WO2011024987A1 - Aromatic fused heterocyclic derivative and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Aromatic fused heterocyclic derivative and pharmaceutical composition containing same Download PDF

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WO2011024987A1
WO2011024987A1 PCT/JP2010/064665 JP2010064665W WO2011024987A1 WO 2011024987 A1 WO2011024987 A1 WO 2011024987A1 JP 2010064665 W JP2010064665 W JP 2010064665W WO 2011024987 A1 WO2011024987 A1 WO 2011024987A1
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unsubstituted
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裕樹 立花
努 桝田
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for treating a disease or condition involving histamine H4 receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
  • Histamine interacts with four receptors of the G-protein coupled superfamily (histamine H1, H2, H3 and H4 receptors), allergic reaction through H1 receptor, gastric acid secretion through H2 receptor, H3 receptor It expresses various physiological functions such as neurotransmission in the central nervous system through the body.
  • the histamine H4 receptor is a 7-transmembrane G protein-coupled receptor consisting of 390 amino acids with about 40% homology to the H3 receptor. It is mainly expressed in blood cells such as eosinophils, mast cells, dendritic cells, and T cells, and particularly highly expressed in eosinophils and mast cells (Non-patent Documents 1 and 2). .
  • histamine H4 receptor has been confirmed to be expressed in synovial cells collected from rheumatic patients (Non-patent Documents 3 and 4), and is also expressed in synovial cells collected from osteoarthritis patients. It has been confirmed (Non-Patent Document 5), and expression has also been confirmed in intestinal cells (Non-Patent Document 6). Furthermore, it has been reported that the expression level of histamine H4 receptor is also increased in intranasal polyps (Non-patent Document 7). The pharmacological properties of the histamine H4 receptor have also been revealed by several specific ligands.
  • eosinophil migration and morphological changes, and increased expression of CD11b / CD18 and CD54 are known to be effects caused by binding of histamine to the H4 receptor (Non-patent Document 8).
  • the histamine H4 receptor is also known to be involved in calcium influx in mast cells (Non-patent Document 9), to be involved in regulation of cytokine production in dendritic cells (Non-patent Document 10), and the like. The action is various.
  • histamine H4 receptor is involved in the accumulation of mast cells induced by histamine (Non-patent document 9), peritonitis model induced by zymosan (Non-patent document 11) and pleurisy model (non-patent document) Involvement in neutrophil infiltration in literature 12), involvement in eosinophil infiltration in an asthma model by ovalbumin (Non-patent document 10), and involvement in itch (non-patent document 13) have been reported. Yes. It is described in Patent Documents 1, 2, 3 and 4 that an aromatic heterocyclic derivative acts on a histamine H4 receptor, but neither compound describes nor suggests the compound of the present invention.
  • the present invention provides a novel compound having an action of regulating histamine H4 receptor.
  • the present inventors have an action of regulating histamine H4 receptor, and are useful for the prevention and / or treatment of diseases mediated by histamine H4 receptor.
  • the inventors discovered a new compound and completed the invention described below.
  • a histamine H4 modulator comprising a salt or a solvate thereof.
  • R 1a is halogen
  • R 1b are each independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, Carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl
  • R a and R b come together
  • R 4 is substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino
  • Z represents —C (R 11 ) — or —N—
  • R 11 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, hydroxy, cyano
  • R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group,
  • R a is hydrogen;
  • R b is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, (3) - The compound according to any one of (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. (9) The compound according to any one of (3) to (8) above, wherein X is —O—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (3) to (10) above, which is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl Or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (3) to (11) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Prevention of a disease involving a histamine H4 receptor comprising administering the compound according to any one of (3) to (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Or treatment method.
  • the compound according to any one of (3) to (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving histamine H4 receptor Use of solvates.
  • a histamine H4 modulator comprising a salt or a solvate thereof.
  • a method for treating and / or preventing a disease or condition involving histamine H4 receptor which comprises administering the compound according to (1 ⁇ ) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. .
  • R a and R b come together
  • R 4 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino
  • —Z— represents —C (R 11 ) — or —N—
  • R 11 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alky
  • R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group,
  • R a is hydrogen;
  • R b is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, the (3.alpha.) ⁇
  • (10 ⁇ ) -X— is —O—, the compound according to any one of the above (3 ⁇ ) to (9 ⁇ ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (3 ⁇ ) to (10 ⁇ ), which is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl Or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (3 ⁇ ) to (11 ⁇ ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (14 ⁇ ) a disease involving histamine H4 receptor comprising administering a compound according to any one of (3 ⁇ ) to (11 ⁇ ), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or How to treat and / or prevent a condition.
  • histamine H4 receptor agonist, partial agonist, inverse agonist and antagonist, particularly antagonist
  • histamine H4 receptor is It is useful as a therapeutic agent for diseases involved.
  • respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD); rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, psoriasis, inflammatory colitis, ulcerative colitis, lupus Inflammatory diseases such as atherosclerosis; effective for pain relief including neuropathic pain and nociceptive pain.
  • the compounds of the present invention have a high affinity for histamine receptors, in particular histamine H4 receptors, subtype selectivity (selectivity for histamine H1, H2, and H3 receptors, in particular selectivity for H3 receptors) and Since it has high selectivity for other receptors, it can be a medicament with reduced side effects (for example, influence on motor function).
  • the compound of the present invention has high stability, high oral absorption, high solubility, good bioavailability, low clearance, long half-life, high sustained efficacy, and / or liver enzyme There are also advantages such as low inhibitory activity.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a combination of an effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and the like
  • pharmaceutically acceptable carriers well known in the art Can be used to produce a pharmaceutical composition according to a conventional method.
  • the dosage unit dosage form can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose and administration route. Specifically, oral preparations such as tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, and parenterals such as injections, suppositories, ointments, patches, aerosols, etc. Agents. These dosage unit forms are formulated according to methods well known in the art.
  • the amount of the compound of the present invention to be contained in the above preparation can be appropriately changed depending on the dosage form, administration route, administration schedule and the like.
  • the administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention is appropriately determined according to the dosage form of the preparation, the age, sex, weight, symptom level and other conditions of the patient, and is oral, subcutaneous, transdermal, rectal, nasal It can be selected from various routes such as inner and oral cavity.
  • the dose of the compound of the present invention contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the selected route of administration, patient age, sex, weight, disease state, type of the compound administered, other conditions, etc. Although it is appropriately selected, in the case of oral administration to adults, it is usually 0.05 to 1000 mg / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. These pharmaceutical compositions of the present invention can be administered once a day or divided into a plurality of times.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl includes linear or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • Alkyl moieties such as “haloalkyl”, “alkylamino”, “alkylimino”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfamoyl”, “alkylcarbamoyl”, “arylalkyl”, “arylalkylamino”, “alkylsulfinyl”, etc. Is as defined above for “alkyl”.
  • alkyl part of “alkyloxy” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • alkyloxy moiety such as “haloalkyloxy” and “alkyloxyimino” has the same meaning as the above “alkyloxy”.
  • alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio and the like.
  • alkyloxycarbonyl has the same meaning as the above “alkyloxy”. Examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like.
  • alkyl part of “alkylcarbamoyl” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • Examples thereof include mono- or dialkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, and dipropylcarbamoyl groups.
  • Alkenyl includes straight or branched alkenyl having 2 to 6, preferably 2 to 3, carbon atoms having one or more double bonds at any position. Examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl and the like.
  • alkenyl part of “alkenyloxy” has the same meaning as the above “alkenyl”.
  • alkenyl part of “alkenylthio” has the same meaning as the above “alkenyl”. Examples thereof include vinylthio, propenylthio, isopropenylthio, butenylthio, isobutenylthio, prenylthio, butadienylthio, pentenylthio, isopentenylthio, pentadienylthio, hexenylthio, isohexenylthio, hexadienylthio and the like.
  • Alkynyl includes linear or branched alkynyl having 2 to 6, preferably 2 to 3, carbon atoms having one or more triple bonds at any position. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond. Examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, various pentynyl isomers, and the like.
  • alkynyl part of “alkynyloxy” has the same meaning as the above “alkynyl”.
  • alkynyl For example, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy and the like can be mentioned.
  • C2-C6 alkynyloxy is used.
  • Alkynylthio has the same meaning as the above “alkynyl” in the alkynyl moiety.
  • alkynyl in the alkynyl moiety.
  • ethynylthio, propynylthio, butynylthio, pentynylthio and the like can be mentioned.
  • C2-C6 alkynylthio is used.
  • “Acyl” refers to R—C ( ⁇ O) — (for example, R is “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl”, “heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “ A non-aromatic heterocyclic group, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”, which is hydroxy, carboxy, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen”, as described above or below, respectively.
  • “Sulfonyloxy” means —O—S ( ⁇ O) 2 —R (for example, R is “alkyl” or “alkenyl” as described above, or “aryl”, “heteroaryl”, “non-aromatic carbocycle” described later.
  • acyl part of “acylamino” and “acylimino” has the same meaning as the above “acyl”.
  • Carbamoyl refers to —C ( ⁇ O) —NR X R Y (eg, R X and R Y are each independently hydrogen, the above “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl” described below, “Heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic heterocyclic group”, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”, which are each independently hydroxy, carboxy, or “Alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen”, “alkyloxy”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryl” described later A group which may be substituted with “oxycarbonyl” or the like.
  • “Sulfinyl” refers to —S ( ⁇ O) —R (R represents the above “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl”, “heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “non- An aromatic heterocyclic group, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl.” These are each independently hydroxy, carboxy, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen” as described above or below.
  • “Sulfonyl” refers to —S ( ⁇ O) 2 —R (wherein R is “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl”, “heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “ A non-aromatic heterocyclic group, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”, each independently of hydroxy, carboxy, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “ A group which may be substituted with “halogen”, “alkyloxy”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryloxycarbonyl” and the like) Is included.
  • sulfamoyl refers to —S ( ⁇ O) 2 —NR X R Y (for example, R X and R Y are each independently hydrogen, the above “alkyl” or “alkenyl”, or the “aryl” described below.
  • Heteroaryl “non-aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic heterocyclic group”, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”, each independently hydroxy, carboxy, or “Alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen”, “alkyloxy”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryl” described later A group which may be substituted with “oxycarbonyl” or the like.
  • “Cycloalkane” includes monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic rings having 3 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the monocyclic cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane.
  • Examples of the polycyclic cycloalkane include norbornane and tetrahydronaphthalene.
  • Cycloalkyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkane”.
  • monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • polycyclic cycloalkyl include norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl and the like.
  • “Cycloalkanediyl” includes a divalent group derived from the above “cycloalkane”.
  • Examples of the monocyclic cycloalkanediyl include cyclopropanediyl, cyclobutanediyl, cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, cycloheptanediyl, cyclooctanediyl, cyclononanediyl, cyclodecandidiyl and the like.
  • Examples of polycyclic cycloalkanediyl include norbornanediyl.
  • cycloalkyl part of “cycloalkyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkyl”.
  • cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, cyclononyloxy, cyclodecyloxy and the like can be mentioned.
  • polycyclic cycloalkyloxy include norbornyloxy, tetrahydronaphthalen-5-yloxy, tetrahydronaphthalen-6-yloxy and the like.
  • “Cycloalkene” includes a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond.
  • Examples of the monocyclic cycloalkene include cyclopentene and cyclohexene.
  • Examples of the polycyclic cycloalkene include norbornene and indene.
  • Cycloalkenyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenyl include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenyl include norbornenyl, inden-1-yl, inden-2-yl, inden-3-yl and the like.
  • Cycloalkenediyl includes a divalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenediyl include cyclopentenediyl, cyclohexenediyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenediyl include norbornene diyl.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkenyl”.
  • cycloalkenyloxy examples include norbornenyloxy and indenyloxy.
  • non-aromatic carbocycle includes a ring selected from the above “cycloalkane” and the above “cycloalkene”. Examples thereof include monocyclic rings such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, and cyclohexene, and polycyclic rings such as norbornane, tetrahydronaphthalene, norbornene, and indene.
  • monocyclic rings such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, and cyclohexene
  • polycyclic rings such as norbornane, tetrahydronaphthal
  • non-aromatic carbocyclic group includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic carbocyclic group”. For example, it contains a group selected from “cycloalkyl” and “cycloalkenyl”.
  • non-aromatic carbocyclic moiety of “non-aromatic carbocyclic oxy” has the same meaning as the above “non-aromatic carbocycle”. For example, it contains a group selected from “cycloalkyloxy” and “cycloalkenyloxy”.
  • aromatic carbocycle includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned.
  • Aryl means a monovalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • aryl part of “arylsulfonyloxy” has the same meaning as the above “aryl”.
  • aryl For example, phenylsulfonyloxy, 1-naphthylsulfoneoxy and the like can be mentioned.
  • Arylalkyl includes a group in which the above “alkyl” is substituted with the above “aryl”. For example, benzyl, phenethyl and the like can be mentioned.
  • the aryl part of “aryloxy”, “aryloxycarbonyl”, “arylalkylamino”, “arylsulfinyl” and “arylalkyl” has the same meaning as the above “aryl”.
  • “Aromatic carbocyclic diyl” includes a divalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. For example, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene and the like can be mentioned.
  • Heterocycle means a 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom, and / or sulfur atom in the ring, A ring in which two or more of them are independently fused, or A 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the “aromatic carbocycle”, the “cycloalkane” or the “cycloalkene”.
  • An aromatic or non-aromatic fused ring derived from the above ring.
  • monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorphone, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, etc.
  • heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “heterocycle”.
  • Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as, dioxanyl, oxathiolanyl, thianyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolinyl, tetrahydroisothiazolinyl
  • a ring group For example, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Diazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazo Examples include condensed heterocyclic groups
  • the “aromatic heterocycle” includes the above “heterocycle” which is an aromatic ring.
  • a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic ring in which two or more of them are independently fused, An aromatic ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
  • indole isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxadiazole, benzoisothiazole, benzo
  • examples thereof include condensed aromatic heterocycles such as thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, benzimidazoline and the like.
  • non-aromatic heterocyclic ring of A ring triazole, pyrazole, imidazole and pyrrole are preferable.
  • Heteroaryl includes a monovalent group derived from the above “aromatic heterocycle”.
  • a 5- to 7-membered aromatic cyclic group having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic cyclic group in which two or more of them are independently fused, An aromatic group in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
  • Aryl For example, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazozolyl, benzoxiazozolyl, benzothiazozolyl Condensation such as ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazolothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazolinyl Heteroaryl.
  • non-aromatic heterocycle includes those that are non-aromatic rings among the above-mentioned “heterocycle”.
  • a 5- to 7-membered non-aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring A non-aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
  • a ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “cycloalkane” or “cycloalkene”;
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is one or more of the above “aromatic carbocycle” or “non-aromatic carbocycle”.
  • fused rings For example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydro Monocyclic non-aromatic heterocycles such as thiazoline, tetrahydroisothiazoline, Examples thereof include condensed non-aromatic heteroaromatic rings such as indoline, isoindoline, benzopyran, benzodioxane, tetrahydroquinoline, benzo [d] oxazol-2 (3H) -one, tetrahydrobenzothiophen
  • non-aromatic heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic heterocyclic ring”.
  • non-aromatic heterocyclic moiety of “non-aromatic heterocyclic oxy”, “non-aromatic heterocyclic alkylamino” and “non-aromatic heterocyclic alkyl” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocyclic”.
  • Substituents for “substituted amino” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the following group: Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), hydroxyalkyl (eg, hydroxyethyl, —C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, etc.), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl), alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy) Etc.), haloalkyloxy (eg CF 3 O), alkenyloxy (eg vinyloxy,
  • Substituted non-aromatic carbocyclic group “substituted aryl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted heteroaryl”, “substituted arylalkyl”, “substituted heteroarylalkyl”, “substituted non-aromatic carbon” ”Ring oxy”, “substituted non-aromatic heterocyclic oxy”, “substituted aryloxy”, “substituted aryloxycarbonyl”, “substituted heteroaryloxy”, “substituted non-aromatic carbocycle”, and “substituted non-aromatic heterocyclic”
  • Substituents for “ring” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.),
  • the present invention includes all possible isomers, including these, and their Includes mixtures.
  • one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compound of general formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • the compound of general formula (I) includes all radiolabeled compounds of the compound of general formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of compounds of general formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. is there. Examples of isotopes that can be incorporated into the compound of the general formula (I) of the present invention include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, and 35, respectively.
  • the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound of general formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula I, for example, by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This process comprises reacting a compound of general formula (I) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. It may be included.
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates, and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the compound according to the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, alkali metals (such as lithium, sodium or potassium), alkaline earth metals (such as magnesium or calcium), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphorus Acid or hydroiodic acid) and organic acids (acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, and salts with p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.).
  • hydrochloric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like are preferable.
  • prodrug of the present invention any form known in the art can be adopted.
  • Prodrugs take the metabolic mechanism of the body in reverse, and in their original form do not show drug action or only show very weak activity, but they show pharmacological activity only after being metabolized in vivo Or it has been modified to increase its pharmacological activity.
  • salts and solvates, esters, amides and the like can also be mentioned as examples of prodrugs.
  • “Modulators” include agonists, partial agonists, inverse agonists and antagonists.
  • “Histamine H4 modulator” includes histamine H4 receptor modulators, ie, histamine H4 receptor agonists, histamine H4 receptor partial agonists, histamine H4 receptor inverse agonists, histamine H4 receptor antagonists To do.
  • R 2 is Rather than the group indicated by —X— is —O—, and R a and R b are R 1 is a group represented by It is not a group indicated by A compound represented by (however, The following compounds: Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a histamine H4 modulator.
  • Formula (I ′) And the compounds represented by (I′-A) to (I′-E).
  • Compound (I′-A): In the above formula (I ′), R a and R b are taken together C (R 3a ) (R 3b ); R 1 , R 2 , R 3a , R 3b and n are as defined above (3 ⁇ ), Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (3) or (3 ⁇ ), wherein Compound (I′-B): In the above formula (I ′), R a and R b come together —Z— represents —C (R 11 ) —; Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstit
  • R a is hydrogen
  • R b is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 1 , R 2 and n are as defined above (3 ⁇ ), Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (3) or (3 ⁇ ), wherein
  • R a is hydrogen
  • R b is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group
  • R 1 , R 2 and n are as defined above (3 ⁇ )
  • a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (3) or (3 ⁇ ) wherein
  • R 2 is hydrogen
  • R a , R b , R 1 and n are as defined above (3 ⁇ ), Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to the above (3) or (3 ⁇ ).
  • One embodiment of the compound of the present invention represented by the formula (I) includes compounds represented by the following general formulas (II-A) and (II-B).
  • R 1a is halogen (hereinafter, R 1a is assumed to be a1). 2) R 1a is a fluorine atom or a chlorine atom (hereinafter, R 1a is assumed to be a2). 3) R 1a is a chlorine atom (hereinafter, R 1a is a3).
  • each R 1b is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxy Carbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbo
  • R 1b is each independently halogen, carboxy, unsubstituted C1-C3 alkyl, unsubstituted C1-C3 alkyloxy, substituted or unsubstituted amino (hereinafter, R 1b is b2) To do).
  • q is an integer of 0 to 3 (hereinafter, q is assumed to be q1).
  • q is 0 or 1 (hereinafter, q is assumed to be q2).
  • q is 0 (hereinafter, q is assumed to be q3).
  • R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl (wherein substituted C1-C3 alkyl, substituted C2- Substituents for C4 alkenyl and substituted C2-C4 alkynyl include amino, heteroaryl (eg thienyl) or aryl (eg phenyl)) (hereinafter R 2 is assumed to be c1). 10) R 2 is hydrogen (hereinafter, R 2 is c2).
  • R 3a is substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or An unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl (hereinafter, R 3a is d1).
  • R 3a is a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl (wherein the substituent includes alkylamino) or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) (hereinafter referred to as “pyrrolidinyl”).
  • R 3a is d2).
  • R 3a is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) (hereinafter, R 3a is d3).
  • -X- is -O- or -S- (hereinafter, X is x1).
  • -X- is -O- (hereinafter, X is x2). (However, R 3a can take a cis or trans position with respect to X.)
  • Examples of the group represented by the general formula (II-A) include the following combinations.
  • (R 1a , R 1b , q, R 2 , R 3a , X) (a1, b1, q1, c1, d1, x1), (a1, b1, q1, c1, d1, x2), (a1, b1, q1, c1, d2, x1), (a1, b1, q1, c1 , d2, x2), (a1, b1, q1, c1, d3, x1), (a1, b1, q1, c1, d3, x2), (a1, b1, q1, c2, d1, x1), (a1 , b1, q1, c2, d1, x2), (a1, b1, q1, c2, d2, x1), (a1, b1, q1, c2, d2, x2), (a1, b1, q1, c2,
  • each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxy Carbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstit
  • R 1 is each independently halogen (eg, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom), substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl (wherein the substituent includes cycloalkyl, halogen, hydroxy) ), Substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl (wherein the substituents include cycloalkyl, halogen, hydroxy), substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl (wherein the substituent is cycloalkyl, halogen, , Hydroxy), unsubstituted C1-C3 alkyloxy, unsubstituted C2-C4 alkenyloxy, unsubstituted C2-C4 alkynyloxy, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino (substituted here) Groups such as aryl (eg phenyl), arylalkyl, unsubstitute
  • Each R 1 is independently halogen, cyano, or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl (wherein the substituent includes halogen or hydroxy) (hereinafter, R 1 is aa3) To do).
  • n is an integer of 0 to 2 (hereinafter, n is assumed to be n1).
  • n is 1 (hereinafter, n is assumed to be n2).
  • R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl (wherein substituted C1-C3 alkyl, substituted C2- Substituents for C4 alkenyl and substituted C2-C4 alkynyl include amino, heteroaryl (eg, thienyl) or aryl (eg, phenyl) (hereinafter R 2 is cc1).
  • R 2 is hydrogen (hereinafter, R 2 is assumed to be cc2).
  • E is (Wherein —Z— represents —CH—; R 4 is hydrogen; Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino; And / or Two R 5 bonded to the same carbon atom are ⁇ O or ⁇ NR 7 ; r is an integer from 0 to 4; R 6 and R 7 are the groups represented by the above (3 ⁇ ) (herein, E is e1).
  • each R 5 is independently an unsubstituted C1-C3 alkyl; r is 0 or 1; R 6 is hydrogen or a group represented by substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl (wherein the substituent includes hydroxy and carbamoyl) (herein, E is e2).
  • E is (Here, E is e3).
  • —X— is —O— or —S—.
  • X is assumed to be x1)
  • —X— is —O—.
  • X is assumed to be x2)
  • Examples of the group represented by the general formula (II-B) include the following combinations.
  • (R 1 , n, R 2 , E, X) (aa1, n1, cc1, e1, x1), (aa1, n1, cc1, e1, x2), (aa1, n1, cc1, e2, x1), (aa1, n1, cc1, e2, x2), (aa1 , n1, cc1, e3, x1), (aa1, n1, cc1, e3, x2), (aa1, n1, cc2, e1, x1), (aa1, n1, cc2, e1, x2), (aa1, n1 , cc2, e2, x1), (aa1, n1, cc2, e2, x2), (aa1, n1 , cc2, e2, x1), (aa1, n1, cc2,
  • A, B, X, R a And R b Of the following (A, B, X, R a , R b ).
  • (A, B, X, R a , R b ) (A1, B1, X1, R a 1, R b 1), (A1, B1, X1, R a 1, R b 2), (A1, B1, X1, R a 1, R b 3), (A1, B1, X1, R a 1, R b 4), (A1, B1, X1, R a 1, R b 5), (A1, B1, X1, R a 1, R b 6), (A1, B1, X1, R a 1, R b 7), (A1, B1, X1, R a 1, R b 8), (A1, B1, X1, R a 1, R b 9), (A1, B1, X1, R a 2, R b 1), (A1, B1, X1, R a 2, R b 2), (A1, B1, X1, R a 2,
  • the compound whose combination of A, B, X, and C is the following (A, B, X, C).
  • (A, B, X, C) (A1, B1, X1, C1), (A1, B1, X1, C2), (A1, B1, X1, C3), (A1, B1, X1, C4), (A1, B1, X1, C5), (A1, B1, X1, C6), (A1, B1, X1, C7), (A1, B1, X1, C8), (A1, B1, X2, C1), (A1, B1, X2, C2), (A1, B1, X2, C3), (A1, B1, X2, C4), (A1, B1, X2, C5), (A1, B1, X2, C6), (A1, B1, X2, C7), (A1, B1, X2, C8), (A1, B2, X1, C1), (A1, B2, X1, C2), (A1, B2, X1, C3), (A1, B2,
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following synthesis route.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydride and the like, and 1 to 10 molar equivalents relative to compound (i) Can be used. With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (iii) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • a compound represented by the general formula (v) can be synthesized by condensing the compound represented by the general formula (iii) and the compound represented by the general formula (iv) in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide and the like.
  • the reaction temperature is -78 to 40 ° C.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (v) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • a compound represented by general formulas (vi) and (vii) can be synthesized by allowing a halogenating reagent to act on the compound represented by general formula (v) in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the halogenating reagent include thionyl chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride and the like.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, cesium carbonate and the like.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 40 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compounds represented by the general formulas (vi) and (vii) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • Method D (The symbols in the formula are as defined above.)
  • the compound represented by the general formula (iii) and the compound represented by the general formula (iv) are condensed, and then a halogenating reagent is allowed to act, whereby the compounds represented by the general formulas (vi) and (vii) are represented.
  • the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • halogenating reagent examples include thionyl chloride and thionyl bromide.
  • Bases include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide, potassium carbonate, sodium carbonate Sodium bicarbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, cesium carbonate and the like.
  • reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compounds represented by the general formulas (vi) and (vii) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (ix) can be synthesized by allowing an alkylating agent to act on the compound represented by the general formula (viii) in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane, DMF, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Bases include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium hydride, hydrogen Potassium chloride, cesium carbonate, and the like, and can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (viii).
  • the alkylating agent include organic iodides such as methyl iodide and ethyl iodide, organic bromides, organic chlorides, dimethyl sulfate, and sulfonates.
  • the resulting compound represented by the general formula (ix) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • P 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, MOM group (2-methoxyethoxymethyl group), SEM group (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group) or Boc group, and other symbols are as defined above.
  • a compound represented by the general formula (xi) can be synthesized by allowing a reducing agent to act on the nitro compound represented by the general formula (x).
  • reaction solvent examples include acetic acid, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the reducing agent examples include zinc dust, iron / ammonium chloride, tin chloride and the like, and 1 to 20 molar equivalents can be used with respect to the compound (x). With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xi) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • Examples of the metal halide include copper chloride and copper bromide, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound (xii). With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compounds represented by the general formulas (xiii) and (xiv) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • R 18 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl; each R 19 is independently hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl, or two R 19 are bonded together; (CR 20a R 20b ) t-, t is an integer of 1 to 3, R 20a and R 20b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, and other symbols are as defined above.
  • a compound represented by the general formula (xvii) is synthesized by allowing a metal catalyst and a boronic acid or boronic acid ester represented by the general formula (xvi) to act on the compound represented by the general formula (xv). can do.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the metal catalyst examples include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like.
  • the compound can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to the compound (xv).
  • An organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, tributylphosphine, or dppf can also be used as a ligand.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus
  • Examples thereof include potassium oxyhydrogen, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xv).
  • Boronic acid or boronic ester (xvi) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (xv).
  • the reaction temperature it can be 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xvii) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • R 21 and R 22 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl, and other symbols are as defined above.
  • a compound represented by the general formula (xix) can be synthesized by condensing a compound represented by the general formula (xviii) with a compound represented by the general formula (xviii) in the presence or absence of a condensing agent.
  • a condensing agent examples include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the condensing agent include acetic acid, hydrochloric acid, magnesium sulfate, molecular sieve, titanium tetrachloride, isopropyl orthotitanate, and the like can be used at 1 to 20 molar equivalents relative to compound (xi).
  • only solvent reflux may be used without using a condensing agent.
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xix) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • An amine compound represented by the general formula (xx) can be synthesized by allowing a reducing agent to act on the imine compound represented by the general formula (xix).
  • the reaction solvent include acetic acid, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, borane and its complex, lithium borohydride, potassium borohydride, diisobutylaluminum hydride, and the like (xix ) To 1 to 10 molar equivalents. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xx) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • a compound represented by the general formula (xxi) can be synthesized by allowing an alkylating agent to act on the compound represented by the general formula (xi) in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane, DMF, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Bases include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium hydride, hydrogen And 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xi).
  • the alkylating agent include organic iodides such as methyl iodide and ethyl iodide, organic bromides, organic chlorides, dimethyl sulfate and sulfonates, and 1 to 10 molar equivalents are used with respect to compound (xi). it can.
  • reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xxi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
  • metal catalyst examples include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like.
  • the compound can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalent based on the compound (xi).
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, tributylphosphine, dppf, or xanthophos can also be used as a ligand.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus Examples thereof include potassium oxyhydrogen, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xi).
  • Compound (xxvi) can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (ix).
  • reaction temperature it can be 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xxiii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • Compound (xxiv) can be converted to alcohol compound (xxv) with a reducing agent.
  • a reducing agent include lithium borohydride, sodium borohydride, diisopropylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like. be able to.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the obtained alcohol compound (xxv) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • R 27 is halogen
  • R 28 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Of the above-mentioned cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, and other symbols are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (xxviii) can be synthesized by allowing the acetylene compound represented by the general formula (xxvii) to act on the compound represented by the general formula (xxvi) in the presence of a base and a metal catalyst.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
  • metal catalysts include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like. Can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (xxvi).
  • the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xxvi).
  • reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the obtained compound (xxviii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • a compound represented by the general formula (xxix) can be synthesized by allowing a cyanide to act on the compound represented by the general formula (xxvi) in the presence of a base and a metal catalyst.
  • the reaction solvent include DMF, NMP, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the cyanide include copper cyanide and zinc cyanide.
  • the cyanide can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xxvi). With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the obtained compound (xxix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • R 29 , R 30 and R 31 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl , Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, and other symbols are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (xxxi) can be synthesized by allowing the compound represented by the general formula (xxx) to act on the compound represented by the general formula (xxxvi) in the presence of a base and a metal catalyst.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the metal catalyst examples include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like. 0.001 to 0.5 molar equivalent can be used with respect to the compound ().
  • An organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, tributylphosphine, or dppf can also be used as a ligand.
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the obtained compound (xxxi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • R 33 and R 34 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl, R 35 is a substituted or unsubstituted alkyl, and other symbols are: It is the same meaning as above.)
  • the compound represented by the general formula (xxxiii) can be synthesized by acid treatment of the compound represented by the general formula (xxxii).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
  • acid hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like can be mentioned, and 1 molar equivalent to a solvent amount can be used with respect to compound (xxxii).
  • reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the obtained compound (xxxiii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • Compound (xxxiii) can be converted to alcohol compound (xxxiv) with a reducing agent.
  • the reducing agent include lithium borohydride, sodium borohydride, diisopropylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like. be able to.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the obtained alcohol compound (xxxiv) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • R36 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic Heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and other symbols are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (xxxvi) can be synthesized by allowing the organoboron compound represented by the general formula (xxxv) to act on the compound represented by the general formula (xxxvi).
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
  • metal catalysts include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like. Can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (xxvi).
  • an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, tributylphosphine, dppf, xanthophos, butyldi-1-adamantylphosphine can be used as the ligand.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus
  • Examples thereof include potassium oxyhydrogen, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xxvi).
  • the organoboron compound represented by the general formula (xxxv) can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xxxvi). With respect to the reaction temperature, it can be 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xxxvi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • R 37 is halogen
  • R 38 and R 39 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, Is the same meaning.
  • a compound represented by the general formula (xxxviii) can be synthesized by condensing a phosphate represented by the general formula (xxxvii) to the compound represented by the general formula (i).
  • the reaction solvent include acetonitrile, toluene, THF, DMF and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydride and the like, and 1 to 10 molar equivalents relative to compound (i) Can be used. With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xxxviii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • a compound represented by the general formula (xl) can be synthesized by condensing an acid chloride represented by the general formula (xxxix) to the compound represented by the general formula (i) in the presence of a base.
  • the reaction solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydride and the like, and 1 to 10 molar equivalents relative to compound (i) Can be used.
  • the reaction temperature it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xl) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • the compound represented by the general formula (xli) can be synthesized by allowing a base to act on the compound represented by the general formula (xl).
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like, and the base can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xl). With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xli) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • the compound represented by the general formula (xli) can be synthesized by allowing a base to act on the compound represented by the general formula (xl).
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like, and the base can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xl). With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xli) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • a compound represented by the general formula (xlii) can be synthesized by allowing a halogenating agent to act on the compound represented by the general formula (xli) in the presence of dimethylformamide.
  • the reaction solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • halogenating agent examples include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, and the like, and 1 equivalent to a solvent amount can be used with respect to the compound (xli).
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xlii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • a phosphoric acid ester compound represented by the general formula (xlib) is synthesized by condensing a phosphite ester represented by the general formula (xliii) to the compound represented by the general formula (xlii). Can do.
  • the phosphite (xliii) can be used at 1 molar equivalent to a solvent amount relative to the compound (xlii). With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xlib) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • the compound represented by the general formula (xlvi) can be synthesized by allowing the compound represented by the general formula (xlv) to act on the phosphate ester represented by the general formula (xlib) in the presence of a base.
  • the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane, DMF, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Bases include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium hydride, hydrogen Potassium chloride, cesium carbonate, and the like, and can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xlib). With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xlvi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • Compound (xlvii) can be synthesized by reducing compound (xlvi) with hydrogen in the presence of a metal catalyst.
  • a metal catalyst examples include palladium-carbon, platinum oxide, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), and the like, and can be used in an amount of 0.01 to 0.5 weight percent with respect to the compound (xlvi).
  • the hydrogen pressure is 1 to 50 atm. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the obtained compound (xlvii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • R 46 and R 47 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl, or R 46 and R 47 taken together to form a non-aromatic heterocycle (P 2 and P 3 may be a suitable protecting group for an amino group; u is an integer of 1 to 3, and other symbols are as defined above.) By subjecting compound (xlviii) to an acid treatment, an amine compound represented by the general formula (xlix) can be synthesized.
  • trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used at 1 molar equivalent to a solvent amount.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature include 0 ° C. to 100 ° C.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xlix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • R 46 and R 47 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl, or R 46 and R 47 taken together to form a non-aromatic heterocycle
  • P 2 and P 3 may be a suitable protecting group for an amino group; v is an integer of 1 to 3, w is an integer of 1 to 3, and other symbols are as defined above is there.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include 0 ° C. to 100 ° C.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the obtained compound represented by the general formula (li) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • the compound represented by the general formula (lii) can be converted into a carboxylic acid (liii) by hydrolysis.
  • the reactant include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydrochloric acid and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (lii).
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the obtained carboxylic acid compound (liiii) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • the compound represented by the general formula (lib) can be synthesized by reacting the compound represented by the general formula (liiii) with a phosphoryl azide reagent in the presence of a base.
  • the phosphoryl azide reagent can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (liiii).
  • the base include pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (liii).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (lib) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
  • the compound represented by the general formula (lvi) By reacting the compound (lv) under acidic conditions, the compound represented by the general formula (lvi) can be synthesized.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and the like. it can.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (lvi) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • reaction solution was poured into 2 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Test Example Binding test of histamine H4 receptor Binding buffer solution 50 mM Tris-HCl
  • human-derived histamine H4 receptor forced expression CHO-K1 cell membrane fraction (PerkinElmer) and radioligand [3H] -Histine (PerkinElmer)
  • the receptor binding assay was performed in pH 7.4, 5 mM EDTA).
  • [3H] -Histamine having a final concentration of 15 nM was added to a binding buffer in which 15 ⁇ g of the histamine H4 receptor-expressing membrane fraction was suspended, and incubated at a reaction volume of 150 ⁇ L at room temperature for 60 minutes.
  • Nonspecific binding was determined by incubating in the presence of 100 ⁇ M unlabeled histamine dihydrochloride (Nacalai Tesque). Membrane fractions were collected on 0.5% PEI coated Unifilterplate GF / B (PerkinElmer) by rapid filtration using a PerkinElmer cell harvester and washed 6 times with 350 ⁇ L ice-cold 50 mM Tris-HCl, pH 7.4. The filter was air-dried, mixed with a scintillation cocktail Microscinti-MS (PerkinElmer), and the radioactivity trapped on the filter was measured with a Topcount liquid scintillation counter (PerkinElmer).
  • the CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (BFC) as a CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme.
  • BFC 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin
  • HFC 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • DMSO a solvent in which the drug was dissolved
  • the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • IC 50 used to calculate IC 50 by inverse estimation with a logistic model. The case where the difference in IC 50 value is 5 ⁇ M or more is (+), and the case where it is 3 ⁇ M or less is ( ⁇ ).
  • Test Example CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes ), Methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4). The degree to which the amount of product produced is inhibited by the test compound is evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan ( CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test drug concentration 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was analyzed with a fluorescent multi-label counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) are quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated. Used to calculate IC 50 by inverse estimation with a logistic model.
  • Test example Metabolic stability test Using a pooled rat liver microsome prepared according to the literature (Japanese journal of pharmacology, 33 (1), p.41-56, Feb 1983) and a commercially available pooled human liver microsome, The reaction is performed for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • test compound in the centrifugal supernatant is quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction is calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction is performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction is performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation is performed thereafter.
  • Intravenous administration is performed from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C.
  • Test example hERG test A delay that plays an important role in the ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation
  • I Kr rectified K + current
  • a +50 mV depolarization stimulus was further applied for 2 seconds. Record the I Kr elicited when a 50 mV repolarization stimulus is applied for 2 seconds.
  • the absolute value of the maximum tail current is measured using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance is calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the test substance on I Kr is evaluated. (Result) The inhibition rate at a compound concentration of 1 ⁇ mol / l is shown. I-069: 1%
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 700 mg Corn starch 274 mg HPC-L 16 mg
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • aqueous solution to the powder mixture, knead, granulate (extruded granulation pore size 0.5-1mm), and dry.
  • the obtained dried granules are combed with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • Formulation Example 2 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Ingredient Compound represented by formula (I) 15 mg Lactose 90 mg Corn starch 42 mg HPC-L 3 mg
  • the compound of formula (I), lactose is passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, and the HPC-L solution is added to the mixed powder to knead, granulate and dry. After sizing the obtained dry granules, 150 mg thereof is filled into No. 4 hard gelatin capsules.
  • Formulation Example 3 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • the compound of formula (Ia), lactose, microcrystalline cellulose, CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed.
  • the mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. This mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • Formulation Example 5 A haptic agent containing the following components is produced.
  • Ingredient Compound represented by formula (I) 50 mg Aqueous base (5% ethanol / 5% butylene glycol / 90% purified water) 950 mg Glycerin Kaolin
  • Polyvinyl alcohol aqueous solution Compound (I) is added to an aqueous base, and after ultrasonic irradiation for about 15 minutes, the solution is sufficiently stirred to obtain a solution. 5 parts of glycerin, 1 part of kaolin and 5 parts of an aqueous polyvinyl alcohol solution are uniformly mixed, and 1 part of the prepared solution is added.
  • the compound of the present invention has a modulatory action on the histamine H4 receptor, and diseases or conditions involving the histamine H4 receptor such as bronchial asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), etc. Diseases; rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, psoriasis, inflammatory colitis, ulcerative colitis, lupus, atherosclerosis, and other inflammatory diseases; pain relief including neuropathic or nociceptive pain Useful for.
  • diseases or conditions involving the histamine H4 receptor such as bronchial asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), etc. Diseases; rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, psoriasis, inflammatory colitis, ulcerative colitis, lupus, atherosclerosis, and other inflammatory diseases; pain relief including

Abstract

Disclosed is a compound having an activity of modulating a histamine-H4 receptor. Specifically disclosed is a compound represented by formula (I) [wherein Ra and Rb independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or the like; X represents -O- or -S(O)p-; p represents an integer of 0 to 2; Y represents =O or =S; R1 represents a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or the like; n represents an integer of 0 to 4; and R2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or the like], a pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate of the compound or the pharmaceutically acceptable salt.

Description

芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物Aromatic fused heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing them
　本発明は、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a compound useful for treating a disease or condition involving histamine H4 receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
　ヒスタミンは、Ｇ－タンパク質結合スーパーファミリーの４つの受容体（ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体）と相互作用し、Ｈ１受容体を介するアレルギー反応、Ｈ２受容体を介する胃酸分泌作用、Ｈ３受容体を介する中枢神経系における神経伝達作用などの、種々の生理機能を発現する。
　ヒスタミンＨ４受容体は、Ｈ３受容体に約４０％の相同性を持つ３９０個のアミノ酸からなる７回膜貫通型Ｇタンパク質結合受容体である。主に好酸球、肥満細胞、樹状細胞、Ｔ細胞などの血球系細胞に発現しており、特に好酸球、肥満細胞において高発現している（非特許文献１、非特許文献２）。
　また、ヒスタミンＨ４受容体は、リウマチ患者より採取した滑膜細胞における発現が確認されており（非特許文献３、非特許文献４）、変形性関節症患者より採取した滑膜細胞においても発現が確認されており（非特許文献５）、腸管細胞においても発現が確認されている（非特許文献６）。さらに、鼻腔内ポリープにおいても、ヒスタミンＨ４受容体の発現量が増加していることが報告されている（非特許文献７）。
　ヒスタミンＨ４受容体の薬理学的性質は、幾つかの特異的なリガンドによっても明らかにされている。例えば、好酸球の遊走および形態変化、ならびにＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８、ＣＤ５４の発現上昇などは、ヒスタミンがＨ４受容体に結合することによって惹起される作用であることが知られている（非特許文献８）。また、ヒスタミンＨ４受容体は、肥満細胞におけるカルシウムの流入に関与すること（非特許文献９）、樹状細胞におけるサイトカイン産生調節に関与すること（非特許文献１０）なども知られており、その作用は多彩である。
　ｉｎ　ｖｉｖｏにおいては、ヒスタミンＨ４受容体は、ヒスタミンによって誘発される肥満細胞の集積に関与すること（非特許文献９）、ｚｙｍｏｓａｎによって誘発される腹膜炎モデル（非特許文献１１）および胸膜炎モデル（非特許文献１２）における好中球浸潤に関与すること、卵白アルブミンによる喘息モデルにおける好酸球浸潤に関与すること（非特許文献１０）、ならびに痒みに関与すること（非特許文献１３）が報告されている。
　ヒスタミンＨ４受容体に芳香族複素環誘導体が作用することは、特許文献１、２、３および４に記載されているが、いずれの文献にも本発明化合物は記載も示唆もされていない。 Histamine interacts with four receptors of the G-protein coupled superfamily (histamine H1, H2, H3 and H4 receptors), allergic reaction through H1 receptor, gastric acid secretion through H2 receptor, H3 receptor It expresses various physiological functions such as neurotransmission in the central nervous system through the body.
The histamine H4 receptor is a 7-transmembrane G protein-coupled receptor consisting of 390 amino acids with about 40% homology to the H3 receptor. It is mainly expressed in blood cells such as eosinophils, mast cells, dendritic cells, and T cells, and particularly highly expressed in eosinophils and mast cells (Non-patent Documents 1 and 2). .
In addition, histamine H4 receptor has been confirmed to be expressed in synovial cells collected from rheumatic patients (Non-patent Documents 3 and 4), and is also expressed in synovial cells collected from osteoarthritis patients. It has been confirmed (Non-Patent Document 5), and expression has also been confirmed in intestinal cells (Non-Patent Document 6). Furthermore, it has been reported that the expression level of histamine H4 receptor is also increased in intranasal polyps (Non-patent Document 7).
The pharmacological properties of the histamine H4 receptor have also been revealed by several specific ligands. For example, eosinophil migration and morphological changes, and increased expression of CD11b / CD18 and CD54 are known to be effects caused by binding of histamine to the H4 receptor (Non-patent Document 8). ). The histamine H4 receptor is also known to be involved in calcium influx in mast cells (Non-patent Document 9), to be involved in regulation of cytokine production in dendritic cells (Non-patent Document 10), and the like. The action is various.
In vivo, histamine H4 receptor is involved in the accumulation of mast cells induced by histamine (Non-patent document 9), peritonitis model induced by zymosan (Non-patent document 11) and pleurisy model (non-patent document) Involvement in neutrophil infiltration in literature 12), involvement in eosinophil infiltration in an asthma model by ovalbumin (Non-patent document 10), and involvement in itch (non-patent document 13) have been reported. Yes.
It is described in Patent Documents 1, 2, 3 and 4 that an aromatic heterocyclic derivative acts on a histamine H4 receptor, but neither compound describes nor suggests the compound of the present invention.
国際公開第２００４／０２２０６０号明細書International Publication No. 2004/022060 国際公開第２００４／０２２５３７号明細書International Publication No. 2004/022537 国際公開第２００５／０３３０８８号明細書International Publication No. 2005/033088 Specification 国際公開第２００８／００３７０２号明細書International Publication No. 2008/003702 Specification
　本発明は、ヒスタミンＨ４受容体を調節する作用を有する新規な化合物を提供する。 The present invention provides a novel compound having an action of regulating histamine H4 receptor.
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ヒスタミンＨ４受容体を調節する作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体により仲介される疾患の予防および／または治療に有用な新規化合物を見出し、以下に記載する発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have an action of regulating histamine H4 receptor, and are useful for the prevention and / or treatment of diseases mediated by histamine H4 receptor. The inventors discovered a new compound and completed the invention described below.
（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
ｐは、０～２の整数；
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
１つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示されるＡ環を形成してもよい
（式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）］で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するヒスタミンＨ４調節剤。
（２）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
ｐは、０～２の整数；
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
１つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で示されるＡ環を形成してもよい
（式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）；
ただし、Ｒ２は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で示される基ではなく；
Ｘが－Ｏ－であり、ＲａおよびＲｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で示される基である場合、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される基ではない］
で示される化合物（ただし、
以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
を除く）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（３）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
ｐは、０～２の整数；
Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
１つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で示されるＡ環を形成してもよい
（式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）；
ただし、Ｒ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で示される基ではなく；
Ｘが－Ｓ－である場合、＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）は、
置換もしくは非置換の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－２－イリデン、置換もしくは非置換の２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－イリデンおよび置換もしくは非置換のインドリン－２－イリデンではなく；
Ｘが－Ｏ－であり、ＲａおよびＲｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で示される基である場合、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で示される基ではない］
で示される化合物（ただし、
以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
を除く）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｘ、Ｒ２、ＲａおよびＲｂは、上記（３）と同意義；
Ｒ１ａは、ハロゲン；
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、および／または、
２つのＲ１ｂが、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｑは０～３の整数）で示される、上記（３）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）ＲａとＲｂが、一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である、上記（３）または（４）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）ＲａとＲｂが、一緒になって
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノ；
Ｚは、－Ｃ（Ｒ１１）－または－Ｎ－；
Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換アルキル；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
２つのＲ５が、以下のａ）～ｄ）：
ａ）同一の炭素原子に結合する２つのＲ５が、＝Ｏならびに＝ＮＲ７、
ｂ）同一の炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｘ－、
ｃ）隣接する炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｙ－、または
ｄ）隣接しない炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｚ－；
から選択される１以上の基を形成してもよく
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；
ｒは、０～４の整数；
ｘは、２～７の整数；
ｙは、１～５の整数；
ｚは、１～３の整数）
である、上記（３）～（５）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（３）～（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）Ｒａが、水素；
Ｒｂが、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（３）～（７）のいずれか記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｘが、－Ｏ－である、上記（３）～（８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ｙが、＝Ｏである、上記（３）または（５）～（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（３）～（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）上記（３）～（１１）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１３）ヒスタミンＨ４調節剤である、上記（１１）記載の医薬組成物。
（１４）（３）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
（１５）ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための、（３）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１６）ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療および／または予防のための、（３）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (1) Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
R 3a and R 3b are each independently a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
R 3a and R 3b together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
X represents —O— or —S (O) p—;
p is an integer from 0 to 2;
Y is = O or = S;
Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, Carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino Reel, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted heteroaryloxy And / or
Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
n is an integer from 0 to 4;
R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
A single R 1 and R 2 together form the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (Wherein A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring) A histamine H4 modulator comprising a salt or a solvate thereof.
(2) Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
R 3a and R 3b are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
R 3a and R 3b together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
X represents —O— or —S (O) p—;
p is an integer from 0 to 2;
Y is = O or = S;
R 1 is, independently, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, Carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino Reel, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted heteroaryloxy And / or
Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
n is an integer from 0 to 4;
R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
A single R 1 and R 2 together form the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(Wherein the A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring);
However, R 2 is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Rather than the group indicated by
X is —O— and R a and R b are
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
R 1 is a group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
It is not a group indicated by
A compound represented by (however,
The following compounds:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(3) Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
R 3a and R 3b are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
R 3a and R 3b, together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
X represents —O— or —S (O) p—;
p is an integer from 0 to 2;
Y is = O or = S;
Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, Carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino Reel, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted heteroaryloxy And / or
Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
n is an integer from 0 to 4;
R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted sulfonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic An aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl; or
A single R 1 and R 2 together form the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(Wherein the A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring);
Where R 2 is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Rather than the group indicated by
When X is —S—, ═C (R 3a ) (R 3b ) is
Substituted or unsubstituted 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] thiazin-2-ylidene, substituted or unsubstituted 2H-benzo [b] [1,4] thiazine-ylidene and substituted or Not unsubstituted indoline-2-ylidene;
X is —O— and R a and R b are
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
R 1 is a group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
It is not a group indicated by
A compound represented by (however,
The following compounds:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(4) Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
(Wherein X, R 2 , R a and R b are as defined above (3);
R 1a is halogen;
R 1b are each independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, Carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy And / or
Two R 1b may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein q is an integer of 0 to 3).
(5) The compound of the above (3) or (4), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof, wherein R a and R b are ═C (R 3a ) (R 3b ) together Japanese products.
(6) R a and R b come together
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Wherein R 4 is substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino;
Z represents —C (R 11 ) — or —N—;
R 11 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted heteroaryloxy; and Or
Two R 5 are a) to d) below:
a) two R 5 bonded to the same carbon atom are ═O and ═NR 7 ,
b) two R 5 bonded to the same carbon atom are- (CR 8a R 8b ) x-,
c) Two R 5 bonded to adjacent carbon atoms are-(CR 9a R 9b ) y-, or d) Two R 5 bonded to non-adjacent carbon atoms are-(CR 10a R 10b ) z- ;
R 6 may form one or more groups selected from: hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbon A cyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl;
R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, hydroxy or substituted or unsubstituted alkyloxy;
R 8a , R 8b , R 9a , R 9b , R 10a and R 10b are each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
r is an integer from 0 to 4;
x is an integer of 2 to 7;
y is an integer of 1 to 5;
z is an integer of 1 to 3)
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of (3) to (5) above.
(7) R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, The compound according to any one of (3) to (6) above, which is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof.
(8) R a is hydrogen;
R b is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, (3) - The compound according to any one of (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(9) The compound according to any one of (3) to (8) above, wherein X is —O—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(10) The compound according to any one of (3) or (5) to (9) above, wherein Y is ═O, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(11) R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (3) to (10) above, which is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl Or a solvate thereof.
(12) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (3) to (11) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(13) The pharmaceutical composition according to the above (11), which is a histamine H4 modulator.
(14) Prevention of a disease involving a histamine H4 receptor, comprising administering the compound according to any one of (3) to (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Or treatment method.
(15) The compound according to any one of (3) to (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving histamine H4 receptor Use of solvates.
(16) The compound according to any one of (3) to (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the treatment and / or prevention of a disease involving histamine H4 receptor.
また、本発明は例えば、以下の項目に関する。
（１α）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール（ただし、ＲａおよびＲｂが同時に水素ではない）；または、
ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素ではない）；または、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
ｐは、０～２の整数；
＝Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
１つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で示されるＡ環を形成してもよい
（式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）］で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するヒスタミンＨ４調節剤。
（１β）上記（１α）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防方法。
（１γ）ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防のための、上記（１α）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２α）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール（ただし、ＲａおよびＲｂが同時に水素ではない）；または、
ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素ではない）；または、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
ｐは、０～２の整数；
＝Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
１つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で示されるＡ環を形成してもよい
（式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）；
ただし、Ｒ２は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で示される基ではなく；
－Ｘ－が－Ｏ－であり、ＲａまたはＲｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で示される基である場合、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で示される基ではない］
で示される化合物（ただし、
以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
を除く）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（３α）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール（ただし、ＲａおよびＲｂが同時に水素ではない）；または、
ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素ではない）；または、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
ｐは、０～２の整数；
＝Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
１つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で示されるＡ環を形成してもよい
（式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）;
ただし、Ｒ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で示される基ではなく；
－Ｘ－が－Ｓ－である場合、＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）は、
置換もしくは非置換の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－２－イリデン、置換もしくは非置換の２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－イリデンおよび置換もしくは非置換のインドリン－２－イリデンではなく；
－Ｘ－が－Ｏ－であり、ＲａまたはＲｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で示される基である場合、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示される基ではない］
で示される化合物（ただし、
以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
を除く）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４α）＝Ｙが、＝Ｏである、上記（３α）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５α）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、Ｘ、Ｒ２、ＲａおよびＲｂは、上記（３α）と同意義；
Ｒ１ａは、ハロゲン；
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、および／または、
２つのＲ１ｂが、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｑは０～３の整数）で示される、上記（３α）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６α）ＲａとＲｂが、一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である、上記（３α）～（５α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７α）ＲａとＲｂが、一緒になって
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノ；
－Ｚ－は、－Ｃ（Ｒ１１）－または－Ｎ－；
Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換アルキル；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および/または、
２つのＲ５が、以下のａ）～ｄ）：
ａ）同一の炭素原子に結合する２つのＲ５が、＝Ｏならびに＝ＮＲ７、
ｂ）同一の炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｘ－、
ｃ）隣接する炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｙ－、および
ｄ）隣接しない異なる炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｚ－；
から選択される１以上の基を形成してもよく（ただし、Ｒ５は、ｃ）群、ｄ）群およびｅ）群から同時に２以上選択される場合はない）；
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；
ｒは、０～４の整数；
ｘは、２～７の整数；
ｙは、１～５の整数；
ｚは、１～３の整数）
である、上記（３α）～（６α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８α）ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（３α）～（５α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９α）Ｒａが、水素；
Ｒｂが、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（３α）～（５α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０α）－Ｘ－が、－Ｏ－である、上記（３α）～（９α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１α）Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、上記（３α）～（１０α）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２α）上記（３α）～（１１α）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１３α）ヒスタミンＨ４調節剤である、上記（２α）または（１２α）記載の医薬組成物。
（１４α）上記（３α）～（１１α）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防方法。
（１５α）ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防のための、上記（３α）～（１１α）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 Moreover, this invention relates to the following items, for example.
(1α) Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl (wherein R a and R b are not hydrogen at the same time); or
R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
R 3a and R 3b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (provided that R 3a and R 3b is not simultaneously hydrogen); or
R 3a and R 3b together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
—X— represents —O— or —S (O) p—;
p is an integer from 0 to 2;
= Y is = O or = S;
Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or non-substituted Substituted heteroaryloxy; and / or
Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
n is an integer from 0 to 4;
R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
A single R 1 and R 2 together form the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (Wherein A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring) A histamine H4 modulator comprising a salt or a solvate thereof.
(1β) A method for treating and / or preventing a disease or condition involving histamine H4 receptor, which comprises administering the compound according to (1α) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. .
(1γ) The compound according to (1α), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the treatment and / or prevention of a disease or condition involving histamine H4 receptor.
(2α) Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl (wherein R a and R b are not hydrogen at the same time); or
R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
R 3a and R 3b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (provided that R 3a and R 3b is not simultaneously hydrogen); or
R 3a and R 3b together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
—X— represents —O— or —S (O) p—;
p is an integer from 0 to 2;
= Y is = O or = S;
Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or non-substituted Substituted heteroaryloxy; and / or
Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
n is an integer from 0 to 4;
R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
A single R 1 and R 2 together form the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
(Wherein the A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring);
However, R 2 is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Rather than the group indicated by
—X— is —O—, and R a or R b is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
R 1 is a group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
It is not a group indicated by
A compound represented by (however,
The following compounds:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(3α) Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl (wherein R a and R b are not hydrogen at the same time); or
R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
R 3a and R 3b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (provided that R 3a and R 3b is not simultaneously hydrogen); or
R 3a and R 3b together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
—X— represents —O— or —S (O) p—;
p is an integer from 0 to 2;
= Y is = O or = S;
Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or non-substituted Substituted heteroaryloxy; and / or
Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
n is an integer from 0 to 4;
R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
A single R 1 and R 2 together form the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
(Wherein the A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring);
Where R 2 is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Rather than the group indicated by
When —X— is —S—, ═C (R 3a ) (R 3b ) is
Substituted or unsubstituted 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] thiazin-2-ylidene, substituted or unsubstituted 2H-benzo [b] [1,4] thiazine-ylidene and substituted or Not unsubstituted indoline-2-ylidene;
—X— is —O—, and R a or R b is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
R 1 is a group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
It is not a group indicated by
A compound represented by (however,
The following compounds:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(4α) = The compound according to the above (3α), wherein Y is ═O, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(5α) Formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Wherein X, R 2 , R a and R b are as defined above (3α);
R 1a is halogen;
R 1b are each independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, Carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy And / or
Two R 1b may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
(3α) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein q is an integer of 0 to 3.
(6α) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (3α) to (5α), wherein R a and R b are ═C (R 3a ) (R 3b ) together Or a solvate thereof.
(7α) R a and R b come together
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Wherein R 4 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino;
—Z— represents —C (R 11 ) — or —N—;
R 11 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted heteroaryloxy; and Or
Two R 5 are a) to d) below:
a) two R 5 bonded to the same carbon atom are ═O and ═NR 7 ,
b) two R 5 bonded to the same carbon atom are- (CR 8a R 8b ) x-,
c) two R 5 bonded to adjacent carbon atoms are-(CR 9a R 9b ) y-, and d) two R 5 bonded to different non-adjacent carbon atoms are- (CR 10a R 10b ) z -;
One or more groups selected from the above may be formed (provided that R 5 is not simultaneously selected from two or more from the groups c), d) and e));
R 6 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group Substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, hydroxy or substituted or unsubstituted alkyloxy;
R 8a , R 8b , R 9a , R 9b , R 10a and R 10b are each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
r is an integer from 0 to 4;
x is an integer of 2 to 7;
y is an integer of 1 to 5;
z is an integer of 1 to 3)
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of (3α) to (6α) above.
(8α) R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, The compound according to any one of the above (3α) to (5α) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl Salts or solvates thereof.
(9α) R a is hydrogen;
R b is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, the (3.alpha.) ~ The compound according to any one of (5α) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(10α) -X— is —O—, the compound according to any one of the above (3α) to (9α), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(11α) R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (3α) to (10α), which is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl Or a solvate thereof.
(12α) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (3α) to (11α), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(13α) The pharmaceutical composition according to the above (2α) or (12α), which is a histamine H4 modulator.
(14α) a disease involving histamine H4 receptor, comprising administering a compound according to any one of (3α) to (11α), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or How to treat and / or prevent a condition.
(15α) The compound according to any one of (3α) to (11α), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof for the treatment and / or prevention of a disease or condition involving histamine H4 receptor Japanese products.
　上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、ヒスタミンＨ４受容体に対する調節作用を有し（作動剤、部分作動剤、逆作動剤および拮抗剤、特に拮抗剤）、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療剤として有用である。
　例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患；慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、狼瘡、アテローム硬化症などの炎症性疾患；神経性疼痛および侵害性疼痛を含む疼痛緩和などに有効である。 The compound of the present invention represented by the above general formula (I) has a modulatory action on histamine H4 receptor (agonist, partial agonist, inverse agonist and antagonist, particularly antagonist), and histamine H4 receptor is It is useful as a therapeutic agent for diseases involved.
For example, respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD); rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, psoriasis, inflammatory colitis, ulcerative colitis, lupus Inflammatory diseases such as atherosclerosis; effective for pain relief including neuropathic pain and nociceptive pain.
　本発明の化合物は、ヒスタミン受容体、特にヒスタミンＨ４受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性（ヒスタミンＨ１、Ｈ２、およびＨ３受容体に対する選択性、特にＨ３受容体に対する選択性）および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用（たとえば運動機能への影響など）が軽減された医薬となり得る。また本発明の化合物は、安定性が高い、経口吸収性が高い、溶解度が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、クリアランスが低い、半減期が長い、薬効持続性が高い、および／または肝酵素阻害活性が低い等の利点も有する。 The compounds of the present invention have a high affinity for histamine receptors, in particular histamine H4 receptors, subtype selectivity (selectivity for histamine H1, H2, and H3 receptors, in particular selectivity for H3 receptors) and Since it has high selectivity for other receptors, it can be a medicament with reduced side effects (for example, influence on motor function). In addition, the compound of the present invention has high stability, high oral absorption, high solubility, good bioavailability, low clearance, long half-life, high sustained efficacy, and / or liver enzyme There are also advantages such as low inhibitory activity.
　さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明化合物と製薬的に許容し得る担体とを組み合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a combination of an effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
　本発明化合物を医薬として用いる場合、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等、当分野において周知の製薬的に許容し得る担体を用い、常法に従って医薬組成物を製造することができる。 When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and the like, pharmaceutically acceptable carriers well known in the art Can be used to produce a pharmaceutical composition according to a conventional method.
　本発明に係る医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物の治療に投与する場合、投与単位剤形は治療目的と投与経路に応じて適宜選択することができる。具体的には錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、および注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤、エアゾール剤等の非経口剤が挙げられる。これら投与単位剤形は、当分野で周知の方法により製剤化される。 When the pharmaceutical composition according to the present invention is administered to the treatment of mammals including humans, the dosage unit dosage form can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose and administration route. Specifically, oral preparations such as tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, and parenterals such as injections, suppositories, ointments, patches, aerosols, etc. Agents. These dosage unit forms are formulated according to methods well known in the art.
　上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤形、投与経路、投与計画等によって適宜変更することができる。 The amount of the compound of the present invention to be contained in the above preparation can be appropriately changed depending on the dosage form, administration route, administration schedule and the like.
　本発明に係る医薬組成物の投与方法は、製剤の剤形、患者の年齢、性別、体重、症状の程度およびその他の条件等に応じて適宜決定され、経口、皮下、経皮、直腸、鼻内、口腔等の種々の経路から選択することができる。 The administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention is appropriately determined according to the dosage form of the preparation, the age, sex, weight, symptom level and other conditions of the patient, and is oral, subcutaneous, transdermal, rectal, nasal It can be selected from various routes such as inner and oral cavity.
　本発明の医薬組成物に含有される本発明化合物の用量は、選択した投与経路、患者の年齢、性別、体重、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１０００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これら本発明の医薬組成物は１日に１回または複数回に分けて投与することができる。 The dose of the compound of the present invention contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the selected route of administration, patient age, sex, weight, disease state, type of the compound administered, other conditions, etc. Although it is appropriately selected, in the case of oral administration to adults, it is usually 0.05 to 1000 mg / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. These pharmaceutical compositions of the present invention can be administered once a day or divided into a plurality of times.
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to embodiments. Throughout this specification, it should be understood that the singular forms also include the plural concept unless specifically stated otherwise. Thus, it should be understood that singular articles (eg, “a”, “an”, “the”, etc. in the case of English) also include the plural concept unless otherwise stated. In addition, it is to be understood that the terms used in the present specification are used in the meaning normally used in the above field unless otherwise specified. Thus, unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control.
　本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、特に記載しない限り以下の意味を有する。 The terms used in this specification are explained below. Each term has the following meaning unless otherwise specified.
　「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。 “Halogen” means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
　「ハロアルキル」、「ハロアルキルオキシ」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同義である。 The halogen part of “haloalkyl” and “haloalkyloxy” has the same meaning as the above “halogen”.
　「アルキル」とは、炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～３の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。 “Alkyl” includes linear or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
　「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルイミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニル」等のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。 Alkyl moieties such as “haloalkyl”, “alkylamino”, “alkylimino”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfamoyl”, “alkylcarbamoyl”, “arylalkyl”, “arylalkylamino”, “alkylsulfinyl”, etc. Is as defined above for “alkyl”.
　「アルキルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。 The alkyl part of “alkyloxy” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
　「ハロアルキルオキシ」、「アルキルオキシイミノ」等のアルキルオキシ部分は、上記「アルキルオキシ」と同義である。 The alkyloxy moiety such as “haloalkyloxy” and “alkyloxyimino” has the same meaning as the above “alkyloxy”.
　「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。 The alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio and the like.
　「アルキルオキシカルボニル」のアルキルオキシ部分は、上記「アルキルオキシ」と同義である。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。 The alkyloxy moiety of “alkyloxycarbonyl” has the same meaning as the above “alkyloxy”. Examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like.
　「アルキルカルバモイル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ－プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、ｎ－ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のモノ又はジアルキルカルバモイル基が挙げられる。 The alkyl part of “alkylcarbamoyl” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples thereof include mono- or dialkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, and dipropylcarbamoyl groups.
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～６、好ましくは炭素数２～３の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル等が挙げられる。 “Alkenyl” includes straight or branched alkenyl having 2 to 6, preferably 2 to 3, carbon atoms having one or more double bonds at any position. Examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl and the like.
　「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、プレニルオキシ、ブタジエニルオキシ、ペンテニルオキシ、イソペンテニルオキシ、ペンタジエニルオキシ、ヘキセニルオキシ、イソヘキセニルオキシ、ヘキサジエニルオキシ等が挙げられる。 The alkenyl part of “alkenyloxy” has the same meaning as the above “alkenyl”. For example, vinyloxy, propenyloxy, isopropenyloxy, butenyloxy, isobutenyloxy, prenyloxy, butadienyloxy, pentenyloxy, isopentenyloxy, pentadienyloxy, hexenyloxy, isohexenyloxy, hexadienyloxy, etc. Is mentioned.
　「アルケニルチオ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。例えば、ビニルチオ、プロペニルチオ、イソプロペニルチオ、ブテニルチオ、イソブテニルチオ、プレニルチオ、ブタジエニルチオ、ペンテニルチオ、イソペンテニルチオ、ペンタジエニルチオ、ヘキセニルチオ、イソヘキセニルチオ、ヘキサジエニルチオ等が挙げられる。 The alkenyl part of “alkenylthio” has the same meaning as the above “alkenyl”. Examples thereof include vinylthio, propenylthio, isopropenylthio, butenylthio, isobutenylthio, prenylthio, butadienylthio, pentenylthio, isopentenylthio, pentadienylthio, hexenylthio, isohexenylthio, hexadienylthio and the like.
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～６、好ましくは炭素数２～３の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、種々のペンチニル異性体等が挙げられる。 “Alkynyl” includes linear or branched alkynyl having 2 to 6, preferably 2 to 3, carbon atoms having one or more triple bonds at any position. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond. Examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, various pentynyl isomers, and the like.
　「アルキニルオキシ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同義である。例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシが挙げられる The alkynyl part of “alkynyloxy” has the same meaning as the above “alkynyl”. For example, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy and the like can be mentioned. Preferably, C2-C6 alkynyloxy is used.
　「アルキニルチオ」とは、アルキニル部分が上記「アルキニル」と同義である。例えば、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２～Ｃ６アルキニルチオが挙げられる。 “Alkynylthio” has the same meaning as the above “alkynyl” in the alkynyl moiety. For example, ethynylthio, propynylthio, butynylthio, pentynylthio and the like can be mentioned. Preferably, C2-C6 alkynylthio is used.
　「アシル」とは、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－（例えば、Ｒは前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロアリール」、「非芳香族炭素環基」、「非芳香族複素環基」「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。 “Acyl” refers to R—C (═O) — (for example, R is “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl”, “heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “ A non-aromatic heterocyclic group, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”, which is hydroxy, carboxy, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen”, as described above or below, respectively. A group represented by “alkyloxy”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryloxycarbonyl” and the like. .
　「スルホニルオキシ」とは、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（例えば、Ｒは前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロアリール」、「非芳香族炭素環基」、「非芳香族複素環基」「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。） “Sulfonyloxy” means —O—S (═O) 2 —R (for example, R is “alkyl” or “alkenyl” as described above, or “aryl”, “heteroaryl”, “non-aromatic carbocycle” described later. Group ”,“ non-aromatic heterocyclic group ”,“ arylalkyl ”or“ heteroarylalkyl ”, which are hydroxy, carboxy,“ alkyl ”,“ alkenyl ”,“ alkynyl ”, Optionally substituted with “halogen”, “alkyloxy”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryloxycarbonyl”, etc.) Includes groups. )
　「アシルアミノ」および「アシルイミノ」の「アシル」部分は、上記「アシル」と同義である。 The “acyl” part of “acylamino” and “acylimino” has the same meaning as the above “acyl”.
　「カルバモイル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸＲＹ（例えば、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロアリール」、「非芳香族炭素環基」、「非芳香族複素環基」、「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。 “Carbamoyl” refers to —C (═O) —NR X R Y (eg, R X and R Y are each independently hydrogen, the above “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl” described below, “Heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic heterocyclic group”, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”, which are each independently hydroxy, carboxy, or “Alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen”, “alkyloxy”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryl” described later A group which may be substituted with “oxycarbonyl” or the like.
　「スルフィニル」とは、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ（Ｒは、前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロアリール」、「非芳香族炭素環基」、「非芳香族複素環基」「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。 “Sulfinyl” refers to —S (═O) —R (R represents the above “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl”, “heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “non- An aromatic heterocyclic group, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl.” These are each independently hydroxy, carboxy, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen” as described above or below. ”,“ Alkyloxy ”,“ alkenyloxy ”,“ alkynyloxy ”,“ alkylthio ”,“ carbamoyl ”,“ alkyloxycarbonyl ”,“ aryloxycarbonyl ”and the like. Include.
　「スルホニル」とは、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（Ｒは、前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロアリール」、「非芳香族炭素環基」、「非芳香族複素環基」「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。 “Sulfonyl” refers to —S (═O) 2 —R (wherein R is “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl”, “heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “ A non-aromatic heterocyclic group, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”, each independently of hydroxy, carboxy, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “ A group which may be substituted with “halogen”, “alkyloxy”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryloxycarbonyl” and the like) Is included.
　「スルファモイル」とは、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲＸＲＹ（例えば、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロアリール」、「非芳香族炭素環基」、「非芳香族複素環基」「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい）で示される基を包含する。 The term “sulfamoyl” refers to —S (═O) 2 —NR X R Y (for example, R X and R Y are each independently hydrogen, the above “alkyl” or “alkenyl”, or the “aryl” described below. , “Heteroaryl”, “non-aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic heterocyclic group”, “arylalkyl” or “heteroarylalkyl”, each independently hydroxy, carboxy, or “Alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen”, “alkyloxy”, “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryl” described later A group which may be substituted with “oxycarbonyl” or the like.
　「シクロアルカン」とは、炭素数が３～１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。 “Cycloalkane” includes monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic rings having 3 to 10 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane. Examples of the polycyclic cycloalkane include norbornane and tetrahydronaphthalene.
　「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン－５－イル、テトラヒドロナフタレン－６－イル等が挙げられる。 “Cycloalkyl” includes a monovalent group derived from the above “cycloalkane”. Examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like. Examples of the polycyclic cycloalkyl include norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl and the like.
　「シクロアルカンジイル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる２価の基を包含する。単環式シクロアルカンジイルとしては、例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、シクロオクタンジイル、シクロノナンジイル、シクロデカンジイル等が挙げられる。多環式シクロアルカンジイルとしては、ノルボルナンジイル等が挙げられる。 “Cycloalkanediyl” includes a divalent group derived from the above “cycloalkane”. Examples of the monocyclic cycloalkanediyl include cyclopropanediyl, cyclobutanediyl, cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, cycloheptanediyl, cyclooctanediyl, cyclononanediyl, cyclodecandidiyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkanediyl include norbornanediyl.
　「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同義である。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシ、シクロデシルオキシ等が挙げられる。多環式シクロアルキルオキシとしては、ノルボルニルオキシ、テトラヒドロナフタレン－５－イルオキシ、テトラヒドロナフタレン－６－イルオキシ等が挙げられる。 The cycloalkyl part of “cycloalkyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkyl”. For example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, cyclononyloxy, cyclodecyloxy and the like can be mentioned. Examples of polycyclic cycloalkyloxy include norbornyloxy, tetrahydronaphthalen-5-yloxy, tetrahydronaphthalen-6-yloxy and the like.
　「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。 “Cycloalkene” includes a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond. Examples of the monocyclic cycloalkene include cyclopentene and cyclohexene. Examples of the polycyclic cycloalkene include norbornene and indene.
　「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル等が挙げられる。 “Cycloalkenyl” includes a monovalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenyl include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenyl include norbornenyl, inden-1-yl, inden-2-yl, inden-3-yl and the like.
　「シクロアルケンジイル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる２価の基を包含する。単環式シクロアルケンジイルとしては、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル等が挙げられる。多環式シクロアルケンジイルとしてはノルボルネンジイル等が挙げられる。 “Cycloalkenediyl” includes a divalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenediyl include cyclopentenediyl, cyclohexenediyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenediyl include norbornene diyl.
　「シクロアルケニルオキシ」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」と同義である。例えば、単環式シクロアルケニルオキシとしては、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。多環式シクロアルケニルオキシとしてはノルボルネニルオキシ、インデニルオキシ等が挙げられる。 The cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkenyl”. For example, as monocyclic cycloalkenyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexenyloxy and the like can be mentioned. Examples of polycyclic cycloalkenyloxy include norbornenyloxy and indenyloxy.
　「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」および上記「シクロアルケン」から選択される環を包含する。シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン等の単環、およびノルボルナン、テトラヒドロナフタレン、ノルボルネン、インデン等の多環が挙げられる。 The “non-aromatic carbocycle” includes a ring selected from the above “cycloalkane” and the above “cycloalkene”. Examples thereof include monocyclic rings such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, and cyclohexene, and polycyclic rings such as norbornane, tetrahydronaphthalene, norbornene, and indene.
　「非芳香族炭素環基」とは、上記「非芳香族炭素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される基を含有する。 The “non-aromatic carbocyclic group” includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic carbocyclic group”.
For example, it contains a group selected from “cycloalkyl” and “cycloalkenyl”.
　「非芳香族炭素環オキシ」の非芳香族炭素環部分は、上記「非芳香族炭素環」と同義である。例えば、「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルケニルオキシ」から選択される基を含有する。 The non-aromatic carbocyclic moiety of “non-aromatic carbocyclic oxy” has the same meaning as the above “non-aromatic carbocycle”. For example, it contains a group selected from “cycloalkyloxy” and “cycloalkenyloxy”.
　「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。 The “aromatic carbocycle” includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring. For example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned.
　「アリール」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。 “Aryl” means a monovalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
　「アリールスルホニルオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同義である。例えば、フェニルスルホニルオキシ、１－ナフチルスルホンオキシ等が挙げられる。 The aryl part of “arylsulfonyloxy” has the same meaning as the above “aryl”. For example, phenylsulfonyloxy, 1-naphthylsulfoneoxy and the like can be mentioned.
　「アリールアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を包含する。例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
　「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルフィニル」および「アリールアルキル」のアリール部分は、上記「アリール」と同義である。 “Arylalkyl” includes a group in which the above “alkyl” is substituted with the above “aryl”. For example, benzyl, phenethyl and the like can be mentioned.
The aryl part of “aryloxy”, “aryloxycarbonyl”, “arylalkylamino”, “arylsulfinyl” and “arylalkyl” has the same meaning as the above “aryl”.
　「芳香族炭素環ジイル」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる２価の基を包含する。例えば、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン、１，２－ナフチレン等が挙げられる。 “Aromatic carbocyclic diyl” includes a divalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. For example, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene and the like can be mentioned.
　「複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員環、
それらが独立して２個以上縮合した環、または、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員環が、１以上の上記「芳香族炭素環」、上記「シクロアルカン」もしくは上記「シクロアルケン」と縮合した環から誘導される、芳香族または非芳香族の縮合環を包含する。
　例えば、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール等の、単環の非芳香族複素環；
　例えば、ピロール、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
　例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した複素環が挙げられる。 “Heterocycle” means a 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom, and / or sulfur atom in the ring,
A ring in which two or more of them are independently fused, or
A 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the “aromatic carbocycle”, the “cycloalkane” or the “cycloalkene”. An aromatic or non-aromatic fused ring derived from the above ring.
For example, monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorphone, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, etc. ;
For example, pyrrole, pyrazine, pyrazole, tetrazole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, triazole, tetrazole, triazine, pyridazine, pyrimidine, isoxazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole, etc. Family heterocycles;
For example, indole, isoindole, indazole, indolizine, indoline, isoindoline, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzopyran, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxazidi Azole, benzoisothiazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, benzimidazole, benzodioxane, tetrahydroquinoline, tetrahydrobenzothiophene, etc. And a condensed heterocyclic ring.
　「複素環基」とは、上記「複素環」から導かれる１価の基を包含する。
　例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環基；
　例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環基；
　例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエニル等の、縮合した複素環式基が挙げられる。 The “heterocyclic group” includes a monovalent group derived from the above “heterocycle”.
For example, pyrrolinyl, pyrrolidino, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, tetrahydropyridyl, dihydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydropyridinyl Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as, dioxanyl, oxathiolanyl, thianyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolinyl, tetrahydroisothiazolinyl;
For example, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, etc. A ring group;
For example, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Diazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazo Examples include condensed heterocyclic groups such as linyl, benzodioxanyl, tetrahydroquinoline, tetrahydrobenzothienyl and the like.
　「芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、芳香環であるものを包含する。
　環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環、
　それらが独立して２個以上縮合した芳香環、
　環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環を包含する。
　例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
　例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
　Ａ環の非芳香族複素環としては、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロールが好ましい。 The “aromatic heterocycle” includes the above “heterocycle” which is an aromatic ring.
A 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring,
An aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
An aromatic ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
For example, pyrazine, pyrazole, tetrazole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, triazole, triazine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, isoxazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole, etc. ring;
For example, indole, isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxadiazole, benzoisothiazole, benzo Examples thereof include condensed aromatic heterocycles such as thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, benzimidazoline and the like.
As the non-aromatic heterocyclic ring of A ring, triazole, pyrazole, imidazole and pyrrole are preferable.
　「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香環式基、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環式基、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環式基を包含する。
　例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環のヘテロアリール、
　例えば、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合したヘテロアリールが挙げられる。
　「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールアルキルアミノ」および「ヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。 “Heteroaryl” includes a monovalent group derived from the above “aromatic heterocycle”. A 5- to 7-membered aromatic cyclic group having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring,
An aromatic cyclic group in which two or more of them are independently fused,
An aromatic group in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
For example, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, indolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, etc. Aryl,
For example, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazozolyl, benzoxiazozolyl, benzothiazozolyl Condensation such as ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazolothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazolinyl Heteroaryl.
The heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylalkylamino” and “heteroarylalkyl” has the same meaning as the above “heteroaryl”.
　「非芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、非芳香環であるものを包含する。
　環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５～７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
　例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
　例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
　Ａ環の非芳香族複素環としては、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロールが好ましい。 The “non-aromatic heterocycle” includes those that are non-aromatic rings among the above-mentioned “heterocycle”.
A 5- to 7-membered non-aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring,
A non-aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
A ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “cycloalkane” or “cycloalkene”;
A 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is one or more of the above “aromatic carbocycle” or “non-aromatic carbocycle”. Includes fused rings.
For example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydro Monocyclic non-aromatic heterocycles such as thiazoline, tetrahydroisothiazoline,
Examples thereof include condensed non-aromatic heteroaromatic rings such as indoline, isoindoline, benzopyran, benzodioxane, tetrahydroquinoline, benzo [d] oxazol-2 (3H) -one, tetrahydrobenzothiophene and the like.
As the non-aromatic heterocyclic ring of A ring, triazole, pyrazole, imidazole and pyrrole are preferable.
　「非芳香族複素環基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
　例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環基が挙げられる。 The “non-aromatic heterocyclic group” includes a monovalent group derived from the above “non-aromatic heterocyclic ring”.
For example, pyrrolinyl, pyrrolidino, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, tetrahydropyridyl, dihydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydropyridinyl Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as dioxanyl, oxathiolanyl, thianyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolinyl, tetrahydroisothiazolinyl,
Examples thereof include condensed heterocyclic groups such as benzodioxane, tetrahydroquinoline, benzo [d] oxazol-2 (3H) -one, and tetrahydrobenzothiophene.
　「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環アルキルアミノ」および「非芳香族複素環アルキル」の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。 The non-aromatic heterocyclic moiety of “non-aromatic heterocyclic oxy”, “non-aromatic heterocyclic alkylamino” and “non-aromatic heterocyclic alkyl” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocyclic”.
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アルケニルチオ」、「置換アルキニルチオ」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルキルカルバモイル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるが、これに限定されない：
重水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、置換基群α（置換基群α：アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、シアノおよびニトロ）から選択される置換基で置換もしくは非置換のアリール（例えば、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メチルオキシフェニル、エチルオキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルオキシフェニル、エチルオキシフェニル、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリールアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、メチルフェニルメチル、エチルフェニルメチル、メチルオキシフェニルメチル、エチルオキシフェニルメチル、フルオロフェニルメチル、クロロフェニルメチル、メチルオキシフェニルメチル、エチルオキシフェニルメチル、アミノフェニルメチル、メチルアミノフェニルメチル、ジメチルアミノフェニルメチル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、メチルフェニルメチルオキシ、エチルフェニルメチルオキシ、メチルオキシフェニルメチルオキシ、エチルオキシフェニルメチルオキシ、フルオロフェニルメチルオキシ、クロロフェニルメチルオキシ、メチルオキシフェニルメチルオキシ、エチルオキシフェニルメチルオキシ、アミノフェニルメチルオキシ、メチルアミノフェニルメチルオキシ、ジメチルアミノフェニルメチルオキシ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（例えば、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジノピロリジノ、ピロリジニル、モルホリニル、モルホリノ、メチルピロリニル、メチルピペリジル、メチルピペラジノピロリジノ、メチルピロリジニル、メチルモルホリニル、メチルモルホリノ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、メチルフリル、メチルチエニル、メチルピリジル、メチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル（ピリジルメチル、ピリジルエチル、メチルピリジルメチル、メチルピリジルエチル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アシル（例えば、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリアルキルシリル（トリメチルシリル等）、およびオキソ。 “Substituted alkyl”, “substituted alkenyl”, “substituted alkynyl”, “substituted alkyloxy”, “substituted alkenyloxy”, “substituted alkynyloxy”, “substituted alkylthio”, “substituted alkenylthio”, “substituted alkynylthio”, Substituents for “substituted alkyloxycarbonyl” and “substituted alkylcarbamoyl” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of:
Deuterium, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyloxy (eg CF 3 O), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl), alkyloxy (eg Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkenyloxy (eg, vinyloxy, allyloxy, etc.), alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), nitro, nitroso, amino, alkylamino ( For example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (eg, acetylamino, benzoylamino, etc.), arylalkylamino (eg, benzylamino, tritylamino), alkylsulfonylamino (eg, Methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino), hydroxyamino, imino, hydroxyimino, alkylimino (eg, methylimino, ethylimino, dimethylimino, etc.), alkyloxyimino (eg, methoxyimino, ethoxyimino, etc.), acylimino (eg, acetyl) Imino, benzoylimino, etc.), azide, substituent group α (substituent group α: alkyl, halogen, hydroxy, alkyloxy, acyl, acyloxy, carboxy, alkyloxycarbonyl, amino, acylamino, alkylamino, alkyloxycarbonylamino, Substituted or unsubstituted aryl with a substituent selected from alkylthio, carbamoyl, alkylcarbamoyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, cyano and nitro (eg Phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, methyloxyphenyl, ethyloxyphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, methyloxyphenyl, ethyloxyphenyl, aminophenyl, methylaminophenyl, dimethylaminophenyl, etc.) and substituent group α Substituted or unsubstituted arylalkyl (for example, benzyl, phenylethyl, methylphenylmethyl, ethylphenylmethyl, methyloxyphenylmethyl, ethyloxyphenylmethyl, fluorophenylmethyl, chlorophenylmethyl, methyloxyphenylmethyl, Ethyloxyphenylmethyl, aminophenylmethyl, methylaminophenylmethyl, dimethylaminophenylmethyl, etc.), or a substituent selected from the substituent group α Unsubstituted arylalkyloxy (eg, benzyloxy, phenylethyloxy, methylphenylmethyloxy, ethylphenylmethyloxy, methyloxyphenylmethyloxy, ethyloxyphenylmethyloxy, fluorophenylmethyloxy, chlorophenylmethyloxy, methyloxyphenyl) Methyloxy, ethyloxyphenylmethyloxy, aminophenylmethyloxy, methylaminophenylmethyloxy, dimethylaminophenylmethyloxy, etc.), a non-aromatic heterocyclic group substituted or unsubstituted with a substituent selected from the substituent group α (For example, pyrrolinyl, piperidyl, piperazinopyrrolidino, pyrrolidinyl, morpholinyl, morpholino, methylpyrrolinyl, methylpiperidyl, methylpiperazinopyrrolidino, methylpirpino Lysinyl, methylmorpholinyl, methylmorpholino, etc.), a heteroaryl substituted or unsubstituted with a substituent selected from the substituent group α (eg, furyl, thienyl, pyridyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, methyl) Furyl, methylthienyl, methylpyridyl, methylisoxazolyl, methylthiazolyl, methylthiadiazolyl, methyloxazolyl, methyloxadiazolyl, etc.), substituted or unsubstituted hetero substituents selected from the substituent group α Arylalkyl (pyridylmethyl, pyridylethyl, methylpyridylmethyl, methylpyridylethyl, etc.), cyano, isocyano, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto, alkylthio (eg, methylthio), a Killsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl), carbamoyl, alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, etc.), sulfamoyl, alkylsulfamoyl, acyl (eg, acetyl, etc.), formyloxy, thioformyl, Thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino, phthalimide, trialkylsilyl (such as trimethylsilyl), and oxo.
　「置換アミノ」の置換基としては、以下の群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれらに限定されない：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル、-C（CH3）2CH2OH等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリール（例えば、フェニルメチルフェニル、エチルフェニル、メチルオキシフェニル、エチルオキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルオキシフェニル、エチルオキシフェニル、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリールアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、メチルフェニルメチル、エチルフェニルメチル、メチルオキシフェニルメチル、エチルオキシフェニルメチル、フルオロフェニルメチル、クロロフェニルメチル、メチルオキシフェニルメチル、エチルオキシフェニルメチル、アミノフェニルメチル、メチルアミノフェニルメチル、ジメチルアミノフェニルメチル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリールオキシ（例えば、フェノキシ、メチルフェニルオキシ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、メチルピロリニル、メチルピロリジノ、メチルピペリジノ、メチルピペリジル、メチルピペラジノ、メチルピペラジニル、メチルモルホリニル、メチルモルホリノ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル、メチルフリル、メチルチエニル、メチルピリジル、メチルイソオキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル、メチルピリジルメチル、メチルチエニルメチル、メチルチアゾリルメチル、メチルフリルメチル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ、メチルピペラジノオキシ、メチルピペリジノオキシ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ、メチルピリジルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）およびアシル（例えば、アセチル等）。 Substituents for “substituted amino” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the following group:
Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), hydroxyalkyl (eg, hydroxyethyl, —C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, etc.), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl), alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy) Etc.), haloalkyloxy (eg CF 3 O), alkenyloxy (eg vinyloxy, allyloxy etc.), alkyloxycarbonyl (tert-butyloxycarbonyl etc.), amino, alkylamino (eg methylamino, ethylamino, dimethyl) Amino), acylamino (eg, Tilamino, benzoylamino, etc.), arylalkylamino (eg, benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, imino, hydroxyimino, alkylimino (eg, methylimino, ethylimino, dimethylimino, etc.), alkyloxyimino (eg, methoxyimino) , Ethoxyimino, etc.), acylimino (eg, acetylimino, benzoylimino, etc.), substituted or unsubstituted aryl with a substituent selected from the substituent group α (eg, phenylmethylphenyl, ethylphenyl, methyloxyphenyl, ethyl) Oxyphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, methyloxyphenyl, ethyloxyphenyl, aminophenyl, methylaminophenyl, dimethylaminophenyl, etc.), a substituent selected from the substituent group α Substituted or unsubstituted arylalkyl groups (eg benzyl, phenylethyl, methylphenylmethyl, ethylphenylmethyl, methyloxyphenylmethyl, ethyloxyphenylmethyl, fluorophenylmethyl, chlorophenylmethyl, methyloxyphenylmethyl, ethyloxyphenyl) Methyl, aminophenylmethyl, methylaminophenylmethyl, dimethylaminophenylmethyl, etc.), substituted or unsubstituted aryloxy (eg, phenoxy, methylphenyloxy, etc.), substituent group selected from the substituent group α a non-aromatic heterocyclic group substituted or unsubstituted with a substituent selected from α (for example, pyrrolinyl, pyrrolidino, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, methylpyrrolyl) , Methylpyrrolidino, methylpiperidino, methylpiperidyl, methylpiperazino, methylpiperazinyl, methylmorpholinyl, methylmorpholino, etc.), substituted or unsubstituted heteroaryl (eg, pyridyl) , Thienyl, thiazolyl, furyl, methylfuryl, methylthienyl, methylpyridyl, methylisoxazolyl, methylthiazolyl, methylthiadiazolyl, methyloxazolyl, methyloxadiazolyl), a substituent selected from the substituent group α Substituted or unsubstituted heteroarylalkyl (eg, pyridylmethyl, thienylmethyl, thiazolylmethyl, furylmethyl, methylpyridylmethyl, methylthienylmethyl, methylthiazolylmethyl, methylfurylmethyl, etc.) and substituent group α A substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy (piperazinooxy, piperidinooxy, etc.), or a substituted or unsubstituted heteroaryloxy (pyridyloxy, methylpiperazi) selected from the substituent group α Nooxy, methylpiperidinooxy, etc.), substituted or unsubstituted heteroaryloxy (pyridyloxy, methylpyridyloxy, etc.), hydroxy, halogen (F, Cl, Br, etc.) selected from the substituent group α I), cyano, carbamoyl, alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.) and acyl (eg, acetyl, etc.).
　「置換非芳香族炭素環基」、「置換アリール」、「置換非芳香族複素環基」、「置換ヘテロアリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換アリールオキシカルボニル」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換非芳香族炭素環」、および「置換非芳香族複素環」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O、CHCF2O等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、メチルフェニルメチルアミノ、エチルフェニルメチルアミノ、メチルオキシフェニルメチルアミノ、エチルオキシフェニルメチルアミノ、フルオロフェニルメチルアミノ、クロロフェニルメチルアミノ、メチルオキシフェニルメチルアミノ、エチルオキシフェニルメチルアミノ、アミノフェニルメチルアミノ、メチルアミノフェニルメチルアミノ、ジメチルアミノフェニルメチル、トリチルアミノ等）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリール（例えば、フェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メチルオキシフェニル、エチルオキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルオキシフェニル、エチルオキシフェニル、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリールアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、メチルフェニルメチル、エチルフェニルメチル、メチルオキシフェニルメチル、エチルオキシフェニルメチル、フルオロフェニルメチル、クロロフェニルメチル、メチルオキシフェニルメチル、エチルオキシフェニルメチル、アミノフェニルメチル、メチルアミノフェニルメチル、ジメチルアミノフェニルメチル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリールオキシ（例えば、フェノキシ、メチルフェニルオキシ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、メチルフェニルメチルオキシ、エチルフェニルメチルオキシ、メチルオキシフェニルメチルオキシ、エチルオキシフェニルメチルオキシ、フルオロフェニルメチルオキシ、クロロフェニルメチルオキシ、メチルオキシフェニルメチルオキシ、エチルオキシフェニルメチルオキシ、アミノフェニルメチルオキシ、メチルアミノフェニルメチルオキシ、ジメチルアミノフェニルメチルオキシ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、メチルピロリニル、メチルピロリジノ、メチルピペリジノ、メチルピペリジル、メチルピペラジノ、メチルピペラジニル、メチルモルホリニル、メチルモルホリノ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル、メチルピリジル、メチルチエニル、メチルチアゾリル、メチルフリル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル、メチルピリジルメチル、メチルチエニルメチル、メチルチアゾリルメチル、メチルフリルメチル等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ、メチルピペラジノオキシ、メチルピペリジノオキシ等）、置換基群αから選択される置換基で置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ、メチルピリジルオキシ等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換もしくは非置換のカルバモイル（例えば、カルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル等）、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミドおよびオキソ。 “Substituted non-aromatic carbocyclic group”, “substituted aryl”, “substituted non-aromatic heterocyclic group”, “substituted heteroaryl”, “substituted arylalkyl”, “substituted heteroarylalkyl”, “substituted non-aromatic carbon” ”Ring oxy”, “substituted non-aromatic heterocyclic oxy”, “substituted aryloxy”, “substituted aryloxycarbonyl”, “substituted heteroaryloxy”, “substituted non-aromatic carbocycle”, and “substituted non-aromatic heterocyclic” Substituents for “ring” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of:
Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), haloalkyloxy (eg, CF 3 O, CHCF 2 O, etc.), Alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl), alkyloxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy etc.), alkenyloxy ( For example, vinyloxy, allyloxy, etc.), alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), nitro, nitroso, amino, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (For example, Arylamino, substituted or unsubstituted with a substituent selected from the substituent group α (for example, benzylamino, methylphenylmethylamino, ethylphenylmethylamino, methyloxyphenylmethylamino, ethyloxy) Phenylmethylamino, fluorophenylmethylamino, chlorophenylmethylamino, methyloxyphenylmethylamino, ethyloxyphenylmethylamino, aminophenylmethylamino, methylaminophenylmethylamino, dimethylaminophenylmethyl, tritylamino, etc.), hydroxyamino, imino Hydroxyimino, alkylimino (for example, methylimino, ethylimino, dimethylimino, etc.), alkyloxyimino (for example, methoxyimino, ethoxyimino) Mino, etc.), acylimino (eg, acetylimino, benzoylimino, etc.), azide, aryl substituted or unsubstituted with a substituent selected from substituent group α (eg, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, methyloxyphenyl, Ethyloxyphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, methyloxyphenyl, ethyloxyphenyl, aminophenyl, methylaminophenyl, dimethylaminophenyl, etc.), substituted or unsubstituted arylalkyl with a substituent selected from the substituent group α (for example, , Benzyl, phenylethyl, methylphenylmethyl, ethylphenylmethyl, methyloxyphenylmethyl, ethyloxyphenylmethyl, fluorophenylmethyl, chlorophenylmethyl, methyloxyphenylmethyl, ethyloxy Phenylmethyl, aminophenylmethyl, methylaminophenylmethyl, dimethylaminophenylmethyl, etc.), substituted or unsubstituted aryloxy (eg, phenoxy, methylphenyloxy, etc.), substituents selected from the substituent group α Arylalkyloxy substituted or unsubstituted with a substituent selected from group α (eg, benzyloxy, phenylethyloxy, methylphenylmethyloxy, ethylphenylmethyloxy, methyloxyphenylmethyloxy, ethyloxyphenylmethyloxy, fluoro Phenylmethyloxy, chlorophenylmethyloxy, methyloxyphenylmethyloxy, ethyloxyphenylmethyloxy, aminophenylmethyloxy, methylaminophenylmethyloxy, dimethylaminopheny Non-aromatic heterocyclic groups substituted or unsubstituted with a substituent selected from the substituent group α (for example, pyrrolinyl, pyrrolidino, piperidino, piperidyl, piperazino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, methylpyrrolinyl, methyl Pyrrolidino, methylpiperidino, methylpiperidyl, methylpiperazino, methylpiperazinyl, methylmorpholinyl, methylmorpholino, etc.), or substituted or unsubstituted heteroaryl substituted with a substituent selected from the substituent group α (for example, pyridyl, thienyl, Thiazolyl, furyl, methylpyridyl, methylthienyl, methylthiazolyl, methylfuryl, etc.), substituted or unsubstituted heteroarylalkyl with a substituent selected from the substituent group α (eg, pyridylmethyl, thienylmethyl, thiazolylmethyl, Non-aromatic heterocyclic oxy (piperazinooxy, piperidinooxy, methyl) substituted or unsubstituted with a substituent selected from the substituent group α, such as lylmethyl, methylpyridylmethyl, methylthienylmethyl, methylthiazolylmethyl, methylfurylmethyl, etc. Piperazinooxy, methylpiperidinooxy, etc.), substituted or unsubstituted heteroaryloxy (pyridyloxy, methylpyridyloxy, etc.) selected from the substituent group α, cyano, isocyano, isocyanato, thiocyanato, Isothiocyanato, mercapto, alkylthio (eg, methylthio), alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl), substituted or unsubstituted carbamoyl (eg, carbamoyl, N-methyl-N-methoxycarbamoyl, etc.), substituted Or unsubstituted alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, hydroxyethylcarbamoyl, trifluoromethylcarbamoyl, trifluoroethylcarbamoyl, etc.), sulfamoyl, alkylsulfamoyl, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), acyl (eg, formyl, acetyl, etc.), formyloxy, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino, phthalimide and oxo.
　本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、および／または光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。 Although some of the compounds of the present invention may have tautomers, positional isomers, and / or optical isomers, the present invention includes all possible isomers, including these, and their Includes mixtures.
　さらに、一般式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。一般式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の一般式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、一般式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Ｉの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、一般式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the PhysIcal and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年).を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。 Furthermore, one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compound of general formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms. The compound of general formula (I) includes all radiolabeled compounds of the compound of general formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of compounds of general formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. is there. Examples of isotopes that can be incorporated into the compound of the general formula (I) of the present invention include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, and 35, respectively. Hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine are included, such as S, 18 F, and 36 Cl. The radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art. For example, a tritium-labeled compound of general formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula I, for example, by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This process comprises reacting a compound of general formula (I) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. It may be included. For suitable methods for preparing other tritium labeled compounds, reference may be made to the document Isotopes in the PhysIcal and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). The 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
　本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。 In the present specification, the “solvate” includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates, and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
　本発明に係る化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 The compound according to the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt. For example, alkali metals (such as lithium, sodium or potassium), alkaline earth metals (such as magnesium or calcium), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphorus Acid or hydroiodic acid) and organic acids (acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, and salts with p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.). In particular, hydrochloric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like are preferable. These salts can be formed by a commonly performed method.
　本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。 As the pharmaceutically acceptable prodrug of the present invention, any form known in the art can be adopted. Prodrugs take the metabolic mechanism of the body in reverse, and in their original form do not show drug action or only show very weak activity, but they show pharmacological activity only after being metabolized in vivo Or it has been modified to increase its pharmacological activity. In addition to salts and solvates, esters, amides and the like can also be mentioned as examples of prodrugs.
　「調節剤」とは、作動剤、部分作動剤、逆作動剤および拮抗剤を包含する。
　「ヒスタミンＨ４調節剤」とは、ヒスタミンＨ４受容体の調節剤、すなわち、ヒスタミンＨ４受容体作動剤、ヒスタミンＨ４受容体部分作動剤、ヒスタミンＨ４受容体逆作動剤、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤を包含する。 “Modulators” include agonists, partial agonists, inverse agonists and antagonists.
“Histamine H4 modulator” includes histamine H4 receptor modulators, ie, histamine H4 receptor agonists, histamine H4 receptor partial agonists, histamine H4 receptor inverse agonists, histamine H4 receptor antagonists To do.
　本発明ヒスタミンＨ４調節剤において、好ましい態様は以下の通りである。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール（ただし、ＲａおよびＲｂが同時に水素ではない）；または、
ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素ではない）；または、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
－Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
ｐは、０～２の整数；
＝Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、０～４の整数；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
１つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
で示されるＡ環を形成してもよい。
（式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）；
ただし、Ｒ２は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
で示される基ではなく；
－Ｘ－が－Ｏ－であり、ＲａおよびＲｂが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
で示される基である場合、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
で示される基ではない］
で示される化合物（ただし、
以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
を除く）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するヒスタミンＨ４調節剤。 In the histamine H4 modulator of the present invention, preferred embodiments are as follows.
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl (wherein R a and R b are not hydrogen at the same time); or
R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
R 3a and R 3b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (provided that R 3a and R 3b is not simultaneously hydrogen); or
R 3a and R 3b , together with the carbon atom to which they are attached, may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
—X— represents —O— or —S (O) p—;
p is an integer from 0 to 2;
= Y is = O or = S;
Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or non-substituted Substituted heteroaryloxy; and / or
Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
n is an integer from 0 to 4;
R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
A single R 1 and R 2 together form the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
A ring represented by may be formed.
(Wherein the A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring);
However, R 2 is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Rather than the group indicated by
—X— is —O—, and R a and R b are
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
R 1 is a group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
It is not a group indicated by
A compound represented by (however,
The following compounds:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a histamine H4 modulator.
　本発明化合物の一つの態様において、
　式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
で示される化合物において、（Ｉ’－Ａ）～（Ｉ’－Ｅ）で示される化合物が挙げられる。
　化合物（Ｉ’－Ａ）：上記式（Ｉ’）において、
ＲａとＲｂが、一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびｎは、上記（３α）と同意義、
で示される、上記（３）または（３α）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　化合物（Ｉ’－Ｂ）：上記式（Ｉ’）において、
ＲａとＲｂが、一緒になって
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
－Ｚ－は、－Ｃ（Ｒ１１）－；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ５が、＝Ｏもしくは＝ＮＲ７；
ｒは、０～４の整数；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびｎは、上記（３α）と同意義、
で示される、上記（３）または（３α）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 In one embodiment of the compounds of the present invention,
Formula (I ′):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
And the compounds represented by (I′-A) to (I′-E).
Compound (I′-A): In the above formula (I ′),
R a and R b are taken together = C (R 3a ) (R 3b );
R 1 , R 2 , R 3a , R 3b and n are as defined above (3α),
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (3) or (3α), wherein
Compound (I′-B): In the above formula (I ′),
R a and R b come together
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
—Z— represents —C (R 11 ) —;
Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted heteroaryloxy; and Or
Two R 5 bonded to the same carbon atom are ═O or ═NR 7 ;
r is an integer from 0 to 4;
R 1 , R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R 11 and n are as defined above (3α),
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (3) or (3α), wherein
　化合物（Ｉ’－Ｃ）：上記式（Ｉ’）において、
Ｒａが、水素；
Ｒｂが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキニル；
Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記（３α）と同意義、
で示される、上記（３）または（３α）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 Compound (I′-C): In the above formula (I ′),
R a is hydrogen;
R b is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, or substituted or unsubstituted alkynyl;
R 1 , R 2 and n are as defined above (3α),
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (3) or (3α), wherein
　化合物（Ｉ’－Ｄ）：上記式（Ｉ’）において、
Ｒａが、水素；
Ｒｂが、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、
Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記（３α）と同意義、
で示される、上記（３）または（３α）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 Compound (I′-D): In the above formula (I ′),
R a is hydrogen;
R b is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group,
R 1 , R 2 and n are as defined above (3α),
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to (3) or (3α), wherein
　化合物（Ｉ’－Ｅ）：上記式（Ｉ’）において、
Ｒ２は、水素
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１およびｎは、上記（３α）と同意義、
示される、上記（３）または（３α）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 Compound (I′-E): In the above formula (I ′),
R 2 is hydrogen R a , R b , R 1 and n are as defined above (3α),
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to the above (3) or (3α).
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物の一つの態様として、以下の一般式（ＩＩ－Ａ）および（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物も挙げられる。 One embodiment of the compound of the present invention represented by the formula (I) includes compounds represented by the following general formulas (II-A) and (II-B).
　以下の式（ＩＩ－Ａ）において
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
１）Ｒ１ａが、ハロゲンである（以下、Ｒ１ａがａ１であるとする）。
２）Ｒ１ａが、フッ素原子または塩素原子である（以下、Ｒ１ａがａ２であるとする）。
３）Ｒ１ａが、塩素原子である（以下、Ｒ１ａがａ３であるとする）。
４）Ｒ１ｂが、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、および／または、２つのＲ１ｂが、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい基である（以下、Ｒ１ｂがｂ１であるとする）。
５）Ｒ１ｂが、それぞれ独立して、ハロゲン、カルボキシ、非置換のＣ１－Ｃ３アルキル、非置換のＣ１－Ｃ３アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノである（以下、Ｒ１ｂがｂ２であるとする）。
６）ｑが、０～３の整数である（以下、ｑがｑ１であるとする）。
７）ｑが、０または１である（以下、ｑがｑ２であるとする）。
８）ｑが、０である（以下、ｑがｑ３であるとする）。
９）Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ４アルキニル（ここで、置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、置換Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよび置換Ｃ２～Ｃ４アルキニルの置換基として、アミノ、ヘテロアリール（例えば、チエニル）またはアリール（例えば、フェニル）が挙げられる）である（以下、Ｒ２がｃ１であるとする）。
１０）Ｒ２が、水素である（以下、Ｒ２がｃ２であるとする）。
１１）Ｒ３aが、置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ４アルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである（以下、Ｒ３aがｄ１であるとする）。
１２）Ｒ３aが、置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル（ここで置換基として、アルキルアミノが挙げられる）または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニル）である（以下、Ｒ３aがｄ２であるとする）。
１３）Ｒ３aが、非置換の非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニル）である（以下、Ｒ３aがｄ３であるとする）。
１４）－Ｘ－が、－Ｏ－または―Ｓ－である（以下、Ｘがｘ１であるとする）。
１５）－Ｘ－が、－Ｏ－である（以下、Ｘがｘ２であるとする）。
（但し、Ｒ３aは、Ｘに対してシスまたはトランスの位置を取り得る。） In the following formula (II-A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
1) R 1a is halogen (hereinafter, R 1a is assumed to be a1).
2) R 1a is a fluorine atom or a chlorine atom (hereinafter, R 1a is assumed to be a2).
3) R 1a is a chlorine atom (hereinafter, R 1a is a3).
4) each R 1b is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxy Carbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted hetero Aryloxy and / or a group in which two R 1b may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring (Hereinafter, R 1b is assumed to be b 1).
5) R 1b is each independently halogen, carboxy, unsubstituted C1-C3 alkyl, unsubstituted C1-C3 alkyloxy, substituted or unsubstituted amino (hereinafter, R 1b is b2) To do).
6) q is an integer of 0 to 3 (hereinafter, q is assumed to be q1).
7) q is 0 or 1 (hereinafter, q is assumed to be q2).
8) q is 0 (hereinafter, q is assumed to be q3).
9) R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl (wherein substituted C1-C3 alkyl, substituted C2- Substituents for C4 alkenyl and substituted C2-C4 alkynyl include amino, heteroaryl (eg thienyl) or aryl (eg phenyl)) (hereinafter R 2 is assumed to be c1).
10) R 2 is hydrogen (hereinafter, R 2 is c2).
11) R 3a is substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or An unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl (hereinafter, R 3a is d1).
12) R 3a is a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl (wherein the substituent includes alkylamino) or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) (hereinafter referred to as “pyrrolidinyl”). R 3a is d2).
13) R 3a is an unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl) (hereinafter, R 3a is d3).
14) -X- is -O- or -S- (hereinafter, X is x1).
15) -X- is -O- (hereinafter, X is x2).
(However, R 3a can take a cis or trans position with respect to X.)
一般式（ＩＩ－Ａ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ、Ｒ２、Ｒ３a、Ｘ)＝
(a1,b1,q1,c1,d1,x1),(a1,b1,q1,c1,d1,x2),(a1,b1,q1,c1,d2,x1),(a1,b1,q1,c1,d2,x2),(a1,b1,q1,c1,d3,x1),(a1,b1,q1,c1,d3,x2),(a1,b1,q1,c2,d1,x1),(a1,b1,q1,c2,d1,x2),(a1,b1,q1,c2,d2,x1),(a1,b1,q1,c2,d2,x2),(a1,b1,q1,c2,d3,x1),(a1,b1,q1,c2,d3,x2),(a1,b1,q2,c1,d1,x1),(a1,b1,q2,c1,d1,x2),(a1,b1,q2,c1,d2,x1),(a1,b1,q2,c1,d2,x2),(a1,b1,q2,c1,d3,x1),(a1,b1,q2,c1,d3,x2),(a1,b1,q2,c2,d1,x1),(a1,b1,q2,c2,d1,x2),(a1,b1,q2,c2,d2,x1),(a1,b1,q2,c2,d2,x2),(a1,b1,q2,c2,d3,x1),(a1,b1,q2,c2,d3,x2),(a1,b1,q3,c1,d1,x1),(a1,b1,q3,c1,d1,x2),(a1,b1,q3,c1,d2,x1),(a1,b1,q3,c1,d2,x2),(a1,b1,q3,c1,d3,x1),(a1,b1,q3,c1,d3,x2),(a1,b1,q3,c2,d1,x1),(a1,b1,q3,c2,d1,x2),(a1,b1,q3,c2,d2,x1),(a1,b1,q3,c2,d2,x2),(a1,b1,q3,c2,d3,x1),(a1,b1,q3,c2,d3,x2),(a1,b2,q1,c1,d1,x1),(a1,b2,q1,c1,d1,x2),(a1,b2,q1,c1,d2,x1),(a1,b2,q1,c1,d2,x2),(a1,b2,q1,c1,d3,x1),(a1,b2,q1,c1,d3,x2),(a1,b2,q1,c2,d1,x1),(a1,b2,q1,c2,d1,x2),(a1,b2,q1,c2,d2,x1),(a1,b2,q1,c2,d2,x2),(a1,b2,q1,c2,d3,x1),(a1,b2,q1,c2,d3,x2),(a1,b2,q2,c1,d1,x1),(a1,b2,q2,c1,d1,x2),(a1,b2,q2,c1,d2,x1),(a1,b2,q2,c1,d2,x2),(a1,b2,q2,c1,d3,x1),(a1,b2,q2,c1,d3,x2),(a1,b2,q2,c2,d1,x1),(a1,b2,q2,c2,d1,x2),(a1,b2,q2,c2,d2,x1),(a1,b2,q2,c2,d2,x2),(a1,b2,q2,c2,d3,x1),(a1,b2,q2,c2,d3,x2),(a1,b2,q3,c1,d1,x1),(a1,b2,q3,c1,d1,x2),(a1,b2,q3,c1,d2,x1),(a1,b2,q3,c1,d2,x2),(a1,b2,q3,c1,d3,x1),(a1,b2,q3,c1,d3,x2),(a1,b2,q3,c2,d1,x1),(a1,b2,q3,c2,d1,x2),(a1,b2,q3,c2,d2,x1),(a1,b2,q3,c2,d2,x2),(a1,b2,q3,c2,d3,x1),(a1,b2,q3,c2,d3,x2),(a2,b1,q1,c1,d1,x1),(a2,b1,q1,c1,d1,x2),(a2,b1,q1,c1,d2,x1),(a2,b1,q1,c1,d2,x2),(a2,b1,q1,c1,d3,x1),(a2,b1,q1,c1,d3,x2),(a2,b1,q1,c2,d1,x1),(a2,b1,q1,c2,d1,x2),(a2,b1,q1,c2,d2,x1),(a2,b1,q1,c2,d2,x2),(a2,b1,q1,c2,d3,x1),(a2,b1,q1,c2,d3,x2),(a2,b1,q2,c1,d1,x1),(a2,b1,q2,c1,d1,x2),(a2,b1,q2,c1,d2,x1),(a2,b1,q2,c1,d2,x2),(a2,b1,q2,c1,d3,x1),(a2,b1,q2,c1,d3,x2),(a2,b1,q2,c2,d1,x1),(a2,b1,q2,c2,d1,x2),(a2,b1,q2,c2,d2,x1),(a2,b1,q2,c2,d2,x2),(a2,b1,q2,c2,d3,x1),(a2,b1,q2,c2,d3,x2),(a2,b1,q3,c1,d1,x1),(a2,b1,q3,c1,d1,x2),(a2,b1,q3,c1,d2,x1),(a2,b1,q3,c1,d2,x2),(a2,b1,q3,c1,d3,x1),(a2,b1,q3,c1,d3,x2),(a2,b1,q3,c2,d1,x1),(a2,b1,q3,c2,d1,x2),(a2,b1,q3,c2,d2,x1),(a2,b1,q3,c2,d2,x2),(a2,b1,q3,c2,d3,x1),(a2,b1,q3,c2,d3,x2),(a2,b2,q1,c1,d1,x1),(a2,b2,q1,c1,d1,x2),(a2,b2,q1,c1,d2,x1),(a2,b2,q1,c1,d2,x2),(a2,b2,q1,c1,d3,x1),(a2,b2,q1,c1,d3,x2),(a2,b2,q1,c2,d1,x1),(a2,b2,q1,c2,d1,x2),(a2,b2,q1,c2,d2,x1),(a2,b2,q1,c2,d2,x2),(a2,b2,q1,c2,d3,x1),(a2,b2,q1,c2,d3,x2),(a2,b2,q2,c1,d1,x1),(a2,b2,q2,c1,d1,x2),(a2,b2,q2,c1,d2,x1),(a2,b2,q2,c1,d2,x2),(a2,b2,q2,c1,d3,x1),(a2,b2,q2,c1,d3,x2),(a2,b2,q2,c2,d1,x1),(a2,b2,q2,c2,d1,x2),(a2,b2,q2,c2,d2,x1),(a2,b2,q2,c2,d2,x2),(a2,b2,q2,c2,d3,x1),(a2,b2,q2,c2,d3,x2),(a2,b2,q3,c1,d1,x1),(a2,b2,q3,c1,d1,x2),(a2,b2,q3,c1,d2,x1),(a2,b2,q3,c1,d2,x2),(a2,b2,q3,c1,d3,x1),(a2,b2,q3,c1,d3,x2),(a2,b2,q3,c2,d1,x1),(a2,b2,q3,c2,d1,x2),(a2,b2,q3,c2,d2,x1),(a2,b2,q3,c2,d2,x2),(a2,b2,q3,c2,d3,x1),(a2,b2,q3,c2,d3,x2),(a3,b1,q1,c1,d1,x1),(a3,b1,q1,c1,d1,x2),(a3,b1,q1,c1,d2,x1),(a3,b1,q1,c1,d2,x2),(a3,b1,q1,c1,d3,x1),(a3,b1,q1,c1,d3,x2),(a3,b1,q1,c2,d1,x1),(a3,b1,q1,c2,d1,x2),(a3,b1,q1,c2,d2,x1),(a3,b1,q1,c2,d2,x2),(a3,b1,q1,c2,d3,x1),(a3,b1,q1,c2,d3,x2),(a3,b1,q2,c1,d1,x1),(a3,b1,q2,c1,d1,x2),(a3,b1,q2,c1,d2,x1),(a3,b1,q2,c1,d2,x2),(a3,b1,q2,c1,d3,x1),(a3,b1,q2,c1,d3,x2),(a3,b1,q2,c2,d1,x1),(a3,b1,q2,c2,d1,x2),(a3,b1,q2,c2,d2,x1),(a3,b1,q2,c2,d2,x2),(a3,b1,q2,c2,d3,x1),(a3,b1,q2,c2,d3,x2),(a3,b1,q3,c1,d1,x1),(a3,b1,q3,c1,d1,x2),(a3,b1,q3,c1,d2,x1),(a3,b1,q3,c1,d2,x2),(a3,b1,q3,c1,d3,x1),(a3,b1,q3,c1,d3,x2),(a3,b1,q3,c2,d1,x1),(a3,b1,q3,c2,d1,x2),(a3,b1,q3,c2,d2,x1),(a3,b1,q3,c2,d2,x2),(a3,b1,q3,c2,d3,x1),(a3,b1,q3,c2,d3,x2),(a3,b2,q1,c1,d1,x1),(a3,b2,q1,c1,d1,x2),(a3,b2,q1,c1,d2,x1),(a3,b2,q1,c1,d2,x2),(a3,b2,q1,c1,d3,x1),(a3,b2,q1,c1,d3,x2),(a3,b2,q1,c2,d1,x1),(a3,b2,q1,c2,d1,x2),(a3,b2,q1,c2,d2,x1),(a3,b2,q1,c2,d2,x2),(a3,b2,q1,c2,d3,x1),(a3,b2,q1,c2,d3,x2),(a3,b2,q2,c1,d1,x1),(a3,b2,q2,c1,d1,x2),(a3,b2,q2,c1,d2,x1),(a3,b2,q2,c1,d2,x2),(a3,b2,q2,c1,d3,x1),(a3,b2,q2,c1,d3,x2),(a3,b2,q2,c2,d1,x1),(a3,b2,q2,c2,d1,x2),(a3,b2,q2,c2,d2,x1),(a3,b2,q2,c2,d2,x2),(a3,b2,q2,c2,d3,x1),(a3,b2,q2,c2,d3,x2),(a3,b2,q3,c1,d1,x1),(a3,b2,q3,c1,d1,x2),(a3,b2,q3,c1,d2,x1),(a3,b2,q3,c1,d2,x2),(a3,b2,q3,c1,d3,x1),(a3,b2,q3,c1,d3,x2),(a3,b2,q3,c2,d1,x1),(a3,b2,q3,c2,d1,x2),(a3,b2,q3,c2,d2,x1),(a3,b2,q3,c2,d2,x2),(a3,b2,q3,c2,d3,x1),(a3,b2,q3,c2,d3,x2) Examples of the group represented by the general formula (II-A) include the following combinations.
(R 1a , R 1b , q, R 2 , R 3a , X) =
(a1, b1, q1, c1, d1, x1), (a1, b1, q1, c1, d1, x2), (a1, b1, q1, c1, d2, x1), (a1, b1, q1, c1 , d2, x2), (a1, b1, q1, c1, d3, x1), (a1, b1, q1, c1, d3, x2), (a1, b1, q1, c2, d1, x1), (a1 , b1, q1, c2, d1, x2), (a1, b1, q1, c2, d2, x1), (a1, b1, q1, c2, d2, x2), (a1, b1, q1, c2, d3 , x1), (a1, b1, q1, c2, d3, x2), (a1, b1, q2, c1, d1, x1), (a1, b1, q2, c1, d1, x2), (a1, b1 , q2, c1, d2, x1), (a1, b1, q2, c1, d2, x2), (a1, b1, q2, c1, d3, x1), (a1, b1, q2, c1, d3, x2 ), (a1, b1, q2, c2, d1, x1), (a1, b1, q2, c2, d1, x2), (a1, b1, q2, c2, d2, x1), (a1, b1, q2 , c2, d2, x2), (a1, b1, q2, c2, d3, x1), (a1, b1, q2, c2, d3, x2), (a1, b1, q3, c1, d1, x1), (a1, b1, q3, c1, d1, x2), (a1, b1, q3, c1, d2, x1), (a1, b1, q3, c1, d2, x2), (a1, b1, q3, c1 , d3, x1), (a1, b1, q3, c1, d3, x2), (a1, b1, q3, c2, d1, x1), (a1, b1, q3, c2, d1, x2), (a1 , b1, q3, c2, d2, x1), (a1, b1, q3, c2, d2, x2), (a1, b1, q3, c2, d3, x1), (a1, b1, q3, c2, d3 , x2), (a1, b2, q1, c1, d1, x1), (a1, b2, q1, c1, d1, x2), (a1, b2, q1, c1, d2, x1), (a1, b2 , q1, c1, d2, x2), (a1, b2, q1, c1, d3, x1), (a1, b2, q1, c1, d3, x2), (a1, b2, q1, c2, d1, x1 ), (a1, b2, q1, c2, d1, x2), (a1, b2, q1, c2, d2, x1), (a1, b2, q1, c2, d2, x2), (a1, b2, q1 , c2, d3, x1), (a1, b2, q1, c2, d3, x2), (a1, b2, q2, c1, d1, x1), (a1, b2, q2, c1, d1, x2), (a1, b2, q2, c1, d2, x1), (a1, b2, q2, c1, d2, x2), (a1, b2, q2, c1, d3, x1), (a1, b2, q2, c1 , d3, x2), (a1, b2, q2, c2, d1, x1), (a1, b2, q2, c2, d1, x2), (a1, b2, q2, c2, d2, x1), (a1 , b2, q2, c2, d2, x2), (a1, b2, q2, c2, d3, x1), (a1, b2, q2, c2, d3, x2), (a1, b2, q3, c1, d1 , x1), (a1, b2, q3, c1, d1, x2), (a1, b2, q3, c1, d2, x1), (a1, b2, q3, c1, d2, x2), (a1, b2 , q3, c1, d3, x1), (a1, b2, q3, c1, d3, x2), (a1, b2, q3, c2, d1, x1), (a1, b2, q3, c2, d1, x2 ), (a1, b2, q3, c2, d2, x1), (a1, b2, q3, c2, d2, x2), (a1, b2, q3, c2, d3, x1), (a1, b2, q3 , c2, d3, x2), (a2, b1, q1, c1, d1, x1), (a2, b1, q1, c1, d1, x2), (a2, b1, q1, c1, d2, x1), (a2, b1, q1, c1, d2, x2), (a2, b1, q1, c1, d3, x1), (a2, b1, q1, c1, d3, x2), (a2, b1, q1, c2 , d1, x1), (a2, b1, q1, c2, d1, x2), (a2, b1, q1, c2, d2, x1), (a2, b1, q1, c2, d2, x2), (a2 , b1, q1, c2, d3, x1), (a2, b1, q1, c2, d3, x2), (a2, b1, q2, c1, d1, x1), (a2, b1, q2, c1, d1 , x2), (a2, b1, q2, c1, d2, x1), (a2, b1, q2, c1, d2, x2), (a2, b1, q2, c1, d3, x1), (a2, b1 , q2, c1, d3, x2), (a2, b1, q2, c2, d1, x1), (a2, b1, q2, c2, d1, x2), (a2, b1, q2, c2, d2, x1 ), (a2, b1, q2, c2, d2, x2), (a2, b1, q2, c2, d3, x1), (a2, b1, q2, c2, d3, x2), (a2, b1, q3 , c1, d1, x1), (a2, b1, q3, c1, d1, x2), (a2, b1, q3, c1, d2, x1), (a2, b1, q3, c1, d2, x2), (a2, b1, q3, c1, d3, x1), (a2, b1, q3, c1, d3, x2), (a2, b1, q3, c2, d1, x1), (a2, b1, q3, c2 , d1, x2), (a2, b1, q3, c2, d2, x1), (a2, b1, q3, c2, d2, x2), (a2, b1, q3, c2, d3, x1), (a2 , b1, q3, c2, d3, x2), (a2, b2, q1, c1, d1, x1), (a2, b2, q1, c1, d1, x2), (a2, b2, q1, c1, d2 , x1), (a2, b2, q1, c1, d2, x2), (a2, b2, q1, c1, d3, x1), (a2, b2, q1, c1, d3, x2), (a2, b2 , q1, c2, d1, x1), (a2, b2, q1, c2, d1, x2), (a2, b2, q1, c2, d2, x1), (a2, b2, q1, c2, d2, x2 ), (a2, b2, q1, c2, d3, x1), (a2, b2, q1, c2, d3, x2), (a2, b2, q2, c1, d1, x1), (a2, b2, q2 , c1, d1, x2), (a2, b2, q2, c1, d2, x1), (a2, b2, q2, c1, d2, x2), (a2, b2, q2, c1, d3, x1), (a2, b2, q2, c1, d3, x2), (a2, b2, q2, c2, d1, x1), (a2, b2, q2, c2, d1, x2), (a2, b2, q2, c2 , d2, x1), (a2, b2, q2, c2, d2, x2), (a2, b2, q2, c2, d3, x1), (a2, b2, q2, c2, d3, x2), (a2 , b2, q3, c1, d1, x1), (a2, b2, q3, c1, d1, x2), (a2, b2, q3, c1, d2, x1), (a2, b2, q3, c1, d2 , x2), (a2, b2, q3, c1, d3, x1), (a2, b2, q3, c1, d3, x2), (a2, b2, q3, c2, d1, x1), (a2, b2 , q3, c2, d1, x2), (a2, b2, q3, c2, d2, x1), (a2, b2, q3, c2, d2, x2), (a2, b2, q3, c2, d3, x1 ), (a2, b2, q3, c2, d3, x2), (a3, b1, q1, c1, d1, x1), (a3, b1, q1, c1, d1, x2), (a3, b1, q1 , c1, d2, x1), (a3, b1, q1, c1, d2, x2), (a3, b1, q1, c1, d3, x1), (a3, b1, q1, c1, d3, x2), (a3, b1, q1, c2, d1, x1), (a3, b1, q1, c2, d1, x2), (a3, b1, q1, c2, d2, x1), (a3, b1, q1, c2 , d2, x2), (a3, b1, q1, c2, d3, x1), (a3, b1, q1, c2, d3, x2), (a3, b1, q2, c1, d1, x1), (a3 , b1, q2, c1, d1, x2), (a3, b1, q2, c1, d2, x1), (a3, b1, q2, c1, d2, x2), (a3, b1, q2, c1, d3 , x1), (a3, b1, q2, c1, d3, x2), (a3, b1, q2, c2, d1, x1), (a3, b1, q2, c2, d1, x2), (a3, b1 , q2, c2, d2, x1), (a3, b1, q2, c2, d2, x2), (a3, b1, q2, c2, d3, x1), (a3, b1, q2, c2, d3, x2 ), (a3, b1, q3, c1, d1, x1), (a3, b1, q3, c1, d1, x2), (a3, b1, q3, c1, d2, x1), (a3, b1, q3 , c1, d2, x2), (a3, b1, q3, c1, d3, x1), (a3, b1, q3, c1, d3, x2), (a3, b1, q3, c2, d1, x1), (a3, b1, q3, c2, d1, x2), (a3, b1, q3, c2, d2, x1), (a3, b1, q3, c2, d2, x2), (a3, b1, q3, c2 , d3, x1), (a3, b1, q3, c2, d3, x2), (a3, b2, q1, c1, d1, x1), (a3, b2, q1, c1, d1, x2), (a3 , b2, q1, c1, d2, x1), (a3, b2, q1, c1, d2, x2), (a3, b2, q1, c1, d3, x1), (a3, b2, q1, c1, d3 , x2), (a3, b2, q1, c2, d1, x1), (a3, b2, q1, c2, d1, x2), (a3, b2, q1, c2, d2, x1), (a3, b2 , q1, c2, d2, x2), (a3, b2, q1, c2, d3, x1), (a3, b2, q1, c2, d3, x2), (a3, b2, q2, c1, d1, x1 ), (a3, b2, q2, c1, d1, x2), (a3, b2, q2, c1, d2, x1), (a3, b2, q2, c1, d2, x2), (a3, b2, q2 , c1, d3, x1), (a3, b2, q2, c1, d3, x2), (a3, b2, q2, c2, d1, x1), (a3, b2, q2, c2, d1, x2), (a3, b2, q2, c2, d2, x1), (a3, b2, q2, c2, d2, x2), (a3, b2, q2, c2, d3, x1), (a3, b2, q2, c2 , d3, x2), (a3, b2, q3, c1, d1, x1), (a3, b2, q3, c1, d1, x2), (a3, b2, q3, c1, d2, x1), (a3 , b2, q3, c1, d2, x2), (a3, b2, q3, c1, d3, x1), (a3, b2, q3, c1, d3, x2), (a3, b2, q3, c2, d1 , x1), (a3, b2, q3, c2, d1, x2), (a3, b2, q3, c2, d2, x1), (a3, b2, q3, c2, d2, x2), (a3, b2 , q3, c2, d3, x1), (a3, b2, q3, c2, d3, x2)
　以下の式（ＩＩ－Ｂ）において
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
１６）Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい基である（以下、Ｒ１がａa１であるとする）。
１７）Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン（例えば、フッ素原子、塩素原子または臭素原子）、置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル（ここで置換基として、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシが挙げられる）、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ４アルケニル（（ここで置換基として、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシが挙げられる）、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ４アルキニル（ここで置換基として、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシが挙げられる）、非置換のＣ１～Ｃ３アルキルオキシ、非置換のＣ２～Ｃ４アルケニルオキシ、非置換のＣ２～Ｃ４アルキニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ（ここで置換基として、アリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、アルキルカルバモイルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基（例えば、シクロアルキル）である。（以下、Ｒ１がａa２であるとする）
１８）Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル（ここで置換基として、ハロゲンまたはヒドロキシが挙げられる）である（以下、Ｒ１がａa３であるとする）。
１９）ｎが、０～２の整数である（以下、ｎがｎ１であるとする）。
２０）ｎが、１である（以下、ｎがｎ２であるとする）。
２１）Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ４アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２～Ｃ４アルキニル（ここで、置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、置換Ｃ２～Ｃ４アルケニルおよび置換Ｃ２～Ｃ４アルキニルの置換基として、アミノ、ヘテロアリール（例えば、チエニル）またはアリール（例えば、フェニル）が挙げられる）である（以下、Ｒ２がｃｃ１であるとする）。
２１）Ｒ２が、水素である（以下、Ｒ２がｃｃ２であるとする）。
２２）＝Ｅが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、－Ｚ－は、－ＣＨ－；
Ｒ４は、水素；
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ；
および／または、
同一の炭素原子に結合する２つのＲ５が、＝Ｏもしくは＝ＮＲ７；
ｒは、０～４の整数；
Ｒ６およびＲ７は、上記（３α）と同意義）で示される基である（ここで、Ｅが、ｅ１であるとする）。
２３）＝Ｅが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、Ｒ５は、それぞれ独立して、非置換のＣ１～Ｃ３アルキル；
ｒは、０または１；
Ｒ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル（ここで置換基として、ヒドロキシ、カルバモイルが挙げられる）で示される基である（ここで、Ｅが、ｅ２であるとする）。
２４）＝Ｅが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
で示される基である（ここでＥが、ｅ３であるとする）。
２５）－Ｘ－が、－Ｏ－または―Ｓ－である。（以下、Ｘがｘ１であるとする）
２６）－Ｘ－が、－Ｏ－である。（以下、Ｘがｘ２であるとする）
In the following formula (II-B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
16) each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxy Carbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted hetero Aryloxy; and / or a group wherein two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle (Hereinafter, R 1 is assumed to be aa1).
17) R 1 is each independently halogen (eg, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom), substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl (wherein the substituent includes cycloalkyl, halogen, hydroxy) ), Substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl (wherein the substituents include cycloalkyl, halogen, hydroxy), substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl (wherein the substituent is cycloalkyl, halogen, , Hydroxy), unsubstituted C1-C3 alkyloxy, unsubstituted C2-C4 alkenyloxy, unsubstituted C2-C4 alkynyloxy, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino (substituted here) Groups such as aryl (eg phenyl), arylalkyl, unsubstituted C1-C3 alkyl, alkylcarbamoyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (eg, cycloalkyl) (hereinafter, R 1 is aa2).
18) Each R 1 is independently halogen, cyano, or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl (wherein the substituent includes halogen or hydroxy) (hereinafter, R 1 is aa3) To do).
19) n is an integer of 0 to 2 (hereinafter, n is assumed to be n1).
20) n is 1 (hereinafter, n is assumed to be n2).
21) R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynyl (wherein substituted C1-C3 alkyl, substituted C2- Substituents for C4 alkenyl and substituted C2-C4 alkynyl include amino, heteroaryl (eg, thienyl) or aryl (eg, phenyl) (hereinafter R 2 is cc1).
21) R 2 is hydrogen (hereinafter, R 2 is assumed to be cc2).
22) = E is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
(Wherein —Z— represents —CH—;
R 4 is hydrogen;
Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino;
And / or
Two R 5 bonded to the same carbon atom are ═O or ═NR 7 ;
r is an integer from 0 to 4;
R 6 and R 7 are the groups represented by the above (3α) (herein, E is e1).
23) = E is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Wherein each R 5 is independently an unsubstituted C1-C3 alkyl;
r is 0 or 1;
R 6 is hydrogen or a group represented by substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl (wherein the substituent includes hydroxy and carbamoyl) (herein, E is e2).
24) = E is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
(Here, E is e3).
25) —X— is —O— or —S—. (Hereinafter, X is assumed to be x1)
26) —X— is —O—. (Hereinafter, X is assumed to be x2)
一般式（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
(Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｅ、Ｘ)＝
(aa1,n1,cc1,e1,x1),(aa1,n1,cc1,e1,x2),(aa1,n1,cc1,e2,x1),(aa1,n1,cc1,e2,x2),(aa1,n1,cc1,e3,x1),(aa1,n1,cc1,e3,x2),(aa1,n1,cc2,e1,x1),(aa1,n1,cc2,e1,x2),(aa1,n1,cc2,e2,x1),(aa1,n1,cc2,e2,x2),(aa1,n1,cc2,e3,x1),(aa1,n1,cc2,e3,x2),(aa1,n2,cc1,e1,x1),(aa1,n2,cc1,e1,x2),(aa1,n2,cc1,e2,x1),(aa1,n2,cc1,e2,x2),(aa1,n2,cc1,e3,x1),(aa1,n2,cc1,e3,x2),(aa1,n2,cc2,e1,x1),(aa1,n2,cc2,e1,x2),(aa1,n2,cc2,e2,x1),(aa1,n2,cc2,e2,x2),(aa1,n2,cc2,e3,x1),(aa1,n2,cc2,e3,x2),(aa2,n1,cc1,e1,x1),(aa2,n1,cc1,e1,x2),(aa2,n1,cc1,e2,x1),(aa2,n1,cc1,e2,x2),(aa2,n1,cc1,e3,x1),(aa2,n1,cc1,e3,x2),(aa2,n1,cc2,e1,x1),(aa2,n1,cc2,e1,x2),(aa2,n1,cc2,e2,x1),(aa2,n1,cc2,e2,x2),(aa2,n1,cc2,e3,x1),(aa2,n1,cc2,e3,x2),(aa2,n2,cc1,e1,x1),(aa2,n2,cc1,e1,x2),(aa2,n2,cc1,e2,x1),(aa2,n2,cc1,e2,x2),(aa2,n2,cc1,e3,x1),(aa2,n2,cc1,e3,x2),(aa2,n2,cc2,e1,x1),(aa2,n2,cc2,e1,x2),(aa2,n2,cc2,e2,x1),(aa2,n2,cc2,e2,x2),(aa2,n2,cc2,e3,x1),(aa2,n2,cc2,e3,x2),(aa3,n1,cc1,e1,x1),(aa3,n1,cc1,e1,x2),(aa3,n1,cc1,e2,x1),(aa3,n1,cc1,e2,x2),(aa3,n1,cc1,e3,x1),(aa3,n1,cc1,e3,x2),(aa3,n1,cc2,e1,x1),(aa3,n1,cc2,e1,x2),(aa3,n1,cc2,e2,x1),(aa3,n1,cc2,e2,x2),(aa3,n1,cc2,e3,x1),(aa3,n1,cc2,e3,x2),(aa3,n2,cc1,e1,x1),(aa3,n2,cc1,e1,x2),(aa3,n2,cc1,e2,x1),(aa3,n2,cc1,e2,x2),(aa3,n2,cc1,e3,x1),(aa3,n2,cc1,e3,x2),(aa3,n2,cc2,e1,x1),(aa3,n2,cc2,e1,x2),(aa3,n2,cc2,e2,x1),(aa3,n2,cc2,e2,x2),(aa3,n2,cc2,e3,x1),(aa3,n2,cc2,e3,x2) Examples of the group represented by the general formula (II-B) include the following combinations.
(R 1 , n, R 2 , E, X) =
(aa1, n1, cc1, e1, x1), (aa1, n1, cc1, e1, x2), (aa1, n1, cc1, e2, x1), (aa1, n1, cc1, e2, x2), (aa1 , n1, cc1, e3, x1), (aa1, n1, cc1, e3, x2), (aa1, n1, cc2, e1, x1), (aa1, n1, cc2, e1, x2), (aa1, n1 , cc2, e2, x1), (aa1, n1, cc2, e2, x2), (aa1, n1, cc2, e3, x1), (aa1, n1, cc2, e3, x2), (aa1, n2, cc1 , e1, x1), (aa1, n2, cc1, e1, x2), (aa1, n2, cc1, e2, x1), (aa1, n2, cc1, e2, x2), (aa1, n2, cc1, e3 , x1), (aa1, n2, cc1, e3, x2), (aa1, n2, cc2, e1, x1), (aa1, n2, cc2, e1, x2), (aa1, n2, cc2, e2, x1 ), (aa1, n2, cc2, e2, x2), (aa1, n2, cc2, e3, x1), (aa1, n2, cc2, e3, x2), (aa2, n1, cc1, e1, x1), (aa2, n1, cc1, e1, x2), (aa2, n1, cc1, e2, x1), (aa2, n1, cc1, e2, x2), (aa2, n1, cc1, e3, x1), (aa2 , n1, cc1, e3, x2), (aa2, n1, cc2, e1, x1), (aa2, n1, cc2, e1, x2), (aa2, n1, cc2, e2, x1), (aa2, n1 , cc2, e2, x2), (aa2, n1, cc2, e3, x1), (aa2, n1, cc2, e3, x2), (aa2, n2, cc1, e1, x1), (aa2, n2, cc1 , e1, x2), (aa2, n2, cc1, e2, x1), (aa2, n2, cc1, e2, x2), (aa2, n2, cc1, e3, x1), (aa2, n2, cc1, e3 , x2), (aa2, n2, cc2, e1, x1), (aa2, n2, cc2, e1, x2), (aa2, n2, cc2, e2, x1), (aa2, n2, cc2, e2, x2 ), (aa2, n2, cc2, e3, x1), (aa2, n2, cc2, e3, x2), (aa3, n1, cc1, e1, x1), (aa3, n1, cc1, e1, x2), (aa3, n1, cc1, e2, x1), (aa3, n1, cc1, e2, x2), (aa3, n1, cc1, e3, x1), (aa3, n1, cc1, e3, x2), (aa3, n1, cc2, e1, x1), (aa3, n1, cc2, e1, x2), (aa3, n1, cc2, e2, x1), (aa3, n1, cc2, e2, x2), (aa3, n1, cc2, e3, x1), (aa3, n1, cc2, e3, x2), (aa3, n2, cc1, e1, x1) , (aa3, n2, cc1, e1, x2), (aa3, n2, cc1, e2, x1), (aa3, n2, cc1, e2, x2), (aa3, n2, cc1, e3, x1), ( aa3, n2, cc1, e3, x2), (aa3, n2, cc2, e1, x1), (aa3, n2, cc2, e1, x2), (aa3, n2, cc2, e2, x1), (aa3, n2, cc2, e2, x2), (aa3, n2, cc2, e3, x1), (aa3, n2, cc2, e3, x2)
　本発明化合物の一つの態様としては、以下の一般式（ＩＩＩ）において、以下の基を有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 As one aspect | mode of this invention compound, the compound which has the following groups in the following general formula (III) is mentioned.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　Ａ、Ｂ、Ｘ、ＲａおよびＲｂの組み合わせが、以下の（Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ）である化合物。
 
 (A、B、X、Ra、Rb)=
(A1,B1,X1,Ra1,Rb1),(A1,B1,X1,Ra1,Rb2),(A1,B1,X1,Ra1,Rb3),(A1,B1,X1,Ra1,Rb4),(A1,B1,X1,Ra1,Rb5),(A1,B1,X1,Ra1,Rb6),(A1,B1,X1,Ra1,Rb7),(A1,B1,X1,Ra1,Rb8),(A1,B1,X1,Ra1,Rb9),(A1,B1,X1,Ra2,Rb1),(A1,B1,X1,Ra2,Rb2),(A1,B1,X1,Ra2,Rb3),(A1,B1,X1,Ra2,Rb4),(A1,B1,X1,Ra2,Rb5),(A1,B1,X1,Ra2,Rb6),(A1,B1,X1,Ra2,Rb7),(A1,B1,X1,Ra2,Rb8),(A1,B1,X1,Ra2,Rb9),(A1,B1,X1,Ra3,Rb1),(A1,B1,X1,Ra3,Rb2),(A1,B1,X1,Ra3,Rb3),(A1,B1,X1,Ra3,Rb4),(A1,B1,X1,Ra3,Rb5),(A1,B1,X1,Ra3,Rb6),(A1,B1,X1,Ra3,Rb7),(A1,B1,X1,Ra3,Rb8),(A1,B1,X1,Ra3,Rb9),(A1,B1,X2,Ra1,Rb1),(A1,B1,X2,Ra1,Rb2),(A1,B1,X2,Ra1,Rb3),(A1,B1,X2,Ra1,Rb4),(A1,B1,X2,Ra1,Rb5),(A1,B1,X2,Ra1,Rb6),(A1,B1,X2,Ra1,Rb7),(A1,B1,X2,Ra1,Rb8),(A1,B1,X2,Ra1,Rb9),(A1,B1,X2,Ra2,Rb1),(A1,B1,X2,Ra2,Rb2),(A1,B1,X2,Ra2,Rb3),(A1,B1,X2,Ra2,Rb4),(A1,B1,X2,Ra2,Rb5),(A1,B1,X2,Ra2,Rb6),(A1,B1,X2,Ra2,Rb7),(A1,B1,X2,Ra2,Rb8),(A1,B1,X2,Ra2,Rb9),(A1,B1,X2,Ra3,Rb1),(A1,B1,X2,Ra3,Rb2),(A1,B1,X2,Ra3,Rb3),(A1,B1,X2,Ra3,Rb4),(A1,B1,X2,Ra3,Rb5),(A1,B1,X2,Ra3,Rb6),(A1,B1,X2,Ra3,Rb7),(A1,B1,X2,Ra3,Rb8),(A1,B1,X2,Ra3,Rb9),(A1,B2,X1,Ra1,Rb1),(A1,B2,X1,Ra1,Rb2),(A1,B2,X1,Ra1,Rb3),(A1,B2,X1,Ra1,Rb4),(A1,B2,X1,Ra1,Rb5),(A1,B2,X1,Ra1,Rb6),(A1,B2,X1,Ra1,Rb7),(A1,B2,X1,Ra1,Rb8),(A1,B2,X1,Ra1,Rb9),(A1,B2,X1,Ra2,Rb1),(A1,B2,X1,Ra2,Rb2),(A1,B2,X1,Ra2,Rb3),(A1,B2,X1,Ra2,Rb4),(A1,B2,X1,Ra2,Rb5),(A1,B2,X1,Ra2,Rb6),(A1,B2,X1,Ra2,Rb7),(A1,B2,X1,Ra2,Rb8),(A1,B2,X1,Ra2,Rb9),(A1,B2,X1,Ra3,Rb1),(A1,B2,X1,Ra3,Rb2),(A1,B2,X1,Ra3,Rb3),(A1,B2,X1,Ra3,Rb4),(A1,B2,X1,Ra3,Rb5),(A1,B2,X1,Ra3,Rb6),(A1,B2,X1,Ra3,Rb7),(A1,B2,X1,Ra3,Rb8),(A1,B2,X1,Ra3,Rb9),(A1,B2,X2,Ra1,Rb1),(A1,B2,X2,Ra1,Rb2),(A1,B2,X2,Ra1,Rb3),(A1,B2,X2,Ra1,Rb4),(A1,B2,X2,Ra1,Rb5),(A1,B2,X2,Ra1,Rb6),(A1,B2,X2,Ra1,Rb7),(A1,B2,X2,Ra1,Rb8),(A1,B2,X2,Ra1,Rb9),(A1,B2,X2,Ra2,Rb1),(A1,B2,X2,Ra2,Rb2),(A1,B2,X2,Ra2,Rb3),(A1,B2,X2,Ra2,Rb4),(A1,B2,X2,Ra2,Rb5),(A1,B2,X2,Ra2,Rb6),(A1,B2,X2,Ra2,Rb7),(A1,B2,X2,Ra2,Rb8),(A1,B2,X2,Ra2,Rb9),(A1,B2,X2,Ra3,Rb1),(A1,B2,X2,Ra3,Rb2),(A1,B2,X2,Ra3,Rb3),(A1,B2,X2,Ra3,Rb4),(A1,B2,X2,Ra3,Rb5),(A1,B2,X2,Ra3,Rb6),(A1,B2,X2,Ra3,Rb7),(A1,B2,X2,Ra3,Rb8),(A1,B2,X2,Ra3,Rb9),(A1,B3,X1,Ra1,Rb1),(A1,B3,X1,Ra1,Rb2),(A1,B3,X1,Ra1,Rb3),(A1,B3,X1,Ra1,Rb4),(A1,B3,X1,Ra1,Rb5),(A1,B3,X1,Ra1,Rb6),(A1,B3,X1,Ra1,Rb7),(A1,B3,X1,Ra1,Rb8),(A1,B3,X1,Ra1,Rb9),(A1,B3,X1,Ra2,Rb1),(A1,B3,X1,Ra2,Rb2),(A1,B3,X1,Ra2,Rb3),(A1,B3,X1,Ra2,Rb4),(A1,B3,X1,Ra2,Rb5),(A1,B3,X1,Ra2,Rb6),(A1,B3,X1,Ra2,Rb7),(A1,B3,X1,Ra2,Rb8),(A1,B3,X1,Ra2,Rb9),(A1,B3,X1,Ra3,Rb1),(A1,B3,X1,Ra3,Rb2),(A1,B3,X1,Ra3,Rb3),(A1,B3,X1,Ra3,Rb4),(A1,B3,X1,Ra3,Rb5),(A1,B3,X1,Ra3,Rb6),(A1,B3,X1,Ra3,Rb7),(A1,B3,X1,Ra3,Rb8),(A1,B3,X1,Ra3,Rb9),(A1,B3,X2,Ra1,Rb1),(A1,B3,X2,Ra1,Rb2),(A1,B3,X2,Ra1,Rb3),(A1,B3,X2,Ra1,Rb4),(A1,B3,X2,Ra1,Rb5),(A1,B3,X2,Ra1,Rb6),(A1,B3,X2,Ra1,Rb7),(A1,B3,X2,Ra1,Rb8),(A1,B3,X2,Ra1,Rb9),(A1,B3,X2,Ra2,Rb1),(A1,B3,X2,Ra2,Rb2),(A1,B3,X2,Ra2,Rb3),(A1,B3,X2,Ra2,Rb4),(A1,B3,X2,Ra2,Rb5),(A1,B3,X2,Ra2,Rb6),(A1,B3,X2,Ra2,Rb7),(A1,B3,X2,Ra2,Rb8),(A1,B3,X2,Ra2,Rb9),(A1,B3,X2,Ra3,Rb1),(A1,B3,X2,Ra3,Rb2),(A1,B3,X2,Ra3,Rb3),(A1,B3,X2,Ra3,Rb4),(A1,B3,X2,Ra3,Rb5),(A1,B3,X2,Ra3,Rb6),(A1,B3,X2,Ra3,Rb7),(A1,B3,X2,Ra3,Rb8),(A1,B3,X2,Ra3,Rb9),(A1,B4,X1,Ra1,Rb1),(A1,B4,X1,Ra1,Rb2),(A1,B4,X1,Ra1,Rb3),(A1,B4,X1,Ra1,Rb4),(A1,B4,X1,Ra1,Rb5),(A1,B4,X1,Ra1,Rb6),(A1,B4,X1,Ra1,Rb7),(A1,B4,X1,Ra1,Rb8),(A1,B4,X1,Ra1,Rb9),(A1,B4,X1,Ra2,Rb1),(A1,B4,X1,Ra2,Rb2),(A1,B4,X1,Ra2,Rb3),(A1,B4,X1,Ra2,Rb4),(A1,B4,X1,Ra2,Rb5),(A1,B4,X1,Ra2,Rb6),(A1,B4,X1,Ra2,Rb7),(A1,B4,X1,Ra2,Rb8),(A1,B4,X1,Ra2,Rb9),(A1,B4,X1,Ra3,Rb1),(A1,B4,X1,Ra3,Rb2),(A1,B4,X1,Ra3,Rb3),(A1,B4,X1,Ra3,Rb4),(A1,B4,X1,Ra3,Rb5),(A1,B4,X1,Ra3,Rb6),(A1,B4,X1,Ra3,Rb7),(A1,B4,X1,Ra3,Rb8),(A1,B4,X1,Ra3,Rb9),(A1,B4,X2,Ra1,Rb1),(A1,B4,X2,Ra1,Rb2),(A1,B4,X2,Ra1,Rb3),(A1,B4,X2,Ra1,Rb4),(A1,B4,X2,Ra1,Rb5),(A1,B4,X2,Ra1,Rb6),(A1,B4,X2,Ra1,Rb7),(A1,B4,X2,Ra1,Rb8),(A1,B4,X2,Ra1,Rb9),(A1,B4,X2,Ra2,Rb1),(A1,B4,X2,Ra2,Rb2),(A1,B4,X2,Ra2,Rb3),(A1,B4,X2,Ra2,Rb4),(A1,B4,X2,Ra2,Rb5),(A1,B4,X2,Ra2,Rb6),(A1,B4,X2,Ra2,Rb7),(A1,B4,X2,Ra2,Rb8),(A1,B4,X2,Ra2,Rb9),(A1,B4,X2,Ra3,Rb1),(A1,B4,X2,Ra3,Rb2),(A1,B4,X2,Ra3,Rb3),(A1,B4,X2,Ra3,Rb4),(A1,B4,X2,Ra3,Rb5),(A1,B4,X2,Ra3,Rb6),(A1,B4,X2,Ra3,Rb7),(A1,B4,X2,Ra3,Rb8),(A1,B4,X2,Ra3,Rb9),(A1,B5,X1,Ra1,Rb1),(A1,B5,X1,Ra1,Rb2),(A1,B5,X1,Ra1,Rb3),(A1,B5,X1,Ra1,Rb4),(A1,B5,X1,Ra1,Rb5),(A1,B5,X1,Ra1,Rb6),(A1,B5,X1,Ra1,Rb7),(A1,B5,X1,Ra1,Rb8),(A1,B5,X1,Ra1,Rb9),(A1,B5,X1,Ra2,Rb1),(A1,B5,X1,Ra2,Rb2),(A1,B5,X1,Ra2,Rb3),(A1,B5,X1,Ra2,Rb4),(A1,B5,X1,Ra2,Rb5),(A1,B5,X1,Ra2,Rb6),(A1,B5,X1,Ra2,Rb7),(A1,B5,X1,Ra2,Rb8),(A1,B5,X1,Ra2,Rb9),(A1,B5,X1,Ra3,Rb1),(A1,B5,X1,Ra3,Rb2),(A1,B5,X1,Ra3,Rb3),(A1,B5,X1,Ra3,Rb4),(A1,B5,X1,Ra3,Rb5),(A1,B5,X1,Ra3,Rb6),(A1,B5,X1,Ra3,Rb7),(A1,B5,X1,Ra3,Rb8),(A1,B5,X1,Ra3,Rb9),(A1,B5,X2,Ra1,Rb1),(A1,B5,X2,Ra1,Rb2),(A1,B5,X2,Ra1,Rb3),(A1,B5,X2,Ra1,Rb4),(A1,B5,X2,Ra1,Rb5),(A1,B5,X2,Ra1,Rb6),(A1,B5,X2,Ra1,Rb
7),(A1,B5,X2,Ra1,Rb8),(A1,B5,X2,Ra1,Rb9),(A1,B5,X2,Ra2,Rb1),(A1,B5,X2,Ra2,Rb2),(A1,B5,X2,Ra2,Rb3),(A1,B5,X2,Ra2,Rb4),(A1,B5,X2,Ra2,Rb5),(A1,B5,X2,Ra2,Rb6),(A1,B5,X2,Ra2,Rb7),(A1,B5,X2,Ra2,Rb8),(A1,B5,X2,Ra2,Rb9),(A1,B5,X2,Ra3,Rb1),(A1,B5,X2,Ra3,Rb2),(A1,B5,X2,Ra3,Rb3),(A1,B5,X2,Ra3,Rb4),(A1,B5,X2,Ra3,Rb5),(A1,B5,X2,Ra3,Rb6),(A1,B5,X2,Ra3,Rb7),(A1,B5,X2,Ra3,Rb8),(A1,B5,X2,Ra3,Rb9),(A2,B1,X1,Ra1,Rb1),(A2,B1,X1,Ra1,Rb2),(A2,B1,X1,Ra1,Rb3),(A2,B1,X1,Ra1,Rb4),(A2,B1,X1,Ra1,Rb5),(A2,B1,X1,Ra1,Rb6),(A2,B1,X1,Ra1,Rb7),(A2,B1,X1,Ra1,Rb8),(A2,B1,X1,Ra1,Rb9),(A2,B1,X1,Ra2,Rb1),(A2,B1,X1,Ra2,Rb2),(A2,B1,X1,Ra2,Rb3),(A2,B1,X1,Ra2,Rb4),(A2,B1,X1,Ra2,Rb5),(A2,B1,X1,Ra2,Rb6),(A2,B1,X1,Ra2,Rb7),(A2,B1,X1,Ra2,Rb8),(A2,B1,X1,Ra2,Rb9),(A2,B1,X1,Ra3,Rb1),(A2,B1,X1,Ra3,Rb2),(A2,B1,X1,Ra3,Rb3),(A2,B1,X1,Ra3,Rb4),(A2,B1,X1,Ra3,Rb5),(A2,B1,X1,Ra3,Rb6),(A2,B1,X1,Ra3,Rb7),(A2,B1,X1,Ra3,Rb8),(A2,B1,X1,Ra3,Rb9),(A2,B1,X2,Ra1,Rb1),(A2,B1,X2,Ra1,Rb2),(A2,B1,X2,Ra1,Rb3),(A2,B1,X2,Ra1,Rb4),(A2,B1,X2,Ra1,Rb5),(A2,B1,X2,Ra1,Rb6),(A2,B1,X2,Ra1,Rb7),(A2,B1,X2,Ra1,Rb8),(A2,B1,X2,Ra1,Rb9),(A2,B1,X2,Ra2,Rb1),(A2,B1,X2,Ra2,Rb2),(A2,B1,X2,Ra2,Rb3),(A2,B1,X2,Ra2,Rb4),(A2,B1,X2,Ra2,Rb5),(A2,B1,X2,Ra2,Rb6),(A2,B1,X2,Ra2,Rb7),(A2,B1,X2,Ra2,Rb8),(A2,B1,X2,Ra2,Rb9),(A2,B1,X2,Ra3,Rb1),(A2,B1,X2,Ra3,Rb2),(A2,B1,X2,Ra3,Rb3),(A2,B1,X2,Ra3,Rb4),(A2,B1,X2,Ra3,Rb5),(A2,B1,X2,Ra3,Rb6),(A2,B1,X2,Ra3,Rb7),(A2,B1,X2,Ra3,Rb8),(A2,B1,X2,Ra3,Rb9),(A2,B2,X1,Ra1,Rb1),(A2,B2,X1,Ra1,Rb2),(A2,B2,X1,Ra1,Rb3),(A2,B2,X1,Ra1,Rb4),(A2,B2,X1,Ra1,Rb5),(A2,B2,X1,Ra1,Rb6),(A2,B2,X1,Ra1,Rb7),(A2,B2,X1,Ra1,Rb8),(A2,B2,X1,Ra1,Rb9),(A2,B2,X1,Ra2,Rb1),(A2,B2,X1,Ra2,Rb2),(A2,B2,X1,Ra2,Rb3),(A2,B2,X1,Ra2,Rb4),(A2,B2,X1,Ra2,Rb5),(A2,B2,X1,Ra2,Rb6),(A2,B2,X1,Ra2,Rb7),(A2,B2,X1,Ra2,Rb8),(A2,B2,X1,Ra2,Rb9),(A2,B2,X1,Ra3,Rb1),(A2,B2,X1,Ra3,Rb2),(A2,B2,X1,Ra3,Rb3),(A2,B2,X1,Ra3,Rb4),(A2,B2,X1,Ra3,Rb5),(A2,B2,X1,Ra3,Rb6),(A2,B2,X1,Ra3,Rb7),(A2,B2,X1,Ra3,Rb8),(A2,B2,X1,Ra3,Rb9),(A2,B2,X2,Ra1,Rb1),(A2,B2,X2,Ra1,Rb2),(A2,B2,X2,Ra1,Rb3),(A2,B2,X2,Ra1,Rb4),(A2,B2,X2,Ra1,Rb5),(A2,B2,X2,Ra1,Rb6),(A2,B2,X2,Ra1,Rb7),(A2,B2,X2,Ra1,Rb8),(A2,B2,X2,Ra1,Rb9),(A2,B2,X2,Ra2,Rb1),(A2,B2,X2,Ra2,Rb2),(A2,B2,X2,Ra2,Rb3),(A2,B2,X2,Ra2,Rb4),(A2,B2,X2,Ra2,Rb5),(A2,B2,X2,Ra2,Rb6),(A2,B2,X2,Ra2,Rb7),(A2,B2,X2,Ra2,Rb8),(A2,B2,X2,Ra2,Rb9),(A2,B2,X2,Ra3,Rb1),(A2,B2,X2,Ra3,Rb2),(A2,B2,X2,Ra3,Rb3),(A2,B2,X2,Ra3,Rb4),(A2,B2,X2,Ra3,Rb5),(A2,B2,X2,Ra3,Rb6),(A2,B2,X2,Ra3,Rb7),(A2,B2,X2,Ra3,Rb8),(A2,B2,X2,Ra3,Rb9),(A2,B3,X1,Ra1,Rb1),(A2,B3,X1,Ra1,Rb2),(A2,B3,X1,Ra1,Rb3),(A2,B3,X1,Ra1,Rb4),(A2,B3,X1,Ra1,Rb5),(A2,B3,X1,Ra1,Rb6),(A2,B3,X1,Ra1,Rb7),(A2,B3,X1,Ra1,Rb8),(A2,B3,X1,Ra1,Rb9),(A2,B3,X1,Ra2,Rb1),(A2,B3,X1,Ra2,Rb2),(A2,B3,X1,Ra2,Rb3),(A2,B3,X1,Ra2,Rb4),(A2,B3,X1,Ra2,Rb5),(A2,B3,X1,Ra2,Rb6),(A2,B3,X1,Ra2,Rb7),(A2,B3,X1,Ra2,Rb8),(A2,B3,X1,Ra2,Rb9),(A2,B3,X1,Ra3,Rb1),(A2,B3,X1,Ra3,Rb2),(A2,B3,X1,Ra3,Rb3),(A2,B3,X1,Ra3,Rb4),(A2,B3,X1,Ra3,Rb5),(A2,B3,X1,Ra3,Rb6),(A2,B3,X1,Ra3,Rb7),(A2,B3,X1,Ra3,Rb8),(A2,B3,X1,Ra3,Rb9),(A2,B3,X2,Ra1,Rb1),(A2,B3,X2,Ra1,Rb2),(A2,B3,X2,Ra1,Rb3),(A2,B3,X2,Ra1,Rb4),(A2,B3,X2,Ra1,Rb5),(A2,B3,X2,Ra1,Rb6),(A2,B3,X2,Ra1,Rb7),(A2,B3,X2,Ra1,Rb8),(A2,B3,X2,Ra1,Rb9),(A2,B3,X2,Ra2,Rb1),(A2,B3,X2,Ra2,Rb2),(A2,B3,X2,Ra2,Rb3),(A2,B3,X2,Ra2,Rb4),(A2,B3,X2,Ra2,Rb5),(A2,B3,X2,Ra2,Rb6),(A2,B3,X2,Ra2,Rb7),(A2,B3,X2,Ra2,Rb8),(A2,B3,X2,Ra2,Rb9),(A2,B3,X2,Ra3,Rb1),(A2,B3,X2,Ra3,Rb2),(A2,B3,X2,Ra3,Rb3),(A2,B3,X2,Ra3,Rb4),(A2,B3,X2,Ra3,Rb5),(A2,B3,X2,Ra3,Rb6),(A2,B3,X2,Ra3,Rb7),(A2,B3,X2,Ra3,Rb8),(A2,B3,X2,Ra3,Rb9),(A2,B4,X1,Ra1,Rb1),(A2,B4,X1,Ra1,Rb2),(A2,B4,X1,Ra1,Rb3),(A2,B4,X1,Ra1,Rb4),(A2,B4,X1,Ra1,Rb5),(A2,B4,X1,Ra1,Rb6),(A2,B4,X1,Ra1,Rb7),(A2,B4,X1,Ra1,Rb8),(A2,B4,X1,Ra1,Rb9),(A2,B4,X1,Ra2,Rb1),(A2,B4,X1,Ra2,Rb2),(A2,B4,X1,Ra2,Rb3),(A2,B4,X1,Ra2,Rb4),(A2,B4,X1,Ra2,Rb5),(A2,B4,X1,Ra2,Rb6),(A2,B4,X1,Ra2,Rb7),(A2,B4,X1,Ra2,Rb8),(A2,B4,X1,Ra2,Rb9),(A2,B4,X1,Ra3,Rb1),(A2,B4,X1,Ra3,Rb2),(A2,B4,X1,Ra3,Rb3),(A2,B4,X1,Ra3,Rb4),(A2,B4,X1,Ra3,Rb5),(A2,B4,X1,Ra3,Rb6),(A2,B4,X1,Ra3,Rb7),(A2,B4,X1,Ra3,Rb8),(A2,B4,X1,Ra3,Rb9),(A2,B4,X2,Ra1,Rb1),(A2,B4,X2,Ra1,Rb2),(A2,B4,X2,Ra1,Rb3),(A2,B4,X2,Ra1,Rb4),(A2,B4,X2,Ra1,Rb5),(A2,B4,X2,Ra1,Rb6),(A2,B4,X2,Ra1,Rb7),(A2,B4,X2,Ra1,Rb8),(A2,B4,X2,Ra1,Rb9),(A2,B4,X2,Ra2,Rb1),(A2,B4,X2,Ra2,Rb2),(A2,B4,X2,Ra2,Rb3),(A2,B4,X2,Ra2,Rb4),(A2,B4,X2,Ra2,Rb5),(A2,B4,X2,Ra2,Rb6),(A2,B4,X2,Ra2,Rb7),(A2,B4,X2,Ra2,Rb8),(A2,B4,X2,Ra2,Rb9),(A2,B4,X2,Ra3,Rb1),(A2,B4,X2,Ra3,Rb2),(A2,B4,X2,Ra3,Rb3),(A2,B4,X2,Ra3,Rb4),(A2,B4,X2,Ra3,Rb5),(A2,B4,X2,Ra3,Rb6),(A2,B4,X2,Ra3,Rb7),(A2,B4,X2,Ra3,Rb8),(A2,B4,X2,Ra3,Rb9),(A2,B5,X1,Ra1,Rb1),(A2,B5,X1,Ra1,Rb2),(A2,B5,X1,Ra1,Rb3),(A2,B5,X1,Ra1,Rb4),(A2,B5,X1,Ra1,Rb5),(A2,B5,X1,Ra1,Rb6),(A2,B5,X1,Ra1,Rb7),(A2,B5,X1,Ra1,Rb8),(A2,B5,X1,Ra1,Rb9),(A2,B5,X1,Ra2,Rb1),(A2,B5,X1,Ra2,Rb2),(A2,B5,X1,Ra2,Rb3),(A2,B5,X1,Ra2,Rb4),(A2,B5,X1,Ra
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),(A5,B4,X1,Ra1,Rb8),(A5,B4,X1,Ra1,Rb9),(A5,B4,X1,Ra2,Rb1),(A5,B4,X1,Ra2,Rb2),(A5,B4,X1,Ra2,Rb3),(A5,B4,X1,Ra2,Rb4),(A5,B4,X1,Ra2,Rb5),(A5,B4,X1,Ra2,Rb6),(A5,B4,X1,Ra2,Rb7),(A5,B4,X1,Ra2,Rb8),(A5,B4,X1,Ra2,Rb9),(A5,B4,X1,Ra3,Rb1),(A5,B4,X1,Ra3,Rb2),(A5,B4,X1,Ra3,Rb3),(A5,B4,X1,Ra3,Rb4),(A5,B4,X1,Ra3,Rb5),(A5,B4,X1,Ra3,Rb6),(A5,B4,X1,Ra3,Rb7),(A5,B4,X1,Ra3,Rb8),(A5,B4,X1,Ra3,Rb9),(A5,B4,X2,Ra1,Rb1),(A5,B4,X2,Ra1,Rb2),(A5,B4,X2,Ra1,Rb3),(A5,B4,X2,Ra1,Rb4),(A5,B4,X2,Ra1,Rb5),(A5,B4,X2,Ra1,Rb6),(A5,B4,X2,Ra1,Rb7),(A5,B4,X2,Ra1,Rb8),(A5,B4,X2,Ra1,Rb9),(A5,B4,X2,Ra2,Rb1),(A5,B4,X2,Ra2,Rb2),(A5,B4,X2,Ra2,Rb3),(A5,B4,X2,Ra2,Rb4),(A5,B4,X2,Ra2,Rb5),(A5,B4,X2,Ra2,Rb6),(A5,B4,X2,Ra2,Rb7),(A5,B4,X2,Ra2,Rb8),(A5,B4,X2,Ra2,Rb9),(A5,B4,X2,Ra3,Rb1),(A5,B4,X2,Ra3,Rb2),(A5,B4,X2,Ra3,Rb3),(A5,B4,X2,Ra3,Rb4),(A5,B4,X2,Ra3,Rb5),(A5,B4,X2,Ra3,Rb6),(A5,B4,X2,Ra3,Rb7),(A5,B4,X2,Ra3,Rb8),(A5,B4,X2,Ra3,Rb9),(A5,B5,X1,Ra1,Rb1),(A5,B5,X1,Ra1,Rb2),(A5,B5,X1,Ra1,Rb3),(A5,B5,X1,Ra1,Rb4),(A5,B5,X1,Ra1,Rb5),(A5,B5,X1,Ra1,Rb6),(A5,B5,X1,Ra1,Rb7),(A5,B5,X1,Ra1,Rb8),(A5,B5,X1,Ra1,Rb9),(A5,B5,X1,Ra2,Rb1),(A5,B5,X1,Ra2,Rb2),(A5,B5,X1,Ra2,Rb3),(A5,B5,X1,Ra2,Rb4),(A5,B5,X1,Ra2,Rb5),(A5,B5,X1,Ra2,Rb6),(A5,B5,X1,Ra2,Rb7),(A5,B5,X1,Ra2,Rb8),(A5,B5,X1,Ra2,Rb9),(A5,B5,X1,Ra3,Rb1),(A5,B5,X1,Ra3,Rb2),(A5,B5,X1,Ra3,Rb3),(A5,B5,X1,Ra3,Rb4),(A5,B5,X1,Ra3,Rb5),(A5,B5,X1,Ra3,Rb6),(A5,B5,X1,Ra3,Rb7),(A5,B5,X1,Ra3,Rb8),(A5,B5,X1,Ra3,Rb9),(A5,B5,X2,Ra1,Rb1),(A5,B5,X2,Ra1,Rb2),(A5,B5,X2,Ra1,Rb3),(A5,B5,X2,Ra1,Rb4),(A5,B5,X2,Ra1,Rb5),(A5,B5,X2,Ra1,Rb6),(A5,B5,X2,Ra1,Rb7),(A5,B5,X2,Ra1,Rb8),(A5,B5,X2,Ra1,Rb9),(A5,B5,X2,Ra2,Rb1),(A5,B5,X2,Ra2,Rb2),(A5,B5,X2,Ra2,Rb3),(A5,B5,X2,Ra2,Rb4),(A5,B5,X2,Ra2,Rb5),(A5,B5,X2,Ra2,Rb6),(A5,B5,X2,Ra2,Rb7),(A5,B5,X2,Ra2,Rb8),(A5,B5,X2,Ra2,Rb9),(A5,B5,X2,Ra3,Rb1),(A5,B5,X2,Ra3,Rb2),(A5,B5,X2,Ra3,Rb3),(A5,B5,X2,Ra3,Rb4),(A5,B5,X2,Ra3,Rb5),(A5,B5,X2,Ra3,Rb6),(A5,B5,X2,Ra3,Rb7),(A5,B5,X2,Ra3,Rb8),(A5,B5,X2,Ra3,Rb9),(A6,B1,X1,Ra1,Rb1),(A6,B1,X1,Ra1,Rb2),(A6,B1,X1,Ra1,Rb3),(A6,B1,X1,Ra1,Rb4),(A6,B1,X1,Ra1,Rb5),(A6,B1,X1,Ra1,Rb6),(A6,B1,X1,Ra1,Rb7),(A6,B1,X1,Ra1,Rb8),(A6,B1,X1,Ra1,Rb9),(A6,B1,X1,Ra2,Rb1),(A6,B1,X1,Ra2,Rb2),(A6,B1,X1,Ra2,Rb3),(A6,B1,X1,Ra2,Rb4),(A6,B1,X1,Ra2,Rb5),(A6,B1,X1,Ra2,Rb6),(A6,B1,X1,Ra2,Rb7),(A6,B1,X1,Ra2,Rb8),(A6,B1,X1,Ra2,Rb9),(A6,B1,X1,Ra3,Rb1),(A6,B1,X1,Ra3,Rb2),(A6,B1,X1,Ra3,Rb3),(A6,B1,X1,Ra3,Rb4),(A6,B1,X1,Ra3,Rb5),(A6,B1,X1,Ra3,Rb6),(A6,B1,X1,Ra3,Rb7),(A6,B1,X1,Ra3,Rb8),(A6,B1,X1,Ra3,Rb9),(A6,B1,X2,Ra1,Rb1),(A6,B1,X2,Ra1,Rb2),(A6,B1,X2,Ra1,Rb3),(A6,B1,X2,Ra1,Rb4),(A6,B1,X2,Ra1,Rb5),(A6,B1,X2,Ra1,Rb6),(A6,B1,X2,Ra1,Rb7),(A6,B1,X2,Ra1,Rb8),(A6,B1,X2,Ra1,Rb9),(A6,B1,X2,Ra2,Rb1),(A6,B1,X2,Ra2,Rb2),(A6,B1,X2,Ra2,Rb3),(A6,B1,X2,Ra2,Rb4),(A6,B1,X2,Ra2,Rb5),(A6,B1,X2,Ra2,Rb6),(A6,B1,X2,Ra2,Rb7),(A6,B1,X2,Ra2,Rb8),(A6,B1,X2,Ra2,Rb9),(A6,B1,X2,Ra3,Rb1),(A6,B1,X2,Ra3,Rb2),(A6,B1,X2,Ra3,Rb3),(A6,B1,X2,Ra3,Rb4),(A6,B1,X2,Ra3,Rb5),(A6,B1,X2,Ra3,Rb6),(A6,B1,X2,Ra3,Rb7),(A6,B1,X2,Ra3,Rb8),(A6,B1,X2,Ra3,Rb9),(A6,B2,X1,Ra1,Rb1),(A6,B2,X1,Ra1,Rb2),(A6,B2,X1,Ra1,Rb3),(A6,B2,X1,Ra1,Rb4),(A6,B2,X1,Ra1,Rb5),(A6,B2,X1,Ra1,Rb6),(A6,B2,X1,Ra1,Rb7),(A6,B2,X1,Ra1,Rb8),(A6,B2,X1,Ra1,Rb9),(A6,B2,X1,Ra2,Rb1),(A6,B2,X1,Ra2,Rb2),(A6,B2,X1,Ra2,Rb3),(A6,B2,X1,Ra2,Rb4),(A6,B2,X1,Ra2,Rb5),(A6,B2,X1,Ra2,Rb6),(A6,B2,X1,Ra2,Rb7),(A6,B2,X1,Ra2,Rb8),(A6,B2,X1,Ra2,Rb9),(A6,B2,X1,Ra3,Rb1),(A6,B2,X1,Ra3,Rb2),(A6,B2,X1,Ra3,Rb3),(A6,B2,X1,Ra3,Rb4),(A6,B2,X1,Ra3,Rb5),(A6,B2,X1,Ra3,Rb6),(A6,B2,X1,Ra3,Rb7),(A6,B2,X1,Ra3,Rb8),(A6,B2,X1,Ra3,Rb9),(A6,B2,X2,Ra1,Rb1),(A6,B2,X2,Ra1,Rb2),(A6,B2,X2,Ra1,Rb3),(A6,B2,X2,Ra1,Rb4),(A6,B2,X2,Ra1,Rb5),(A6,B2,X2,Ra1,Rb6),(A6,B2,X2,Ra1,Rb7),(A6,B2,X2,Ra1,Rb8),(A6,B2,X2,Ra1,Rb9),(A6,B2,X2,Ra2,Rb1),(A6,B2,X2,Ra2,Rb2),(A6,B2,X2,Ra2,Rb3),(A6,B2,X2,Ra2,Rb4),(A6,B2,X2,Ra2,Rb5),(A6,B2,X2,Ra2,Rb6),(A6,B2,X2,Ra2,Rb7),(A6,B2,X2,Ra2,Rb8),(A6,B2,X2,Ra2,Rb9),(A6,B2,X2,Ra3,Rb1),(A6,B2,X2,Ra3,Rb2),(A6,B2,X2,Ra3,Rb3),(A6,B2,X2,Ra3,Rb4),(A6,B2,X2,Ra3,Rb5),(A6,B2,X2,Ra3,Rb6),(A6,B2,X2,Ra3,Rb7),(A6,B2,X2,Ra3,Rb8),(A6,B2,X2,Ra3,Rb9),(A6,B3,X1,Ra1,Rb1),(A6,B3,X1,Ra1,Rb2),(A6,B3,X1,Ra1,Rb3),(A6,B3,X1,Ra1,Rb4),(A6,B3,X1,Ra1,Rb5),(A6,B3,X1,Ra1,Rb6),(A6,B3,X1,Ra1,Rb7),(A6,B3,X1,Ra1,Rb8),(A6,B3,X1,Ra1,Rb9),(A6,B3,X1,Ra2,Rb1),(A6,B3,X1,Ra2,Rb2),(A6,B3,X1,Ra2,Rb3),(A6,B3,X1,Ra2,Rb4),(A6,B3,X1,Ra2,Rb5),(A6,B3,X1,Ra2,Rb6),(A6,B3,X1,Ra2,Rb7),(A6,B3,X1,Ra2,Rb8),(A6,B3,X1,Ra2,Rb9),(A6,B3,X1,Ra3,Rb1),(A6,B3,X1,Ra3,Rb2),(A6,B3,X1,Ra3,Rb3),(A6,B3,X1,Ra3,Rb4),(A6,B3,X1,Ra3,Rb5),(A6,B3,X1,Ra3,Rb6),(A6,B3,X1,Ra3,Rb7),(A6,B3,X1,Ra3,Rb8),(A6,B3,X1,Ra3,Rb9),(A6,B3,X2,Ra1,Rb1),(A6,B3,X2,Ra1,Rb2),(A6,B3,X2,Ra1,Rb3),(A6,B3,X2,Ra1,Rb4),(A6,B3,X2,Ra1,Rb5),(A6,B3,X2,Ra1,Rb6),(A6,B3,X2,Ra1,Rb7),(A6,B3,X2,Ra1,Rb8),(A6,B3,X2,Ra1,Rb9),(A6,B3,X2,Ra2,Rb1),(A6,B3,X2,Ra2,Rb2),(A6,B3,X2,Ra2,Rb3),(A6,B3,X2,Ra2,Rb4),(A6,B3,X2,Ra2,R
b5),(A6,B3,X2,Ra2,Rb6),(A6,B3,X2,Ra2,Rb7),(A6,B3,X2,Ra2,Rb8),(A6,B3,X2,Ra2,Rb9),(A6,B3,X2,Ra3,Rb1),(A6,B3,X2,Ra3,Rb2),(A6,B3,X2,Ra3,Rb3),(A6,B3,X2,Ra3,Rb4),(A6,B3,X2,Ra3,Rb5),(A6,B3,X2,Ra3,Rb6),(A6,B3,X2,Ra3,Rb7),(A6,B3,X2,Ra3,Rb8),(A6,B3,X2,Ra3,Rb9),(A6,B4,X1,Ra1,Rb1),(A6,B4,X1,Ra1,Rb2),(A6,B4,X1,Ra1,Rb3),(A6,B4,X1,Ra1,Rb4),(A6,B4,X1,Ra1,Rb5),(A6,B4,X1,Ra1,Rb6),(A6,B4,X1,Ra1,Rb7),(A6,B4,X1,Ra1,Rb8),(A6,B4,X1,Ra1,Rb9),(A6,B4,X1,Ra2,Rb1),(A6,B4,X1,Ra2,Rb2),(A6,B4,X1,Ra2,Rb3),(A6,B4,X1,Ra2,Rb4),(A6,B4,X1,Ra2,Rb5),(A6,B4,X1,Ra2,Rb6),(A6,B4,X1,Ra2,Rb7),(A6,B4,X1,Ra2,Rb8),(A6,B4,X1,Ra2,Rb9),(A6,B4,X1,Ra3,Rb1),(A6,B4,X1,Ra3,Rb2),(A6,B4,X1,Ra3,Rb3),(A6,B4,X1,Ra3,Rb4),(A6,B4,X1,Ra3,Rb5),(A6,B4,X1,Ra3,Rb6),(A6,B4,X1,Ra3,Rb7),(A6,B4,X1,Ra3,Rb8),(A6,B4,X1,Ra3,Rb9),(A6,B4,X2,Ra1,Rb1),(A6,B4,X2,Ra1,Rb2),(A6,B4,X2,Ra1,Rb3),(A6,B4,X2,Ra1,Rb4),(A6,B4,X2,Ra1,Rb5),(A6,B4,X2,Ra1,Rb6),(A6,B4,X2,Ra1,Rb7),(A6,B4,X2,Ra1,Rb8),(A6,B4,X2,Ra1,Rb9),(A6,B4,X2,Ra2,Rb1),(A6,B4,X2,Ra2,Rb2),(A6,B4,X2,Ra2,Rb3),(A6,B4,X2,Ra2,Rb4),(A6,B4,X2,Ra2,Rb5),(A6,B4,X2,Ra2,Rb6),(A6,B4,X2,Ra2,Rb7),(A6,B4,X2,Ra2,Rb8),(A6,B4,X2,Ra2,Rb9),(A6,B4,X2,Ra3,Rb1),(A6,B4,X2,Ra3,Rb2),(A6,B4,X2,Ra3,Rb3),(A6,B4,X2,Ra3,Rb4),(A6,B4,X2,Ra3,Rb5),(A6,B4,X2,Ra3,Rb6),(A6,B4,X2,Ra3,Rb7),(A6,B4,X2,Ra3,Rb8),(A6,B4,X2,Ra3,Rb9),(A6,B5,X1,Ra1,Rb1),(A6,B5,X1,Ra1,Rb2),(A6,B5,X1,Ra1,Rb3),(A6,B5,X1,Ra1,Rb4),(A6,B5,X1,Ra1,Rb5),(A6,B5,X1,Ra1,Rb6),(A6,B5,X1,Ra1,Rb7),(A6,B5,X1,Ra1,Rb8),(A6,B5,X1,Ra1,Rb9),(A6,B5,X1,Ra2,Rb1),(A6,B5,X1,Ra2,Rb2),(A6,B5,X1,Ra2,Rb3),(A6,B5,X1,Ra2,Rb4),(A6,B5,X1,Ra2,Rb5),(A6,B5,X1,Ra2,Rb6),(A6,B5,X1,Ra2,Rb7),(A6,B5,X1,Ra2,Rb8),(A6,B5,X1,Ra2,Rb9),(A6,B5,X1,Ra3,Rb1),(A6,B5,X1,Ra3,Rb2),(A6,B5,X1,Ra3,Rb3),(A6,B5,X1,Ra3,Rb4),(A6,B5,X1,Ra3,Rb5),(A6,B5,X1,Ra3,Rb6),(A6,B5,X1,Ra3,Rb7),(A6,B5,X1,Ra3,Rb8),(A6,B5,X1,Ra3,Rb9),(A6,B5,X2,Ra1,Rb1),(A6,B5,X2,Ra1,Rb2),(A6,B5,X2,Ra1,Rb3),(A6,B5,X2,Ra1,Rb4),(A6,B5,X2,Ra1,Rb5),(A6,B5,X2,Ra1,Rb6),(A6,B5,X2,Ra1,Rb7),(A6,B5,X2,Ra1,Rb8),(A6,B5,X2,Ra1,Rb9),(A6,B5,X2,Ra2,Rb1),(A6,B5,X2,Ra2,Rb2),(A6,B5,X2,Ra2,Rb3),(A6,B5,X2,Ra2,Rb4),(A6,B5,X2,Ra2,Rb5),(A6,B5,X2,Ra2,Rb6),(A6,B5,X2,Ra2,Rb7),(A6,B5,X2,Ra2,Rb8),(A6,B5,X2,Ra2,Rb9),(A6,B5,X2,Ra3,Rb1),(A6,B5,X2,Ra3,Rb2),(A6,B5,X2,Ra3,Rb3),(A6,B5,X2,Ra3,Rb4),(A6,B5,X2,Ra3,Rb5),(A6,B5,X2,Ra3,Rb6),(A6,B5,X2,Ra3,Rb7),(A6,B5,X2,Ra3,Rb8),(A6,B5,X2,Ra3,Rb9). A, B, X, RaAnd RbOf the following (A, B, X, Ra, Rb).

(A, B, X, Ra, Rb) =
(A1, B1, X1, Ra1, Rb1), (A1, B1, X1, Ra1, Rb2), (A1, B1, X1, Ra1, Rb3), (A1, B1, X1, Ra1, Rb4), (A1, B1, X1, Ra1, Rb5), (A1, B1, X1, Ra1, Rb6), (A1, B1, X1, Ra1, Rb7), (A1, B1, X1, Ra1, Rb8), (A1, B1, X1, Ra1, Rb9), (A1, B1, X1, Ra2, Rb1), (A1, B1, X1, Ra2, Rb2), (A1, B1, X1, Ra2, Rb3), (A1, B1, X1, Ra2, Rb4), (A1, B1, X1, Ra2, Rb5), (A1, B1, X1, Ra2, Rb6), (A1, B1, X1, Ra2, Rb7), (A1, B1, X1, Ra2, Rb8), (A1, B1, X1, Ra2, Rb9), (A1, B1, X1, Ra3, Rb1), (A1, B1, X1, Ra3, Rb2), (A1, B1, X1, Ra3, Rb3), (A1, B1, X1, Ra3, Rb4), (A1, B1, X1, Ra3, Rb5), (A1, B1, X1, Ra3, Rb6), (A1, B1, X1, Ra3, Rb7), (A1, B1, X1, Ra3, Rb8), (A1, B1, X1, Ra3, Rb9), (A1, B1, X2, Ra1, Rb1), (A1, B1, X2, Ra1, Rb2), (A1, B1, X2, Ra1, Rb3), (A1, B1, X2, Ra1, Rb4), (A1, B1, X2, Ra1, Rb5), (A1, B1, X2, Ra1, Rb6), (A1, B1, X2, Ra1, Rb7), (A1, B1, X2, Ra1, Rb8), (A1, B1, X2, Ra1, Rb9), (A1, B1, X2, Ra2, Rb1), (A1, B1, X2, Ra2, Rb2), (A1, B1, X2, Ra2, Rb3), (A1, B1, X2, Ra2, Rb4), (A1, B1, X2, Ra2, Rb5), (A1, B1, X2, Ra2, Rb6), (A1, B1, X2, Ra2, Rb7), (A1, B1, X2, Ra2, Rb8), (A1, B1, X2, Ra2, Rb9), (A1, B1, X2, Ra3, Rb1), (A1, B1, X2, Ra3, Rb2), (A1, B1, X2, Ra3, Rb3), (A1, B1, X2, Ra3, Rb4), (A1, B1, X2, Ra3, Rb5), (A1, B1, X2, Ra3, Rb6), (A1, B1, X2, Ra3, Rb7), (A1, B1, X2, Ra3, Rb8), (A1, B1, X2, Ra3, Rb9), (A1, B2, X1, Ra1, Rb1), (A1, B2, X1, Ra1, Rb2), (A1, B2, X1, Ra1, Rb3), (A1, B2, X1, Ra1, Rb4), (A1, B2, X1, Ra1, Rb5), (A1, B2, X1, Ra1, Rb6), (A1, B2, X1, Ra1, Rb7), (A1, B2, X1, Ra1, Rb8), (A1, B2, X1, Ra1, Rb9), (A1, B2, X1, Ra2, Rb1), (A1, B2, X1, Ra2, Rb2), (A1, B2, X1, Ra2, Rb3), (A1, B2, X1, Ra2, Rb4), (A1, B2, X1, Ra2, Rb5), (A1, B2, X1, Ra2, Rb6), (A1, B2, X1, Ra2, Rb7), (A1, B2, X1, Ra2, Rb8), (A1, B2, X1, Ra2, Rb9), (A1, B2, X1, Ra3, Rb1), (A1, B2, X1, Ra3, Rb2), (A1, B2, X1, Ra3, Rb3), (A1, B2, X1, Ra3, Rb4), (A1, B2, X1, Ra3, Rb5), (A1, B2, X1, Ra3, Rb6), (A1, B2, X1, Ra3, Rb7), (A1, B2, X1, Ra3, Rb8), (A1, B2, X1, Ra3, Rb9), (A1, B2, X2, Ra1, Rb1), (A1, B2, X2, Ra1, Rb2), (A1, B2, X2, Ra1, Rb3), (A1, B2, X2, Ra1, Rb4), (A1, B2, X2, Ra1, Rb5), (A1, B2, X2, Ra1, Rb6), (A1, B2, X2, Ra1, Rb7), (A1, B2, X2, Ra1, Rb8), (A1, B2, X2, Ra1, Rb9), (A1, B2, X2, Ra2, Rb1), (A1, B2, X2, Ra2, Rb2), (A1, B2, X2, Ra2, Rb3), (A1, B2, X2, Ra2, Rb4), (A1, B2, X2, Ra2, Rb5), (A1, B2, X2, Ra2, Rb6), (A1, B2, X2, Ra2, Rb7), (A1, B2, X2, Ra2, Rb8), (A1, B2, X2, Ra2, Rb9), (A1, B2, X2, Ra3, Rb1), (A1, B2, X2, Ra3, Rb2), (A1, B2, X2, Ra3, Rb3), (A1, B2, X2, Ra3, Rb4), (A1, B2, X2, Ra3, Rb5), (A1, B2, X2, Ra3, Rb6), (A1, B2, X2, Ra3, Rb7), (A1, B2, X2, Ra3, Rb8), (A1, B2, X2, Ra3, Rb9), (A1, B3, X1, Ra1, Rb1), (A1, B3, X1, Ra1, Rb2), (A1, B3, X1, Ra1, Rb3), (A1, B3, X1, Ra1, Rb4), (A1, B3, X1, Ra1, Rb5), (A1, B3, X1, Ra1, Rb6), (A1, B3, X1, Ra1, Rb7), (A1, B3, X1, Ra1, Rb8), (A1, B3, X1, Ra1, Rb9), (A1, B3, X1, Ra2, Rb1), (A1, B3, X1, Ra2, Rb2), (A1, B3, X1, Ra2, Rb3), (A1, B3, X1, Ra2, Rb4), (A1, B3, X1, Ra2, Rb5), (A1, B3, X1, Ra2, Rb6), (A1, B3, X1, Ra2, Rb7), (A1, B3, X1, Ra2, Rb8), (A1, B3, X1, Ra2, Rb9), (A1, B3, X1, Ra3, Rb1), (A1, B3, X1, Ra3, Rb2), (A1, B3, X1, Ra3, Rb3), (A1, B3, X1, Ra3, Rb4), (A1, B3, X1, Ra3, Rb5), (A1, B3, X1, Ra3, Rb6), (A1, B3, X1, Ra3, Rb7), (A1, B3, X1, Ra3, Rb8), (A1, B3, X1, Ra3, Rb9), (A1, B3, X2, Ra1, Rb1), (A1, B3, X2, Ra1, Rb2), (A1, B3, X2, Ra1, Rb3), (A1, B3, X2, Ra1, Rb4), (A1, B3, X2, Ra1, Rb5), (A1, B3, X2, Ra1, Rb6), (A1, B3, X2, Ra1, Rb7), (A1, B3, X2, Ra1, Rb8), (A1, B3, X2, Ra1, Rb9), (A1, B3, X2, Ra2, Rb1), (A1, B3, X2, Ra2, Rb2), (A1, B3, X2, Ra2, Rb3), (A1, B3, X2, Ra2, Rb4), (A1, B3, X2, Ra2, Rb5), (A1, B3, X2, Ra2, Rb6), (A1, B3, X2, Ra2, Rb7), (A1, B3, X2, Ra2, Rb8), (A1, B3, X2, Ra2, Rb9), (A1, B3, X2, Ra3, Rb1), (A1, B3, X2, Ra3, Rb2), (A1, B3, X2, Ra3, Rb3), (A1, B3, X2, Ra3, Rb4), (A1, B3, X2, Ra3, Rb5), (A1, B3, X2, Ra3, Rb6), (A1, B3, X2, Ra3, Rb7), (A1, B3, X2, Ra3, Rb8), (A1, B3, X2, Ra3, Rb9), (A1, B4, X1, Ra1, Rb1), (A1, B4, X1, Ra1, Rb2), (A1, B4, X1, Ra1, Rb3), (A1, B4, X1, Ra1, Rb4), (A1, B4, X1, Ra1, Rb5), (A1, B4, X1, Ra1, Rb6), (A1, B4, X1, Ra1, Rb7), (A1, B4, X1, Ra1, Rb8), (A1, B4, X1, Ra1, Rb9), (A1, B4, X1, Ra2, Rb1), (A1, B4, X1, Ra2, Rb2), (A1, B4, X1, Ra2, Rb3), (A1, B4, X1, Ra2, Rb4), (A1, B4, X1, Ra2, Rb5), (A1, B4, X1, Ra2, Rb6), (A1, B4, X1, Ra2, Rb7), (A1, B4, X1, Ra2, Rb8), (A1, B4, X1, Ra2, Rb9), (A1, B4, X1, Ra3, Rb1), (A1, B4, X1, Ra3, Rb2), (A1, B4, X1, Ra3, Rb3), (A1, B4, X1, Ra3, Rb4), (A1, B4, X1, Ra3, Rb5), (A1, B4, X1, Ra3, Rb6), (A1, B4, X1, Ra3, Rb7), (A1, B4, X1, Ra3, Rb8), (A1, B4, X1, Ra3, Rb9), (A1, B4, X2, Ra1, Rb1), (A1, B4, X2, Ra1, Rb2), (A1, B4, X2, Ra1, Rb3), (A1, B4, X2, Ra1, Rb4), (A1, B4, X2, Ra1, Rb5), (A1, B4, X2, Ra1, Rb6), (A1, B4, X2, Ra1, Rb7), (A1, B4, X2, Ra1, Rb8), (A1, B4, X2, Ra1, Rb9), (A1, B4, X2, Ra2, Rb1), (A1, B4, X2, Ra2, Rb2), (A1, B4, X2, Ra2, Rb3), (A1, B4, X2, Ra2, Rb4), (A1, B4, X2, Ra2, Rb5), (A1, B4, X2, Ra2, Rb6), (A1, B4, X2, Ra2, Rb7), (A1, B4, X2, Ra2, Rb8), (A1, B4, X2, Ra2, Rb9), (A1, B4, X2, Ra3, Rb1), (A1, B4, X2, Ra3, Rb2), (A1, B4, X2, Ra3, Rb3), (A1, B4, X2, Ra3, Rb4), (A1, B4, X2, Ra3, Rb5), (A1, B4, X2, Ra3, Rb6), (A1, B4, X2, Ra3, Rb7), (A1, B4, X2, Ra3, Rb8), (A1, B4, X2, Ra3, Rb9), (A1, B5, X1, Ra1, Rb1), (A1, B5, X1, Ra1, Rb2), (A1, B5, X1, Ra1, Rb3), (A1, B5, X1, Ra1, Rb4), (A1, B5, X1, Ra1, Rb5), (A1, B5, X1, Ra1, Rb6), (A1, B5, X1, Ra1, Rb7), (A1, B5, X1, Ra1, Rb8), (A1, B5, X1, Ra1, Rb9), (A1, B5, X1, Ra2, Rb1), (A1, B5, X1, Ra2, Rb2), (A1, B5, X1, Ra2, Rb3), (A1, B5, X1, Ra2, Rb4), (A1, B5, X1, Ra2, Rb5), (A1, B5, X1, Ra2, Rb6), (A1, B5, X1, Ra2, Rb7), (A1, B5, X1, Ra2, Rb8), (A1, B5, X1, Ra2, Rb9), (A1, B5, X1, Ra3, Rb1), (A1, B5, X1, Ra3, Rb2), (A1, B5, X1, Ra3, Rb3), (A1, B5, X1, Ra3, Rb4), (A1, B5, X1, Ra3, Rb5), (A1, B5, X1, Ra3, Rb6), (A1, B5, X1, Ra3, Rb7), (A1, B5, X1, Ra3, Rb8), (A1, B5, X1, Ra3, Rb9), (A1, B5, X2, Ra1, Rb1), (A1, B5, X2, Ra1, Rb2), (A1, B5, X2, Ra1, Rb3), (A1, B5, X2, Ra1, Rb4), (A1, B5, X2, Ra1, Rb5), (A1, B5, X2, Ra1, Rb6), (A1, B5, X2, Ra1, Rb
7), (A1, B5, X2, Ra1, Rb8), (A1, B5, X2, Ra1, Rb9), (A1, B5, X2, Ra2, Rb1), (A1, B5, X2, Ra2, Rb2), (A1, B5, X2, Ra2, Rb3), (A1, B5, X2, Ra2, Rb4), (A1, B5, X2, Ra2, Rb5), (A1, B5, X2, Ra2, Rb6), (A1, B5, X2, Ra2, Rb7), (A1, B5, X2, Ra2, Rb8), (A1, B5, X2, Ra2, Rb9), (A1, B5, X2, Ra3, Rb1), (A1, B5, X2, Ra3, Rb2), (A1, B5, X2, Ra3, Rb3), (A1, B5, X2, Ra3, Rb4), (A1, B5, X2, Ra3, Rb5), (A1, B5, X2, Ra3, Rb6), (A1, B5, X2, Ra3, Rb7), (A1, B5, X2, Ra3, Rb8), (A1, B5, X2, Ra3, Rb9), (A2, B1, X1, Ra1, Rb1), (A2, B1, X1, Ra1, Rb2), (A2, B1, X1, Ra1, Rb3), (A2, B1, X1, Ra1, Rb4), (A2, B1, X1, Ra1, Rb5), (A2, B1, X1, Ra1, Rb6), (A2, B1, X1, Ra1, Rb7), (A2, B1, X1, Ra1, Rb8), (A2, B1, X1, Ra1, Rb9), (A2, B1, X1, Ra2, Rb1), (A2, B1, X1, Ra2, Rb2), (A2, B1, X1, Ra2, Rb3), (A2, B1, X1, Ra2, Rb4), (A2, B1, X1, Ra2, Rb5), (A2, B1, X1, Ra2, Rb6), (A2, B1, X1, Ra2, Rb7), (A2, B1, X1, Ra2, Rb8), (A2, B1, X1, Ra2, Rb9), (A2, B1, X1, Ra3, Rb1), (A2, B1, X1, Ra3, Rb2), (A2, B1, X1, Ra3, Rb3), (A2, B1, X1, Ra3, Rb4), (A2, B1, X1, Ra3, Rb5), (A2, B1, X1, Ra3, Rb6), (A2, B1, X1, Ra3, Rb7), (A2, B1, X1, Ra3, Rb8), (A2, B1, X1, Ra3, Rb9), (A2, B1, X2, Ra1, Rb1), (A2, B1, X2, Ra1, Rb2), (A2, B1, X2, Ra1, Rb3), (A2, B1, X2, Ra1, Rb4), (A2, B1, X2, Ra1, Rb5), (A2, B1, X2, Ra1, Rb6), (A2, B1, X2, Ra1, Rb7), (A2, B1, X2, Ra1, Rb8), (A2, B1, X2, Ra1, Rb9), (A2, B1, X2, Ra2, Rb1), (A2, B1, X2, Ra2, Rb2), (A2, B1, X2, Ra2, Rb3), (A2, B1, X2, Ra2, Rb4), (A2, B1, X2, Ra2, Rb5), (A2, B1, X2, Ra2, Rb6), (A2, B1, X2, Ra2, Rb7), (A2, B1, X2, Ra2, Rb8), (A2, B1, X2, Ra2, Rb9), (A2, B1, X2, Ra3, Rb1), (A2, B1, X2, Ra3, Rb2), (A2, B1, X2, Ra3, Rb3), (A2, B1, X2, Ra3, Rb4), (A2, B1, X2, Ra3, Rb5), (A2, B1, X2, Ra3, Rb6), (A2, B1, X2, Ra3, Rb7), (A2, B1, X2, Ra3, Rb8), (A2, B1, X2, Ra3, Rb9), (A2, B2, X1, Ra1, Rb1), (A2, B2, X1, Ra1, Rb2), (A2, B2, X1, Ra1, Rb3), (A2, B2, X1, Ra1, Rb4), (A2, B2, X1, Ra1, Rb5), (A2, B2, X1, Ra1, Rb6), (A2, B2, X1, Ra1, Rb7), (A2, B2, X1, Ra1, Rb8), (A2, B2, X1, Ra1, Rb9), (A2, B2, X1, Ra2, Rb1), (A2, B2, X1, Ra2, Rb2), (A2, B2, X1, Ra2, Rb3), (A2, B2, X1, Ra2, Rb4), (A2, B2, X1, Ra2, Rb5), (A2, B2, X1, Ra2, Rb6), (A2, B2, X1, Ra2, Rb7), (A2, B2, X1, Ra2, Rb8), (A2, B2, X1, Ra2, Rb9), (A2, B2, X1, Ra3, Rb1), (A2, B2, X1, Ra3, Rb2), (A2, B2, X1, Ra3, Rb3), (A2, B2, X1, Ra3, Rb4), (A2, B2, X1, Ra3, Rb5), (A2, B2, X1, Ra3, Rb6), (A2, B2, X1, Ra3, Rb7), (A2, B2, X1, Ra3, Rb8), (A2, B2, X1, Ra3, Rb9), (A2, B2, X2, Ra1, Rb1), (A2, B2, X2, Ra1, Rb2), (A2, B2, X2, Ra1, Rb3), (A2, B2, X2, Ra1, Rb4), (A2, B2, X2, Ra1, Rb5), (A2, B2, X2, Ra1, Rb6), (A2, B2, X2, Ra1, Rb7), (A2, B2, X2, Ra1, Rb8), (A2, B2, X2, Ra1, Rb9), (A2, B2, X2, Ra2, Rb1), (A2, B2, X2, Ra2, Rb2), (A2, B2, X2, Ra2, Rb3), (A2, B2, X2, Ra2, Rb4), (A2, B2, X2, Ra2, Rb5), (A2, B2, X2, Ra2, Rb6), (A2, B2, X2, Ra2, Rb7), (A2, B2, X2, Ra2, Rb8), (A2, B2, X2, Ra2, Rb9), (A2, B2, X2, Ra3, Rb1), (A2, B2, X2, Ra3, Rb2), (A2, B2, X2, Ra3, Rb3), (A2, B2, X2, Ra3, Rb4), (A2, B2, X2, Ra3, Rb5), (A2, B2, X2, Ra3, Rb6), (A2, B2, X2, Ra3, Rb7), (A2, B2, X2, Ra3, Rb8), (A2, B2, X2, Ra3, Rb9), (A2, B3, X1, Ra1, Rb1), (A2, B3, X1, Ra1, Rb2), (A2, B3, X1, Ra1, Rb3), (A2, B3, X1, Ra1, Rb4), (A2, B3, X1, Ra1, Rb5), (A2, B3, X1, Ra1, Rb6), (A2, B3, X1, Ra1, Rb7), (A2, B3, X1, Ra1, Rb8), (A2, B3, X1, Ra1, Rb9), (A2, B3, X1, Ra2, Rb1), (A2, B3, X1, Ra2, Rb2), (A2, B3, X1, Ra2, Rb3), (A2, B3, X1, Ra2, Rb4), (A2, B3, X1, Ra2, Rb5), (A2, B3, X1, Ra2, Rb6), (A2, B3, X1, Ra2, Rb7), (A2, B3, X1, Ra2, Rb8), (A2, B3, X1, Ra2, Rb9), (A2, B3, X1, Ra3, Rb1), (A2, B3, X1, Ra3, Rb2), (A2, B3, X1, Ra3, Rb3), (A2, B3, X1, Ra3, Rb4), (A2, B3, X1, Ra3, Rb5), (A2, B3, X1, Ra3, Rb6), (A2, B3, X1, Ra3, Rb7), (A2, B3, X1, Ra3, Rb8), (A2, B3, X1, Ra3, Rb9), (A2, B3, X2, Ra1, Rb1), (A2, B3, X2, Ra1, Rb2), (A2, B3, X2, Ra1, Rb3), (A2, B3, X2, Ra1, Rb4), (A2, B3, X2, Ra1, Rb5), (A2, B3, X2, Ra1, Rb6), (A2, B3, X2, Ra1, Rb7), (A2, B3, X2, Ra1, Rb8), (A2, B3, X2, Ra1, Rb9), (A2, B3, X2, Ra2, Rb1), (A2, B3, X2, Ra2, Rb2), (A2, B3, X2, Ra2, Rb3), (A2, B3, X2, Ra2, Rb4), (A2, B3, X2, Ra2, Rb5), (A2, B3, X2, Ra2, Rb6), (A2, B3, X2, Ra2, Rb7), (A2, B3, X2, Ra2, Rb8), (A2, B3, X2, Ra2, Rb9), (A2, B3, X2, Ra3, Rb1), (A2, B3, X2, Ra3, Rb2), (A2, B3, X2, Ra3, Rb3), (A2, B3, X2, Ra3, Rb4), (A2, B3, X2, Ra3, Rb5), (A2, B3, X2, Ra3, Rb6), (A2, B3, X2, Ra3, Rb7), (A2, B3, X2, Ra3, Rb8), (A2, B3, X2, Ra3, Rb9), (A2, B4, X1, Ra1, Rb1), (A2, B4, X1, Ra1, Rb2), (A2, B4, X1, Ra1, Rb3), (A2, B4, X1, Ra1, Rb4), (A2, B4, X1, Ra1, Rb5), (A2, B4, X1, Ra1, Rb6), (A2, B4, X1, Ra1, Rb7), (A2, B4, X1, Ra1, Rb8), (A2, B4, X1, Ra1, Rb9), (A2, B4, X1, Ra2, Rb1), (A2, B4, X1, Ra2, Rb2), (A2, B4, X1, Ra2, Rb3), (A2, B4, X1, Ra2, Rb4), (A2, B4, X1, Ra2, Rb5), (A2, B4, X1, Ra2, Rb6), (A2, B4, X1, Ra2, Rb7), (A2, B4, X1, Ra2, Rb8), (A2, B4, X1, Ra2, Rb9), (A2, B4, X1, Ra3, Rb1), (A2, B4, X1, Ra3, Rb2), (A2, B4, X1, Ra3, Rb3), (A2, B4, X1, Ra3, Rb4), (A2, B4, X1, Ra3, Rb5), (A2, B4, X1, Ra3, Rb6), (A2, B4, X1, Ra3, Rb7), (A2, B4, X1, Ra3, Rb8), (A2, B4, X1, Ra3, Rb9), (A2, B4, X2, Ra1, Rb1), (A2, B4, X2, Ra1, Rb2), (A2, B4, X2, Ra1, Rb3), (A2, B4, X2, Ra1, Rb4), (A2, B4, X2, Ra1, Rb5), (A2, B4, X2, Ra1, Rb6), (A2, B4, X2, Ra1, Rb7), (A2, B4, X2, Ra1, Rb8), (A2, B4, X2, Ra1, Rb9), (A2, B4, X2, Ra2, Rb1), (A2, B4, X2, Ra2, Rb2), (A2, B4, X2, Ra2, Rb3), (A2, B4, X2, Ra2, Rb4), (A2, B4, X2, Ra2, Rb5), (A2, B4, X2, Ra2, Rb6), (A2, B4, X2, Ra2, Rb7), (A2, B4, X2, Ra2, Rb8), (A2, B4, X2, Ra2, Rb9), (A2, B4, X2, Ra3, Rb1), (A2, B4, X2, Ra3, Rb2), (A2, B4, X2, Ra3, Rb3), (A2, B4, X2, Ra3, Rb4), (A2, B4, X2, Ra3, Rb5), (A2, B4, X2, Ra3, Rb6), (A2, B4, X2, Ra3, Rb7), (A2, B4, X2, Ra3, Rb8), (A2, B4, X2, Ra3, Rb9), (A2, B5, X1, Ra1, Rb1), (A2, B5, X1, Ra1, Rb2), (A2, B5, X1, Ra1, Rb3), (A2, B5, X1, Ra1, Rb4), (A2, B5, X1, Ra1, Rb5), (A2, B5, X1, Ra1, Rb6), (A2, B5, X1, Ra1, Rb7), (A2, B5, X1, Ra1, Rb8), (A2, B5, X1, Ra1, Rb9), (A2, B5, X1, Ra2, Rb1), (A2, B5, X1, Ra2, Rb2), (A2, B5, X1, Ra2, Rb3), (A2, B5, X1, Ra2, Rb4), (A2, B5, X1, Ra
2, Rb5), (A2, B5, X1, Ra2, Rb6), (A2, B5, X1, Ra2, Rb7), (A2, B5, X1, Ra2, Rb8), (A2, B5, X1, Ra2, Rb9), (A2, B5, X1, Ra3, Rb1), (A2, B5, X1, Ra3, Rb2), (A2, B5, X1, Ra3, Rb3), (A2, B5, X1, Ra3, Rb4), (A2, B5, X1, Ra3, Rb5), (A2, B5, X1, Ra3, Rb6), (A2, B5, X1, Ra3, Rb7), (A2, B5, X1, Ra3, Rb8), (A2, B5, X1, Ra3, Rb9), (A2, B5, X2, Ra1, Rb1), (A2, B5, X2, Ra1, Rb2), (A2, B5, X2, Ra1, Rb3), (A2, B5, X2, Ra1, Rb4), (A2, B5, X2, Ra1, Rb5), (A2, B5, X2, Ra1, Rb6), (A2, B5, X2, Ra1, Rb7), (A2, B5, X2, Ra1, Rb8), (A2, B5, X2, Ra1, Rb9), (A2, B5, X2, Ra2, Rb1), (A2, B5, X2, Ra2, Rb2), (A2, B5, X2, Ra2, Rb3), (A2, B5, X2, Ra2, Rb4), (A2, B5, X2, Ra2, Rb5), (A2, B5, X2, Ra2, Rb6), (A2, B5, X2, Ra2, Rb7), (A2, B5, X2, Ra2, Rb8), (A2, B5, X2, Ra2, Rb9), (A2, B5, X2, Ra3, Rb1), (A2, B5, X2, Ra3, Rb2), (A2, B5, X2, Ra3, Rb3), (A2, B5, X2, Ra3, Rb4), (A2, B5, X2, Ra3, Rb5), (A2, B5, X2, Ra3, Rb6), (A2, B5, X2, Ra3, Rb7), (A2, B5, X2, Ra3, Rb8), (A2, B5, X2, Ra3, Rb9), (A3, B1, X1, Ra1, Rb1), (A3, B1, X1, Ra1, Rb2), (A3, B1, X1, Ra1, Rb3), (A3, B1, X1, Ra1, Rb4), (A3, B1, X1, Ra1, Rb5), (A3, B1, X1, Ra1, Rb6), (A3, B1, X1, Ra1, Rb7), (A3, B1, X1, Ra1, Rb8), (A3, B1, X1, Ra1, Rb9), (A3, B1, X1, Ra2, Rb1), (A3, B1, X1, Ra2, Rb2), (A3, B1, X1, Ra2, Rb3), (A3, B1, X1, Ra2, Rb4), (A3, B1, X1, Ra2, Rb5), (A3, B1, X1, Ra2, Rb6), (A3, B1, X1, Ra2, Rb7), (A3, B1, X1, Ra2, Rb8), (A3, B1, X1, Ra2, Rb9), (A3, B1, X1, Ra3, Rb1), (A3, B1, X1, Ra3, Rb2), (A3, B1, X1, Ra3, Rb3), (A3, B1, X1, Ra3, Rb4), (A3, B1, X1, Ra3, Rb5), (A3, B1, X1, Ra3, Rb6), (A3, B1, X1, Ra3, Rb7), (A3, B1, X1, Ra3, Rb8), (A3, B1, X1, Ra3, Rb9), (A3, B1, X2, Ra1, Rb1), (A3, B1, X2, Ra1, Rb2), (A3, B1, X2, Ra1, Rb3), (A3, B1, X2, Ra1, Rb4), (A3, B1, X2, Ra1, Rb5), (A3, B1, X2, Ra1, Rb6), (A3, B1, X2, Ra1, Rb7), (A3, B1, X2, Ra1, Rb8), (A3, B1, X2, Ra1, Rb9), (A3, B1, X2, Ra2, Rb1), (A3, B1, X2, Ra2, Rb2), (A3, B1, X2, Ra2, Rb3), (A3, B1, X2, Ra2, Rb4), (A3, B1, X2, Ra2, Rb5), (A3, B1, X2, Ra2, Rb6), (A3, B1, X2, Ra2, Rb7), (A3, B1, X2, Ra2, Rb8), (A3, B1, X2, Ra2, Rb9), (A3, B1, X2, Ra3, Rb1), (A3, B1, X2, Ra3, Rb2), (A3, B1, X2, Ra3, Rb3), (A3, B1, X2, Ra3, Rb4), (A3, B1, X2, Ra3, Rb5), (A3, B1, X2, Ra3, Rb6), (A3, B1, X2, Ra3, Rb7), (A3, B1, X2, Ra3, Rb8), (A3, B1, X2, Ra3, Rb9), (A3, B2, X1, Ra1, Rb1), (A3, B2, X1, Ra1, Rb2), (A3, B2, X1, Ra1, Rb3), (A3, B2, X1, Ra1, Rb4), (A3, B2, X1, Ra1, Rb5), (A3, B2, X1, Ra1, Rb6), (A3, B2, X1, Ra1, Rb7), (A3, B2, X1, Ra1, Rb8), (A3, B2, X1, Ra1, Rb9), (A3, B2, X1, Ra2, Rb1), (A3, B2, X1, Ra2, Rb2), (A3, B2, X1, Ra2, Rb3), (A3, B2, X1, Ra2, Rb4), (A3, B2, X1, Ra2, Rb5), (A3, B2, X1, Ra2, Rb6), (A3, B2, X1, Ra2, Rb7), (A3, B2, X1, Ra2, Rb8), (A3, B2, X1, Ra2, Rb9), (A3, B2, X1, Ra3, Rb1), (A3, B2, X1, Ra3, Rb2), (A3, B2, X1, Ra3, Rb3), (A3, B2, X1, Ra3, Rb4), (A3, B2, X1, Ra3, Rb5), (A3, B2, X1, Ra3, Rb6), (A3, B2, X1, Ra3, Rb7), (A3, B2, X1, Ra3, Rb8), (A3, B2, X1, Ra3, Rb9), (A3, B2, X2, Ra1, Rb1), (A3, B2, X2, Ra1, Rb2), (A3, B2, X2, Ra1, Rb3), (A3, B2, X2, Ra1, Rb4), (A3, B2, X2, Ra1, Rb5), (A3, B2, X2, Ra1, Rb6), (A3, B2, X2, Ra1, Rb7), (A3, B2, X2, Ra1, Rb8), (A3, B2, X2, Ra1, Rb9), (A3, B2, X2, Ra2, Rb1), (A3, B2, X2, Ra2, Rb2), (A3, B2, X2, Ra2, Rb3), (A3, B2, X2, Ra2, Rb4), (A3, B2, X2, Ra2, Rb5), (A3, B2, X2, Ra2, Rb6), (A3, B2, X2, Ra2, Rb7), (A3, B2, X2, Ra2, Rb8), (A3, B2, X2, Ra2, Rb9), (A3, B2, X2, Ra3, Rb1), (A3, B2, X2, Ra3, Rb2), (A3, B2, X2, Ra3, Rb3), (A3, B2, X2, Ra3, Rb4), (A3, B2, X2, Ra3, Rb5), (A3, B2, X2, Ra3, Rb6), (A3, B2, X2, Ra3, Rb7), (A3, B2, X2, Ra3, Rb8), (A3, B2, X2, Ra3, Rb9), (A3, B3, X1, Ra1, Rb1), (A3, B3, X1, Ra1, Rb2), (A3, B3, X1, Ra1, Rb3), (A3, B3, X1, Ra1, Rb4), (A3, B3, X1, Ra1, Rb5), (A3, B3, X1, Ra1, Rb6), (A3, B3, X1, Ra1, Rb7), (A3, B3, X1, Ra1, Rb8), (A3, B3, X1, Ra1, Rb9), (A3, B3, X1, Ra2, Rb1), (A3, B3, X1, Ra2, Rb2), (A3, B3, X1, Ra2, Rb3), (A3, B3, X1, Ra2, Rb4), (A3, B3, X1, Ra2, Rb5), (A3, B3, X1, Ra2, Rb6), (A3, B3, X1, Ra2, Rb7), (A3, B3, X1, Ra2, Rb8), (A3, B3, X1, Ra2, Rb9), (A3, B3, X1, Ra3, Rb1), (A3, B3, X1, Ra3, Rb2), (A3, B3, X1, Ra3, Rb3), (A3, B3, X1, Ra3, Rb4), (A3, B3, X1, Ra3, Rb5), (A3, B3, X1, Ra3, Rb6), (A3, B3, X1, Ra3, Rb7), (A3, B3, X1, Ra3, Rb8), (A3, B3, X1, Ra3, Rb9), (A3, B3, X2, Ra1, Rb1), (A3, B3, X2, Ra1, Rb2), (A3, B3, X2, Ra1, Rb3), (A3, B3, X2, Ra1, Rb4), (A3, B3, X2, Ra1, Rb5), (A3, B3, X2, Ra1, Rb6), (A3, B3, X2, Ra1, Rb7), (A3, B3, X2, Ra1, Rb8), (A3, B3, X2, Ra1, Rb9), (A3, B3, X2, Ra2, Rb1), (A3, B3, X2, Ra2, Rb2), (A3, B3, X2, Ra2, Rb3), (A3, B3, X2, Ra2, Rb4), (A3, B3, X2, Ra2, Rb5), (A3, B3, X2, Ra2, Rb6), (A3, B3, X2, Ra2, Rb7), (A3, B3, X2, Ra2, Rb8), (A3, B3, X2, Ra2, Rb9), (A3, B3, X2, Ra3, Rb1), (A3, B3, X2, Ra3, Rb2), (A3, B3, X2, Ra3, Rb3), (A3, B3, X2, Ra3, Rb4), (A3, B3, X2, Ra3, Rb5), (A3, B3, X2, Ra3, Rb6), (A3, B3, X2, Ra3, Rb7), (A3, B3, X2, Ra3, Rb8), (A3, B3, X2, Ra3, Rb9), (A3, B4, X1, Ra1, Rb1), (A3, B4, X1, Ra1, Rb2), (A3, B4, X1, Ra1, Rb3), (A3, B4, X1, Ra1, Rb4), (A3, B4, X1, Ra1, Rb5), (A3, B4, X1, Ra1, Rb6), (A3, B4, X1, Ra1, Rb7), (A3, B4, X1, Ra1, Rb8), (A3, B4, X1, Ra1, Rb9), (A3, B4, X1, Ra2, Rb1), (A3, B4, X1, Ra2, Rb2), (A3, B4, X1, Ra2, Rb3), (A3, B4, X1, Ra2, Rb4), (A3, B4, X1, Ra2, Rb5), (A3, B4, X1, Ra2, Rb6), (A3, B4, X1, Ra2, Rb7), (A3, B4, X1, Ra2, Rb8), (A3, B4, X1, Ra2, Rb9), (A3, B4, X1, Ra3, Rb1), (A3, B4, X1, Ra3, Rb2), (A3, B4, X1, Ra3, Rb3), (A3, B4, X1, Ra3, Rb4), (A3, B4, X1, Ra3, Rb5), (A3, B4, X1, Ra3, Rb6), (A3, B4, X1, Ra3, Rb7), (A3, B4, X1, Ra3, Rb8), (A3, B4, X1, Ra3, Rb9), (A3, B4, X2, Ra1, Rb1), (A3, B4, X2, Ra1, Rb2), (A3, B4, X2, Ra1, Rb3), (A3, B4, X2, Ra1, Rb4), (A3, B4, X2, Ra1, Rb5), (A3, B4, X2, Ra1, Rb6), (A3, B4, X2, Ra1, Rb7), (A3, B4, X2, Ra1, Rb8), (A3, B4, X2, Ra1, Rb9), (A3, B4, X2, Ra2, Rb1), (A3, B4, X2, Ra2, Rb2), (A3, B4, X2, Ra2, Rb3), (A3, B4, X2, Ra2, Rb4), (A3, B4, X2, Ra2, Rb5), (A3, B4, X2, Ra2, Rb6), (A3, B4, X2, Ra2, Rb7), (A3, B4, X2, Ra2, Rb8), (A3, B4, X2, Ra2, Rb9), (A3, B4, X2, Ra3, Rb1), (A3, B4, X2, Ra3, Rb2), (A3, B4, X2, R
a3, Rb3), (A3, B4, X2, Ra3, Rb4), (A3, B4, X2, Ra3, Rb5), (A3, B4, X2, Ra3, Rb6), (A3, B4, X2, Ra3, Rb7), (A3, B4, X2, Ra3, Rb8), (A3, B4, X2, Ra3, Rb9), (A3, B5, X1, Ra1, Rb1), (A3, B5, X1, Ra1, Rb2), (A3, B5, X1, Ra1, Rb3), (A3, B5, X1, Ra1, Rb4), (A3, B5, X1, Ra1, Rb5), (A3, B5, X1, Ra1, Rb6), (A3, B5, X1, Ra1, Rb7), (A3, B5, X1, Ra1, Rb8), (A3, B5, X1, Ra1, Rb9), (A3, B5, X1, Ra2, Rb1), (A3, B5, X1, Ra2, Rb2), (A3, B5, X1, Ra2, Rb3), (A3, B5, X1, Ra2, Rb4), (A3, B5, X1, Ra2, Rb5), (A3, B5, X1, Ra2, Rb6), (A3, B5, X1, Ra2, Rb7), (A3, B5, X1, Ra2, Rb8), (A3, B5, X1, Ra2, Rb9), (A3, B5, X1, Ra3, Rb1), (A3, B5, X1, Ra3, Rb2), (A3, B5, X1, Ra3, Rb3), (A3, B5, X1, Ra3, Rb4), (A3, B5, X1, Ra3, Rb5), (A3, B5, X1, Ra3, Rb6), (A3, B5, X1, Ra3, Rb7), (A3, B5, X1, Ra3, Rb8), (A3, B5, X1, Ra3, Rb9), (A3, B5, X2, Ra1, Rb1), (A3, B5, X2, Ra1, Rb2), (A3, B5, X2, Ra1, Rb3), (A3, B5, X2, Ra1, Rb4), (A3, B5, X2, Ra1, Rb5), (A3, B5, X2, Ra1, Rb6), (A3, B5, X2, Ra1, Rb7), (A3, B5, X2, Ra1, Rb8), (A3, B5, X2, Ra1, Rb9), (A3, B5, X2, Ra2, Rb1), (A3, B5, X2, Ra2, Rb2), (A3, B5, X2, Ra2, Rb3), (A3, B5, X2, Ra2, Rb4), (A3, B5, X2, Ra2, Rb5), (A3, B5, X2, Ra2, Rb6), (A3, B5, X2, Ra2, Rb7), (A3, B5, X2, Ra2, Rb8), (A3, B5, X2, Ra2, Rb9), (A3, B5, X2, Ra3, Rb1), (A3, B5, X2, Ra3, Rb2), (A3, B5, X2, Ra3, Rb3), (A3, B5, X2, Ra3, Rb4), (A3, B5, X2, Ra3, Rb5), (A3, B5, X2, Ra3, Rb6), (A3, B5, X2, Ra3, Rb7), (A3, B5, X2, Ra3, Rb8), (A3, B5, X2, Ra3, Rb9), (A4, B1, X1, Ra1, Rb1), (A4, B1, X1, Ra1, Rb2), (A4, B1, X1, Ra1, Rb3), (A4, B1, X1, Ra1, Rb4), (A4, B1, X1, Ra1, Rb5), (A4, B1, X1, Ra1, Rb6), (A4, B1, X1, Ra1, Rb7), (A4, B1, X1, Ra1, Rb8), (A4, B1, X1, Ra1, Rb9), (A4, B1, X1, Ra2, Rb1), (A4, B1, X1, Ra2, Rb2), (A4, B1, X1, Ra2, Rb3), (A4, B1, X1, Ra2, Rb4), (A4, B1, X1, Ra2, Rb5), (A4, B1, X1, Ra2, Rb6), (A4, B1, X1, Ra2, Rb7), (A4, B1, X1, Ra2, Rb8), (A4, B1, X1, Ra2, Rb9), (A4, B1, X1, Ra3, Rb1), (A4, B1, X1, Ra3, Rb2), (A4, B1, X1, Ra3, Rb3), (A4, B1, X1, Ra3, Rb4), (A4, B1, X1, Ra3, Rb5), (A4, B1, X1, Ra3, Rb6), (A4, B1, X1, Ra3, Rb7), (A4, B1, X1, Ra3, Rb8), (A4, B1, X1, Ra3, Rb9), (A4, B1, X2, Ra1, Rb1), (A4, B1, X2, Ra1, Rb2), (A4, B1, X2, Ra1, Rb3), (A4, B1, X2, Ra1, Rb4), (A4, B1, X2, Ra1, Rb5), (A4, B1, X2, Ra1, Rb6), (A4, B1, X2, Ra1, Rb7), (A4, B1, X2, Ra1, Rb8), (A4, B1, X2, Ra1, Rb9), (A4, B1, X2, Ra2, Rb1), (A4, B1, X2, Ra2, Rb2), (A4, B1, X2, Ra2, Rb3), (A4, B1, X2, Ra2, Rb4), (A4, B1, X2, Ra2, Rb5), (A4, B1, X2, Ra2, Rb6), (A4, B1, X2, Ra2, Rb7), (A4, B1, X2, Ra2, Rb8), (A4, B1, X2, Ra2, Rb9), (A4, B1, X2, Ra3, Rb1), (A4, B1, X2, Ra3, Rb2), (A4, B1, X2, Ra3, Rb3), (A4, B1, X2, Ra3, Rb4), (A4, B1, X2, Ra3, Rb5), (A4, B1, X2, Ra3, Rb6), (A4, B1, X2, Ra3, Rb7), (A4, B1, X2, Ra3, Rb8), (A4, B1, X2, Ra3, Rb9), (A4, B2, X1, Ra1, Rb1), (A4, B2, X1, Ra1, Rb2), (A4, B2, X1, Ra1, Rb3), (A4, B2, X1, Ra1, Rb4), (A4, B2, X1, Ra1, Rb5), (A4, B2, X1, Ra1, Rb6), (A4, B2, X1, Ra1, Rb7), (A4, B2, X1, Ra1, Rb8), (A4, B2, X1, Ra1, Rb9), (A4, B2, X1, Ra2, Rb1), (A4, B2, X1, Ra2, Rb2), (A4, B2, X1, Ra2, Rb3), (A4, B2, X1, Ra2, Rb4), (A4, B2, X1, Ra2, Rb5), (A4, B2, X1, Ra2, Rb6), (A4, B2, X1, Ra2, Rb7), (A4, B2, X1, Ra2, Rb8), (A4, B2, X1, Ra2, Rb9), (A4, B2, X1, Ra3, Rb1), (A4, B2, X1, Ra3, Rb2), (A4, B2, X1, Ra3, Rb3), (A4, B2, X1, Ra3, Rb4), (A4, B2, X1, Ra3, Rb5), (A4, B2, X1, Ra3, Rb6), (A4, B2, X1, Ra3, Rb7), (A4, B2, X1, Ra3, Rb8), (A4, B2, X1, Ra3, Rb9), (A4, B2, X2, Ra1, Rb1), (A4, B2, X2, Ra1, Rb2), (A4, B2, X2, Ra1, Rb3), (A4, B2, X2, Ra1, Rb4), (A4, B2, X2, Ra1, Rb5), (A4, B2, X2, Ra1, Rb6), (A4, B2, X2, Ra1, Rb7), (A4, B2, X2, Ra1, Rb8), (A4, B2, X2, Ra1, Rb9), (A4, B2, X2, Ra2, Rb1), (A4, B2, X2, Ra2, Rb2), (A4, B2, X2, Ra2, Rb3), (A4, B2, X2, Ra2, Rb4), (A4, B2, X2, Ra2, Rb5), (A4, B2, X2, Ra2, Rb6), (A4, B2, X2, Ra2, Rb7), (A4, B2, X2, Ra2, Rb8), (A4, B2, X2, Ra2, Rb9), (A4, B2, X2, Ra3, Rb1), (A4, B2, X2, Ra3, Rb2), (A4, B2, X2, Ra3, Rb3), (A4, B2, X2, Ra3, Rb4), (A4, B2, X2, Ra3, Rb5), (A4, B2, X2, Ra3, Rb6), (A4, B2, X2, Ra3, Rb7), (A4, B2, X2, Ra3, Rb8), (A4, B2, X2, Ra3, Rb9), (A4, B3, X1, Ra1, Rb1), (A4, B3, X1, Ra1, Rb2), (A4, B3, X1, Ra1, Rb3), (A4, B3, X1, Ra1, Rb4), (A4, B3, X1, Ra1, Rb5), (A4, B3, X1, Ra1, Rb6), (A4, B3, X1, Ra1, Rb7), (A4, B3, X1, Ra1, Rb8), (A4, B3, X1, Ra1, Rb9), (A4, B3, X1, Ra2, Rb1), (A4, B3, X1, Ra2, Rb2), (A4, B3, X1, Ra2, Rb3), (A4, B3, X1, Ra2, Rb4), (A4, B3, X1, Ra2, Rb5), (A4, B3, X1, Ra2, Rb6), (A4, B3, X1, Ra2, Rb7), (A4, B3, X1, Ra2, Rb8), (A4, B3, X1, Ra2, Rb9), (A4, B3, X1, Ra3, Rb1), (A4, B3, X1, Ra3, Rb2), (A4, B3, X1, Ra3, Rb3), (A4, B3, X1, Ra3, Rb4), (A4, B3, X1, Ra3, Rb5), (A4, B3, X1, Ra3, Rb6), (A4, B3, X1, Ra3, Rb7), (A4, B3, X1, Ra3, Rb8), (A4, B3, X1, Ra3, Rb9), (A4, B3, X2, Ra1, Rb1), (A4, B3, X2, Ra1, Rb2), (A4, B3, X2, Ra1, Rb3), (A4, B3, X2, Ra1, Rb4), (A4, B3, X2, Ra1, Rb5), (A4, B3, X2, Ra1, Rb6), (A4, B3, X2, Ra1, Rb7), (A4, B3, X2, Ra1, Rb8), (A4, B3, X2, Ra1, Rb9), (A4, B3, X2, Ra2, Rb1), (A4, B3, X2, Ra2, Rb2), (A4, B3, X2, Ra2, Rb3), (A4, B3, X2, Ra2, Rb4), (A4, B3, X2, Ra2, Rb5), (A4, B3, X2, Ra2, Rb6), (A4, B3, X2, Ra2, Rb7), (A4, B3, X2, Ra2, Rb8), (A4, B3, X2, Ra2, Rb9), (A4, B3, X2, Ra3, Rb1), (A4, B3, X2, Ra3, Rb2), (A4, B3, X2, Ra3, Rb3), (A4, B3, X2, Ra3, Rb4), (A4, B3, X2, Ra3, Rb5), (A4, B3, X2, Ra3, Rb6), (A4, B3, X2, Ra3, Rb7), (A4, B3, X2, Ra3, Rb8), (A4, B3, X2, Ra3, Rb9), (A4, B4, X1, Ra1, Rb1), (A4, B4, X1, Ra1, Rb2), (A4, B4, X1, Ra1, Rb3), (A4, B4, X1, Ra1, Rb4), (A4, B4, X1, Ra1, Rb5), (A4, B4, X1, Ra1, Rb6), (A4, B4, X1, Ra1, Rb7), (A4, B4, X1, Ra1, Rb8), (A4, B4, X1, Ra1, Rb9), (A4, B4, X1, Ra2, Rb1), (A4, B4, X1, Ra2, Rb2), (A4, B4, X1, Ra2, Rb3), (A4, B4, X1, Ra2, Rb4), (A4, B4, X1, Ra2, Rb5), (A4, B4, X1, Ra2, Rb6), (A4, B4, X1, Ra2, Rb7), (A4, B4, X1, Ra2, Rb8), (A4, B4, X1, Ra2, Rb9), (A4, B4, X1, Ra3, Rb1), (A4, B4, X1, Ra3, Rb2), (A4, B4, X1, Ra3, Rb3), (A4, B4, X1, Ra3, Rb4), (A4, B4, X1, Ra3, Rb5), (A4, B4, X1, Ra3, Rb6), (A4, B4, X1, Ra3, Rb7), (A4, B4, X1, Ra3, Rb8), (A4, B4, X1, Ra3, Rb9), (A4, B4,
X2, Ra1, Rb1), (A4, B4, X2, Ra1, Rb2), (A4, B4, X2, Ra1, Rb3), (A4, B4, X2, Ra1, Rb4), (A4, B4, X2, Ra1, Rb5), (A4, B4, X2, Ra1, Rb6), (A4, B4, X2, Ra1, Rb7), (A4, B4, X2, Ra1, Rb8), (A4, B4, X2, Ra1, Rb9), (A4, B4, X2, Ra2, Rb1), (A4, B4, X2, Ra2, Rb2), (A4, B4, X2, Ra2, Rb3), (A4, B4, X2, Ra2, Rb4), (A4, B4, X2, Ra2, Rb5), (A4, B4, X2, Ra2, Rb6), (A4, B4, X2, Ra2, Rb7), (A4, B4, X2, Ra2, Rb8), (A4, B4, X2, Ra2, Rb9), (A4, B4, X2, Ra3, Rb1), (A4, B4, X2, Ra3, Rb2), (A4, B4, X2, Ra3, Rb3), (A4, B4, X2, Ra3, Rb4), (A4, B4, X2, Ra3, Rb5), (A4, B4, X2, Ra3, Rb6), (A4, B4, X2, Ra3, Rb7), (A4, B4, X2, Ra3, Rb8), (A4, B4, X2, Ra3, Rb9), (A4, B5, X1, Ra1, Rb1), (A4, B5, X1, Ra1, Rb2), (A4, B5, X1, Ra1, Rb3), (A4, B5, X1, Ra1, Rb4), (A4, B5, X1, Ra1, Rb5), (A4, B5, X1, Ra1, Rb6), (A4, B5, X1, Ra1, Rb7), (A4, B5, X1, Ra1, Rb8), (A4, B5, X1, Ra1, Rb9), (A4, B5, X1, Ra2, Rb1), (A4, B5, X1, Ra2, Rb2), (A4, B5, X1, Ra2, Rb3), (A4, B5, X1, Ra2, Rb4), (A4, B5, X1, Ra2, Rb5), (A4, B5, X1, Ra2, Rb6), (A4, B5, X1, Ra2, Rb7), (A4, B5, X1, Ra2, Rb8), (A4, B5, X1, Ra2, Rb9), (A4, B5, X1, Ra3, Rb1), (A4, B5, X1, Ra3, Rb2), (A4, B5, X1, Ra3, Rb3), (A4, B5, X1, Ra3, Rb4), (A4, B5, X1, Ra3, Rb5), (A4, B5, X1, Ra3, Rb6), (A4, B5, X1, Ra3, Rb7), (A4, B5, X1, Ra3, Rb8), (A4, B5, X1, Ra3, Rb9), (A4, B5, X2, Ra1, Rb1), (A4, B5, X2, Ra1, Rb2), (A4, B5, X2, Ra1, Rb3), (A4, B5, X2, Ra1, Rb4), (A4, B5, X2, Ra1, Rb5), (A4, B5, X2, Ra1, Rb6), (A4, B5, X2, Ra1, Rb7), (A4, B5, X2, Ra1, Rb8), (A4, B5, X2, Ra1, Rb9), (A4, B5, X2, Ra2, Rb1), (A4, B5, X2, Ra2, Rb2), (A4, B5, X2, Ra2, Rb3), (A4, B5, X2, Ra2, Rb4), (A4, B5, X2, Ra2, Rb5), (A4, B5, X2, Ra2, Rb6), (A4, B5, X2, Ra2, Rb7), (A4, B5, X2, Ra2, Rb8), (A4, B5, X2, Ra2, Rb9), (A4, B5, X2, Ra3, Rb1), (A4, B5, X2, Ra3, Rb2), (A4, B5, X2, Ra3, Rb3), (A4, B5, X2, Ra3, Rb4), (A4, B5, X2, Ra3, Rb5), (A4, B5, X2, Ra3, Rb6), (A4, B5, X2, Ra3, Rb7), (A4, B5, X2, Ra3, Rb8), (A4, B5, X2, Ra3, Rb9), (A5, B1, X1, Ra1, Rb1), (A5, B1, X1, Ra1, Rb2), (A5, B1, X1, Ra1, Rb3), (A5, B1, X1, Ra1, Rb4), (A5, B1, X1, Ra1, Rb5), (A5, B1, X1, Ra1, Rb6), (A5, B1, X1, Ra1, Rb7), (A5, B1, X1, Ra1, Rb8), (A5, B1, X1, Ra1, Rb9), (A5, B1, X1, Ra2, Rb1), (A5, B1, X1, Ra2, Rb2), (A5, B1, X1, Ra2, Rb3), (A5, B1, X1, Ra2, Rb4), (A5, B1, X1, Ra2, Rb5), (A5, B1, X1, Ra2, Rb6), (A5, B1, X1, Ra2, Rb7), (A5, B1, X1, Ra2, Rb8), (A5, B1, X1, Ra2, Rb9), (A5, B1, X1, Ra3, Rb1), (A5, B1, X1, Ra3, Rb2), (A5, B1, X1, Ra3, Rb3), (A5, B1, X1, Ra3, Rb4), (A5, B1, X1, Ra3, Rb5), (A5, B1, X1, Ra3, Rb6), (A5, B1, X1, Ra3, Rb7), (A5, B1, X1, Ra3, Rb8), (A5, B1, X1, Ra3, Rb9), (A5, B1, X2, Ra1, Rb1), (A5, B1, X2, Ra1, Rb2), (A5, B1, X2, Ra1, Rb3), (A5, B1, X2, Ra1, Rb4), (A5, B1, X2, Ra1, Rb5), (A5, B1, X2, Ra1, Rb6), (A5, B1, X2, Ra1, Rb7), (A5, B1, X2, Ra1, Rb8), (A5, B1, X2, Ra1, Rb9), (A5, B1, X2, Ra2, Rb1), (A5, B1, X2, Ra2, Rb2), (A5, B1, X2, Ra2, Rb3), (A5, B1, X2, Ra2, Rb4), (A5, B1, X2, Ra2, Rb5), (A5, B1, X2, Ra2, Rb6), (A5, B1, X2, Ra2, Rb7), (A5, B1, X2, Ra2, Rb8), (A5, B1, X2, Ra2, Rb9), (A5, B1, X2, Ra3, Rb1), (A5, B1, X2, Ra3, Rb2), (A5, B1, X2, Ra3, Rb3), (A5, B1, X2, Ra3, Rb4), (A5, B1, X2, Ra3, Rb5), (A5, B1, X2, Ra3, Rb6), (A5, B1, X2, Ra3, Rb7), (A5, B1, X2, Ra3, Rb8), (A5, B1, X2, Ra3, Rb9), (A5, B2, X1, Ra1, Rb1), (A5, B2, X1, Ra1, Rb2), (A5, B2, X1, Ra1, Rb3), (A5, B2, X1, Ra1, Rb4), (A5, B2, X1, Ra1, Rb5), (A5, B2, X1, Ra1, Rb6), (A5, B2, X1, Ra1, Rb7), (A5, B2, X1, Ra1, Rb8), (A5, B2, X1, Ra1, Rb9), (A5, B2, X1, Ra2, Rb1), (A5, B2, X1, Ra2, Rb2), (A5, B2, X1, Ra2, Rb3), (A5, B2, X1, Ra2, Rb4), (A5, B2, X1, Ra2, Rb5), (A5, B2, X1, Ra2, Rb6), (A5, B2, X1, Ra2, Rb7), (A5, B2, X1, Ra2, Rb8), (A5, B2, X1, Ra2, Rb9), (A5, B2, X1, Ra3, Rb1), (A5, B2, X1, Ra3, Rb2), (A5, B2, X1, Ra3, Rb3), (A5, B2, X1, Ra3, Rb4), (A5, B2, X1, Ra3, Rb5), (A5, B2, X1, Ra3, Rb6), (A5, B2, X1, Ra3, Rb7), (A5, B2, X1, Ra3, Rb8), (A5, B2, X1, Ra3, Rb9), (A5, B2, X2, Ra1, Rb1), (A5, B2, X2, Ra1, Rb2), (A5, B2, X2, Ra1, Rb3), (A5, B2, X2, Ra1, Rb4), (A5, B2, X2, Ra1, Rb5), (A5, B2, X2, Ra1, Rb6), (A5, B2, X2, Ra1, Rb7), (A5, B2, X2, Ra1, Rb8), (A5, B2, X2, Ra1, Rb9), (A5, B2, X2, Ra2, Rb1), (A5, B2, X2, Ra2, Rb2), (A5, B2, X2, Ra2, Rb3), (A5, B2, X2, Ra2, Rb4), (A5, B2, X2, Ra2, Rb5), (A5, B2, X2, Ra2, Rb6), (A5, B2, X2, Ra2, Rb7), (A5, B2, X2, Ra2, Rb8), (A5, B2, X2, Ra2, Rb9), (A5, B2, X2, Ra3, Rb1), (A5, B2, X2, Ra3, Rb2), (A5, B2, X2, Ra3, Rb3), (A5, B2, X2, Ra3, Rb4), (A5, B2, X2, Ra3, Rb5), (A5, B2, X2, Ra3, Rb6), (A5, B2, X2, Ra3, Rb7), (A5, B2, X2, Ra3, Rb8), (A5, B2, X2, Ra3, Rb9), (A5, B3, X1, Ra1, Rb1), (A5, B3, X1, Ra1, Rb2), (A5, B3, X1, Ra1, Rb3), (A5, B3, X1, Ra1, Rb4), (A5, B3, X1, Ra1, Rb5), (A5, B3, X1, Ra1, Rb6), (A5, B3, X1, Ra1, Rb7), (A5, B3, X1, Ra1, Rb8), (A5, B3, X1, Ra1, Rb9), (A5, B3, X1, Ra2, Rb1), (A5, B3, X1, Ra2, Rb2), (A5, B3, X1, Ra2, Rb3), (A5, B3, X1, Ra2, Rb4), (A5, B3, X1, Ra2, Rb5), (A5, B3, X1, Ra2, Rb6), (A5, B3, X1, Ra2, Rb7), (A5, B3, X1, Ra2, Rb8), (A5, B3, X1, Ra2, Rb9), (A5, B3, X1, Ra3, Rb1), (A5, B3, X1, Ra3, Rb2), (A5, B3, X1, Ra3, Rb3), (A5, B3, X1, Ra3, Rb4), (A5, B3, X1, Ra3, Rb5), (A5, B3, X1, Ra3, Rb6), (A5, B3, X1, Ra3, Rb7), (A5, B3, X1, Ra3, Rb8), (A5, B3, X1, Ra3, Rb9), (A5, B3, X2, Ra1, Rb1), (A5, B3, X2, Ra1, Rb2), (A5, B3, X2, Ra1, Rb3), (A5, B3, X2, Ra1, Rb4), (A5, B3, X2, Ra1, Rb5), (A5, B3, X2, Ra1, Rb6), (A5, B3, X2, Ra1, Rb7), (A5, B3, X2, Ra1, Rb8), (A5, B3, X2, Ra1, Rb9), (A5, B3, X2, Ra2, Rb1), (A5, B3, X2, Ra2, Rb2), (A5, B3, X2, Ra2, Rb3), (A5, B3, X2, Ra2, Rb4), (A5, B3, X2, Ra2, Rb5), (A5, B3, X2, Ra2, Rb6), (A5, B3, X2, Ra2, Rb7), (A5, B3, X2, Ra2, Rb8), (A5, B3, X2, Ra2, Rb9), (A5, B3, X2, Ra3, Rb1), (A5, B3, X2, Ra3, Rb2), (A5, B3, X2, Ra3, Rb3), (A5, B3, X2, Ra3, Rb4), (A5, B3, X2, Ra3, Rb5), (A5, B3, X2, Ra3, Rb6), (A5, B3, X2, Ra3, Rb7), (A5, B3, X2, Ra3, Rb8), (A5, B3, X2, Ra3, Rb9), (A5, B4, X1, Ra1, Rb1), (A5, B4, X1, Ra1, Rb2), (A5, B4, X1, Ra1, Rb3), (A5, B4, X1, Ra1, Rb4), (A5, B4, X1, Ra1, Rb5), (A5, B4, X1, Ra1, Rb6), (A5, B4, X1, Ra1, Rb7
), (A5, B4, X1, Ra1, Rb8), (A5, B4, X1, Ra1, Rb9), (A5, B4, X1, Ra2, Rb1), (A5, B4, X1, Ra2, Rb2), (A5, B4, X1, Ra2, Rb3), (A5, B4, X1, Ra2, Rb4), (A5, B4, X1, Ra2, Rb5), (A5, B4, X1, Ra2, Rb6), (A5, B4, X1, Ra2, Rb7), (A5, B4, X1, Ra2, Rb8), (A5, B4, X1, Ra2, Rb9), (A5, B4, X1, Ra3, Rb1), (A5, B4, X1, Ra3, Rb2), (A5, B4, X1, Ra3, Rb3), (A5, B4, X1, Ra3, Rb4), (A5, B4, X1, Ra3, Rb5), (A5, B4, X1, Ra3, Rb6), (A5, B4, X1, Ra3, Rb7), (A5, B4, X1, Ra3, Rb8), (A5, B4, X1, Ra3, Rb9), (A5, B4, X2, Ra1, Rb1), (A5, B4, X2, Ra1, Rb2), (A5, B4, X2, Ra1, Rb3), (A5, B4, X2, Ra1, Rb4), (A5, B4, X2, Ra1, Rb5), (A5, B4, X2, Ra1, Rb6), (A5, B4, X2, Ra1, Rb7), (A5, B4, X2, Ra1, Rb8), (A5, B4, X2, Ra1, Rb9), (A5, B4, X2, Ra2, Rb1), (A5, B4, X2, Ra2, Rb2), (A5, B4, X2, Ra2, Rb3), (A5, B4, X2, Ra2, Rb4), (A5, B4, X2, Ra2, Rb5), (A5, B4, X2, Ra2, Rb6), (A5, B4, X2, Ra2, Rb7), (A5, B4, X2, Ra2, Rb8), (A5, B4, X2, Ra2, Rb9), (A5, B4, X2, Ra3, Rb1), (A5, B4, X2, Ra3, Rb2), (A5, B4, X2, Ra3, Rb3), (A5, B4, X2, Ra3, Rb4), (A5, B4, X2, Ra3, Rb5), (A5, B4, X2, Ra3, Rb6), (A5, B4, X2, Ra3, Rb7), (A5, B4, X2, Ra3, Rb8), (A5, B4, X2, Ra3, Rb9), (A5, B5, X1, Ra1, Rb1), (A5, B5, X1, Ra1, Rb2), (A5, B5, X1, Ra1, Rb3), (A5, B5, X1, Ra1, Rb4), (A5, B5, X1, Ra1, Rb5), (A5, B5, X1, Ra1, Rb6), (A5, B5, X1, Ra1, Rb7), (A5, B5, X1, Ra1, Rb8), (A5, B5, X1, Ra1, Rb9), (A5, B5, X1, Ra2, Rb1), (A5, B5, X1, Ra2, Rb2), (A5, B5, X1, Ra2, Rb3), (A5, B5, X1, Ra2, Rb4), (A5, B5, X1, Ra2, Rb5), (A5, B5, X1, Ra2, Rb6), (A5, B5, X1, Ra2, Rb7), (A5, B5, X1, Ra2, Rb8), (A5, B5, X1, Ra2, Rb9), (A5, B5, X1, Ra3, Rb1), (A5, B5, X1, Ra3, Rb2), (A5, B5, X1, Ra3, Rb3), (A5, B5, X1, Ra3, Rb4), (A5, B5, X1, Ra3, Rb5), (A5, B5, X1, Ra3, Rb6), (A5, B5, X1, Ra3, Rb7), (A5, B5, X1, Ra3, Rb8), (A5, B5, X1, Ra3, Rb9), (A5, B5, X2, Ra1, Rb1), (A5, B5, X2, Ra1, Rb2), (A5, B5, X2, Ra1, Rb3), (A5, B5, X2, Ra1, Rb4), (A5, B5, X2, Ra1, Rb5), (A5, B5, X2, Ra1, Rb6), (A5, B5, X2, Ra1, Rb7), (A5, B5, X2, Ra1, Rb8), (A5, B5, X2, Ra1, Rb9), (A5, B5, X2, Ra2, Rb1), (A5, B5, X2, Ra2, Rb2), (A5, B5, X2, Ra2, Rb3), (A5, B5, X2, Ra2, Rb4), (A5, B5, X2, Ra2, Rb5), (A5, B5, X2, Ra2, Rb6), (A5, B5, X2, Ra2, Rb7), (A5, B5, X2, Ra2, Rb8), (A5, B5, X2, Ra2, Rb9), (A5, B5, X2, Ra3, Rb1), (A5, B5, X2, Ra3, Rb2), (A5, B5, X2, Ra3, Rb3), (A5, B5, X2, Ra3, Rb4), (A5, B5, X2, Ra3, Rb5), (A5, B5, X2, Ra3, Rb6), (A5, B5, X2, Ra3, Rb7), (A5, B5, X2, Ra3, Rb8), (A5, B5, X2, Ra3, Rb9), (A6, B1, X1, Ra1, Rb1), (A6, B1, X1, Ra1, Rb2), (A6, B1, X1, Ra1, Rb3), (A6, B1, X1, Ra1, Rb4), (A6, B1, X1, Ra1, Rb5), (A6, B1, X1, Ra1, Rb6), (A6, B1, X1, Ra1, Rb7), (A6, B1, X1, Ra1, Rb8), (A6, B1, X1, Ra1, Rb9), (A6, B1, X1, Ra2, Rb1), (A6, B1, X1, Ra2, Rb2), (A6, B1, X1, Ra2, Rb3), (A6, B1, X1, Ra2, Rb4), (A6, B1, X1, Ra2, Rb5), (A6, B1, X1, Ra2, Rb6), (A6, B1, X1, Ra2, Rb7), (A6, B1, X1, Ra2, Rb8), (A6, B1, X1, Ra2, Rb9), (A6, B1, X1, Ra3, Rb1), (A6, B1, X1, Ra3, Rb2), (A6, B1, X1, Ra3, Rb3), (A6, B1, X1, Ra3, Rb4), (A6, B1, X1, Ra3, Rb5), (A6, B1, X1, Ra3, Rb6), (A6, B1, X1, Ra3, Rb7), (A6, B1, X1, Ra3, Rb8), (A6, B1, X1, Ra3, Rb9), (A6, B1, X2, Ra1, Rb1), (A6, B1, X2, Ra1, Rb2), (A6, B1, X2, Ra1, Rb3), (A6, B1, X2, Ra1, Rb4), (A6, B1, X2, Ra1, Rb5), (A6, B1, X2, Ra1, Rb6), (A6, B1, X2, Ra1, Rb7), (A6, B1, X2, Ra1, Rb8), (A6, B1, X2, Ra1, Rb9), (A6, B1, X2, Ra2, Rb1), (A6, B1, X2, Ra2, Rb2), (A6, B1, X2, Ra2, Rb3), (A6, B1, X2, Ra2, Rb4), (A6, B1, X2, Ra2, Rb5), (A6, B1, X2, Ra2, Rb6), (A6, B1, X2, Ra2, Rb7), (A6, B1, X2, Ra2, Rb8), (A6, B1, X2, Ra2, Rb9), (A6, B1, X2, Ra3, Rb1), (A6, B1, X2, Ra3, Rb2), (A6, B1, X2, Ra3, Rb3), (A6, B1, X2, Ra3, Rb4), (A6, B1, X2, Ra3, Rb5), (A6, B1, X2, Ra3, Rb6), (A6, B1, X2, Ra3, Rb7), (A6, B1, X2, Ra3, Rb8), (A6, B1, X2, Ra3, Rb9), (A6, B2, X1, Ra1, Rb1), (A6, B2, X1, Ra1, Rb2), (A6, B2, X1, Ra1, Rb3), (A6, B2, X1, Ra1, Rb4), (A6, B2, X1, Ra1, Rb5), (A6, B2, X1, Ra1, Rb6), (A6, B2, X1, Ra1, Rb7), (A6, B2, X1, Ra1, Rb8), (A6, B2, X1, Ra1, Rb9), (A6, B2, X1, Ra2, Rb1), (A6, B2, X1, Ra2, Rb2), (A6, B2, X1, Ra2, Rb3), (A6, B2, X1, Ra2, Rb4), (A6, B2, X1, Ra2, Rb5), (A6, B2, X1, Ra2, Rb6), (A6, B2, X1, Ra2, Rb7), (A6, B2, X1, Ra2, Rb8), (A6, B2, X1, Ra2, Rb9), (A6, B2, X1, Ra3, Rb1), (A6, B2, X1, Ra3, Rb2), (A6, B2, X1, Ra3, Rb3), (A6, B2, X1, Ra3, Rb4), (A6, B2, X1, Ra3, Rb5), (A6, B2, X1, Ra3, Rb6), (A6, B2, X1, Ra3, Rb7), (A6, B2, X1, Ra3, Rb8), (A6, B2, X1, Ra3, Rb9), (A6, B2, X2, Ra1, Rb1), (A6, B2, X2, Ra1, Rb2), (A6, B2, X2, Ra1, Rb3), (A6, B2, X2, Ra1, Rb4), (A6, B2, X2, Ra1, Rb5), (A6, B2, X2, Ra1, Rb6), (A6, B2, X2, Ra1, Rb7), (A6, B2, X2, Ra1, Rb8), (A6, B2, X2, Ra1, Rb9), (A6, B2, X2, Ra2, Rb1), (A6, B2, X2, Ra2, Rb2), (A6, B2, X2, Ra2, Rb3), (A6, B2, X2, Ra2, Rb4), (A6, B2, X2, Ra2, Rb5), (A6, B2, X2, Ra2, Rb6), (A6, B2, X2, Ra2, Rb7), (A6, B2, X2, Ra2, Rb8), (A6, B2, X2, Ra2, Rb9), (A6, B2, X2, Ra3, Rb1), (A6, B2, X2, Ra3, Rb2), (A6, B2, X2, Ra3, Rb3), (A6, B2, X2, Ra3, Rb4), (A6, B2, X2, Ra3, Rb5), (A6, B2, X2, Ra3, Rb6), (A6, B2, X2, Ra3, Rb7), (A6, B2, X2, Ra3, Rb8), (A6, B2, X2, Ra3, Rb9), (A6, B3, X1, Ra1, Rb1), (A6, B3, X1, Ra1, Rb2), (A6, B3, X1, Ra1, Rb3), (A6, B3, X1, Ra1, Rb4), (A6, B3, X1, Ra1, Rb5), (A6, B3, X1, Ra1, Rb6), (A6, B3, X1, Ra1, Rb7), (A6, B3, X1, Ra1, Rb8), (A6, B3, X1, Ra1, Rb9), (A6, B3, X1, Ra2, Rb1), (A6, B3, X1, Ra2, Rb2), (A6, B3, X1, Ra2, Rb3), (A6, B3, X1, Ra2, Rb4), (A6, B3, X1, Ra2, Rb5), (A6, B3, X1, Ra2, Rb6), (A6, B3, X1, Ra2, Rb7), (A6, B3, X1, Ra2, Rb8), (A6, B3, X1, Ra2, Rb9), (A6, B3, X1, Ra3, Rb1), (A6, B3, X1, Ra3, Rb2), (A6, B3, X1, Ra3, Rb3), (A6, B3, X1, Ra3, Rb4), (A6, B3, X1, Ra3, Rb5), (A6, B3, X1, Ra3, Rb6), (A6, B3, X1, Ra3, Rb7), (A6, B3, X1, Ra3, Rb8), (A6, B3, X1, Ra3, Rb9), (A6, B3, X2, Ra1, Rb1), (A6, B3, X2, Ra1, Rb2), (A6, B3, X2, Ra1, Rb3), (A6, B3, X2, Ra1, Rb4), (A6, B3, X2, Ra1, Rb5), (A6, B3, X2, Ra1, Rb6), (A6, B3, X2, Ra1, Rb7), (A6, B3, X2, Ra1, Rb8), (A6, B3, X2, Ra1, Rb9), (A6, B3, X2, Ra2, Rb1), (A6, B3, X2, Ra2, Rb2), (A6, B3, X2, Ra2, Rb3), (A6, B3, X2, Ra2, Rb4), (A6, B3, X2, Ra2, R
b5), (A6, B3, X2, Ra2, Rb6), (A6, B3, X2, Ra2, Rb7), (A6, B3, X2, Ra2, Rb8), (A6, B3, X2, Ra2, Rb9), (A6, B3, X2, Ra3, Rb1), (A6, B3, X2, Ra3, Rb2), (A6, B3, X2, Ra3, Rb3), (A6, B3, X2, Ra3, Rb4), (A6, B3, X2, Ra3, Rb5), (A6, B3, X2, Ra3, Rb6), (A6, B3, X2, Ra3, Rb7), (A6, B3, X2, Ra3, Rb8), (A6, B3, X2, Ra3, Rb9), (A6, B4, X1, Ra1, Rb1), (A6, B4, X1, Ra1, Rb2), (A6, B4, X1, Ra1, Rb3), (A6, B4, X1, Ra1, Rb4), (A6, B4, X1, Ra1, Rb5), (A6, B4, X1, Ra1, Rb6), (A6, B4, X1, Ra1, Rb7), (A6, B4, X1, Ra1, Rb8), (A6, B4, X1, Ra1, Rb9), (A6, B4, X1, Ra2, Rb1), (A6, B4, X1, Ra2, Rb2), (A6, B4, X1, Ra2, Rb3), (A6, B4, X1, Ra2, Rb4), (A6, B4, X1, Ra2, Rb5), (A6, B4, X1, Ra2, Rb6), (A6, B4, X1, Ra2, Rb7), (A6, B4, X1, Ra2, Rb8), (A6, B4, X1, Ra2, Rb9), (A6, B4, X1, Ra3, Rb1), (A6, B4, X1, Ra3, Rb2), (A6, B4, X1, Ra3, Rb3), (A6, B4, X1, Ra3, Rb4), (A6, B4, X1, Ra3, Rb5), (A6, B4, X1, Ra3, Rb6), (A6, B4, X1, Ra3, Rb7), (A6, B4, X1, Ra3, Rb8), (A6, B4, X1, Ra3, Rb9), (A6, B4, X2, Ra1, Rb1), (A6, B4, X2, Ra1, Rb2), (A6, B4, X2, Ra1, Rb3), (A6, B4, X2, Ra1, Rb4), (A6, B4, X2, Ra1, Rb5), (A6, B4, X2, Ra1, Rb6), (A6, B4, X2, Ra1, Rb7), (A6, B4, X2, Ra1, Rb8), (A6, B4, X2, Ra1, Rb9), (A6, B4, X2, Ra2, Rb1), (A6, B4, X2, Ra2, Rb2), (A6, B4, X2, Ra2, Rb3), (A6, B4, X2, Ra2, Rb4), (A6, B4, X2, Ra2, Rb5), (A6, B4, X2, Ra2, Rb6), (A6, B4, X2, Ra2, Rb7), (A6, B4, X2, Ra2, Rb8), (A6, B4, X2, Ra2, Rb9), (A6, B4, X2, Ra3, Rb1), (A6, B4, X2, Ra3, Rb2), (A6, B4, X2, Ra3, Rb3), (A6, B4, X2, Ra3, Rb4), (A6, B4, X2, Ra3, Rb5), (A6, B4, X2, Ra3, Rb6), (A6, B4, X2, Ra3, Rb7), (A6, B4, X2, Ra3, Rb8), (A6, B4, X2, Ra3, Rb9), (A6, B5, X1, Ra1, Rb1), (A6, B5, X1, Ra1, Rb2), (A6, B5, X1, Ra1, Rb3), (A6, B5, X1, Ra1, Rb4), (A6, B5, X1, Ra1, Rb5), (A6, B5, X1, Ra1, Rb6), (A6, B5, X1, Ra1, Rb7), (A6, B5, X1, Ra1, Rb8), (A6, B5, X1, Ra1, Rb9), (A6, B5, X1, Ra2, Rb1), (A6, B5, X1, Ra2, Rb2), (A6, B5, X1, Ra2, Rb3), (A6, B5, X1, Ra2, Rb4), (A6, B5, X1, Ra2, Rb5), (A6, B5, X1, Ra2, Rb6), (A6, B5, X1, Ra2, Rb7), (A6, B5, X1, Ra2, Rb8), (A6, B5, X1, Ra2, Rb9), (A6, B5, X1, Ra3, Rb1), (A6, B5, X1, Ra3, Rb2), (A6, B5, X1, Ra3, Rb3), (A6, B5, X1, Ra3, Rb4), (A6, B5, X1, Ra3, Rb5), (A6, B5, X1, Ra3, Rb6), (A6, B5, X1, Ra3, Rb7), (A6, B5, X1, Ra3, Rb8), (A6, B5, X1, Ra3, Rb9), (A6, B5, X2, Ra1, Rb1), (A6, B5, X2, Ra1, Rb2), (A6, B5, X2, Ra1, Rb3), (A6, B5, X2, Ra1, Rb4), (A6, B5, X2, Ra1, Rb5), (A6, B5, X2, Ra1, Rb6), (A6, B5, X2, Ra1, Rb7), (A6, B5, X2, Ra1, Rb8), (A6, B5, X2, Ra1, Rb9), (A6, B5, X2, Ra2, Rb1), (A6, B5, X2, Ra2, Rb2), (A6, B5, X2, Ra2, Rb3), (A6, B5, X2, Ra2, Rb4), (A6, B5, X2, Ra2, Rb5), (A6, B5, X2, Ra2, Rb6), (A6, B5, X2, Ra2, Rb7), (A6, B5, X2, Ra2, Rb8), (A6, B5, X2, Ra2, Rb9), (A6, B5, X2, Ra3, Rb1), (A6, B5, X2, Ra3, Rb2), (A6, B5, X2, Ra3, Rb3), (A6, B5, X2, Ra3, Rb4), (A6, B5, X2, Ra3, Rb5), (A6, B5, X2, Ra3, Rb6), (A6, B5, X2, Ra3, Rb7), (A6, B5, X2, Ra3, Rb8), (A6, B5, X2, Ra3, Rb9).
また、本発明化合物の一つの態様としては、以下の一般式（ＩＩＩ’’）において、以下の基を有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 Moreover, as one aspect | mode of this invention compound, the compound which has the following groups in the following general formula (III '') is mentioned.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　Ａ、Ｂ、ＸおよびＣの組み合わせが、以下の（Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｃ）である化合物。
(A、B、X、C)=
(A1,B1,X1,C1),(A1,B1,X1,C2),(A1,B1,X1,C3),(A1,B1,X1,C4),(A1,B1,X1,C5),(A1,B1,X1,C6),(A1,B1,X1,C7),(A1,B1,X1,C8),(A1,B1,X2,C1),(A1,B1,X2,C2),(A1,B1,X2,C3),(A1,B1,X2,C4),(A1,B1,X2,C5),(A1,B1,X2,C6),(A1,B1,X2,C7),(A1,B1,X2,C8),(A1,B2,X1,C1),(A1,B2,X1,C2),(A1,B2,X1,C3),(A1,B2,X1,C4),(A1,B2,X1,C5),(A1,B2,X1,C6),(A1,B2,X1,C7),(A1,B2,X1,C8),(A1,B2,X2,C1),(A1,B2,X2,C2),(A1,B2,X2,C3),(A1,B2,X2,C4),(A1,B2,X2,C5),(A1,B2,X2,C6),(A1,B2,X2,C7),(A1,B2,X2,C8),(A1,B3,X1,C1),(A1,B3,X1,C2),(A1,B3,X1,C3),(A1,B3,X1,C4),(A1,B3,X1,C5),(A1,B3,X1,C6),(A1,B3,X1,C7),(A1,B3,X1,C8),(A1,B3,X2,C1),(A1,B3,X2,C2),(A1,B3,X2,C3),(A1,B3,X2,C4),(A1,B3,X2,C5),(A1,B3,X2,C6),(A1,B3,X2,C7),(A1,B3,X2,C8),(A1,B4,X1,C1),(A1,B4,X1,C2),(A1,B4,X1,C3),(A1,B4,X1,C4),(A1,B4,X1,C5),(A1,B4,X1,C6),(A1,B4,X1,C7),(A1,B4,X1,C8),(A1,B4,X2,C1),(A1,B4,X2,C2),(A1,B4,X2,C3),(A1,B4,X2,C4),(A1,B4,X2,C5),(A1,B4,X2,C6),(A1,B4,X2,C7),(A1,B4,X2,C8),(A1,B5,X1,C1),(A1,B5,X1,C2),(A1,B5,X1,C3),(A1,B5,X1,C4),(A1,B5,X1,C5),(A1,B5,X1,C6),(A1,B5,X1,C7),(A1,B5,X1,C8),(A1,B5,X2,C1),(A1,B5,X2,C2),(A1,B5,X2,C3),(A1,B5,X2,C4),(A1,B5,X2,C5),(A1,B5,X2,C6),(A1,B5,X2,C7),(A1,B5,X2,C8),(A2,B1,X1,C1),(A2,B1,X1,C2),(A2,B1,X1,C3),(A2,B1,X1,C4),(A2,B1,X1,C5),(A2,B1,X1,C6),(A2,B1,X1,C7),(A2,B1,X1,C8),(A2,B1,X2,C1),(A2,B1,X2,C2),(A2,B1,X2,C3),(A2,B1,X2,C4),(A2,B1,X2,C5),(A2,B1,X2,C6),(A2,B1,X2,C7),(A2,B1,X2,C8),(A2,B2,X1,C1),(A2,B2,X1,C2),(A2,B2,X1,C3),(A2,B2,X1,C4),(A2,B2,X1,C5),(A2,B2,X1,C6),(A2,B2,X1,C7),(A2,B2,X1,C8),(A2,B2,X2,C1),(A2,B2,X2,C2),(A2,B2,X2,C3),(A2,B2,X2,C4),(A2,B2,X2,C5),(A2,B2,X2,C6),(A2,B2,X2,C7),(A2,B2,X2,C8),(A2,B3,X1,C1),(A2,B3,X1,C2),(A2,B3,X1,C3),(A2,B3,X1,C4),(A2,B3,X1,C5),(A2,B3,X1,C6),(A2,B3,X1,C7),(A2,B3,X1,C8),(A2,B3,X2,C1),(A2,B3,X2,C2),(A2,B3,X2,C3),(A2,B3,X2,C4),(A2,B3,X2,C5),(A2,B3,X2,C6),(A2,B3,X2,C7),(A2,B3,X2,C8),(A2,B4,X1,C1),(A2,B4,X1,C2),(A2,B4,X1,C3),(A2,B4,X1,C4),(A2,B4,X1,C5),(A2,B4,X1,C6),(A2,B4,X1,C7),(A2,B4,X1,C8),(A2,B4,X2,C1),(A2,B4,X2,C2),(A2,B4,X2,C3),(A2,B4,X2,C4),(A2,B4,X2,C5),(A2,B4,X2,C6),(A2,B4,X2,C7),(A2,B4,X2,C8),(A2,B5,X1,C1),(A2,B5,X1,C2),(A2,B5,X1,C3),(A2,B5,X1,C4),(A2,B5,X1,C5),(A2,B5,X1,C6),(A2,B5,X1,C7),(A2,B5,X1,C8),(A2,B5,X2,C1),(A2,B5,X2,C2),(A2,B5,X2,C3),(A2,B5,X2,C4),(A2,B5,X2,C5),(A2,B5,X2,C6),(A2,B5,X2,C7),(A2,B5,X2,C8),(A3,B1,X1,C1),(A3,B1,X1,C2),(A3,B1,X1,C3),(A3,B1,X1,C4),(A3,B1,X1,C5),(A3,B1,X1,C6),(A3,B1,X1,C7),(A3,B1,X1,C8),(A3,B1,X2,C1),(A3,B1,X2,C2),(A3,B1,X2,C3),(A3,B1,X2,C4),(A3,B1,X2,C5),(A3,B1,X2,C6),(A3,B1,X2,C7),(A3,B1,X2,C8),(A3,B2,X1,C1),(A3,B2,X1,C2),(A3,B2,X1,C3),(A3,B2,X1,C4),(A3,B2,X1,C5),(A3,B2,X1,C6),(A3,B2,X1,C7),(A3,B2,X1,C8),(A3,B2,X2,C1),(A3,B2,X2,C2),(A3,B2,X2,C3),(A3,B2,X2,C4),(A3,B2,X2,C5),(A3,B2,X2,C6),(A3,B2,X2,C7),(A3,B2,X2,C8),(A3,B3,X1,C1),(A3,B3,X1,C2),(A3,B3,X1,C3),(A3,B3,X1,C4),(A3,B3,X1,C5),(A3,B3,X1,C6),(A3,B3,X1,C7),(A3,B3,X1,C8),(A3,B3,X2,C1),(A3,B3,X2,C2),(A3,B3,X2,C3),(A3,B3,X2,C4),(A3,B3,X2,C5),(A3,B3,X2,C6),(A3,B3,X2,C7),(A3,B3,X2,C8),(A3,B4,X1,C1),(A3,B4,X1,C2),(A3,B4,X1,C3),(A3,B4,X1,C4),(A3,B4,X1,C5),(A3,B4,X1,C6),(A3,B4,X1,C7),(A3,B4,X1,C8),(A3,B4,X2,C1),(A3,B4,X2,C2),(A3,B4,X2,C3),(A3,B4,X2,C4),(A3,B4,X2,C5),(A3,B4,X2,C6),(A3,B4,X2,C7),(A3,B4,X2,C8),(A3,B5,X1,C1),(A3,B5,X1,C2),(A3,B5,X1,C3),(A3,B5,X1,C4),(A3,B5,X1,C5),(A3,B5,X1,C6),(A3,B5,X1,C7),(A3,B5,X1,C8),(A3,B5,X2,C1),(A3,B5,X2,C2),(A3,B5,X2,C3),(A3,B5,X2,C4),(A3,B5,X2,C5),(A3,B5,X2,C6),(A3,B5,X2,C7),(A3,B5,X2,C8),(A4,B1,X1,C1),(A4,B1,X1,C2),(A4,B1,X1,C3),(A4,B1,X1,C4),(A4,B1,X1,C5),(A4,B1,X1,C6),(A4,B1,X1,C7),(A4,B1,X1,C8),(A4,B1,X2,C1),(A4,B1,X2,C2),(A4,B1,X2,C3),(A4,B1,X2,C4),(A4,B1,X2,C5),(A4,B1,X2,C6),(A4,B1,X2,C7),(A4,B1,X2,C8),(A4,B2,X1,C1),(A4,B2,X1,C2),(A4,B2,X1,C3),(A4,B2,X1,C4),(A4,B2,X1,C5),(A4,B2,X1,C6),(A4,B2,X1,C7),(A4,B2,X1,C8),(A4,B2,X2,C1),(A4,B2,X2,C2),(A4,B2,X2,C3),(A4,B2,X2,C4),(A4,B2,X2,C5),(A4,B2,X2,C6),(A4,B2,X2,C7),(A4,B2,X2,C8),(A4,B3,X1,C1),(A4,B3,X1,C2),(A4,B3,X1,C3),(A4,B3,X1,C4),(A4,B3,X1,C5),(A4,B3,X1,C6),(A4,B3,X1,C7),(A4,B3,X1,C8),(A4,B3,X2,C1),(A4,B3,X2,C2),(A4,B3,X2,C3),(A4,B3,X2,C4),(A4,B3,X2,C5),(A4,B3,X2,C6),(A4,B3,X2,C7),(A4,B3,X2,C8),(A4,B4,X1,C1),(A4,B4,X1,C2),(A4,B4,X1,C3),(A4,B4,X1,C4),(A4,B4,X1,C5),(A4,B4,X1,C6),(A4,B4,X1,C7),(A4,B4,X1,C8),(A4,B4,X2,C1),(A4,B4,X2,C2),(A4,B4,X2,C3),(A4,B4,X2,C4),(A4,B4,X2,C5),(A4,B4,X2,C6),(A4,B4,X2,C7),(A4,B4,X2,C8),(A4,B5,X1,C1),(A4,B5,X1,C2),(A4,B5,X1,C3),(A4,B5,X1,C4),(A4,B5,X1,C5),(A4,B5,X1,C6),(A4,B5,X1,C7),(A4,B5,X1,C8),(A4,B5,X2,C1),(A4,B5,X2,C2),(A4,B5,X2,C3),(A4,B5,X2,C4),(A4,B5,X2,C5),(A4,B5,X2,C6),(A4,B5,X2,C7),(A4,B5,X2,C8),(A5,B1,X1,C1),(A5,B1,X1,C2),(A5,B1,X1,C3),(A5,B1,X1,C4),(A5,B1,X1,C5),(A5,B1,X1,C6),(A5,B1,X1,C7),(A5,B1,X1,C8),(A5,B1,X2,C1),(A5,B1,X2,C2),(A5,B1,X2,C3),(A5,B1,X2,C4),(A5,B1,X2,C5),(A5,B1,X2,C6),(A5,B1,X2,C7),(A5,B1,X2,C8),(A5,B2,X1,C1),(A5,B2,X1,C2),(A5,B2,X1,C3),(A5,B2,X1,C4),(A5,B2,X1,C5),(A5,B2,X1,C6),(A5,B2,X1,C7),(A5,B2,X1,C8),(A5,B2,X2,C1),(A5,B2,X2,C2),(A5,B2,X2,C3),(A5,B2,X2,C4),(A5,B2,X2,C5),(A5,B2,X2,C6),(A5,B2,X2,C7),(A5,B2,X2,C8),(A5,B3,X1,C1),(A5,B3,X1,C2),(A5,B3,X1,C3),(A5,B3,X1,C4),(A5,B3,X1,C5),(A5,B3,X1,C6),(A5,B3,X1,C7),(A5,B3,X1,C8),(A5,B3,X2,C1),(A5,B3,X2,C2),(A5,B3,X2,C3),(A5,B3,X2,C4),(A5,B3,X2,C5),(A5,B3,X2,C6),(A5,B3,X2,C7),(A5,B3,X2,C8),(A5,B4,X1,C1),(A5,B4,X1,C2),(A5,B4,X1,C3),(A5,B4,X1,C4),(A5,B4,X1,C5),(A5,B4,X1,C6),(A5,B4,X1,C7),(A5,B4,X1,C8),(A5,B4,X2,C1),(A5,B4,X2,C2),(A5,B4,X2,C3),(A5,B4,X2,C4),(A5,B4,X2,C5),(A5,B4,X2,C6),(A5,B4,X2,C7),(A5,B4,X2,C8),(A5,B5,X1,C1),(A5,B5,X1,C2),(A5,B5,X1,C3),(A5,B5,X1,C4),(A5,B5,X1,C5),(A5,B5,X1,C6),(A5,B5,X1,C7),(A5,B5,X1,C8),(A5,B5,X2,C1),(A5,B5,X2,C2),(A5,B5,X2,C3),(A5,B5,X2,C4),(A5,B5,X2,C5),(A5,B5,X2,C6),(A5,B5,X2,C7),(A5,B5,X2,C8),(A6,B1,X1,C1),(A6,B1,X1,C2),(A6,B1,X1,C3),(A6,B1,X1,C4),(A6,B1,X1,C5),(A6,B1,X1,C6),(A6,B1,X1,C7),(A6,B1,X1,C8),(A6,B1,X2,C1),(A6,B1,X2,C2),(A6,B1,X2,C3),(A6,B1,X2,C4),(A6,B1,X2,C5),(A6,B1,X2,C6),(A6,B1,X2,C7),(A6,B1,X2,C8),(A6,B2,X1,C1),(A6,B2,X1,C2),(A6,B2,X1,C3),(A6,B2,X1,C4),(A6,B2,X1,C5),(A6,B2,X1,C6),(A6,B2,X1,C7),(A6,B2,X1,C8),(A6,B2,X2,C1),(A6,B2,X2,C2),(A6,B2,X2,C3),(A6,B2,X2,C4),(A6,B2,X2,C5),(A6,B2,X2,C6),(A6,B2,X2,C7),(A6,B2,X2,C8),(A6,B3,X1,C1),(A6,B3,X1,C2),(A6,B3,X1,C3),(A6,B3,X1,C4),(A6,B3,X1,C5),(A6,B3,X1,C6),(A6,B3,X1,C7),(A6,B3,X1,C8),(A6,B3,X2,C1),(A6,B3,X2,C2),(A6,B3,X2,C3),(A6,B3,X2,C4),(A6,B3,X2,C5),(A6,B3,X2,C6),(A6,B3,X2,C7),(A6,B3,X2,C8),(A6,B4,X1,C1),(A6,B4,X1,C2),(A6,B4,X1,C3),(A6,B4,X1,C4),(A6,B4,X1,C5),(A6,B4,X1,C6),(A6,B4,X1,C7),(A6,B4,X1,C8),(A6,B4,X2,C1),(A6,B4,X2,C2),(A6,B4,X2,C3),(A6,B4,X2,C4),(A6,B4,X2,C5),(A6,B4,X2,C6),(A6,B4,X2,C7),(A6,B4,X2,C8),(A6,B5,X1,C1),(A6,B5,X1,C2),(A6,B5,X1,C3),(A6,B5,X1,C4),(A6,B5,X1,C5),(A6,B5,X1,C6),(A6,B5,X1,C7),(A6,B5,X1,C8),(A6,B5,X2,C1),(A6,B5,X2,C2),(A6,B5,X2,C3),(A6,B5,X2,C4),(A6,B5,X2,C5),(A6,B5,X2,C6),(A6,B5,X2,C7),(A6,B5,X2,C8).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
The compound whose combination of A, B, X, and C is the following (A, B, X, C).
(A, B, X, C) =
(A1, B1, X1, C1), (A1, B1, X1, C2), (A1, B1, X1, C3), (A1, B1, X1, C4), (A1, B1, X1, C5), (A1, B1, X1, C6), (A1, B1, X1, C7), (A1, B1, X1, C8), (A1, B1, X2, C1), (A1, B1, X2, C2), (A1, B1, X2, C3), (A1, B1, X2, C4), (A1, B1, X2, C5), (A1, B1, X2, C6), (A1, B1, X2, C7), (A1, B1, X2, C8), (A1, B2, X1, C1), (A1, B2, X1, C2), (A1, B2, X1, C3), (A1, B2, X1, C4), (A1, B2, X1, C5), (A1, B2, X1, C6), (A1, B2, X1, C7), (A1, B2, X1, C8), (A1, B2, X2, C1), (A1, B2, X2, C2), (A1, B2, X2, C3), (A1, B2, X2, C4), (A1, B2, X2, C5), (A1, B2, X2, C6), (A1, B2, X2, C7), (A1, B2, X2, C8), (A1, B3, X1, C1), (A1, B3, X1, C2), (A1, B3, X1, C3), (A1, B3, X1, C4), (A1, B3, X1, C5), (A1, B3, X1, C6), (A1, B3, X1, C7), (A1, B3, X1, C8), (A1, B3, X2, C1), (A1, B3, X2, C2), (A1, B3, X2, C3), (A1, B3, X2, C4), (A1, B3, X2, C5), (A1, B3, X2, C6), (A1, B3, X2, C7), (A1, B3, X2, C8), (A1, B4, X1, C1), (A1, B4, X1, C2), (A1, B4, X1, C3), (A1, B4, X1, C4), (A1, B4, X1, C5), (A1, B4, X1, C6), (A1, B4, X1, C7), (A1, B4, X1, C8), (A1, B4, X2, C1), (A1, B4, X2, C2), (A1, B4, X2, C3), (A1, B4, X2, C4), (A1, B4, X2, C5), (A1, B4, X2, C6), (A1, B4, X2, C7), (A1, B4, X2, C8), (A1, B5, X1, C1), (A1, B5, X1, C2), (A1, B5, X1, C3), (A1, B5, X1, C4), (A1, B5, X1, C5), (A1, B5, X1, C6), (A1, B5, X1, C7), (A1, B5 , X1, C8), (A1, B5, X2, C1), (A1, B5, X2, C2), (A1, B5, X2, C3), (A1, B5, X2, C4), (A1, B5 , X2, C5), (A1, B5, X2, C6), (A1, B5, X2, C7), (A1, B5, X2, C8), (A2, B1, X1, C1), (A2, B1 , X1, C2), (A2, B1, X1, C3), (A2, B1, X1, C4), (A2, B1, X1, C5), (A2, B1, X1, C6), (A2, B1 , X1, C7), (A2, B1, X1, C8), (A2, B1, X2, C1), (A2, B1, X2, C2), (A2, B1, X2, C3), (A2, B1 , X2, C4), (A2, B1, X2, C5), (A2, B1, X2, C6), (A2, B1, X2, C7), (A2, B1, X2, C8), (A2, B2 , X1, C1), (A2, B2, X1, C2), (A2, B2, X1, C3), (A2, B2, X1, C4), (A2, B2, X1, C5), (A2, B2 , X1, C6), (A2, B2, X1, C7), (A2, B2, X1, C8), (A2, B2, X2, C1), (A2, B2, X2, C2), (A2, B2 , X2, C3), (A2, B2, X2, C4), (A2, B2, X2, C5), (A2, B2, X2, C6), (A2, B2, X2, C7), (A2, B2 , X2, C8), (A2, B3, X1, C1), (A2, B3, X1, C2), (A2, B3, X1, C3), (A2, B3, X1, C4), (A2, B3 , X1, C5), (A2, B3, X1, C6), (A2, B3, X1, C7), (A2, B3, X1, C8), (A2, B3, X2, C1), (A2, B3 , X2, C2), (A2, B3, X2, C3), (A2, B3, X2, C4), (A2, B3, X2, C5), (A2, B3, X2, C6), (A2, B3 , X2, C7), (A2, B3, X2, C8), (A2, B4, X1, C1), (A2, B4, X1, C2), (A2, B4, X1, C3), (A2, B4 , X1, C4), (A2, B4, X1, C5), (A2, B4, X1, C6), (A2, B4, X1, C7), (A2, B4, X1, C8), (A2, B4 , X2, C1), (A2, B4, X2, C2), (A2, B4, X2, C3), (A2, B4, X2, C4), (A2, B4, X2, C5), (A2, B4 , X2, C6), (A2, B4, X2, C7 ), (A2, B4, X2, C8), (A2, B5, X1, C1), (A2, B5, X1, C2), (A2, B5, X1, C3), (A2, B5, X1, C4) ), (A2, B5, X1, C5), (A2, B5, X1, C6), (A2, B5, X1, C7), (A2, B5, X1, C8), (A2, B5, X2, C1) ), (A2, B5, X2, C2), (A2, B5, X2, C3), (A2, B5, X2, C4), (A2, B5, X2, C5), (A2, B5, X2, C6) ), (A2, B5, X2, C7), (A2, B5, X2, C8), (A3, B1, X1, C1), (A3, B1, X1, C2), (A3, B1, X1, C3) ), (A3, B1, X1, C4), (A3, B1, X1, C5), (A3, B1, X1, C6), (A3, B1, X1, C7), (A3, B1, X1, C8) ), (A3, B1, X2, C1), (A3, B1, X2, C2), (A3, B1, X2, C3), (A3, B1, X2, C4), (A3, B1, X2, C5) ), (A3, B1, X2, C6), (A3, B1, X2, C7), (A3, B1, X2, C8), (A3, B2, X1, C1), (A3, B2, X1, C2) ), (A3, B2, X1, C3), (A3, B2, X1, C4), (A3, B2, X1, C5), (A3, B2, X1, C6), (A3, B2, X1, C7) ), (A3, B2, X1, C8), (A3, B2, X2, C1), (A3, B2, X2, C2), (A3, B2, X2, C3), (A3, B2, X2, C4) ), (A3, B2, X2, C5), (A3, B2, X2, C6), (A3, B2, X2, C7), (A3, B2, X2, C8), (A3, B3, X1, C1) ), (A3, B3, X1, C2), (A3, B3, X1, C3), (A3, B3, X1, C4), (A3, B3, X1, C5), (A3, B3, X1, C6) ), (A3, B3, X1, C7), (A3, B3, X1, C8), (A3, B3, X2, C1), (A3, B3, X2, C2), (A3, B3, X2, C3) ), (A3, B3, X2, C4), (A3, B3, X2, C5), (A3, B3, X2, C6), (A3, B3, X2, C7), (A3, B3, X2, C8) ), (A3, B4, X1, C1), (A3, B4, X1, C2), (A3, B4, X1, C3), (A3, B4, X1, C4), (A3, B4, X1, C5) ), (A3, B4, X1, C6), (A3, B4, X1, C7), (A3, B4, X1, C8), (A3, B4, X2, C1), (A3, B4, X2, C2), (A3, B4, X2, C3), (A3, (B4, X2, C4), (A3, B4, X2, C5), (A3, B4, X2, C6), (A3, B4, X2, C7), (A3, B4, X2, C8), (A3, B5, X1, C1), (A3, B5, X1, C2), (A3, B5, X1, C3), (A3, B5, X1, C4), (A3, B5, X1, C5), (A3, B5, X1, C6), (A3, B5, X1, C7), (A3, B5, X1, C8), (A3, B5, X2, C1), (A3, B5, X2, C2), (A3, B5, X2, C3), (A3, B5, X2, C4), (A3, B5, X2, C5), (A3, B5, X2, C6), (A3, B5, X2, C7), (A3, B5, X2, C8), (A4, B1, X1, C1), (A4, B1, X1, C2), (A4, B1, X1, C3), (A4, B1, X1, C4), (A4, (B1, X1, C5), (A4, B1, X1, C6), (A4, B1, X1, C7), (A4, B1, X1, C8), (A4, B1, X2, C1), (A4, B1, X2, C2), (A4, B1, X2, C3), (A4, B1, X2, C4), (A4, B1, X2, C5), (A4, B1, X2, C6), (A4, B1, X2, C7), (A4, B1, X2, C8), (A4, B2, X1, C1), (A4, B2, X1, C2), (A4, B2, X1, C3), (A4, B2, X1, C4), (A4, B2, X1, C5), (A4, B2, X1, C6), (A4, B2, X1, C7), (A4, B2, X1, C8), (A4, B2, X2, C1), (A4, B2, X2, C2), (A4, B2, X2, C3), (A4, B2, X2, C4), (A4, B2, X2, C5), (A4, B2, X2, C6), (A4, B2, X2, C7), (A4, B2, X2, C8), (A4, B3, X1, C1), (A4, B3, X1, C2), (A4, B3, X1, C3), (A4, B3, X1, C4), (A4, B3, X1, C5), (A4, B3, X1, C6), (A4, B3, X1, C7), (A4, B3, X1, C8), (A4, B3, X2, C1), (A4, B3, X2, C2), (A4, B3, X2, C3), (A4, B3, X2, C4), (A4, B3, X2, C5), (A4, B3, X2, C6), (A4, B3, X2, C7), (A4, B3, X2, C8), (A4, B4, X1, C1), (A4, B4, X1, C2), (A4, B4, X1, C3), (A4, B4, X1, C4), (A4, B4, X1, C5), (A4, B4, X1, C6), (A4, B4, X1, C7), (A4, B4, X1, C8), (A4, B4, X2, C1), (A4, B4, X2, C2), (A4, B4, X2, C3), (A4, B4, X2, C4), (A4, B4, X2, C5), (A4, B4, X2, C6), (A4, B4, X2, C7), (A4, B4, X2, C8), (A4, B5, X1, C1), (A4, B5, X1, C2), (A4, B5, X1, C3), (A4, B5, X1, C4), (A4, B5, X1, C5), (A4, B5, X1, C6), (A4, B5, X1, C7), (A4, B5, X1, C8), (A4, B5, X2, C1), (A4, B5, X2, C2), (A4, B5, X2, C3), (A4, B5, X2, C4), (A4, B5, X2, C5), (A4, B5, X2, C6), (A4, B5, X2, C7), (A4, B5, X2, C8), (A5, B1, X1, C1), (A5, B1, X1, C2), (A5, B1, X1, C3), (A5, B1, X1, C4), (A5, B1, X1, C5), (A5, B1, X1, C6), (A5, B1, X1, C7), (A5, B1, X1, C8), (A5, B1, X2, C1), (A5, B1, X2, C2), (A5, B1, X2, C3), (A5, B1, X2, C4), (A5, B1, X2, C5), (A5, B1, X2, C6), (A5, B1, X2, C7), (A5, B1, X2, C8), (A5, B2, X1, C1), (A5, B2, X1, C2), (A5, B2, X1, C3), (A5, B2, X1, C4), (A5, B2, X1, C5), (A5, B2, X1, C6), (A5, B2, X1, C7), (A5, B2, X1, C8), (A5, B2, X2, C1), (A5, B2, X2, C2), (A5, B2, X2, C3), (A5, B2, X2, C4), (A5, B2, X2, C5), (A5, B2, X2, C6), (A5, B2, X2, C7), (A5, B2, X2, C8), (A5, B3, X1, C1), (A5, B3, X1, C2), (A5, B3, X1, C3), (A5, B3, X1, C4), (A5, B3, X1, C5), (A 5, B3, X1, C6), (A5, B3, X1, C7), (A5, B3, X1, C8), (A5, B3, X2, C1), (A5, B3, X2, C2), ( (A5, B3, X2, C3), (A5, B3, X2, C4), (A5, B3, X2, C5), (A5, B3, X2, C6), (A5, B3, X2, C7), ( (A5, B3, X2, C8), (A5, B4, X1, C1), (A5, B4, X1, C2), (A5, B4, X1, C3), (A5, B4, X1, C4), ( (A5, B4, X1, C5), (A5, B4, X1, C6), (A5, B4, X1, C7), (A5, B4, X1, C8), (A5, B4, X2, C1), ( (A5, B4, X2, C2), (A5, B4, X2, C3), (A5, B4, X2, C4), (A5, B4, X2, C5), (A5, B4, X2, C6), ( (A5, B4, X2, C7), (A5, B4, X2, C8), (A5, B5, X1, C1), (A5, B5, X1, C2), (A5, B5, X1, C3), ( (A5, B5, X1, C4), (A5, B5, X1, C5), (A5, B5, X1, C6), (A5, B5, X1, C7), (A5, B5, X1, C8), ( (A5, B5, X2, C1), (A5, B5, X2, C2), (A5, B5, X2, C3), (A5, B5, X2, C4), (A5, B5, X2, C5), ( (A5, B5, X2, C6), (A5, B5, X2, C7), (A5, B5, X2, C8), (A6, B1, X1, C1), (A6, B1, X1, C2), ( (A6, B1, X1, C3), (A6, B1, X1, C4), (A6, B1, X1, C5), (A6, B1, X1, C6), (A6, B1, X1, C7), ( (A6, B1, X1, C8), (A6, B1, X2, C1), (A6, B1, X2, C2), (A6, B1, X2, C3), (A6, B1, X2, C4), ( (A6, B1, X2, C5), (A6, B1, X2, C6), (A6, B1, X2, C7), (A6, B1, X2, C8), (A6, B2, X1, C1), ( (A6, B2, X1, C2), (A6, B2, X1, C3), (A6, B2, X1, C4), (A6, B2, X1, C5), (A6, B2, X1, C6), ( (A6, B2, X1, C7), (A6, B2, X1, C8), (A6, B2, X2, C1), (A6, B2, X2, C2), (A6, B2, X2, C3), ( A6, B2, X2, C4), (A6, B2, X 2, C5), (A6, B2, X2, C6), (A6, B2, X2, C7), (A6, B2, X2, C8), (A6, B3, X1, C1), (A6, B3, X1, C2), (A6, B3, X1, C3), (A6, B3, X1, C4), (A6, B3, X1, C5), (A6, B3, X1, C6), (A6, B3, X1, C7), (A6, B3, X1, C8), (A6, B3, X2, C1), (A6, B3, X2, C2), (A6, B3, X2, C3), (A6, B3, X2, C4), (A6, B3, X2, C5), (A6, B3, X2, C6), (A6, B3, X2, C7), (A6, B3, X2, C8), (A6, B4, X1, C1), (A6, B4, X1, C2), (A6, B4, X1, C3), (A6, B4, X1, C4), (A6, B4, X1, C5), (A6, B4, X1, C6), (A6, B4, X1, C7), (A6, B4, X1, C8), (A6, B4, X2, C1), (A6, B4, X2, C2), (A6, B4, X2, C3), (A6, B4, X2, C4), (A6, B4, X2, C5), (A6, B4, X2, C6), (A6, B4, X2, C7), (A6, B4, X2, C8), (A6, B5, X1, C1), (A6, B5, X1, C2), (A6, B5, X1, C3), (A6, B5, X1, C4), (A6, B5, X1, C5), (A6, B5, X1, C6), (A6, B5, X1, C7), (A6, B5, X1, C8), (A6, B5, X2, C1), (A6, B5, X2, C2), (A6, B5, X2, C3), (A6, B5, X2, C4), (A6, B5, X2, C5), (A6, B5, X2, C6), (A6, B5, X2, C7), (A6, B5, X2, C8).
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。 The method for synthesizing the compound represented by the general formula (I) of the present invention is shown below. Any of the starting materials and reaction reagents used in these syntheses are commercially available or can be prepared according to methods well known in the art using commercially available compounds.
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following synthesis route.
（Ａ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲン、その他の記号は、前記（１）と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｉ）で示される化合物と一般式（ｉｉ）で示される酸ハロゲン化物を縮合させることで、一般式（ｉｉｉ）でで示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物（ｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は－２０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～２４時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｉｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Method A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
(In the formula, R 11 and R 12 are halogen, and other symbols are as defined in the above (1).)
By condensing the compound represented by the general formula (i) and the acid halide represented by the general formula (ii) in the presence of a base, the compound represented by the general formula (iii) can be synthesized.
Examples of the reaction solvent include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydride and the like, and 1 to 10 molar equivalents relative to compound (i) Can be used.
With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
The resulting compound represented by the general formula (iii) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｂ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、環状もしくは鎖状アミンまたはＢｏｃ基で保護された環状もしくは鎖状アミン、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物と一般式（ｉｖ）で示される化合物を縮合させることで、一般式（ｖ）でで示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としてはナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｎ－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
　反応温度は－７８～４０℃が挙げられる。
　反応時間としては０．５～２４時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Method B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
(Wherein R 13 and R 14 are cyclic or chain amines or cyclic or chain amines protected with a Boc group, and other symbols are as defined above.)
A compound represented by the general formula (v) can be synthesized by condensing the compound represented by the general formula (iii) and the compound represented by the general formula (iv) in the presence of a base.
Examples of the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the base include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide and the like.
The reaction temperature is -78 to 40 ° C.
An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
The resulting compound represented by the general formula (v) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｃ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、環状もしくは鎖状アミンまたはＢｏｃ基で保護された環状もしくは鎖状アミン、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｖ）で示される化合物にハロゲン化試薬を作用させることで、一般式（ｖｉ）および（ｖｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　ハロゲン化試薬としては塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル等が挙げられる。
　塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、炭酸セシウム等が挙げられる。
　反応温度は－４０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～２４時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｖｉ）および（ｖｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Method C)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
(Wherein R 15 and R 16 are cyclic or chain amines or cyclic or chain amines protected with a Boc group, and other symbols are as defined above.)
A compound represented by general formulas (vi) and (vii) can be synthesized by allowing a halogenating reagent to act on the compound represented by general formula (v) in the presence of a base.
Examples of the reaction solvent include THF, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the halogenating reagent include thionyl chloride, thionyl bromide, sulfuryl chloride and the like.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, cesium carbonate and the like.
With respect to the reaction temperature, it can be −40 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
The resulting compounds represented by the general formulas (vi) and (vii) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
（Ｄ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中の記号は、前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物と一般式（ｉｖ）で示される化合物を縮合させ、続いてハロゲン化試薬を作用させることで、一般式（ｖｉ）および（ｖｉｉ）で示される化合物を合成することもできる。
　反応溶媒としてはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　ハロゲン化試薬としては塩化チオニル、臭化チオニル等が挙げられる。
　塩基としてはナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｎ－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、炭酸セシウム等が挙げられる。
　反応温度は－７８℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～２４時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｖｉ）および（ｖｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Method D)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
(The symbols in the formula are as defined above.)
In the presence of a base, the compound represented by the general formula (iii) and the compound represented by the general formula (iv) are condensed, and then a halogenating reagent is allowed to act, whereby the compounds represented by the general formulas (vi) and (vii) are represented. Compounds can also be synthesized.
Examples of the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the halogenating reagent include thionyl chloride and thionyl bromide.
Bases include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide, potassium carbonate, sodium carbonate Sodium bicarbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, cesium carbonate and the like.
With respect to the reaction temperature, it can be −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
The resulting compounds represented by the general formulas (vi) and (vii) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
（Ｅ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（式中の記号は、前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｖｉｉｉ）で示される化合物にアルキル化剤を作用させることで、一般式（ｉｘ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としてはナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｎ－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｖｉｉｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　アルキル化剤としてはヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の有機ヨウ化物や有機臭化物、有機塩化物、ジメチル硫酸やスルホネート類が挙げられ、化合物（ｖｉｉｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は－７８℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｉｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (E method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
(The symbols in the formula are as defined above.)
A compound represented by the general formula (ix) can be synthesized by allowing an alkylating agent to act on the compound represented by the general formula (viii) in the presence of a base.
Examples of the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane, DMF, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
Bases include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium hydride, hydrogen Potassium chloride, cesium carbonate, and the like, and can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (viii).
Examples of the alkylating agent include organic iodides such as methyl iodide and ethyl iodide, organic bromides, organic chlorides, dimethyl sulfate, and sulfonates. It is used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (viii). it can.
With respect to the reaction temperature, it can be −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (ix) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｆ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（式中、Ｐ１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、ＭＯＭ基（２－メトキシエトキシメチル基）、ＳＥＭ基（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基）またはＢｏｃ基、その他の記号は、前記と同意義である）
　一般式（ｘ）で示されるニトロ化合物に対し、還元剤を作用させることで、一般式（ｘｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としては酢酸、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　還元剤としては亜鉛末、鉄／塩化アンモニウム、塩化スズ等が挙げられ、化合物（ｘ）に対して、１～２０モル当量用いることができる。
　反応温度は０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (F method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Wherein P 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, MOM group (2-methoxyethoxymethyl group), SEM group (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group) or Boc group, and other symbols are as defined above. (Same meaning)
A compound represented by the general formula (xi) can be synthesized by allowing a reducing agent to act on the nitro compound represented by the general formula (x).
Examples of the reaction solvent include acetic acid, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the reducing agent include zinc dust, iron / ammonium chloride, tin chloride and the like, and 1 to 20 molar equivalents can be used with respect to the compound (x).
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xi) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｇ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（式中、Ｒ１７は、ハロゲン、その他の記号は、前記と同意義である。）
　一般式（ｘｉｉ）で示される化合物に亜硝酸塩とハロゲン化金属を作用させることで、一般式（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　亜硝酸塩としては亜硝酸ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸等が挙げられ、化合物（ｘｉｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　ハロゲン化金属としては塩化銅、臭化銅等が挙げられ、化合物（ｘｉｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は－２０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (G method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
(In the formula, R 17 is halogen, and other symbols are as defined above.)
By allowing nitrite and a metal halide to act on the compound represented by the general formula (xii), the compounds represented by the general formulas (xiii) and (xiv) can be synthesized.
Examples of the reaction solvent include THF, acetonitrile, DMF, water and the like, and they can be used alone or in combination.
Examples of the nitrite include sodium nitrite and tert-butyl nitrous acid. The nitrite can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xii).
Examples of the metal halide include copper chloride and copper bromide, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound (xii).
With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compounds represented by the general formulas (xiii) and (xiv) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
（Ｈ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、Ｒ１８は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；Ｒ１９はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または２つのＲ１９が結合して－（ＣＲ２０ａＲ２０ｂ）ｔ－、ｔは１～３の整数、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂはそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、その他の記号は、前記と同意義である）
　塩基存在下、一般式（ｘｖ）で示される化合物に対し、金属触媒および一般式（ｘｖｉ）で示されるボロン酸またはボロン酸エステルを作用させることで、一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物（ｘｖ）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。また配位子としてトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ｄｐｐｆ等の有機リン化合物を用いることもできる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｘｖ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　ボロン酸またはボロン酸エステル（ｘｖｉ）は、化合物（ｘｖ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Method H)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Wherein R 18 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl; each R 19 is independently hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl, or two R 19 are bonded together; (CR 20a R 20b ) t-, t is an integer of 1 to 3, R 20a and R 20b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, and other symbols are as defined above.
In the presence of a base, a compound represented by the general formula (xvii) is synthesized by allowing a metal catalyst and a boronic acid or boronic acid ester represented by the general formula (xvi) to act on the compound represented by the general formula (xv). can do.
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the metal catalyst include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like. The compound can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to the compound (xv). An organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, tributylphosphine, or dppf can also be used as a ligand.
Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus Examples thereof include potassium oxyhydrogen, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xv).
Boronic acid or boronic ester (xvi) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound (xv).
With respect to the reaction temperature, it can be 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xvii) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｉ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール、その他の記号は前記と同意義である。）
　縮合剤存在下または非存在下、一般式（ｘｖｉｉ）で示される化合物に対し、一般式（ｘｖｉｉｉ）で示される化合物を縮合させることで、一般式（ｘｉｘ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　縮合剤としては酢酸、塩酸、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ、四塩化チタン、オルトチタン酸イソプロピル等が挙げられ、化合物（ｘｉ）に対して、１～２０モル当量用いることができる。または、縮合剤を用いなくとも溶媒還流のみでもよい。
　反応温度は０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｉｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Method I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Wherein R 21 and R 22 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl, and other symbols are as defined above.
A compound represented by the general formula (xix) can be synthesized by condensing a compound represented by the general formula (xviii) with a compound represented by the general formula (xviii) in the presence or absence of a condensing agent. it can.
Examples of the reaction solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the condensing agent include acetic acid, hydrochloric acid, magnesium sulfate, molecular sieve, titanium tetrachloride, isopropyl orthotitanate, and the like can be used at 1 to 20 molar equivalents relative to compound (xi). Alternatively, only solvent reflux may be used without using a condensing agent.
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xix) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｊ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（式中の記号は前記と同意義である。）
　一般式（ｘｉｘ）で示されるイミン化合物に対し、還元剤を作用させることで、一般式（ｘｘ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
　反応溶媒としては酢酸、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボランおよびその錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物（ｘｉｘ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－７８℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (J method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
(The symbols in the formula are as defined above.)
An amine compound represented by the general formula (xx) can be synthesized by allowing a reducing agent to act on the imine compound represented by the general formula (xix).
Examples of the reaction solvent include acetic acid, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, borane and its complex, lithium borohydride, potassium borohydride, diisobutylaluminum hydride, and the like (xix ) To 1 to 10 molar equivalents.
With respect to the reaction temperature, it can be −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xx) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｋ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（式中、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキル、その他の記号は前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｘｉ）で示される化合物に対し、アルキル化剤を作用させることで、一般式（ｘｘｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としてはナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｎ－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられ、化合物（ｘｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　アルキル化剤としてはヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の有機ヨウ化物や有機臭化物、有機塩化物、ジメチル硫酸やスルホネート類が挙げられ、化合物（ｘｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は－７８℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｘｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (K method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
(Wherein R 23 and R 24 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, and other symbols are as defined above.)
A compound represented by the general formula (xxi) can be synthesized by allowing an alkylating agent to act on the compound represented by the general formula (xi) in the presence of a base.
Examples of the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane, DMF, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
Bases include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium hydride, hydrogen And 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xi).
Examples of the alkylating agent include organic iodides such as methyl iodide and ethyl iodide, organic bromides, organic chlorides, dimethyl sulfate and sulfonates, and 1 to 10 molar equivalents are used with respect to compound (xi). it can.
With respect to the reaction temperature, it can be −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xxi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｌ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（式中、Ａｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｒ２５は、ハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基および金属触媒存在下、一般式（ｘｉ）で示される化合物に対し、一般式（ｘｘｉｉ）で示される化合物を作用させることで、一般式（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物（ｘｉ）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。また配位子としてトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ｄｐｐｆ、キサントホス等の有機リン化合物を用いることもできる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｘｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　化合物（ｘｘｖｉ）は、化合物（ｉｘ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｘｉｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (L method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Wherein Ar 1 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, R 25 is a leaving group such as halogen, mesyloxy group or tosyloxy group, and other symbols are as defined above. is there.)
The compound represented by the general formula (xxiii) can be synthesized by allowing the compound represented by the general formula (xxii) to act on the compound represented by the general formula (xi) in the presence of a base and a metal catalyst.
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the metal catalyst include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like. The compound can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalent based on the compound (xi). In addition, an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, tributylphosphine, dppf, or xanthophos can also be used as a ligand.
Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus Examples thereof include potassium oxyhydrogen, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xi).
Compound (xxvi) can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (ix).
With respect to the reaction temperature, it can be 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xxiii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｍ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（式中、Ｒ２６は、水素または置換もしくは非置換のアルキル、その他の記号は前記と同意義である。）
　化合物（ｘｘｉｖ）を還元剤により、アルコール化合物（ｘｘｖ）に変換することができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｉｖ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、－７８℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られたアルコール化合物（ｘｘｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (M method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
(Wherein R 26 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and other symbols are as defined above.)
Compound (xxiv) can be converted to alcohol compound (xxv) with a reducing agent.
Examples of the reducing agent include lithium borohydride, sodium borohydride, diisopropylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like. be able to.
Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
With respect to the reaction temperature, it can be −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The obtained alcohol compound (xxv) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
（Ｎ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（式中、Ｒ２７は、ハロゲン、Ｒ２８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、その他の記号は前記と同意義である。）
　塩基および金属触媒存在下、一般式（ｘｘｖｉ）で示される化合物に対し、一般式（ｘｘｖｉｉ）で示されるアセチレン化合物を作用させることで、一般式（ｘｘｖｉｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられ、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた化合物（ｘｘｖｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (N method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Wherein R 27 is halogen, R 28 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Of the above-mentioned cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, and other symbols are as defined above.
The compound represented by the general formula (xxviii) can be synthesized by allowing the acetylene compound represented by the general formula (xxvii) to act on the compound represented by the general formula (xxvi) in the presence of a base and a metal catalyst. .
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of metal catalysts include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like. Can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (xxvi).
Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xxvi).
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The obtained compound (xxviii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｏ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（式中の記号は、前記と同意義である。）
　塩基および金属触媒存在下、一般式（ｘｘｖｉ）で示される化合物に対し、シアン化物を作用させることで、一般式（ｘｘｉｘ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはＤＭＦ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　シアン化物としては、シアン化銅、シアン化亜鉛などが挙げられ、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた化合物（ｘｘｉｘ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (O method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
(The symbols in the formula are as defined above.)
A compound represented by the general formula (xxix) can be synthesized by allowing a cyanide to act on the compound represented by the general formula (xxvi) in the presence of a base and a metal catalyst.
Examples of the reaction solvent include DMF, NMP, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the cyanide include copper cyanide and zinc cyanide. The cyanide can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xxvi).
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The obtained compound (xxix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｐ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（式中、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基および金属触媒存在下、一般式（ｘｘｖｉ）で示される化合物に対し、一般式（ｘｘｘ）で示される化合物を作用させることで、一般式（ｘｘｘｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物（）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。また配位子としてトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ｄｐｐｆ等の有機リン化合物を用いることもできる。
　反応温度は、０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた化合物（ｘｘｘｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (P method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Wherein R 29 , R 30 and R 31 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl , Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, and other symbols are as defined above.
The compound represented by the general formula (xxxi) can be synthesized by allowing the compound represented by the general formula (xxx) to act on the compound represented by the general formula (xxxvi) in the presence of a base and a metal catalyst.
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the metal catalyst include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like. 0.001 to 0.5 molar equivalent can be used with respect to the compound (). An organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, tributylphosphine, or dppf can also be used as a ligand.
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The obtained compound (xxxi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｑ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（式中、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｒ３５は、置換もしくは非置換のアルキル、その他の記号は、前記と同意義である。）
　一般式（ｘｘｘｉｉ）で示される化合物を酸処理することで、一般式（ｘｘｘｉｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、化合物（ｘｘｘｉｉ）に対して、１モル当量～溶媒量用いることができる。
　反応温度は、０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた化合物（ｘｘｘｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Q method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Wherein R 33 and R 34 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl, R 35 is a substituted or unsubstituted alkyl, and other symbols are: It is the same meaning as above.)
The compound represented by the general formula (xxxiii) can be synthesized by acid treatment of the compound represented by the general formula (xxxii).
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like can be mentioned, and 1 molar equivalent to a solvent amount can be used with respect to compound (xxxii).
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The obtained compound (xxxiii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｒ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（式中の記号は、前記と同意義である。）
　化合物（ｘｘｘｉｉｉ）を還元剤により、アルコール化合物（ｘｘｘｉｖ）に変換することができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｘｉｉｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、－７８℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られたアルコール化合物（ｘｘｘｉｖ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (R method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
(The symbols in the formula are as defined above.)
Compound (xxxiii) can be converted to alcohol compound (xxxiv) with a reducing agent.
Examples of the reducing agent include lithium borohydride, sodium borohydride, diisopropylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like. be able to.
Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
With respect to the reaction temperature, it can be −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The obtained alcohol compound (xxxiv) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
（Ｓ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（Ｒ３６は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基および金属触媒存在下、一般式（ｘｘｖｉ）で示される化合物に対し、一般式（ｘｘｘｖ）で示される有機ホウ素化合物を作用させることで、一般式（ｘｘｘｖｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。また配位子としてトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ｄｐｐｆ、キサントホス、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン等の有機リン化合物を用いることもできる。
　塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　一般式（ｘｘｘｖ）で示される有機ホウ素化合物は、化合物（ｘｘｖｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｘｘｖｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (S method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
( R36 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic Heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and other symbols are as defined above.
In the presence of a base and a metal catalyst, the compound represented by the general formula (xxxvi) can be synthesized by allowing the organoboron compound represented by the general formula (xxxv) to act on the compound represented by the general formula (xxxvi). it can.
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of metal catalysts include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like. Can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound (xxvi). In addition, an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, tributylphosphine, dppf, xanthophos, butyldi-1-adamantylphosphine can be used as the ligand.
Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus Examples thereof include potassium oxyhydrogen, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xxvi).
The organoboron compound represented by the general formula (xxxv) can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xxxvi).
With respect to the reaction temperature, it can be 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xxxvi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｔ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（式中、Ｒ３７は、ハロゲン、Ｒ３８およびＲ３９は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｉ）で示される化合物に対して、一般式（ｘｘｘｖｉｉ）で示されるリン酸エステルを縮合させることで、一般式（ｘｘｘｖｉｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはアセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物（ｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は－２０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｘｘｖｉｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (T method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Wherein R 37 is halogen, R 38 and R 39 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, Is the same meaning.)
In the presence of a base, a compound represented by the general formula (xxxviii) can be synthesized by condensing a phosphate represented by the general formula (xxxvii) to the compound represented by the general formula (i).
Examples of the reaction solvent include acetonitrile, toluene, THF, DMF and the like, and they can be used alone or in combination.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydride and the like, and 1 to 10 molar equivalents relative to compound (i) Can be used.
With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xxxviii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｕ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中、Ｒ４０およびＲ４１は、ハロゲン、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｉ）で示される化合物に対して、一般式（ｘｘｘｉｘ）で示される酸塩化物を縮合させることで、一般式（ｘｌ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物（ｉ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は－２０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｌ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (U method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
(Wherein R 40 and R 41 are halogen, and other symbols are as defined above.)
A compound represented by the general formula (xl) can be synthesized by condensing an acid chloride represented by the general formula (xxxix) to the compound represented by the general formula (i) in the presence of a base.
Examples of the reaction solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydride and the like, and 1 to 10 molar equivalents relative to compound (i) Can be used.
With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xl) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｖ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中の記号は、前記と同意義である。）
　一般式（ｘｌ）で示される化合物に対して、塩基を作用させることで、一般式（ｘｌｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物（ｘｌ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｌｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (V method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
(The symbols in the formula are as defined above.)
The compound represented by the general formula (xli) can be synthesized by allowing a base to act on the compound represented by the general formula (xl).
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like, and the base can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xl).
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xli) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｗ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（式中の記号は、前記と同意義である。）
　一般式（ｘｌ）で示される化合物に対して、塩基を作用させることで、一般式（ｘｌｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物（ｘｌ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｌｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (W method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
(The symbols in the formula are as defined above.)
The compound represented by the general formula (xli) can be synthesized by allowing a base to act on the compound represented by the general formula (xl).
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like, and the base can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xl).
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xli) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（Ｘ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（式中、Ｒ４２は、ハロゲン、その他の記号は、前記と同意義である。）
　ジメチルホルムアミド存在下、一般式（ｘｌｉ）で示される化合物に対して、ハロゲン化剤を作用させることで、一般式（ｘｌｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等が挙げられ、化合物（ｘｌｉ）に対して、１当量～溶媒量用いることができる。
　反応温度は０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｌｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Method X)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
(Wherein R 42 is halogen, and other symbols are as defined above.)
A compound represented by the general formula (xlii) can be synthesized by allowing a halogenating agent to act on the compound represented by the general formula (xli) in the presence of dimethylformamide.
Examples of the reaction solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, toluene ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, and the like, and 1 equivalent to a solvent amount can be used with respect to the compound (xli).
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xlii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｙ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（式中、Ｒ４３は、置換もしくは非置換のアルキル、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｘｌｉｉ）で示される化合物に対して、一般式（ｘｌｉｉｉ）で示される亜リン酸エステルを縮合させることで、一般式（ｘｌｉｖ）で示すリン酸エステル化合物を合成することができる。
　亜リン酸エステル（ｘｌｉｉｉ）は、化合物（ｘｌｉｉ）に対して、１モル当量～溶媒量用いることができる。
　反応温度は０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｌｉｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Method Y)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
(In the formula, R 43 is substituted or unsubstituted alkyl, and other symbols are as defined above.)
In the presence of a base, a phosphoric acid ester compound represented by the general formula (xlib) is synthesized by condensing a phosphite ester represented by the general formula (xliii) to the compound represented by the general formula (xlii). Can do.
The phosphite (xliii) can be used at 1 molar equivalent to a solvent amount relative to the compound (xlii).
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xlib) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（Ｚ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（式中、Ｒ４４およびＲ４５は、環状もしくは鎖状アミンまたはＢｏｃ基で保護された環状もしくは鎖状アミン、その他の記号は、前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｘｌｉｖ）で示されるリン酸エステルに一般式（ｘｌｖ）で示される化合物を作用させることで、一般式（ｘｌｖｉ）で示される化合物を合成することができる。
　反応溶媒としてはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　塩基としてはナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｎ－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物（ｘｌｉｖ）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は－７８℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては０．５～４８時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｌｖｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (Z method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
(Wherein R 44 and R 45 are cyclic or chain amine or cyclic or chain amine protected with a Boc group, and other symbols are as defined above.)
The compound represented by the general formula (xlvi) can be synthesized by allowing the compound represented by the general formula (xlv) to act on the phosphate ester represented by the general formula (xlib) in the presence of a base.
Examples of the reaction solvent include THF, diethyl ether, hexane, DMF, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
Bases include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, lithium diisopropylamide, sodium hydride, hydrogen Potassium chloride, cesium carbonate, and the like, and can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xlib).
With respect to the reaction temperature, it can be −78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xlvi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（ＡＡ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（式中の記号は、前記と同意義である。）
　金属触媒存在下、化合物（ｘｌｖｉ）を水素で還元することにより、化合物（ｘｌｖｉｉ）を合成することができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　金属触媒としては、パラジウム－炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、化合物（ｘｌｖｉ）に対して、０．０１～０．５重量パーセント用いることができる。
　水素気圧は、１～５０気圧が挙げられる。
　反応温度は、０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～７２時間が挙げられる。
　得られた化合物（ｘｌｖｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (AA method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
(The symbols in the formula are as defined above.)
Compound (xlvii) can be synthesized by reducing compound (xlvi) with hydrogen in the presence of a metal catalyst.
Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the metal catalyst include palladium-carbon, platinum oxide, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), and the like, and can be used in an amount of 0.01 to 0.5 weight percent with respect to the compound (xlvi).
The hydrogen pressure is 1 to 50 atm.
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
The obtained compound (xlvii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（ＡＢ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（式中、Ｒ４６およびＲ４７は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはＲ４６およびＲ４７が、一緒になって非芳香族複素環を形成してもよい；Ｐ２およびＰ３は、アミノ基の適切な保護基；ｕは、１～３の整数、その他の記号は前記と同意義である。）
　化合物（ｘｌｖｉｉｉ）を酸処理することにより、一般式（ｘｌｉｘ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
　化合物（ｘｌｖｉｉｉ）に対して、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等を１モル当量～溶媒量用いることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、０℃～１００℃が挙げられる。　　　　
　反応時間としては、０．５～２４時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｘｌｉｘ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (AB method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Wherein R 46 and R 47 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl, or R 46 and R 47 taken together to form a non-aromatic heterocycle (P 2 and P 3 may be a suitable protecting group for an amino group; u is an integer of 1 to 3, and other symbols are as defined above.)
By subjecting compound (xlviii) to an acid treatment, an amine compound represented by the general formula (xlix) can be synthesized.
For the compound (xlviii), trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used at 1 molar equivalent to a solvent amount.
Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the reaction temperature include 0 ° C. to 100 ° C.
An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
The resulting compound represented by the general formula (xlix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（ＡＣ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（式中、Ｒ４６およびＲ４７は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはＲ４６およびＲ４７が、一緒になって非芳香族複素環を形成してもよい；Ｐ２およびＰ３は、アミノ基の適切な保護基；ｖは、１～３の整数、ｗは、１～３の整数、その他の記号は前記と同意義である。）
　化合物（ｌ）を酸処理することにより、一般式（ｌｉ）で示されるアミン化合物を合成することができる。
　化合物（ｌ）に対して、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等を１モル当量～溶媒量用いることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、０℃～１００℃が挙げられる。　　　　
　反応時間としては、０．５～２４時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｌｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (AC method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Wherein R 46 and R 47 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl, or R 46 and R 47 taken together to form a non-aromatic heterocycle P 2 and P 3 may be a suitable protecting group for an amino group; v is an integer of 1 to 3, w is an integer of 1 to 3, and other symbols are as defined above is there.)
By subjecting compound (l) to an acid treatment, an amine compound represented by general formula (li) can be synthesized.
For the compound (l), 1 molar equivalent to a solvent amount of trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used.
Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the reaction temperature include 0 ° C. to 100 ° C.
An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
The obtained compound represented by the general formula (li) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（ＡＤ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（式中、Ｒ２６は、水素または置換もしくは非置換のアルキル、その他の記号は前記と同意義である。）
　一般式（ｌｉｉ）で示される化合物を加水分解により、カルボン酸（ｌｉｉｉ）に変換することができる。
　反応剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、塩酸等が挙げられ、一般式（ｌｉｉ）で示される化合物に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、－２０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～７２時間が挙げられる。
　得られたカルボン酸化合物（ｌｉｉｉ）は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (AD method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
(Wherein R 26 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and other symbols are as defined above.)
The compound represented by the general formula (lii) can be converted into a carboxylic acid (liii) by hydrolysis.
Examples of the reactant include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydrochloric acid and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (lii).
Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
The obtained carboxylic acid compound (liiii) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（ＡＥ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（式中の記号は前記と同意義である。）
　塩基存在下、一般式（ｌｉｉｉ）で示される化合物とホスホリルアジド試薬を反応させ、ることで、一般式（ｌｉｖ）で示される化合物を合成することができる。
　ホスホリルアジド試薬は、一般式（ｌｉｉｉ）で示される化合物に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる、一般式（ｌｉｉｉ）で示される化合物に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2－ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～２４時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｌｉｖ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (AE method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
(The symbols in the formula are as defined above.)
The compound represented by the general formula (lib) can be synthesized by reacting the compound represented by the general formula (liiii) with a phosphoryl azide reagent in the presence of a base.
The phosphoryl azide reagent can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (liiii).
Examples of the base include pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (liii).
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
The resulting compound represented by the general formula (lib) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
（ＡＦ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（式中の記号は前記と同意義である。）
　酸性条件下、化合物（ｌｖ）を反応させることで、一般式（ｌｖｉ）で示される化合物を合成することができる。
　酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、4-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式（ｌｖ）で示される化合物に対して、１モル当量～溶媒量用いることができる。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、1,2－ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度が挙げられる。
　反応時間としては、０．５～２４時間が挙げられる。
　得られた一般式（ｌｖｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。 (AF method)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
(The symbols in the formula are as defined above.)
By reacting the compound (lv) under acidic conditions, the compound represented by the general formula (lvi) can be synthesized.
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and the like. it can.
Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
With respect to the reaction temperature, it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
The resulting compound represented by the general formula (lvi) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
（参考例１）化合物（ｌｘ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
第１工程
　２－クロロ－２－ジエチルホスホノ酢酸（ｌｖｉｉｉ：Ｐｏｌ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，　７４，　１１２３－１１２８（２０００））（１ｇ、　４．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．０３４ｍＬ、０．４３４ｍｏｌ）、塩化チオニル（０．３８０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流を行なった後室温に冷却した。２－アミノ－４－クロロフェノール（ｌｖｉｉ）（６２３ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に氷冷下にて上記の反応液を滴下し、室温にて０．５時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、淡茶色の化合物（ｌｉｘ）（１．５１ｇ、収率５０．４％）を油状物として得た。化合物（ｌｉｘ）は精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.44 (m, 6H), 4.22-4.39 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7 and 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 9.01 (br s, 1H).
第２工程
　化合物（ｌｉｘ）（１．５１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｌ）を加え、１時間加熱還流を行なった。反応液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル　＝１／１にて溶出する部分を集め、淡黄色の化合物（ｌｘ）（７３５ｍｇ、収率９１．２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.95-4.14 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 2.1 and 0.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7 and 2.1 Hz, 1H), 7.00 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Reference Example 1 Synthesis of Compound (lx)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
First Step 2-Chloro-2-diethylphosphonoacetic acid (lviii: Pol. J. Chem., 74, 1123-1128 (2000)) (1 g, 4.34 mmol) in ethyl acetate (10 mL) was added to DMF (10 mL). 0.034 mL, 0.434 mol) and thionyl chloride (0.380 mL, 5.20 mmol) were added, heated under reflux for 1 hour, and then cooled to room temperature. The above reaction mixture was added dropwise to an ethyl acetate solution of 2-amino-4-chlorophenol (lvii) (623 mg, 4.34 mmol) and triethylamine (1.20 mL, 8.67 mmol) under ice-cooling at room temperature. Stir for 0.5 hour. The reaction solution was poured into 2 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a light brown compound (lix) (1.51 g, yield 50.4%) as an oil. Compound (lix) was used in the next step without purification.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.36-1.44 (m, 6H), 4.22-4.39 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7 and 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 9.01 (br s, 1H).
Second Step Potassium carbonate (605 mg, 4.38 mmol) was added to a solution of compound (lix) (1.51 g, 2.19 mmol) in ethyl acetate (16 mL), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into 2 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography, and the fractions eluted with hexane / ethyl acetate = 1/1 were collected to obtain a pale yellow compound (lx) (735 mg, yield 91). .2%).
1 H NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.95-4.14 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 2.1 and 0.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7 and 2.1 Hz, 1H), 7.00 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
　以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各略号は本明細書中、以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキナメチルジシラジド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンコンプレックス
ｒｔ：室温 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, each abbreviation has the meaning shown below in this specification.
Me: methyl Et: ethyl Bu: butyl Ac: acetyl Boc 2 O: dicarbonate-di-tert-butyl TMS: tetramethylsilane DMSO: dimethylsulfoxide DMF: dimethylformamide THF: tetrahydrofuran DMAP: 4- (dimethylamino) pyridine LHMDS : Lithium hexamethyldisilazide TFA: trifluoroacetic acid PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 : [1,1′-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II), dichloromethane complex rt: room temperature
Ｉ－００６（化合物６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
第１工程
　化合物１（４．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（４．４８ｍｌ，１９．２９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０４３ｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、ヘキサンを用いて析出させることにより、化合物２を白色固体として得た（５．３９ｇ，９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５５（ｓ，９Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０－７．３３（ｍ，２Ｈ）
第２工程
　窒素雰囲気下，１ｍｏｌ／Ｌ　ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液，９．６０ｍｌ，９．６０ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し，ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた化合物２（３ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。－７８℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた化合物３（２．００ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、得られた化合物４（黄色アモルファス）をそのまま次反応に用いた。
第３工程
　化合物４（４．８ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、－１５℃に冷却した。塩化チオニル（０．７９７ｍｌ，１０．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７８ｍｌ，２０．０２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、－１５℃～室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～６／１にて溶出する部分を集め、黄色アモルファスの化合物５（１．９１ｇ，４１．２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｂｒ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，４Ｈ），７．２０－７．３２（ｍ，３Ｈ）
第４工程
　化合物５（５０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル（１．５ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。得られた白色固体をろ取し，酢酸エチルで洗浄し、乾燥後、化合物６を白色固体として得た（２２．３ｍｇ，６５．７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ，４Ｈ），３．２４（ｂｒ，２Ｈ），７．０１－７．１２（ｍ，３Ｈ），９．１７（ｂｒ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-006 (Compound 6)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
Step 1 Compound 1 (4.0 g, 17.5 mmol) was dissolved in THF (20 mL), Boc 2 O (4.48 ml, 19.29 mmol) and DMAP (0.043 g, 0.351 mmol) were added, Stir at room temperature for 1 hour. After concentrating the solvent, ethyl acetate (20 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) were added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated and precipitated using hexane to obtain Compound 2 as a white solid (5.39 g, 94%).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55 (s, 9H), 4.73 (s, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30-7. 33 (m, 2H)
Second Step Under a nitrogen atmosphere, 1 mol / L LHMDS (THF solution, 9.60 ml, 9.60 mmol) was cooled to −78 ° C., and Compound 2 (3 g, 9.14 mmol) dissolved in THF (7 mL) was dissolved in 15%. Added dropwise over a period of minutes. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, Compound 3 (2.00 g, 10.06 mmol) dissolved in THF (3 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred as it was for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) was added to quench the reaction, ethyl acetate (20 mL) and saturated brine (10 mL) were added for extraction, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the solvent, the obtained compound 4 (yellow amorphous) was directly used in the next reaction.
Third Step Compound 4 (4.8 g, 9.10 mmol) was dissolved in THF (30 mL) and cooled to −15 ° C. Thionyl chloride (0.797 ml, 10.92 mmol) and triethylamine (2.78 ml, 20.02 mmol) were added dropwise, and the mixture was stirred at −15 ° C. to room temperature overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) was added to quench the reaction and extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fractions eluted with hexane / ethyl acetate = 9/1 to 6/1 were collected to obtain yellow amorphous compound 5 (1.91 g, 41. 2%).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 2.58 (br, 2H), 2.88 (br, 2H), 3.40 (Br, 4H), 7.20-7.32 (m, 3H)
Fourth Step 4 mol / L hydrochloric acid / ethyl acetate (1.5 ml, 6.00 mmol) was added to compound 5 (50 mg, 0.098 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting white solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give compound 6 as a white solid (22.3 mg, 65.7%).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.75 (br, 2H), 3.14 (br, 4H), 3.24 (br, 2H), 7.01-7.12 (m, 3H) 9.17 (br, 2H), 11.07 (s, 1H)
Ｉ－００９（化合物８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
第１工程
　化合物５（５０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、化合物６（１４．３６ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（４．０１ｍｇ，４．９１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム（０．１９６ｍｌ，０．３９３ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロウェーブ照射下、１４０℃で１０分攪拌した。室温まで冷却した後，酢酸エチルで抽出し，有機層を水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後，４ｍｏｌ／Ｌ－塩酸／酢酸エチル（１．５ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。得られた白色固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して、化合物８を白色固体として得た（２７ｍｇ，８０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ，４Ｈ），３．２６（ｂｒ，２Ｈ），７．１３－７．５６（ｍ，８Ｈ），９．０３（ｂｒ，２Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-009 (Compound 8)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Step 1 Compound 5 (50 mg, 0.098 mmol), Compound 6 (14.36 mg, 0.118 mmol) and PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 (4.01 mg, 4.91 μmol) were dissolved in THF (1 mL). 2 mol / L sodium carbonate (0.196 ml, 0.393 mmol) was added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 10 minutes under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated, 4 mol / L-hydrochloric acid / ethyl acetate (1.5 ml, 6.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The obtained white solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain Compound 8 as a white solid (27 mg, 80%).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (br, 2H), 3.14 (br, 4H), 3.26 (br, 2H), 7.13-7.56 (m, 8H) 9.03 (br, 2H), 11.04 (s, 1H)
Ｉ－０１０（化合物９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　化合物５（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、アニリン（８μＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．３２２ｍｇ，５．８９μｍｏｌ）、キサントホス（５．１１ｍｇ，８．８３μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６．９ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）にジオキサン（１．５ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で８時間攪拌した。クロロホルムで抽出して，有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターにより有機層と水層を分離後、溶媒を濃縮した。５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した後、分取型ＬＣＭＳ（メソッドＧ）で精製し、化合物９を得た（５．２ｍｇ，５５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ，４Ｈ），３．１３（ｂｒ，２Ｈ），６．６３－７．２０（ｍ，８Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ，１Ｈ） Synthesis of I-010 (Compound 9)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
Compound 5 (30 mg, 0.059 mmol), aniline (8 μL, 0.088 mmol), palladium acetate (1.322 mg, 5.89 μmol), xanthophos (5.11 mg, 8.83 μmol) and cesium carbonate (26.9 mg, 0) 0.082 mmol) was added dioxane (1.5 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. Extraction was performed with chloroform, the organic layer was washed with water, the organic layer and the aqueous layer were separated with a phase separator, and then the solvent was concentrated. 50% TFA / CH 2 Cl 2 (1.5 ml, 0.059 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then purified by preparative LCMS (Method G) to obtain Compound 9 (5.2 mg, 55% ).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65 (br, 2H), 3.03 (br, 4H), 3.13 (br, 2H), 6.63-7.20 (m, 8H) , 8.04 (s, 1H), 8.36 (br, 1H)
Ｉ－０１１（化合物１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
第１工程
　化合物５（２００ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５２μｌ，０．５８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解させ、８０℃で９時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％クエン酸、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後，ヘキサン－酢酸エチルにより固化させて，化合物１０（１０１ｍｇ，６３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．９７（ｂｒ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ，４Ｈ），６．９９－７．１０（ｍ，３Ｈ），１０．８５（ｂｒ，１Ｈ）．
第２工程
　化合物１０（３０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％ｉｎオイル，４．４０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。その後，ヨウ化メチル（９．１７μｌ，０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温で終夜攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、得られた褐色オイル（化合物１１）をそのまま次反応に使用した。
第３工程
　化合物１１を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物１２を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ，４Ｈ），３．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ，２Ｈ）． Synthesis of I-011 (Compound 12)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
First Step Compound 5 (200 mg, 0.392 mmol) and morpholine (52 μl, 0.588 mmol) were dissolved in dioxane (2.5 ml) and stirred at 80 ° C. for 9 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 10% citric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated and then solidified with hexane-ethyl acetate to obtain Compound 10 (101 mg, 63%) as a yellow solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.97 (br, 2H), 3.57 (br, 4H), 6.99-7.10 (m, 3H) , 10.85 (br, 1H).
Second Step Compound 10 (30 mg, 0.073 mmol) was dissolved in DMF (1 ml) and cooled to 0 ° C. Sodium hydride (60% in oil, 4.40 mg, 0.110 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Thereafter, methyl iodide (9.17 μl, 0.147 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight from 0 ° C. to room temperature. The reaction was quenched by adding water, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the solvent, the obtained brown oil (Compound 11) was directly used in the next reaction.
Third Step Using compound 11, a reaction was performed according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 12.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.75 (br, 2H), 3.13 (br, 4H), 3.17 (br, 2H), 3.30 (s, 3H), 7.09 (D, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35 (s, 1H), 8.97 (br, 2H).
Ｉ－０１２（化合物２０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
第１工程
　化合物１３（１０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２３．３１ｇ，１６９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１００ｍｌ）を加え、０℃で攪拌した。２－クロロアセチルクロリド（５．６８ｍｌ，７１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間還流した。室温まで冷却し、酢酸エチル、水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後，得られた残渣をヘキサン－酢酸エチルにより固化させて化合物１４（１０．５２ｇ，８４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．７４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．３６（ｂｒ，２Ｈ）．
第２工程
　化合物１４（３ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で攪拌した。さらにメトキシメチルクロリド（３．５２ｍｌ，４６．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（９．４５ｍｌ，５４．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を濃縮後、得られた残渣をヘキサン－酢酸エチルから固化させて、化合物１５（３．３２ｇ，９０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．９５（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
第３工程
　化合物１５および化合物３を用い、実施例１の第２工程に準じて反応を行い、化合物１６を得た。得られた化合物１６は，精製することなく、次反応に使用した。
第４工程
化合物１６を用い、実施例１の第３工程に準じて反応を行い、化合物１７を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
第５工程
　化合物１７（３．２ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させ、室温で攪拌しながら，トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えた。４０℃で６時間攪拌した後、反応液を濃縮した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８６０ｍｌ，８．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、化合物１８（１．９８ｇ，６９．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）
第６工程
　化合物１８（２．１ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解させ、１５℃下で、亜鉛粉（１．８２９ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌し、ろ過した後、母液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、化合物１９を得た（１．９５ｇ，１００％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，６Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ）６．６６（ｄｄ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）
第７工程
　化合物１９を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物２０を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７６（ｂｒ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ）６．８８（ｄｄ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ，２Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-012 (Compound 20)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
First Step Acetonitrile (100 ml) was added to compound 13 (10 g, 64.9 mmol) and potassium carbonate (23.31 g, 169 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. 2-Chloroacetyl chloride (5.68 ml, 71.4 mmol) was added dropwise and refluxed for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and extracted by adding ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the solvent, the obtained residue was solidified with hexane-ethyl acetate to obtain Compound 14 (10.52 g, 84%) as a brown solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.74 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.36 (br, 2H).
Second Step Compound 14 (3 g, 15.45 mmol) was dissolved in DMF (20 ml) and stirred at 0 ° C. Further, methoxymethyl chloride (3.52 ml, 46.4 mmol) and diisopropylethylamine (9.45 ml, 54.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, extracted by adding ethyl acetate and 10% aqueous citric acid, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating the solvent, the obtained residue was solidified from hexane-ethyl acetate to obtain Compound 15 (3.32 g, 90%) as a yellow solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H, J = 8. 0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.4 Hz).
Third Step Using compound 15 and compound 3, a reaction was performed according to the second step of Example 1 to obtain compound 16. The obtained compound 16 was used for the next reaction without purification.
The fourth step compound 16 was used and reacted according to the third step of Example 1 to obtain compound 17.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.34 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.42 (Br, 4H), 5.14 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d , 1H, J = 8.0Hz)
Step 5 Compound 17 (3.2 g, 7.63 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 ml), and trifluoroacetic acid (15 ml) was added with stirring at room temperature. After stirring at 40 ° C. for 6 hours, the reaction solution was concentrated. Ethyl acetate (20 ml) was added and neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then Boc 2 O (1.860 ml, 8.01 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 18 (1.98 g, 69.1%) as a yellow solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 9H), 2.56 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.41 (br, 4H), 7.20 (Dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)
Step 6 Compound 18 (2.1 g, 5.59 mmol) was dissolved in acetic acid (20 ml), and zinc powder (1.829 g, 28.0 mmol) was added at 15 ° C. After stirring at room temperature for 3 hours and filtering, the mother liquor was concentrated. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, followed by extraction with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated to obtain Compound 19 (1.95 g, 100%).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.94 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.38 (m, 6H), 5.23 (S, 2H), 6.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7, 6 Hz) 6.66 (dd, 1H), 10.03 (s, 1H)
Seventh Step Using compound 19, a reaction was performed according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 20.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (br, 2H), 3.13 (br, 4H), 3.22 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8. 8 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 7, 6 Hz) 6.88 (dd, 1 H), 9.29 (br, 2 H), 10.56 (s, 1 H)
Ｉ－０３５（化合物２３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
第１工程
　化合物１９（３０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解しさせ、酢酸（４．９７μｌ，０．０８７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０１１ｍＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加えて抽出した後、フェーズセパレーターにより有機層と水層を分離後、溶媒を濃縮し、得られた化合物２０をそのまま次反応に利用した。
第２工程
　化合物２０（３７．７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し，０℃で攪拌した．そこへ水素化ホウ素ナトリウム（４．９４ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加え，室温で１時間攪拌した．１０％クエン酸水溶液でクエンチし，クロロホルムで抽出し，フェーズセパレーターにより有機層と水層を分離後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝６／１～４／１にて溶出する部分を集め、白色固体の化合物２１（１７．１ｍｇ，４５．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ，４Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，４Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）
第３工程
　化合物２２を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物２３を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７４（ｂｒ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ，４Ｈ），３．２２（ｂｒ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，４Ｈ），９．３０（ｂｒ，２Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）． Synthesis of I-035 (Compound 23)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
First Step Compound 19 (30 mg, 0.087 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 ml), acetic acid (4.97 μl, 0.087 mmol) and benzaldehyde (0.011 mL, 0.104 mmol) were added, and room temperature was added. For 30 minutes. The reaction was quenched by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted by adding dichloromethane (2 ml), the organic layer and the aqueous layer were separated by a phase separator, the solvent was concentrated, and the resulting compound 20 was directly reacted in the next reaction. Used for
Second Step Compound 20 (37.7 mg, 0.087 mmol) was dissolved in methanol (1.5 ml) and stirred at 0 ° C. Thereto was added sodium borohydride (4.94 mg, 0.131 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Quench with 10% aqueous citric acid solution, extract with chloroform, separate the organic layer and aqueous layer with a phase separator, and concentrate. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fractions eluted with hexane / ethyl acetate = 6/1 to 4/1 were collected to obtain white solid compound 21 (17.1 mg, 45.0%). It was.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.94 (br, 2H), 3.39 (br, 4H), 4.30 (d, 2H), 5.97 (Br, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.25 (br, 1H), 7.32-7.36 ( m, 4H), 10.15 (s, 1H)
Third Step Using compound 22, the reaction was performed according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 23.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (br, 2H), 3.12 (br, 4H), 3.22 (br, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.27 (D, 1H, J = 7.6 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.74 (dd, 1H), 7.25 (br, 1H), 7.31-7 .36 (m, 4H), 9.30 (br, 2H), 10.38 (s, 1H).
Ｉ－０３７（化合物２６）およびＩ－０３６（化合物２７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
第１工程
　化合物１９（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。反応液にヨウ化メチル（０．０４５ｍｌ，０．７２４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０７０ｍｌ，０．８７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝４／１～３／１）で精製して，化合物２４（３９．７ｍｇ，３８．２％）と化合物２５（１２．５ｍｇ，１１．５％）を得た。
化合物２４：１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）．
化合物２５：１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），６．７４－６．９０（ｍ，３Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）
第２工程
　化合物２４を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物２６を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），９．２８（ｂｒ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）
第３工程
　化合物２５を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物２７を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７８（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｂｒ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ，２Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-037 (Compound 26) and I-036 (Compound 27)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
First Step Compound 19 (100 mg, 0.290 mmol) was dissolved in DMF (1.5 ml) and cooled to 0 ° C. Methyl iodide (0.045 ml, 0.724 mmol) and pyridine (0.070 ml, 0.870 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with 10% aqueous citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 4/1 to 3/1) to give compound 24 (39.7 mg, 38.2%) and compound 25 (12.5 mg, 11.2. 5%).
Compound 24: 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.72 (d, 3H, J = 3.6 Hz), 2.94 (br, 2H), 3.36 (M, 4H), 5.44 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.72 (dd , 1H), 9.95 (s, 1H).
Compound 25: 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.59 (s, 6H), 2.94 (br, 2H), 3.37 (m, 4H), 6.74-6.90 (m, 3H), 9.74 (s, 1H)
Second Step Using compound 24, the reaction was carried out according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 26.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.75 (s, 3H), 3.12 (br, 4H), 3.26 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.51 (D, 1H), 6.88 (dd, 1H), 9.28 (br, 2H), 10.34 (s, 1H)
Third Step Using compound 25, a reaction was carried out according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 27.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (d, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.12 (br, 4H), 3.21 (m, 2H), 7.06 (Br, 2H), 7.24 (br, 1H), 9.45 (br, 2H), 10.74 (s, 1H)
Ｉ－０３９（化合物３０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
第１工程
　塩化銅（ＩＩ）（７８ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に２－メチル－２－ニトロプロパン（０．０５５ｍｌ，０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１０分間攪拌した。さらに化合物１９のアセトニトリル溶液（１．５ｍｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えて反応をクエンチし、クロロホルムで抽出した。さらに有機層をフェーズセパレーターにより有機層と水層を分離後、溶媒を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝９／１～４／１）で精製し、化合物２８（１１．５ｍｇ，１０．８９％）と化合物２９（２５．５ｍｇ，２４．７％）を得た。
化合物２８：１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．７８（ｂｒ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）
化合物２９：１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ，４Ｈ），６．９７－７．０５（ｍ，３Ｈ）
第２工程
　化合物２８を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物３０を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．９７（ｂｒ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ，２Ｈ） Synthesis of I-039 (Compound 30)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
First Step Acetonitrile (1 ml) was added to copper (II) chloride (78 mg, 0.579 mmol) and cooled to 0 ° C. 2-Methyl-2-nitropropane (0.055 ml, 0.462 mmol) was added to the reaction solution, followed by stirring at 0 ° C. for 10 minutes. Furthermore, the acetonitrile solution (1.5 ml) of the compound 19 was added, and it stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched by adding 10% aqueous citric acid and extracted with chloroform. Further, the organic layer was separated from the organic layer and the aqueous layer with a phase separator, and then the solvent was concentrated. Purification by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 9/1 to 4/1) gave Compound 28 (11.5 mg, 10.89%) and Compound 29 (25.5 mg, 24.7%). .
Compound 28: 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (s, 9H), 2.78 (br, 2H), 3.17 (br, 2H), 3.33 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H)
Compound 29: 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.93 (br, 2H), 3.39 (br, 4H), 6.97-7.05 (m , 3H)
Second Step Using compound 28, the reaction was carried out according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 30.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (br, 2H), 3.22 (br, 4H), 3.39 (br, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.48 (Dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.51 (br, 2H)
Ｉ－０４０（化合物の３２）合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
第１工程
　化合物１９（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．５０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５．１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３６ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（０．０３９ｍｌ，０．３７６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１．５ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で１３時間還流した。室温まで冷却した後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝６／１～３／１）で精製し、化合物３１（１１．２ｍｇ，９．１８％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｂｒ，１Ｈ），６．８３－６．９４（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）
第２工程
　化合物３１を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物３２を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７９（ｂｒ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ，１Ｈ），６．８３－６．９９（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ，２Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。 Synthesis of I-040 (compound 32)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
First Step Compound 19 (100 mg, 0.290 mmol), palladium acetate (6.50 mg, 0.029 mmol), xanthophos (25.1 mg, 0.043 mmol), cesium carbonate (236 mg, 0.724 mmol) and bromobenzene (0 (.039 ml, 0.376 mmol) was added dioxane (1.5 ml), and the mixture was refluxed at 110 ° C. for 13 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, 10% aqueous citric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating the solvent, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 6 / 1-3 / 1) to give compound 31 (11.2 mg, 9.18%). ) Was obtained as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 9H), 2.94 (br, 2H), 3.40 (m, 4H), 6.73 (br, 1H), 6.83 -6.94 (m, 6H), 7.22 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 10.07 (s, 1H)
Second Step Using compound 31, a reaction was performed according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 32.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.79 (br, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.40 (br, 2H), 6.70 (br, 1H), 6.83 -6.99 (m, 6H), 7.22 (dd, 1H), 9.43 (br, 2H), 10.38 (s, 1H).
Ｉ－０４２（化合物４１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
第１工程
　化合物３３（５ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）に、メタノール（１５ｍｌ）と濃硫酸（２．５ｍｌ，４５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１０時間加熱した。室温まで冷却した後、氷水（５０ｍｌ）と酢酸エチルを加え、アンモニア水（２０ｍｌ）を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、ヘキサン－酢酸エチルで固化させて、化合物３４（８．０５ｇ，７３．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．７８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．６８（ｓ，１Ｈ）
第２工程
　化合物３４を用い、実施例５の第１工程に準じて反応を行い、化合物３５を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）．
第３工程
　化合物３５（７．５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１５．４１ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１６．４４ｍｌ，９４ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝１９／１～９／１）で精製し、化合物３６（１２．９ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－０．１６（ｓ，９Ｈ），０．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
第４工程
　化合物３６および化合物３を用い、実施例１の第２工程に準じて反応を行い、化合物３７を得た。得られた化合物３７は、精製することなく次反応に使用した。
第５工程
　化合物３７を用い、実施例１の第３工程に準じて反応を行い、化合物３８を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－０．１７（ｓ，９Ｈ），０．６３（ｄｄ，２Ｈ），１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｂｒ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ、２Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｂｒ、４Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ，２Ｈ）
第６工程
　化合物３８を用い、実施例５の第５工程に準じて反応を行い、化合物３９を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｂｒ、２Ｈ）、２．９８（ｂｒ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）
第７工程
　水素化ホウ素リチウム（７６ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、０℃で攪拌した。反応液に化合物３９（３００ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。塩化アンモニウム（４ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、クロロホルム（５ｍｌ）を加えて１５分攪拌した。フェーズセパレーターにより有機層と水層を分離後，有機層を濃縮して、白色固体を得た。ヘキサン－酢酸エチルより固化させ、ろ取後、乾燥して化合物４０（１５５ｍｇ，５５．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．９３（ｂｒ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ），６．９５－６．９８（ｍ，３Ｈ）
第８工程
　化合物４０を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物４１を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７６（ｂｒ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．９５－７．００（ｍ，３Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-042 (Compound 41)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
First Step To compound 33 (5 g, 32.7 mmol), methanol (15 ml) and concentrated sulfuric acid (2.5 ml, 45.0 mmol) were added and heated at 100 ° C. for 10 hours. After cooling to room temperature, ice water (50 ml) and ethyl acetate were added, and aqueous ammonia (20 ml) was added for neutralization. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated and then solidified with hexane-ethyl acetate to obtain Compound 34 (8.05 g, 73.7%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H), 6.12 (br, 2H), 6.40 (dd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 9.68 (s, 1H)
Second Step Using compound 34, a reaction was performed according to the first step of Example 5 to obtain compound 35.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.06 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8. 0 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 10.20 (s, 1 H).
Third Step Compound 35 (7.5 g, 36.2 mmol) was dissolved in DMF (40 ml), and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (15.41 ml, 87 mmol) and diisopropylethylamine (16.44 ml, 94 mmol) were added. In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, 10% aqueous citric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 19/1 to 9/1) to obtain Compound 36 (12.9 g, 100%) as a yellow oil.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: −0.16 (s, 9H), 0.63 (dd, 2H, J = 8.0 Hz), 3.21 (dd, 2H, J = 8.0 Hz) , 3.84 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz) ), 7.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz)
Fourth Step Using compound 36 and compound 3, a reaction was performed according to the second step of Example 1 to obtain compound 37. The obtained compound 37 was used in the next reaction without purification.
Fifth Step Using compound 37, the reaction was performed according to the third step of Example 1 to obtain compound 38.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: −0.17 (s, 9H), 0.63 (dd, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.56 (br, 2H); 77 (br, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.26 (br, 4H), 3.84 (s, 3H), 5.23 (s, 2H) ), 7.20 (dd, 1H), 7.41 (br, 2H)
Sixth Step Using compound 38, the reaction was carried out according to the fifth step of Example 5 to obtain compound 39.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 9H), 2.56 (br, 2H), 2.98 (br, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.89 (S, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 10.13 (s , 1H)
Step 7 THF (3 ml) was added to lithium borohydride (76 mg, 3.47 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. Compound 39 (300 mg, 0.772 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Ammonium chloride (4 ml) was added to quench the reaction, chloroform (5 ml) was added and stirred for 15 minutes. After separating the organic layer and the aqueous layer with a phase separator, the organic layer was concentrated to obtain a white solid. The mixture was solidified from hexane-ethyl acetate, collected by filtration, and dried to give compound 40 (155 mg, 55.7%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.93 (br, 2H), 3.38 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 5.35 (Br, 1H), 6.95-6.98 (m, 3H)
Eighth Step Using compound 40, the reaction was carried out according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 41.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (br, 2H), 3.15 (br, 4H), 3.21 (br, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.95 -7.00 (m, 3H), 10.06 (s, 1H)
Ｉ－０４３（化合物４９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
第１工程
　化合物４２を用い、実施例５の第１工程に準じて反応を行い、化合物４３を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．５９（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）
第２工程
　化合物４３を用い、実施例１０の第３工程に準じて反応を行い、化合物４４を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－０．１６（ｓ，９Ｈ），０．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３２（ｂｒ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
第３工程
　化合物４４および化合物３を用い、実施例１の第２工程に準じて反応を行い、化合物４５を得た。得られた化合物４５は、精製することなく次反応に使用した。
第４工程
化合物４５を用い、実施例１の第３工程に準じて反応を行い、化合物４６を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－０．１７（ｓ，９Ｈ），０．６７（ｂｒ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．５３（ｂｒ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ，４Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）
第５工程
　化合物４６（２．０５ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸（８ｍｌ，１０４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で３０分攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、室温で攪拌した。さらにＢｏｃ２Ｏ（１．１ｍｌ，４．７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。析出してきた白色固体をろ取し、ヘキサン－酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して、化合物４７（１．４８ｇ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｂｒ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）
第６工程
　化合物４７、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．３ｍｇ，１４．７μｍｏｌ）およびヨウ化銅（２．８ｍｇ，１４．７μｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍｌ）、エチルトリメチルシラン（０．０６３ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下，７０℃で６時間攪拌した。メタノール（１．５ｍｌ）を加えて０℃に冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えてで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝９／１～４／１）で精製し，化合物４８（９ｍｇ，１７．３２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ．２Ｈ），１０．０４（ｂｒ，１Ｈ）
第７工程
　化合物４８を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物４９を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ．２Ｈ），９．１４（ｂｒ，２Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-043 (Compound 49)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
First Step Using compound 42, the reaction was carried out according to the first step of Example 5 to obtain compound 43.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.59 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 10.19 (s, 1H)
Second Step Using compound 43, the reaction was carried out according to the third step of Example 10 to obtain compound 44.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: −0.16 (s, 9H), 0.66 (dd, 1H, J = 7.6 Hz), 3.32 (br, 2H), 4.64 (br , 2H), 5.65 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz) )
Third Step Using compound 44 and compound 3, the reaction was performed according to the second step of Example 1 to obtain compound 45. The obtained compound 45 was used in the next reaction without purification.
The reaction was conducted according to the third step of Example 1 using the fourth step compound 45 to obtain the compound 46.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: −0.17 (s, 9H), 0.67 (br, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.53 (br, 2H), 2. 70 (br, 2H), 3.37 (br, 4H), 5.66 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.39 (d, 1H )
Step 5 Compound 46 (2.05 g, 3.80 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and stirred at 0 ° C. Trifluoroacetic acid (8 ml, 104 mmol) was added dropwise to the reaction solution, and after completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was stirred at room temperature. Further, Boc 2 O (1.1 ml, 4.75 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated white solid was collected by filtration, washed with hexane-ethyl acetate, and then dried to obtain Compound 47 (1.48 g, 95%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.93 (br, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.26 (D, 1H), 10.16 (s, 1H)
Step 6 Compound 47, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (10.3 mg, 14.7 μmol) and copper iodide (2.8 mg, 14.7 μmol) were mixed with DMF (1 ml), ethyltrimethylsilane (0.063 ml, 0 .44 mmol) and triethylamine (0.060 ml, 0.44 mmol) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. Methanol (1.5 ml) was added and cooled to 0 ° C., 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 min. The mixture was neutralized with 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was filtered through celite, and the filtrate was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 9/1 to 4/1) to obtain Compound 48 (9 mg, 17.32%). .
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.93 (br, 2H), 3.40 (m, 4H), 4.50 (s, 1H), 6.95 (Dd, 1H), 7.11 (m.2H), 10.04 (br, 1H)
Seventh Step Using compound 48, the reaction was carried out according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 49.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 6.98 (Dd, 1H), 7.11 (m.2H), 9.14 (br, 2H), 10.21 (s, 1H)
Ｉ－０４５（化合物５１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
第１工程
　化合物４７（５０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、シアン化銅（２４．０７ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１４０℃で８時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、室温で攪拌した。さらにＢｏｃ２Ｏ（０．０１７ｍｌ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝６／１～３／１）で精製し、化合物５０（１７．２ｍｇ，３９．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．９２（ｂｒ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ．２Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）
第２工程
　化合物５０を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物５１を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７８（ｂｒ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）），７．４２（ｍ．２Ｈ），９．３１（ｂｒ，２Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-045 (Compound 51)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
First Step DMF (1 ml) was added to compound 47 (50 mg, 0.122 mmol) and copper cyanide (24.07 mg, 0.269 mmol), and the mixture was stirred at 140 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added, and the mixture was stirred at room temperature. Further Boc 2 O (0.017ml, 0.073mmol) was stirred with 20 minutes, and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 6 / 1-3 / 1) to obtain Compound 50 (17.2 mg, 39.6%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.92 (br, 2H), 3.40 (m, 4H), 7.10 (dd, 1H), 7.39 (M.2H), 11.10 (s, 1H)
Second Step Using compound 50, a reaction was performed according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 51.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (br, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.18 (br, 2H), 7.12 (dd, 1H, J = 8. 0 Hz)), 7.42 (m. 2H), 9.31 (br, 2H), 11.27 (s, 1H)
Ｉ－０４７（化合物５５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
第１工程
　化合物４７（７００ｍｇ，１．７１０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０．０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（５２，０．８６７ｍｌ，２．５７ｍｍｏｌ）にジオキサン（１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間還流した。室温まで冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、室温で１０分攪拌した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１９９ｍｌ，０．８５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝４／１～３／１）で精製し、化合物５３（６２０ｍｇ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｂｒ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）
第２工程
　化合物５３をメタノール（１．５ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、０℃で攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．１６ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチした後、クロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターにより有機層と水層を分離後、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製し、化合物５４（４５．２ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．４１（ｓ，９Ｈ），２．５１（ｂｒ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｂｒ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）
第３工程
　化合物５４を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物５５を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３０（ｄ，３Ｈ），２．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．１３（ｍ，６Ｈ），５．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．９６－７．２６（ｍ，３Ｈ），９．１６（ｂｒ，２Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-047 (Compound 55)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Step 1 Compound 47 (700 mg, 1.710 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (60.0 mg, 0.086 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (52,0.867 ml, 2.57 mmol) Dioxane (1 ml) was added, and the mixture was refluxed at 110 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, a 2 mol / L hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and Boc 2 O (0.199 ml, 0.855 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating the solvent, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 4 / 1-3 / 1) to give compound 53 (620 mg, 97%) as white Obtained as a solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H), 2.55 (br, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.98 (br, 2H), 3.39 (M, 4H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.72 (d, 1H), 10.76 (s, 1H)
Second Step Compound 53 was dissolved in methanol (1.5 ml) and THF (1 ml) and stirred at 0 ° C. Sodium borohydride (10.16 mg, 0.269 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. The reaction was quenched with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. After separating the organic layer and the aqueous layer with a phase separator, the organic layer was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 4/1 to 2/1) to obtain Compound 54 (45.2 mg, 90%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, 3H, J = 5.6 Hz), 1.41 (s, 9H), 2.51 (br, 2H), 2.95 (br, 2H), 3.38 (m, 4H), 5.02 (br, 1H), 5.65 (br, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.98 (br, 1H), 9. 92 (s, 1H)
Third Step Using compound 54, a reaction was carried out according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 55.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, 3H), 2.75 (br, 2H), 3.13 (m, 6H), 5.05 (br, 1H), 6.96 -7.26 (m, 3H), 9.16 (br, 2H), 10.05 (s, 1H)
Ｉ－０５０（化合物５８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
第１工程
　化合物４７（３０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、化合物５６（１６．２７ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．６４６ｍｇ，７．３３μｍｏｌ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（３．９４ｍｇ，１１．００μｍｏｌ）および炭酸セシウム（７１．６ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）にトルエン（０．５ｍｌ）と水（０．０５ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で９時間攪拌した。室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝４／１～２／１）で精製して、化合物５７（１３ｍｇ，４７．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．５９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ，２Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）
第２工程
　化合物５７を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物５８を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ，４Ｈ），３．２２（ｂｒ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ，２Ｈ），９．２５（ｂｒ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-050 (Compound 58)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
Step 1 Compound 47 (30 mg, 0.073 mmol), Compound 56 (16.27 mg, 0.110 mmol), Palladium acetate (1.646 mg, 7.33 μmol), Butyldi-1-adamantylphosphine (3.94 mg, 11. 00 mol) and cesium carbonate (71.6 mg, 0.220 mmol) were added toluene (0.5 ml) and water (0.05 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 9 hours in a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the solvent, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 4/1 to 2/1) to obtain Compound 57 (13 mg, 47.9%) as a white solid. .
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.59 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 2.02 (m, 1H), 2.95 (Br, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.87 (br, 2H), 10.29 (s, 1H)
Second Step Using compound 57, a reaction was performed according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 58.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.77 (br, 2H), 3.14 (Br, 4H), 3.22 (br, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.89 (br, 2H), 9.25 (br, 2H), 10.42 (s, 1H)
Ｉ－００３（化合物６４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
第１工程
　化合物５９を用い、実施例１の第１工程に準じて反応を行い、化合物６０を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５５７（ｓ，９Ｈ），４．６９３（ｓ，２Ｈ），７．１０７（ｂｒ，４Ｈ）
第２工程
　化合物６０および化合物３を用い、実施例１の第２工程に準じて反応を行い、化合物６１を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３８８（ｓ，９Ｈ），１．５５８（ｓ，９Ｈ），２．３４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６７１（ｓ，１Ｈ），４．９６８（ｓ，１Ｈ），６．９０６－７．０５０（ｍ，４Ｈ）
第３工程
　化合物６１を用い、実施例１の第１工程に準じて反応を行い、化合物６２と化合物６３（化合物６２との混合物）を得た。
化合物６２：１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１２（ｓ，９Ｈ），１．５６８（ｓ，９Ｈ），２．５７７（ｂｒ，２Ｈ），２．８８０（ｂｒ，２Ｈ），７．０２３－７．１８３（ｍ，４Ｈ）．
第４工程
　化合物６３を用い，実施例１の第４工程に準じて反応を行い、分取型ＬＣＭＳ（メソッドＩ）で精製し、化合物６４を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０１２（ｂｒ，２Ｈ），２．８４９（ｂｒ，２Ｈ），５．０００（ｓ，１Ｈ），５．７１３（ｂｒ，１Ｈ），６．９２６（ｂｒ，４Ｈ）。 Synthesis of I-003 (Compound 64)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
First Step Using compound 59, a reaction was performed according to the first step of Example 1 to obtain compound 60.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.557 (s, 9H), 4.693 (s, 2H), 7.107 (br, 4H)
Second Step Using compound 60 and compound 3, a reaction was performed according to the second step of Example 1 to obtain compound 61.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.388 (s, 9H), 1.558 (s, 9H), 2.349 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 3.610 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 4.671 (s, 1H), 4.968 (s, 1H), 6.906-7.050 (m, 4H)
Third Step Using compound 61, the reaction was carried out according to the first step of Example 1 to obtain compound 62 and compound 63 (mixture of compound 62).
Compound 62: 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.412 (s, 9H), 1.568 (s, 9H), 2.577 (br, 2H), 2.880 (br, 2H), 7.023-7.183 (m, 4H).
Fourth Step Using compound 63, the reaction was performed according to the fourth step of Example 1, and purified by preparative LCMS (Method I) to obtain Compound 64.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.012 (br, 2H), 2.849 (br, 2H), 5.000 (s, 1H), 5.713 (br, 1H), 6.926 (Br, 4H).
Ｉ－０５２（化合物７３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
第１工程
　化合物６５（４９．１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７１．６ｍＬ、５１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に、氷冷下、化合物６６（５０．５ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて０．５時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、淡茶色の化合物６７（７６．７ｇ、収率８８．０％）を得た。化合物６７は精製することなく次工程に用いた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．３ｈＺ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）
第２工程
　炭酸水素ナトリウム（３５．２ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の水溶液（２．１Ｌ）に化合物６７（５６．７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流を行なった。反応開始後、４０分後と８０分後に炭酸水素ナトリウム（７．４８ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、２回目の添加後、さらに２５分加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化することにより化合物６８（４３．４ｇ、収率９７．６％）を得た。融点２２６．２－２２７．６℃（ｄｅｃｏｍｐ）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４ａｎｄ０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．３ｈＺ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）
第３工程
　化合物６８（２２．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．８７１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（４４７ｍＬ）を加熱還流し、塩化チオニル（１８．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、滴下終了後さらに２５分加熱還流を行った。反応液を室温に冷却後、減圧濃縮して淡茶色の化合物６９を得た。化合物６９は、更なる精製を行わずに直ちに次工程に用いた。
第４工程
　粗製の化合物６９に亜リン酸トリエチル（３９．２ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を加え、１０分加熱還流を行なった。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮後にジイソプロピルエーテルより結晶化を行い、淡黄色の化合物７０（２６．６ｇ、２工程通算収率７４．３％）を得た。融点１１９．２－１２０．３℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．９５－４．１４（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１ａｎｄ０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）
第５工程　　　　　
　化合物７０（７５ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－オキソアゼチジン（１２０ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７５ｍｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１．６ｍｌ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９０分間攪拌した。反応液を５０％メタノール水溶液（２ｍｌ）で希釈し、析出した固体をろ取した。得られた固体を５０％メタノール水溶液で洗浄し、化合物７１（６６．７ｍｇ，収率８４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９６－７．０５（ｍ，２Ｈ），１１．０－１１．２（ｂｒ，１Ｈ）
第６工程
　化合物７１（５０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．５ｍｌ）溶液に酸化白金・ｘ水和物（３０ｍｇ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライトでろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮し、化合物７２（５５．４ｍｇ，粗収率１１０％）を得た。化合物７２は精製せず、次工程に用いた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１４－１．２４（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９４－７．０３（ｍ，２Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ）
第７工程
　化合物７２（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）に溶解させ、室温にて、１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後に、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物７３（１３．２ｍｇ，収率８１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ：１．１３－１．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．０８（ｍ，３Ｈ），９．１２－９．３８（ｂｒ，２Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-052 (Compound 73)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
First Step Compound 66 (50.5 g, 342 mmol) was added dropwise to an ethyl acetate solution of compound 65 (49.1 g, 4.34 mmol) and triethylamine (71.6 mL, 513 mmol) under ice-cooling. Stir for 5 hours. The reaction mixture was poured into 2 mol / L aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a light brown compound 67 (76.7 g, yield 88.0%). Compound 67 was used in the next step without purification.
1 HNMR (DMSO-d6) δ: 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7 and 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.95 (brs, 1H), 8.05 (d, J = 6.3 hZ, 1H), 10.53 (s, 1H)
Second Step Compound 67 (56.7 g, 223 mmol) was added to an aqueous solution (2.1 L) of sodium hydrogen carbonate (35.2 g, 419 mmol), and the mixture was heated to reflux. After 40 minutes and 80 minutes from the start of the reaction, sodium hydrogen carbonate (7.48 g, 89.2 mmol) was added in two portions, and after the second addition, the mixture was further heated under reflux for 25 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from diisopropyl ether to obtain Compound 68 (43.4 g, yield 97.6%). Melting point 226.2-227.6 ° C. (decomp)
1 HNMR (DMSO-d6) δ: 5.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4 and 0.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8 .7 and 2.4 Hz, 1H), 7.03 (brd, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.3 hZ, 1H), 10.90 (s, 1H)
Step 3 Compound 68 (22.4 g, 112 mmol) and dimethylformamide (0.871 mL, 11.2 mmol) in ethyl acetate (447 mL) were heated to reflux, and thionyl chloride (18.7 g, 157 mmol) was added over 20 minutes. The solution was added dropwise, and after completion of the addition, the mixture was further refluxed for 25 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to obtain a light brown compound 69. Compound 69 was used immediately in the next step without further purification.
Fourth Step Triethyl phosphite (39.2 mL, 224 mmol) was added to the crude compound 69, and the mixture was heated to reflux for 10 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and crystallized from diisopropyl ether to obtain pale yellow compound 70 (26.6 g, total yield of 74.3% over two steps). Melting point 119.2-120.3 ° C
1 HNMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.95-4.14 (m, 4H) ), 6.87 (dd, J = 2.1 and 0.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7 and 2.1 Hz, 1H), 7.00 (brd, J = 8.7 Hz, 1H) , 11.03 (s, 1H)
5th process
To a solution of compound 70 (75 mg, 0.235 mmol) and N-tert-butoxycarbonyl-3-oxoazetidine (120 mg, 0.704 mmol) in tetrahydrofuran (0.75 ml) was added potassium tert-butoxide (31.6 ml, 0.282 mmol). And stirred for 90 minutes at room temperature. The reaction solution was diluted with 50% aqueous methanol solution (2 ml), and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with 50% aqueous methanol solution to obtain Compound 71 (66.7 mg, 84% yield).
1 HNMR (d6-DMSO) δ: 1.41 (s, 9H), 4.59 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.96-7 .05 (m, 2H), 11.0-11.2 (br, 1H)
Step 6 To a solution of compound 71 (50 mg, 0.148 mmol) in ethyl acetate (1.5 ml) was added platinum oxide x hydrate (30 mg), and the mixture was stirred overnight at room temperature in a 1 atmosphere hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 72 (55.4 mg, crude yield 110%). Compound 72 was used in the next step without purification.
1 HNMR (d6-DMSO) δ: 1.38 (s, 9H), 1.14-1.24 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 4H), 4.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 10.9 (s, 1H)
Step 7 Compound 72 (20 mg, 0.059 mmol) was dissolved in 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution (0.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with ethyl acetate to obtain Compound 73 (13.2 mg, 81% yield).
1 HNMR (d6-DMSO) δ: 1.13-1.22 (m, 1H), 3.93-4.12 (m, 4H), 4.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H), 9.12-9.38 (br, 2H), 11.1 (s, 1H)
Ｉ－０２８（化合物７６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
第１工程
　化合物７４（７０ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）－アセトアルデヒド（１０１μＬ，０．５２９ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μＬ，０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。この反応液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、得られた残渣ををアミノクロマトグラフィーで精製し、茶色の油状物質の化合物７５（５０ｍｇ、４５％）を茶色の油状物質として得た。
第２工程
　化合物７５（５０ｍｇ，０．１１８ｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸－酢酸エチル溶液（１．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４０分間攪拌した。この反溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を濃縮後、得られた残渣をアミノクロマトグラフィーで精製し、化合物７６（１３ｍｇ、３６％）を薄黄色の粉体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５０－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｓ，１Ｈ），６．８８－７．０４（ｍ，４Ｈ）１０．６３（ｂｓ，１Ｈ） Synthesis of I-028 (Compound 76)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
First Step Compound 74 (70 mg, 0.264 mmol) was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (3 mL) and methanol (1.5 mL), tert-butyldimethylsilanyloxy) -acetaldehyde (101 μL, 0.529 mmol), acetic acid (45 μL, 0.793 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. To this reaction solution was added sodium triacetoxyborohydride (168 mg, 0.793 mmol), and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. After quenching by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. After concentration of the organic layer, the resulting residue was purified by amino chromatography to give brown oily compound 75 (50 mg, 45%) as a brown oily substance.
Second Step Compound 75 (50 mg, 0.118 mol) was dissolved in ethyl acetate (2 mL), hydrochloric acid-ethyl acetate solution (1.5 mL, 6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 min. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to this anti-solution and extracted. After the organic layer was concentrated, the resulting residue was purified by amino chromatography to obtain Compound 76 (13 mg, 36%) as a pale yellow powder. 1 HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.50-2.52 (m, 8H), 2.97 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.39 (bs, 1H), 6.88-7.04 (m, 4H) 10.63 (bs, 1H)
Ｉ－０２９（化合物７７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
第１工程
　化合物７４（５０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）、アセトン（３，５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、２－ヨードアセトアミド（４５ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。この反溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を濃縮後、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥し、化合物７７（４４ｍｇ，７２％）を灰色の粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５８（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），６．９６－７．４４（ｍ，５Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ） Synthesis of I-029 (Compound 77)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
First Step Compound 74 (50 mg, 0.189 mmol) was dissolved in methanol (0.5 mL) and acetone (3,5 mL), potassium carbonate (53 mg, 0.378 mmol), 2-iodoacetamide (45 mg, 0.246 mmol). ) And stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to this anti-solution and extracted. After the organic layer was concentrated, the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate. The resulting solid was dried under vacuum to give compound 77 (44 mg, 72%) as a gray powder.
1 HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.58 (s, 6H), 2.93 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 6.96-7.44 (m, 5H), 10.85 (s, 1H)
Ｉ－０６２（化合物８１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
第１工程
　メチル ３－アミノ―５－クロロ－２－ヒドロキシベンゾエート（Methyl 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzoate）を出発化合物として上記参考例１に準じて合成した化合物７８（７２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とＮ－ｔ－ブトキシカルボニル－４－オキソピペリジン（１．５２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（７．２ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド－メタノール溶液（１４．５ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌し、その後、水（１４．５ｍＬ）及びメタノール（１４．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水で薄め、３０％酢酸エチル－ヘキサン溶液で洗浄した後に、水層をクエン酸で酸性（ｐＨ＝２）にし、２０％テトラヒドロフラン－酢酸エチル溶液で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を７０％酢酸エチル－ヘキサン溶液に懸濁させ、ろ取し、化合物７９（４９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．６２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．４５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），１２．９９－１３．６６（ｓ，１Ｈ）．
第２工程
　化合物７９（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１９μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１．５時間攪拌した。その後、２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン－テトラヒドロフラン溶液（３６７μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物８０（２３．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．９４－３．００（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．４８（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）．
第３工程
　化合物８０（２３．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル溶液（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）に懸濁させ、室温にて４５分間攪拌させた。その後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を５０％酢酸エチル－ヘキサン溶液に懸濁させ、ろ取し、化合物８１（１８．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．６４（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．２６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．５３（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）． Synthesis of I-062 (Compound 81)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
First Step Compound 78 (720 mg, 1.Methyl 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzoate) synthesized according to the above Reference Example 1 using as a starting compound Methyl 3-amino-5-chloro-2-hydroxybenzoate 91 mmol) and Nt-butoxycarbonyl-4-oxopiperidine (1.52 g, 7.63 mmol) in methanol (7.2 ml) in 1 mol / L sodium methoxide-methanol solution (14.5 mL, 14.5 mmol) Was added and stirred at 70 ° C. for 2 hours, and then water (14.5 mL) and methanol (14.5 mL) were added, followed by stirring overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water and washed with 30% ethyl acetate-hexane solution. The aqueous layer was acidified with citric acid (pH = 2) and extracted with 20% tetrahydrofuran-ethyl acetate solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in a 70% ethyl acetate-hexane solution and collected by filtration to obtain Compound 79 (494 mg, 1.21 mmol).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (s, 9H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.28- 3.45 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 12.99-13.66 (s, 1H).
Second Step To a suspension of compound 79 (30 mg, 0.073 mmol) in toluene (0.9 ml) were added triethylamine (15 μL, 0.110 mmol) and diphenylphosphoryl azide (19 μl, 0.088 mmol). Stir for 5 hours. Then, 2 mol / L methylamine-tetrahydrofuran solution (367 μL, 0.734 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography to give compound 80 (23.7 mg, 0.054 mmol).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 9H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.94-3.00 ( m, 2H), 3.34-3.48 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.78 (s) , 1H), 11.01 (s, 1H).
Third Step Compound 80 (23.3 mg, 0.053 mmol) was suspended in a 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution (2 mL, 8.00 mmol) and stirred at room temperature for 45 minutes. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in a 50% ethyl acetate-hexane solution and collected by filtration to obtain Compound 81 (18.2 mg, 0.049 mmol).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (s, 3H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.19- 3.26 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.36-7.53 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 11 .00 (s, 1H).
Ｉ－０６１（化合物８４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
第１工程
　６－クロロ―２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジンー３（４Ｈ）－オン（６－Ｃｈｌｏｒｏ－２Ｈ－１，４－ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎ－３（４Ｈ）－ｏｎｅ）を出発化合物として実施例１０の第３～６工程に準じて合成した化合物８２（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に　２－ブロモアセトニトリル（０．０２９ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌを加え、６０℃で１．５時間攪拌後、炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加え更に６０℃で５．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、５％クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル　＝５／１にて溶出する部分を集め、無色油状物として化合物８３（７２ｍｇ、収率６５％）を得た。化合物８３は精製することなく次工程に用いた。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．５８（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）
第２工程
　化合物８３を用い、実施例１の第４工程に準じて反応を行い、化合物８４（Ｉ－０６１）を得た。物理恒数を表１６に示した。 Synthesis of I-061 (Compound 84)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
First Step 6-Chloro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (6-Chloro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one) was used as the starting compound of Example 10. To a solution of compound 82 (100 mg, 0.284 mmol) synthesized according to the third to sixth steps and diisopropylethylamine (0.12 mL, 0.685 mmol) in dimethylformamide (2 mL) was added 2-bromoacetonitrile (0.029 mL, .0. 411 mmol was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours, cesium carbonate (179 mg, 0.548 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 5.5 hours at 60 ° C. The reaction solution was poured into ice water and acidified with 5% aqueous citric acid solution. And extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. The residue was subjected to silica gel chromatography, and the fraction eluted with hexane / ethyl acetate = 5/1 was collected to give Compound 83 (72 mg, 65% yield) as a colorless oil. Compound 83 was used in the next step without purification.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.48 (s, 9H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3. 34-3.58 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H)
Second Step Using compound 83, a reaction was carried out according to the fourth step of Example 1 to obtain compound 84 (I-061). The physical constants are shown in Table 16.
Ｉ－０７０（化合物８６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
第１工程
　２－アミノ―４－フルオロ―３－メチルフェノール（2-Amino-4-fluoro-3-methylphenol）を出発化合物として実施例１０の第２～５工程に準じて合成した化合物８５（８６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、室温で２０分撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、白色固体として化合物８６（３７ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７０－２．８４（ｍ，２Ｈ），３．００－３．２０（ｍ，６Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．９７－７．１５（ｍ，２Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ） Synthesis of I-070 (Compound 86)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
First Step Compound 85 (86 mg) synthesized according to the second to fifth steps of Example 10 using 2-amino-4-fluoro-3-methylphenol as a starting compound 0.175 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride / ethyl acetate solution and stirred at room temperature for 20 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain Compound 86 (37 mg, yield 65%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.70-2.84 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 6H) ), 5.90 (s, 2H), 6.97-7.15 (m, 2H), 9.09 (s, 2H)
　一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性を以下に示す。
（化合物の同定方法）
　本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の１０の条件（メソッドＡ～Ｊ）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。 The following compounds were obtained according to the general production methods and the methods described in the examples. The structure and physical properties are shown below.
(Compound identification method)
The LC / MS data of the compound of the present invention was measured under any of the following 10 conditions (Methods A to J), and showed the retention time and [M + H] + .
（メソッドＡ）
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＢ）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＣ）
カラム：Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２）（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＤ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＥ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（５μｍ　ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：２ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＦ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はメタノール
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＧ）
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８（５μｍ　ＯＢＤ，ｉ．ｄ．１９ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．３％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．３％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＨ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（Ｃ１８，５μｍ　ＡＸＩＡ　Ｐａｃｋｅｄ，　ｉ．ｄ．２１．２ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＩ）
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８（Ｃ１８　５μｍ　ＯＢＤ，ｉ．ｄ．１９ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッドＪ）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（Ｃ１８，５μｍ　ＡＸＩＡ　Ｐａｃｋｅｄ，ｉ．ｄ．２１．２ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：２５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はメタノール
グラジェント：５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。 (Method A)
Column: Xbridge C18 (5 μm, id 4.6 × 50 mm) (Waters)
Flow rate: 3 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution Gradient: Linear gradient of 10% -100% solvent [B] in 3 minutes, 1 minute 100% solvent [B] was maintained.
(Method B)
Column: Shim-pack XR-ODS (2.2 μm, id 50 × 3.0 mm) (Shimadzu)
Flow rate: 1.6 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution Gradient: Linear gradient of 10% -100% solvent [B] in 3 minutes, 1 minute 100% solvent [B] was maintained.
(Method C)
Column: Luna C18 (2) (5 μm, id 4.6 × 50 mm) (Phenomenex)
Flow rate: 3 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is 0.1% formic acid-containing acetonitrile solution Gradient: Linear gradient of 10% -100% solvent [B] in 3 minutes, 1 minute 100% solvent [B] was maintained.
(Method D)
Column: Gemini-NX (5 μm, id 4.6 × 50 mm) (Phenomenex)
Flow rate: 3 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is a 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is a 0.1% formic acid-containing methanol solution. 100% solvent [B] was maintained for 0.5 minutes.
(Method E)
Column: XBridge C18 (5 μm id 4.6 × 50 mm) (Waters)
Flow rate: 2 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is an aqueous solution containing 10 mM ammonium carbonate, [B] is an acetonitrile gradient: linear gradient of 10% -100% solvent [B] is performed for 3 minutes, and 100% solvent [B] is maintained for 1 minute. did.
(Method F)
Column: Gemini-NX (5 μm, id 4.6 × 50 mm) (Phenomenex)
Flow rate: 3 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is a 10 mM ammonium carbonate-containing aqueous solution, [B] is a methanol gradient: 5% -100% solvent [B] is linearly gradient over 3.5 minutes, and 100% solvent [B] is added for 0.5 minutes. B] was maintained.
(Method G)
Column: X-Bridge Prep C18 (5 μm OBD, id 19 × 50 mm) (Waters)
Flow rate: 25 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is 0.3% formic acid-containing aqueous solution, [B] is 0.3% formic acid-containing acetonitrile solution Gradient: linear gradient of 10% -100% solvent [B] in 5 minutes, 1 minute 100% solvent [B] was maintained.
(Method H)
Column: Gemini-NX (C18, 5 μm AXIA Packed, id 21.2 × 50 mm) (Phenomenex)
Flow rate: 25 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is 0.1% formic acid-containing aqueous solution, [B] is 0.1% formic acid-containing methanol solution Gradient: linear gradient of 10% -100% solvent [B] in 5 minutes, 1 minute 100% solvent [B] was maintained.
(Method I)
Column: X-Bridge Prep C18 (C18 5 μm OBD, id 19 × 50 mm) (Waters)
Flow rate: 25 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is an aqueous solution containing 10 mM ammonium carbonate, [B] is an acetonitrile gradient: linear gradient of 10% -100% solvent [B] is performed for 5 minutes, and 100% solvent [B] is maintained for 1 minute. did.
(Method J)
Column: Gemini-NX (C18, 5 μm AXIA Packed, id 21.2 × 50 mm) (Phenomenex)
Flow rate: 25 mL / min UV detection wavelength: 254 nm
Mobile phase: [A] is an aqueous solution containing 10 mM ammonium carbonate, [B] is a methanol gradient: linear gradient of 10% -100% solvent [B] is performed for 5 minutes, and 100% solvent [B] is maintained for 1 minute. did.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
試験例　ヒスタミンＨ４受容体の結合試験
　ヒト由来ヒスタミンＨ４受容体強制発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞膜画分（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、放射リガンド［３Ｈ］－Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用し、結合用緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４，　５ｍＭ　ＥＤＴＡ）中で受容体結合アッセイを実施した。
　ヒスタミンＨ４受容体発現膜画分１５μｇを懸濁した結合用緩衝液中に終濃度１５ｎＭの［３Ｈ］－Ｈｉｓｔａｍｉｎｅを添加し、反応体積１５０μＬで室温、６０分間インキュベートした。非特異的結合は、１００μＭの非標識ヒスタミン二塩酸塩（Ｎａｋａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ）存在下でインキュベートすることで測定した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒセルハーベスターを使用した急速ろ過で０．５％　ＰＥＩコートＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ　ＧＦ／Ｂ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上に膜画分を回収し、３５０μＬの氷冷５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ，ｐＨ７．４で６回洗浄した。フィルターを風乾後、シンチレーションカクテルＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ－ＭＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と混和し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーション・カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でフィルターにトラップされた放射能を測定した。
　化合物の存在下で前記の反応を行うことにより、被検化合物の［３Ｈ］－Ｈｉｓｔａｍｉｎｅに対する競合能を測定した。化合物希釈列により６点線量応答曲線を作成し、エクセルおよびＸＬ－ｆｉｔを使用してＩＣ５０を求めた。Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＩＣ５０を変換して導出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Test Example Binding test of histamine H4 receptor Binding buffer solution (50 mM Tris-HCl) using human-derived histamine H4 receptor forced expression CHO-K1 cell membrane fraction (PerkinElmer) and radioligand [3H] -Histine (PerkinElmer) The receptor binding assay was performed in pH 7.4, 5 mM EDTA).
[3H] -Histamine having a final concentration of 15 nM was added to a binding buffer in which 15 μg of the histamine H4 receptor-expressing membrane fraction was suspended, and incubated at a reaction volume of 150 μL at room temperature for 60 minutes. Nonspecific binding was determined by incubating in the presence of 100 μM unlabeled histamine dihydrochloride (Nacalai Tesque). Membrane fractions were collected on 0.5% PEI coated Unifilterplate GF / B (PerkinElmer) by rapid filtration using a PerkinElmer cell harvester and washed 6 times with 350 μL ice-cold 50 mM Tris-HCl, pH 7.4. The filter was air-dried, mixed with a scintillation cocktail Microscinti-MS (PerkinElmer), and the radioactivity trapped on the filter was measured with a Topcount liquid scintillation counter (PerkinElmer).
By conducting the above reaction in the presence of the compound, the ability of the test compound to compete with [3H] -histamine was measured. A 6-point dose response curve was generated by the compound dilution series, and IC 50 was determined using Excel and XL-fit. The Ki value was derived by converting IC 50 using the Cheng-Prusoff equation.
本発明化合物のヒスタミンＨ４受容体の結合試験の結果を以下の表に示す。 The results of the binding test of the compound of the present invention for histamine H4 receptor are shown in the following table.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
試験例　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行う。 Test Example CYP3A4 Fluorescence MBI Test The CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (BFC) as a CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme. The reaction is debenzylated to produce a metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC) that emits fluorescence.
　反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。 The reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 μmol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μmol / L (6 points) ).
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定する。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ） Enzyme and test drug solution are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) with the above pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate. A part of the solution was transferred so as to be diluted by 1/10, and a reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction). After reaction for a predetermined time, acetonitrile / 0.5 mol / L The reaction is stopped by adding Tris (trishydroxyaminomethane) = 4/1. In addition, NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer. Start the reaction with the part as the indicator. After the reaction for a predetermined time, the reaction is stopped by adding acetonitrile / 0.5 mol / L Tris (trishydroxyaminomethane) = 4/1. The fluorescence value of 7-HFC, which is a metabolite, is measured using a fluorescent plate reader on the plate on which each index reaction has been performed. (Ex = 420nm, Em = 535nm)
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とする。
（結果）
Ｉ－０４５：　　（－）
Ｉ－０５７：　　（－）
Ｉ－０６９：　　（－）
The control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated. Used to calculate IC 50 by inverse estimation with a logistic model. The case where the difference in IC 50 value is 5 μM or more is (+), and the case where it is 3 μM or less is (−).
(result)
I-045: (-)
I-057: (-)
I-069: (-)
試験例　　ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、　デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。 Test Example CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes ), Methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4). The degree to which the amount of product produced is inhibited by the test compound is evaluated.
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５　μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００　μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０　μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１　μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；被検薬物濃度、１、５、１０、２０　μｍｏｌ／Ｌ（４点）。 The reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 μmol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 μmol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 μmol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 μmol / L dextromethorphan ( CYP2D6), 1 μmol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test drug concentration 1, 5, 10, 20 μmol / L (4 points).
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ　緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体　（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。 As a reaction solution in a 96-well plate, 5 kinds of each substrate, human liver microsome, and test drug are added in the above composition in 50 mM Hepes buffer solution, and NADPH as a coenzyme is added to start a metabolic reaction as an index. After the reaction at 37 ° C. for 15 minutes, the reaction is stopped by adding a methanol / acetonitrile = 1/1 (v / v) solution. After centrifuging at 3000 rpm for 15 minutes, resorufin (CYP1A2 metabolite) in the supernatant of the centrifugation was analyzed with a fluorescent multi-label counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) are quantified by LC / MS / MS.
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
（結果）
Ｉ－０４５：　５種　＞２０μｍｏｌ／ｌ
Ｉ－０５７：　５種　＞２０μｍｏｌ／ｌ
Ｉ－０６９：　５種　＞２０μｍｏｌ／ｌ
The control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated. Used to calculate IC 50 by inverse estimation with a logistic model.
(result)
I-045: 5 types> 20 μmol / l
I-057: 5 types> 20 μmol / l
I-069: 5 types> 20 μmol / l
試験例　代謝安定性試験
　文献（Japanese journal of pharmacology, 33 (1), p.41-56, Feb 1983）に準じて調製したプールドラット肝ミクロソームおよび市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。 Test example Metabolic stability test Using a pooled rat liver microsome prepared according to the literature (Japanese journal of pharmacology, 33 (1), p.41-56, Feb 1983) and a commercially available pooled human liver microsome, The reaction is performed for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
　ラットおよびヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇ　タンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、　１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、　１０　ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０　μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍＭ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。
（結果）
Ｉ－０１８（化合物濃度；２μｍｏｌ／ｌ）：　（ヒト）９７．９％、（ラット）９０％
Ｉ－０４２（化合物濃度；２μｍｏｌ／ｌ）：　（ヒト）１０１％、（ラット）７４％
Ｉ－０４５（化合物濃度；２μｍｏｌ／ｌ）：　（ヒト）９０．７％、（ラット）７７％
Ｉ－０５７（化合物濃度；０．５μｍｏｌ／ｌ）：　（ヒト）１０４％、（ラット）６９％
1 mmol / L NADPH in 0.2 mL buffer (50 mmol / L tris-HCl pH 7.4, 150 mmol / L potassium chloride, 10 mmol / L magnesium chloride) containing 0.5 mg protein / mL rat and human liver microsomes The reaction is carried out at 37 ° C. for 0 minutes or 30 minutes in the presence (oxidative reaction). After the reaction, 50 μL of the reaction solution is added to 100 μL of methanol / acetonitrile = 1/1 (v / v) solution, mixed, and centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes. The test compound in the centrifugal supernatant is quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction is calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%. The hydrolysis reaction is performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction is performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation is performed thereafter.
(result)
I-018 (compound concentration; 2 μmol / l): (human) 97.9%, (rat) 90%
I-042 (compound concentration; 2 μmol / l): (human) 101%, (rat) 74%
I-045 (compound concentration; 2 μmol / l): (human) 90.7%, (rat) 77%
I-057 (compound concentration; 0.5 μmol / l): (human) 104%, (rat) 69%
試験例　ＢＡ及び全身クリアランス試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用する。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更する）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び全身クリアランス（Ｃｌｔ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
（結果）ラット、経口投与１ｍｇ／ｋｇでの値を示す。
ＢＡ値
Ｉ－００４：　２０％
Ｉ－０３２：　３７％
Ｉ－０３３：　３０％
Ｉ－０５７：　７４％
Ｉ－０６１：　３２％
Ｃｌｔ値
Ｉ－００４：　３３ ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
Ｉ－０４２：　２７ ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
Ｉ－０５７：　３７ ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
Test Example BA and systemic clearance test Examination of oral absorbability Experimental materials and methods (1) Animals used: Mice or rats are used.
(2) Breeding conditions: Mice and rats are allowed to freely take solid feed and sterilized tap water.
(3) Setting of dosage and grouping: oral administration and intravenous administration are administered at a predetermined dosage. Set the group as follows. (Dosage varies for each compound)
Oral administration 1-30 mg / kg (n = 2-3)
Intravenous administration 0.5-10 mg / kg (n = 2-3)
(4) Preparation of administration solution: Oral administration is administered as a solution or suspension. Intravenous administration is administered after solubilization.
(5) Administration method: Oral administration is forcibly administered into the stomach with an oral sonde. Intravenous administration is performed from the tail vein using a syringe with an injection needle.
(6) Evaluation items: Blood is collected over time, and the drug concentration in plasma is measured using LC / MS / MS.
(7) Statistical analysis: For the plasma concentration transition, the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and systemic clearance (Clt) were calculated using the non-linear least squares program WinNonlin (registered trademark). Bioavailability (BA) is calculated from the AUC of the intravenous administration group.
(Results) Values for rats, orally administered at 1 mg / kg are shown.
BA value I-004: 20%
I-032: 37%
I-033: 30%
I-057: 74%
I-061: 32%
Clt value I-004: 33 mL / min / kg
I-042: 27 mL / min / kg
I-057: 37 mL / min / kg
試験例　ＦＡＴ試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
Test example FAT test Cryopreserved Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain 20 μL was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and cultured at 37 ° C for 10 hours before shaking. To do. For TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution was centrifuged (2000 × g, 10 minutes) to remove the culture solution, and 9 mL of Micro F buffer solution (K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.25 g / L, MgSO 4 · 7H 2 0: 0.1 g / L), 110 mL of Exposure Add to medium (biotin: 8 μg / mL, histidine: 0.2 μg / mL, glucose: MicroF buffer containing 8 mg / mL), TA100 strain to 3.16 mL bacterial solution, add 120 mL of exposure medium to test medium To prepare. Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 μg / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 μg / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 μL and test bacterial solution 588 μL (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 μL and S9 mix 90 μL of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C. for 90 minutes. 2300 μL of 460 μL of bacterial solution exposed to the test substance in Indicator medium (MicroF buffer containing biotin: 8 μg / mL, histidine: 0.2 μg / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 μg / mL) Add 50 μL each to a 48-well / dose microplate and incubate at 37 ° C for 3 days. Since wells containing bacteria that have acquired growth ability due to mutations in the amino acid (histidine) synthase gene turn from purple to yellow due to pH change, count the number of bacterial growth wells that turn yellow in 48 wells per dose. Evaluation is made in comparison with the negative control group.
試験例　溶解性試験
　化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍＭ化合物溶液を調製し、化合物溶液６　μＬをｐＨ　６．８　人工腸液（０．２　ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液　２５０　ｍＬ　に　０．２　ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ　試液　１１８　ｍＬ、水を加えて　１０００　ｍＬ　とする）　５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝　１／１にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてろ液中濃度を測定する。
（結果）
Ｉ－０３２：　＞５０μｍｏｌ／ｌ
Ｉ－０３３：　＞５０μｍｏｌ／ｌ
Test Example Solubility test The solubility of a compound is determined under the conditions of addition of 1% DMSO. Prepare a 10 mM compound solution in DMSO, add 6 μL of the compound solution to pH 6.8 artificial intestinal fluid (0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution 250 mL, 0.2 mol / L NaOH test solution 118 mL, water Add to 1000 mL) Add to 594 μL. After allowing to stand at 25 ° C. for 16 hours, the mixed solution is subjected to suction filtration. The filtrate is diluted 2-fold with methanol / water = 1/1, and the concentration in the filtrate is measured by HPLC or LC / MS / MS by the absolute calibration method.
(result)
I-032:> 50 μmol / l
I-033:> 50 μmol / l
試験例　ｈＥＲＧ試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られるIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価する。
（結果）化合物濃度１μmol/ｌでの阻害率を示す。
Ｉ－０６９：　１％
Test example hERG test A delay that plays an important role in the ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation Consider the effect on rectified K + current (I Kr ).
Using a fully automatic patch clamp system (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) and holding the cells at a membrane potential of -80 mV using the whole cell patch clamp method, a +50 mV depolarization stimulus was further applied for 2 seconds. Record the I Kr elicited when a 50 mV repolarization stimulus is applied for 2 seconds. After the generated current stabilizes, the extracellular fluid (NaCl: 137 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2・ 2H 2 O: 1.8 mmol / L, MgCl 2 · 6H 2 O: 1 mmol / L, glucose: 10 mmol / L, HEPES ( 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid, 4- (2- hydroxyethyl) -1-piperazine-ethanesulfonic acid): 10 mmol / L, pH = 7.4) is applied to the cells for 10 minutes at room temperature. From the obtained I Kr , the absolute value of the maximum tail current is measured using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance is calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the test substance on I Kr is evaluated.
(Result) The inhibition rate at a compound concentration of 1 μmol / l is shown.
I-069: 1%
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　 　10 mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　700 mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　274 mg
　　　　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 16 mg
　式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5～1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。 Formulation Example 1
A granule containing the following ingredients is produced.
Ingredient Compound represented by formula (I) 10 mg
Lactose 700 mg
Corn starch 274 mg
HPC-L 16 mg
The compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. Add HPC-L (low-viscosity hydroxypropylcellulose) aqueous solution to the powder mixture, knead, granulate (extruded granulation pore size 0.5-1mm), and dry. The obtained dried granules are combed with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　 15 mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 90 mg
　　　　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　 42 mg
　　　　　　HPC-L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 3 mg
　式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。 Formulation Example 2
A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
Ingredient Compound represented by formula (I) 15 mg
Lactose 90 mg
Corn starch 42 mg
HPC-L 3 mg
The compound of formula (I), lactose, is passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, and the HPC-L solution is added to the mixed powder to knead, granulate and dry. After sizing the obtained dry granules, 150 mg thereof is filled into No. 4 hard gelatin capsules.
製剤例３
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　   10 mg
　　　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 90 mg
　　　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　 30 mg
　　　　　　CMC-Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　   15 mg
　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　5 mg
　式（Ｉａ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。 Formulation Example 3
A tablet containing the following ingredients is produced.
Ingredient Compound represented by formula (I) 10 mg
Lactose 90 mg
Microcrystalline cellulose 30 mg
CMC-Na 15 mg
Magnesium stearate 5 mg
The compound of formula (Ia), lactose, microcrystalline cellulose, CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed. The mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. This mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
製剤例４
　以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　 3 mg
　　　　　　非イオン界面活性剤　　　　　　　　　　　　　15 mg
　　　　　　注射用精製水　　　　　　　　　　　　　　　　 1 ml Formulation Example 4
The following ingredients are heated and mixed and then sterilized to give an injection.
Ingredient Compound represented by formula (I) 3 mg
Nonionic surfactant 15 mg
Purified water for injection 1 ml
製剤例５
　以下の成分を含有するハップ剤を製造する。
　成分　　　式（Ｉ）で示される化合物　　　　　　　　　　　　　　　 50 mg
　　　　　　水性基剤（5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精製水）950mg
　　　　　　グリセリン
　　　　　　カオリン
　　　　　　ポリビニルアルコール水溶液
　水性基剤に化合物（Ｉ）を添加し、超音波を15分ほど照射した後、十分に攪拌し、溶液とする。グリセリン5部、カオリン1部、ポリビニルアルコール水溶液5部を均一に混合し、調製した溶液1部を添加する。これをさらに混合してペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステルフィルムで覆い、ハップ剤とする。

　本出願は、日本で出願された特願２００９－２０００９４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Formulation Example 5
A haptic agent containing the following components is produced.
Ingredient Compound represented by formula (I) 50 mg
Aqueous base (5% ethanol / 5% butylene glycol / 90% purified water) 950 mg
Glycerin Kaolin Polyvinyl alcohol aqueous solution Compound (I) is added to an aqueous base, and after ultrasonic irradiation for about 15 minutes, the solution is sufficiently stirred to obtain a solution. 5 parts of glycerin, 1 part of kaolin and 5 parts of an aqueous polyvinyl alcohol solution are uniformly mixed, and 1 part of the prepared solution is added. This is further mixed to obtain a paste, which is coated on a non-woven fabric and covered with a polyester film to obtain a happing agent.

This application is based on patent application No. 2009-200094 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.
　本発明の化合物は、ヒスタミンＨ４受容体に対する調節作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患；慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、狼瘡、アテローム硬化症などの炎症性疾患；神経性疼痛または侵害性疼痛を含む疼痛緩和などに対して有用である。 The compound of the present invention has a modulatory action on the histamine H4 receptor, and diseases or conditions involving the histamine H4 receptor such as bronchial asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), etc. Diseases; rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, psoriasis, inflammatory colitis, ulcerative colitis, lupus, atherosclerosis, and other inflammatory diseases; pain relief including neuropathic or nociceptive pain Useful for.

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール（ただし、ＲａおよびＲｂが同時に水素ではない）；または、
    ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素ではない）；または、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
    －Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
    ｐは、０～２の整数；
    ＝Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
    Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
    ２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
    ｎは、０～４の整数；
    Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
    １つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示されるＡ環を形成してもよい
    （式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）］で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するヒスタミンＨ４調節剤。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl (wherein R a and R b are not hydrogen at the same time); or
    R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
    R 3a and R 3b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (provided that R 3a and R 3b is not simultaneously hydrogen); or
    R 3a and R 3b together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
    —X— represents —O— or —S (O) p—;
    p is an integer from 0 to 2;
    = Y is = O or = S;
    Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or non-substituted Substituted heteroaryloxy; and / or
    Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
    n is an integer from 0 to 4;
    R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
    A single R 1 and R 2 together form the formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (Wherein A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring) A histamine H4 modulator comprising a salt or a solvate thereof.
  2. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール（ただし、ＲａおよびＲｂが同時に水素ではない）；または、
    ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素ではない）；または、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
    －Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
    ｐは、０～２の整数；
    ＝Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
    Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
    ２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
    ｎは、０～４の整数；
    Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
    １つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示されるＡ環を形成してもよい
    （式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）；
    ただし、Ｒ２は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で示される基ではなく；
    －Ｘ－が－Ｏ－であり、ＲａまたはＲｂが、

    で示される基である場合、Ｒ１は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で示される基ではない］
    で示される化合物（ただし、
    以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    を除く）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl (wherein R a and R b are not hydrogen at the same time); or
    R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
    R 3a and R 3b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (provided that R 3a and R 3b is not simultaneously hydrogen); or
    R 3a and R 3b together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
    —X— represents —O— or —S (O) p—;
    p is an integer from 0 to 2;
    = Y is = O or = S;
    Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or non-substituted Substituted heteroaryloxy; and / or
    Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
    n is an integer from 0 to 4;
    R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
    A single R 1 and R 2 together form the formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    (Wherein the A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring);
    However, R 2 is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Rather than the group indicated by
    —X— is —O—, and R a or R b is

    R 1 is a group represented by
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    It is not a group indicated by
    A compound represented by (however,
    The following compounds:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  3. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    ［式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール（ただし、ＲａおよびＲｂが同時に水素ではない）；または、
    ＲａおよびＲｂが一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基（ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが同時に水素ではない）；または、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成してもよく；
    －Ｘ－は、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－；
    ｐは、０～２の整数；
    ＝Ｙは、＝Ｏまたは＝Ｓ；
    Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および／または、
    ２つのＲ１が、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
    ｎは、０～４の整数；
    Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；または、
    １つのＲ１とＲ２が、一緒になって、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    で示されるＡ環を形成してもよい
    （式中、Ａ環は置換もしくは非置換の非芳香族複素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環）;
    ただし、Ｒ２は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    で示される基ではなく；
    －Ｘ－が－Ｓ－である場合、＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）は、
    置換もしくは非置換の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－２－イリデン、置換もしくは非置換の２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－イリデンおよび置換もしくは非置換のインドリン－２－イリデンではなく；
    Ｘが－Ｏ－であり、ＲａまたはＲｂが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    で示される基である場合、Ｒ１は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    で示される基ではない］
    で示される化合物（ただし、
    以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    を除く）、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Wherein R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl (wherein R a and R b are not hydrogen at the same time); or
    R a and R b taken together = C (R 3a ) (R 3b );
    R 3a and R 3b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (provided that R 3a and R 3b is not simultaneously hydrogen); or
    R 3a and R 3b together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group;
    —X— represents —O— or —S (O) p—;
    p is an integer from 0 to 2;
    = Y is = O or = S;
    Each R 1 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or non-substituted Substituted heteroaryloxy; and / or
    Two R 1 may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
    n is an integer from 0 to 4;
    R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; or
    A single R 1 and R 2 together form the formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    (Wherein the A ring is a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring);
    Where R 2 is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    Rather than the group indicated by
    When —X— is —S—, ═C (R 3a ) (R 3b ) is
    Substituted or unsubstituted 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] thiazin-2-ylidene, substituted or unsubstituted 2H-benzo [b] [1,4] thiazine-ylidene and substituted or Not unsubstituted indoline-2-ylidene;
    X is —O— and R a or R b is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    R 1 is a group represented by
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    It is not a group indicated by
    A compound represented by (however,
    The following compounds:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  4. ＝Ｙが、＝Ｏである、請求項３記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to claim 3, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or solvate thereof, wherein ═Y is ═O.
  5. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、Ｘ、Ｒ２、ＲａおよびＲｂは、請求項３と同意義；
    Ｒ１ａは、ハロゲン；
    Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、および／または、
    ２つのＲ１ｂが、隣接する炭素原子に結合して、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
    ｑは０～３の整数）で示される、請求項３記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。     Formula (II):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    Wherein X, R 2 , R a and R b are as defined in claim 3;
    R 1a is halogen;
    R 1b are each independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, Carbamoyl, sulfamoyl, sulfonyloxy, sulfinyl, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy And / or
    Two R 1b may be bonded to adjacent carbon atoms to form a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring;
    The compound according to claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein q is an integer of 0 to 3.
  6. ＲａとＲｂが、一緒になって＝Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）である、請求項３～５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof according to any one of claims 3 to 5, wherein R a and R b are ═C (R 3a ) (R 3b ) together. .
  7. ＲａとＲｂが、一緒になって
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    （式中、Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノ；
    －Ｚ－は、－Ｃ（Ｒ１１）－または－Ｎ－；
    Ｒ１１は、水素または置換もしくは非置換アルキル；
    Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；および/または、
    ２つのＲ５が、以下のａ）～ｄ）：
    ａ）同一の炭素原子に結合する２つのＲ５が、＝Ｏならびに＝ＮＲ７、
    ｂ）同一の炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）ｘ－、
    ｃ）隣接する炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｙ－、および
    ｄ）隣接しない異なる炭素原子に結合する２つのＲ５が、－（ＣＲ１０ａＲ１０ｂ）ｚ－；
    から選択される１以上の基を形成してもよく（ただし、Ｒ５は、ｂ）群、ｃ）群およびｄ）群から同時に２以上選択される場合はない）；
    Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
    Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル；
    ｒは、０～４の整数；
    ｘは、２～７の整数；
    ｙは、１～５の整数；
    ｚは、１～３の整数）
    である、請求項３～６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。     R a and R b come together
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    Wherein R 4 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino;
    —Z— represents —C (R 11 ) — or —N—;
    R 11 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
    Each R 5 is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or Unsubstituted alkynyloxy, hydroxy, cyano, nitro, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted or unsubstituted heteroaryloxy; and Or
    Two R 5 are a) to d) below:
    a) two R 5 bonded to the same carbon atom are ═O and ═NR 7 ,
    b) two R 5 bonded to the same carbon atom are- (CR 8a R 8b ) x-,
    c) two R 5 bonded to adjacent carbon atoms are-(CR 9a R 9b ) y-, and d) two R 5 bonded to different non-adjacent carbon atoms are- (CR 10a R 10b ) z -;
    One or more groups selected from (wherein R 5 is not selected from two or more groups from b), c) and d) simultaneously);
    R 6 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group Substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl;
    R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, hydroxy or substituted or unsubstituted alkyloxy;
    R 8a , R 8b , R 9a , R 9b , R 10a and R 10b are each independently hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
    r is an integer from 0 to 4;
    x is an integer of 2 to 7;
    y is an integer of 1 to 5;
    z is an integer of 1 to 3)
    The compound according to any one of claims 3 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  8. ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項３～５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof according to any one of claims 3 to 5, which is a substituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl. Japanese products.
  9. Ｒａが、水素；
    Ｒｂが、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項３～５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。     R a is hydrogen;
    R b is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  10. －Ｘ－が、－Ｏ－である、請求項３～９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to any one of claims 3 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein -X- is -O-.
  11. Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、スルホニル、カルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項３～１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, sulfonyl, carbamoyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted The compound according to any one of claims 3 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is a non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl. .
  12. 請求項３～１１のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 3 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  13. ヒスタミンＨ４調節剤である、請求項２または１２記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 2 or 12, which is a histamine H4 modulator.
  14. 請求項３～１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防方法。 Treatment of a disease or condition involving histamine H4 receptor, and / or administration of a compound according to any one of claims 3 to 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof Prevention method.
  15. ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患または状態の治療および／または予防のための、請求項３～１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to any one of claims 3 to 11, its pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof for the treatment and / or prevention of a disease or condition involving histamine H4 receptor.
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