. Either of the method of forming the structure body portion) and integrating the B structure body portion (or the A structure body portion) at the same time can be adopted.

【００５４】例えば、前者では、Ｎ置換（メタ）アクリ
ルアミド誘導体とヒドロキシエチルアクリレート等の水
酸基を有する単量体との共重合体等を架橋した水酸基を
有するＡ構造体を形成させた後、グリシドキシ基等の水
酸基と共有結合を形成し得る官能基を有するＢ構造体を
化学反応により一体化させる方法。さらに、ポリオキシ
エチレン（メタ）アクリル酸エステル誘導体及び／また
はＮ置換（メタ）アクリルアミド誘導体と官能基を有す
る単量体との共重合体を架橋したＡ構造体を形成させた
後、それと化学反応し得る官能基を有するＢ構造体を反
応させることにより一体化させる方法を挙げることがで
きる。For example, in the former, after forming an A structure having a hydroxyl group obtained by crosslinking a copolymer of an N-substituted (meth) acrylamide derivative and a monomer having a hydroxyl group such as hydroxyethyl acrylate, a glycidoxy group is formed. A method of integrating a B structure having a functional group capable of forming a covalent bond with a hydroxyl group such as by a chemical reaction. Furthermore, after forming a cross-linked A structure of a copolymer of a polyoxyethylene (meth) acrylic acid ester derivative and / or an N-substituted (meth) acrylamide derivative and a monomer having a functional group, a chemical reaction therewith There can be mentioned a method of integrating by reacting a B structure having a possible functional group.

【００５５】また、後者では、例えば、Ｎ置換（メタ）
アクリルアミド誘導体とα，ω−ビス（ビニル）ポリジ
メチルシロキサン等の分子量２００００以下の珪素系誘
導体及び／またはヘキサキス（２−ヒドロキシエチルメ
タクリル）トリホスファゼン等の分子量２００００以下
のホスファゼン系誘導体のような二重結合を２個以上有
する単量体とを共重合する等の架橋と一体化を同時に起
こさせＡ、Ｂ構造体を形成させる方法。さらに、Ｎ置換
（メタ）アクリルアミド誘導体と、３−メタクリロキシ
プロピルメチルジメトキシシラン等の分子量２００００
以下の珪素系誘導体のような二重結合を一個有する単量
体と架橋性単量体とを共重合して一体化させた前記した
方法により架橋する方法等を挙げることができる。In the latter case, for example, N substitution (meta)
Double such as acrylamide derivative and silicon-based derivative having a molecular weight of 20000 or less such as α, ω-bis (vinyl) polydimethylsiloxane and / or phosphazene derivative having a molecular weight of 20000 or less such as hexakis (2-hydroxyethylmethacryl) triphosphazene. A method of forming A and B structures by simultaneously causing crosslinking and integration such as copolymerization with a monomer having two or more bonds. Furthermore, an N-substituted (meth) acrylamide derivative and a molecular weight of 20,000 such as 3-methacryloxypropylmethyldimethoxysilane
Examples of the method include the following method in which a monomer having one double bond such as a silicon-based derivative and a crosslinkable monomer are copolymerized to be integrated, and then crosslinked.

【００５６】このようにして得られた温度応答型ハイド
ロゲルが、温度応答性を示すためにはＡ構造体部が５０
％以上で構成されている必要があり、好ましくは６０％
以上であり、より好ましくは７０％以上である。In order for the temperature-responsive hydrogel thus obtained to exhibit temperature responsiveness, the A structure part is 50
% Or more, preferably 60%
It is above, and more preferably 70% or more.

【００５７】また、本発明の温度応答型ハイドロゲルが
温度応答性を発揮するには、水の存在が必須要件であ
る。但し、水だけである必要はなく、必要により１０％
以下の各種界面活性剤または５０％以下の有機溶媒と水
との混合溶液を用いても、前記の温度応答性を有し物質
の放出制御を行うことができる。The presence of water is an essential requirement for the temperature-responsive hydrogel of the present invention to exhibit temperature responsiveness. However, it is not necessary to use only water, and if necessary, 10%
The release of a substance having the above-mentioned temperature responsiveness can be controlled by using the following various surfactants or a mixed solution of 50% or less of an organic solvent and water.

【００５８】本発明の温度応答型ハイドロゲルは、相分
離構造を有していない温度応答型ハイドロゲルに比べて
温度応答性が良好である。その機構は明かでないが次の
様に推察することが出来る。本温度応答型ハイドロゲル
は、相分離構造を有しているため膨潤状態では、親水性
の相に存在する水を通じて薬剤等の物質の拡散が容易に
なり系外へ放出され、脱膨潤状態では、疎水性の相をコ
アにしてハイドロゲル全体が疎水性に変化し易くなり、
ハイドロゲル中の水が欠乏し物質の拡散が抑制され系外
への放出が停止し、その結果、温度応答性が良好にな
る。The temperature-responsive hydrogel of the present invention has better temperature responsiveness than the temperature-responsive hydrogel having no phase separation structure. The mechanism is not clear, but it can be inferred as follows. Since this temperature-responsive hydrogel has a phase-separated structure, in the swollen state, the substances such as drugs are easily diffused through the water existing in the hydrophilic phase and released to the outside of the system, and in the deswelled state. , With the hydrophobic phase as the core, the entire hydrogel easily changes to hydrophobic,
The water in the hydrogel is deficient, the diffusion of the substance is suppressed, and the release to the outside of the system is stopped. As a result, the temperature responsiveness is improved.

【００５９】すなわち、相分離構造を有していない温度
応答型ハイドロゲルの場合は、全体が一義的な親水性ま
たは疎水性を有しているため、組成を変化させることに
より膨潤状態と脱膨潤状態とでの物質の拡散性を大きく
変動させることはできない。これに対して本発明の温度
応答型ハイドロゲルは、相分離構造を有しているため、
脱膨潤状態では膜の組成変化によって物質の拡散性があ
まり変動しないが、膨潤状態では膜の組成変化によって
大きく変動させることができる。そのため、優れた温度
応答性（膨潤状態と脱膨潤状態での機能変化が大きい）
を有するハイドロゲルの設計を容易に達成することがで
きる。That is, in the case of a temperature-responsive hydrogel having no phase-separated structure, since the whole has unique hydrophilicity or hydrophobicity, the swelling state and de-swelling can be achieved by changing the composition. The diffusivity of a substance cannot be greatly changed depending on the state. On the other hand, since the temperature-responsive hydrogel of the present invention has a phase-separated structure,
In the de-swelled state, the diffusivity of the substance does not change much due to the change in the composition of the film, but in the swollen state, it can be largely changed by the change in the composition of the film. Therefore, excellent temperature response (function changes greatly in swollen and deswollen states)
The design of hydrogels with can be easily achieved.

【００６０】本発明の温度応答型ハイドロゲルは、種々
の用途に用いる事ができるが、特に、薬剤放出制御用に
適している。一般に、薬剤の放出制御法は、薬剤と放出
制御膜を分離させたリザーバー型と、薬剤を放出制御膜
中に液体または固体状態で分散させたモノリシック型に
分類することができるが、本発明の温度応答型ハイドル
ゲル膜（放出制御用）は、２つの方法のいずれにも適用
することができる。The temperature-responsive hydrogel of the present invention can be used for various purposes, but is particularly suitable for controlling drug release. Generally, controlled release methods of drugs can be classified into a reservoir type in which a drug and a controlled release film are separated, and a monolithic type in which a drug is dispersed in a liquid or solid state in the controlled release film. The temperature responsive Heidelgel membrane (for controlled release) can be applied to either of the two methods.

【００６１】すなわち、リザーバー型に適用した場合、
外部の温度が相転移温度以下の時、該ハイドロゲルは膨
潤状態となり、薬剤は透過して外部に放出され、外部の
温度が相転移温度以上の時、該ハイドロゲルは脱膨潤状
態となり薬剤は透過することができなくなり外部への放
出が停止する。That is, when applied to the reservoir type,
When the external temperature is below the phase transition temperature, the hydrogel is in a swollen state, the drug permeates and is released to the outside, and when the external temperature is above the phase transition temperature, the hydrogel is in a deswelled state and the drug is It becomes impossible to permeate and the release to the outside stops.

【００６２】また、薬剤を該ハイドロゲル中に分散させ
ることによりモノリシック型のものを容易に作成するこ
とができる。その際、親水性の薬剤はＡ構造体部に蓄え
られ、疎水性の薬剤はＢ構造体部に蓄えられる。（ミク
ロリザーバー型）この様に、ミクロリザーバー型の放出
制御担体を容易に提供することができる。前述のように
該ハイドロゲルは温度変化に対して表面律速であるため
環境に接触させた時、相転移温度以下では該ハイドロゲ
ル中の薬剤は拡散して環境に放出され、相転移温度以上
では表面が脱膨潤するため薬剤の拡散が抑制され環境へ
の放出は停止する。A monolithic type drug can be easily prepared by dispersing the drug in the hydrogel. At that time, the hydrophilic drug is stored in the A structure portion, and the hydrophobic drug is stored in the B structure portion. (Microreservoir type) In this way, a microreservoir type controlled release carrier can be easily provided. As described above, since the hydrogel is surface-controlled with respect to temperature change, when it is brought into contact with the environment, the drug in the hydrogel is diffused and released to the environment below the phase transition temperature, and above the phase transition temperature. Since the surface is de-swelled, drug diffusion is suppressed and release to the environment is stopped.

【００６３】本発明の温度応答型ハイドロゲルにより放
出制御されうる薬剤としては、水に対して溶解すれば特
に制限はなく、例えば医薬では、インドメタシン、ケト
プロフェン、サリチル酸等の消炎鎮痛剤、テトラサイク
リン、クロラムフェニコール、ペニシリン等の抗生物
質、塩化ベンザコルコニウム、クロトリマゾール、ピロ
ールニトリン等の抗菌剤、リドカイン、ペントバルビタ
ール等の麻酔薬、アミノアセトフェノン、エテンザミ
ド、アスピリン等の感冒薬、The drug whose release can be controlled by the temperature-responsive hydrogel of the present invention is not particularly limited as long as it is soluble in water. For example, in the case of medicine, anti-inflammatory analgesics such as indomethacin, ketoprofen and salicylic acid, tetracycline, and black Ramphenicol, antibiotics such as penicillin, benzacorconium chloride, clotrimazole, antibacterial agents such as pyrrolenitrin, anesthetics such as lidocaine and pentobarbital, cold agents such as aminoacetophenone, etenzamid, aspirin,

【００６４】塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジ
ン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤、ニトロ
グリセリン、硝酸イソソルビド、ニトロマンニトール等
の抗狭心症剤、クロニジン、ヒドララジン、メチルドパ
等の抗高血圧剤、テストステロン、エストラジオール等
のホルモン剤、チアミン、リボフラビン、ピリドキシ
ン、アスコルビン酸等のビタミン剤、ブレオマイシン、
シスプラチン、ベスタチン、エトポシド、５−フルオロ
ウラシル等の抗癌剤、ニコチン等の禁煙補助剤等を挙げ
ることができる。Antihistamines such as diphenhydramine hydrochloride, promethazine hydrochloride and clemastine fumarate, antianginal agents such as nitroglycerin, isosorbide nitrate and nitromannitol, antihypertensive agents such as clonidine, hydralazine and methyldopa, hormone agents such as testosterone and estradiol. , Vitamins such as thiamine, riboflavin, pyridoxine, ascorbic acid, bleomycin,
Examples thereof include anticancer agents such as cisplatin, bestatin, etoposide, and 5-fluorouracil, and smoking cessation aids such as nicotine.

【００６５】農薬では、ペンタクロルフェノールナトリ
ウム、ジンクエチレンビスジチオカーバメート、Ｏ，Ｏ
−ジイソプロピル−Ｓ−ベンジルチオホスフェート、５
−メチル−１，２，４−トリアゾロ（３，４−ｂ）ベン
ゾチアゾール等の殺菌剤、硫酸ニコチン、ジメチル（３
−メチル−４−ニトロフェニル）チオフォスフェート、
（２−イソプロピル−４−メチルピリミジル−６）−ジ
エチルチオホスフェート等の殺虫剤、As pesticides, sodium pentachlorophenol, zinc ethylene bisdithiocarbamate, O, O
-Diisopropyl-S-benzylthiophosphate, 5
-Methyl-1,2,4-triazolo (3,4-b) benzothiazole and other fungicides, nicotine sulfate, dimethyl (3
-Methyl-4-nitrophenyl) thiophosphate,
An insecticide such as (2-isopropyl-4-methylpyrimidyl-6) -diethylthiophosphate,

【００６６】２，４−ジクロルフェノキシ酢酸ナトリウ
ム塩、２，４−ジニトロオルソ−ｓｅｃ−ブチルフェノ
ールイソプロパノールアミン、３−（５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−３−イソオキザゾリル）−１，１−ジメチル尿素
等の除草剤、インドール酪酸、ニコチン酸アミド、マレ
イン酸ヒドラジドカリウム塩等の植物生育調整剤、２−
（４−チアゾリル）ベンゾイミダゾール等の防腐剤等を
挙げることができる。Weeding of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid sodium salt, 2,4-dinitroortho-sec-butylphenolisopropanolamine, 3- (5-tert-butyl-3-isooxazolyl) -1,1-dimethylurea Agents, plant growth regulators such as indole butyric acid, nicotinic acid amide, maleic acid hydrazide potassium salt, 2-
Preservatives such as (4-thiazolyl) benzimidazole may be mentioned.

【００６７】化学反応などにおける触媒の例としては、
ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライ
ド、アスコルビン酸、メチルアミン等の還元剤、過酸化
水素、Ｎ−ブロモスクシイミド、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等の酸化剤、２−メチルイミダゾール、２，４，６
−トリス（ジエチルアミノメチル）フェノール等のエポ
キシ硬化促進剤、アンモニウムパーオキサイド、２，
２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジハ
ドロクロライド、２，２’−アゾビス（２−（２−イミ
ダゾリン−２−イル）プロパン）ジハイドロクロライド
等の重合開始剤、Examples of catalysts in chemical reactions include
Reducing agents such as sodium borohydride, lithium borohydride, ascorbic acid, methylamine, hydrogen peroxide, N-bromosuccinimide, oxidizing agents such as sodium metaperiodate, 2-methylimidazole, 2, 4, 6
-Epoxy curing accelerator such as tris (diethylaminomethyl) phenol, ammonium peroxide, 2,
A polymerization initiator such as 2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihadrochloride, 2,2'-azobis (2- (2-imidazolin-2-yl) propane) dihydrochloride,

【００６８】α−アミラーゼ、パパイン、キモパパイ
ン、リパーゼ、セルラーゼ、ペクチナーゼ、グルコース
オキシターゼ、カタラーゼ、ラクターゼ、リゾチーム、
ペプシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロテアーゼ等の酵
素等を挙げることができる。Α-amylase, papain, chymopapain, lipase, cellulase, pectinase, glucose oxidase, catalase, lactase, lysozyme,
Examples thereof include enzymes such as pepsin, L-asparaginase, and protease.

【００６９】悪臭環境への芳香剤の例としては、ムスコ
ン、シベトン、ケイ皮酸、安息香酸、カストルアミン、
リトロール、リナロール、カンフェン、サンタロール、
ｄ−リモネン、シトラール、ｌ−メントール、シンナミ
ックアルデヒド、バニリン、ヘリオトロピン、リリアー
ル等を挙げることができる。Examples of fragrances for malodorous environment include muscone, civetone, cinnamic acid, benzoic acid, castoramine,
Litrol, linalool, camphene, santalol,
Examples thereof include d-limonene, citral, 1-menthol, cinnamic aldehyde, vanillin, heliotropin, and lilial.

【００７０】本発明の温度応答型ハイドロゲルの相転移
温度は、具体的には、４℃〜８０℃の範囲であり、好ま
しくは２０℃〜６０℃の範囲である。放出制御する時の
温度は、用いる薬剤または適用する環境によって決定さ
れるが、本発明では、必要に応じた相転移温度を持つ温
度応答型ハイドロゲルを設計することが可能であるた
め、広範囲の応用が可能である。The phase transition temperature of the temperature-responsive hydrogel of the present invention is specifically in the range of 4 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° C to 60 ° C. The temperature at the time of controlled release is determined by the drug used or the environment to which it is applied, but in the present invention, since it is possible to design a temperature-responsive hydrogel having a phase transition temperature according to need, a wide range of temperatures can be designed. It can be applied.

【００７１】すなわち、本発明の温度応答型ハイドロゲ
ルの相転移温度は、Ｎ置換（メタ）アクリルアミド誘導
体の種類、共重合させる単量体の種類または組成比、架
橋剤の種類または組成比によって自由に変えることがで
きる。That is, the phase transition temperature of the temperature-responsive hydrogel of the present invention is freely set depending on the type of N-substituted (meth) acrylamide derivative, the type or composition ratio of monomers to be copolymerized, and the type or composition ratio of crosslinking agent. Can be changed to

【００７２】具体的には、温度応答型ハイドロゲルが親
水性のものほど相転移温度は高くなり、疎水性のものほ
ど相転移温度は低くなる。例えば、Ｎ置換（メタ）アク
リルアミド誘導体と親水性の単量体とを共重合し架橋し
て得られる温度応答型ハイドロゲルは、Ｎ置換（メタ）
アクリルアミド誘導体を重合し架橋して得られる温度応
答型ハイドロゲルの相転移温度より高い相転移温度に設
定することができ、疎水性の単量体と共重合すると逆に
低い相転移温度に設定することができる。例えば、以下
に示す実施例１の温度応答型ハイドロゲルの相転移温度
は３６．４℃であり、比較例１の温度応答型ハイドロゲ
ルの相転移温度は３３．４℃である。Specifically, the more hydrophilic the temperature responsive hydrogel, the higher the phase transition temperature, and the more hydrophobic the hydroresponsive hydrogel, the lower the phase transition temperature. For example, a temperature-responsive hydrogel obtained by copolymerizing and cross-linking an N-substituted (meth) acrylamide derivative and a hydrophilic monomer is N-substituted (meth)
The phase transition temperature can be set higher than the phase transition temperature of the temperature-responsive hydrogel obtained by polymerizing and cross-linking an acrylamide derivative, and it can be set to a low phase transition temperature when copolymerized with a hydrophobic monomer. be able to. For example, the temperature-responsive hydrogel of Example 1 shown below has a phase transition temperature of 36.4 ° C, and the temperature-responsive hydrogel of Comparative Example 1 has a phase transition temperature of 33.4 ° C.

【００７３】さらに、本発明の温度応答型ハイドロゲル
の相転移温度以下の所定温度での膨潤度は、Ｎ置換（メ
タ）アクリルアミド誘導体の種類、共重合させる単量体
の種類または組成比、架橋剤の種類または組成比によっ
て自由に変えることができる。Further, the degree of swelling of the temperature-responsive hydrogel of the present invention at a predetermined temperature below the phase transition temperature depends on the type of N-substituted (meth) acrylamide derivative, the type or composition ratio of the monomer to be copolymerized, the crosslinking. It can be freely changed depending on the type or composition ratio of the agent.

【００７４】具体的には、疎水性の単量体または架橋剤
を共重合するあるいは架橋剤の組成比を上げることによ
り、もとの化合物単独から得られる温度応答型ハイドロ
ゲルの膨潤度より小さい膨潤度に設定することができ
る。また、親水性の単量体または架橋剤を共重合するか
あるいは架橋剤の組成比を下げることにより、もとの化
合物単独から得られる温度応答型ハイドロゲルの膨潤度
より大きい膨潤度に設定することができる。Specifically, by copolymerizing a hydrophobic monomer or a crosslinking agent or increasing the composition ratio of the crosslinking agent, the degree of swelling of the temperature-responsive hydrogel obtained from the original compound alone is smaller than that. The degree of swelling can be set. Further, the degree of swelling is set to be higher than the degree of swelling of the temperature-responsive hydrogel obtained from the original compound alone by copolymerizing a hydrophilic monomer or a crosslinking agent or lowering the composition ratio of the crosslinking agent. be able to.

【００７５】例えば、以下に示した実施例４の温度応答
型ハイドロゲルの３２℃での膨潤度は２５．０であり、
３９℃での膨潤度は２．１であった。また、実施例６の
温度応答型ハイドロゲルの３２℃での膨潤度は６．７で
あり、３９℃での膨潤度は０．７であった。For example, the swelling degree of the temperature-responsive hydrogel of Example 4 shown below at 32 ° C. was 25.0,
The degree of swelling at 39 ° C. was 2.1. The swelling degree of the temperature-responsive hydrogel of Example 6 at 32 ° C was 6.7, and the swelling degree at 39 ° C was 0.7.

【００７６】さらに、本発明の温度応答型ハイドロゲル
と相分離構造を有していない温度応答型ハイドロゲルと
で膨潤度の比を比較すると、本発明の温度応答型ハイド
ロゲルを用いた方が、相転移温度以下での膨潤度（Ｑl
）と相転移温度以上での膨潤度（Ｑh ）の比（Ｑl ／
Ｑh ）を大きく設定できる。Further, comparing the swelling ratios of the temperature-responsive hydrogel of the present invention and the temperature-responsive hydrogel having no phase separation structure, the temperature-responsive hydrogel of the present invention was used. , Degree of swelling below the phase transition temperature (Ql
) And the degree of swelling (Qh) above the phase transition temperature (Ql /
Qh) can be set large.

【００７７】例えば、以下に示した実施例７の温度応答
型ハイドロゲルの３２℃と３９℃での膨潤度の比は４
０．０であり、比較例１の温度応答型ハイドロゲルの３
２℃と３９℃での膨潤度の比は１０．０であった。シリ
コン系誘導体と共重合し相分離構造を有する温度応答型
ハイドロゲルとすることにより、温度応答性が４．０倍
向上した。For example, the ratio of the degree of swelling at 32 ° C. and 39 ° C. of the temperature-responsive hydrogel of Example 7 shown below was 4
0.0, which is 3 of the temperature-responsive hydrogel of Comparative Example 1.
The ratio of the degree of swelling at 2 ° C and 39 ° C was 10.0. By using a temperature-responsive hydrogel having a phase-separated structure by copolymerizing with a silicon derivative, the temperature response was improved by 4.0 times.

【００７８】なお、膨潤度は、秤量した乾燥ゲル試料
（Ｗｐ）を所定温度の蒸留水中に浸漬させ、時間変化に
対して重量変化しなくなった膨潤ゲル試料の重量（Ｗｓ
＋Ｗｐ）を測定し、膨潤度Ｑを次式に従って求めた。 Ｑ ＝ Ｗｓ／ ＷｐThe degree of swelling is determined by immersing the weighed dry gel sample (Wp) in distilled water at a predetermined temperature, and the weight of the swelling gel sample (Ws) which does not change with time.
+ Wp) was measured, and the swelling degree Q was determined according to the following equation. Q = Ws / Wp

【００７９】本発明の温度応答型ハイドロゲルの所定温
度における破断強度は、シリコン系誘導体と共重合し相
分離構造体にすることにより向上する。例えば、実施例
４のハイドロゲルでは１９．５ｋｇｆ／ｃｍ2 であり、
比較例１の温度応答型ハイドロゲルでは０．６ｋｇｆ／
ｃｍ2 である。相分離構造を有する温度応答型ハイドロ
ゲルにすることにより３２．５倍破断強度が向上した。
又、疎水性の単量体で共重合するかあるいは親水性単量
体の共重合組成比を下げるかあるいは架橋剤の組成比を
上げることによっても破断強度を向上させることができ
る。例えば、実施例１１の温度応答型ハイドロゲルでは
２４．０ｋｇｆ／ｃｍ2 であり、比較例１３の温度応答
型ハイドロゲルでは３１．５ｋｇｆ／ｃｍ2 であった。The breaking strength of the temperature-responsive hydrogel of the present invention at a predetermined temperature is improved by copolymerizing it with a silicon derivative to form a phase-separated structure. For example, the hydrogel of Example 4 has a pressure of 19.5 kgf / cm 2 ,
In the temperature responsive hydrogel of Comparative Example 1, 0.6 kgf /
cm 2 . By using a temperature-responsive hydrogel having a phase-separated structure, the breaking strength was improved 32.5 times.
The breaking strength can also be improved by copolymerizing with a hydrophobic monomer, decreasing the copolymerization composition ratio of the hydrophilic monomer, or increasing the composition ratio of the crosslinking agent. For example, the temperature-responsive hydrogel of Example 11 was 24.0 kgf / cm 2 , and the temperature-responsive hydrogel of Comparative Example 13 was 31.5 kgf / cm 2 .

【００８０】なお、本発明において破断強度は、３２℃
の水中で平衡膨潤状態にした温度応答型ハイドロゲル
（２ｃｍ×２ｃｍ×０．０５ｃｍに調製）を、３２℃の
恒温水槽中でクリープメーター（（株）山電製）（プラ
ンジャー直径０．２５ｍｍ）にて０．１ｍｍ／ｓｅｃの
速度で加重をかけて破れた点を破断加重とし、プランジ
ャーの断面積で割った値を破断強度とした。In the present invention, the breaking strength is 32 ° C.
Of a temperature-responsive hydrogel (prepared to 2 cm x 2 cm x 0.05 cm) in equilibrium swelling state in water in a creep meter (manufactured by Yamaden Co., Ltd.) in a constant temperature water bath at 32 ° C (plunger diameter 0.25 mm ) Was applied at a speed of 0.1 mm / sec to give a breaking load, and the value obtained by dividing by the cross-sectional area of the plunger was taken as the breaking strength.

【００８１】さらに、本発明で用いられる温度応答型ハ
イドロゲルの相転移温度以下の所定温度における物質の
透過速度は、温度応答型ハイドロゲルの厚さ、膨潤度を
設定するときと同様に自由に変えることができる。Further, the permeation rate of a substance at a predetermined temperature below the phase transition temperature of the temperature-responsive hydrogel used in the present invention can be freely set as in the case of setting the thickness and swelling degree of the temperature-responsive hydrogel. Can be changed.

【００８２】具体的には、疎水性の単量体を共重合する
かあるいは架橋剤の組成比を上げることにより、所定の
温度および所定の厚さのもとでは、もとの化合物単独か
ら得られる温度応答型ハイドロゲルの透過速度より遅い
透過速度の温度応答型ハイドロゲルに設計することがで
きる。また、親水性の単量体を共重合するかあるいは架
橋剤の組成比を下げることにより、所定の温度および所
定の膜厚のもとでは、もとの化合物単独から得られる温
度応答型ハイドロゲルの透過速度より速い透過速度の温
度応答型ハイドロゲルに設計することができる。Specifically, by copolymerizing a hydrophobic monomer or increasing the composition ratio of the crosslinking agent, the original compound alone can be obtained at a predetermined temperature and a predetermined thickness. The temperature-responsive hydrogel can be designed to have a permeation rate slower than that of the temperature-responsive hydrogel. Further, by copolymerizing a hydrophilic monomer or lowering the composition ratio of the cross-linking agent, a temperature-responsive hydrogel obtained from the original compound alone at a given temperature and a given film thickness. It is possible to design a temperature-responsive hydrogel having a permeation rate higher than that of

【００８３】例えば、以下に示す実施例１１の温度応答
型ハイドロゲルにおける３２℃でのニトログリセリンの
透過係数は１１．９×１０-6ｃｍ／ｓｅｃであり、３９
℃でのニトログリセリンの透過係数は１．６×１０-6ｃ
ｍ／ｓｅｃであった。また、実施例１３の温度応答型ハ
イドロゲルにおける３２℃でのニトログリセリンの透過
係数は１．９×１０-6ｃｍ／ｓｅｃであり、３９℃での
ニトログリセリンの透過係数は０．１×１０-6ｃｍ／ｓ
ｅｃであった。For example, the permeation coefficient of nitroglycerin at 32 ° C. in the temperature-responsive hydrogel of Example 11 shown below is 11.9 × 10 −6 cm / sec, and 39
The permeation coefficient of nitroglycerin at ℃ is 1.6 × 10 -6 c
It was m / sec. The temperature-responsive hydrogel of Example 13 had a nitroglycerin permeability coefficient of 1.9 × 10 −6 cm / sec at 32 ° C. and a nitroglycerin permeability coefficient of 0.1 × 10 6 at 39 ° C. -6 cm / s
It was ec.

【００８４】透過係数は、シンク状態（含有させた薬剤
の初期濃度と放出させたい環境での薬剤の濃度の差が経
時変化しない平衡状態）、一定の厚さの下では透過速度
と正の比例関係にある。すなわち、透過係数が大きいと
透過速度もある比例定数をもって大きくなる。従って、
本発明の温度応答型ハイドロゲルは、前述したように透
過係数を大きく設計することができるため、より速い透
過速度の温度応答型ハイドロゲルを得ることが可能であ
る。さらに、本発明の温度応答型ハイドロゲルは、前述
のように破断強度も高いため薄膜化も可能となり広い範
囲で透過速度の制御が可能である。The permeation coefficient is directly proportional to the permeation rate in a sink state (equilibrium state in which the difference between the initial concentration of the drug contained and the concentration of the drug in the environment desired to be released does not change with time), and under a certain thickness. Have a relationship. That is, when the transmission coefficient is large, the transmission rate also increases with a certain proportional constant. Therefore,
Since the temperature-responsive hydrogel of the present invention can be designed to have a large permeability coefficient as described above, it is possible to obtain a temperature-responsive hydrogel having a higher permeation rate. Furthermore, since the temperature-responsive hydrogel of the present invention has a high breaking strength as described above, it can be formed into a thin film and the permeation rate can be controlled in a wide range.

【００８５】また、本発明の温度応答型ハイドロゲルと
相分離構造を有していない温度応答型ハイドロゲルとで
透過係数の比を比較すると、本発明の温度応答型ハイド
ロゲルを用いた方が、相転移温度以下での透過係数（Ｐ
l ）と相転移温度以上での透過係数（Ｐh ）の比（Ｐl
／Ｐh ）を大きく設計できる。Further, when the ratios of the permeability coefficients of the temperature-responsive hydrogel of the present invention and the temperature-responsive hydrogel having no phase separation structure are compared, it is found that the temperature-responsive hydrogel of the present invention is used. , The transmission coefficient below the phase transition temperature (P
l) and the transmission coefficient (Ph) above the phase transition temperature (Pl)
/ Ph) can be designed to be large.

【００８６】例えば、以下に示す実施例１３の温度応答
型ハイドロゲルの３２℃と３９℃におけるニトログリセ
リンの透過係数の比は１９．０であり、比較例２の温度
応答型ハイドロゲルの３２℃と３９℃におけるニトログ
リセリンの透過係数の比は４．４であった。シリコン系
誘導体と共重合し相分離構造を有する温度応答型ハイド
ロゲルにすることにより、ニトログリセリンの透過速度
に対する温度応答性が４．３倍向上した。For example, the ratio of the nitroglycerin permeation coefficients at 32 ° C. and 39 ° C. of the temperature responsive hydrogel of Example 13 shown below was 19.0, and that of the temperature responsive hydrogel of Comparative Example 2 was 32 ° C. The ratio of the nitroglycerin permeation coefficients at 39 ° C. was 4.4. The temperature responsiveness to the permeation rate of nitroglycerin was improved by 4.3 times by using the temperature responsive hydrogel having a phase-separated structure by copolymerizing with a silicon derivative.

【００８７】次に実施例により本発明の内容を更に具体
的に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定される
ものではない。Next, the contents of the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.

【００８８】実施例１ Ｎ−イソプロピルアクリルアミド５ｇとＮ−ビニル−２
−ピロリドン０．２６３ｇとエイコサメチル−１，１９
−ジビニルデカシロキサン１．１２ｇとｔ−ブチル−パ
ーオキシ−２−エチルヘキサノエート０．０１ｇを１，
４−ジオキサン５ｍｌに溶解させ、１０分間窒素ガスで
バブリングした後、窒素雰囲気下０．５ｍｍのスペーサ
ーを挟んだガラス板の間に流し込みオーブンで７５℃、
２４時間反応させてゲル膜を得た。これをジオキサン、
水−ジオキサン（１対１）、水で各２日間洗浄してＮ−
イソプロピルアクリルアミド９５重量％、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン５重量％、エイコサメチル−１，１９−
ジビニルデカシロキサン３モル％（仕込み架橋密度とし
て）の組成の温度応答型ハイドロゲルを得た。Example 1 5 g of N-isopropylacrylamide and N-vinyl-2
-0.263 g of pyrrolidone and eicosamethyl-1,19
1.12 g of divinyldecasiloxane and 0.01 g of t-butyl-peroxy-2-ethylhexanoate
After dissolving in 5 ml of 4-dioxane and bubbling with nitrogen gas for 10 minutes, it is poured between glass plates sandwiching a spacer of 0.5 mm in a nitrogen atmosphere, and the mixture is placed in an oven at 75 ° C.,
The reaction was carried out for 24 hours to obtain a gel film. Dioxane,
Water-dioxane (1 to 1), washed with water for 2 days each to give N-
Isopropylacrylamide 95% by weight, N-vinyl-
2-pyrrolidone 5% by weight, eicosamethyl-1,19-
A temperature-responsive hydrogel having a composition of 3 mol% of divinyldecasiloxane (as a charged crosslinking density) was obtained.

【００８９】得られた温度応答型ハイドロゲルを、光学
顕微鏡で観察したところ相分離構造を有していることを
確認した。次に、温度コントローラ付分光光度計（U-32
10、（株）日立製作所社製）にて７００ｎｍでの温度変
化に対する透過率を測定したところ、相転移温度は３
６．４℃であった。さらに、３２℃および３９℃の恒温
水中に２４時間含浸させた温度応答型ハイドロゲル試料
片の重量（Ｗｓ＋Ｗｐ）を測定した後、試料片を減圧乾
燥して重量を測定（Ｗｐ）した。膨潤度Ｑを前式に基づ
いて算出したところ、３２℃では６．５、３９℃では
０．３であった。次に、クリープメータ（（株）山電社
製）で３２℃の恒温水中で平衡膨潤させた温度応答型ハ
イドロゲルの破断強度を測定したところ１９．５ｋｇｆ
／ｃｍ2 であった。The temperature-responsive hydrogel obtained was observed by an optical microscope, and it was confirmed that it had a phase-separated structure. Next, a spectrophotometer with temperature controller (U-32
10. The transmittance for temperature change at 700 nm was measured by Hitachi, Ltd., and the phase transition temperature was 3
It was 6.4 ° C. Further, the weight (Ws + Wp) of the temperature-responsive hydrogel sample piece impregnated in constant temperature water of 32 ° C. and 39 ° C. for 24 hours was measured, and then the sample piece was dried under reduced pressure to measure the weight (Wp). When the swelling degree Q was calculated based on the above equation, it was 6.5 at 32 ° C. and 0.3 at 39 ° C. Next, the rupture strength of the temperature-responsive hydrogel that was equilibrium swollen in constant temperature water at 32 ° C. was measured with a creep meter (manufactured by Yamaden Co., Ltd.), and it was 19.5 kgf.
Was / cm 2 .

【００９０】実施例２ Ｎ−イソプロピルアクリルアミド５ｇとＮ−ビニル−２
−ピロリドン０．２０８ｇと３−メタクリロキシプロピ
ルトリメトキシシラン０．０５１ｇとエチレングリコー
ルジメタクリレート０．０９３ｇとｔｅｒｔ．−ブチル
−パーオキシ−２−エチルヘキサノエート０．０１ｇを
１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解させ、実施例１と同
様に重合、洗浄してＮ−イソプロピルアクリルアミド９
５重量％、Ｎ−ビニルピロリドン４重量％、３−メタク
リロキシプロピルトリメトキシシラン１重量％、エチレ
ングリコールジメタクリレート１モル％の組成の温度応
答型ハイドロゲルを得た。得られたゲルについて実施例
１と同様に相転移温度、膨潤度、破断強度を測定した結
果を表１に示す。Example 2 5 g of N-isopropylacrylamide and N-vinyl-2
-Pyrrolidone 0.208 g, 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane 0.051 g, ethylene glycol dimethacrylate 0.093 g and tert. 0.01 g of -butyl-peroxy-2-ethylhexanoate was dissolved in 10 ml of 1,4-dioxane, polymerized and washed in the same manner as in Example 1 to obtain N-isopropylacrylamide 9
A temperature-responsive hydrogel having a composition of 5% by weight, 4% by weight of N-vinylpyrrolidone, 1% by weight of 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane and 1 mol% of ethylene glycol dimethacrylate was obtained. Table 1 shows the results of measuring the phase transition temperature, the degree of swelling, and the breaking strength of the obtained gel in the same manner as in Example 1.

【００９１】実施例３ Ｎ−イソプロピルアクリルアミド５ｇとＮ−ビニル−２
−ピロリドン０．１５５ｇと３−メタクリロキシプロピ
ルトリメトキシシラン０．１０２ｇとエイコサメチル−
１，１９−ジビニルデカシロキサン１．１１ｇとｔｅｒ
ｔ．−ブチル−パーオキシ−２−エチルヘキサノエート
０．０２ｇを１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解させ、実
施例１と同様に重合、洗浄してＮ−イソプロピルアクリ
ルアミド９５重量％、Ｎ−ビニルピロリドン３重量％、
３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン２重量
％、エイコサメチル−１，１９−ジビニルデカシロキサ
ン３モル％の組成の温度応答型ハイドロゲルを得た。得
られたゲルについて実施例１と同様に相転移温度、膨潤
度、破断強度を測定した結果を表１に示す。Example 3 5 g of N-isopropylacrylamide and N-vinyl-2
-0.155 g of pyrrolidone, 0.102 g of 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane and eicosamethyl-
1.19 g of 1,19-divinyldecasiloxane and ter
t. 0.02 g of -butyl-peroxy-2-ethylhexanoate was dissolved in 5 ml of 1,4-dioxane, polymerized and washed in the same manner as in Example 1 to obtain 95% by weight of N-isopropylacrylamide and 3% by weight of N-vinylpyrrolidone. %,
A temperature-responsive hydrogel having a composition of 2% by weight of 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane and 3 mol% of eicosamethyl-1,19-divinyldecasiloxane was obtained. Table 1 shows the results of measuring the phase transition temperature, the degree of swelling, and the breaking strength of the obtained gel in the same manner as in Example 1.

【００９２】比較例１ Ｎ−イソプロピルアクリルアミド５ｇとエチレングリコ
ールジメタクリレート０．０９３ｇとｔｅｒｔ．−ブチ
ル−パーオキシ−２−エチルヘキサノエート０．０１ｇ
を１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解させ、実施例１と同
様に重合、洗浄してＮ−イソプロピルアクリルアミド１
００重量％、エチレングリコールジメタクリレート１モ
ル％の組成の相分離構造を有しない温度応答型ハイドロ
ゲルを得た。得られたゲルについて実施例１と同様に相
転移温度、膨潤度、破断強度を測定した結果を表１に示
す。Comparative Example 1 5 g of N-isopropylacrylamide, 0.093 g of ethylene glycol dimethacrylate and tert. -Butyl-peroxy-2-ethylhexanoate 0.01 g
Was dissolved in 5 ml of 1,4-dioxane, polymerized and washed in the same manner as in Example 1 to obtain N-isopropylacrylamide 1
A temperature-responsive hydrogel having a composition of 00% by weight and 1 mol% of ethylene glycol dimethacrylate and having no phase-separated structure was obtained. Table 1 shows the results of measuring the phase transition temperature, the degree of swelling, and the breaking strength of the obtained gel in the same manner as in Example 1.

【００９３】実施例４〜１５ 表２に示す調製条件以外は実施例１と同様の方法で、相
分離構造を有する温度応答型ハイドロゲルを得た。膨潤
度および破断強度を実施例１と同様の方法で測定した結
果をまとめて表３に示す。Examples 4 to 15 Temperature-responsive hydrogels having a phase-separated structure were obtained in the same manner as in Example 1 except for the preparation conditions shown in Table 2. The results of measuring the swelling degree and the breaking strength in the same manner as in Example 1 are collectively shown in Table 3.

【００９４】試験例１ 実施例１で得られた温度応答型ハイドロゲル（厚さ０．
５ｍｍ）を、ジャケット付ガラス製２チャンバーセルに
挟み、それぞれのチャンバーにＰＨ７．４のリン酸緩衝
液を入れた後、一方のチャンバーにニトログリセリンを
入れ懸濁させた。もう一方のチャンバーから経時的にサ
ンプリングしてニトログリセリンの濃度をＨＰＬＣによ
って測定した。温度を３９℃と３２℃で段階的に変化さ
せたときのニトログリセリンの累積透過量の経時変化を
表４に示す。累積透過量から求めた３２℃と３９℃にお
ける透過係数と３２℃と３９℃の透過係数の比をまとめ
て表５に示す。Test Example 1 The temperature-responsive hydrogel obtained in Example 1 (thickness: 0.
5 mm) was sandwiched between two glass chamber cells with a jacket, and a pH 7.4 phosphate buffer solution was placed in each chamber, and then nitroglycerin was placed in one chamber and suspended. Nitroglycerin concentration was measured by HPLC by sampling from the other chamber over time. Table 4 shows the changes over time in the cumulative amount of permeation of nitroglycerin when the temperature was changed stepwise at 39 ° C and 32 ° C. Table 5 collectively shows the ratio of the transmission coefficient at 32 ° C. and 39 ° C. and the transmission coefficient at 32 ° C. and 39 ° C. obtained from the cumulative amount of transmission.

【００９５】比較例２ Ｎ−イソプロピルアクリルアミド５ｇとＮ−ビニル−２
−ピロリドン０．２６３ｇとエチレングリコールジメタ
クリレート０．０９３ｇとｔｅｒｔ．−ブチル−パーオ
キシ−２−エチルヘキサノエート０．０１ｇを１，４−
ジオキサン５ｍｌに溶解させ、実施例１と同様に重合、
洗浄してＮ−イソプロピルアクリルアミド９５重量％、
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン５重量％、エチレングリコ
ールジメタクリレート１モル％の組成の相分離構造を有
しないハイドロゲルを得た。これを、実施例１６と同様
の方法でニトログリセリンの累積透過量の経時変化を測
定した結果を表４に示す。累積透過量から求めた３２℃
と３９℃における透過係数と３２℃と３９℃の透過係数
の比をまとめて表５に示す。Comparative Example 2 5 g of N-isopropylacrylamide and N-vinyl-2
-Pyrrolidone 0.263 g, ethylene glycol dimethacrylate 0.093 g and tert. 0.01 g of -butyl-peroxy-2-ethylhexanoate 1,4-
Dissolve in 5 ml of dioxane and polymerize as in Example 1,
Washed and N-isopropylacrylamide 95% by weight,
A hydrogel having a composition of 5% by weight of N-vinyl-2-pyrrolidone and 1 mol% of ethylene glycol dimethacrylate and having no phase separation structure was obtained. Table 4 shows the result of measuring the change with time of the cumulative amount of permeation of nitroglycerin in the same manner as in Example 16. 32 ° C calculated from cumulative transmission
Table 5 collectively shows the ratio of the transmission coefficient at 39 ° C and the transmission coefficient at 32 ° C and 39 ° C.

【００９６】試験例２〜１１ 実施例２〜３及び実施例６〜１３で得られたハイドロゲ
ル膜を、試験例１と同様の方法でニトログリセリンの累
積透過量の経時変化を測定した。累積透過量から求めた
３２℃と３９℃における透過係数と３２℃と３９℃の透
過係数の比をまとめて表５に示す。Test Examples 2 to 11 The hydrogel membranes obtained in Examples 2 to 3 and Examples 6 to 13 were subjected to the same method as in Test Example 1 to measure the change with time in the cumulative permeation amount of nitroglycerin. Table 5 collectively shows the ratio of the transmission coefficient at 32 ° C. and 39 ° C. and the transmission coefficient at 32 ° C. and 39 ° C. obtained from the cumulative amount of transmission.

【００９７】[0097]

【表１】 表１ 相転移温度 膨潤度(g/g) 膨潤度比 破断強度 （℃） ３２℃ ３９℃ (32/39) (kgf/cm2) 実施例１ ３６．４ ６．５ ０．３ ２１．７ １９．５ 実施例２ ３６．０ ３．６ ０．２ １８．０ １６．０ 実施例３ ３４．４ ２．６ ０．２ １３．０ ２０．１ 比較例１ ３３．４ ６．０ ０．６ １０．０ ０．６[Table 1] Table 1 Phase transition temperature Swelling degree (g / g) Swelling degree ratio Breaking strength (° C) 32 ° C 39 ° C (32/39) (kgf / cm 2 ) Example 1 36.4 6.5 0.5. 3 21.7 19.5 Example 2 36.0 3.6 0.2 0.2 18.0 16.0 Example 3 34.4 2.6 0.2 13.0 20.1 Comparative Example 1 33.4 6 0.0 0.6 10.0 0.6

【００９８】[0098]

【表２】 表２ ハイドロゲル膜の組成及び架橋密度（ｗｔ％、ｍｏｌ％） 実施例 ４ ５ ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３ １４ １５ IPAAm 95 95 95 95 95 95 95 95 95 95 95 95 VP 5 5 5 5 5 3 4.5 5 5 5 5 5 MPTMS 2 0.5 EGDMA 1 EMDVS 1 2 DMDVS 1 2 3 3 BMTDS 0.5 1 2 3 HEMATP 3 Table 2 Table 2 Hydrogel film composition and crosslink density (wt%, mol%) Example 4 5 6 7 8 9 10 10 11 12 13 14 15 IPAAm 95 95 95 95 95 95 95 95 95 95 95 95 VP 5 5 5 5 5 3 4.5 5 5 5 5 5 MPTMS 2 0.5 EGDMA 1 EMDVS 1 2 DMDVS 1 2 3 3 BMTDS 0.5 1 2 3 HEMATP 3

【００９９】表２の略号の説明 ＩＰＡＡｍ；Ｎ−イソプロピルアクリルアミド ＶＰ；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン ＭＰＴＭＳ；３−メタクリロキシプロピルトリメトキシ
シラン ＥＧＤＭＡ；エチレングリコールジメタクリレート ＥＭＤＶＳ；エイコサメチル−１，１９−ジビニルデカ
シロキサン ＤＭＤＶＳ；デカメチル−１，９−ジビニルヘキサシロ
キサン ＢＭＴＤＳ；１，３−ビス（３−メタクリロキシプロピ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン ＨＥＭＡＴＰ；ヘキサキス（２−メタクリロキシエチ
ル）シクロトリホスファゼンExplanation of abbreviations in Table 2 IPAAm; N-isopropylacrylamide VP; N-vinyl-2-pyrrolidone MPTMS; 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane EGDMA; ethylene glycol dimethacrylate EMDVS; eicosamethyl-1,19-divinyldeca Siloxane DMDVS; Decamethyl-1,9-divinylhexasiloxane BMTDS; 1,3-Bis (3-methacryloxypropyl) -1,1,3,3-tetramethyldisiloxane HEMATP; Hexakis (2-methacryloxyethyl) cyclo Triphosphazene

【０１００】[0100]

【表３】 [Table 3]

【０１０１】[0101]

【表４】 [Table 4]

【０１０２】[0102]

【表５】 表５ 実施例 温度応答型 透過係数×１０-6(cm/sec) 透過係数の比 ハイドロゲル ３２℃ ３９℃ １６ 実施例１ １０．７ ０．６ １７．８ １７ 実施例２ １５．０ ３．０ ５．０ １８ 実施例３ １０．１ １．６ ６．３ １９ 実施例６ ８．４ １．８ ４．７ ２０ 実施例７ ２２．０ ３．７ ５．９ ２１ 実施例８ １１．２ １．９ ５．９ ２２ 実施例９ ６．４ ０．４ １６．０ ２３ 実施例１０ ２９．６ ５．９ ５．０ ２４ 実施例１１ １１．９ １．６ ７．４ ２５ 実施例１２ ２．６ ０．４ ６．４ ２６ 実施例１３ １．９ ０．１ １９．０ 比較例２ 比較例２ ２．２ ０．５ ４．４Table 5 Table 5 Examples Temperature Response Type Permeability Coefficient × 10 −6 (cm / sec) Ratio of Permeability Coefficient Hydrogel 32 ° C. 39 ° C. 16 Example 1 10.7 0.6 17.8 17 Example 2 15 0.0 3.0 5.0 18 Example 3 10.1 1.6 6.3 6.3 Example 6 8.4 1.8 4.7 20 Example 7 22.0 3.7 5.9 21 Example 8 11.2 1.9 5.9 22 Example 9 6.4 0.4 16.0 23 Example 10 29.6 5.9 5.0 24 Example 11 11.9 1.6 7.4 25 Example 12 2.6 0.4 6.4 26 Example 13 1.9 0.1 19.0 Comparative Example 2 Comparative Example 2 2.2 0.5 4.4

【０１０３】[0103]

【発明の効果】本発明の相分離構造を有する温度応答型
ハイドロゲルは、環境の温度変化に応答して膨潤−脱膨
潤することにより薬剤の可逆的な放出制御が可能とな
り、任意の温度で優れた温度応答性を有する自己制御型
製剤を提供することができる。したがって、医・農薬の
ＤＤＳ基材、触媒担体、センサー、芳香剤の基材、接着
剤、光学素子等の広い応用が可能である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The temperature-responsive hydrogel having a phase-separated structure of the present invention swells and de-swells in response to environmental temperature changes, which enables reversible release control of a drug, and at any temperature. It is possible to provide a self-regulating preparation having excellent temperature responsiveness. Therefore, it can be widely applied to DDS substrates for medical and agricultural chemicals, catalyst carriers, sensors, substrates for fragrances, adhesives, optical elements and the like.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｆ 230:08） (Ｃ０８Ｆ 220/58 230:08） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI technical display location C08F 230: 08) (C08F 220/58 230: 08)

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】温度応答性高分子を架橋してなる構造体部
と無機高分子からなる構造体部とが共有結合により一体
化してなり、相分離構造を形成することを特徴とした温
度応答型ハイドロゲル。1. A temperature response characterized by forming a phase-separated structure by covalently integrating a structure part formed by crosslinking a temperature-responsive polymer and a structure part formed by an inorganic polymer. Type hydrogel. 【請求項２】温度応答性高分子が式（１）及び／または
式（２）で示されるＮ置換（メタ）アクリルアミド誘導
体 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基、Ｒ2 及びＲ3
は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3
は同一であっても異なっていても良いが少なくとも何れ
か一方は低級アルキル基を示す。） 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはメチル基、Ａは（Ｃ
Ｈ2 ）n でｎは４〜６または（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）
2 を示す。）の一種以上からなる（共）重合体及び／ま
たはこれらと共重合しうる他の重合性単量体からなる共
重合体である請求項１記載の温度応答型ハイドロゲル。2. A N-substituted (meth) acrylamide derivative represented by formula (1) and / or formula (2), wherein the temperature-responsive polymer is (In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, R 2 and R 3
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 2 and R 3
May be the same or different, but at least one of them represents a lower alkyl group. ) [Chemical 2] (In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, and A is (C
H 2) n n is 4-6 or (CH 2) 2 O (CH 2)
2 is shown. 2. The temperature-responsive hydrogel according to claim 1, which is a (co) polymer consisting of one or more of (1) and / or a copolymer comprising another polymerizable monomer copolymerizable therewith. 【請求項３】無機高分子からなる構造体部が分子量２０
０００以下の珪素系誘導体及び／またはホスファゼン系
誘導体である請求項１または２記載の温度応答型ハイド
ロゲル。3. A structure body made of an inorganic polymer has a molecular weight of 20.
The temperature-responsive hydrogel according to claim 1 or 2, which is a silicon-based derivative and / or a phosphazene-based derivative of 000 or less. 【請求項４】請求項１、２または３記載の温度応答型ハ
イドロゲルからなる薬剤放出制御用ハイドロゲル。4. A drug release controlling hydrogel comprising the temperature responsive hydrogel according to claim 1, 2 or 3.
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