JPH0672152B2 - チモシンα1―フラグメント及び該化合物を含有する免疫調節剤 - Google Patents
チモシンα1―フラグメント及び該化合物を含有する免疫調節剤Info
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- JPH0672152B2 JPH0672152B2 JP57002917A JP291782A JPH0672152B2 JP H0672152 B2 JPH0672152 B2 JP H0672152B2 JP 57002917 A JP57002917 A JP 57002917A JP 291782 A JP291782 A JP 291782A JP H0672152 B2 JPH0672152 B2 JP H0672152B2
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は免疫欠乏症、ヴイールス性感染、速い老化、腫
瘍形成の蓋然性及び特に癌の治療のために使用すること
のできる免疫調節作用を有する薬剤並びに作用物質とし
て該薬剤中に含まれるチモシンα1−フラグメントに関
する。
瘍形成の蓋然性及び特に癌の治療のために使用すること
のできる免疫調節作用を有する薬剤並びに作用物質とし
て該薬剤中に含まれるチモシンα1−フラグメントに関
する。
チモシンα1は配列 を有する胸腺の酸性ポリペプチドであり、ここで最初の
アミノ酸であるセリンはアセチル化されている。
アミノ酸であるセリンはアセチル化されている。
チモシンα1−調剤は癌治療において及び免疫学的防御
装置の調節の範囲において臨床的に使用される(P.B.Ch
retienne等著、J.D.Cancertreatment Reports、第62
巻、第1787〜〜1790頁(1978年))。チモシンα1の胸
腺から単離することは非常に困難であるので、すでにそ
の全合成への方法が提示されている(J.A.C.S.第101
巻、第252〜254頁(1979年)、西ドイツ国特許出願P291
9592.4号明細書)。ヨーロロツパ特許公開公報第801079
97.1号明細書中に記載されているように、チモシンα1
のいくつかのフラグメントがより僅かな程度であるとし
てもチモシンα1と同様な免疫調節作用をすでに有して
いる。わずかに弱い作用にもかかわらず、免疫治療にお
いてチモシンα1のかわりにチモシンα1−フラグメン
トの使用は次のような利点を提供する。
装置の調節の範囲において臨床的に使用される(P.B.Ch
retienne等著、J.D.Cancertreatment Reports、第62
巻、第1787〜〜1790頁(1978年))。チモシンα1の胸
腺から単離することは非常に困難であるので、すでにそ
の全合成への方法が提示されている(J.A.C.S.第101
巻、第252〜254頁(1979年)、西ドイツ国特許出願P291
9592.4号明細書)。ヨーロロツパ特許公開公報第801079
97.1号明細書中に記載されているように、チモシンα1
のいくつかのフラグメントがより僅かな程度であるとし
てもチモシンα1と同様な免疫調節作用をすでに有して
いる。わずかに弱い作用にもかかわらず、免疫治療にお
いてチモシンα1のかわりにチモシンα1−フラグメン
トの使用は次のような利点を提供する。
1. チモシンα1は分子量3107でアミノ酸28個の比較的
大きなポリペプチドであり、その合成には困難が伴な
う。それに反し本発明によるチモシンα1−フラグメン
トは著しく小さいし、従つて極めて容易に、高収率でよ
り良好な純度で製造される。
大きなポリペプチドであり、その合成には困難が伴な
う。それに反し本発明によるチモシンα1−フラグメン
トは著しく小さいし、従つて極めて容易に、高収率でよ
り良好な純度で製造される。
2. チモシンα1−フラグメントの中には免疫刺激作用
を有するペプチドも免疫抑制作用を有するペプチドもあ
る。免疫刺激作用を有するフラグメントは主にC−末端
フラグメントであり、一方免疫抑制作用はN−末端フラ
グメントである。その異なる薬理学的特性に相応して、
これらフラグメントを個々に、又は組み合わせて目的の
免疫治療に使用することができる。
を有するペプチドも免疫抑制作用を有するペプチドもあ
る。免疫刺激作用を有するフラグメントは主にC−末端
フラグメントであり、一方免疫抑制作用はN−末端フラ
グメントである。その異なる薬理学的特性に相応して、
これらフラグメントを個々に、又は組み合わせて目的の
免疫治療に使用することができる。
意外にも、すでに公知のフラグメントの特性をも有する
その他のチモシンα1のフラグメントも見い出された。
その他のチモシンα1のフラグメントも見い出された。
従つて、本発明の課題は免疫調節作用を有する薬剤であ
り、これは式R1−Val−Val−R2(R1はGlu−、Lys−Glu
−、Lys−Lys−Glu−、Glu−Lys−Lys−Glu−、Lys−Gl
u−Lys−Lys−Glu−又はThr−Lys−Asp−Leu−Lys−Glu
−Lys−Lys−Gluであり、R2は−Glu、−Glu−Glu、−Gl
u−Glu−Ala又は−Glu−Glu−Ala−Gluである)により
表わされるチモシンα1−フラグメント少なくとも1個
及び/又は該化合物の誘導体少なくとも1個を遊離の形
で又は薬理学的に認容性の塩の形で含有する。
り、これは式R1−Val−Val−R2(R1はGlu−、Lys−Glu
−、Lys−Lys−Glu−、Glu−Lys−Lys−Glu−、Lys−Gl
u−Lys−Lys−Glu−又はThr−Lys−Asp−Leu−Lys−Glu
−Lys−Lys−Gluであり、R2は−Glu、−Glu−Glu、−Gl
u−Glu−Ala又は−Glu−Glu−Ala−Gluである)により
表わされるチモシンα1−フラグメント少なくとも1個
及び/又は該化合物の誘導体少なくとも1個を遊離の形
で又は薬理学的に認容性の塩の形で含有する。
更なる薬剤としてはチモシンα1−フラグメントとして
R3−Lys−Glu−R4(ここで、R3はH−、Lys−、Glu−Ly
s−、Lys−Glu−Lys−、Leu−Lys−Glu−Lys−、Leu
−、Asp−Len−又はLys−Asp−Leu−であり、R4は−
H、−Val、−Val−Val、−Val−Val−Glu−Glu、−Val
−Val−Glu−Glu−Ala又は−Val−Val−Glu−Glu−Ala
−Gluである)を含有する薬剤、チモシンα1−フラグ
メントとしてR5−Glu−Lys−R6(ここで、R5はH−、Le
u−Lys−、Asp−Leu−Lys−、Lys−Asp−Leu−Lys−、T
hr−Lys−Asp−Leu−Lys−であり、R6は−Hである)を
含有する薬剤、チモシンα1−フラグメントとしてR7−
Glu−Ala−R8(ここで、R7はH−、Glu−又はVal−Glu
−であり、R8は−H又は−Gluである)を含有する薬
剤、チモシンα1−フラグメントとしてR9−Glu−Ile−
Thr(ここで、R9はH−、Ser−又はSer−Ser−である)
を含有する薬剤、チモシンα1−フラグメントとしてR
10−Ala−Val−Asp(ここで、R10はH−、Ala−又はAsp
−Ala−である)を含有する薬剤、チモシンα1−フラ
グメントとしてThr−Ser−Ser−Glu−Ile−Thr−Thr−L
ys−Asp−Leu−Lys−Glu−Lysを含有する薬剤を挙げる
ことができる。
R3−Lys−Glu−R4(ここで、R3はH−、Lys−、Glu−Ly
s−、Lys−Glu−Lys−、Leu−Lys−Glu−Lys−、Leu
−、Asp−Len−又はLys−Asp−Leu−であり、R4は−
H、−Val、−Val−Val、−Val−Val−Glu−Glu、−Val
−Val−Glu−Glu−Ala又は−Val−Val−Glu−Glu−Ala
−Gluである)を含有する薬剤、チモシンα1−フラグ
メントとしてR5−Glu−Lys−R6(ここで、R5はH−、Le
u−Lys−、Asp−Leu−Lys−、Lys−Asp−Leu−Lys−、T
hr−Lys−Asp−Leu−Lys−であり、R6は−Hである)を
含有する薬剤、チモシンα1−フラグメントとしてR7−
Glu−Ala−R8(ここで、R7はH−、Glu−又はVal−Glu
−であり、R8は−H又は−Gluである)を含有する薬
剤、チモシンα1−フラグメントとしてR9−Glu−Ile−
Thr(ここで、R9はH−、Ser−又はSer−Ser−である)
を含有する薬剤、チモシンα1−フラグメントとしてR
10−Ala−Val−Asp(ここで、R10はH−、Ala−又はAsp
−Ala−である)を含有する薬剤、チモシンα1−フラ
グメントとしてThr−Ser−Ser−Glu−Ile−Thr−Thr−L
ys−Asp−Leu−Lys−Glu−Lysを含有する薬剤を挙げる
ことができる。
相応するチモシンα1−フラグメントも同様に本発明の
課題である。
課題である。
本発明による薬剤は記載したチモシンα1−フラグメン
ト2個以上を含有していてもよい。本発明によるチモシ
ンα1−フラグメントの例は表1中に詳細に記載した。
これらのフラグメントは誘導体の形でも使用することが
できる。チモシンα1−フラグメントのN−末端基が付
加的なアミノ酸として、アセチルセリン、アセチルデヒ
ドロアラニン又はアセチルリジンを有している誘導体が
有利である。N−末端基にリジンが存在しないチモシン
α1−誘導体はN−末端基に付加的なアミノ酸としてリ
ジンを有することもできる。本発明によるチモシンα1
−フラグメントも常法で有利に薬理学的に認容性の酸又
は塩基を使用して相応する塩に変換することもできる。
チモシンα1−フラグメント及び/又はその誘導体の形
の作用物質の他に、本発明による薬剤は常用の、選択し
た投与法に好適な薬理学的に認容性の結合剤、担持剤及
びその他の助剤を含有していてよい。
ト2個以上を含有していてもよい。本発明によるチモシ
ンα1−フラグメントの例は表1中に詳細に記載した。
これらのフラグメントは誘導体の形でも使用することが
できる。チモシンα1−フラグメントのN−末端基が付
加的なアミノ酸として、アセチルセリン、アセチルデヒ
ドロアラニン又はアセチルリジンを有している誘導体が
有利である。N−末端基にリジンが存在しないチモシン
α1−誘導体はN−末端基に付加的なアミノ酸としてリ
ジンを有することもできる。本発明によるチモシンα1
−フラグメントも常法で有利に薬理学的に認容性の酸又
は塩基を使用して相応する塩に変換することもできる。
チモシンα1−フラグメント及び/又はその誘導体の形
の作用物質の他に、本発明による薬剤は常用の、選択し
た投与法に好適な薬理学的に認容性の結合剤、担持剤及
びその他の助剤を含有していてよい。
本発明によるチモシンα1−フラグメントは常用のペプ
チド合成法を使用して製造することができる。例えば側
鎖の最大保護又は最少保護での従来の溶液合成法によ
り、又はポリマー担体上にペプチドを担持するメリーフ
イールドによる固相合成法又は鎖延長のためにペプチド
をポリマー結合活性アミノ酸を介して送達するポリマー
試薬法による固相合成法により製造される。
チド合成法を使用して製造することができる。例えば側
鎖の最大保護又は最少保護での従来の溶液合成法によ
り、又はポリマー担体上にペプチドを担持するメリーフ
イールドによる固相合成法又は鎖延長のためにペプチド
をポリマー結合活性アミノ酸を介して送達するポリマー
試薬法による固相合成法により製造される。
しかしながら、特に有利な方法は、本発明によるチモシ
ンα1−フラグメントを西ドイツ国特許出願公開第p291
9592.4号公報の方法により形成される。この方法によれ
ば、混合無水物法を用いてステツプ・バイ・ステツプ式
に配列延長により本発明のチモシンα1−フラグメント
を合成する。この際、特にウレタン基中に3級炭素原子
を有する保護基、例えば3級ブチロキカルボニル基、
α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシ−
カルボニル基及び2−(p−ビフエニル)−プロピル−
2−オキシ−カルボニル基を使用し、副反応を立体妨害
により押さえ、混合無水物の大過剰を繰り返し使用する
ことを可能とする。
ンα1−フラグメントを西ドイツ国特許出願公開第p291
9592.4号公報の方法により形成される。この方法によれ
ば、混合無水物法を用いてステツプ・バイ・ステツプ式
に配列延長により本発明のチモシンα1−フラグメント
を合成する。この際、特にウレタン基中に3級炭素原子
を有する保護基、例えば3級ブチロキカルボニル基、
α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシ−
カルボニル基及び2−(p−ビフエニル)−プロピル−
2−オキシ−カルボニル基を使用し、副反応を立体妨害
により押さえ、混合無水物の大過剰を繰り返し使用する
ことを可能とする。
次の実施例は本発明によるチモシンα1−フラグメント
の製造及びその薬理学的効果を明らかにする。
の製造及びその薬理学的効果を明らかにする。
使用した短縮形はIUPAC−IUP−提案に一致させた(J.Bi
ol.Chem.第247巻(1972年)第977〜983頁)。この際、
次の意味を表わす: Ddz:α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキ
シ−カルボニル、 Z:ベンジルオキシカルボニル、 Ac:アセチル、 OBut:tert−ブチルエステル、 Mbh:4,4′−ジメチルオキシベンズヒドリル、 Me:メチル、 OBzl:ベンジルエステル、及び But:tert−ブチル。
ol.Chem.第247巻(1972年)第977〜983頁)。この際、
次の意味を表わす: Ddz:α,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキ
シ−カルボニル、 Z:ベンジルオキシカルボニル、 Ac:アセチル、 OBut:tert−ブチルエステル、 Mbh:4,4′−ジメチルオキシベンズヒドリル、 Me:メチル、 OBzl:ベンジルエステル、及び But:tert−ブチル。
次の実施例中に記載した製法は保護したチモシンα1−
フラグメントにおいて終わり、その保護基は次のように
脱離することができる: a) Ddz−保護基の脱離 Ddz−保護したペプチドエステルを塩化メチレン(無
水)中の5%溶液の形の無水のトリフルオル酢酸8〜10
倍過剰と混合し、室温で15〜30分間撹拌する。長いペプ
チドにおいては時間を長くする。酸に不安定な4,4′−
ジメトキシベンズヒドリル基を配列中に有する場合、Dd
z−保護基を30〜60分の間2.5%又は1%のトリフルオル
酢酸で脱離させる。反応の中断のためには溶液を−15℃
に冷却し、計算量のN−メチルモルホリン(+10%)で
7.0〜7.5のpH値とする。
フラグメントにおいて終わり、その保護基は次のように
脱離することができる: a) Ddz−保護基の脱離 Ddz−保護したペプチドエステルを塩化メチレン(無
水)中の5%溶液の形の無水のトリフルオル酢酸8〜10
倍過剰と混合し、室温で15〜30分間撹拌する。長いペプ
チドにおいては時間を長くする。酸に不安定な4,4′−
ジメトキシベンズヒドリル基を配列中に有する場合、Dd
z−保護基を30〜60分の間2.5%又は1%のトリフルオル
酢酸で脱離させる。反応の中断のためには溶液を−15℃
に冷却し、計算量のN−メチルモルホリン(+10%)で
7.0〜7.5のpH値とする。
最初にアニソールの添加下に塩化メチレン中の50%溶液
の形のトリフルオル酢酸でtert−ブチルエステル基並び
にtert−ブチルエーテル基を脱離し、引き続き4,4′−
ジメトキシベンズヒドリル保護基を95%トリフルオル酢
酸/アニソールで脱離する。フラグメントがベンジルオ
キシカルボニル保護基及び/又はベンジルエステルを有
するならば、トリフルオル酢酸処理の前にアルコール溶
液中で炭素上のパラジウムの存在で水素添加することに
より常法で脱離する。
の形のトリフルオル酢酸でtert−ブチルエステル基並び
にtert−ブチルエーテル基を脱離し、引き続き4,4′−
ジメトキシベンズヒドリル保護基を95%トリフルオル酢
酸/アニソールで脱離する。フラグメントがベンジルオ
キシカルボニル保護基及び/又はベンジルエステルを有
するならば、トリフルオル酢酸処理の前にアルコール溶
液中で炭素上のパラジウムの存在で水素添加することに
より常法で脱離する。
例1 全面的に保護された(19−24)、Ddz−Lys(Z)−Lys
(Z)−Glu(OBUt)−Val−Val−Glu(OBut)OMeの
製造 反応溶液A:先ずDdz−(20−24)−OMeを製造した。
(Z)−Glu(OBUt)−Val−Val−Glu(OBut)OMeの
製造 反応溶液A:先ずDdz−(20−24)−OMeを製造した。
a) Ddz−(24)−OMe、Ddz−Glu(OBut)−OMe Ddz−Glu(OBut)−OH 20ミリモルをアセトン中に溶
かし、当量のジアゾメタン(エーテル溶液)を加えた。
クロマトグラフイーにより単一な帯黄色油状物質の収率
100%。
かし、当量のジアゾメタン(エーテル溶液)を加えた。
クロマトグラフイーにより単一な帯黄色油状物質の収率
100%。
b) Ddz−(23−24)−OMe、Ddz−Val−Glu(OBut)
−OMe Ddz−Val−OH7.5ミリモルをDdz−Glu(OBut)−OMe5ミ
リモルと反応させ、ジペプチドとした。CHCl3/エタノー
ル93:7でシリカゲル上最終精製を行なう。このペプチド
はこの先の合成工程に影響を与えないDdz−脱離片を有
した。
−OMe Ddz−Val−OH7.5ミリモルをDdz−Glu(OBut)−OMe5ミ
リモルと反応させ、ジペプチドとした。CHCl3/エタノー
ル93:7でシリカゲル上最終精製を行なう。このペプチド
はこの先の合成工程に影響を与えないDdz−脱離片を有
した。
c) Ddz−(22−24)−OMe、Ddz−Val−Val−Glu(OB
ut)−OMe このトリペプチドを常法でセフアデツクスLH20上メタノ
ールを用いてクロマトグラフイーにかけることにより純
粋にした。メタノール及びCHCl3中に良好に溶けた。無
色油状物質:収率60%。
ut)−OMe このトリペプチドを常法でセフアデツクスLH20上メタノ
ールを用いてクロマトグラフイーにかけることにより純
粋にした。メタノール及びCHCl3中に良好に溶けた。無
色油状物質:収率60%。
d) Ddz−(21−24)−OMe、Ddz−Glu(OBut)−Val
−Val−Glu(OBut)−OMe Ddz−Glu(OBut)−OH 6ミリモルをDdz−(22−24)
−OMe 2.98ミリモルと常法で反応させテトラペプチド
とした。セフアデツクスLH20/メタノールカラムに通す
と、無色ガラス状物質として生成物が94%の収率で得ら
れた。テトラペプチドはCHCl3、メタノール、ジメチル
ホルムアミド及びジオキサン中に良好に溶けた。薄層ク
ロマトグラフイーにおいて93:7、7:1及び85:10:5で単一
であり、ニンヒドリンで通常の紫色を示した。
−Val−Glu(OBut)−OMe Ddz−Glu(OBut)−OH 6ミリモルをDdz−(22−24)
−OMe 2.98ミリモルと常法で反応させテトラペプチド
とした。セフアデツクスLH20/メタノールカラムに通す
と、無色ガラス状物質として生成物が94%の収率で得ら
れた。テトラペプチドはCHCl3、メタノール、ジメチル
ホルムアミド及びジオキサン中に良好に溶けた。薄層ク
ロマトグラフイーにおいて93:7、7:1及び85:10:5で単一
であり、ニンヒドリンで通常の紫色を示した。
e) Ddz−(20−24)−OMe、Ddz−Lys(Z)−Glu(O
But)−Val−Val−Glu(OBut)−OMe Ddz−Lys(Z)−OH 9ミリモルをDdz−(21−24)−O
Me 2.43ミリモルと常法で反応させてペンタペプチドと
した。振蘯工程の後、メタノール/セフアデツクスLH−
20カラムを介してクロマトグラフイーにより精製する
と、生成物が99%の収率で無色ガラス状物質として得ら
れた。
But)−Val−Val−Glu(OBut)−OMe Ddz−Lys(Z)−OH 9ミリモルをDdz−(21−24)−O
Me 2.43ミリモルと常法で反応させてペンタペプチドと
した。振蘯工程の後、メタノール/セフアデツクスLH−
20カラムを介してクロマトグラフイーにより精製する
と、生成物が99%の収率で無色ガラス状物質として得ら
れた。
Ddz(20−24)−OMe 1.0gをジクロルメタン14ml中に溶
かし、トルフルオル酢酸0.7mlを添加し、Ddz−保護基を
脱離した。20℃で30分後、N−メチルモルホリン1.03ml
で中和した。この際、生じたゲルをジメチルホルムアミ
ド5mlを添加することにより再び溶かした。
かし、トルフルオル酢酸0.7mlを添加し、Ddz−保護基を
脱離した。20℃で30分後、N−メチルモルホリン1.03ml
で中和した。この際、生じたゲルをジメチルホルムアミ
ド5mlを添加することにより再び溶かした。
反応溶液B Ddz−Lys(Z)OH 693mgを無水の条件下にジクロルメ
タン15ml中に溶かし、−15℃に冷却し、N−メチルモル
ホリン152μ及びイソブチルオキシカルボニルクロリ
ド162μと強力な撹拌下に混合した。−15℃で8分間
反応させた後、上記溶液Aを添加し、冷却することなし
に3時間撹拌した。
タン15ml中に溶かし、−15℃に冷却し、N−メチルモル
ホリン152μ及びイソブチルオキシカルボニルクロリ
ド162μと強力な撹拌下に混合した。−15℃で8分間
反応させた後、上記溶液Aを添加し、冷却することなし
に3時間撹拌した。
処理のために、反応混合物をクロロホルム100mlで希釈
し、0℃で0.5モルKHSO4−溶液、5%KHCO3−溶液及び
水で抽出し、真空中で30℃で濃縮した。
し、0℃で0.5モルKHSO4−溶液、5%KHCO3−溶液及び
水で抽出し、真空中で30℃で濃縮した。
エチルアセテート/エーテルから結晶させた後、収率は
1.125g(理論値の91%)、融点216〜218℃(分解)であ
つた。
1.125g(理論値の91%)、融点216〜218℃(分解)であ
つた。
アミノ酸分析:Glu 2.20(2)、Val 1.92(2)、Lys 2.00(2)、 薄層クロマトグラフイー(シリカゲルメルクF254、0.25
0mm) 例2 全面的に保護された〔18−24〕、Ddz−Glu(OBut)−L
ys(Z)−Lys(Z)−Glu(OBut)−Val−Val−Glu
(OBut)OMeの製造 例1により得られたDdz〔19−24〕OMe 735mgから前記方法Aに相応してDdz−保護基を取り除
き、Ddz−Glu(OBut)−CHA(CHA=シクロヘキシルア
ンモニウム塩)787mg及びイソブチルオキシ−カルボニ
ルクロリド97μからの反応溶液と方法Bに相応して5
時間反応させ、そこに記載されているように処理した。
0mm) 例2 全面的に保護された〔18−24〕、Ddz−Glu(OBut)−L
ys(Z)−Lys(Z)−Glu(OBut)−Val−Val−Glu
(OBut)OMeの製造 例1により得られたDdz〔19−24〕OMe 735mgから前記方法Aに相応してDdz−保護基を取り除
き、Ddz−Glu(OBut)−CHA(CHA=シクロヘキシルア
ンモニウム塩)787mg及びイソブチルオキシ−カルボニ
ルクロリド97μからの反応溶液と方法Bに相応して5
時間反応させ、そこに記載されているように処理した。
酢酸エチルから結晶後、収率730mg(理論値の87%)、
アミノ酸分析:Glu 2.99(3)、 Val.2.00(2)、Lys1.91(2)。
アミノ酸分析:Glu 2.99(3)、 Val.2.00(2)、Lys1.91(2)。
例3 全面的に保護された〔17−24〕、Ddz−Lys(Z)−Glu
(OBut)−Lys(Z)−Glu(OBut)−Val−Val−Glu
(OBut)OMeの製造。
(OBut)−Lys(Z)−Glu(OBut)−Val−Val−Glu
(OBut)OMeの製造。
例2により得られたDdz〔18−24〕OMe 350mgから方法Aに相応してDdz−保護基を取り去り、Dd
z−Lys(Z)OH 186mgとイソブチルオキシカルボニル
クロリド43.2μと方法Bに相応して5時間反応させ、
そこに記載されているように処理する。
z−Lys(Z)OH 186mgとイソブチルオキシカルボニル
クロリド43.2μと方法Bに相応して5時間反応させ、
そこに記載されているように処理する。
煮沸メタノールから二回再結晶した後、収率は245mg
(理論値の60%)である。アミノ酸分析:Glu3.38
(3)、Val 2.00(2)、Lys 2.80(3) 例4 全面的に保護された〔25−27〕、Ddz−Glu(OBut)−A
la−Glu(OBut)OButの製造。
(理論値の60%)である。アミノ酸分析:Glu3.38
(3)、Val 2.00(2)、Lys 2.80(3) 例4 全面的に保護された〔25−27〕、Ddz−Glu(OBut)−A
la−Glu(OBut)OButの製造。
Ddz−Ala−Glu(OBut)OBut1.5gから方法AによりDdz
−保護基を取り去り、方法Bに相応してDdz−Glu−(OB
ut)CHA 2.84g及びイソブチルオキシカルボニルクロ
リド0.62mlからの反応溶液と2時間反応させる。そこに
記載してあるように処理した後、セフアデツクスLH 20
上メタノール中でクロマトグラフイーにより精製し、エ
ーテル/ベンジン(40℃)から結晶化する。
−保護基を取り去り、方法Bに相応してDdz−Glu−(OB
ut)CHA 2.84g及びイソブチルオキシカルボニルクロ
リド0.62mlからの反応溶液と2時間反応させる。そこに
記載してあるように処理した後、セフアデツクスLH 20
上メタノール中でクロマトグラフイーにより精製し、エ
ーテル/ベンジン(40℃)から結晶化する。
収率 1.7g(理論値の85%)、融点88〜90℃ アミノ酸分析:Glu 1.70(2)、Ala1.00(1) 例5 全面的に保護された〔20−25〕、Ddz−Lys(Z)−Glu
(OBut)−Val−Val−Glu(OBut)−Glu(OBut)OBu
tの製造。
(OBut)−Val−Val−Glu(OBut)−Glu(OBut)OBu
tの製造。
例1により製造したDdz−〔20−24〕OH 250mg及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)7
3.5mgを無水テトラヒドロフラン20ml中に溶かし、0℃
でジシクロヘキシルカルボジイミド50mgと反応させ、次
いでHGlu(OBut)OBut65mgと反反応させるが、この
際、反応時間2時間は0℃で、4時間は20℃で行なう。
真空中30℃に濃縮し、酢酸エチル50ml中に取り込み、ジ
シクロヘキシル尿素を濾別し、この濾液を0.5M KHSO4
−溶液、5%KHCO3溶液及び水で抽出する。この有機相
を塩基性Al2O3(カラム3×10cm)を介して濾過し、こ
れを酢酸エチル250mlで後洗浄する。この溶離液を真空
中30℃で濃縮し、最終生成物が無色ガラス状物質として
純粋な形で残留する。収量160mg(理論値の52%) アミノ酸分析:Glu 2.90(3)、Val2.00(2)、Lys
0.99(1) 例6 全面的に保護された〔25−26〕、Ddz−Glu(OBut)−A
IaOBzlの製造。
3.5mgを無水テトラヒドロフラン20ml中に溶かし、0℃
でジシクロヘキシルカルボジイミド50mgと反応させ、次
いでHGlu(OBut)OBut65mgと反反応させるが、この
際、反応時間2時間は0℃で、4時間は20℃で行なう。
真空中30℃に濃縮し、酢酸エチル50ml中に取り込み、ジ
シクロヘキシル尿素を濾別し、この濾液を0.5M KHSO4
−溶液、5%KHCO3溶液及び水で抽出する。この有機相
を塩基性Al2O3(カラム3×10cm)を介して濾過し、こ
れを酢酸エチル250mlで後洗浄する。この溶離液を真空
中30℃で濃縮し、最終生成物が無色ガラス状物質として
純粋な形で残留する。収量160mg(理論値の52%) アミノ酸分析:Glu 2.90(3)、Val2.00(2)、Lys
0.99(1) 例6 全面的に保護された〔25−26〕、Ddz−Glu(OBut)−A
IaOBzlの製造。
方法Bに相応してDdz−Glu(OBut)CHA 2.1gをイソブ
チルオキシカルボニルクロリド468μで活性化し、HCl
・AlaOBzl500mg及びN−メチルモルホリン443μと反
応させた。真空中30℃で濃縮した後、油状残分を酢酸エ
チル5ml中に取り込み、塩基性Al2O3のカラム(3×10cc
m)を介して濾過した。
チルオキシカルボニルクロリド468μで活性化し、HCl
・AlaOBzl500mg及びN−メチルモルホリン443μと反
応させた。真空中30℃で濃縮した後、油状残分を酢酸エ
チル5ml中に取り込み、塩基性Al2O3のカラム(3×10cc
m)を介して濾過した。
酢酸エチル250mlで溶離し、真空中30℃で濃縮した後、
純粋な生成物が無色ガラス状物質として得られた。
純粋な生成物が無色ガラス状物質として得られた。
収量:1.31g(理論値の96%) 例7 全面的に保護された〔20−26〕、Ddz−Lys(Z)−Glu
(OBut)−Val−Val−Glu(OBut)−Glu(OBut)−A
laOBzlの製造 方法Aに相応して、例6により製造したDdz〔25−26〕
−OBzl 176mgからDdz−保護基を脱離させ、330μで
中和し、20℃で真空中濃縮した。残分をジメチルホルム
アミド2ml中に溶かし、次に記載した配合物を加えた。
(OBut)−Val−Val−Glu(OBut)−Glu(OBut)−A
laOBzlの製造 方法Aに相応して、例6により製造したDdz〔25−26〕
−OBzl 176mgからDdz−保護基を脱離させ、330μで
中和し、20℃で真空中濃縮した。残分をジメチルホルム
アミド2ml中に溶かし、次に記載した配合物を加えた。
Ddz〔20−24〕OH250mg及びHOBT73.5mgをジメチルホルム
アミド3ml中に溶かし、0℃でジシクロヘキシルカルボ
ジイミド100mgで活性化し、前記のH〔25−26〕Bzlの溶
液と混合した。0℃で1時間、20℃で3日間反応させた
後、フラグメント〔20−25〕の合成に相応して後処理
し、精製した。
アミド3ml中に溶かし、0℃でジシクロヘキシルカルボ
ジイミド100mgで活性化し、前記のH〔25−26〕Bzlの溶
液と混合した。0℃で1時間、20℃で3日間反応させた
後、フラグメント〔20−25〕の合成に相応して後処理
し、精製した。
メタノールから再結晶させた後、収率は190mg(理論値
の58%)であつた。
の58%)であつた。
アミノ酸分析:Glu 3.06(3)、Ala1.00(1)、Val
1.77(2)、Lys 1.05(1) いくつかの本発明によるチモシンα1−フラグメントに
ついて次の第2表中にRf−値を記載した。これらはシリ
カゲル薄層プレート、0.25mm、メルク60F254上で測定さ
れ、Rf×100値として表わした。
1.77(2)、Lys 1.05(1) いくつかの本発明によるチモシンα1−フラグメントに
ついて次の第2表中にRf−値を記載した。これらはシリ
カゲル薄層プレート、0.25mm、メルク60F254上で測定さ
れ、Rf×100値として表わした。
溶離剤1:n−ブタノール/ピリジン/氷酢酸/水 5:5:1:4(V/V) 溶離剤2:酢酸エステル/ピリジン/氷酢酸 /水 15:20:6:11(V/V) 溶離剤3:n−ペンタノール/ピリジン/2−ブタノン /蟻酸/水 40:28:11:5:15(V/V) フラグメントの記号は第1表のナンバリングによる。
例7 本発明によるチモシンα1−フラグメントの薬理学的作
用を明らかにするために、薬理学的比較実験を実施した
が、ここで本発明によるフラグメントを一方では合成チ
モシンα1及び他方では公知のチモシンフラクシヨンN
O.5と対比させた。この薬理学的比較実験において一方
では混合リンパ細胞培養をそして他方ではE−ロゼツト
試験(Rosetten Test)を実施し、この際、α−アマニ
チンによる細胞のRNS−ポリメラーゼの付加的な抑制で
両方の試験法を実施した。この際、詳細には次の条件を
使用した: 1. 混合リンパ細胞培養(MLC)、α−アマニチン抑制 リンパ細胞培養倍地100μ中に二人の健康な供与者か
らの人末梢T−リンパ細胞(105T−細胞)を懸濁させ、
培地20μ中にα−アマニチン2μgを添加してこれを
抑制する。引き続き、実験すべき試料0.004μgを媒地2
0μ中に加える(応答細胞−調剤)。分離してマイト
マイシン−Cで遮断した105T−細胞を加え、媒地100μ
中の懸濁液とする(刺激細胞−調剤、これは常法でML
Cにおいて使用されると同様)。この培地(全容量240μ
)を37℃で120時間培養する。培養時間の最後の8時
間に3H−チミジン100μCiを培地を加える。細胞を単離
した後、液体シンチレーシヨン測定により3H−チミジン
取り込みを測定する。全測定を少なくとも3回二重盲検
で実施する。
用を明らかにするために、薬理学的比較実験を実施した
が、ここで本発明によるフラグメントを一方では合成チ
モシンα1及び他方では公知のチモシンフラクシヨンN
O.5と対比させた。この薬理学的比較実験において一方
では混合リンパ細胞培養をそして他方ではE−ロゼツト
試験(Rosetten Test)を実施し、この際、α−アマニ
チンによる細胞のRNS−ポリメラーゼの付加的な抑制で
両方の試験法を実施した。この際、詳細には次の条件を
使用した: 1. 混合リンパ細胞培養(MLC)、α−アマニチン抑制 リンパ細胞培養倍地100μ中に二人の健康な供与者か
らの人末梢T−リンパ細胞(105T−細胞)を懸濁させ、
培地20μ中にα−アマニチン2μgを添加してこれを
抑制する。引き続き、実験すべき試料0.004μgを媒地2
0μ中に加える(応答細胞−調剤)。分離してマイト
マイシン−Cで遮断した105T−細胞を加え、媒地100μ
中の懸濁液とする(刺激細胞−調剤、これは常法でML
Cにおいて使用されると同様)。この培地(全容量240μ
)を37℃で120時間培養する。培養時間の最後の8時
間に3H−チミジン100μCiを培地を加える。細胞を単離
した後、液体シンチレーシヨン測定により3H−チミジン
取り込みを測定する。全測定を少なくとも3回二重盲検
で実施する。
評価:全MLC−培地において、α−アマニチン−抑制盲
検B1及びB2をあらかじめ又はあとから実施し、その後平
均値を出す:B=(B1+B2)/2、全MLC−測定を実施時間
により三つのグループに分ける。第1のグループの計算
は盲検B1に対し、中間のグループはBに対し、最後のグ
ループは盲検B2に対し比較する。最も強い反応は合成チ
モシンα1で達せられ、この値を100%とした。他の全
結果をこれに対する相対百分率で記載した。
検B1及びB2をあらかじめ又はあとから実施し、その後平
均値を出す:B=(B1+B2)/2、全MLC−測定を実施時間
により三つのグループに分ける。第1のグループの計算
は盲検B1に対し、中間のグループはBに対し、最後のグ
ループは盲検B2に対し比較する。最も強い反応は合成チ
モシンα1で達せられ、この値を100%とした。他の全
結果をこれに対する相対百分率で記載した。
2. E−ロゼツト試験、α−アマニチン−抑制 ブロードナー(O.Brodner)により実施されるE−ロゼ
ツト試験においては、健康な供与者1人の人末梢T−リ
ンパ細胞群の20×106T−細胞をハンクス溶液(Hanks−
Lsumg)4ml中に懸濁させ、その後ハンクス溶液1ml中
のα−アマニチン10μgを加える。このプールを各100
μで50個に分割する。各100ml配分に人間の(熱安定
化した)AB−血清を加える。この倍地を1夜(13.5時
間)20℃で培養し、その後試験試料を加え(ハンクス−
緩衝溶液2μg/100μ)、1時間20℃で培養する。次
いで、ハンクス緩衝溶液100μ中に羊赤血球5×107を
加え、37℃で5分間培養する。次いで氷中で4℃に冷却
し、4℃及び100gで5分間遠心分離する。更に30分間、
0℃で培養し、その後E−ロゼットを数える(集合体−
羊赤血球3/1T−細胞)。
ツト試験においては、健康な供与者1人の人末梢T−リ
ンパ細胞群の20×106T−細胞をハンクス溶液(Hanks−
Lsumg)4ml中に懸濁させ、その後ハンクス溶液1ml中
のα−アマニチン10μgを加える。このプールを各100
μで50個に分割する。各100ml配分に人間の(熱安定
化した)AB−血清を加える。この倍地を1夜(13.5時
間)20℃で培養し、その後試験試料を加え(ハンクス−
緩衝溶液2μg/100μ)、1時間20℃で培養する。次
いで、ハンクス緩衝溶液100μ中に羊赤血球5×107を
加え、37℃で5分間培養する。次いで氷中で4℃に冷却
し、4℃及び100gで5分間遠心分離する。更に30分間、
0℃で培養し、その後E−ロゼットを数える(集合体−
羊赤血球3/1T−細胞)。
評価:α−アマニチン−抑制盲検試料6個を実施し(全
容量は同様に210μ)、これからわずかな活性の平均
値を調べ、これを相対尺度において0%とする。相対尺
度においてα−アマニチンでの抑制なしで、かつ付加的
な試料なしでのE−ロゼツト試校の平均活性を100%と
する。全測定は二重盲検技術により実施した。
容量は同様に210μ)、これからわずかな活性の平均
値を調べ、これを相対尺度において0%とする。相対尺
度においてα−アマニチンでの抑制なしで、かつ付加的
な試料なしでのE−ロゼツト試校の平均活性を100%と
する。全測定は二重盲検技術により実施した。
この薬理学的実験で判明した結果を次表にまとめる: この結果はT−リンパ細胞混入が、添加したポリペプチ
ド−フラグメントにより与えられる刺激に応答すること
を示す。すなわち、これらのフラグメントはT−細胞の
免疫活性を刺激する。
ド−フラグメントにより与えられる刺激に応答すること
を示す。すなわち、これらのフラグメントはT−細胞の
免疫活性を刺激する。
例8 アザチオプリンE−ロゼット−抑制テスト このテストは成長した胸腺摘除術を行ったマウスと正常
マウスの脾臓細胞のアザチオプリン(AZ)に対する異な
る感度に基づく、成長した胸腺摘除マウスの脾臓細胞は
アザチオプリンの添加により再び取得することのでき
る、AZに対する感度が失われている。このテストの詳細
はDardenne及びBachにより記載されている(Biological
Activity of Thymic Hormones、1975年、第235
頁、Kooyker Scientific Publication Insitute Ro
tterdam)。この親油性ペプチドを十分に滅菌した蒸留
水中に溶かし、濃度10-3Mとした、ハンクス(Hanks)−
溶液中に10-11Mまで10倍希釈剤を製造し、各ペプチドに
関してテストした。各テスト希釈物(60μ)をAZと混
合し(ハンクス溶液中20μg/ml溶液60μ)、成長した
胸腺摘除C57B1/6−マウスの脾臓細胞(50μ)の懸濁
液と共に、75分間37℃で恒温保持した。E−ロゼット形
成及び評価を前記のように実施した。各測定を2回実施
した。テストペプチド及び脾臓細胞懸濁液からなるが、
AZは含有しない対照を各希釈に関して実施した。結果を
次の表にまとめたが、明らかな活性を示す。
マウスの脾臓細胞のアザチオプリン(AZ)に対する異な
る感度に基づく、成長した胸腺摘除マウスの脾臓細胞は
アザチオプリンの添加により再び取得することのでき
る、AZに対する感度が失われている。このテストの詳細
はDardenne及びBachにより記載されている(Biological
Activity of Thymic Hormones、1975年、第235
頁、Kooyker Scientific Publication Insitute Ro
tterdam)。この親油性ペプチドを十分に滅菌した蒸留
水中に溶かし、濃度10-3Mとした、ハンクス(Hanks)−
溶液中に10-11Mまで10倍希釈剤を製造し、各ペプチドに
関してテストした。各テスト希釈物(60μ)をAZと混
合し(ハンクス溶液中20μg/ml溶液60μ)、成長した
胸腺摘除C57B1/6−マウスの脾臓細胞(50μ)の懸濁
液と共に、75分間37℃で恒温保持した。E−ロゼット形
成及び評価を前記のように実施した。各測定を2回実施
した。テストペプチド及び脾臓細胞懸濁液からなるが、
AZは含有しない対照を各希釈に関して実施した。結果を
次の表にまとめたが、明らかな活性を示す。
この活性は未熟なマウス−脾臓細胞中にアザチオプリン
−抑制に敏感である、E−ロゼット形性能を誘発するこ
とのできる、ペプチドの最低濃度として表わされる。
−抑制に敏感である、E−ロゼット形性能を誘発するこ
とのできる、ペプチドの最低濃度として表わされる。
例9 免疫システムの生体内回復に対するチモシン−α1−フ
ラグメントの作用の検査法 次の実験において、“回復活性”を測定した。“回復活
性”とは抑圧された免疫システムを有する試験中の免疫
学的機能の回復に関する。
ラグメントの作用の検査法 次の実験において、“回復活性”を測定した。“回復活
性”とは抑圧された免疫システムを有する試験中の免疫
学的機能の回復に関する。
このシステムを抑圧するために、雌のBDF1−マウス(c5
7BL/6×DBA/2)、生後12週間を使用した。マウス7〜8
匹のグループを0日目に体重1kgあたり5−フルオルウ
ラシル100mgで処理した。ペプチドフラグメントを1、
3及び6日目に投与した。対照は5−フルオルウラシル
(5−FU)又はペプチドフラグメントのかわりに塩溶液
を含有する。この処理に関する免疫応答はニワトリ−赤
血球(CRBC)注入に対する応答としてDTHの製造の測定
により測定される。細胞108個を3日目に動物に腹腔内
注射し、7日目に足パッドを介して皮下注射した。チモ
シン−α1を参照として使用した。
7BL/6×DBA/2)、生後12週間を使用した。マウス7〜8
匹のグループを0日目に体重1kgあたり5−フルオルウ
ラシル100mgで処理した。ペプチドフラグメントを1、
3及び6日目に投与した。対照は5−フルオルウラシル
(5−FU)又はペプチドフラグメントのかわりに塩溶液
を含有する。この処理に関する免疫応答はニワトリ−赤
血球(CRBC)注入に対する応答としてDTHの製造の測定
により測定される。細胞108個を3日目に動物に腹腔内
注射し、7日目に足パッドを介して皮下注射した。チモ
シン−α1を参照として使用した。
回復活性(RA)を次の式を使用して測定した: ここで“テスト”とは5−FU並びにペプチドを含有する
群の応答である。
群の応答である。
次の第4〜11表は、フラグメント19〜24、20〜24、20〜
28及び18〜24すべてが免疫−回復活性を示すことを示
す。
28及び18〜24すべてが免疫−回復活性を示すことを示
す。
表中には次の記号を使用した: ヘキサ−α1(19〜24)、ヘプタ−α1(18〜24)、ノ
ナーα1(20〜28)、ペンタ−α1(20〜24)。
ナーα1(20〜28)、ペンタ−α1(20〜24)。
例10 カンジタ・アルビカンス(Candida Albicans)での死
に到る感染に対するチモシン−α1のペプチドフラグメ
ントの作用 この実験においては雄のC5F7B1/6、CDF1(BALB/c×DBA/
2)F1及びDBA/2マウス及び雌のddy−マウス(生後6週
間)を使用した。カンジタ・アルビカンスATCC10231を
使用した。マウスの免疫応答を5−FU(25mg/kg体重、
腹腔内投与)で8〜10日間毎日処置することにより抑圧
した。最後の5−FU−注射の後C.アンビカンス0.2mlを
投与した。
に到る感染に対するチモシン−α1のペプチドフラグメ
ントの作用 この実験においては雄のC5F7B1/6、CDF1(BALB/c×DBA/
2)F1及びDBA/2マウス及び雌のddy−マウス(生後6週
間)を使用した。カンジタ・アルビカンスATCC10231を
使用した。マウスの免疫応答を5−FU(25mg/kg体重、
腹腔内投与)で8〜10日間毎日処置することにより抑圧
した。最後の5−FU−注射の後C.アンビカンス0.2mlを
投与した。
前記の条件、すなわち5−FU−投与下には低い投与量で
の感染が一般に死に到らしめる。この実験の結果をまと
めた第12表から明らかなように、引き続くチモシン−α
1−フラグメントの投与が対照に対する生存率を改良し
ている。フラグメント19〜24、20〜24、20〜28及び21〜
24はすべてプラスの結果を示す。
の感染が一般に死に到らしめる。この実験の結果をまと
めた第12表から明らかなように、引き続くチモシン−α
1−フラグメントの投与が対照に対する生存率を改良し
ている。フラグメント19〜24、20〜24、20〜28及び21〜
24はすべてプラスの結果を示す。
例11 転移−増大の抑圧に対するフラグメントの作用 この実験においてはマウスに黒色腫細胞を接種し、黒色
腫細胞注入の前又は後にチモシン−α1−フラグメント
で処理した。B16F1−黒色腫細胞はNCI(Bethesda、Mary
land)から入手した。この腫瘍細胞を試験管中で5日間
培養した。投与前日にEDTA−トリプシンの使用下に個々
の細胞における層を崩壊することにより、細胞を同期化
し、全量を新しい培地の使用下に同じ容器中に広げる。
投与のためには、この層をEDTA−トリプシンの使用下に
開き、この細胞を数え、106/ml培地に調節する。細胞懸
濁液0.1ml(105細胞)を雌のB6D2F1マウスの尻尾に静脈
内注射した。腫瘍投与21日後、マウスを殺し、肺内の腫
瘍の数を数えた。
腫細胞注入の前又は後にチモシン−α1−フラグメント
で処理した。B16F1−黒色腫細胞はNCI(Bethesda、Mary
land)から入手した。この腫瘍細胞を試験管中で5日間
培養した。投与前日にEDTA−トリプシンの使用下に個々
の細胞における層を崩壊することにより、細胞を同期化
し、全量を新しい培地の使用下に同じ容器中に広げる。
投与のためには、この層をEDTA−トリプシンの使用下に
開き、この細胞を数え、106/ml培地に調節する。細胞懸
濁液0.1ml(105細胞)を雌のB6D2F1マウスの尻尾に静脈
内注射した。腫瘍投与21日後、マウスを殺し、肺内の腫
瘍の数を数えた。
体重20gの雌のB6D2F1マウスをこの転移モデルに使用し
た。マウス10匹のグループを各薬剤濃度に使用し、腫瘍
−対照グループに20匹を使用した。
た。マウス10匹のグループを各薬剤濃度に使用し、腫瘍
−対照グループに20匹を使用した。
チモシン−α1−フラクションを溶かし、塩溶液中に希
釈した。10又は100μg/kgを−6、−4、−1日に腹腔
内注射した。この処置の適用において、チモシンフラク
ションは実験的に誘発された転移に対して免疫学的予防
に働くことができる。NK−細胞活性能を有する化合物
は、肺中のB16F1−黒色腫の数を減少することができ
る。
釈した。10又は100μg/kgを−6、−4、−1日に腹腔
内注射した。この処置の適用において、チモシンフラク
ションは実験的に誘発された転移に対して免疫学的予防
に働くことができる。NK−細胞活性能を有する化合物
は、肺中のB16F1−黒色腫の数を減少することができ
る。
後処理は+3、+6、+8、+10、+13及び+15日(腫
瘍細胞接種0日目に関して)に行った。このようにして
生理学的応答変性体が微小転移の処理に関して評価され
た。結果は次の表に示す。
瘍細胞接種0日目に関して)に行った。このようにして
生理学的応答変性体が微小転移の処理に関して評価され
た。結果は次の表に示す。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−137914(JP,A) 特開 昭57−82354(JP,A) 特開 昭56−77248(JP,A) 「Proc.Nail.Acad.Sc i.U.S.A.]78(1),P.192− 195(1981) 「Chem.Pharn.Bull. ]28(11),P.3411−3415(1980) 「Chem.Pharn.Bull. ]27(12),P.3171−3175(1979)
Claims (2)
- 【請求項1】一般式I R1−Val−Val−R2 [式中、R1はGlu−、Lys−Glu、Lys−Lys−Glu−、Glu
−Lys−Lys−Glu−、Lys−Glu−Lys−Lys−Glu−又はTh
r−Lys−Asp−Leu−Lys−Glu−Lys−Lys−Glu−であ
り、R2は−Glu、−Glu−Glu、−Glu−Glu−Ala又は−Gl
u−Glu−Ala−Gluである]でチモシンα1−フラグメン
ト。 - 【請求項2】少なくとも1種のチモシンα1−フラグメ
ントを遊離の形で、又は薬理学的に認容性の塩の形で含
有する免疫調節作用を有する薬剤において、チモシンα
1−フラグメントとして一般式I R1−Val−Val−R2 [式中、R1はGlu−、Lys−Glu−、Lys−Lys−Glu−、Gl
u−Lys−Lys−Glu−、Lys−Glu−Lys−Lys−Glu−又はT
hr−Lys−Asp−Leu−Lys−Glu−Lys−Lys−Glu−であ
り、R2は−Glu−、−Glu−Glu、−Glu−Glu−Ala又は−
Glu−Glu−Ala−Gluである]のチモシンα1−フラグメ
ントを含有する免疫調節剤。
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DE3100974.3 | 1981-01-14 |
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CN1058500C (zh) * | 1993-02-03 | 2000-11-15 | 施塞克龙药品公司 | 胸腺素α-1衍生物 |
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EP0033384B1 (de) * | 1980-01-18 | 1984-02-15 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thymosin-alpha-1-Fragmente enthaltende Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, und Thymosin-alpha-1-Fragmente |
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- 1982-01-13 JP JP57002917A patent/JPH0672152B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
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- 1992-01-09 JP JP4002179A patent/JPH0543593A/ja active Pending
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「Chem.Pharn.Bull.28(11),P.3411−3415(1980) |
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