JPH07151751A - 染色体異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置 - Google Patents
染色体異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置Info
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- JPH07151751A JPH07151751A JP6170868A JP17086894A JPH07151751A JP H07151751 A JPH07151751 A JP H07151751A JP 6170868 A JP6170868 A JP 6170868A JP 17086894 A JP17086894 A JP 17086894A JP H07151751 A JPH07151751 A JP H07151751A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 染色体異常について妊娠期間中にスクリーニ
ングする方法、および前記方法を実施するための装置を
提供することを目的とする。 【構成】 種々の一般的なマーカー由来の結果、特にＵ
Ｅ測定由来の結果を評価する際に患者である妊婦の年齢
を考慮してスクリーニングが実施される。それによっ
て、妊娠期間中のスクリーニング結果について、より正
確な危険率査定を得ることができる。
ングする方法、および前記方法を実施するための装置を
提供することを目的とする。 【構成】 種々の一般的なマーカー由来の結果、特にＵ
Ｅ測定由来の結果を評価する際に患者である妊婦の年齢
を考慮してスクリーニングが実施される。それによっ
て、妊娠期間中のスクリーニング結果について、より正
確な危険率査定を得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、染色体異常について
妊娠期間中にスクリーニングするための方法、および前
記方法を実施するための装置に関する。詳細には、この
発明は、ダウン症候群について妊娠期間中にスクリーニ
ングするための方法および装置に関する。
妊娠期間中にスクリーニングするための方法、および前
記方法を実施するための装置に関する。詳細には、この
発明は、ダウン症候群について妊娠期間中にスクリーニ
ングするための方法および装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】胎児におけるダウン症候群およびその他
の染色体異常の危険率が、母親の年齢と共に増加するこ
とは既知であり、このことは、更なる調査についての妊
娠している女性の選択の根拠となることは認識されてい
る。例えば、ダウン症候群の場合における更なる調査
は、羊水穿刺による羊水のサンプリングを含み、その操
作自体母親への危険を伴い、流産の誘発がこの方法の認
識されている危害である。
の染色体異常の危険率が、母親の年齢と共に増加するこ
とは既知であり、このことは、更なる調査についての妊
娠している女性の選択の根拠となることは認識されてい
る。例えば、ダウン症候群の場合における更なる調査
は、羊水穿刺による羊水のサンプリングを含み、その操
作自体母親への危険を伴い、流産の誘発がこの方法の認
識されている危害である。
【０００３】妊婦の血清およびダウン症候群についての
別のマーカーは、この染色体異常についての妊娠期間中
のスクリーニングで広範に使用されており、これらのマ
ーカーの最も一般的なものは、アルファ−フェトプロテ
イン（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
（それらの完全な分子もしくはそのベータ・サブユニッ
トのいずれか）および非複合型エストリオール（ＵＥ）
である。
別のマーカーは、この染色体異常についての妊娠期間中
のスクリーニングで広範に使用されており、これらのマ
ーカーの最も一般的なものは、アルファ−フェトプロテ
イン（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
（それらの完全な分子もしくはそのベータ・サブユニッ
トのいずれか）および非複合型エストリオール（ＵＥ）
である。
【０００４】被験者に与える侵入的診断方法の危険率は
染色体異常の危険率より重大であると考えられているた
め、妊婦の血清のスクリーニングは、異常を伴う子供を
出産する危険率が最も高い女性のサブグループを選択す
ることを基本としている。危険率は、年齢関連危険率
（age related risk）に尤度比（likelihood ratio）を
掛けることにより計算される。尤度比は、個々の血清マ
ーカー濃度の値に応じて、異常な妊娠および異常ではな
い妊娠についてのマーカー分析の多変量Gaussian分布関
数の相対度数から計算される。
染色体異常の危険率より重大であると考えられているた
め、妊婦の血清のスクリーニングは、異常を伴う子供を
出産する危険率が最も高い女性のサブグループを選択す
ることを基本としている。危険率は、年齢関連危険率
（age related risk）に尤度比（likelihood ratio）を
掛けることにより計算される。尤度比は、個々の血清マ
ーカー濃度の値に応じて、異常な妊娠および異常ではな
い妊娠についてのマーカー分析の多変量Gaussian分布関
数の相対度数から計算される。
【０００５】種々の分析物の濃度が妊婦の年齢により変
化するので、分析物濃度を標準化しなければならない。
これは、分析物の濃度を、異常ではない妊娠をしている
女性の特定の妊娠したときの年齢について期待される濃
度の中央値で割ることにより行われる。これは、複数の
中央値（the multiple of the median, MoM ）と呼ばれ
る。妊娠期間中のスクリーニングの際に、２種以上のマ
ーカーを都合良く一緒に使用することができる。例え
ば、マーカーＡＦＰ、ｈＣＧおよびＵＥを、一緒に使用
することができる。マーカー分析物の組み合わせは、い
ずれか単一のマーカー単独の場合、または一群のマーカ
ーを連続的に使用する場合に得られる情報よりも、かな
り多くの情報を提供する。多変量の組み合わせから誘導
される尤度比の使用は、女性が異常な子供を身ごもって
いる危険率に関連する情報を得る有効な手段である。
化するので、分析物濃度を標準化しなければならない。
これは、分析物の濃度を、異常ではない妊娠をしている
女性の特定の妊娠したときの年齢について期待される濃
度の中央値で割ることにより行われる。これは、複数の
中央値（the multiple of the median, MoM ）と呼ばれ
る。妊娠期間中のスクリーニングの際に、２種以上のマ
ーカーを都合良く一緒に使用することができる。例え
ば、マーカーＡＦＰ、ｈＣＧおよびＵＥを、一緒に使用
することができる。マーカー分析物の組み合わせは、い
ずれか単一のマーカー単独の場合、または一群のマーカ
ーを連続的に使用する場合に得られる情報よりも、かな
り多くの情報を提供する。多変量の組み合わせから誘導
される尤度比の使用は、女性が異常な子供を身ごもって
いる危険率に関連する情報を得る有効な手段である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従来、マーカー、例え
ば、ＡＦＰ、ｈＣＧおよびＵＥより得られる、女性が異
常な子供を身ごもっている危険率に関連する情報が、妊
婦の年齢と無関係であると一般的に想定されてきた。本
発明者らは、この仮定がＡＦＰおよびｈＣＧに関して正
しいものであり、且つ別の場合についてもそうであろう
と信じている。しかしながら、幾つかの場合で、特にＵ
Ｅに関しては、その仮定は正しいものではなく、危険率
に関連する情報は妊婦の年齢により影響を受ける。従っ
て、ＵＥのようなマーカーを使用するときには、得られ
たいかなる情報を処理するときも妊婦の年齢を考慮する
べきである。
ば、ＡＦＰ、ｈＣＧおよびＵＥより得られる、女性が異
常な子供を身ごもっている危険率に関連する情報が、妊
婦の年齢と無関係であると一般的に想定されてきた。本
発明者らは、この仮定がＡＦＰおよびｈＣＧに関して正
しいものであり、且つ別の場合についてもそうであろう
と信じている。しかしながら、幾つかの場合で、特にＵ
Ｅに関しては、その仮定は正しいものではなく、危険率
に関連する情報は妊婦の年齢により影響を受ける。従っ
て、ＵＥのようなマーカーを使用するときには、得られ
たいかなる情報を処理するときも妊婦の年齢を考慮する
べきである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】前記課題は、１種以上の
所定の染色体異常について妊娠期間中にスクリーニング
する方法であって、妊娠している患者の体液試料中の１
種以上のマーカー、前記マーカーの前駆体もしくは代謝
物を測定すること、前記１種以上のマーカー、前記マー
カーの前駆体もしくは代謝物の測定値および胎児を妊娠
したときの前記患者の年齢を、様々な妊娠したときの年
齢における前記１種以上のマーカー、前記マーカーの前
駆体もしくは代謝物の参照値と比較することにより、前
記患者である妊婦の年齢について前記比較を斟酌するこ
と、前記参照値を、（ａ）前記１つ以上の所定の異常を
有する胎児を身ごもっている妊娠している女性から、お
よび（ｂ）正常な胎児を身ごもっている妊娠している女
性から得ること、および前記比較により、前記１つ以上
の所定の染色体異常を有する胎児を身ごもっている危険
率が示されること、を含んでなる染色体異常のスクリー
ニング方法を用いて解決される。
所定の染色体異常について妊娠期間中にスクリーニング
する方法であって、妊娠している患者の体液試料中の１
種以上のマーカー、前記マーカーの前駆体もしくは代謝
物を測定すること、前記１種以上のマーカー、前記マー
カーの前駆体もしくは代謝物の測定値および胎児を妊娠
したときの前記患者の年齢を、様々な妊娠したときの年
齢における前記１種以上のマーカー、前記マーカーの前
駆体もしくは代謝物の参照値と比較することにより、前
記患者である妊婦の年齢について前記比較を斟酌するこ
と、前記参照値を、（ａ）前記１つ以上の所定の異常を
有する胎児を身ごもっている妊娠している女性から、お
よび（ｂ）正常な胎児を身ごもっている妊娠している女
性から得ること、および前記比較により、前記１つ以上
の所定の染色体異常を有する胎児を身ごもっている危険
率が示されること、を含んでなる染色体異常のスクリー
ニング方法を用いて解決される。
【０００８】更に、以下の手段 妊娠している患者の体液試料中の１種以上の染色体異常
について妊娠期間中にスクリーニングするのに有用な１
種以上のマーカー、前記マーカーの前駆体もしくは代謝
物の測定値を得るように適応された手段、および前記測
定値を、（ａ）前記１つ以上の所定の染色体異常を有す
る胎児を身ごもっている妊娠している女性から、および
（ｂ）正常な胎児を身ごもっている妊娠している女性か
ら得られた数組の参照データと比較するためのコンピュ
ーター手段であって、また、前記患者である妊婦の年齢
について、前記マーカー、前記マーカーの前駆体もしく
は代謝物の値を調整するコンピューター手段、を含んで
なる装置が提供される。
について妊娠期間中にスクリーニングするのに有用な１
種以上のマーカー、前記マーカーの前駆体もしくは代謝
物の測定値を得るように適応された手段、および前記測
定値を、（ａ）前記１つ以上の所定の染色体異常を有す
る胎児を身ごもっている妊娠している女性から、および
（ｂ）正常な胎児を身ごもっている妊娠している女性か
ら得られた数組の参照データと比較するためのコンピュ
ーター手段であって、また、前記患者である妊婦の年齢
について、前記マーカー、前記マーカーの前駆体もしく
は代謝物の値を調整するコンピューター手段、を含んで
なる装置が提供される。
【０００９】
【具体的な態様】測定が行われる妊婦の体液としては、
例えば、唾液、尿、羊水そして特に血液が挙げられる。
好ましいマーカーは血清もしくは血漿マーカーである。
本発明方法は、広範な染色体異常について妊娠期間中に
スクリーニングする際に使用できる。これらのうちで最
も重要且つ高頻度で生じるものは、ダウン症候群（Dawn
Syndrome ）（21トリソミー, Trisomy 21）である。本
発明を用いてスクリーニングされうる別の異常として
は、エドワーズ症候群（Edwards Syndrome）（18トリソ
ミー, Trisomy 18）、パトー症候群（Pataus Syndrome
）（13トリソミー, Trisomy 13）、ターナー症候群（T
urner Syndrome ）（Ｘモノソミー,Monosomy X）および
クラインフェルター症候群（Kleinefelter Syndrome ）
が挙げられる。本発明方法は、個々の異常についてのス
クリーニングに使用しても、あるいは数群の異常につい
て一緒にスクリーニングする際に使用してもよい。例え
ば、ダウン症候群およびエドワーズ症候群の両方につい
てのスクリーニングに使用できる。
例えば、唾液、尿、羊水そして特に血液が挙げられる。
好ましいマーカーは血清もしくは血漿マーカーである。
本発明方法は、広範な染色体異常について妊娠期間中に
スクリーニングする際に使用できる。これらのうちで最
も重要且つ高頻度で生じるものは、ダウン症候群（Dawn
Syndrome ）（21トリソミー, Trisomy 21）である。本
発明を用いてスクリーニングされうる別の異常として
は、エドワーズ症候群（Edwards Syndrome）（18トリソ
ミー, Trisomy 18）、パトー症候群（Pataus Syndrome
）（13トリソミー, Trisomy 13）、ターナー症候群（T
urner Syndrome ）（Ｘモノソミー,Monosomy X）および
クラインフェルター症候群（Kleinefelter Syndrome ）
が挙げられる。本発明方法は、個々の異常についてのス
クリーニングに使用しても、あるいは数群の異常につい
て一緒にスクリーニングする際に使用してもよい。例え
ば、ダウン症候群およびエドワーズ症候群の両方につい
てのスクリーニングに使用できる。
【００１０】女性の血液中のマーカーのレベルが妊婦の
年齢により影響を受けるようなマーカーとしては、硫酸
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）、硫酸16
−アルファ−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン
（16−アルファ−ヒドロキシＤＨＥＡＳ）そして特にＵ
Ｅ、およびそれらの前駆体もしくは代謝物が挙げられ
る。本発明方法は、妊婦の年齢に影響されるマーカーと
組み合わせて、血液試料中の別の血清マーカーを用いて
危険率を分析するために使用できる。そのような別のマ
ーカーとしては、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦ
Ｐ）、インヒビン（Ｉｎ）、プロゲステロン（Ｐｒ）、
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（それらの完全な
分子もしくはそのベータ・サブユニットのいずれか）、
妊娠関連血漿プロテインＡ（ＰＡＰＰＡ）、ならびにこ
れらのマーカーおよびＵＥの前駆体および代謝物、ＤＨ
ＥＡＳおよび16−アルファ−ヒドロキシＤＨＥＡＳ（既
に挙げられているのではないとしたら）が挙げられる。
従って、１種以上のこれらの別のマーカーを、本発明方
法により測定しようとする主要なマーカーと一緒に測定
することが可能である。例えば、本発明方法は、測定し
ようとするマーカーとしてｈＣＧ、ＰＡＰＰＡおよびＵ
Ｅを用いてもよい。
年齢により影響を受けるようなマーカーとしては、硫酸
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）、硫酸16
−アルファ−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン
（16−アルファ−ヒドロキシＤＨＥＡＳ）そして特にＵ
Ｅ、およびそれらの前駆体もしくは代謝物が挙げられ
る。本発明方法は、妊婦の年齢に影響されるマーカーと
組み合わせて、血液試料中の別の血清マーカーを用いて
危険率を分析するために使用できる。そのような別のマ
ーカーとしては、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦ
Ｐ）、インヒビン（Ｉｎ）、プロゲステロン（Ｐｒ）、
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（それらの完全な
分子もしくはそのベータ・サブユニットのいずれか）、
妊娠関連血漿プロテインＡ（ＰＡＰＰＡ）、ならびにこ
れらのマーカーおよびＵＥの前駆体および代謝物、ＤＨ
ＥＡＳおよび16−アルファ−ヒドロキシＤＨＥＡＳ（既
に挙げられているのではないとしたら）が挙げられる。
従って、１種以上のこれらの別のマーカーを、本発明方
法により測定しようとする主要なマーカーと一緒に測定
することが可能である。例えば、本発明方法は、測定し
ようとするマーカーとしてｈＣＧ、ＰＡＰＰＡおよびＵ
Ｅを用いてもよい。
【００１１】測定は、適当な妊娠期間中に採取した血液
試料で、本発明方法を用いて実施および分析される。好
ましくは、測定が、最初の三ヶ月間に、特に妊娠第８週
の初めから妊娠第13週の終わりまでの期間（第８〜第13
週）に採取した血液試料で行われる。個々の血清マーカ
ーについて測定した女性の血清値を、同じ妊娠したとき
の年齢で異常ではない妊娠中の女性について見出された
期待中央値で割ると、ＭｏＭが得られる。試験される血
清マーカーの組み合わせについてのＭｏＭ値が異常では
ない妊娠で見出される値の多変量分布に属する確率が、
計算される。値の個々の組み合わせが異常妊娠で見出さ
れる多変量分布の一部分を成す確率について、同様の計
算が行われる。２つの確率の比は、女性一人一人が異常
妊娠であるかまたはそうではないのかという見込みを示
す、尤度比（ＬＲ）と呼ばれる。異常妊娠についての多
変量分布と異常ではない妊娠についての多変量分布との
間の分離度は、妊婦の年齢に伴い変化する、すなわち、
妊娠したときの年齢に依存して確率を計算する方法を連
続的に変化させる必要がある。この連続的な変化は、計
算で用いられるアルゴリズムに組み込むことができる。
試料で、本発明方法を用いて実施および分析される。好
ましくは、測定が、最初の三ヶ月間に、特に妊娠第８週
の初めから妊娠第13週の終わりまでの期間（第８〜第13
週）に採取した血液試料で行われる。個々の血清マーカ
ーについて測定した女性の血清値を、同じ妊娠したとき
の年齢で異常ではない妊娠中の女性について見出された
期待中央値で割ると、ＭｏＭが得られる。試験される血
清マーカーの組み合わせについてのＭｏＭ値が異常では
ない妊娠で見出される値の多変量分布に属する確率が、
計算される。値の個々の組み合わせが異常妊娠で見出さ
れる多変量分布の一部分を成す確率について、同様の計
算が行われる。２つの確率の比は、女性一人一人が異常
妊娠であるかまたはそうではないのかという見込みを示
す、尤度比（ＬＲ）と呼ばれる。異常妊娠についての多
変量分布と異常ではない妊娠についての多変量分布との
間の分離度は、妊婦の年齢に伴い変化する、すなわち、
妊娠したときの年齢に依存して確率を計算する方法を連
続的に変化させる必要がある。この連続的な変化は、計
算で用いられるアルゴリズムに組み込むことができる。
【００１２】女性一人一人が、妊娠関連血清マーカー濃
度と無関係な年齢関連危険率を有する。女性の年齢関連
危険率に、ベイの定理（Baye's theorem）により、予め
得られる尤度比（ＬＲ）を掛けることによりそれを変化
させると、複合危険率が得られる。次いで、次の侵入的
診断方法に伴う流産の危険率とは反対に異常の相対危険
率を考慮して、この複合危険率を用いて、女性に助言が
与えられる。
度と無関係な年齢関連危険率を有する。女性の年齢関連
危険率に、ベイの定理（Baye's theorem）により、予め
得られる尤度比（ＬＲ）を掛けることによりそれを変化
させると、複合危険率が得られる。次いで、次の侵入的
診断方法に伴う流産の危険率とは反対に異常の相対危険
率を考慮して、この複合危険率を用いて、女性に助言が
与えられる。
【００１３】図１は、或る試料がダウン症候群に冒され
た妊娠由来のものである尤度を計算する際に含まれる確
率を具体的に示すものであり、同じ確率に、ヒト絨毛性
ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、非複合型エストリオール
（ＵＥ）もしくは実際にいかなるマーカーでも適用され
るとはいえ、この場合では妊娠血清アルファ−フェトプ
ロテイン（ＡＦＰ）について行ったものであり、異常妊
娠と異常ではない妊娠における分布が異なることを、生
化学的にあるいは他の様式で示している。ｈＣＧおよび
ＵＥについての異常妊娠と異常ではない妊娠における分
布を、図２および図３にそれぞれ示す。本発明を、以下
の実施例により更に具体的に説明する。
た妊娠由来のものである尤度を計算する際に含まれる確
率を具体的に示すものであり、同じ確率に、ヒト絨毛性
ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、非複合型エストリオール
（ＵＥ）もしくは実際にいかなるマーカーでも適用され
るとはいえ、この場合では妊娠血清アルファ−フェトプ
ロテイン（ＡＦＰ）について行ったものであり、異常妊
娠と異常ではない妊娠における分布が異なることを、生
化学的にあるいは他の様式で示している。ｈＣＧおよび
ＵＥについての異常妊娠と異常ではない妊娠における分
布を、図２および図３にそれぞれ示す。本発明を、以下
の実施例により更に具体的に説明する。
【００１４】
実施例１妊婦の年齢と妊娠血清非複合型エストリオールの間の関
係 生化学的マーカーの妊娠血清濃度と妊婦の年齢との間の
関係について、２つの大量のデータ・ベースを調査し
た。第１セット（試行Ａ）は、正常な妊娠結果を有する
2545人の女性についてのものであった。データは、ヨー
ロッパ中の５ヶ所の場所から入手した。第２セットのデ
ータ（試行Ｂ）は、神経管欠損症についてスクリーニン
グした、英国の１ヶ所の研究室からの3124人の女性のも
のであった。すべての試料を、製造業者（Kodak Clinic
al Diagnostics Ltd., Amersham, UK ）の使用説明書に
従って、Kodak Amerlex-M second trimester assay（第
２の３ヶ月間に行うアッセイ）を用いて、妊娠血清アル
ファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナド
トロピン（ｈＣＧ）および非複合型エストリオール（Ｕ
Ｅ）についてアッセイした（KODAK およびAMERLEX は、
商標である）。各試行について、妊娠第15週から妊娠第
20週の終わりまでの正常な妊娠期間中の各週で、中心中
間値（center medium values）が決定される。分析物の
中央値を多数の妊娠期間の日数に関連させて、各分析物
について回帰方程式を計算した。ＡＦＰおよびＵＥは妊
娠したときの年齢と共に対数的な増加を示し、一方ｈＣ
Ｇは研究した数週間に渡って指数的な減退を示した。各
研究センターについて別個の回帰を確立させた。
係 生化学的マーカーの妊娠血清濃度と妊婦の年齢との間の
関係について、２つの大量のデータ・ベースを調査し
た。第１セット（試行Ａ）は、正常な妊娠結果を有する
2545人の女性についてのものであった。データは、ヨー
ロッパ中の５ヶ所の場所から入手した。第２セットのデ
ータ（試行Ｂ）は、神経管欠損症についてスクリーニン
グした、英国の１ヶ所の研究室からの3124人の女性のも
のであった。すべての試料を、製造業者（Kodak Clinic
al Diagnostics Ltd., Amersham, UK ）の使用説明書に
従って、Kodak Amerlex-M second trimester assay（第
２の３ヶ月間に行うアッセイ）を用いて、妊娠血清アル
ファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナド
トロピン（ｈＣＧ）および非複合型エストリオール（Ｕ
Ｅ）についてアッセイした（KODAK およびAMERLEX は、
商標である）。各試行について、妊娠第15週から妊娠第
20週の終わりまでの正常な妊娠期間中の各週で、中心中
間値（center medium values）が決定される。分析物の
中央値を多数の妊娠期間の日数に関連させて、各分析物
について回帰方程式を計算した。ＡＦＰおよびＵＥは妊
娠したときの年齢と共に対数的な増加を示し、一方ｈＣ
Ｇは研究した数週間に渡って指数的な減退を示した。各
研究センターについて別個の回帰を確立させた。
【００１５】次いで、各試料の結果を、その妊娠したと
きの年齢で見出されると期待される中央値で割ることに
よって、複数の中央値に変換した。図４は、試行Ａ由来
のデータについての出産予定日の妊婦の年齢と非複合型
エストリオールとの間の関係を示すものである。非複合
型エストリオールは、より高齢の女性のほうが若い女性
よりも低いという統計学的に極めて有意な関係が存在す
る。３種の分析物すべて（ＡＦＰ、ｈＣＧ、ＵＥ）がlo
g Gaussian分布に従って見出されたように、その関係
は、出産予定日の妊婦の年齢に対するＭｏＭ値の自然対
数の回帰により最もよく示された。妊婦の年齢と、妊娠
血清ＡＦＰ ＭｏＭまたはｈＣＧ ＭｏＭとの間におけ
る関係は、これらの女性には全く認められなかった（そ
れぞれ図５および図６）。
きの年齢で見出されると期待される中央値で割ることに
よって、複数の中央値に変換した。図４は、試行Ａ由来
のデータについての出産予定日の妊婦の年齢と非複合型
エストリオールとの間の関係を示すものである。非複合
型エストリオールは、より高齢の女性のほうが若い女性
よりも低いという統計学的に極めて有意な関係が存在す
る。３種の分析物すべて（ＡＦＰ、ｈＣＧ、ＵＥ）がlo
g Gaussian分布に従って見出されたように、その関係
は、出産予定日の妊婦の年齢に対するＭｏＭ値の自然対
数の回帰により最もよく示された。妊婦の年齢と、妊娠
血清ＡＦＰ ＭｏＭまたはｈＣＧ ＭｏＭとの間におけ
る関係は、これらの女性には全く認められなかった（そ
れぞれ図５および図６）。
【００１６】試行Ｂ由来のデータの調査は、図７に示さ
れるように、著しく類似した効果を示した。更に、図８
もしくは図９にそれぞれ示されるように、妊娠血清ＡＦ
ＰＭｏＭまたは妊娠血清ｈＣＧ ＭｏＭと妊婦の年齢と
の間には何の関係も認められなかった。試行ＡおよびＢ
由来の併合データについての、出産予定日の妊娠血清と
非複合型エストリオールＭｏＭとの間の関係を、図10に
示す。妊娠血清ＡＦＰ ＭｏＭについての併合データを
図11に示し、妊娠血清ｈＣＧ ＭｏＭについての併合デ
ータを図12に示す。第１表は、試行ＡおよびＢならびに
両方の試行を合わせたものについての出産予定日（ＥＤ
Ｄ）における妊婦の年齢と非複合型エストリオールとの
間の相関および回帰を示す。
れるように、著しく類似した効果を示した。更に、図８
もしくは図９にそれぞれ示されるように、妊娠血清ＡＦ
ＰＭｏＭまたは妊娠血清ｈＣＧ ＭｏＭと妊婦の年齢と
の間には何の関係も認められなかった。試行ＡおよびＢ
由来の併合データについての、出産予定日の妊娠血清と
非複合型エストリオールＭｏＭとの間の関係を、図10に
示す。妊娠血清ＡＦＰ ＭｏＭについての併合データを
図11に示し、妊娠血清ｈＣＧ ＭｏＭについての併合デ
ータを図12に示す。第１表は、試行ＡおよびＢならびに
両方の試行を合わせたものについての出産予定日（ＥＤ
Ｄ）における妊婦の年齢と非複合型エストリオールとの
間の相関および回帰を示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】第２表は、妊娠血清ＡＦＰ ＭｏＭと妊婦
の年齢との間にいずれかの統計学的に有意な関係が欠け
ていることを示し、そして第３表は妊娠血清ｈＣＧと妊
婦の年齢とについて同様に示している。
の年齢との間にいずれかの統計学的に有意な関係が欠け
ていることを示し、そして第３表は妊娠血清ｈＣＧと妊
婦の年齢とについて同様に示している。
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】実施例２妊婦の年齢についてＵＥ ＭｏＭを調整するための式 試行ＡおよびＢ由来の併合データから、補正済の正常な
ＵＥ中央値のＭｏＭが、以下の関係により得られること
が認められる。
ＵＥ中央値のＭｏＭが、以下の関係により得られること
が認められる。
【００２２】
【数１】
【００２３】次いで、女性一人一人についての補正済の
ＭｏＭが以下のように計算される。
ＭｏＭが以下のように計算される。
【数２】
【００２４】第４表は、出産予定日の妊婦の年齢および
ＵＥ ＭｏＭ値の様々な組み合わせについての補正済の
ＭｏＭを示す。
ＵＥ ＭｏＭ値の様々な組み合わせについての補正済の
ＭｏＭを示す。
【００２５】
【表４】
【００２６】Wald他により提供された、超音波により妊
娠日を推定されたダウン症候群に冒されていない妊娠お
よびダウン症候群に冒されている妊娠の妊娠血清ＵＥの
統計学的分布を用いて（Wald et al 1992, British Jou
rnal of Obstetrics and Gynecology 99, 144-149 ）、
女性が、例として彼女の年齢と妊娠血清非複合型エスト
リオールの組み合わせを用いてダウン症候群についての
スクリーニングをしようとしている場合、女性一人一人
に与える危険率にそのような補正を行うことは有効であ
ると思われる。
娠日を推定されたダウン症候群に冒されていない妊娠お
よびダウン症候群に冒されている妊娠の妊娠血清ＵＥの
統計学的分布を用いて（Wald et al 1992, British Jou
rnal of Obstetrics and Gynecology 99, 144-149 ）、
女性が、例として彼女の年齢と妊娠血清非複合型エスト
リオールの組み合わせを用いてダウン症候群についての
スクリーニングをしようとしている場合、女性一人一人
に与える危険率にそのような補正を行うことは有効であ
ると思われる。
【００２７】第５表は、非複合型エストリオールレベル
に妊婦の年齢の影響についてそのような補正を行ったお
よび行っていない、異なる年齢の女性に与えられるであ
ろうそれぞれの危険率を示すものである。
に妊婦の年齢の影響についてそのような補正を行ったお
よび行っていない、異なる年齢の女性に与えられるであ
ろうそれぞれの危険率を示すものである。
【００２８】
【表５】
【００２９】非複合型エストリオールレベルにおける妊
婦の年齢の影響についての補正は、胎児ダウン症候群に
ついて与えられる危険率に対して、直接的な影響を有す
る。典型的な危険率の区切りは、1:250 の危険率に設定
されるだろう。これは、診断的羊水穿刺の結果として流
産により赤ちゃんを失う危険率におおよそ等しい。非複
合型エストリオールレベルおよび母親の年齢に依存し
て、高い危険率が考慮されるものから低い危険率が考慮
されるものへ、またその逆の変更が行われるように、そ
れらの危険率を十分に変化させることができる。これら
の変化の典型的な具体例の幾つかを、第６表に示す。
婦の年齢の影響についての補正は、胎児ダウン症候群に
ついて与えられる危険率に対して、直接的な影響を有す
る。典型的な危険率の区切りは、1:250 の危険率に設定
されるだろう。これは、診断的羊水穿刺の結果として流
産により赤ちゃんを失う危険率におおよそ等しい。非複
合型エストリオールレベルおよび母親の年齢に依存し
て、高い危険率が考慮されるものから低い危険率が考慮
されるものへ、またその逆の変更が行われるように、そ
れらの危険率を十分に変化させることができる。これら
の変化の典型的な具体例の幾つかを、第６表に示す。
【００３０】
【表６】
【００３１】そのような相関関係の第２の成果は、ＵＥ
ＭｏＭの全体的な分散の僅かな低減と、そしてそのよ
うな試験でスクリーニング陽性である女性の数の結果的
な増加とを導くであろうと期待されることである。スク
リーニング試験に妊婦の年齢および非複合型エストリオ
ールを用いるときに、説明した変化が生じる。更に分析
物、例えば、ＡＦＰ、ｈＣＧ、ｈＣＧの遊離ベータもし
くは遊離アルファ・サブユニット、またはいずれか別の
妊娠血清もしくは胎児異常についての胎児生物測定マー
カーを危険率査定に加えるとしても、妊婦の年齢と非複
合型エストリオールとの間の関係の結果として危険率査
定（risk-assessment ）の変化は依然として存在する。
また、非複合型エストリオールは18トリソミーおよび無
脳症のマーカーであることが知られており、そして同様
の推論（arguments ）が、それらの条件をスクリーニン
グするときにＵＥ ＭｏＭに対する妊婦の年齢補正ファ
クターを包含するために適用される。
ＭｏＭの全体的な分散の僅かな低減と、そしてそのよ
うな試験でスクリーニング陽性である女性の数の結果的
な増加とを導くであろうと期待されることである。スク
リーニング試験に妊婦の年齢および非複合型エストリオ
ールを用いるときに、説明した変化が生じる。更に分析
物、例えば、ＡＦＰ、ｈＣＧ、ｈＣＧの遊離ベータもし
くは遊離アルファ・サブユニット、またはいずれか別の
妊娠血清もしくは胎児異常についての胎児生物測定マー
カーを危険率査定に加えるとしても、妊婦の年齢と非複
合型エストリオールとの間の関係の結果として危険率査
定（risk-assessment ）の変化は依然として存在する。
また、非複合型エストリオールは18トリソミーおよび無
脳症のマーカーであることが知られており、そして同様
の推論（arguments ）が、それらの条件をスクリーニン
グするときにＵＥ ＭｏＭに対する妊婦の年齢補正ファ
クターを包含するために適用される。
【００３２】
【発明の効果】本発明は、種々の一般的なマーカー由来
の結果、特にＵＥ測定由来の結果を評価する際に患者で
ある妊婦の年齢が考慮されるため、妊娠期間中のスクリ
ーニング結果についてのより正確な危険率査定を提供す
る。
の結果、特にＵＥ測定由来の結果を評価する際に患者で
ある妊婦の年齢が考慮されるため、妊娠期間中のスクリ
ーニング結果についてのより正確な危険率査定を提供す
る。
【図１】図１は、ＡＦＰ ＭｏＭに対する度数の線図で
ある（対数目盛）。
ある（対数目盛）。
【図２】図２は、ｈＣＧ ＭｏＭに対する度数の線図で
ある（対数目盛）。
ある（対数目盛）。
【図３】図３は、ＵＥ ＭｏＭに対する度数の線図であ
る（対数目盛）。
る（対数目盛）。
【図４】図４は、実施例１の試行Ａ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してＵＥ ＭｏＭ（対数目
盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してＵＥ ＭｏＭ（対数目
盛）をプロットした図面である。
【図５】図５は、実施例１の試行Ａ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してＡＦＰ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してＡＦＰ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
【図６】図６は、実施例１の試行Ａ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してｈＣＧ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してｈＣＧ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
【図７】図７は、実施例１の試行Ｂ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してＵＥ ＭｏＭ（対数目
盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してＵＥ ＭｏＭ（対数目
盛）をプロットした図面である。
【図８】図８は、実施例１の試行Ｂ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してＡＦＰ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してＡＦＰ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
【図９】図９は、実施例１の試行Ｂ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してｈＣＧ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してｈＣＧ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
【図１０】図１０は、実施例１の試行Ａおよび試行Ｂ由
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ＵＥ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面である。
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ＵＥ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面である。
【図１１】図１１は、実施例１の試行Ａおよび試行Ｂ由
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ＡＦＰ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面であ
る。
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ＡＦＰ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面であ
る。
【図１２】図１２は、実施例１の試行Ａおよび試行Ｂ由
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ｈＣＧ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面であ
る。
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ｈＣＧ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面であ
る。
Claims (2)
- 【請求項１】 １種以上の所定の染色体異常について妊
娠期間中にスクリーニングする方法であって、 妊娠している患者の体液試料中の１種以上のマーカー、
前記マーカーの前駆体もしくは代謝物を測定すること、 前記１種以上のマーカー、前記マーカーの前駆体もしく
は代謝物の測定値および胎児を妊娠したときの前記患者
の年齢を、様々な妊娠したときの年齢における前記１種
以上のマーカー、前記マーカーの前駆体もしくは代謝物
の参照値と比較することにより、前記患者である妊婦の
年齢について前記比較を斟酌すること、 前記参照値を、（ａ）前記１つ以上の所定の異常を有す
る胎児を身ごもっている妊娠している女性から、および
（ｂ）正常な胎児を身ごもっている妊娠している女性か
ら得ること、および前記比較により、前記１つ以上の所
定の染色体異常を有する胎児を身ごもっている危険率が
示されること、を含んでなる染色体異常のスクリーニン
グ方法。 - 【請求項２】 以下の手段 妊娠している患者の体液試料中の１種以上の染色体異常
について妊娠期間中にスクリーニングするのに有用な１
種以上のマーカー、前記マーカーの前駆体もしくは代謝
物の測定値を得るように適応された手段、および前記測
定値を、（ａ）前記１つ以上の所定の染色体異常を有す
る胎児を身ごもっている妊娠している女性から、および
（ｂ）正常な胎児を身ごもっている妊娠している女性か
ら得られた数組の参照データと比較するためのコンピュ
ーター手段であって、また、前記患者である妊婦の年齢
について、前記マーカー、前記マーカーの前駆体もしく
は代謝物の値を調整するコンピューター手段、を含んで
なる装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939315230A GB9315230D0 (en) | 1993-07-22 | 1993-07-22 | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
| GB9315230:4 | 1993-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07151751A true JPH07151751A (ja) | 1995-06-16 |
| JP3440138B2 JP3440138B2 (ja) | 2003-08-25 |
Family
ID=10739281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17086894A Expired - Lifetime JP3440138B2 (ja) | 1993-07-22 | 1994-07-22 | 染色体異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0635722B1 (ja) |
| JP (1) | JP3440138B2 (ja) |
| AT (1) | ATE180571T1 (ja) |
| DE (1) | DE69418654T2 (ja) |
| GB (1) | GB9315230D0 (ja) |
| SG (1) | SG64321A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606261D0 (en) * | 1996-03-25 | 1996-05-29 | Johnson & Johnson Clin Diag | Prenatal screening for fetal abnormalities |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454232A (en) * | 1982-06-07 | 1984-06-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Estriol assay |
| US4874693A (en) * | 1986-10-10 | 1989-10-17 | Mark Bogart | Method for assessing placental dysfunction |
| EP0362294B1 (en) * | 1987-07-09 | 1993-06-30 | 3i RESEARCH EXPLOITATION LIMITED | Antenatal screening for down's syndrome |
| EP0666477B1 (en) * | 1989-01-17 | 2003-10-15 | JN Macri Technologies LLC, Inc. | Apparatus for detecting Down syndrome by non-invasive maternal blood screening |
| GB9224965D0 (en) * | 1992-11-28 | 1993-01-20 | Kodak Ltd | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
-
1993
- 1993-07-22 GB GB939315230A patent/GB9315230D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-19 DE DE69418654T patent/DE69418654T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 SG SG1996003757A patent/SG64321A1/en unknown
- 1994-07-19 EP EP94202118A patent/EP0635722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 AT AT94202118T patent/ATE180571T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 JP JP17086894A patent/JP3440138B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69418654T2 (de) | 1999-10-28 |
| SG64321A1 (en) | 1999-04-27 |
| EP0635722B1 (en) | 1999-05-26 |
| DE69418654D1 (de) | 1999-07-01 |
| GB9315230D0 (en) | 1993-09-08 |
| EP0635722A1 (en) | 1995-01-25 |
| ATE180571T1 (de) | 1999-06-15 |
| JP3440138B2 (ja) | 2003-08-25 |
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