JPH068284B2 - 3-thioxo-benzothiazine derivative - Google Patents
3-thioxo-benzothiazine derivativeInfo
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- JPH068284B2 JPH068284B2 JP20042686A JP20042686A JPH068284B2 JP H068284 B2 JPH068284 B2 JP H068284B2 JP 20042686 A JP20042686 A JP 20042686A JP 20042686 A JP20042686 A JP 20042686A JP H068284 B2 JPH068284 B2 JP H068284B2
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Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明化合物は血小板凝集抑制作用，カルシウム拮抗作
用等を有し，循環器官系疾患の治療剤として有用であ
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION "Industrial field of application" The compound of the present invention has a platelet aggregation inhibitory action, a calcium antagonistic action and the like, and is useful as a therapeutic agent for cardiovascular disease.
「従来の技術」 医薬品として有用なベンゾチアジン誘導体に関する研究
はあまり多くなされておらず，特に本願の目的である循
環器官系疾患に有用な化合物を開示した公知文献は，特
開昭５９−１４８７７１号，同６０−１５６６７９号，
同６０−１６６６７４号があるにすぎない。それらは３
−オキソベンゾチアジンを骨格とする化合物を開示して
いるが，３−チオキソ−ベンゾチアジン誘導体について
は何ら開示されていない。"Prior Art" There has been little research on benzothiazine derivatives useful as pharmaceuticals, and in particular, publicly known documents disclosing compounds useful for cardiovascular disease, which is the object of the present application, are disclosed in JP-A-59-148771, No. 60-156679,
There is only No. 60-166674. They are 3
Although a compound having a skeleton of -oxobenzothiazine is disclosed, there is no disclosure of a 3-thioxo-benzothiazine derivative.
３−チオキソ−ベンゾチアジン誘導体に関する技術とし
ては，特開昭６１−４０２６４号があるが，開示してい
る化合物の化学構造は本願化合物と異なっており，その
目的も糖尿病に起因する末梢部異常の治療と異なってい
る。As a technique relating to a 3-thioxo-benzothiazine derivative, there is JP-A No. 61-40264, but the chemical structure of the disclosed compound is different from that of the compound of the present invention, and its purpose is also to treat peripheral abnormalities caused by diabetes. Is different from
「発明が解決しようとする問題点」 循環器官系疾患に有用な３−チオキソ−ベンゾチアジン
誘導体は知られていなかった。本発明は従来技術を基礎
として，より有用な循環器官系疾患治療剤を見い出す事
を目的としたものである。"Problems to be Solved by the Invention" A 3-thioxo-benzothiazine derivative useful for cardiovascular diseases has not been known. The present invention aims to find a more useful therapeutic agent for cardiovascular disease based on the prior art.
「問題を解決する為の手段」 本発明者等は下記の式〔１〕で表わされる各種の３−チ
オキソ−ベンゾチアジン誘導体を合成し，循環器官系疾
患に有用な化合物を見い出した。"Means for Solving Problems" The present inventors have synthesized various 3-thioxo-benzothiazine derivatives represented by the following formula [1] and found compounds useful for circulatory system diseases.
〔式中，Ｒ1は水素原子，低級アルキル基，低級アルコ
キシ基，ハロゲン原子，ニトロ基，シアノ基，ヒドロキ
シ基，ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルカノイルオ
キシ基から選択される１個又は複数の基を示す。 [Wherein R 1 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkanoyloxy group. Show.
Ｒ2は水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，
シアノ基，シクロアルキル基，低級アルキルチオ基，フ
ェニルチオ基又は−Ａ−Ｒ6を示す。R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group,
A cyano group, a cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a phenylthio group, or -A-R 6 shown.
Ｒ3は水素原子，低級アルキル基又は−Ａ−Ｒ7を示す。R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or -A-R 7.
Ｒ4およびＲ5は同一か又は異なって水素原子，ヒドロキ
シ基，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原
子，低級アルカノイルオキシ基，ニトロ基，アミノ基，
低級アルキルアミノ基，低級アルコキシカルボニルオキ
シ基又は−Ｏ−Ｂ−Ｒ8から選択される１個又は複数の
基を示す。R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkanoyloxy group, a nitro group, an amino group,
Lower alkylamino group, one or more groups selected from lower alkoxycarbonyl group or -O-B-R 8.
Ｒ6,R7およびＲ8は同一か又は異なってヒドロキシ基，
ハロゲン原子，低級アルコキシ基， を示す。R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydroxy groups,
Halogen atom, lower alkoxy group, Indicates.
Ｒ9およびＲ10は同一か又は異なって水素原子，低級ア
ルキル基，シクロアルキル基，低級アルカノイル基，フ
ェニルカルボニル基，フェニル基又は置換低級アルキル
基を示し，フェニル基は低級アルキル基，ヒドロキシ
基，低級アルコキシ基，低級アルキレンジオキシ基，ハ
ロゲン原子，ニトロ基，シアノ基，低級アルカノイルオ
キシ基又はハロゲノ低級アルキル基で置換されていても
よい。置換低級アルキル基の置換基はヒドロキシ基，フ
ェニル基，フェニルオキシ基，フェニルカルボニル基又
はピリジル基を示し，該フェニル基，フェニルオキシ
基，フェニルカルボニル基のフェニル環およびピリジル
基は更に低級アルキル基，ヒドロキシ基，低級アルコキ
シ基，低級アルキレンジオキシ基，ハロゲン原子，ニト
ロ基，シアノ基，低級アルカノイルオキシ基又はハロゲ
ノ低級アルキルから選択される１個又は複数の基で置換
されていてもよい。R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkanoyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl group or a substituted lower alkyl group, and the phenyl group is a lower alkyl group, a hydroxy group, It may be substituted with a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower alkanoyloxy group or a halogeno lower alkyl group. The substituent of the substituted lower alkyl group represents a hydroxy group, a phenyl group, a phenyloxy group, a phenylcarbonyl group or a pyridyl group, and the phenyl ring of the phenyl group, the phenyloxy group and the phenylcarbonyl group and the pyridyl group are a lower alkyl group, It may be substituted with one or more groups selected from a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower alkanoyloxy group or a halogeno lower alkyl.
Ｒ11は水素原子，低級アルキル基，フェニル基，ヒドロ
キシ低級アルキル基，フェニル低級アルキル基，フェニ
ルカルボニル基，フェニルカルボニル低級アルキル基，
フェニル−（ヒドロキシ）低級アルキル基を示し，該フ
ェニル環は低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級ア
ルキレンジオキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
もよい。R 11 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a hydroxy lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenylcarbonyl group, a phenylcarbonyl lower alkyl group,
A phenyl- (hydroxy) lower alkyl group is shown, and the phenyl ring may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group or a halogen atom.
Ａは直鎖又は分枝の低級アルキレン基を示す。A represents a linear or branched lower alkylene group.
Ｂはヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖又は分枝
の低級アルキレン基を示す。以下同じ。〕 上記で規定した基をさらにくわしく説明すると，低級ア
ルキル基とはメチル基，エチル基，プロピル基，ヘキシ
ル基等の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示
し，ハロゲン原子とはフツ素，塩素，臭素等を示し，ハ
ロゲノ低級アルキル基とはトリフルオロメチル基等をハ
ロゲン原子で置換された１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基を示し，低級アルコキシ基とはメトキシ基，エ
トキシ基，プロポキシ基，ヘキシルオキシ基等の１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシ基を示し，低級アルカ
ノイルオキシ基とはアセチルオキシ基，プロピオニルオ
キシ基，ヘキサノイルオキシ基等の１〜６個の炭素原子
を有するアルカノイルオキシ基を示し，シクロルアルキ
ル基とはシクロプロピル基，シクロヘキシル基等の３〜
６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示し，低級
アルキレンジオキシ基とはメチレンジオキシ基，エチレ
ンジオキシ基等の２個の酸素原子の間に１〜６個の炭素
原子を有するアルキレン基が存在する基を示し，低級ア
ルカノイル基とはアセチル基，プロピオニル基，ヘキサ
ノイル基等の１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル
基を示す。B represents a linear or branched lower alkylene group which may be substituted with a hydroxy group. same as below. The group defined above will be explained in more detail. The lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a hexyl group, and a halogen atom means a fluorine atom. , Chlorine, bromine, etc., and a halogeno lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which a trifluoromethyl group or the like is substituted with a halogen atom, and a lower alkoxy group means a methoxy group, an ethoxy group. , 6 such as propoxy group and hexyloxy group
Lower alkanoyloxy group refers to an alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an acetyloxy group, a propionyloxy group, and a hexanoyloxy group, and a cyclolalkyl group. Is a cyclopropyl group, cyclohexyl group, etc.
A cycloalkyl group having 6 carbon atoms is shown, and a lower alkylenedioxy group is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms between two oxygen atoms such as methylenedioxy group and ethylenedioxy group. Is present, and the lower alkanoyl group is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms such as acetyl group, propionyl group and hexanoyl group.
本発明化合物は，既知の方法を組み合わせて製造するこ
とができるが，以下にその例を示す。The compound of the present invention can be produced by combining known methods, examples of which are shown below.
式〔II〕で表わされる３−オキソ体をラウエツソン試薬
または五硫化リンと反応させ，式〔I〕で表わされる化
合物を得る。 〔II〕は，既知の方法（特開昭５９−１４８７７１号，
同６０−１６６６７４号）により合成することができ
る。The 3-oxo compound represented by the formula [II] is reacted with Lawetson's reagent or phosphorus pentasulfide to obtain the compound represented by the formula [I]. [II] is a known method (JP-A-59-148771,
No. 60-166674).
置換基の種類に応じて，必要ならば以下の(A)および(B)
の反応を行うことができる。Depending on the type of substituents, if necessary, the following (A) and (B)
Can be carried out.
(A)式〔Ｉ〕において，Ｒ4またはＲ5がヒドロキシ基を
示し場合（簡単に説明する為，Ｒ5をヒドロキシ基と
し，式〔III〕で示す。），必要に応じて以下の反応を
行なう。(A) In the formula [I], when R 4 or R 5 represents a hydroxy group (for the sake of simplicity, R 5 is a hydroxy group and represented by the formula [III]). Do.
（式中，ＸおよびＹはハロゲン原子または，メタンスル
ホニルオキシ基を示す。以下同じ。） 上記反応は，水素化ナトリウム等の塩基の存在下，有機
溶媒中で行なうことができる。 (In the formula, X and Y represent a halogen atom or a methanesulfonyloxy group. The same applies hereinafter.) The above reaction can be carried out in an organic solvent in the presence of a base such as sodium hydride.
式〔IV〕で示される化合物は，さらに必要に応じて，ア
ミン誘導体を炭酸ナトリウム等の塩基の存在下（必要な
らばヨウ化ナトリウム等の触媒を用い）有機溶媒中作用
させ，式〔Ｖ〕で示される化合物に導くことができる。The compound represented by the formula [IV] is further reacted with an amine derivative in an organic solvent in the presence of a base such as sodium carbonate (if necessary, using a catalyst such as sodium iodide) to give a compound of the formula [V] To a compound represented by
(B)式〔Ｉ〕において，Ｒ3が水素原子を示す場合（式
〔VI〕），必要に応じて以下の反応を行なう。 (B) In the formula [I], when R 3 represents a hydrogen atom (formula [VI]), the following reaction is carried out if necessary.
上記反応は，水素化ナトリウム等の塩基の存在下，有機
溶媒中で行なうことができる。 The above reaction can be carried out in an organic solvent in the presence of a base such as sodium hydride.
式〔VII〕で示される化合物は，さらに必要に応じて，
アミン誘導体を炭酸ナトリウム等の塩基の存在下（必要
ならばヨウ化ナトリウム等の触媒を用い）有機溶媒中作
用させ，式〔VIII〕で示される化合物に導くことができ
る。If necessary, the compound represented by the formula [VII] is
The amine derivative can be reacted with an organic solvent in the presence of a base such as sodium carbonate (if necessary, using a catalyst such as sodium iodide) to give a compound represented by the formula [VIII].
本発明化合物は酸の塩とすることができる。酸の塩は無
機又は有機酸を用い，通常の方法で得られる。医薬とし
て許容される塩の例として，塩酸塩，硫酸塩，リン酸
塩，乳酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，シュウ酸塩，
クエン酸塩，メタンスルホン酸塩，安息香酸塩，ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩等が挙げられる。 The compound of the present invention may be a salt of an acid. The acid salt can be obtained by an ordinary method using an inorganic or organic acid. Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, maleate, fumarate, oxalate,
Examples thereof include citrate, methanesulfonate, benzoate, p-toluenesulfonate and the like.
本発明化合物は，１個以上の不斉炭素原子を有するの
で，立体異性体が存在するが，それらの異性体も本発明
の範囲に包含される。Since the compound of the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, stereoisomers exist, and those isomers are also included in the scope of the present invention.
本発明化合物は経口でも非経口でも投与することができ
る。剤型としては，錠剤，カプセル，顆粒，散剤，坐
剤，注射剤，点眼剤等があげられる。投与量は症状，剤
型等により決められるが，通常，１日１〜５，０００mg
好ましくは１０〜１，０００mgを１回又は数回に分け投
与する。The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. The dosage form includes tablets, capsules, granules, powders, suppositories, injections, eye drops and the like. The dose is determined according to symptoms, dosage form, etc., but usually 1 to 5,000 mg daily
Preferably, 10 to 1,000 mg is administered once or in several divided doses.
「実施例」 実施例１ ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニ
ル〕−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン フマル酸塩の製造 ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニ
ル〕−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン（2.8ｇ）を無水トルエン１０ｍに熱時溶解
し，ラウエツソン試薬（1.1ｇ）を加え１００℃で３時
間加熱攪拌する。溶媒を減圧留去後，残渣をシリカゲル
カラムクロマトで精製する。得られる油状物を酢酸エチ
ルに溶解し，フマル酸のエタノール溶液を加え析出する
結晶を取し，標記化合物2.7ｇ（79.0％）を得る。"Example" Example 1 3,4-dihydro-2- [5-methoxy-2- [4-
[N-methyl-N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] butoxy] phenyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate Production 3,4-dihydro-2- [5-methoxy-2- [4-
[N-methyl-N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] butoxy] phenyl] -4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine (2.8 g) Is dissolved in 10 m of anhydrous toluene under heating, Lawetson's reagent (1.1 g) is added, and the mixture is heated with stirring at 100 ° C. for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography. The obtained oily substance is dissolved in ethyl acetate, an ethanol solution of fumaric acid is added, and the precipitated crystals are collected to obtain 2.7 g (79.0%) of the title compound.
融点166〜168℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1，以下同じ）：1463,1370,1184,108
0,1033 実施例１と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。Melting point 166 to 168 ° C (ethanol) IR (KBr, cm -1 , the same applies below): 1463,1370,1184,108
The following compounds can be obtained in the same manner as in Example 1.
・３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−〔３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニ
ル〕−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン フマル酸塩 融点143〜145℃（エタノール−酢酸エチル） ＩＲ：1462,1370,1182,1080,1023 ・３，４−ジヒドロ−２−〔５−クロロ−２−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−４−メチル−３
−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン フマル酸
塩 融点185〜188℃（エタノール−酢酸エチル） ＩＲ：1457,1370,1247,1079,670 ・３，４−ジヒドロ−２−〔２−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）−５−ニトロフェニル〕−４−メチル−３
−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン フマル酸
塩 ＩＲ：1463,1255,1076 ・３，４−ジヒドロ−２−〔２−〔５−（Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−メチルアミノ）ペントキシ〕−５−メトキ
シフェニル〕−２，４−ジメチル−３−チオキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン 塩酸塩 ＩＲ：1465,1215,1080 ・３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔４−（Ｎ−（３，４
−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ）ブトキ
シ）フェニル〕−２，４−ジメチル−３−チオキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン シュウ酸塩 ＩＲ：1460,1232,1079 ・３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−４−メ
チル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
シュウ酸塩 融点137〜139℃（メタノール−酢酸エチル） ＩＲ：1458,1371,1240,1180,1080,1033 ・３，４−ジヒドロ−４，７−ジメチル−２−〔２−３
−ジメチルアミノプロポキシ）−５−メトキシフェニ
ル〕−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
フマル酸塩 融点157〜159℃（エタノール−酢酸エチル） ＩＲ：1461,1367,1242,1219,1080 ・３，４−ジヒドロ−７−クロロ−２−〔２−〔５−
（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）ペントキ
シ〕−５−メトキシフェニル〕−４−メチル−３−チオ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン 塩酸塩 ＩＲ：1470,1241,1079 ・３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔４−（Ｎ−（３，４
−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブトキ
シ〕フェニル〕−４−メチル−２−メチルチオ−３−チ
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン シュウ酸塩 ＩＲ：1462,1235,1078 ・３，４−ジヒドロ−４−〔３−（Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−チオキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン シュウ酸塩 融点148〜149℃（メタノール−酢酸エチル） ＩＲ：1495,1445,1397,1229,1023 ・３，４−ジヒドロ−７−クロロ−２−〔２，５−ジメ
トキシフェニル）−４−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（３，４，５−トリメトキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロピル〕−３−チオキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン 酢酸塩 ＩＲ：1455,1225,1080 ・３，４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−４−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロピル〕−３−チオキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン フマル酸塩 ＩＲ：1470,1182,1080,1033 ・３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−
４−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチ
レンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕ブチル〕
−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン フマ
ル酸塩 ＩＲ：1475,1180,1080 ・３，４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４
−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕ブ
チル〕−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン シュウ酸塩 ＩＲ：1495,1181,1080 ・３，４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，
４，５−トリメトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕
プロピル〕−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン シュウ酸塩 ＩＲ：1455,1223,1079 実施例２ ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジンの製造 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン（30.1ｇ）を無水トルエン（８０ｍ
）に懸濁し，ラウエツソン試薬（22.2ｇ）を加え，１
００℃で４時間加熱攪拌する。溶媒を減圧留去後，残渣
オイルをシリカゲルカラムクロマトで精製し，標記化合
物22.3ｇ（70.3％）を得る。* 3,4-dihydro-2- [5-methoxy-2- [3-
[N-methyl-N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propoxy] phenyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate Melting point 143-145 ° C (ethanol-ethyl acetate) IR: 1462,1370,1182,1080,1023 · 3,4-dihydro-2- [5-chloro-2- (3-dimethylaminopropoxy) phenyl] -4-methyl -3
-Thioxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate Melting point 185 to 188 ° C (ethanol-ethyl acetate) IR: 1457,1370,1247,1079,670 ・ 3,4-dihydro-2- [2- (3- Dimethylaminopropoxy) -5-nitrophenyl] -4-methyl-3
-Thioxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate IR: 1463,1255,1076 .3,4-dihydro-2- [2- [5- (N-cyclohexyl-N-methylamino) pentoxy] -5- Methoxyphenyl] -2,4-dimethyl-3-thioxo-2H
-1,4-benzothiazine hydrochloride IR: 1465,1215,1080 * 3,4-dihydro-2- [4- [4- (N- (3,4
-Dimethoxyphenethyl) -N-methylamino) butoxy) phenyl] -2,4-dimethyl-3-thioxo-2
H-1,4-benzothiazine oxalate IR: 1460,1232,1079 .3,4-dihydro-2- [4- [3- (N-methyl-
N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propoxy] phenyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine
Oxalate Melting point 137-139 ° C (methanol-ethyl acetate) IR: 1458,1371,1240,1180,1080,1033 ・ 3,4-dihydro-4,7-dimethyl-2- [2-3
-Dimethylaminopropoxy) -5-methoxyphenyl] -3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine
Fumarate Melting point 157-159 ° C (Ethanol-ethyl acetate) IR: 1461,1367,1242,1219,1080 ・ 3,4-dihydro-7-chloro-2- [2- [5-
(N-Cyclohexyl-N-methylamino) pentoxy] -5-methoxyphenyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine hydrochloride IR: 1470,1241,1079.3,4-dihydro- 2- [4- [4- (N- (3,4
-Dimethoxyphenethyl) -N-methylamino] butoxy] phenyl] -4-methyl-2-methylthio-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine oxalate IR: 1462,1235,1078.3,4-dihydro -4- [3- (N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -N-methylamino] propyl]-
2- (2,5-dimethoxyphenyl) -3-thioxo-
2H-1,4-benzothiazine oxalate Melting point 148 to 149 ° C (methanol-ethyl acetate) IR: 1495,1445,1397,1229,1023 · 3,4-dihydro-7-chloro-2- [2,5- Dimethoxyphenyl) -4- [3- [N-methyl-N- [2
-[(3,4,5-Trimethoxy) phenoxy] ethyl] amino] propyl] -3-thioxo-2H-1,4
-Benzothiazine acetate IR: 1455,1225,1080 * 3,4-dihydro-2- (2,5-dimethoxyphenyl) -2-methyl-4- [3- [N-methyl-N- [2
-[(3,4-Methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propyl] -3-thioxo-2H-1,4
-Benzothiazine fumarate IR: 1470,1182,1080,1033 .3,4-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-
4- [4- [N-methyl-N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] butyl]
-3-Thioxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate IR: 1475,1180,1080 .3,4-dihydro-2- (2,5-dimethoxyphenyl) -2- [4- [N-methyl- N- [2-[(3,4
-Methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] butyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine oxalate IR: 1495,1181,1080 .3,4-dihydro-2- (2 , 5-dimethoxyphenyl) -2- [3- [N-methyl-N- [2-[(3,
4,5-Trimethoxy) phenoxy] ethyl] amino]
Propyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4
-Benzothiazine oxalate IR: 1455,1223,1079 Example 2 3,4-dihydro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -4-methyl-3-thioxo-2H-1,
Preparation of 4-benzothiazine 3,4-dihydro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -4-methyl-3-oxo-2H-1,4
-Benzothiazine (30.1g) with anhydrous toluene (80m
), Add Lawetson's reagent (22.2 g),
Heat and stir at 00 ° C. for 4 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residual oil is purified by silica gel column chromatography to obtain 22.3 g (70.3%) of the title compound.
融点１４９〜１５０．５℃（エタノール） ＩＲ：3132,1430,1380,1263,1196,1078 実施例２と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。Melting point 149 to 150.5 ° C (ethanol) IR: 3132,1430,1380,1263,1196,1078 The following compounds can be obtained by the same method as in Example 2.
・３，４−ジヒドロ−７−クロロ−２−（２−ヒドロキ
シ−５−メトキシフェニル）−４−メチル−３−チオキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン ＩＲ：1450,1385,1195,1040 ・３，４−ジヒドロ−４，７−ジメチル−２−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−チオキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン ＩＲ：1452,1383,1250,1196 ・３，４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン ＩＲ：1470,1368,1235,1198、1043 ・３，４−ジヒドロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキ
シフェニル）−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン ＩＲ：1375,1266,1199 ・３，４−ジヒドロ−２（２−ヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン ＩＲ：1527,1348,1200 ・３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−チオキソ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン ＩＲ：1420,1265,1201 ・３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン ＩＲ：1380,1270,1198 実施例３ ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−〔４−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニ
ル〕−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン フマル酸塩の製造 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル）−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン（2.5ｇ）のジメチルホルムアミド
（１０ｍ）溶液を６０％水素化ナトリウム（0.35ｇ）
のジメチルホルムアミド（５ｍ）懸濁液に窒素雰囲気
下，氷冷攪拌しながら滴下する。滴下終了後，室温で２
０分間攪拌した後，１，４−ジブロモブタン（5.2ｇ）
のジメチルホルムアミド（５ｍ）溶液を加える。反応
液を５０℃で1.5時間攪拌した後，酢酸エチルと水との
混液に入れる。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸
マグネシウム乾燥後，減圧濃縮し，３，４−ジヒドロ−
２−〔２−（４−ブロモブトキシ）−５−メトキシフェ
ニル〕−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジンの粗油状物2.6ｇ（71.8％）を得る。（Ｉ
Ｒ：1470,1235,1195,1040）この油状物をジメチルホル
ムアミド（１０ｍ）溶液とし，Ｎ−メチル−Ｎ−２−
〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ（1.3ｇ）および炭酸カリウム（1.6ｇ）を加え，８
０℃で２時間加熱攪拌する。反応液をクロロホルムと水
との混液に入れる。有機層を１Ｎ塩酸，飽和重曹水，
水，飽和食塩水の順で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル溶液とし、フ
マル酸のエタノール溶液を加え，析出する結晶を取
し，標記化合物2.8ｇ（71.3％）を得る。得られた化合
物の物性は実施例１で得られた化合物の物性と一致し
た。-3,4-dihydro-7-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine IR: 1450,1385,1195,1040-3 , 4-Dihydro-4,7-dimethyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -3-thioxo-2
H-1,4-benzothiazine IR: 1452,1383,1250,1196 * 3,4-dihydro-2- (2,5-dimethoxyphenyl) -3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine IR: 1470,1368 , 1235,1198,1043.3,4-dihydro-2- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -4-methyl-3-thioxo-2H-1,
4-benzothiazine IR: 1375,1266,1199 * 3,4-dihydro-2 (2-hydroxy-5-nitrophenyl) -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4
-Benzothiazine IR: 1527,1348,1200 * 3,4-dihydro-2,4-dimethyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -3-thioxo-2
H-1,4-benzothiazine IR: 1420,1265,1201 .3,4-dihydro-2- (4-hydroxyphenyl)
-4-Methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine IR: 1380,1270,1198 Example 3 3,4-dihydro-2- [5-methoxy-2- [4-
[N-methyl-N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] butoxy] phenyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate Production 3,4-dihydro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -4-methyl-3-thioxo-2H-1,
A solution of 4-benzothiazine (2.5 g) in dimethylformamide (10 m) was added to 60% sodium hydride (0.35 g).
Was added dropwise to a dimethylformamide (5 m) suspension prepared in step 1 above under nitrogen cooling with stirring. 2 at room temperature after dropping
After stirring for 0 minutes, 1,4-dibromobutane (5.2 g)
Dimethylformamide (5 m) solution of is added. The reaction solution is stirred at 50 ° C. for 1.5 hours and then added to a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 3,4-dihydro-
2.6 g (71.8%) of a crude oil of 2- [2- (4-bromobutoxy) -5-methoxyphenyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine are obtained. (I
R: 1470,1235,1195,1040) This oil was used as a dimethylformamide (10 m) solution, and N-methyl-N-2-
[(3,4-Methylenedioxy) phenoxy] ethylamino (1.3 g) and potassium carbonate (1.6 g) were added,
Heat and stir at 0 ° C. for 2 hours. Add the reaction solution to a mixture of chloroform and water. The organic layer is 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate,
Wash with water and saturated saline in this order, and then dry over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue is made into an ethyl acetate solution, fumaric acid in ethanol is added, and the precipitated crystals are taken to obtain 2.8 g (71.3%) of the title compound. The physical properties of the compound obtained were in agreement with those of the compound obtained in Example 1.
実施例３と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。The following compound can be obtained in the same manner as in Example 3.
・３，４−ジヒドロ−７−クロロ−２−〔２−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）−５−メトキシフェニル〕−
４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン 塩酸塩 ＩＲ：1465,1240,1080 ・３，４−ジヒドロ−２−〔２−〔３−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−４−メ
チル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
フマル酸塩 ＩＲ：1470,1258,1180 以下の化合物は実施例３と同様の方法で得られ，その物
性は実施例１で得た化合物の物性と一致した。* 3,4-dihydro-7-chloro-2- [2- (3-dimethylaminopropoxy) -5-methoxyphenyl]-
4-Methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine hydrochloride IR: 1465,1240,1080 .3,4-dihydro-2- [2- [3- [N-methyl-
N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propoxy] phenyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine
Fumarate IR: 1470, 1258, 1180 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 3, and the physical properties thereof were the same as those of the compound obtained in Example 1.
・３，４−ジヒドロ−４−〔３−〔Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−チオキソ−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン シュウ酸塩 融点１４８〜１４９℃（メタノール−酢酸エチル） ＩＲ：1495,1445,1397,1229,1023 ・３，４−ジヒドロ−２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−４−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロピル〕−３−チオキソ−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン フマル酸塩 ＩＲ：1470,1182,1080,1033 ・３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔３−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−４−メ
チル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
シュウ酸塩 融点１３７〜１３９℃（メタノール−酢酸エチル） ＩＲ：1458,1371,1240,1180,1080,1033 「発明の効果」 本発明は血小板凝集阻害作用およびカルシウム拮抗作用
を有し，循環器官系疾患の治療剤として有用な新規化合
物を提供するものである。* 3,4-dihydro-4- [3- [N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -N-methylamino] propyl]-
2- (2,5-dimethoxyphenyl) -3-thioxo-
2H-1,4-benzothiazine oxalate Melting point 148 to 149 ° C (methanol-ethyl acetate) IR: 1495,1445,1397,1229,1023 · 3,4-dihydro-2- (2,5-dimethoxyphenyl)- 2-methyl-4- [3- [N-methyl-N- [2
-[(3,4-Methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propyl] -3-thioxo-2H-1,4
-Benzothiazine fumarate IR: 1470,1182,1080,1033 .3,4-dihydro-2- [4- [3- [N-methyl-
N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propoxy] phenyl] -4-methyl-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazine
Oxalate Melting point 137-139 ° C (methanol-ethyl acetate) IR: 1458,1371,1240,1180,1080,1033 "Effect of the invention" The present invention has a platelet aggregation inhibitory action and a calcium antagonistic action, and has a circulatory system. The present invention provides a novel compound useful as a therapeutic agent for diseases.
Claims (1)
類。 〔式中，Ｒ1は水素原子，低級アルキル基，低級アルコ
キシ基，ハロゲン原子，ニトロ基，シアノ基，ヒドロキ
シ基，ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルカノイルオ
キシ基から選択される１個又は複数の基を示す。 Ｒ2は水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基，
シアノ基，シクロアルキル基，低級アルキルチオ基，フ
ェニルチオ基又は−Ａ−Ｒ6を示す。 Ｒ3は水素原子，低級アルキル基又は−Ａ−Ｒ7を示す。 Ｒ4およびＲ5は同一か又は異なって水素原子，ヒドロキ
シ基，低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原
子，低級アルカノイルオキシ基，ニトロ基，アミノ基，
低級アルキルアミノ基，低級アルコキシカルボニルオキ
シ基又は−Ｏ−Ｂ−Ｒ8から選択される１個又は複数の
基を示す。 Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は同一か又は異なってヒドロキシ
基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基， を示す。 Ｒ9およびＲ10は同一か又は異なって水素原子，低級ア
ルキル基，シクロアルキル基，低級アルカノイル基，フ
ェニルカルボニル基，フェニル基又は置換低級アルキル
基を示し，フェニル基は低級アルキル基，ヒドロキシ
基，低級アルコキシ基，低級アルキレンジオキシ基，ハ
ロゲン原子，ニトロ基，シアノ基，低級アルカノイルオ
キシ基又はハロゲノ低級アルキル基で置換されていても
よい。 置換低級アルキル基の置換基はヒドロキシ基，フェニル
基，フェニルオキシ基，フェニルカルボニル基又はピリ
ジル基を示し，該フェニル基，フェニルオキシ基，フェ
ニルカルボニル基のフェニル環およびピリジル基は更に
低級アルキル基，ヒドロキシ基，低級アルコキシ基，低
級アルキレンジオキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基，シ
アノ基，低級アルカノイルオキシ基又はハロゲノ低級ア
ルキルから選択される１個又は複数の基で置換されてい
てもよい。 Ｒ11は水素原子，低級アルキル基，フェニル基，ヒドロ
キシ低級アルキル基，フェニル低級アルキル基，フェニ
ルカルボニル基，フェニルカルボニル低級アルキル基，
フェニル−（ヒドロキシ）低級アルキル基を示し，該フ
ェニル環は低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級ア
ルキレンジオキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
もよい。 Ａは直鎖又は分枝の低級アルキレン基を示す。 Ｂはヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖又は分枝
の低級アルキレン基を示す。〕1. A compound represented by the formula [I] and salts thereof. [Wherein R 1 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkanoyloxy group. Show. R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group,
A cyano group, a cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a phenylthio group, or -A-R 6 shown. R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or -A-R 7. R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkanoyloxy group, a nitro group, an amino group,
Lower alkylamino group, one or more groups selected from lower alkoxycarbonyl group or -O-B-R 8. R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are a hydroxy group, a halogen atom, a lower alkoxy group, Indicates. R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkanoyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl group or a substituted lower alkyl group, and the phenyl group is a lower alkyl group, a hydroxy group, It may be substituted with a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower alkanoyloxy group or a halogeno lower alkyl group. The substituent of the substituted lower alkyl group represents a hydroxy group, a phenyl group, a phenyloxy group, a phenylcarbonyl group or a pyridyl group, and the phenyl ring of the phenyl group, the phenyloxy group and the phenylcarbonyl group and the pyridyl group are a lower alkyl group, It may be substituted with one or more groups selected from a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower alkanoyloxy group or a halogeno lower alkyl. R 11 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a hydroxy lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenylcarbonyl group, a phenylcarbonyl lower alkyl group,
A phenyl- (hydroxy) lower alkyl group is shown, and the phenyl ring may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group or a halogen atom. A represents a linear or branched lower alkylene group. B represents a linear or branched lower alkylene group which may be substituted with a hydroxy group. ]
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