JPH0692415B2 - ベンゾチオピラノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾ−ル化合物 - Google Patents

ベンゾチオピラノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾ−ル化合物

Info

Publication number
JPH0692415B2
JPH0692415B2 JP59000111A JP11184A JPH0692415B2 JP H0692415 B2 JPH0692415 B2 JP H0692415B2 JP 59000111 A JP59000111 A JP 59000111A JP 11184 A JP11184 A JP 11184A JP H0692415 B2 JPH0692415 B2 JP H0692415B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzothiopyrano
indazole
amino
ethyl
diethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59000111A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59134794A (ja
Inventor
エドワ−ド・エフ・エルスラ−ガ−
レズリ−・エム・ワ−ベル
ダニエル・エフ・オ−トワイン
ドナルド・エフ・ワ−ス
ハワ−ド・デイ−・エイチ・シヨウオ−ルタ−
Original Assignee
ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ−
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− filed Critical ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ−
Publication of JPS59134794A publication Critical patent/JPS59134794A/ja
Publication of JPH0692415B2 publication Critical patent/JPH0692415B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イン
ダゾール、それらの製法、こうした化合物を包含する薬
学的組成物および薬量形態におけるこれら化合物を使用
した処置方法に関する。本発明の化合物は薬理学的性質
を有しておりそして抗菌剤、抗カビ剤および抗腫瘍剤と
して有用である。
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール環系 は「Ber.」第49巻第2489頁（1916）および米国特許第3,
505,341号明細書から既知である。この環系が５位に窒
素含有官能分を有しているような従来技術はなく、また
7,8,9,10-（OHまたはO-アルキル）の記載もない。
一つの観点において本発明は遊離塩基形態において構造
式１ 〔式中、置換基R3、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒド
ロキシまたは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
（以後「低級アルコキシ」と称する）を表わし、R2はAN
R′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキシルで置換され
た２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状
アルキレンであり、Ｒ′およびＲ″は水素または場合に
よりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭素原子を含
有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであるかまたは
Ｒ′およびＲ″は一緒になつて ((式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
Ｂは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素ま
たは場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭
素原子数の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）であ
る))を表わす｝であり、そしてR5はニトロ、NH2、 NHR′、NR′R2またはNR′Ｒ′（式中Ｒ′は１〜４
個の炭素原子数のアシル、クロロアセチルまたは である）である〕を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容しうる
塩に関する。
本発明の化合物は有機酸および無機酸の両方と共に薬学
的に許容しうる塩を形成する。塩形成に対して適当な酸
の例は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチ
オン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、スルフアミ
ン酸、安息香酸、酒石酸、パモ酸その他である。塩は遊
離塩基を通常の方法で所望の酸の当量に接触させること
により製造される。遊離塩基形態の化合物は塩の形のも
のを塩基で処理することにより再生させることができ
る。例えば希水性塩基溶液を使用することができる。希
水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよ
び重炭酸ナトリウム溶液がこの目的に対して適当であ
る。遊離塩基形態のものはある物理的性質例えば極性溶
媒中での溶解度の点ではそれぞれの塩の形のものと異つ
ているがしかしそれ以外は塩は本発明の目的に対しては
それぞれの遊離塩基形態と同等である。
本発明の化合物は非溶媒和形態ならびに水和形態のもの
を含めて溶媒和形態で存在することができる。一般に薬
学的に許容しうる溶媒例えば水、エタノールその他との
溶媒和形態のものは本発明の目的に対しては非溶媒和系
列のものと等価である。
本明細書に使用される場合の「ハロゲン」なる表現は弗
素、塩素、臭素および沃素を包含することが意図されて
いる。
別の観点において、本発明は構造式２ （式中R2は前記の意味を有している）を有するベンゾチ
オピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬
学的に許容しうる塩に関する。
その他の観点において、本発明は構造式2b （式中Ａは前記の意味を有し、そしてＡ′は２〜５個の
炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖
である）のベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール
化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明のその他の観点は構造式３ （式中R2は前記の意味を有している）を有するベンゾチ
オピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬
学的に許容しうる塩に関する。
その他の観点において、本発明は構造式4a （式中R2およびR5は前記の意味を有する）のベンゾチオ
ピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬学
的に許容しうる塩に関する。
更にその他の観点において、本発明は構造式5a （式中R2およびＲ′は前記の意味を有する）のベンゾチ
オピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬
学的に許容しうる塩に関する。
その他の態様において本発明は構造式６ （式中Ｒ′およびR2は前記の意味を有する）のベンゾチ
オピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬
学的に許容しうる塩に関する。
他の態様において、本発明は構造式11a （式中Ａ、Ａ′、Ｒ′およびR2は前記の意味を有する）
を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化
合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
別の態様において、本発明は構造式16 （式中R2は前記の意味を有しており、R7およびR10は水
素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであるが但しR7お
よびR10の少くとも一方はヒドロキシまたは低級アルコ
キシである）を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関
する。
その他の態様において、本発明は構造式17 （式中R2は前記の意味を有しており、R7およびR10は水
素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであるが但しR7お
よびR10の少くとも一方はヒドロキシまたは低級アルコ
キシである）を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関
する。
その他の態様において、本発明は構造式18 （式中R2は前記の意味を有しており、R7およびR10は水
素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであるが但しR7お
よびR10の少くとも一方はヒドロキシまたは低級アルコ
キシである）を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関
する。
その他の態様において本発明は構造式19 （式中R2は前記の意味を有しておりそしてR5はニトロ、
アミノまたはNHR2である）を有するベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬学的に許
容しうる塩に関する。
その他の態様において、本発明は構造式24 （式中R2は前記の意味を有しており、そしてR9は低級ア
ルコキシである）を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容しうる
塩に関する。
その他の態様において、本発明は構造式25 （式中R2は前記の意味を有しておりそしてR9は低級アル
コキシである）を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール化合物およびその薬学的に許容しうる塩に
関する。
その他の態様において、本発明は構造式26 （式中R2は前記の意味を有しておりそしてR9は低級アル
コキシである）を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール化合物およびその薬学的に許容しうる塩に
関する。
その他の態様において、本発明は構造式27 （式中R2およびR5は前記の意味を有している）を有する
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およ
びその薬学的に許容しうる塩に関する。
その他の態様において本発明はそれらの薬物学的性質に
関して最も好ましい化合物に関しているが、これら化合
物は次の名称を有するものである。
2-〔〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
イル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕‐エタノール、 2-〔〔2-〔5-〔〔2-〔（2-ヒドロキシエチル）アミノ〕
エチル〕アミノ〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-
cd〕インダゾール‐2-イル〕エチル〕アミノ〕エタノー
ルおよび N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕1,2-
エタンジアミンおよびその薬物学的に許容しうる塩。
本発明は以下の名称を有するその他の好ましい化合物種
にも関連している。
N,N-ジエチル‐5-ニトロ‐2H〔１〕‐ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン、 5-ニトロ‐2H〔１〕‐ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾール‐2-エタンアミン、 2-〔〔2-（5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐2-イル）エチル〕アミノ〕エタノ
ール、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐2H〔１〕‐ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン、 N,N-ジエチル‐9-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕1,3-
プロパンジアミン、 5-アミノ‐N,N-ジメチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-プロパンアミン、 Ｎ′‐〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕
N,N-ジメチル‐メタンイミダミド、 3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
イル〕アミノ〕エチル〕‐2-オキサゾリジノン、 N,N-ジメチル‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-プロパンアミン、 2-〔〔2-（5-アミノ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐2-イル〕エチル〕アミノ〕エタノ
ール、 2-〔〔2-〔5-〔〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール‐2-イル〕エチル〕アミノ〕エタノール、 2-〔〔2-〔〔2-（2-アミノエチル）‐2H〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミノ〕
エチル〕アミノ〕エタノール、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-
オール、 2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐5-〔〔2-〔〔2-ヒ
ドロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-オール、 N-〔2-〔3-（ジメチルアミノ）プロピル〕‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕‐
1,2-エタンジアミン、 3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐9-ヒド
ロキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
ゾール‐5-イル〕、 2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐5-〔〔2-〔（2-ヒ
ドロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-オー
ル、 N,N-ジエチル‐7-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐7-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル」‐7-メトキシ‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミン〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐7-オール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐7-
オール、 N-N-ジエチル‐8-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐8-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐8-メトキシ‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐8-オール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐8-オ
ール、 N,N-ジエチル‐10-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐10-メトキシ‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐10-メトキシ
‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール
‐5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐10-オール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐10
-オール、 N,N-ジエチル‐3-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐3-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐3-メトキシ‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐3-オール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐3-
オール、 N,N-ジエチル‐3,9-ジメトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンア
ミン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐3,9-ジメトキシ‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンア
ミン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐3,9-ジメトキ
シ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾー
ル‐5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐3,9-ジオール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐3,
9-ジオールおよびその薬物学的に許容しうる塩。
本発明のある化合物はまた好ましい種類の化合物、より
特定的にはR5がNO2またはNH2を表わしている構造式１の
化合物および保護基を有する以下に記載の構造式７、
８、９および10のもののような化合物を製造するための
中間体としてもまた有用である。
一つの方法的観点においては本発明は1-ハロ‐4-ニトロ
‐9H-チオキサンテン‐9-オン〔例えば「J.Am.Chem.So
c.」第74巻第4296頁（1952）参照〕と構造式H2NNHR2を
有するR2置換ヒドラジンとの反応により構造式２ （式中R2、R3、R7、R8、R9およびR10は前記の意味を有
している）を有する化合物を製造する方法を包含してい
る。反応条件は広範囲に変動させうる。この反応は通常
約25〜約140℃の間の温度で溶媒中で実施される。適当
な溶媒はキシレン、ピリジンまたはDMFである。
所要のヒドラジンはヒドラジンを適当なアルキルハライ
ドXR2（式中R2は前記の意味を有する）反応〔「J.Med.C
hem.」第７巻第4036頁（1964）〕させることによりまた
は当技術分野で既知の方法で以下に記載のようにして製
造される。
その他の観点において、本発明は構造式２ の化合物を還元に付することによる構造式３ （式中R2、R3、R7、R8、R9およびR10は前記の意味を有
している）を有する化合物を製造する方法を包含してい
る。この還元は適当な手段で好ましくは溶媒例えばメタ
ノールまたは酢酸中でパラジウム／木炭触媒を使用して
室温で水素化させることにより実施される。酢酸が好ま
しい。
その他の態様においては、本発明は構造式３ を有する化合物を、式XR2を有するハロアルキルアミン
と反応させることにより、構造式４ （式中R2、R3、R7、R8、R9およびR10は前記の意味を有
しておりそしてＸはハロゲンである）を有する化合物を
製造する方法を包含している。R2が感受性の基を包含し
ている場合にはこれは反応の前に適当には保護基により
保護しておく。この反応は溶媒の不存在下かまたは適当
な非反応性溶媒例えばCHCl3またはDMF中で実施される。
溶媒の不存在下には反応温度は約150℃でありうる。溶
媒使用の場合には例えば約60〜約150℃の還流温度が使
用される。
塩基例えばEt3NまたはK2CO3を酸除去剤として使用しう
るがしかしこれは本質的ではない。
その他の態様においては本発明は式３ を有する化合物を適当に置換されたアルデヒドまたはア
セタール、ケトンまたはケタールと共に例えば約65〜約
140℃の還流温度で反応させ、そして得られたシツフ塩
基を適当な還元剤例えばNaBH4またはNaBH3CNで還元させ
ることによる式４ （式中R2、R3、R7、R8、R9およびR10は前記の意味を有
している）を有する化合物の製造法を包含する。
更にその他の態様において、本発明は構造式４ を有する化合物を式Ｒ′COOHのアシル化剤の反応性誘導
体例えば酸ハライド、酸無水物その他によつてモノアシ
ル化することによる構造式５ （式中R2、R3、R7、R8、R9、R10およびＲ′は前記の意
味を有する）を有する化合物の製造法を包含する。Ｒ′
が感受性の基例えばヒドロキシ基を含有している場合に
は、これは適当には例えばベンジル基のような保護基に
よつてアシル化の前に保護される。この反応はいずれか
の適当な方法で化合物を溶媒例えばピリジン中で適当な
温度例えば約25〜約110℃で反応させることにより実施
されうる。
一つの好ましい態様においては、本発明は場合により置
換された1-クロロ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9-
オンおよびR2‐置換ヒドラジンを反応させてR5がニトロ
である構造式１を有する化合物を生成させ、そして所望
により前記化合物を還元によつてR5がNH2である構造式
１を有する化合物に変換させ、そして更に所望により前
記化合物を、場合により感受性基を保護基で閉塞した後
の式XR2を有するハロアルキルアミンによるアルキル化
によつて、または場合により保護基により感受性基を閉
塞した後の式Ｒ′COOHのアシル化剤の反応性誘導体によ
るモノアシル化およびそのアシル化生成物の還元によつ
てR5がNHR2である構造式１を有する化合物に変換させ、
そして更に所望によりR5がNHR2である前記化合物を更に
アシル化および還元させることによりR5がNR′R2である
相当する化合物に変換させ、所望により加水分解または
還元により保護基を除去しそして遊離塩基または酸付加
塩の形で生成物を単離することを包含する、構造式１ （式中Ｘはクロロまたはブロモであり、そしてR2、R3、
Ｒ′、R5、R7、R8、R9およびR10は前記の意味を有して
いる）を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール化合物の製造法を包含している。
その他の好ましい具体例において、本発明は構造式 （式中R3、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロキシル
低級アルコキシまたはベンジルオキシまたはp-ハロまた
はp-メトキシ置換ベンジルオキシである）を有する化合
物を3-（β‐ハロエチル）‐2-オキサゾリジノンと反応
させることにより構造式 （式中、R5はN-〔2-（2-オキソ‐3-オキサゾリジニル）
‐エチル〕アミノ基である）を有するオキサゾリジノン
化合物を生成させ、そしてこの化合物をアルカリ性加水
分解に付して構造式 を有する化合物を生成させ、そして必要な場合には加水
素分解によりベンジルオキシ基を除去しそして遊離塩基
または酸付加塩の形で生成物を単離することによる、遊
離塩基形態での構造式 を有する前記第１項記載のベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール化合物を製造するための方法を包含す
る。本発明はまたR3、R7、R8、R9およびR10の１個また
はそれ以上がベンジルオキシまたはアルコキシでありそ
してベンジルオキシおよびアルコキシ基が加水分解また
はボロントリブロミドによる処理により除去される態様
も包含している。
その他の態様において、本発明は構造式５ （式中Ｒ′、R2、R3、R7、R8、R9およびR10は前記の意
味を有している）を有する化合物を還元に付することに
よる構造式６ を有する化合物の製造法を包含している。好ましくはエ
ーテル性溶媒例えばエーテル、ジオキサン、THFまたエ
チレングリコールジエチルエーテル中での適当な還元剤
が使用される。典型的にはLiAlH4が使用されるがしかし
その他の還元剤例えばアルミニウム誘導体例えばAlH3を
使用しうる。
その他の態様において、本発明は構造式10 （式中、A,A′、Ｒ′、R2、R3、R7、R8、R9およびR10は
前記の意味を有しておりそしてＰは保護基例えばアシル
またはベンジルである）を有する化合物から保護基を除
去することによる構造式11 を有する化合物の製造法を包含している。保護基の除去
は任意の適当な方法で達成される。例えばアシル基は加
水分解により除去され、そしてベンジル基は還元により
除去される。２個または３個の炭素原子によりへだてら
れている２個またはそれ以上のプロトン性基を含有する
化合物に関しての保護基としてアシルが使用される場合
には、構造式2a （式中ＡおよびＡ′は前記の意味を有する）を有する環
状中間体が包含されている。
例えば構造式11の化合物の製造経路および方法は次のよ
うに図示される。
保護基は出発物質をアシル無水物またはベンジルハライ
ドまたはジフエニルカーボネートと反応させることによ
り導入することができる。あるいはまたすでに保護基を
有するヒドラジン前駆体例えばH2NNH-A-N（Ｐ）‐Ａ′
‐OPを使用することができる。式10を有する化合物を生
成させるための反応段階はそれぞれ式３、４、4aまたは
６の一つを有する化合物の生成に対して前記されている
ものと同様の方法で実施されるが但しＰがベンジルの場
合には式８を有する化合物への還元は適当な溶媒例えば
酢酸ではなくてMeOH、THF、またはMeOH/THF中で触媒と
してラネーニツケルを使用して実施される。
その他の態様において、本発明は構造式15 を有する化合物を構造式H2NNHR2を有する置換ヒドラジ
ンと反応させることにより構造式16a を有する化合物を製造する方法を包含するがここにR2は
前記の意味を有しており、R7およびR10は１〜４個の炭
素原子数のアルコキシ、ベンジルオキシまたはp-ハロま
たはp-メトキシ置換ベンジルオキシでありそしてR10は
またヒドロキシルでありうる。ヒドラジンの付加は、本
発明によれば室温においてDMF中で最良に進行する。
その他の態様において、本発明は構造式16 を有する化合物を還元に付することによる構造式17 を有する化合物の製造法を包含しているがここにR2は前
記の意味を有しており、R7およびR10は１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、またはp-ハ
ロまたはp-メトキシ置換ベンジルオキシであり、そして
R10はまたヒドロキシルでもありうる。そしてこれは好
ましくはアルコキシ置換化合物の場合には触媒としてパ
ラジウム／木炭を使用して酢酸中で、そしてベンジルオ
キシ置換化合物に対しては触媒としてラネーニツケルを
使用してメタノール中で水素化することによるものであ
る。構造式16を有する化合物のR2が反応性基例えばNH、
NH2またはOHを含有している場合にはこれらの基は式２
を有する化合物に対して記載されている条件を使用して
保護することができる。
その他の態様において、本発明は構造式17 を有する化合物をN-アルキル化することによる構造式18 を有する化合物の製造法を包含しているがここにR2は前
記の意味を有しており、R7およびR10は１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、またはp-ハ
ロまたはp-メトキシ置換ベンジルオキシであり、そして
R10はまたヒドロキシルでもありうる。
その他の態様において、本発明は構造式16 を有する化合物から構造式19 を有する化合物の製造する方法を包含するが、ここにR2
は前記の意味を有しており、R5はニトロであり、R7およ
びR10は１〜４個の炭素原子数のアルコキシ、ベンジル
オキシ、またはp-ハロまたはp-メトキシ置換ベンジルオ
キシでありそしてR7およびR10の一方はヒドロキシルで
ありうる。この変換は適当にはR7およびR10がアルコキ
シである化合物に対しては約25〜約60℃の範囲の温度で
のジクロロメタン中の三臭化硼素（BBr3）によつてかま
たはR7およびR10がベンジルオキシである化合物に対し
ては加水素分解によつて達成される。
その他の態様において、本発明は構造式18 を有する化合物をアシル化させ、得られるアシル化され
た化合物をLiAlH4で還元させ、そしてBBr3で処理するこ
とによる構造式19 を有するある種の化合物を製造する方法を包含するが、
ここにR2は前記の意味を有しており、R7およびR10は１
〜４個の炭素原子数のアルコキシ、ベンジルオキシ、ま
たはp-ハロまたはp-メトキシ置換ベンジルオキシであり
そしてR7およびR10の一方またヒドロキシルでありう
る。
出発物質の製造のためには、既知の方法〔「J.Indian C
hem. Soc.」第86巻第257頁（1959）〕により製造された
中間体12を亜硝酸ナトリウムでジアゾ化させ、エチルキ
サンチン酸のカリウム塩で処理しそしてHClで加水分解
させて化合物13を生成させる。2,4-ジクロロニトロベン
ゼンとの反応は化合物14を与える。これをトリフルオロ
酢酸／トリフルオロ酢酸無水物混合物中で閉環させて中
間体15を生成させる。あるいはまた化合物14をチオニル
クロリドで塩素化させ、そしてニトロベンゼン中で70℃
でAlCl3により閉環させて中間体15aを生成させることが
できる。あるいはまた、R7およびR10が２〜４個の炭素
原子を含有するアルコキシ、ベンジルオキシまたはp-ハ
ロまたはp-メトキシベンジルオキシである出発物質15の
製造は次のようにして達成される。2,5-ジヒドロキシ安
息香酸を当業者には既知の方法を使用して、適当なアル
キルまたはベンジルハライドでアルキル化またはベンジ
ル化またはニトロ化させ、そして還元させて、2-アミノ
‐3,6-〔（ジアルコキシ，ジベンジルオキシ，またはジ
（p-ハロまたはp-メトキシ）‐ベンジルオキシ〕安息香
酸を生成させる。この中間体を次いで中間体12に対して
前記されているようにして反応させてR7およびR10が２
〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ、ベンジルオキ
シ、またはp-ハロまたはp-メトキシベンジルオキシであ
る出発物質15を生成させる。この反応は次のように示さ
れる。
更にその他の態様において、本発明は構造式23 を有する化合物を構造式H2NNHR2を有する置換ヒドラジ
ンと反応させることによつて構造式24 を有する化合物を製造する方法を包含しているが、ここ
にR2は前記の意味を有しており、R9は１〜４個の炭素原
子を含有するアルコキシでありそしてこれはまたベンジ
ルオキシ、またはp-ハロまたはp-メトキシ置換ベンジル
オキシでもありうる。
あるいはまた、構造式16を有する化合物の製造法は、式
13aの化合物を2,6-ジクロロ‐3-ニトロ安息香酸と反応
させて化合物14aを生成させ、これを次いで閉環させて
中間体15aまたは15bを生成させることを包含する。出発
物質たる2,6-ジクロロ‐3-ニトロ安息香酸は「Ber.」第
70b巻第1526頁（1937）の方法により製造される。
出発物質の製造のための方法は次のように示される。
出発物質23の製造のためには、化合物20〔「J.Chem.So
c」1947年第890頁およびドイツ特許第2,525,050号明細
書の方法により製造〕を亜硝酸ナトリウムでジアゾ化さ
せ、エチルキサンチン酸のカリウム塩で処理しそしてHC
lで加水分解させて化合物21を生成させる。2,4-ジクロ
ロニトロベンゼンとの化合物21の反応は化合物22を与え
る。これをチオニルクロリドで塩素化させそしてニトロ
ベンゼン中で70℃でAlCl3により閉環させて中間体23を
生成させる。本発明によるヒドラジンの付加は進行して
式24を有する化合物を与える。適当には、反応はキシレ
ン中70℃で、K2CO3の存在下に実施させることができ
る。
更にその他の態様において、本発明は構造式24 を有する化合物を還元に付することによつて構造式25 を有する化合物を製造する方法を包含しているがここに
R2は前記の意味を有しており、R9は１〜４個の炭素原子
を含有するアルコキシであるがしかしこれはベンジルオ
キシ、またはp-ハロまたはp-メトキシ置換ベンジルオキ
シでもありうる。好ましくは還元はメトキシ置換化合物
に対しては触媒としてPd/Cを使用して酢酸中でそしてベ
ンジルオキシ置換化合物に対しては触媒としてラネーニ
ツケルを使用してメタノール中で実施される。
本発明はまた構造式25 を有する化合物をカルキル化することによる構造式26 を有する化合物の製造法を包含しているがここにR2は前
記の意味を有しており、R9は１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシであるがしかしこれはベンジルオキシ、
またはp-ハロまたはp-メトキシ置換ベンジルオキシでも
ありうる。
本発明はまた、構造式26 を有する化合物をアシル化させ、得られたアシル化化合
物をLiAlH4で還元させ、そして脱アルキル化させるかま
たは脱ベンジル化させることによる、構造式27 を有する化合物を製造する方法を包含するが、ここにR2
は前記の意味を有しておりそしてR9は１〜４個の炭素原
子数のアルコキシであるがしかしこれはベンジルオキシ
またはp-ハロまたはp-メトキシ置換ベンジルオキシであ
りうる。
その他の態様において、本発明は構造式24 を有する化合物からの構造式28 を有する化合物を製造する方法を包含するが、ここにR2
は前記の意味を有しており、R5はニトロでありそしてR9
は１〜４個の炭素原子数のアルコキシであるがそれはま
たベンジルオキシまたはp-ハロまたはp-メトキシ置換ベ
ンジルオキシでありうる。この変換は適当にはR9がアル
コキシである化合物に対しては酸例えば48％HBrによる
加水分解によつて、またはR9がベンジルオキシである化
合物に対しては、加水素分解によつて達成される。
本発明の方法により得られる化合物または生成物の精製
は、任意の適当な方法で好ましくはカラムクロマトグラ
フイーまたは結晶化により達成される。
その組成物の観点において、本発明は構造式１を有する
化合物および薬学的に許容しうるその塩を薬学的に許容
しうる担体と組合せて包含する薬学的組成物に関する。
その他の態様において、本発明は構造式２を有する化合
物およびその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しう
る担体と組合せて包含している薬学的組成物に関する。
その他の態様において、本発明は構造式4aを有する化合
物およびその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しう
る担体と組合せて包含している薬学的組成物に関する。
その他の薬学的態様において、本発明は構造式６を有す
る化合物およびその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許
容しうる担体と組合せて包含している薬学的組成物に関
する。
その他の方法の観点において、本発明は哺乳類の微生物
感染を処置するためにそれを必要とする哺乳類に薬学的
に許容しうる担体と組合せた構造式１を有する化合物お
よびその薬学的に許容しうる塩の充分量を投与すること
を包含する方法に関する。
その他の方法態様において、本発明は哺乳類の白血病を
処置するためにそれを必要とする哺乳類に薬学的に許容
しうる担体と組合せた構造式１を有する化合物およびそ
の薬学的に許容しうる塩の充分量を投与することを包含
する方法に関する。
その他の方法態様において、本発明は哺乳類の白血病を
処置するためにそれを必要とする哺乳類に薬学的に許容
しうる担体と組合せて構造式4aを有する化合物およびそ
の薬学的に許容しうる塩の充分量を投与することを包含
する方法に関する。
その他の方法態様において、本発明は哺乳類の実質腫瘍
を処置するためにそれを必要とする哺乳類に薬学的に許
容しうる担体と組合せて構造式１を有する化合物および
その薬学的に許容しうる塩の充分量を投与することを包
含する方法に関する。
その他の方法態様において、本発明は哺乳類の実質腫瘍
を処置するためにそれを必要とする哺乳類に薬学的に許
容しうる担体と組合せて構造式4aを有する化合物および
その薬学的に許容しうる塩の充分量を投与することを包
含する方法に関する。
その他の方法態様において、本発明は哺乳類の実質腫瘍
を処置するためにそれを必要とする哺乳類に薬学的に許
容しうる担体と組合せて構造式６を有する化合物および
その薬学的に許容しうる塩の充分量を投与することを包
含する方法に関する。
本発明のベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化
合物の色はベージュからオレンジまでの範囲にある。こ
れら通常の大気条件下には安定な結晶性固体である。こ
の化合物は典型的には約100〜約250℃の範囲の融点を有
している。
これら化合物は温血動物の細菌およびカビ感染の処置に
対する薬剤として有用である。本発明の代表的化合物の
活性は以下に記載の試験プロトコールにより確立され
た。
抗細菌剤および抗カビ剤としてのそれらの有用性に加え
て、本発明の化合物はインビトロおよびインビボ抗腫瘍
活性を示す。
試験プロトコール 〔インビトロ〕 一つの試験プロトコールはインビトロ増殖性人大腸腺癌
（HCA）細胞スクリーニングである。この試験において
は、HCT8細胞（エール大学よりのHCAセル・ライン）を
トリプシン‐EDTAを使用してトリプシン処理した。単一
細胞懸濁液は20cc注射筒を使用して26ゲージ針に細胞を
通すことにより達成される。細胞懸濁液は約30,000個/m
lの細胞濃度をもつてRPMI1640＋10％FCS＋50μg/mlゲン
タマイシンサルフエートを使用して製造される。この細
胞懸濁液を1ml/ウエルのリンブロ24-ウエル板に分注す
る。このプレートを約48時間37℃で５％CO2雰囲気中で
培養する。この時点で試験化合物を適当な濃度に加え
る。一次試験においては200μg/mlのストツク溶液５μ
ｌを各ウエルに加える。滴定試験に対しては10μｌの適
当な希釈液を各ウエルに加える。プレートを５％CO2雰
囲気中で37℃で更に60〜65時間再培養させる。細胞を陽
イオン表面活性剤、氷酢酸および塩化ナトリウムの混合
物を使用して融解させる。各ウエルからの2mlの融解細
胞懸濁液を8mlの希釈剤に加える。クールターカウンタ
ー（ZB1モデル）を使用して核の数を測定しそして各薬
物濃度に対して増殖％を計算する。これからLD50（50％
生長阻害の結果を与える化合物のモル濃度）を決定す
る。
その他の試験プロトコールは５％胎児牛血清およびゲン
タマイシン（50μg/ml）で補強したRPMI1640中で増殖さ
れた齧歯白血病セルラインL1210細胞を使用する。薬物
の希釈液は適当な溶媒中に製造されそして各希釈の20μ
ｌを24個のウエルを有するリンブロ‐組織培養プレート
に加え、次いで３×104個/mlの細胞を含有する細胞懸濁
液2.0mlを加える。溶媒および培地コントロールを各試
験で培養する。37℃で３日間５％CO2中で培養した後、
各ウエルの内容を除去しそしてZB1クールターカウンタ
ー中で細胞を計算する。増殖％はコントロールとの比較
において計算されそして薬物活性の水準はLD50（モル/
l）で表わされる。
更にその他の試験プロトコールはインビトロ抗菌／抗カ
ビ（ABF）試験におけるものである。化合物の抗菌活性
は抗生物質試験用の標準微生物学技術である寒天デイス
ク拡散アツセーで試験される。試験化合物を使用して各
培養物を培養した後、阻止円を測定する。活性化合物の
阻止円直径（mm）は13.5mmの最低値から60mmの大なるも
のの範囲にある。より大なる直径はより高い活性を反映
するものである。便利さのために、２種のグラム陰性菌
（Aerobacter aerogenes 0126およびEscherichia coli
04863）、２種のグラム陽性菌（Bacillus subtilis 045
55およびStreptococcus faecalis 05045、AM-09培地使
用）および１種の菌糸カビ（Penicillium avellaneum M
2988）に対する値が報告されている。
〔インビボ〕
その他の試験プロトコールは生体内リンパ球性白血病P3
88試験である。使用された動物は雄または雌のCD2F1マ
ウスである。各試験群には６匹または７匹の動物が使用
される。腫瘍移植はリンパ球白血病P388の細胞を含有す
る希釈腹水の腹腔内注射による。試験化合物を腫瘍の移
植後に種々の薬量で１日１回５日間連続腹腔内投与す
る。30日の標準的基準で動物を秤量しそして生存動物を
記録する。与えられた薬量において第１回の薬物注射か
ら４日目以前にすべての動物が死んだ場合には、その化
合物は「毒性」として示される。処理動物（Ｔ）／対照
動物（Ｃ）に対する生存時間の比率を計算する。有効性
の判定基準はT/C比×100が125に等しいかまたはそれ以
上の場合である（このプロトコールの理解検討のために
は「Cancer Chemotherapy Reports」第３部第３章第１
頁（1972）を参照されたい。
これら試験プロトコール法は本発明の代表的化合物に対
して表１および表２に示した結果を与えた。
さらに本発明の化合物の毒性を評価するため、雄および
雌のアルビノマウスにおいて5-〔（2-アミノエチル）ア
ミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐8-オール三
塩酸塩（以下、CI-958と略記する）の１回急性静脈内注
射による致死率を測定した。試験方法は以下の様に行っ
た。
10匹のマウス／性別／群に13.1、16.7、19.3、20.9、2
5.1、31.0mg/m2（それぞれ40.2、50.1、57.9、62.7、7
5.3および93.0mg/kg）のCI-958を１回静脈内投与により
投与した。毒性の臨床上の徴候についてマウスを28日間
観察した。体重を投与前、７日目、14日目、21日目およ
び28日目に測定した。全ての動物について、死亡時また
は研究終了時に肉眼的病理学試験を実施した。プロビッ
ト法によりLD10、LD50およびLD90値を計算した。この研
究は、説明書に書かれている以外はグッドラボラトリー
プラクティスの規則に従って行った。
その結果、雌雄合わせた28日目のLD10、LD50およびLD90
値はそれぞれ16.1、22.2および30.6mg/kg（48.3、66.6
および91.8mg/m2）であった。13.4mg/kgで投与された１
匹の雄および20.9mg/kgで投与された１匹の雌以外のす
べての投与群のすべての動物で、投与後直ちに活動低下
状態、疲憊、ふるえ、痙攣および／または死を含む毒性
の顕著な臨床上の徴候が生じた。これらの徴候の厳しさ
は投与量に関係している。残存しているすべての動物で
は、これらの徴候は投与後２〜４時間以内に消失した
が、24時間後投与で活性低下状態のままであった、25.1
mg/kgで投与された２匹の雌は除く。他の臨床上の兆候
には、数匹の雌に局所的な毛の損失（脱毛）、並びに1
6.7mg/kg投与した数匹の雄の脱毛に伴う陰茎の肥大およ
び尿性器部分の潰瘍が含まれる。しかしながら、この徴
候は偶発的なものであり、薬とは関係がないと考えられ
る。残存したすべての動物について、体重は28日間にわ
たって一定のままであったかまたはわずかに増加した。
研究終了時には、19.3mg/kg投与群の２匹の雌および４
匹の雄は、小さな胸腺および小さな脾臓を有していたよ
うであり、この雄のうちの一方は精巣も小さかった。
結論として、マウスにCI-958を１回静脈内注射した雌雄
合わせたLD10、LD50およびLD90値は、それぞれ16.1、2
2.2および30.6mg/kg（48.3、66.6および91.8mg/m2）で
あり、もっとも顕著な毒性の臨床上の徴候は、投与後直
ちに急性CNS毒性を示し、そしてこれらの徴候には活動
低下状態、疲憊、ふるえ、痙攣および死が含まれた。
抗生物質または抗カビ剤として使用される場合、本発明
の化合物は広範な種々の局所用、経口的および非経腸薬
量形態で処方および投与することができる。以下の薬量
形態が活性成分として式Ｉの１種またはそれ以上の化合
物、前記化合物のいずれかの相当する薬学的に許容しう
る塩またはそのような化合物および／または塩の混合物
を包含しうることは等業者には明白であろう。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するためには、
不活性な薬学的に許容しうる担体は固体状または液体状
でありうる。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆
粒剤、カプセル、カシエーおよび坐剤があげられる。固
体状担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種ま
たはそれ以上の物質でありうる。散剤においては担体は
微細分割された活性化合物と混合される微細分割固体で
ある。錠剤においては、活性化合物を適当な比率の必要
な結合性を有する担体と混合させ、そして所望の形状お
よびサイズに圧縮させる。散剤および錠剤は好ましくは
５または10〜約70％の活性成分を含有している。適当な
固体状担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストラン、
殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワツク
ス、カカオバターその他である。「製剤」なる表現は活
性成分（その他の担体を含有するかまたはこれなしのも
の）が担体により囲まれているような、すなわちそれと
組合されているようなカプセルを与える封入物質を担体
として有している活性化合物処方も包含すべく意図され
ている。同様にカシエーが包含される。錠剤、散剤、カ
シエーおよびカプセルは経口投与用に適当な固体薬量形
態として使用することができる。
液体状製剤としては溶液、懸濁剤および乳濁剤があげら
れる。一例として非経腸投与用の水または水‐プロピレ
ングリコール溶液があげられる。液体状製剤はまた水性
ポリエチレングリコール溶液中の溶液に処方することも
できる。経口使用に適当な水性溶液は活性成分を水に溶
解させそして適当な着色剤、芳香剤、安定剤および濃厚
化剤を所望により添加して製造することができる。経口
使用に適当な水性懸濁剤は微細分割活性成分を粘性物質
すなわち天然または合成ゴム質、樹脂、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその
他の周知の懸濁剤を有する水中に分散させることにより
製造しうる。
局所用製剤としてはダステイング用粉末、クリーム、ロ
ーシヨン、ゲルおよびスプレーがあげられる。これら種
々の局所用製剤は周知の方法により処方することができ
る。例えば「Remington′s Pharmaceutical Sciences」
第43章（1970年版）を参照されたい。
好ましくは薬学的製剤は、単位薬量形態である。そのよ
うな形態においては製品を適当量の活性物質を含有する
単位薬量に二次分割させる。単位薬量形態はパツケージ
製品であることができそしてそのパツケージは独立量の
製剤例えばパケツト化した錠剤、カプセルおよびバイヤ
ルまたはアンプル中の散剤を含有している。単位薬量形
態はまたカプセル、カシエーまたは錠剤自体でありう
る。またはそれはこれらパツケージ形態のいずれかの適
当数のものでありうる。
製剤の単位薬量中の活性化合物の量は特定の適用および
活性成分の活性によつて50mg〜500mgに変動または調整
させることができる。
抗細菌剤および抗カビ剤としての治療使用においては、
本発明の薬物使用において使用される化合物は約0.1〜
約50mg/kgの初期薬量で投与される。約0.5〜約10mg/kg
の薬量範囲が好ましい。しかしながら薬量は患者の必要
性、処置されるべき症状の程度および使用される化合物
によつて変動させることができる。特定の症状に対する
正当な薬量の決定は当技術分野内のことである。一般に
処置は化合物の至適薬量以下のより小さい薬量で開始さ
せる。その後でその状況における至適効果を達成するよ
うになるまで薬量を少量ずつ漸増量で上昇させる。便利
さのためには１日当り総量を所望により１日の間に何区
分かに分割投与させることができる。
活性化合物はまた非経腸的または腹腔内に投与すること
ができる。遊離塩基または薬学的に許容しうる塩として
の活性化合物の溶液は適当には表面活性剤例えばヒドロ
キシプロピルセルロースと混合した水中に生成させるこ
とができる。分散液はまたグリセロール液体ポリエチレ
ングリコールおよびそれらの混合物および油中に生成さ
せることができる。通常の保存および使用条件下では、
これら製剤は微生物の増殖を阻止するための保存料を含
有している。
注射としての使用に適当な薬用形態としては無菌水性溶
液または分散液および無菌注射性溶液または分散液の即
席製造用の無菌粉末があげられる。すべての場合、この
形態は無菌でなくてはならずとしてこれは容易な注射筒
操作が存在する程度に流体でなくてはならない。それは
製造および保存条件下に安定でなくてはならず、そして
細菌およびカビのような微生物の汚染に対して保存され
ていなくてはならない。担体は例えば水、エタノール、
ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコー
ルおよび液体ポリエチレングリコールその他）、N,N-ジ
メチルアセトアミド、その適当な混合物および植物油を
含有する溶媒または分散媒体でありうる。例えばコーテ
イング例えばレシチンの使用により、分散液の場合には
必要な粒子サイズの保持により、そして表面活性剤の使
用によつて適当な流動性を保持させることができる。微
生物作用の阻止は種々の抗菌および抗カビ剤例えばパラ
ベン、クロロブタノール、フエノール、ソルビン酸、チ
メロサールその他により生起させることができる。多く
の場合、等調化剤例えば砂糖または塩化ナトリウムを包
含させることが好ましい。注射組成物の長期吸収は、吸
収を遅延化させる薬剤例えばモノステアリン酸アルミニ
ウムおよびゼラチンの組成物中での使用により生ぜしめ
ることができる。
無菌注射溶液は所要量の活性化合物を、必要に応じて、
前記されている種々のその他の成分を有する適当な溶媒
中に包含させ、次いで過により達成される滅菌により
製造される。一般に基本的分散媒体および前記したもの
からの必要なその他の成分を含有する無菌ベヒクル中に
種々の無菌活性成分を包含させることによつて分散液は
製造される。無菌注射溶液製造のための無菌粉末の場合
には、好ましい製造法は真空乾燥および凍結乾燥技術で
ある。これは前もつてその無菌過した溶液から活性成
分およびその他の所望成分の粉末を与える。
本明細書に使用されている場合の「薬学的に許容しうる
担体」なる表現はいずれかのそしてすべての溶媒、分散
媒体、コーテイング剤、抗細菌および抗カビ剤、等調お
よび吸収遅延剤その他を包含する。薬学的に活性な物質
に対するそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野
では周知である。すべての通常の媒体または薬剤が活性
成分と非相溶性である場合以外は、治療用組成物中にお
けるその使用は意図されている。補助活性成分もまた組
成物中に包含させることができる。
投与の容易さおよび薬量の均一さのために、非経腸用組
成物は単位薬量形態で処方するのが特に有利である。本
明細書に使用されている場合「単位薬量」とは、処置す
べき哺乳類個体に対する１回薬量として適当な物理的に
独立した単位を意味している。各単位は要求される薬学
的担体と組合せて、所望の治療効果を生成させるべく計
算された活性物質の予め定められた量を含有している。
本発明の新規な単位薬量形態に対する特定量は（ａ）活
性物質の独特の特性および達成されるべき特定の治療効
果および（ｂ）肉体的健康が損われた疾病状態を有する
生きた個体の疾病を処置するためのそのような活性物質
を混和する技術に固有の限界に支配されそしてこれらに
直接依存している。
便利なそして有効な投与のためには、主活性成分を有効
量で単位薬量形態で適当な薬学的に許容しうる担体と混
和せしめる。単位薬量形態は例えば約0.1〜約500mg範囲
の量の主活性化合物を含有しうる。約0.5〜約250mgが好
ましい。比率で表わした場合、活性化合物は一般に担体
1ml当り約0.1〜約500mgで存在する。補助活性成分を含
有する組成物の場合にはこの薬量は通常の薬量および前
記成分の投与法を参照して決定される。処置されるべき
哺乳類個体に対する１日非経腸薬量は0.1〜100mg/kgの
範囲である。好ましい１日薬量範囲は0.3〜10mg/kgであ
る。
本発明および本発明実施の最良の様式は、選ばれた化合
物およびそれらの製造に関しての好ましい具体例である
以下の実施例により説明される。
実施例１ N,N-ジエチル‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン 70.0g（0.24モル）の1-クロロ‐4-ニトロ‐9H-チオキサ
ンテン‐9-オン〔「J.Am.Chem.Soc.」第74巻第4296頁
（1952）〕、39.4g（0.30モル）の2-ジエチルアミノエ
チル）ヒドラジン〔「J.Med.Chem.」第７巻第493頁（19
64）〕、41.5g（0.30モル）のK2CO3および100mlのキシ
レンの混合物を1.5時間還流下で加熱し、過して無機
物質を除去しついで放置して周囲温度に冷却させしめ
た。累積した沈殿を過しついで真空中で乾燥させて融
点が150〜152℃である65.7gの生成物を得た。
実施例２ 5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イン
ダゾール‐2-エタンアミン 25℃において1.4lのDMF中における26.1g（0.35モル）の
2-（アミノエチル）ヒドラジン〔英国特許第880,332号
明細書参照〕の溶液を4.5時間かかつて81.7g（0.28モ
ル）の1-クロロ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9-オ
ンで少しづつ処理した。累積した沈殿を熱め、MeOHで洗
浄しそして2.5lの沸騰H2O中に入れた。不溶性物質を
過により除去しそして液を放置して室温に冷却させし
めついで100mlの2N NH4OHで処理して融点が199〜203℃
である39.3gの橙色固体を製造した。
実施例３ 2-〔〔2-（5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐2-イル）エチル〕アミノ〕エタノ
ール塩酸塩 温度を30℃以下に保ちながら350mlのピリジン中におけ
る42.3g（0.4モル）の1-クロロ‐4-ニトロ‐9H-チオキ
サンテン‐9-オンの懸濁液を５分かかつて20.7g（0.17
モル）の2-〔（ヒドラジノエチル）アミノ〕エタノール
で少しずつ処理した。混合物を25℃で一夜攪拌しついで
沈殿を集めた。液を気体状CHlで飽和された過剰のi-P
rOHで処理して第２群の生成物を沈殿させた。これら２
つの群を一緒にしそしてDMSOから再結晶させて融点が29
3〜295℃（分解）である31.1gの生成物を得た。
実施例１〜３の方法で製造される他の5-ニトロ‐2-（置
換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ールは N,N-ジメチル‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン（融点184
〜189℃）およびそのメタンスルホン酸塩〔融点266℃
（分解）〕、および N,N-ジメチル‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-プロパンアミン（融点13
2〜135℃）およびその塩酸塩〔融点309℃（分解）〕 である。
2-〔（ヒドラジノエチル）アミノ〕エタノールはヒドラ
ジンを還流温度で水性媒体中においてN-（2-ヒドロキシ
エチル）アジリジンと反応させることにより製造されう
る。それは0.035mmHgにおいてb.p.120℃を有する澄明液
体として標準操作により単離される。
実施例４ 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン 54.0g（0.15モル）のN,N-ジエチル‐5-ニトロ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-
エタンアミン、1.0gの20％Pd/Cおよび600mlのHOAcの混
合物を50.0psiの初期圧および25℃においてパールシエ
ーカー中で水素化した。混合物を過しそして液を真
空中で濃縮して小容量にし、１のH2Oで処理し、50％N
aOH水溶液で塩基性（pH6.5）にしそしてCHCl3で３回抽
出した。抽出物を一緒にし、乾燥させ（MgSO4）ついで
真空中で濃縮乾固させた。残留物をCH3CHから晶出させ
て融点が100〜102℃である40.0gの生成物を得た。
同様の方法で製造される他の5-アミノ‐2-（置換）‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは以
下のとおりである。
2-〔〔2-（5-アミノ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐2-イル）エチル〕アミノ〕エタノ
ール塩酸塩〔融点285℃以上（分解）〕、 5-アミノ‐N,N-ジメチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン（融点131
〜134℃）、その塩酸塩〔融点273℃（分解）〕、 5-アミノ‐N,N-ジメチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-プロパンアミン塩酸塩
〔融点264℃（分解）〕、 5-アミノ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イン
ダゾール‐2-エタンアミン（融点131〜140℃）、その塩
酸塩（融点300℃以上）、 N-〔2-（5-アミノ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-
cd〕インダゾール‐2-イル）エチル〕アセトアミド（融
点213〜216℃）、その塩酸塩〔融点287℃（分解）〕。
実施例５ 5-〔〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕‐N,N-ジ
エチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
ゾール‐2-エタンアミン塩酸塩 120mlのトルエン中における3.0g（0.0089モル）の5-ア
ミノ‐N,N-ジエチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン、3.5g（0.013モ
ル）の2-（ジエチルアミノ）エチルブロマイド臭化水素
酸塩および4.6g（0.034モル）のK2CO3の混合物を８時間
還流下で加熱し、一夜放置して室温に冷却せしめついで
過した。固体を沸騰CH3CN中で磨砕し、過して不溶
性無機物質を除去しついで真空中で濃縮乾固させた。残
留物をアセトン中に溶解しそして気体状HClで飽和され
た過剰のiPrOHで処理した。累積した沈殿を集めそしてC
H3CH/EtOH混合物から再結晶させて融点が234〜236℃で
ある2.4gの生成物を得た。
実施例６ N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕‐1,
2-エタンジアミン臭化水素酸塩 50mlのEtOH中における5.0g（0.015モル）の5-アミノ‐
N,N-ジエチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール‐2-エタンアミンおよび9.2g（0.045モ
ル）の2-ブロモエチルアミン塩酸塩の溶液を４日間還流
加熱しついで放置して室温に冷却せしめた。固体を集め
そしてMeOHから再結晶させて融点が263℃（分解）であ
る2.6gの生成物を得た。
実施例７ N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アセ
トアミド塩酸塩 30mlのピリジン中における3.0g（0.0089モル）の5-アミ
ノ‐N,N-ジエチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-
cd〕インダゾール‐2-エタンアミンの溶液を0.9g（0.01
1モル）のアセチルクロライドで少量ずつ処理し、30分
間25℃で攪拌しついで過した。固体をEtOHから再結晶
させて融点が208〜211℃である2.6gの生成物を得た。
融点が151〜154℃である遊離塩基は上記生成物を最小量
の熱EtOH中に溶解しついで過剰の1N NaOHで処理するこ
とにより製造されうる。
実施例８ 2-クロロ‐N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
イル〕アセトアミド 90mlのCHCl3中における10.2g（0.030モル）の5-アミノ
‐N,N-ジエチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐2-エタンアミンおよび8.3ml（0.060
モル）のEt3Nの混合物を10分かけて20mlのCHCl3中にお
ける3.6ml（0.045モル）のクロロアセチルクロライドの
溶液で少しずつ処理した。反応混合物を３時間室温で攪
拌し、50mlのCHCl3中におけるさらに別の1.2ml（0.015
モル）のクロロアセチルクロライドで処理しついで真空
中で濃縮乾固させた。残留物を冷MeOHで３回磨砕して融
点が204〜205℃（分解）である8.3gの生成物を得た。
実施例９ Ｎ′‐〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕
‐N,N-ジメチル‐メタンイミドアミド 100mlのDMF中における3.0g（0.089モル）の5-アミノ‐
N,N-ジエチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール‐2-エタンアミンの溶液を1.3g（0.011モ
ル）のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで
処理した。反応混合物を18時間90℃で加熱し、さらに別
の0.6g（0.0052モル）のN,N-ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールで処理し、さらに18時間90℃で攪拌しつ
いで１のH2O中に注いだ。累積した固体を集めそして
シクロヘキサンから再結晶させて融点が108〜109℃であ
る2.8gの生成物を得た。
実施例10 3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
イル〕アミノ〕エチル〕‐2-オキサゾリジノン 5.8g（0.017モル）の5-アミノ‐N,N-ジエチル‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-
エタンアミンおよび5.1g（0.034モル）の3-（2-クロロ
エチル）‐2-オキサゾリジノンの混合物を２時間150℃
で攪拌し、100mlのCHCl3中に溶解しついで2N NaOHで２
回洗浄した。この溶液を（MgSO4で）乾燥させついで真
空中で濃縮して乾固させた。残留物をCHCl3/MeOH（4/
1）混合物で溶離させながらシリカゲル上でフラツシユ
クロマトグラフイーにかけた。適当なフラクシヨンを一
緒にし、これを真空中で濃縮乾固させた。残留物を20ml
のアセトンで処理しそして得られる懸濁液を150mlのEt2
Oで処理した。生成する沈殿を集めついで乾燥させて融
点が90〜94℃である4.9gの生成物を得た。
実施例11 N,N-ジエチル‐5-〔〔2-（ジメチルアミノ）エチル〕ア
ミノ〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
ゾール‐2-エタンアミン 100mlの2-プロパノール中における5.0g（0.015モル）の
5-アミノ‐N,N-ジエチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン、2.4g（0.
015モル）の2,2-ジエトキシ‐N,N-ジメチルエタンアミ
ンおよび0.001gのp-トルエンスルホン酸の混合物を４時
間還流下で加熱し、放置して室温に冷却せしめそして２
時間かけて1.0g（0.026モル）のNaBH4で少しずつ処理し
た。混合物を16時間室温で攪拌しそして１のH2O中に
注いだ。生成した沈殿を集め、水洗しついで再結晶させ
て生成物を得た。
実施例５〜11の方法で製造される別の5-（モノアルキル
化またはアシル化）‐2-（置換）ベンゾチオピラノ〔4,
3,2-cd〕インダゾールの例はN-〔2-〔2-（ジエチルアミ
ノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール‐5-イル〕‐1,3-プロパンジアミン塩酸塩
〔融点222℃（分解）〕である。
実施例12 N-〔2-（アセチルオキシ）エチル〕‐N-〔2-（5-ニトロ
‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール
‐2-イル）エチル〕アセトアミド 50mlのAc2O中における1.0g（0.0025モル）の2-〔〔2-
（5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾール‐2-イル）エチル〕アミノ〕エタノールおよ
び0.5g（0.0053モル）の酢酸ナトリウムの混合物を24時
間25℃で攪拌しそして500mlのH2O中に注いだ。累積した
沈殿を集めそして乾燥させて融点が113〜116℃である1.
0gの生成物を得た。
実施例13 5-ニトロ‐N-〔2-（フエニルメトキシ）エチル〕‐N-
（フエニルメチル）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン塩酸塩 〔方法Ａ〕 5.0g（0.017モル）の1-クロロ‐4-ニトロ‐9H-チオキサ
ンテン‐9-オン、6.0g（0.020モル）の2-〔N-〔2-（フ
エニルメトキシ）エチル〕‐N-（フエニルメチル）アミ
ノエチル〕ヒドラジン、5mlのトリエチルアミンおよび1
00mlのDMFの混合物を１時間25℃で攪拌しついで15分間8
0℃で攪拌した。混合物を水中に注ぎそしてその溶液を
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥さ
せ、これを最初にジクロロメタンでついでジクロロメタ
ン／メタノール（9:1）で溶離させながらシリカゲル上
でクロマトグラフイーにかけて油状物としての生成物を
得た。この油状物を20mlのジクロロメタン中に溶解しそ
して2-プロパノール／気体状HClで飽和されたエーテル
で処理した。固体を集めそして真空中で乾燥させて融点
が210〜214℃である6.6gの生成物を得た。
N-（2-ヒドラジノエチル）‐N-〔2-（フエニルメトキ
シ）エチル〕ベンゼンメタンアミンは以下のようにして
製造される。10.0g（0.033g）のN-（2-クロロエチル）
‐N-〔2-（フエニルメトキシ）エチル〕ベンゼンメタン
アミン〔「Acta Chim.Acad.Sci.Hung.」第２巻第153頁
（1952）参照〕、52.7g（1.65モル）の無水ヒドラジン
および210mlの無水エタノールの溶液を18時間25℃で攪
拌した。この混合物を冷水中に注ぎそしてその溶液をエ
ーテル（３×250ml）で抽出した。エーテル層を一緒に
し、これを乾燥させ（Na2SO4で）ついで35℃以下で濃縮
して7.2gの生成物を不安定な油状物として得た。
〔方法Ｂ〕
25℃において50mlのDMF中における1.0g（0.0025モル）
の2-〔〔2-（5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,
3,2-cd〕インダゾール‐2-イル）エチル〕アミノ〕エタ
ノールを20mlのDMF中における0.12g（0.005モル）のNaH
の懸濁液で処理し、15分間25℃で攪拌しそして0.9g（0.
0053モル）のベンジルブロマイドで処理した。この混合
物を２時間60℃で攪拌しついで300mlのH2O中に注いだ。
方法Ａのように後処理して生成物を得た。
実施例14 3-〔2-（5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-
cd〕インダゾール‐2-イル）エチル〕‐2-オキサゾリジ
ノン 1.0g（0.0025モル）の2-〔〔2-（5-ニトロ‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-イル）エ
チル〕アミノ〕エタノール、10.0g（0.045モル）のジフ
エニルカーボネート、0.3g（0.0036モル）のNaOAcおよ
び10.0gのフエノールの混合物を16時間110℃で加熱し、
放置して室温に冷却させしめついで小量のアセトン中で
２回磨砕した。不溶性物質を再結晶させて生成物を得
た。
官能基を保護するために実施例12〜14に記載のようにし
て製造される置換基がたとえばNH、NH2またはOHのよう
な１個またはそれ以上の反応性基を含有する別の5-ニト
ロ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾールの例はＮ〔2-（5-ニトロ‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-イル）エ
チル〕アセトアミド〔融点259℃（分解）〕である。
ついでこれらの誘導された化合物はベンジル基が保護基
として使用される場合を除いて前記実施例４に記載のよ
うにして5-アミノ化合物に還元される。この場合還元は
触媒としてラネーニツケルを使用してMeOH、THFまたはM
eOH/THF混合物中で実施される。
実施例15 2-〔〔2-（5-〔〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール‐2-イル〕エチル〕アミノ〕エタノール塩酸塩 250mlのトルエン中における3.3g（0.008モル）のN-〔2-
（アセチルオキシ）エチル〕‐N-〔2-（5-アミノ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-
イル〕エチル〕アセトアミド、3.2g（0.012モル）の2-
（ジエチルアミノ）エチルブロマイド臭化水素酸塩、お
よび2.5g（0.018モル）のK2CO3の混合物を４時間還流下
で加熱し、一夜放置して室温に冷却させそして過し
た。液を真空中で濃縮乾固しそして残留物をCH2Cl2/M
eOH(6/1)混合物で溶離させながら200gのシリカゲル上で
フラツシユクロマトグラフイーにかけた。適当なフラク
シヨンを一緒にし、これを真空中で濃縮乾固させてN-
〔2-（アセチルオキシ）エチル〕‐N-〔2-〔5-〔（2-ジ
エチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-イル〕エチル〕アセトア
ミドを油状物として得た。この物質を150mlの2N HClで
処理し、１時間還流加熱しそして一夜放置して室温に冷
却させた。この反応混合物を50％NaOH水溶液で塩基性に
しそして生成した沈殿を集め、真空中で乾燥させそして
200mlのアセトン中に溶解した。その溶液を沈殿が完了
するまで気体状HClで飽和されたi-PrOHで少しずつ処理
した。固体を集めそして真空中で乾燥させて融点が208
〜212℃である0.75gの生成物を得た。
実施例16 2-〔〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
イル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕エタノール塩酸塩 2.2g（0.0049モル）の3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミ
ノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕‐2-オキサゾ
リジノン、20mlのメタノール性2N KOH、および10mlのH2
Oおよび10mlのTHFの混合物を14時間窒素雰囲気中で還流
加熱しついで250mlのH2O中に注いだ。混合物をCH2Cl2で
３回抽出しそしてCH2Cl2抽出物を一緒にし、（MgSO
4で）乾燥させついで真空中で濃縮乾固させた。残留物
を125mlのi-PrOH中に溶解しついで沈殿が完了するまで
気体状HClで飽和されたi-PrOHで少しずつ処理した。固
体を集めそして沸騰EtOH/i-PrOH（1/1）混合物中で磨砕
して融点が202〜210℃である2.1gの生成物を得た。
実施例17 2-〔〔2-〔5-〔〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール‐2-イル〕エチル〕アミノ〕エタノール塩酸塩 5.0g（0.0082モル）の5-〔〔2-（ジエチルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕‐N-〔2-（フエニルメトキシ）エチル〕‐
N-（フエニルメチル）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,
3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン、0.2gの20％Pd
/Cおよび100mlのHOAcの混合物を50psiの初期圧および25
℃においてパールシエーカー中で水素化した。混合物を
過しそして液を真空中で濃縮して小容量にし、300m
lのH2Oで処理し、50％NaOH水溶液で塩基性にしついでCH
Cl3で３回抽出した。抽出物を一緒にし、（MgSO4で）乾
燥させついで真空中で濃縮して乾固させた。残留物を少
量のアセトン中に溶解しそして沈殿が完了するまで気体
状HClで飽和されたi-PrOHで処理した。固体を集めそし
て再結晶させて融点が208〜212℃である生成物を得た。
実施例18 2-〔〔2-〔5-〔（2-ヒドロキシエチル）アミノ〕エチ
ル〕アミノ〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール‐2-イル〕エチル〕アミノ〕エタノール塩
酸塩 5.1g（0.012モル）のN-〔2-（アセチルオキシ）エチ
ル〕‐N-〔2-（5-アミノ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-イル）エチル〕アセトア
ミド塩酸塩および11.6g（0.077モル）の3-（β‐クロロ
エチル）‐2-オキサゾリジノンの混合物を２時間150℃
で攪拌し、20mlのCH2Cl2/MeOH（20/1）混合物中に溶解
しそしてCH2Cl2/MeOH（20/1）混合物で溶解させながら
シリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイーにかけ
た。適当なフラクシヨンを集めついで真空中で濃縮乾固
させた。残留物を20mlのメタノール性2N KOH、10mlのH2
Oおよび10mlのTHFで処理しそしてその混合物を16時間窒
素雰囲気中で還流下において加熱した。混合物を100ml
のH2Oおよび100mlのCH2Cl2で処理しそして各層を分離さ
せた。その水性相をCH2Cl2で２回抽出しそしてCH2Cl2抽
出物を一緒にし、（MgSO4で）乾燥させついで真空中で
濃縮して乾固させた。残留物を50mlのEtOH中に溶解しそ
して気体状HClで飽和された過剰のi-PrOHで処理した。
沈殿を集めついでMeOHから再結晶させて融点が222〜225
℃である0.6gの生成物を得た。
実施例15〜18の方法で製造され２−置換基が保護されて
いるたとえばNH、NH2またはOHのような反応性基を含有
している他の5-（置換アミノ）‐2-（置換）‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは以下のと
おりである。
３−〔2-〔〔2-〔2-〔（2-ヒドロキシエチル）アミノ〕
エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イン
ダゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕‐2-オキサゾリジ
ノン塩酸塩（融点180〜182℃）、 N-〔2-〔5-〔〔2-（2-オキソ‐3-オキサゾリジニル〕エ
チル〕アミノ〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐2-イル〕エチル〕アセトアミド（融
点145〜147℃）、 2-〔〔2-〔〔2-（2-アミノエチル）‐2H〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミノ〕
エチル〕アミノ〕エタノール塩酸塩〔融点264℃（分
解）〕。
実施例19 N-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐N-〔2-〔2-（ジエ
チルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,
3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アセトアミド 100mlのピリジン中における5.0g（0.011モル）の5-
〔〔（2-ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕‐N,N-ジエ
チル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール‐2-エタンアミンの溶液を1.2g（0.015モル）のア
セチルクロライドで処理し、２時間還流下で加熱しつい
で１のH2O中に注いだ。生成した沈殿を集め、乾燥さ
せそして再結晶させて生成物を得た。
他の5-（モノ置換アミノ）‐2-（置換）‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは同様の方法で
N5においてアシル化される。
実施例20 5-〔〔Ｎ′‐〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐N-エチ
ル〕アミノ〕‐N,N-ジエチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン 25℃においてTHF中におけるLiAlH4（0.025モル）の1M溶
液25mlを30分かけて25mlのTHF中における5.0g（0.01モ
ル）のN-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐N-〔2-〔2-
（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アセトアミドの
溶液で少しずつ処理した。この混合物を２時間還流下で
加熱し、放置して室温に冷却させそして過剰のLiAlH4が
分解されるまでH2Oで少しずつ処理した。この混合物を1
0gのMgSO4で処理し、30分間攪拌しそして過した。不
溶性物質を３回THFで洗浄しそして液を一緒にし、こ
れを真空中で濃縮して乾固させた。残留物を晶出させそ
して乾燥させて生成物を得た。
他の5-（ジアルキルアミノ）‐2-（置換）‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは同様の方法
で対応するアシル化された中間体から製造される。
実施例21 N,N-ジエチル‐7,10-ジメトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタン
アミン 400mlのDMF中における16.2g（0.046モル）の1-クロロ‐
5,8-ジメトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9-オ
ンおよび9.1g（0.069モル）の2-（ジエチルアミノエチ
ル）ヒドラジンの混合物を６時間25℃で攪拌した。累積
した沈殿を集めそして乾燥させて融点が188〜190℃であ
る14.8gの生成物を得た。
1-クロロ‐5,8-ジメトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサン
テン‐9-オンは以下のようにして製造される。
9.5g（0.048モル）の2-アミノ‐3,6-ジメトキシ安息香
酸〔「J.Indian Chem.Soc.」第86（４）巻第257頁（195
9）〕、4.6ml（0.11モル）の50％NaOH水溶液、60mlのH2
Oおよび3.3g（0.048モル）のNaNO2からなる溶液を15ml
の濃HClおよびあらかじめ塩／氷浴中で−５℃に冷却さ
れた20gの氷片の混合物にゆつくり加えた。添加中充分
な攪拌を保持しそして温度を５℃以下に保持した。添加
完了後、混合物を１時間０℃で攪拌し、酢酸カリウムで
中和（pH5.5）しそしてこれを細流状態で冷却しながら
窒素下で75mlのH2O中における22.2g（0.15モル）のカリ
ウムエチルキサンテートの80℃溶液に加えた。添加中多
くの窒素が発生し（発泡し）そしてその温度を75〜80℃
に維持するために必要とされるような加熱を適用した。
窒素下で反応混合物を20℃に冷却しそして濃HClで酸性
（pH3）にした。分離された油状物質を、空気との接触
を最小に保ちながらCH2Cl2（2X）中に抽出した。抽出物
を一緒にし、窒素下で乾燥させ（MgSO4で）そして窒素
の流れを使用して蒸気浴上で濃縮して茶褐色油状物を得
た。この粗2,5-ジメトキシ‐6-チオ安息香酸を直ちに40
mlの熱無水EtOH中に溶解しそしてこれをナトリウムエト
キシド〔90mlの無水EtOH中に溶解された2.2g（0.096g原
子）のナトリウムビーズ〕中における9.2g（0.048モ
ル）の2,4-ジクロロニトロベンゼンのあらかじめ混合さ
れた25℃混合物を加えた。生成する懸濁液を16時間還流
下で加熱し、真空中で濃縮乾固させついで250mlのエー
テルおよび250mlのH2O中に入れた。各層を分離しそして
その水性層をエーテルで２回抽出して有機可溶性不純物
を除去しついで濃HClで酸性（pH1）にした。生成した固
体を集め、乾燥させついでEtOHから再結晶させて第１群
の生成物を得た。母液を真空中で濃縮乾固させそして残
留物をCH3CNから晶出させて第２群の生成物を得た。母
液を真空中で濃縮乾固させそして残留物をCH2Cl2/MeOH
（15/1）で溶離させながら500gのシリカゲル上でフラツ
シユクロマトグラフイーにかけた。適当なフラクシヨン
を一緒にし、これを真空中で濃縮乾固させそして残留物
をアセトニトリルから晶出させて第３群の生成物を得
た。すべての群を一緒にして7.8gの2-〔〔5-クロロ‐2-
ニトロフエニル）チオ〕‐3,6-ジメトキシ安息香酸（融
点218〜220℃）を得た。
19.7g（0.053モル）の上記安息香酸、600mlのトリフル
オロ酢酸および300mlのトリフルオロ酢酸無水物の混合
物を４時間50℃で攪拌し、さらに別の70mlのトリフルオ
ロ酢酸無水物で処理しそして20時間50℃で攪拌した。反
応混合物を9lのH2O中に注ぎそして累積した沈殿を集め
ついで乾燥させて融点が222〜228℃である16.4gの1-ク
ロロ‐5,8-ジメトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン
‐9-オンを得た。
他の10-ヒドロキシ‐7-メトキシ‐5-ニトロ‐2-（置
換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール、10-メトキシ‐7-ヒドロキシ‐5-ニトロ‐2-（置
換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ールおよび7,10-ジメトキシ‐5-ニトロ‐2-（置換）‐2
H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは
実施例１〜３および21の方法で製造されうる。一つのか
かる化合物は融点が267〜270℃である2-〔2-（ジエチル
アミノ）‐エチル〕‐7-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐10-オー
ル塩酸塩である。この化合物は1-クロロ‐5-メトキシ‐
8-ヒドロキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9-オン
から製造され、そしてこれは順次以下のようにして製造
される。5.8g（0.016モル）の2-〔（5-クロロ‐2-ニト
ロフエニル）チオ〕‐3,6-ジメトキシ安息香酸、50mlの
トルエンおよび3.8g（0.032モル）のチオニルクロライ
ドからなる懸濁液を２時間還流下で加熱し、真空中で濃
縮乾固させついで50mlのニトロベンゼン中に溶解した。
この溶液を、その温度を添加中35℃以下に保ちながら3.
6g（0.026モル）のAlCl3で少しずつ処理した。この混合
物を70℃で２時間攪拌し、一夜冷蔵庫中で冷却しそして
400mlの氷冷H2O中に注いだ。この混合物をCH2Cl2で４回
抽出しそして抽出物を一緒にし、乾燥させ（MgSO4で）
ついで真空中で濃縮して乾固させた。残留物を石油エー
テルおよび熱MeOH中で引続いて磨砕しそしてDMFから再
結晶させて融点が272〜273℃である1.2gの生成物を得
た。
実施例22 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐7,10-ジメトキシ‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタン
アミン 3.1gのN,N-ジエチル‐7,10-ジメトキシ‐5-ニトロ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-
エタンアミンを水素化しそして生成物を実施例４に記載
のように単離して融点が134〜139℃である2.3gを得た。
他の5-アミノ‐7,10-（ジメトキシ、ヒドロキシメトキ
シおよびジヒドロキシ）‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは実施例４の方法
で適当な７および／または10-メトキシ‐2-（置換）‐5
-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イン
ダゾールから製造されうる。一つのかかる化合物は融点
が229〜233℃である5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミ
ノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール‐7,10-ジオール塩酸塩である。
実施例23 3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐7,10-
ジメトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕‐2-オキサゾリ
ジノン 2.2g（0.0055モル）の5-アミノ‐N,N-ジエチル‐7,10-
ジメトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾール‐2-エタンアミンおよび1.6（0.011モル）の
3-（β‐クロロエチル）‐2-オキサゾリジノンの混合物
を実施例10に記載の方法で処理して融点が250℃以上
（分解）である1.6gの表題化合物を得た。
たとえばNH、NH2またはOHのような反応性基をもつ側鎖
を含有する化合物を除いて、他の7,10-ジメトキシ‐5-
（アルキルアミノまたはアシルアミノ）‐2-（置換）‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは
実施例５〜11の方法で製造される。かかる場合にはこれ
ら反応性基は実施例12〜14に記載のようにしてまず保護
されなければならない。
ついでこれらの誘導された化合物は、ベンジル基が保護
基として使用される場合以外は実施例４に記載のように
して5-アミノ化合物に還元される。この場合、還元は触
媒としてラネーニツケルを使用してMeOH、THFまたはMeO
H/THF混合物中で実施される。ついで5-アミノ化合物は
実施例５、７、８、９、10および15の方法で誘導されて
7,10-ジメトキシ‐5-（モノアルキル化またはアシル
化）‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-
cd〕インダゾールになる。
7,10-ジメトキシ‐5-（モノアルキルアミノまたはアシ
ルアミノ）‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾールは実施例18の方法でN5におい
てアシル化され得そしてアシル誘導体は実施例20の方法
でLiAlH4を使用して還元されて7,10-ジメトキシ‐5-
（ジ置換アミノ）‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピ
ラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールになる。
実施例24 2-〔〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐7,10
-ジメトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕エタ
ノール 5.9g（0.012モル）の3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミ
ノ）エチル〕‐7,10-ジメトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミノ〕エ
チル〕‐2-オキサゾリジノン、70mlのメタノール性2N K
OH、50mlのTHFおよび35mlのH2Oからなる混合物を処理
し、そしてCHCl3抽出物を真空中で濃縮させて乾固させ
た後に残留物をCH3CNから晶出させる以外は実施例16に
記載のようにして生成物を単離させて融点が119〜123℃
である1.9gの生成物を得た。
他の7,10-ジメトキシ‐2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール類は実施例15〜
18の方法で製造される。
実施例25 2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐5-〔〔2-〔〔2-ヒ
ドロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐7,10-ジ
オール臭化水素酸塩 100mlのエチレンジクロライド中における1.9g（0.0039
モル）の2-〔〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチ
ル〕‐7,10-ジメトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕
アミノエタノールの懸濁液を注射器により4.5ml（12g、
0.047モル）の三臭化硼素で処理し、２日間25℃で攪拌
し、さらに別の2.0ml（5.2g、0.021モル）の三臭化硼素
で処理しそして２時間50℃で加熱した。この反応混合物
を５℃に冷却し、100mlのMeOHで少しずつ処理しついで
空気の流れを使用しながら蒸発させて50mlにした。沈殿
を集めそしてMeOHから再結晶させて融点が243〜245℃で
ある2.0gの生成物を２つの群で得た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐7,10-ジオールは実施例25の方法
で対応する7,10-ジメトキシプレカーサーから製造され
る。一つのかかる化合物は融点283℃（分解）である2-
〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐5-ニトロ‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐7,10-ジ
オール臭化水素酸塩である。
実施例26 N,N-ジエチル‐9-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン 30mlのキシレン中における1.2g（0.0091モル）の2-（ジ
エチルアミノエチル）ヒドラジン、2.0g（0.0069モル）
の1-クロロ‐7-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテ
ン‐9-オンおよび0.97g（0.0069モル）の粉末状K2CO3の
混合物を1.5時間70℃で加熱し、氷浴中で冷却しついで
過した。固体をH2O中で磨砕しそして乾燥させて融点
が154〜156℃である1.4gの生成物を得た。この生成物を
30mlの沸騰EtOH中に入れ、4.0ml（0.004モル）のエタノ
ール性1Nメタンスルホン酸で処理しそして冷却した。生
成する沈殿を集めついで乾燥させて融点が240〜244℃で
ある1.8gの生成物をメタンスルホン酸塩として得た。
1.0gのこの生成物をEtOH中に溶解しついで気体HClで飽
和された過剰のiPrOHで処理して融点が275℃（分解）で
ある0.8gの生成物を塩酸塩として得た。
1-クロロ‐7-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン
‐9-オンは以下のようにして製造される。
〔径路Ａ〕
27.6g（0.16モル）の2-アミノ‐5-メトキシ安息香酸
〔「J.Chem.Soc.」890（1947）参照〕、16.0ml（0.38モ
ル）の50％NaOH水溶液、220mlのH2Oおよび11.4g（0.16
モル）のNaNO2からなる溶液をあらかじめ塩／氷浴中で
−５℃に冷却された65gの氷片および50mlの濃HClの混合
物にゆつくり加えた。添加中充分な攪拌を保持しそして
温度を５℃以下に保つた。添加の完了後、この混合物を
１時間０℃で攪拌し、酢酸カリウムで中和し（pH5.1）
そしてこれを細流状態で冷却しながら窒素下で275mlのH
2O中における76.9g（0.48モル）のカリウムエチルキサ
ンテートの80℃溶液に加えた。添加中多量の窒素が発生
（発泡）しそしてその温度を75〜80℃に維持するために
必要とされるような加熱を適用した。窒素下で反応混合
物を20℃に冷却しそして濃HClで酸性（pH3）にした。こ
の混合物を200mlのCH2Cl2で処理し、振盪させついで
過して不溶性固体を除去した。各層を分離しそしてその
水性相を空気との接触を最小に保ちながら第２の200ml
部分のCH2Cl2で抽出した。抽出物を一緒にし、窒素下で
乾燥させ（MgSO4で）ついで真空中で濃縮して乾固させ
た。
この粗5-メトキシ‐2-チオ安息香酸を直ちに140mlの熱
無水EtOH中に溶解し、これをナトリウムエトキシド〔33
0mlの無水EtOH中に溶解された7.6g（0.33g原子）のナト
リウム球〕中における31.7g（0.16モル）の2,4-ジクロ
ロニトロベンゼンのあらかじめ混合された25℃混合物に
加えた。生成する懸濁液を１時間還流下で加熱し、真空
中で濃縮乾固させついで400mlのエーテルおよび１のH
2O中に入れた。各層を分離しそしてその水性層をエーテ
ルで２回抽出して有機可溶性不純物を除去しそして濃HC
lで酸性（pH1）にした。生成した固体を集め、乾燥させ
そしてEtOHから再結晶させて融点が184〜186℃である1
9.8gの2-〔〔5-クロロ‐2-ニトロフエニル）‐チオ〕‐
5-メトキシ安息香酸を２つの群で得た。
17.6g（0.058モル）の上記安息香酸、90mlのトルエンお
よび4.6ml（0.064モル）のチオニルクロライドからなる
混合物を２時間還流下で加熱し、真空中で濃縮乾固させ
ついで140mlのニトロベンゼン中に溶解した。添加中温
度を35℃以下に保ちながらこの溶液を7.7g（0.058モ
ル）のAlCO3で少しずつ処理した。この混合物を20時間
室温で攪拌しそして800mlの氷冷H2O中に注いだ。混合物
を１時間攪拌しそしてH2Oをタール質残留物から傾瀉し
た。これをH2Oで洗浄しそして沸騰MeOH中で磨砕して融
点が235〜238℃である8.2gの生成物を得た。５、６、７
または８位置にアルコキシ置換基またはベンジルオキシ
置換基を含有する他の1-クロロ‐4-ニトロ‐9H-チオキ
サンテン‐9-オンは適当に置換された安息香酸から出発
して同様方法で製造されうる。
〔径路Ｂ〕
100mlのテトラヒドロフラン中における3.0g（0.125モ
ル）の油不含水素化ナトリウムの氷冷された懸濁液を10
分間に12.2g（0.052モル）の2,6-ジクロロ‐3-ニトロ安
息香酸「Ber.」第70B巻第1526頁（1937）〕で少しずつ
処理した。10分間攪拌した後、この懸濁液を50mlのテト
ラヒドロフラン中における7.0g（0.05モル）の4-メトキ
シベンゼンチオール〔「J.Am.Chem.Soc.」第54巻第4100
頁（1934）〕で少しずつ処理した。０℃で30分間攪拌し
た後、冷却浴を外しそして混合物を12時間25℃に維持し
た。この混合物を150mlの10％HCl水溶液で酸性にし、つ
いで200mlの酢酸エチルで処理した。有機層を分離しそ
してその水性相を100mlの酢酸エチルで抽出した。有機
相を一緒にし、これを乾燥させ（MgSO4で）そして濃縮
した黄色固体にし、これを溶離溶媒としてジクロロメタ
ン／メタノール（8:1）を使用してシリカゲル上でフラ
ツシユクロマトグラフイーに付することにより精製し
て、トルエンからの晶出後に融点が154〜157℃である1
1.9gの6-クロロ‐2-〔（4-メトキシフエニル）チオ〕‐
3-ニトロ安息香酸を得た。
10.2g（0.03モル）の上記安息香酸、360mlのトリフルオ
ロ酢酸および180mlのトリフルオロ酢酸無水物からなる
混合物を12時間室温で攪拌した。この溶液を濃縮しそし
て残留固体をメタノールから磨砕して融点が234〜237℃
である9.2gの生成物を得た。５、６、７または８位置に
アルコキシ置換基またはベンジルオキシ置換基を有する
他の1-クロロ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9-オン
は適当に置換されたベンゼンチオールから出発して同様
方法で製造されうる。
実施例27 N,N-ジエチル‐5-ニトロ‐9-フエニルメトキシ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-
エタンアミン 30mlのキシレン中における1.2g（0.0091モル）の2-（ジ
エチルアミノエチル）ヒドラジン、2.7g（0.0069モル）
の1-クロロ‐4-ニトロ‐7-フエニルメトキシ‐9H-チオ
キサンテン‐9-オンおよび0.97g（0.0069モル）の粉末
状K2CO3の混合物を反応させそして2.0gの生成物を実施
例26に記載のようにして単離させた。
他の9-（メトキシ、フエニルメトキシ、またはp-ハロ‐
あるいはp-メトキシ置換フエニルメトキシ）‐5-ニトロ
‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾールは実施例１〜３、21、26および27の方法で
製造される。
実施例28 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐9-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン 3.0gのN,N-ジエチル‐9-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタン
アミンを水素化しそして生成物を実施例４に記載のよう
にして単離させて融点が152〜153℃である1.8gの生成物
を得た。
他の5-アミノ‐9-メトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは実施例４の方
法で適当な9-メトキシ‐2-（置換）‐5-ニトロ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから
製造される。
実施例29 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐9-フエニルメトキシ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-
エタンアミン 0.47g（0.001モル）のN,N-ジエチル‐5-ニトロ‐9-フエ
ニルメトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾール‐2-エタンアミン、0.5gのラネーニツケル
および100mlのMeOHからなる混合物を50.0psiの初期圧お
よび25℃においてパールシエーカー中で水素化した。こ
の混合物を過しそして液を濃縮乾固させた。残留物
を適当な溶媒から晶出させて生成物を得た。
他の5-アミノ‐9-（フエニルまたは置換フエニル）‐メ
トキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾールは実施例29の方法で適当な5-ニトロ
‐9-フエニルメトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから製造される。
実施例30 3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐9-メト
キシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕‐2-オキサゾリジノン 16.0g（0.043モル）の5-アミノ‐N,N-ジエチル‐9-メト
キシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール‐2-エタンアミンおよび32.0g（0.21モル）の3-
（β‐クロロエチル）‐2-オキサゾリジノンの混合物を
反応させそして生成物を単離させて融点が135〜138℃で
ある15.2gを得た。この反応は反応を150℃で２時間実施
する代わりに100℃で13時間実施する以外は実施例10に
記載のようにしてなされた。
生成物を最小量の熱EtOH中に溶解しそして沈殿が完了す
るまで気体状HClで飽和されたi-PrOHで処理した。固体
を集めそしてEtOHから再結晶させて融点が212℃（分
解）である1.1gの生成物を塩酸塩として得た。
たとえばNH、NH2またはOHのような反応性基をもつ側鎖
を含有する化合物を除いた他の7-、8-、9-、10-（メト
キシ、フエニルメトキシ、p-ハロ‐またはp-メトキシ置
換フエニルメトキシ）‐5-（モノアルキル化またはアシ
ル化）‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾールは実施例５〜11の方法で製造され
る。かかる場合それらの反応性基は実施例12〜14に記載
のようにしてまず保護されなければならない。
これらの誘導された化合物はついでベンジル基が保護基
として使用される場合以外は実施例４に記載のようにし
て5-アミノ化合物に還元される。この場合、これらの還
元は触媒としてラネーニツケルを使用してMeOH、THFま
たはMeOH/THF混合物中で実施される。ついでこれらの5-
アミノ化合物は実施例５、７、８、９、10および15の方
法で誘導されて7-、8-、9-、10-（メトキシ、フエニル
メトキシ、またはp-ハロ‐またはp-メトキシ‐置換フエ
ニルメトキシ）‐5-（モノアルキル化またはアシル化）
‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾールになる。
7-、8-、9-、10-（メトキシ、フエニルメトキシ、また
はp-ハロ‐またはp-メトキシ‐置換フエニルメトキシ）
‐5-（モノアルキル化またはアシル化）‐2-（置換）‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは
実施例19の方法でN5においてアシル化されそしてそれら
のアシル誘導体は実施例20の方法でLiAlH4を使用して還
元されて7-、8-、9-、10-（メトキシ、フエニルメトキ
シ、またはp-ハロ‐またはp-メトキシ‐置換フエニルメ
トキシ）‐5-（ジ置換アミノ）‐2-（置換）‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールになりう
る。
実施例31 2-〔〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐9-メ
トキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
ゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕エタノール 8.0g（0.017モル）の3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミ
ノ）エチル〕‐9-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕
‐2-オキサゾリジノン、70mlのメタノール性2N KOH、35
mlのTHFおよび35mlのH2Oからなる混合物を処理しそして
生成物を実施例24に記載のようにして単離して融点が11
1〜115℃である6.4gの生成物を得た。
実施例32 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-
オール 2.0g（0.0054モル）の5-アミノ‐N,N-ジエチル‐9-メト
キシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾ
ール‐2-エタンアミンおよび40mlの48％HBrの混合物を
３時間不活性雰囲気（N2）下で130℃において加熱し、
放置して室温に冷却させしめそして200mlのH2O中に注い
だ。この混合物を50％NaOH水溶液で塩基性にした。つい
でそのpHを2N HClで8.5に調整しそして生成したガムをC
H2Cl2、Et2OおよびH2Oで順次磨砕くしついでEtOHから再
結晶させて融点が224〜232℃である1.2gの生成物を得
た。
この生成物（1.2g）を最小量の熱EtOH中に溶解しそして
沈殿が完了するまで気体状HClで飽和されたi-PrOHで処
理した。固体を集めそしてEtOHから再結晶させて融点が
279℃（分解）である1.2gの生成物を塩酸塩として得
た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐9-オールは実施例32の方法で対応
する9-メトキシプレカーサーから製造される。
実施例33 2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐5-〔〔2-〔（2-ヒ
ドロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-オール
塩酸塩 5.0g（0.0094モル）の2-〔〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐9-フエニルメトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミ
ノ〕エチル〕アミノ〕エタノール、0.2gの20％Pd/Cおよ
び100mlのHOAcからなる混合物を50psiの初期圧力および
25℃においてパールシエーカー中で水素化した。この混
合物を過しそして液を真空中で濃縮して小容量に
し、300mlのH2Oで処理しそしてそのpHを50％NaOH水溶液
で6.5に調整した。この混合物をCHCl3で３回抽出しそし
て抽出物を一緒にし、乾燥させ（MgSO4）ついで真空中
で濃縮して乾固させる。残留物を最小量のEtOH中に溶解
しそして沈殿が完了するまでi-PrOHで処理した。固体を
集めそして再結晶させて生成物を得た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐7,8,9または10-オールは実施例33
の方法で対応する７、８、９または10（フエニルおよび
置換フエニル）‐メトキシプレカーサーから製造され
る。
実施例34 3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐9-ヒド
ロキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
ゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕‐2-オキサゾリジノ
ン 3.5g（0.0075モル）の3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミ
ノ）エチル〕‐9-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕
‐2-オキサゾリジノンおよびジクロロメタン中における
三臭化硼素の１モル濃度溶液15mlからなる混合物を15分
間還流で加熱した。この懸濁液を冷却しそして飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液中に注いだ。その水性混合物をジ
クロロメタン／メタノール（4:1）の混合物で抽出し
た。その有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4で）
そして蒸発させて残留物を得、これを2-プロパノールで
磨砕して2.6gの生成物を得た。
0.5gの生成物を最小量の熱EtOH中に溶解しそして沈殿が
完了するまでHClで飽和された2-PrOHで処理した。固体
を集めそして65℃で乾燥させて融点が223〜226℃（分
解）である0.7gの生成物を塩酸塩として得た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐9-オールは実施例34の方法で対応
する9-メトキシプレカーサーから製造される。
実施例35 2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐5-〔〔2-〔（2-ヒ
ドロキシエチル〕アミノエチル〕アミノ‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-オール 2.0g（0.0043モル）の3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミ
ノ）エチル〕‐9-ヒドロキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミノ〕エチ
ル〕エチル〕‐2-オキサゾリジノンおよび100mlのメタ
ノール性2N KOHからなる溶液を18時間還流で加熱しそし
て実施例16に記載のようにして単離させて粗生成物を得
た。溶離剤として酢酸エチル/MeOH（3:1）を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけて0.9gの純粋な
生成物を得た。実施例34に記載のように塩生成を行なつ
て融点が224〜234℃（分解）である0.9gの生成物を塩基
塩として得た。
実施例36 N,N-ジエチル‐7-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン 80mlのDMF中における1.8g（0.0137モル）の2-（ジエチ
ルアミノエチル）ヒドラジン、3.0g（0.0093モル）の1-
クロロ‐5-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9
-オンの混合物を実施例21に記載のように反応させて2.7
gの生成物を得た。
1-クロロ‐5-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン
‐9-オンは実施例26の方法で2-メトキシベンゼンチオー
ル〔「Ber.」第32巻第1136頁（1899）〕から製造され
る。
他の7-（メトキシ、フエニルメトキシ、またはp-ハロ‐
またはp-メトキシ‐置換フエニルメトキシ）‐5-ニトロ
‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾールは実施例１〜３、21、26および36の方法で
製造される。
実施例37 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐7-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン N,N-ジエチル‐7-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン
を実施例４に記載のように水素化して生成物を得た。
他の5-アミノ‐7-メトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは実施例４の方
法で適当な7-メトキシ‐2-（置換）‐5-ニトロ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから
製造される。
実施例38 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐7-メトキシ‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩 30mlのEtOH中における3.5g（0.0095モル）の5-アミノ‐
N,N-ジエチル‐7-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミンおよび5.8g
（0.0283モル）の2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩の
溶液を実施例６に記載のように反応させて1.6gの生成物
を得た。
実施例39 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐7-オール臭化水素酸塩 エチレンジクロライド中における2.3g（0.0047モル）の
N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル‐7-メトキシ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩および過剰の
三臭化硼素の懸濁液を実施例25に記載のように反応させ
て2.4gの生成物を得た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐7-オールは実施例25の方法で対応
する7-メトキシプレカーサーから製造される。
実施例40 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐7-
オール 実施例32に記載のように5-アミノ‐N,N-ジエチル‐7-メ
トキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
ゾール‐2-エタンアミンを48％HBrと反応させて生成物
を得た。
他の5-アミノ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐7-オールは実施例32の方法
で適当な5-アミノ‐7-メトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから製造さ
れる。
実施例41 N,N-ジエチル‐8-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン 100mlのDMF中における2.2g（0.0169モル）の2-（ジエチ
ルアミノエチル）ヒドラジン、3.7g（0.0115モル）の1-
クロロ‐6-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9
-オンの混合物を実施例21に記載のように反応させて3.4
gの生成物を得た。
1-クロロ‐6-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン
‐9-オンは実施例26の方法で3-メトキシベンゼンチオー
ル〔「Ber.」第43巻第2485頁（1910）〕から製造され
る。
他の8-（メトキシ、フエニルメトキシ、またはp-ハロ‐
またはp-メトキシ‐置換フエニルメトキシ）‐5-ニトロ
‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕
インダゾールは実施例１〜３、21、26および41の方法で
製造される。
実施例42 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐8-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン N,N-ジエチル‐8-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン
を実施例４に記載のようにして水素化して生成物を得
た。
他の5-アミノ‐8-メトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは実施例４の方
法で適当な8-メトキシ‐2-（置換）‐5-ニトロ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから
製造される。
実施例43 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐8-メトキシ‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩 40mlのEtOH中における4.5g（0.0122モル）の5-アミノ‐
N,N-ジエチル‐8-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミンおよび7.5g
（0.0366モル）の2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩の
溶液を実施例６に記載のように反応させて2.4gの生成物
を得た。
実施例44 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐8-オール臭化水素酸塩 エチレンジクロライド中における5.0g（0.0102モル）の
N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル‐7-メトキシ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩および過剰の
三臭化硼素の懸濁液を実施例25に記載のようにして反応
させて4.8gの生成物を得た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐8-オールは実施例25の方法で対応
する8-メトキシプレカーサーから製造される。
実施例45 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐8-
オール 実施例32に記載のように5-アミノ‐N,N-ジエチル‐8-メ
トキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
ゾール‐2-エタンアミンを48％HBrと反応させて生成物
を得た。
他の5-アミノ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐8-オールは実施例32の方法
で適当な5-アミノ‐8-メトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから製造さ
れる。
実施例46 N,N-ジエチル‐10-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン 110mlのDMF中における2.5g（0.0192モル）の2-（ジエチ
ルアミノエチル）ヒドラジン、4.2g（0.0131モル）の1-
クロロ‐8-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9
-オンの混合物を実施例21に記載のように反応させて2.7
gの生成物を得た。
1-クロロ‐8-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン
‐9-オンは実施例26の方法で製造される。
他の10-（メトキシ、フエニルメトキシ、またはp-ハロ
‐またはp-メトキシ‐置換フエニルメトキシ）‐5-ニト
ロ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾールは実施例１〜３、21、26および46の方
法で製造される。
実施例47 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐10-メトキシ‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ン N,N-ジエチル‐10-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
ンを実施例４に記載のように水素化して生成物を得た。
他の5-アミノ‐10-メトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは実施例４の
方法で適当な10-メトキシ‐2-（置換）‐5-ニトロ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから
製造される。
実施例48 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐10-メトキシ
‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール
‐5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩 27mlのEtOH中における3.2g（0.0087モル）の5-アミノ‐
N,N-ジエチル‐10-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミンおよび5.
3g（0.0259モル）の2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩
の溶液を実施例６に記載のように反応させて1.3gの生成
物を得た。
実施例49 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐10-オール臭化水素酸塩 エチレンジクロライド中における1.7g（0.0035モル）の
N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル）‐10-メトキシ
‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール
‐5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩および過
剰の三臭化硼素の懸濁液を実施例25に記載のように反応
させて1.9gの生成物を得た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐10-オールは実施例25の方法で対
応する10-メトキシプレカーサーから製造される。
実施例50 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐10
-オール 実施例32に記載のように5-アミノ‐N,N-ジエチル‐10-
メトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イン
ダゾール‐2-エタンアミンを48％HBrと反応させて生成
物を得た。
他の5-アミノ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐10-オールは実施例32の方
法で適当な5-アミノ‐10-メトキシ‐2-（置換）‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから
製造される。
実施例51 N,N-ジエチル‐3-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン 200mlのDMF中における4.5g（0.0343モル）の2-（ジエチ
ルアミノエチル）ヒドラジン、7.5g（0.0233モル）の1-
クロロ‐2-メトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9
-オンの混合物を実施例21に記載のように反応させて7.6
gの生成物を得た。1-クロロ‐2-メトキシ‐4-ニトロ‐9
H-チオキサンテン‐9-オンは実施例26の方法で2-チオ安
息香酸および2,4-ジクロロ‐5-ニトロアニソール〔「J.
Chem.Soc.Perkin Trans.II」75（1983）〕から製造され
る。
他の3-（メトキシ、フエニルメトキシまたはp-ハロ‐ま
たはp-メトキシ‐置換フエニルメトキシ）‐5-ニトロ‐
2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾールは実施例１〜３、21、26および51の方法で製
造される。
実施例52 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐3-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン N,N-ジエチル‐3-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン
を実施例４に記載のように水素化して生成物を得た。
他の5-アミノ‐3-メトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは実施例４の方
法で適当な3-メトキシ‐2-（置換）‐5-ニトロ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから
製造される。
実施例53 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐3-メトキシ‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩 60mlのEtOH中における7.0g（0.019モル）の5-アミノ‐
N,N-ジエチル‐3-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミンおよび11.6
g（0.0566モル）の2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩
の溶液を実施例６に記載のように反応させて3.1gの生成
物を得た。
実施例54 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐3-オール臭化水素酸塩 エチレンジクロライド中における4.2g（0.0085モル）の
N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル‐3-メトキシ‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩および過剰の
三臭化硼素の懸濁液を実施例25に記載のように反応させ
て3.9gの生成物を得た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐3-オールは実施例25の方法で対応
する3-メトキシプレカーサーから製造される。
実施例55 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐3-
オール 実施例32に記載のように5-アミノ‐N,N-ジエチル‐3-メ
トキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
ゾール‐2-エタンアミンを48％HBrと反応させて生成物
を得た。
他の5-アミノ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐3-オールは実施例32の方法
で適当な5-アミノ‐3-メトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールから製造さ
れる。
実施例56 N,N-ジエチル‐3,9-ジメトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンア
ミン 80mlのDMF中における1.8g（0.0137モル）の2-（ジエチ
ルアミノエチル）ヒドラジン、3.1g（0.0093モル）の1-
クロロ‐2,7-ジメトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテ
ン‐9-オンの混合物を実施例21に記載のように反応させ
て2.4gの生成物を得た。
1-クロロ‐2,7-ジメトキシ‐4-ニトロ‐9H-チオキサン
テン‐9-オンは実施例26の方法で5-メトキシ‐2-チオ安
息香酸および2,4-ジクロロ‐5-ニトロアニソールから製
造される。
他の3,9-ジ‐（メトキシ、フエニルメトキシ、またはp-
ハロ‐またはp-メトキシ‐置換フエニルメトキシ）‐5-
ニトロ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾールは実施例１〜３、21、26および56の
方法で製造される。
実施例57 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐3,9-ジメトキシ‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンア
ミン N,N-ジエチル‐3,9-ジメトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンア
ミンを実施例４に記載のように水素化して生成物を得
た。
他の5-アミノ‐3,9-ジメトキシ‐2-（置換）‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールは実施例４
の方法で適当な3,9-ジメトキシ‐2-（置換）‐5-ニトロ
‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール
から製造される。
実施例58 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐3,9-ジメトキ
シ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾー
ル‐5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩 30mlのEtOH中における3.6g（0.0095モル）の5-アミノ‐
N,N-ジエチル‐3,9-ジメトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピ
ラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミンおよび
5.8g（0.0283モル）の2-ブロモエチルアミン臭化水素酸
塩の溶液を実施例６に記載のように反応させて1.8gの生
成物を得た。
実施例59 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
d〕インダゾール‐3,9-ジオール臭化水素酸塩 エチレンジクロライド中における2.4g（0.0047モル）の
N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル‐3,9-ジメトキシ
‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール
‐5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩および過
剰の三臭化硼素の懸濁液を実施例25に記載のように反応
させて2.2gの生成物を得た。
他の2,5-（ジ置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
2-cd〕インダゾール‐3,9-ジオールは実施例25の方法で
対応する3,9-ジメトキシプレカーサーから製造される。
実施例60 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐3,
9-ジオール 実施例32に記載のように5-アミノ‐N,N-ジエチル‐3,9-
ジメトキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
ンダゾール‐2-エタンアミンを48％HBrと反応させて生
成物を得た。
他の5-アミノ‐2-（置換）‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3,2-cd〕インダゾール‐3,9-ジオールは実施例32の
方法で適当な5-アミノ‐3,9-ジメトキシ‐2-（置換）‐
2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾールか
ら製造される。
実施例61 静脈製剤の調製 ジ塩酸塩としての14.7gの2-〔〔2-〔5-〔〔2-〔〔2-ヒ
ドロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕‐2H〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-イル〕
エチル〕アミノ〕エタノール（実施例18）の溶液を室温
で攪拌しながら１の注射用水中で調製する。この溶液
を各々がベースとして25mgの薬剤を含有している2mlの
溶液を含む500個の5mlバイヤル中に滅菌過しついで窒
素下で密閉する。
あるいはまた、バイヤル中への滅菌過後、水を凍結乾
燥により除去しついでそれらのバイヤルを無菌状態で密
閉して注射前に再溶解される粉末を得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・エフ・ワ−ス アメリカ合衆国ミシガン州（48103）アン ア−バ−・レイベンウツド1156 (72)発明者 ハワ−ド・デイ−・エイチ・シヨウオ−ル タ− アメリカ合衆国ミシガン州（48103）アン ア−バ−・パトリシア900 (56)参考文献 特公 昭47−43960（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】遊離塩基形態での構造式１ 〔式中置換基R3、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロ
    キシまたは炭素原子数１〜４個のアルコキシを表わし、
    R2はANR′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキシルで置
    換された２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分
    枝鎖状アルキレンであり、Ｒ′およびＲ″は水素または
    場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭素原
    子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであるかま
    たはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
    Ｂは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素ま
    たは場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭
    素原子数の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）であ
    る）を表わす｝であり、そしてR5はニトロ、NH2、 NHR′、NR′R2またはNR′Ｒ′（式中Ｒ′は１〜４
    個の炭素原子数のアシル、クロロアセチルまたは である）である〕を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】遊離塩基形態での構造式２ 〔式中、R2はANR′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキ
    シルで置換された２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状
    または分枝鎖状アルキレンであり、Ｒ′およびＲ″は水
    素または場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個
    の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルで
    あるかまたはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
    Ｂは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素ま
    たは場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭
    素原子の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）であ
    る）を表わす｝である〕を有する前記第１項記載のベン
    ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびそ
    の薬学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】遊離塩基形態での構造式4a 〔式中、R2はANR′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキ
    シルで置換された２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状
    または分枝鎖状アルキレンでありＲ′およびＲ″は水素
    または場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の
    炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであ
    るかまたはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数であり、そし
    てＢは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素
    または場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の
    炭素原子数の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）で
    ある）を表わす｝であり、そしてR5はニトロ、NH2、 NHR′、NR′R2またはNR′Ｒ′（式中Ｒ′は１〜４
    個の炭素原子数のアシル、クロロアセチルまたは である）である〕を有する前記第１項記載のベンゾチオ
    ピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬学
    的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】R2がジエチルアミノエチルでありそしてR5
    がNHCH2CH2NHCH2CH2OHである前記第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2がCH2CH2NHCH2CH2OHでありそしてR5がNH
    CH2CH2NHCH2CH2OHである前記第３項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2がジエチルアミノエチルでありそしてR5
    がアミノエチルアミノである前記第３項記載の化合物。
  7. 【請求項７】遊離塩基形態での構造式６ 〔式中、R2はANR′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキ
    シルで置換された２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状
    または分枝鎖状アルキレンであり、Ｒ′およびＲ″は水
    素または場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個
    の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルで
    あるかまたはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
    Ｂは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素ま
    たは場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭
    素原子数の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）であ
    る）を表わす｝である〕を有する前記第１項記載のベン
    ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびそ
    の薬学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】2-〔〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エ
    チル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
    ゾール‐5-イル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕‐エタノー
    ル、 2-〔〔2-〔5-〔〔2-〔（2-ヒドロキシエチル）アミノ〕
    エチル〕アミノ〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-
    cd〕インダゾール‐2-イル〕エチル〕アミノ〕エタノー
    ル、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベン
    ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕1,2-
    エタンジアミン、 N,N-ジエチル‐5-ニトロ‐2H〔１〕‐ベンゾチオピラノ
    〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン、 5-ニトロ‐2H〔１〕‐ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕イ
    ンダゾール‐2-エタンアミン、 2-〔〔2-（5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
    2-cd〕インダゾール‐2-イル）エチル〕アミノ〕エタノ
    ール、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐2H〔１〕‐ベンゾチオピラノ
    〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミン、 N,N-ジエチル‐9-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
    チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベン
    ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕1,3-
    プロパンジアミン、 5-アミノ‐N,N-ジメチル‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
    〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-プロパンアミン、 Ｎ′‐〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕
    ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕
    N,N-ジメチル‐メタンイミダミド、 3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
    〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-
    イル〕アミノ〕エチル〕‐2-オキサゾリジノン、 N,N-ジメチル‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ
    〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-プロパンアミン、 2-〔〔2-（5-アミノ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,
    2-cd〕インダゾール‐2-イル〕エチル〕アミノ〕エタノ
    ール、 2-〔〔2-〔〔2-（2-アミノエチル）‐2H〔１〕ベンゾチ
    オピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕アミノ〕
    エチル〕アミノ〕エタノール、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
    〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-
    オール、 2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐5-〔〔2-〔〔2-ヒ
    ドロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ‐2H〔１〕ベ
    ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-オール、 N-〔2-〔3-（ジメチルアミノ）プロピル〕‐2H〔１〕ベ
    ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐5-イル〕‐
    1,2-エタンジアミン、 3-〔2-〔〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐9-ヒド
    ロキシ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダ
    ゾール‐5-イル〕、 2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐5-〔〔2-〔（2-ヒ
    ドロキシエチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕‐2H〔１〕
    ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐9-オー
    ル、 N,N-ジエチル‐7-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
    チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐7-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
    チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐7-メトキシ‐
    2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
    5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
    ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール‐7-オール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
    〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐7-
    オール、 N,N-ジエチル‐8-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
    チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐8-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
    チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐8-メトキシ‐
    2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
    5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
    ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール‐8-オール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
    〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐8-
    オール、 N,N-ジエチル‐10-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベン
    ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐10-メトキシ‐2H〔１〕ベン
    ゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐10-メトキシ
    ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール
    ‐5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
    ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール‐10-オール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
    〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐10
    -オール、 N,N-ジエチル‐3-メトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベンゾ
    チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐3-メトキシ‐2H〔１〕ベンゾ
    チオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンアミ
    ン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐3-メトキシ‐
    2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐
    5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
    ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール‐3-オール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
    〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐3-
    オール、 N,N-ジエチル‐3,9-ジメトキシ‐5-ニトロ‐2H〔１〕ベ
    ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンア
    ミン、 5-アミノ‐N,N-ジエチル‐3,9-ジメトキシ‐2H〔１〕ベ
    ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐2-エタンア
    ミン、 N-〔2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐3,9-ジメトキ
    シ‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾー
    ル‐5-イル〕‐1,2-エタンジアミン臭化水素酸塩、 5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-（ジエチルア
    ミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール‐3,9-ジオール臭化水素酸塩、 5-アミノ‐2-〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H
    〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐3,
    9-ジオールおよびその薬物学的に許容しうる塩 である前記第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】5-〔2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-〔2-
    （ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオピラ
    ノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐8-オール臭化水素酸塩で
    ある前記第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】5-〔（2-（アミノエチル）アミノ〕‐2-
    〔2-（ジエチルアミノ）エチル〕‐2H〔１〕ベンゾチオ
    ピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール‐8-オール三塩酸塩で
    ある前記第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】遊離塩基形態での構造式16 （式中R2は前記第１項の意味を有しており、そしてR7お
    よびR10は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであ
    るが但しR7およびR10の少くとも一方はヒドロキシまた
    は低級アルコキシである）を有する前記第１項記載のベ
    ンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物および
    その薬学的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】遊離塩基形態での構造式17 （式中R2は前記第１項記載の意味を有しており、そして
    R7およびR10は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
    であるが但しR7およびR10の少くとも一方はヒドロキシ
    または低級アルコキシである）を有する前記第１項記載
    のベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物お
    よびその薬学的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】遊離塩基形態での構造式18 （式中R2は前記第１項記載の意味を有しており、そして
    R7およびR10は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
    であるが但しR7およびR10の少くとも一方はヒドロキシ
    または低級アルコキシである）を有する前記第１項記載
    のベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物お
    よびその薬学的に許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】遊離塩基形態での構造式24 （式中R9はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子を含有
    するアルコキシでありそしてR2は前記第１項記載の意味
    を有する）を有する前記第１項記載のベンゾチオピラノ
    〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬学的に許
    容しうる塩。
  15. 【請求項１５】遊離塩基形態での構造式25 （式中R9はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子を含有
    するアルコキシでありそしてR2は前記第１項記載の意味
    を有する）を有する前記第１項記載のベンゾチオピラノ
    〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬学的に許
    容しうる塩。
  16. 【請求項１６】遊離塩基形態での構造式26 （式中R9はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子を含有
    するアルコキシでありそしてR2は前記第１項記載の意味
    を有する）を有する前記第１項記載のベンゾチオピラノ
    〔4,3,2-cd〕インダゾール化合物およびその薬学的に許
    容しうる塩。
  17. 【請求項１７】構造式１ 〔式中置換基R3、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロ
    キシまたは炭素原子数１〜４個のアルコキシを表わし、
    R2はANR′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキシルで置
    換された２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分
    枝鎖状アルキレンであり、Ｒ′およびＲ″は水素または
    場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭素原
    子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであるかま
    たはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
    Ｂは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素ま
    たは場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭
    素原子数の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）であ
    る）を表わす｝であり、そしてR5はニトロ、NH2、 NHR′、NR′R2またはNR′Ｒ′（式中Ｒ′は１〜４
    個の炭素原子数のアシル、クロロアセチルまたは である）である〕を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール化合物の製造において、 1-クロロ‐4-ニトロ‐9H-チオキサンテン‐9-オンおよ
    びR2‐置換ヒドラジンを反応させてR5がニトロである前
    記式１の化合物を生成させ、そして所望により該化合物
    を還元によってR5がNH2である前記式１の化合物に変換
    させ、そして更に所望によりR5がNH2である得られた化
    合物を、場合により感受性基を保護基で閉塞した後での
    式XR2（式中Ｘはクロロまたはブロモである）を有する
    ハロアルキルアミンによるアルキル化によって、または
    アルデヒドまたはアセタール、ケトンまたはケタールと
    の反応および得られるシッフ塩基の還元によって、また
    は場合により保護基により感受性基を閉塞した後の式
    Ｒ′COOHのアシル化剤の反応性誘導体によるモノアシル
    化およびそのアシル化生成物の還元によってR5がNHR2で
    ある前記式１の化合物に変換させ、そして更に所望によ
    りR5がNHR2である前記化合物を更にアシル化および還元
    させることによりR5がNR′R2である化合物に変換させ、
    そして所望により加水分解または還元により保護基を除
    去しそして遊離塩基または酸付加塩の形で生成物を単離
    することを包含する、前記のベンゾチオピラノ〔4,3,2-
    cd〕インダゾール化合物の製造法。
  18. 【請求項１８】構造式 （式中R3、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロキシ
    ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはp-ハロまた
    はp-メトキシ置換ベンジルオキシである）を有する化合
    物を3-（β‐ハロエチル）‐2-オキサゾリジノンと反応
    させることにより構造式 〔式中R5はN-〔2-（2-オキソ‐3-オキサゾリジニル）‐
    エチル〕アミノ基である）を有するオキサゾリジノンを
    生成させ、そしてこの化合物をアルカリ性加水分解に付
    して構造式 を有する化合物を生成させ、そして必要な場合には加水
    素分解によりベンジルオキシ基を除去しそして遊離塩基
    または酸付加塩の形で生成物を単離することによる、遊
    離塩基の形態での構造式 を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-cd〕インダゾール化
    合物の製法。
  19. 【請求項１９】R3、R7、R8、R9およびR10の１個または
    それ以上がベンジルオキシまたはアルコキシであり、そ
    してベンジルオキシおよびアルコキシ基が加水分解また
    はボロントリブロミドによる処理により除去される前記
    第18項記載の方法。
  20. 【請求項２０】遊離塩基形態での構造式１ 〔式中置換基R3、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロ
    キシまたは炭素原子数１〜４個のアルコキシを表わし、
    R2はANR′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキシルで置
    換された２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分
    枝鎖状アルキレンであり、Ｒ′およびＲ″は水素または
    場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭素原
    子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであるかま
    たはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
    Ｂは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素ま
    たは場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭
    素原子数の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）であ
    る）を表わす｝であり、そしてR5はニトロ、NH2、 NHR′、NR′R2またはNR′Ｒ′（式中Ｒ′は１〜４
    個の炭素原子数のアシル、クロロアセチルまたは である）である〕を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール化合物またはその薬学的に許容しうる
    塩を薬学的に許容し得る担体と組合せて包含している、
    哺乳類の微生物感染処置用の薬学的組成物。
  21. 【請求項２１】遊離塩基形態での構造式１ 〔式中置換基R3、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロ
    キシまたは炭素原子数１〜４個のアルコキシを表わし、
    R2はANR′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキシルで置
    換された２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分
    枝鎖状アルキレンであり、Ｒ′およびＲ″は水素または
    場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭素原
    子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであるかま
    たはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
    Ｂは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素ま
    たは場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭
    素原子数の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）であ
    る）を表わす｝であり、そしてR5はニトロ、NH2、 NHR′、NR′R2またはNR′Ｒ′（式中Ｒ′は１〜４
    個の炭素原子数のアシル、クロロアセチルまたは である）である〕を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール化合物またはその薬学的に許容しうる
    塩を薬学的に許容し得る担体と組合せて包含している、
    哺乳類の白血病処置用の薬学的組成物。
  22. 【請求項２２】遊離塩基形態での構造式１ 〔式中置換基R3、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロ
    キシまたは炭素原子数１〜４個のアルコキシを表わし、
    R2はANR′Ｒ″｛式中Ａは場合によりヒドロキシルで置
    換された２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分
    枝鎖状アルキレンであり、Ｒ′およびＲ″は水素または
    場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭素原
    子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであるかま
    たはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそして
    Ｂは直接的結合またはＯ、ＳまたはNR（Ｒは水素ま
    たは場合によりヒドロキシルで置換された１〜４個の炭
    素原子数の直鎖状または分枝鎖状アルキルである）であ
    る）を表わす｝であり、そしてR5はニトロ、NH2、 NHR′、NR′R2またはNR′Ｒ′（式中Ｒ′は１〜４
    個の炭素原子数のアシル、クロロアセチルまたは である）である〕を有するベンゾチオピラノ〔4,3,2-c
    d〕インダゾール化合物またはその薬学的に許容しうる
    塩を薬学的に許容し得る担体と組合せて包含している、
    哺乳類の実質腫瘍処置用の薬学的組成物。
JP59000111A 1983-01-06 1984-01-05 ベンゾチオピラノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾ−ル化合物 Expired - Lifetime JPH0692415B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45616283A 1983-01-06 1983-01-06
US456162 1983-01-06
US55940283A 1983-12-12 1983-12-12
US559402 1983-12-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5267686A Division JPH0751554B2 (ja) 1983-01-06 1993-10-27 Ｎ−（２−ヒドラジノエチル）−ｎ−〔２−（フェニルメトキシ）エチル〕ベンゼンメタンアミン

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59134794A JPS59134794A (ja) 1984-08-02
JPH0692415B2 true JPH0692415B2 (ja) 1994-11-16

Family

ID=27038136

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59000111A Expired - Lifetime JPH0692415B2 (ja) 1983-01-06 1984-01-05 ベンゾチオピラノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾ−ル化合物
JP5267686A Expired - Lifetime JPH0751554B2 (ja) 1983-01-06 1993-10-27 Ｎ−（２−ヒドラジノエチル）−ｎ−〔２−（フェニルメトキシ）エチル〕ベンゼンメタンアミン

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5267686A Expired - Lifetime JPH0751554B2 (ja) 1983-01-06 1993-10-27 Ｎ−（２−ヒドラジノエチル）−ｎ−〔２−（フェニルメトキシ）エチル〕ベンゼンメタンアミン

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0114002B1 (ja)
JP (2) JPH0692415B2 (ja)
CA (1) CA1206153A (ja)
DE (1) DE3369994D1 (ja)
DK (1) DK174184B1 (ja)
ES (4) ES8600303A1 (ja)
GR (1) GR79496B (ja)
HK (1) HK103089A (ja)
IE (1) IE56749B1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251451A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 Ellen M. Berman Benzoseleno¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
CA1251450A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 David B. Capps Benzopyrano¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
US4806654A (en) * 1987-03-23 1989-02-21 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of benzo(chalcogeno)(4,3,2-cd)indazoles and intermediates thereof
EP0543930A1 (en) * 1990-08-17 1993-06-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal pyrazolines, pyrazolidines and hydrazines
US5569667A (en) * 1995-01-19 1996-10-29 Warner-Lambert Company Treatment of prostate cancer
NZ303528A (en) * 1995-02-27 1998-08-26 Sanofi Winthrop Inc Benzothiopyran[4,3,2-cd]indazole derivatives and medicaments
WO1997002267A1 (en) * 1995-07-06 1997-01-23 University Of Vermont New pyrido-thiopyranoindazoles with antitumor activity
RU2281169C1 (ru) 2004-12-06 2006-08-10 Закрытое акционерное общество "Научно-производственный внедренческий центр "Уральский научно-исследовательский и проектный институт обогащения и механической обработки полезных ископаемых - Техника" (ЗАО НПВЦ "Уралмеханобр - Техника") Флотационная колонная пневматическая машина
US20180104197A9 (en) 2014-05-01 2018-04-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505341A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Parke Davis & Co 2h(1)benzothiopyrano(4,3,2-cd) indazole compounds
US4197249A (en) * 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0114002B1 (en) 1987-03-04
IE56749B1 (en) 1991-12-04
DE3369994D1 (en) 1987-04-09
DK608383D0 (da) 1983-12-30
ES543807A0 (es) 1986-01-16
JPH0751554B2 (ja) 1995-06-05
EP0114002A2 (en) 1984-07-25
GR79496B (ja) 1984-10-30
IE833056L (en) 1984-07-06
ES8505371A1 (es) 1985-05-16
CA1206153A (en) 1986-06-17
JPH06279385A (ja) 1994-10-04
HK103089A (en) 1990-01-05
JPS59134794A (ja) 1984-08-02
DK174184B1 (da) 2002-08-19
DK608383A (da) 1984-07-07
ES8604229A1 (es) 1986-01-16
ES543808A0 (es) 1986-01-16
EP0114002A3 (en) 1984-11-14
ES528713A0 (es) 1985-10-01
ES8600303A1 (es) 1985-10-01
ES8604230A1 (es) 1986-01-16
ES530851A0 (es) 1985-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4556654A (en) Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
JPH0692415B2 (ja) ベンゾチオピラノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾ−ル化合物
EP0103381B1 (en) Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones
US4555572A (en) Pyrazolo[3,4,5-kl]acridine compositions and methods for their production and use
US4604390A (en) Antibacterial benzo(chalcogeno)[4,3,2-cd]indazoles
US4582851A (en) Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor
US4035368A (en) Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds
EP0172632B1 (en) Benzopyrano[4,3,2-cd]indazole compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising the compounds
EP0170412B1 (en) Benzoselenino[4,3,2-cd]indazole compounds, compositions comprising the compounds and processes for producing the compounds
US4621086A (en) Method of treating leukemia with pyrazolo[3,4,5-kl]acridines
AU713107B2 (en) New pyrido-thiopyranoindazoles with antitumor activity
US4588730A (en) Pyrazolo[3,4,5-k1]acridine compositions and methods for their use as antimicrobials
NZ206080A (en) 3-cyano-5-(phenoxy or phenylthio)indol-2-ylamines
US4474961A (en) 1,10[8,9-Benz]phenanthroline
US4423232A (en) Tricyclic isoindole derivatives
US4323572A (en) Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
EXPY Cancellation because of completion of term