JPH0661459B2 - Liposome and its manufacturing method - Google Patents
Liposome and its manufacturing methodInfo
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- JPH0661459B2 JPH0661459B2 JP63238868A JP23886888A JPH0661459B2 JP H0661459 B2 JPH0661459 B2 JP H0661459B2 JP 63238868 A JP63238868 A JP 63238868A JP 23886888 A JP23886888 A JP 23886888A JP H0661459 B2 JPH0661459 B2 JP H0661459B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は内部に生理活性物質または薬物を含有する水溶
液を取り込んでなる外径の小さいリポソームおよびその
製法に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a liposome having a small outer diameter, in which an aqueous solution containing a physiologically active substance or a drug is incorporated, and a method for producing the liposome.
本発明のリポソームは内部に水溶液に種々の生理活性物
質あるいは薬物を含有するので各種の医薬分野において
用いられ、かつ外径が小さいので、特に人工赤血球とし
て好適に使用される。Since the liposome of the present invention contains various physiologically active substances or drugs in an aqueous solution inside, it is used in various fields of medicine and has a small outer diameter. Therefore, it is particularly preferably used as artificial red blood cell.
［従来の技術］ 生理活性物質や薬物の水溶液をリポソームによりマイク
ロカプセル化してドラッグデリバリーシステムなどに応
用する試みは多く行なわれている。リポソームの一般的
な製造方法としては薄膜法，逆相法，透析法などが知ら
れている。これらの方法は濃度および粘度の低い水溶液
をリポソーム化することはできるが人工赤血球の調製の
際に要求されるような濃度および粘度の高い水溶液をリ
ポソーム化することは困難である。[Prior Art] Many attempts have been made to apply an aqueous solution of a physiologically active substance or a drug to a drug delivery system by microencapsulating it with liposomes. As a general method for producing liposomes, a thin film method, a reverse phase method, a dialysis method and the like are known. These methods can make an aqueous solution having a low concentration and viscosity into liposomes, but it is difficult to make an aqueous solution having a high concentration and viscosity required for the preparation of artificial red blood cells.
本発明者等は先にフレンチプレス・パール細胞破砕機な
どとして知られる高圧吐出型乳化機を用いて高濃度・高
粘度の水溶液をリポソーム化する方法を開発した（特開
昭63−66117）。しかしこの方法においても高圧吐出処
理前におけるリポソーム膜形成脂質の水溶液への懸濁が
不十分であるとカプセル化効率がよくないという問題が
あった。The present inventors have previously developed a method of forming a high-concentration, high-viscosity aqueous solution into liposomes using a high-pressure discharge type emulsifying machine known as a French press / Pearl cell disruptor (Japanese Patent Laid-Open No. 63-66117). However, this method also has a problem that the encapsulation efficiency is not good if the suspension of the liposome membrane-forming lipid in the aqueous solution before the high-pressure discharge treatment is insufficient.
［発明が解決しようとする問題点］ 天然赤血球中のヘモグロビン濃度は33％前後であり、人
工赤血球においても酵素運搬の効率の点からリポソーム
内のヘモグロビン水溶液の濃度は少なくとも30％以上は
必要である。そこで高濃度・高粘度のヘモグロビン水溶
液をリポソーム化する技術が要求される。また人工赤血
球は血液循環系内へ直接投与されるので生体への影響を
考慮してリポソーム膜形成脂質の量はできるだけ少ない
のが望ましい。即ち、ヘモグロビンに対するリポソーム
膜形成脂質の比はできるだけ小さいのが望ましい。さら
に、血管の閉塞を防止するため、リポソームの粒径も一
定以下の大きさであることが必要とされる。[Problems to be Solved by the Invention] The concentration of hemoglobin in natural erythrocytes is around 33%, and the concentration of hemoglobin aqueous solution in liposomes is required to be at least 30% or more even in artificial erythrocytes from the viewpoint of enzyme transport efficiency. . Therefore, a technique for forming a high-concentration, high-viscosity hemoglobin aqueous solution into liposomes is required. Since artificial red blood cells are directly administered into the blood circulation system, it is desirable that the amount of liposome membrane-forming lipid be as small as possible in consideration of the influence on the living body. That is, it is desirable that the ratio of liposome membrane-forming lipid to hemoglobin is as small as possible. Furthermore, in order to prevent the blockage of blood vessels, the particle size of the liposome is also required to be a certain size or less.
本発明はかかる要望を満たしたリポソームおよびそれの
製造方法を提供することを目的とするものである。It is an object of the present invention to provide a liposome and a method for producing the same that satisfy such a demand.
［問題点を解決するための手段］ 上記の目的を達成するため、本発明は次の構成を有す
る。[Means for Solving Problems] In order to achieve the above object, the present invention has the following configuration.
1) 内部に生理活性物質または薬物を含有する水溶液を
取り込んでなるリポソームであって、リポソームの平均
粒子外径が180〜300nmであり、リポソームの膜形成脂質
の重量を内部水溶液の溶質重量で除した値が0.40〜1.67
であることを特徴とするリポソーム。1) A liposome in which an aqueous solution containing a physiologically active substance or a drug is incorporated, the liposome has an average particle outer diameter of 180 to 300 nm, and the weight of the liposome membrane-forming lipid is divided by the weight of the solute of the internal aqueous solution. Value is 0.40 to 1.67
And a liposome.
2) 内部水溶液がヘモグロビン水溶液である１項記載の
リポソーム。2) The liposome according to item 1, wherein the internal aqueous solution is an hemoglobin aqueous solution.
3) リポソーム膜形成脂質をヘモグロビン水溶液に、平
均粒子外径が180〜300nmとなるまで懸濁させ、次いで該
懸濁液を高圧吐出処理することを特徴とする２項記載の
リポソームの製法。3) The method for producing liposomes according to item 2, wherein the liposome membrane-forming lipid is suspended in an aqueous hemoglobin solution until the average particle outer diameter reaches 180 to 300 nm, and then the suspension is subjected to high-pressure discharge treatment.
4) リポソーム膜形成脂質をヘモグロビン水溶液に攪拌
型細胞破砕機を用いて懸濁する３項記載のリポソームの
製法。4) The method for producing a liposome according to item 3, wherein the liposome membrane-forming lipid is suspended in an aqueous hemoglobin solution using a stirring cell disruptor.
本発明におけるリポソーム膜形成脂質には特に制限はな
く、リポソームを形成するものであれば天然または合成
の脂質が使用可能である。特にリン脂質が好適に使用さ
れ、その例として、レシチン、ホスファチジルエタノー
ルアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、
ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、
ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、カ
ルジオリピンおよびこれらを常法に従って水素添加した
ものがあげられ、これらを組合せて用いることもでき
る。さらにリポソーム膜の構成成分には所望によりステ
ロール等の膜構造強化剤や電荷付与物質（例えばステア
リン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、リノ
レン酸等）を添加することができる。リポソームの内部
に取り込まれる溶液には特に制限はなく、任意の種類の
化学物質の水溶液が使用されうる。化学物質の例として
は、前述したヘモグロビンの他、β−グルクロンター
ゼ、ヘキソサミンダーセ、アミノグルコシダーゼ等の高
分子化合物があげられる。The liposome membrane-forming lipid in the present invention is not particularly limited, and natural or synthetic lipids can be used as long as they form liposomes. Particularly, phospholipids are preferably used, and examples thereof include lecithin, phosphatidylethanolamine, phosphatidic acid, phosphatidylcholine,
Phosphatidylserine, phosphatidylinositol,
Examples include phosphatidylglycerol, sphingomyelin, cardiolipin, and hydrogenated products thereof according to a conventional method, and these may be used in combination. If desired, a film structure enhancer such as sterol and a charge-giving substance (eg stearic acid, oleic acid, myristic acid, linoleic acid, linolenic acid) can be added to the constituent components of the liposome membrane. The solution taken into the liposome is not particularly limited, and an aqueous solution of any kind of chemical substance can be used. Examples of the chemical substance include high-molecular compounds such as β-glucuronase, hexosamidase, and aminoglucosidase in addition to the above-mentioned hemoglobin.
水溶液の濃度および粘度は、リポソームの用途に応じて
溶質の種類が決定され、それに従って決定される。本発
明における水溶液の粘度は10〜3000cP（４℃）でありう
る。人工赤血球を作製する場合には、ヘモグロビン濃度
30〜60％（w/w）の水溶液を使用するのが好ましく、こ
の場合の粘度は10〜3000cP（４℃）である。The concentration and viscosity of the aqueous solution are determined according to the type of solute depending on the use of the liposome and accordingly. The viscosity of the aqueous solution of the present invention may be 10 to 3000 cP (4 ° C). When making artificial red blood cells, the hemoglobin concentration
It is preferable to use an aqueous solution of 30 to 60% (w / w), in which case the viscosity is 10 to 3000 cP (4 ° C).
本発明のリポソームの平均外径は 180〜300nmであり、
好ましくは 200〜250nm である。リポソームの外径が18
0nmより小さいと、エネルギー的に不安定な微小粒子が
融合をおこして数ミクロンから数十ミクロンの大きな粒
子を形成しやすい。また300nmより大きいと血管内に投
与した場合に毛細血管をつまらせる原因となることがあ
る。またリポソーム膜形成脂質の重量（Ｌ）とリポソー
ム内部に取り込まれた水溶液の溶質の重量（Ｈ）との比
は、カプセル化効率および生体への安定性の観点から重
要であり、前者を後者で除した値（Ｌ／Ｈ）は本発明に
おいては0.40〜1.67である。この値が0.40より大きいと
脂質膜が溶質の漏出などのおそれがない十分な厚さにな
り、1.67より小さい脂質の投与量が減少し、またリポソ
ーム懸濁液の粘性も低くなるので安全性の面から望まし
い。Ｌ／Ｈの値は、好ましくは0.50〜1.00であり、より
好ましくは0.50〜0.80である。The average outer diameter of the liposome of the present invention is 180 to 300 nm,
It is preferably 200 to 250 nm. The outer diameter of the liposome is 18
If it is smaller than 0 nm, energetically unstable microparticles are likely to fuse with each other to form a large particle of several microns to several tens of microns. If it is larger than 300 nm, it may cause clogging of capillaries when administered intravascularly. The ratio of the weight of the liposome membrane-forming lipid (L) to the weight of the solute of the aqueous solution taken up inside the liposome (H) is important from the viewpoint of encapsulation efficiency and stability to the living body, and the former is the latter. The divided value (L / H) is 0.40 to 1.67 in the present invention. If this value is greater than 0.40, the lipid membrane will be thick enough that there is no risk of solute leakage, etc., and the dose of lipids smaller than 1.67 will be reduced, and the viscosity of the liposome suspension will also be low, thus improving safety. It is desirable from the aspect. The value of L / H is preferably 0.50 to 1.00, more preferably 0.50 to 0.80.
本発明のリポソームは、前記リポソーム膜形成脂質の粉
末を前記内部水溶液に粒子外径が 180〜300nm となるま
で懸濁させ、該懸濁液を高圧吐出処理することによって
製造される。リポソーム膜形成脂質は前述したように、
膜構造強化剤や電荷付与剤を適宜含有することができ
る。水添ホスファチジルコリン、コレステロール、ミリ
スチン酸を有機溶媒に溶解して均一に混合した後、凍結
乾燥した粉末（プレソーム，日本精化社製）などがリポ
ソーム膜形成脂質として特に好適に使用される。The liposome of the present invention is produced by suspending the powder of the liposome membrane-forming lipid in the internal aqueous solution until the outer diameter of the particle becomes 180 to 300 nm, and subjecting the suspension to high-pressure discharge treatment. As described above, the liposome membrane-forming lipid is
A film structure enhancer and a charge-imparting agent may be appropriately contained. Hydrogenated phosphatidylcholine, cholesterol and myristic acid are dissolved in an organic solvent and uniformly mixed, and then lyophilized powder (Presome, manufactured by Nippon Seika Co., Ltd.) is particularly preferably used as the liposome membrane-forming lipid.
リポソーム膜形成脂質の水溶液への懸濁は攪拌型細胞破
砕機を用いて懸濁粒子の外径が 180〜300nm になるまで
攪拌することによって実施される。攪拌型細胞破砕機は
攪拌羽根がカッターになっており、該カッターが10000r
pm以上の回転をすることによって細胞を破砕する機械で
あり、ワーリングブレンダーとして知られている。攪拌
は通常、回転数 10000〜20000rpmで６〜10分間行なわれ
る。本発明の製法においては、懸濁粒子の外径を 180〜
300nmになるまで懸濁を十分に行うことが重要である。Suspension of the liposome membrane-forming lipid in the aqueous solution is carried out by stirring using a stirring cell disruptor until the outer diameter of the suspended particles reaches 180 to 300 nm. The stirring type cell crusher has a stirring blade as a cutter.
It is a machine that disrupts cells by rotating at pm or more, and is known as a Waring blender. The stirring is usually performed at a rotation speed of 10,000 to 20,000 rpm for 6 to 10 minutes. In the production method of the present invention, the outer diameter of the suspended particles is 180 to
It is important that the suspension is well done up to 300 nm.
懸濁液を高圧吐出処理する工程は、高圧吐出型乳化機、
好ましくはフレンチプレスを用いて懸濁液を 100〜200
0、好ましくは 500〜1700kg／cm2の圧力で細隙から１〜
数回吐出させることによって実施される。その際懸濁液
中の粒子が機器壁に高エネルギーで衝突し、この衝突に
よりリポソームが形成されると考えられ、高圧で吐出さ
れるほどリポソームの粒径は小さくなる。かくして得ら
れるリポソーム液は常法に従って洗浄され、超遠心処理
等によって採取される。The process of high-pressure discharge treatment of the suspension includes a high-pressure discharge emulsifier,
Suspend the suspension to 100-200, preferably using a French press.
1 to 0 from the slit at a pressure of 0, preferably 500 to 1700 kg / cm 2 .
It is carried out by discharging several times. At that time, it is considered that particles in the suspension collide with the device wall with high energy, and this collision forms a liposome, and the particle size of the liposome becomes smaller as it is ejected at a higher pressure. The liposome solution thus obtained is washed by a conventional method and collected by ultracentrifugation or the like.
［実施例］ 以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明す
る。[Examples] Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples.
実施例 1. 1) 懸濁液の製造 水素添加率90％の精製ホスファチジルコリン（ＥＰ
Ｃ）、コレステロール（chol）、ミリスチン酸（ＭＡ）
の均一混合粉末〔プレソーム，日本精化製，ＥＰＣ／ch
ol／ＭＡ＝７：10：2.4（モル比）〕からなるリポソー
ム形成脂質36ｇをヘモグロビン濃度50％(w/w)の赤血球
膜除去ヘモグロビン（スチローマーフリーヘモグロビ
ン，ＳＦＨ）水溶液 200mlに加え、４℃に冷却し、ワー
リングブレンダーを用いて７分間攪拌した。光散乱法粒
子径測定装置（ＤＬＳ-700，(株)ユニオン技研製）で測
定したところ、懸濁粒子径は250nm であった。攪拌時間
と懸濁粒子の大きさの関係を図に示す。Example 1.1) Production of Suspension Purified phosphatidylcholine (EP with hydrogenation rate of 90%)
C), cholesterol (chol), myristic acid (MA)
Homogeneous mixed powder [Presome, manufactured by Nippon Seika, EPC / ch
ol / MA = 7: 10: 2.4 (molar ratio)], and add 36 g of liposome-forming lipid to 200 ml of hemoglobin (hemoglobin, SFH) aqueous solution with hemoglobin concentration of 50% (w / w) for removing erythrocyte membrane. It was cooled to room temperature, and stirred using a Waring blender for 7 minutes. The suspension particle size was 250 nm as measured by a light scattering particle size analyzer (DLS-700, manufactured by Union Giken Co., Ltd.). The relationship between the stirring time and the size of suspended particles is shown in the figure.
2) リポソームの形成 上記1)で得られた懸濁液をパール細胞破砕機に注入し、
ヘリウムガスで 100kg／cm2に加圧して30分間放置さた
後、圧力を 100kg／cm2に維持しながら細隙から吐出さ
せ、リポソームを形成させた。2) Formation of liposomes The suspension obtained in 1) above was injected into a Pearl cell disruptor,
After pressurizing to 100 kg / cm 2 with helium gas and leaving it for 30 minutes, it was ejected from the slit while maintaining the pressure at 100 kg / cm 2 to form liposomes.
3) リポソームの精製 上記2)で得られたリポソームの懸濁液を生理食塩水で10
倍に希釈し、次いで１μ， 0.8μフィルター（カートリ
ッジフィルター，トーセル）に順次通して粗大粒子を取
り除いた。3) Purification of liposomes The suspension of liposomes obtained in 2) above was diluted with saline.
Diluted twice, and then passed through a 1 μ, 0.8 μ filter (cartridge filter, Tocel) in order to remove coarse particles.
かくして得られた液を血漿分離器（平膜積層型，テル
モ社製）で処理してリポソームに取り込まれなかったヘ
モグロビンおよび微小粒子を除去した。液にヘモグロ
ビンが検出されなくなるまで生理食塩水を追加して循環
洗浄を繰り返し、最終的にヘモグロビン濃度が５％とな
るまで濃縮したリポソーム懸濁液 300mlを得た。かくし
て得られたリポソームの粒子径は220nm であった。懸濁
液中のヘモグロビン濃度：Ｈ（mg／ml）とリポソーム膜
形成脂質濃度：Ｌ（mg／ml）の比Ｌ／Ｈを算出するとこ
の値が小さい程、少ない脂質量で多くのヘモグロビンが
効率よくカプセル化されていることを示す。上記実施例
におけるＬ／Ｈは0.95であった。The thus obtained liquid was treated with a plasma separator (flat membrane laminated type, manufactured by Terumo Corp.) to remove hemoglobin and fine particles that were not incorporated into the liposome. Physiological saline was added until the hemoglobin was no longer detected in the solution, and the circulation and washing were repeated. Finally, 300 ml of a liposome suspension concentrated to a hemoglobin concentration of 5% was obtained. The thus obtained liposome had a particle size of 220 nm. When the ratio L / H of the hemoglobin concentration in suspension: H (mg / ml) and the liposome membrane-forming lipid concentration: L (mg / ml) is calculated, the smaller this value is, the more efficient the hemoglobin is with a smaller lipid amount. Shows that it is well encapsulated. L / H in the above example was 0.95.
［比較例］ 水素添加率90％の精製ホスファチジルコリン23.3ｇ、コ
レステロール11.7gおよびミリスチン酸 3.7gをジクロロ
メタン 300mlに溶解し、ジクロロメタンを蒸発させて除
去し、残留物にヘモグロビン濃度50％(w/w)の赤血球膜
除去ヘモグロビン 200mlを加え、振盪により懸濁液とす
る。このときの懸濁粒子の大きさは950nmであった。[Comparative Example] 23.3 g of purified phosphatidylcholine having a hydrogenation rate of 90%, 11.7 g of cholesterol and 3.7 g of myristic acid were dissolved in 300 ml of dichloromethane, and the dichloromethane was evaporated to remove, and the residue had a hemoglobin concentration of 50% (w / w). Add 200 ml of red blood cell membrane-removed hemoglobin, and shake to make a suspension. The size of the suspended particles at this time was 950 nm.
かくして得られた懸濁液を上記実施例2)および3)と同様
の手法で処理してリポソームを形成，精製し、最終的に
ヘモグロビン濃度が５％のリポソーム懸濁液 230mlを得
た。かくして得られたリポソームの粒子径は420nmであ
り、Ｌ／Ｈは2.18であった。The thus-obtained suspension was treated in the same manner as in Examples 2) and 3) above to form and purify liposomes, and finally 230 ml of a liposome suspension having a hemoglobin concentration of 5% was obtained. The thus obtained liposome had a particle size of 420 nm and an L / H of 2.18.
上記の結果から、実施例のリポソームは比較例のものに
くらべて粒子外径が小さく、しかもヘモグロビンのカプ
セル化効率が高いことが明らかである。From the above results, it is clear that the liposomes of Examples have smaller particle outer diameters and higher encapsulation efficiency of hemoglobin than those of Comparative Examples.
［発明の効果］ 本発明は、内部に溶液を取り込んでなるリポソームであ
ってリポソームの平均粒子外径が180 〜300nm であり、
リポソーム膜形成脂質の重量を内部溶液の溶質重量で除
した値が0.40〜1.67であるリポソームからなり、リポソ
ーム１個当たり少ない脂質で多くの内容物を取り込むこ
とができる。その結果、リポソームの懸濁濃度を下げる
ことができるので粘度も低下し、血管中にに投与した場
合に循環器に負担をかけない。また投与される脂質の量
が少なくて済むので安全性の面から好ましい。さらに、
リポソームの粒子外径が小さいので血管をつまらせるお
それがない。[Advantage of the Invention] The present invention is a liposome having a solution incorporated therein, wherein the liposome has an average particle outer diameter of 180 to 300 nm,
The liposome membrane-forming lipid has a value of 0.40 to 1.67 obtained by dividing the weight of the liposome membrane-forming lipid by the weight of the solute of the internal solution, and a small amount of lipid can be incorporated into each liposome. As a result, the suspension concentration of the liposomes can be reduced, so that the viscosity is also reduced and does not impose a burden on the circulatory organ when administered into blood vessels. Further, it is preferable from the viewpoint of safety since the amount of lipid to be administered is small. further,
Since the outer diameter of the liposome particles is small, there is no risk of clogging blood vessels.
本発明のリポソームは内部に種々の生理活性物質や薬物
の水溶液を取り込み、マイクロカプセル化しているので
ドラッグデリバリーとして使用され、特にヘモグロビン
水溶液を含んだ人工赤血球として好適である。The liposome of the present invention is used as a drug delivery because it has incorporated therein aqueous solutions of various physiologically active substances and drugs and is microencapsulated, and is particularly suitable as artificial red blood cells containing an aqueous hemoglobin solution.
図は実施例においてリポソーム膜形成脂質を水溶液に加
えて攪拌し、懸濁させた場合の攪拌時間と懸濁粒子径の
関係を示すグラフである。The figure is a graph showing the relationship between the stirring time and the suspended particle diameter when the liposome membrane-forming lipid was added to an aqueous solution and stirred to suspend in the examples.
Claims (4)
水溶液を取り込んでなるリポソームであって、リポソー
ムの平均粒子外径が180〜300nmであり、リポソームの膜
形成脂質の重量を内部水溶液の溶質重量で除した値が0.
40〜1.67であることを特徴とするリポソーム。1. A liposome comprising an aqueous solution containing a physiologically active substance or a drug therein, wherein the liposome has an average particle outer diameter of 180 to 300 nm, and the weight of the liposome membrane-forming lipid is the solute of the internal aqueous solution. The value divided by weight is 0.
A liposome characterized by being 40 to 1.67.
求項１記載のリポソーム。2. The liposome according to claim 1, wherein the internal aqueous solution is a hemoglobin aqueous solution.
液に、平均粒子外径が180〜300nmとなるまで懸濁させ、
次いで該懸濁液を高圧吐出処理することを特徴とする請
求項２記載のリポソームの製法。3. A liposome membrane-forming lipid is suspended in an aqueous hemoglobin solution until the average particle outer diameter reaches 180 to 300 nm,
Next, the method for producing liposomes according to claim 2, wherein the suspension is subjected to high-pressure discharge treatment.
液に攪拌型細胞破砕機を用いて懸濁する請求項３記載の
リポソームの製法。4. The method for producing liposomes according to claim 3, wherein the liposome membrane-forming lipid is suspended in an aqueous hemoglobin solution using a stirring cell disruptor.
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1988
- 1988-09-26 JP JP63238868A patent/JPH0661459B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 細胞工学２〔９〕（１９８３）菊地．井上Ｐ．１１３６〜１１５０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0286841A (en) | 1990-03-27 |
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