JPH0681753B2

JPH0681753B2 - Treatment for spinocerebellar degeneration

Info

Publication number: JPH0681753B2
Application number: JP12526087A
Authority: JP
Inventors: 実山本; 理央清水
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-21
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 1994-10-19
Anticipated expiration: 2009-10-19
Also published as: JPS63290876A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は，下記式（Ｉ）で示されるＮ−（２−アゼチジ
ノン−４−カルボニル）ヒスチジルプロリンアミド又は
その塩を有効成分とする脊髄小脳変性症治療剤に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Field of Industrial Application) The present invention uses N- (2-azetidinone-4-carbonyl) histidylproline amide represented by the following formula (I) or a salt thereof as an active ingredient. The present invention relates to a therapeutic agent for spinocerebellar degeneration.

（発明の背景）脊髄小脳変性症は，小脳皮質，小脳求心路，あるいは体
固有知覚路の変性に基づく運動神経調節機構の障害を主
症状とする疾患群であり，主な疾患としては晩発性皮質
性小脳萎縮症（LCCA），オリーブ（核）・橋・小脳萎縮
症（OPCA），フリードライヒ（Friedreich）病などがあ
る。 (Background of the Invention) Spinocerebellar degeneration is a group of diseases whose main symptom is a disorder of motor nerve regulatory mechanism based on degeneration of cerebellar cortex, cerebellar afferents, or body proper sensory tracts. Corticocerebellar atrophy (LCCA), olive (nucleus) / pons / cerebellar atrophy (OPCA), Friedreich disease, etc.

脊髄小脳変性症は，その多くは中年以降に発症し，徐々
にではあるが，起立運動障害，歩行運動障害などの運動
障害が常に進行し，最終的には就床を余儀なくされるに
至る難病であり，その発症原因については未だ解明され
ていない。Spinocerebellar ataxia often develops after middle age, and gradually, but gradually, movement disorders such as standing movement disorder and gait movement disorder progress, eventually leading to the need to go to bed. It is an incurable disease and its cause has not been clarified yet.

脊髄小脳変性症に対しては，つい最近まで決定的な治療
法はなかった。しかし，昭和50年に組織された厚生省の
特定疾患脊髄小脳変性症調査研究班における研究により
視床下部ホルモンであるTRH（サイロトロピン放出ホル
モン,Thyrotropin releasing hormone,一般名プロチレ
リン，化学名Ｌ−ピロダルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリンアミド）が上記運動失調に対して効果を示す
ことが確認され，引き続き厚生省脊髄小脳変性症治療剤
開発研究班において,TRH及びそのアナローグを中心に開
発研究が進められ，昭和60年４月に酒石酸プロチレリン
の一般の使用が認可され，上市に到っている。Until recently, there was no definitive cure for spinocerebellar degeneration. However, TRH (thyrotropin releasing hormone, Thyrotropin releasing hormone, generic name protyrelin, chemical name L-pyrodartamyl-L), which is a hypothalamic hormone, was found by a research conducted by the Ministry of Health and Welfare's research group for specific disease spinocerebellar degeneration. -Histidyl-L
-Prolinamide) was confirmed to be effective against the above-mentioned ataxia, and the research and development group for the treatment agent for spinocerebellar degeneration of the Ministry of Health and Welfare continued with development research centering on TRH and its analogs, April 1985. It has been approved for general use of protirelin tartrate and is now on the market.

また，上記TRHの他,TRHのピログルタミル部分の低級ア
ルキル置換体，プロリン部分の低級アルキル置換体であ
る化合物やプロリン部分が1,3−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸アミド又はその低級アルキル置換体である化合
物などが，脊髄小脳変性症等による運動失調に対しても
有用であるとする特許文献特開昭59-155346号及び同60-
190795号公報が知られている。In addition to the above TRH, a compound which is a lower alkyl-substituted product of the pyroglutamyl portion of TRH, a lower alkyl-substituted product of the proline portion, or a proline portion is a 1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid amide or a lower alkyl-substituted product thereof. Patent Documents disclosed in JP-A-59-155346 and JP-A-60-155, wherein certain compounds are also useful for ataxia due to spinocerebellar degeneration
No. 190795 is known.

一方，本発明の有効成分であるＮ−（２−アゼチジノン
−４−カルボニル）ヒスチジルプロリンアミド（Ｉ）
は，出願人会社の研究者らによって初めて合成された化
合物であり，中枢神経系（CNS）に対する強力かつ選択
的な作用を有することが知られている（特開昭59-22518
2号公報，同60-172996号公報参照）。On the other hand, N- (2-azetidinone-4-carbonyl) histidylprolinamide (I), which is the active ingredient of the present invention,
Is a compound first synthesized by researchers of the applicant company, and is known to have a strong and selective action on the central nervous system (CNS) (Japanese Patent Laid-Open No. 59-22518).
No. 2 and No. 60-172996).

しかし，本発明の有効成分（Ｉ）は，前記TRHや特開昭5
9-155346号及び同60-190795号公報に示された化合物と
は，その構造を異にする化合物である。また，本発明の
化合物（Ｉ）を開示した特開昭59-225182号公報や同60-
172996号公報には,CNSに対する作用として種々の有用性
が明らかにされているが，主として意識障害の改善治療
剤としての有用性が開示されているに過ぎず，化合物
（Ｉ）が脊髄小脳変性症の治療剤，殊にその運動失調の
改善治療剤として有用であることは，具体的には何ら示
されていない。However, the active ingredient (I) of the present invention is the same as TRH or JP-A-5-
The compounds shown in 9-155346 and 60-190795 are compounds having different structures. Further, JP-A-59-225182 and JP-A-60-225182, which disclose the compound (I) of the present invention,
172996 discloses various usefulness as an action on CNS, but only discloses usefulness as a therapeutic agent for improving consciousness disorder, and compound (I) is cerebellar degeneration in the spinal cord. It has not been specifically shown to be useful as a therapeutic agent for dysfunction, especially as an ameliorating agent for ataxia.

本発明の目的は，優れた脊髄小脳変性症治療剤の提供に
ある。また，本発明の目的は，化合物（Ｉ）の新たな薬
理効果の発見に基づく新用途の薬剤の提供にある。An object of the present invention is to provide an excellent therapeutic agent for spinocerebellar degeneration. Another object of the present invention is to provide a drug for new use based on the discovery of a new pharmacological effect of compound (I).

（解決の手段）本発明者らは，化合物（Ｉ）の薬効薬理研究を鋭意検討
してきたところ，化合物（Ｉ）が脊髄小脳変性症治療剤
として知られているTRHより，その作用が著しく強力で
あることを見出し，本発明に至った。(Means for Solution) The inventors of the present invention have made extensive studies on the pharmacological effect of compound (I). As a result, compound (I) has a significantly stronger action than TRH, which is known as a therapeutic agent for cerebellar cerebellar degeneration. Therefore, the present invention has been completed.

すなわち，本発明は，化合物（Ｉ）［Ｎ−（２−アゼチ
ジノン−４−カルボニル）ヒスチジルプロリンアミド］
又はその塩を有効成分とする脊髄小脳変性症治療剤をそ
の構成とする。That is, the present invention provides compound (I) [N- (2-azetidinone-4-carbonyl) histidylprolinamide].
Alternatively, a therapeutic agent for spinocerebellar degeneration containing its salt as an active ingredient is included in the composition.

以下，本発明の化合物及び用途につき更に詳述する。Hereinafter, the compound and use of the present invention will be described in more detail.

（化合物）本発明の化合物（Ｉ）は,3個の不斉炭素原子を有してお
り，それに基づく立体異性体及びそれらの混合物の全て
が含まれるが，中でもＮ^α−［（Ｓ）−２−アゼチジノ
ン−４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミドが最も好適な化合物として挙げられる。(Compound) The compound (I) of the present invention has three asymmetric carbon atoms, and includes all stereoisomers and mixtures thereof, among which N ^α -[(S)- 2-Azetidinone-4-carbonyl] -L-histidyl-L-prolinamide is mentioned as the most preferred compound.

また，本発明化合物（Ｉ）は，無水物の他に1/2水和物,
1水和物,2水和物など種々の水和物結晶となる（特願昭6
1-288605号参照）。本発明の化合物（Ｉ）には無水物及
びその各水和物が包含される。In addition, the compound (I) of the present invention includes a hemihydrate, in addition to an anhydride,
Various hydrate crystals such as monohydrate and dihydrate are obtained (Japanese Patent Application No.
1-288605). The compound (I) of the present invention includes an anhydride and each hydrate thereof.

また，化合物（Ｉ）は塩を形成する。従って，本発明の
有効成分には化合物（Ｉ）の塩が包含される。かかる塩
としては薬理学上許容される無毒性の塩が挙げられ，具
体的には例えば塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫
酸，硝酸，リン酸などの鉱酸，ギ酸，酢酸，シュウ酸，
コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，
クエン酸，酒石酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸等の有機酸，グルタミン酸，アスパラギン酸等の酸性
アミノ酸等との酸付加塩やアンモニウム塩が挙げられ
る。Further, the compound (I) forms a salt. Therefore, the active ingredient of the present invention includes a salt of compound (I). Examples of such salts include pharmacologically acceptable non-toxic salts, specifically, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, Oxalic acid,
Succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid,
Examples thereof include organic acids such as citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, acid addition salts with acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid, and ammonium salts.

化合物（Ｉ）は，公知ペプチド合成法のいずれかを用い
て，具体的には前記特開昭59-225182号や同60-172996号
公報に例示された合成法により，容易に入手することが
できる。また，化合物（Ｉ）の塩は化合物（Ｉ）を通常
の造塩反応に付すこと等により容易に入手しうる。さら
に，化合物（Ｉ）の水和物は1/2水和物について特開昭5
9-225182号や同60-172996号公報実施例１により，無水
物やその他の水和物は前記特願昭61-288605号明細書に
記載した方法によって容易に入手可能である。The compound (I) can be easily obtained by any of the known peptide synthesis methods, specifically by the synthesis methods exemplified in the above-mentioned JP-A-59-225182 and JP-A-60-172996. it can. Further, the salt of compound (I) can be easily obtained by subjecting compound (I) to an ordinary salt-forming reaction. Further, regarding the hydrate of compound (I), a hemihydrate is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No.
According to Example 1 of 9-225182 and 60-172996, the anhydride and other hydrates can be easily obtained by the method described in the above-mentioned Japanese Patent Application No. 61-288605.

（用途）本発明にいう脊髄小脳変性症とは，脊髄小脳系の変性に
起因する運動神経調節機構の障害を主症状とする疾患群
をいい，具体的な疾患としては，前記LCCA,OPCA,フリー
ドライヒ病に限らず，メンゼル（Menzel）型，ホルメス
（Holmes）型，ラムゼイハント（Ramsay Hunt）型な
ど該疾患群に含まれる脊髄型，脊髄小脳型，小脳型の全
ての疾患が挙げられる。(Use) The spinocerebellar degeneration referred to in the present invention refers to a group of diseases whose main symptom is a disorder of the motor nerve regulatory mechanism caused by degeneration of the spinocerebellar system. Specific diseases include the LCCA, OPCA, Not only Friedreich's disease, but also all diseases of spinal cord type, spinocerebellar type, and cerebellar type included in the disease group such as Menzel type, Holmes type, and Ramsay Hunt type.

（製剤，投与方法，投与量）本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分とする脊髄
小脳変性症治療剤は有効成分をそのまま散剤とすること
も可能であるが，通常慣用の製剤化手段，特にペプチド
の製剤化手段を適用して製剤とされる。製剤化は適宜の
薬理学的に許容される担体，賦形剤，希釈剤，安定化
剤，保存剤等と混合し，適宜の剤形，例えば注射剤（静
脈内，皮下，筋肉内），散在，細粒剤，顆粒剤，錠剤，
丸剤，カプセル剤，坐剤などに，常法に従って調整する
ことにより行なわれる。(Formulation, Administration Method, Dose) The therapeutic agent for spinocerebellar degeneration containing the compound (I) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient may be used as an active ingredient as it is, but it is usually a conventional formulation. Means, in particular peptide formulation means, is applied to prepare a formulation. Formulation is carried out by mixing with a suitable pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, stabilizer, preservative, etc., and in a suitable dosage form such as injection (intravenous, subcutaneous, intramuscular), Scattered, fine granules, granules, tablets,
Pills, capsules, suppositories, etc. are prepared according to a conventional method.

投与は，経口的または非経口的に行なわれる。投与量
は，投与対象の年令，体重，症状，投与ルートなどによ
って異るが，例えば注射の場合約0.001〜10mg好ましく
は0.01〜0.1mg（１回投与量）であり，経口の場合約0.0
05〜500mg好ましく0.1〜10mg（１回投与量）である。Administration is oral or parenteral. The dose varies depending on the age, weight, symptom, administration route, etc. of the administration subject, but is, for example, about 0.001 to 10 mg in the case of injection, preferably 0.01 to 0.1 mg (single dose), and about 0.0 in the case of oral administration.
The dose is 05 to 500 mg, preferably 0.1 to 10 mg (single dose).

（発明の効果）本発明は，従来公知のTRH製剤よりも格別優れた脊髄小
脳変性症治療剤を提供できた点に顕著な効果を有する。
殊に本発明の有効成分がその運動失調改善作用に優れて
いるので，本発明は格別優れた脊髄小脳変性症の運動失
調改善剤を提供できた点に特に顕著な効果を奏するもの
である。(Effect of the Invention) The present invention has a remarkable effect in that it can provide a therapeutic agent for spinocerebellar degeneration that is exceptionally superior to conventionally known TRH preparations.
In particular, since the active ingredient of the present invention is excellent in its ataxia-improving action, the present invention has a particularly remarkable effect in that it can provide a particularly excellent agent for improving ataxia of spinocerebellar degeneration.

（実施例）以下に実施例（処方例，薬理効果試験，急性毒性試験）
を掲記し本発明を詳細に説明する。(Example) The following example (prescription example, pharmacological effect test, acute toxicity test)
The present invention will be described in detail.

処方例注射剤１アンブル中，マンニトール10mgと共に,N−（（Ｓ）−
２−アゼチジノン−４−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミドを0.025mgあるいは0.05mg含有す
る凍結乾燥製剤を調整し，これをそれぞれ1mlの滅菌生
理食塩水に溶解して注射剤とする。Prescription example Injection In one amble, N-((S)-with 10 mg mannitol
A lyophilized preparation containing 0.025 mg or 0.05 mg of 2-azetidinone-4-carbonyl) -L-histidyl-L-proline amide is prepared and dissolved in 1 ml of sterile physiological saline to prepare an injection.

錠剤Ｎ^α−（（Ｓ）−２−アゼチジノン−４−カルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド0.25重量部及び
乳糖7.5重量部を混合し，この混合物に乳糖44.4重量
部，結晶セルロース2.25重量部及びステアリン酸マグネ
シウム0.4重量部を加えて均一に混合し，打錠機を用い
て加圧成形し75mg/錠の錠剤とする。Tablet N ^α -((S) -2-azetidinone-4-carbonyl)
0.25 parts by weight of L-histidyl-L-prolinamide and 7.5 parts by weight of lactose were mixed, and 44.4 parts by weight of lactose, 2.25 parts by weight of crystalline cellulose and 0.4 parts by weight of magnesium stearate were added to this mixture and mixed uniformly. Press to form 75mg / tablet tablets using a tablet machine.

カプセル剤Ｎ^α−（（Ｓ）−２−アゼチジノン−４−カルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド0.5重量部及び
乳糖10重量部を混合粉砕し，この混合物に乳糖137.5重
量部，トウモロコシデンプン60重量部及びステアリン酸
マグネシウム2.0重量部を加えて均一に混合する。Capsule N ^α -((S) -2-azetidinone-4-carbonyl)
0.5 parts by weight of -L-histidyl-L-prolinamide and 10 parts by weight of lactose are mixed and ground, and 137.5 parts by weight of lactose, 60 parts by weight of corn starch and 2.0 parts by weight of magnesium stearate are added to this mixture and mixed uniformly.

これを１カプセル当り210mgの割合で３号のゼラチン硬
カプセルに充てんしてカプセル製剤とする。This is filled into a No. 3 hard gelatin capsule at a rate of 210 mg per capsule to give a capsule preparation.

実施例運動失調マウスの行動障害に対する化合物（Ｉ）の作用（測定方法） ICRマウスに雌雄別なく生後２および３日目に２回サイ
トシン・アラビノサイド40mg/kgを皮下投与し，そのマ
ウスが４〜５週令に達した時に実験を行った。まず，マ
ウスに生理食塩水を腹腔内投与し,30分間の自発運動量
及び転倒数を測定した。翌日，同じマウスに本剤及びTR
Hを腹腔内投与し，前日と同様,30分間の自発運動量及び
転倒数を測定した。薬効の評価は薬物投与前後のそれぞ
れの転倒数／自発運動量にて行った。なお，対照群には
生理食塩水のみを投与した。Example Effects of Compound (I) on Behavioral Disorders of Ataxic Mice (Measurement Method) ICR mice were subcutaneously administrated with 40 mg / kg of cytosine arabinoside twice at 2 and 3 days after birth without sex. Experiments were conducted when ~ 5 weeks of age was reached. First, physiological saline was intraperitoneally administered to mice, and locomotor activity and the number of falls were measured for 30 minutes. The next day, this drug and TR were added to the same mouse.
H was intraperitoneally administered, and the locomotor activity and the number of falls were measured for 30 minutes as in the previous day. The drug efficacy was evaluated by the number of falls / locomotor activity before and after drug administration. The control group received saline only.

（実験結果）その結果を表Ｉに示す。結果はペアードティーテス
ト（Paired t-test）によって評価した。(Experimental Results) The results are shown in Table I. The results were evaluated by the Paired t-test.

表Ｉに示されるように，化合物（Ｉ）1mg/kg投与群にお
いて，投与後の運動障害の程度（転倒数／自発運動量）
が投与前に比較して有意に低かったので，本剤が運動失
調マウスの行動障害（転倒数）を改善することは明らか
である。なお，本剤の効力はTRHに比較して約30倍強力
であった。 As shown in Table I, the degree of movement disorder (number of falls / locomotor activity) after administration in the compound (I) 1 mg / kg administration group
Was significantly lower than that before administration, so it is clear that this drug improves behavioral disorders (number of falls) in ataxic mice. The efficacy of this drug was about 30 times stronger than that of TRH.

TRHはサイトシン・アラビノサイドマウス等，運動失調
モデルにおいて行動障害改善作用を示し，臨床において
もすでに脊髄小脳変性症に伴う運動障害に対し，その有
用性が認められている。従って，本剤はサイトシン・ア
ラビノサイドマウスでの運動失調に対し,TRHよりも強力
な改善作用を示したことから，特に優れた脊髄小脳変性
症に伴う運動障害に対する治療剤である。TRH shows a behavioral disorder-improving effect in ataxia models such as cytosine and arabinoside mice, and its clinical utility has already been confirmed to be useful for motor disorders associated with spinocerebellar degeneration. Therefore, this drug showed a stronger effect than TRH on ataxia in cytosine / arabinoside mice, and is therefore a particularly excellent therapeutic agent for motor disorders associated with spinocerebellar degeneration.

（急性毒性）検体化合物Ｎ^α−［（Ｓ）−２−アゼチジノン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド1493
mg/kgの生理食塩水溶液を１群（９例）の成熟雄マウス
の静脈内に投与し,24時間後まで観察したが,1例の死亡
も認められなかった。すなわち，本化合物LD₅₀（iv）は
1493mg/kg以上であった。一方,TRHのマウスを用いたLD
₅₀（iv）は751mg/kg（iv）であった。(Acute toxicity) Test compound N ^α -[(S) -2-azetidinone-4-carbonyl) -L-histidyl-L-prolinamide 1493
A physiological saline solution of mg / kg was intravenously administered to one group (9 cases) of adult male mice and observed 24 hours later, but no death was observed in one case. That is, this compound LD ₅₀ (iv) is
It was 1493 mg / kg or more. On the other hand, LD using TRH mice
_{The 50} (iv) was 751 mg / kg (iv).

Claims

[Claims]

1. A formula N- (2-azetidinone-4-carbonyl) represented by
A therapeutic agent for spinocerebellar degeneration comprising a histidyl prolinamide or a salt thereof as an active ingredient.