JPH0660103B2 - Ｕｄｐｇによる腫瘍の治療用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は1984年12月20日に出願された同時係属中のアメ
リカ特許出願第683,873号の一部継続出願である。

本発明はウリジン−ジホスホグルコース（ＵＤＰＧ）及
びＵＤＰＧと他の抗腫瘍剤の併用による癌の治療方法に
関する。

背景技術 ＵＤＰＧの組成物は以前より公知である。イタリーでは
20年間使用されていた。その合成方法が記載されてい
る。ベルグマイヤーらに発行されたアメリカ特許第3,78
7,392号にはＵＭＰ（Ｕ−５′−ＭＰ）からのＵＤＰＧ
の合成が記載されている。この方法はジシクロヘキシル
カーボジイミド（ＤＣＣ）を用いてＵＭＰをエステル化
してＵＤＰＧを得る化学的方法である。ベルグマイヤー
らによるＵＤＰＧの他の化学的合成法はアメリカ特許第
3,803,125号に示され，そこではＵＤＰＧ（実施例４〜
６）はＵ−５′−ＭＰアミデートエステル化合物から得
られている。

杉森らのアメリカ特許第3,725,201号にはＵ−５′−Ｍ
Ｐ及びグルコースから酵母の作用によりＵＤＰＧを得る
方法が記載されている（第２欄下〜第３欄上）。中山ら
のアメリカ特許第3,717,547号にはオロツト酸又はウラ
シルからのＵＤＰＧの微生物による発酵合成法が記載さ
れている。

５−ホスホリボシルビロりん酸（ＰＲＰＰ）はプリン、
ピリミジンヌクレオチド、その他重要な化合物の合成に
おける必須の代謝中間物である。ＰＲＰＰの細胞内レベ
ルの摂動はある種の代謝疾患の起源に関連があると見い
出されている〔Balis，Ｍ．Ｅ．，（1976） Adv.Clin.
Chem.18：213； Kelley，Ｗ．Ｎ．，（1974）Ａ．Meis
ter， ed．14：１〕。数種の代謝拮抗物質の抑制作用
はＰＲＰＰとの反応を必要とし、治療的効力は通常のホ
スト組織(host tissue)に対する標的細胞におけるＰＲ
ＰＰのレベルに依存する〔樋口，Ｔ．，ら (1976)Canc
er Res.36：3779；Danks，Ｍ．Ｋ．ら (1979)Biochem.
Pharmacol.２８ ：２７３３〕。上記樋口らはＰＲＰＰの抗発癌性プ
リン薬剤６−ＭＰをＩＭＰに変換する適用性を示してい
る。

勝沼のアメリカ特許第4,297,347号はマウスにおける白
血病に対する３′−ポリホスフエートピリミジンヌクレ
オシド活性を記している。西野らのアメリカ特許第4,14
1,972号はマウスにおける抗白血病活性を有するプリン
ヌクレオシドの５′及び３′（２′）混合ホスフエート
について記載する。

Biochem.Pharm.31：1509(1982)においてArdalanらはあ
る種の側のＬ−グルタミン拮抗薬−ＤＯＮ、アザセリン
及びＡＴ−125〔６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロ
イシシ（ＤＯＮ）〕を与えられた抱腫瘍動物のＰＲＰＰ
レベルの増加を記載する。また５−ＦＵはメトトレキセ
ート（Ｐ1513）との併用で活性があり、従つてＤＯＮ、
及びＡＴ−125は５−ＦＵとの併用においてメトトレキ
セートの代りに使用でき、ＰＲＰＰプールを増加させ、
５−ＲＵをヌクレオチドに指向させることができる。

ＰＲＰＰはＡＴＰとリボース−５−ホスフエート（Ｒ−
５−Ｐ）の酵素ＰＲＰＰシンセターゼの接触下における
相互作用により形成される。Ｒ−５−Ｐはペントース
ホスフエート シヤントによるグルコース代謝に関連を
有する。糖原貯蔵症Type Ｉに見られるように、グルコ
ース代謝における変化は疾患細胞におけるＰＲＰＰレベ
ルを増加することが見い出されている〔Kelley，Ｗ．
Ｎ．ら (1974)上記〕。メチレンブルーは酸化的ペント
ースホスフエート経路を刺激し、同時にひな(chick)の
肝臓スライスにおけるＰＲＰＰの有効性を増大させる
〔Lipstein，Ｂ．ら (1984) Biochim.Biophys.Acta.5
21：45〕。これらの発見はＲ−５−Ｐ濃度が細胞内ＰＲ
ＰＰ合成に対して飽和でなく、ＰＲＰＰの有効性はプリ
ン合成に直接関係があることを示唆している。

ＵＤＰＧは肝臓中でのグリコーゲン合成に関連を有する
肝臓内のビリルビン代謝に多重影響を有することは公知
である〔Casciarri， Ｉ ら (1977) Accademia Medi
ca Lombarda 32：223〕。これらの相互作用の正確な機
構は明確ではないが、ＵＤＰＧは炭水化物代謝活性のあ
るものを含む種々の酵素の誘導(induction)に関連があ
ると考えられている〔Okolicsanyi， Ｌ． ら (197
3) Enzyme 14：366〕。ＰＲＰＰは中間の代謝において
必須の役割を果たす。それはプリン及びピリミジン生合
成及び循環経路で必要である。ＰＲＰＰは細胞中におい
て、ＡＴＰとリボース−５−ホスフエートのＰＲＰＰシ
ンセターゼの接触下の反応により形成される。細胞中の
ＰＲＰＰのレベルの摂動は糖原貯蔵症Type Ｉを含む多
くの厳しい代謝障害に関連していることが見い出されて
いる〔Balis， Ｍ．Ｅ．， (1976) Adv.Clin.Chem.1
8：213；Kelley， Ｗ．Ｎ． (1974)A.Meister, ed.1
4：１〕。

要約 本発明はウリジンジホスホグルコース（ＵＤＰＧ）が例
えば腫瘍細胞のような特定の細胞において、細胞膜に対
する作用又は細胞質への合体により、ＰＲＰＰ有効性に
影響を及ぼすことを定めている。この影響の治療的ポテ
ンシヤルが示されている。

図面の簡単な説明 第１図はＵＤＰＧの肝臓細胞への移送を示す。

記述 第１図は10，30及び40分での肝臓細胞中への^３Ｈ−ＵＤ
ＰＧのプロツトを示す。

ＵＤＰＧの注入：Balb／Ｃ、ＣＤ_８、ＣＲＦの種々の系
のマウスをプリナ(Purina)食餌及び水道水で飼育し、腫
瘍を移植したものと、そうでないものに、既述のように
ＵＤＰＧのホスフエート緩衝サリーン溶液を0.8mg／日
の一定の割合で５日間腹腔内投与した〔Yip， Ｌ．
Ｃ．ら (1984) Biochem.Pharmacol.29：2888〕。８ｍ
Ｍと８０ｍＭの２種類のＵＤＰＧの濃度が用いられ、対
照マウスには緩衝撃サリーン溶液のみが投与された。

５日間の注入の後、マウスを殺し、その組織を切除し冷
ＰＢＳ溶液（組織１ｇ当たり1.5ml）中で均質化してＰ
ＲＰＰを抽出した。ホモジネートを48,000Ｘｇで10分間
遠心分離した。上澄液についてＰＲＰＰ及び酵素活性を
分析した。10ｍＭトリスバツフアー（ｐＨ7.4）、0.125
Ｍシヨ糖、１ｍＭ ＤＴＴ及び２％トリトンの溶液中に
ペレツトを再び懸濁した。２番目の抽出上澄液を膜結合
ＰＲＰＰシンセターゼの分析に用いた。

脾細胞及び肝細胞の単離：器官を細かい茶ストレーナー
上で鉗子により静かに引き裂き、効果器を有し又は有し
ない、0.1Ｍのりん酸カリウム緩衝ｐｈ7.4を含有するＰ
ＢＳ又は最低必須培地（ＭＥＭ）中に入れる。細胞を37
℃で30分間培養し、凍結及び融解を３回行つてＰＢＳ中
に溶解する前にＰＢＳで１回洗浄する。上澄液のＰＲＰ
Ｐを分析した。

ＰＲＰＰ濃度の測定：ＰＲＰＰはオロテートホスホリボ
シルトランスフアラーゼの存在下、^１４Ｃ−オロツト酸
とＰＲＰＰを反応させ、続いてＯＭＰデカルボキシラー
ゼによる接触下^１４ＣＯ_２の放出を行うことにより測定
される〔Tax Ｗ．Ｊ．Ｍ．ら (1977) Clin.Chim.Act
a.78：209〕。反応混合物（100μｌ）中には、0.1Ｍト
リス−ＨＣｌ（ｐＨ7.4）25μｌ、酵素ミツクス（シグ
マ、セントルイス、ＭＯ．トリスバツフアー中に２〜３
単位／mlを含有）25μｌ、0.5ｍＭ ^１４Ｃ−カルボキ
シル オロツト酸（５ｍＣｉミリモル）25μｌ、40ｍＭ
ＭｇＣｌ_２溶液25μｌ及び清澄な組織ホモジネート25
μｌが含まれている。反応混合物を含有した試験管は血
清キヤツプでシールされ、その１つ１つはプロトゾル(p
rotosol、ニユーイングランド、ニユークリア、ボスト
ン マサチユーセツツ)の200μｌを含有するプラスチツ
ク ウエル(well)（コンテス ヴイーンランド、ニユー
ジヤージー）を有している。チユーブは氷浴中に入れら
れる前に37℃で10分間培養され、血清キヤツプを通して
10％ＴＣＡの0.25mlを注入する。チユーブを37℃の水浴
に戻し１時間培養する。この時間の最後にチユーブのキ
ヤツプをはずし、ウエルの外側にきれいに拭き、つるし
ているウエルをカツトする。ウエルをシンチレーシヨン
バイアル中に入れ、計量カクテル10mlを添加する。バイ
アルを厳しく振とうし、その放射能を測定した。

酵素の分析：ＰＲＰＰシンセターゼを既述のように分析
した〔Yip， Ｌ．Ｃ．ら (1980) ＡＭ．Ｊ．Physio
l.239：Ｇ266〕。分析は^１４Ｃ−アデニンを用いたＰＲ
ＰＰ分析とＡＲＰＴaseをカツプリングしてシンセター
ゼ反応（ＡＴＰとＲ−５−Ｐの存在下）により^１４Ｃ−
ＡＭＰを形成することに基づいて行われた。

プロテイン測定：プロテイン濃度をLowryらの方法によ
り測定した〔Lowry， Ｏ．Ｈ．ら (1951) Biol,Chem.
193：265〕。

アデニン合体の研究：Balb／Ｃ系マウスの脾細胞及び肝
細胞を37℃で0.1ＭのＫＰＢ（ｐＨ7.4）、0.5mＭの^１４
Ｃ−アデニン（比活性５Ｃｉ／モル）を加え、更に10m
ＭのＵＤＰＧを加え又は加えないＭＥＭ中で培養した。
30分間培養後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次いで凍結
と融解を３回繰り返してＰＢＳ中に溶解した。このよう
にして得られた^１４Ｃ−ヌクレオチドをＤＥＡＥ−セル
ロースペーパーを用いたクロマトグラフイーで分析し、
その後、その放射能を分析した。^３ Ｈ−ＵＤＰＧ合体の研究：マウスの肝細胞を37℃で0.
21mＭの^３Ｈ−ＵＤＰＧを加えたＭＥＭ中で培養した。3
0分後、細胞をジベンジルアミン1.0mlの上に層状に入
れ、４°で直ちに遠心分離して細胞を培地から分離し
た。細胞を0.2mlのＫＰＢ（ｐＨ7.4）中に厳しく撹拌し
て溶解した。溶液を30,000xgで15分間遠心分離し、上澄
液0.1mlに25μｌの10％ＴＣＡを添加した。最初のペレ
ツト（細胞膜を含む）を10mＭのトリス（ｐＨ7.4）バツ
フアー中の２％トリトンに溶解し、デプロテイン化し
た。溶解膜及び細胞質はＰＸＳ−102 ＳＡＸカラムを
用いたＨＰＬＣにより、0.007Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４〜0.25
Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４， 0.5Ｍ ＫＣｌ（ｐＨ4.5）の直線
勾配で^３Ｈ−含有成分を分析した。流速は0.8ml／分で
留分は各々0.4mlであつた。ＵＶ吸収及び放射能プロフ
イールを公知の標準物質の値と比較した。留分の放射能
を液体シンチレーシヨン測定法により測定した。

以下に実施例を挙げるが、これらは単なる例示であり何
らこれらに限定されるものではない。

実施例１−Balb／ｃマウスの肝臓及脾臓におけるＵＤＰ
Ｇ処理によるＰＲＰＰレベル及びＰＲＰＰシンセターゼ
の変化： 第１表はBalb／ｃマウスの肝臓において、ＵＤＰＧによ
る処理によりＰＲＰＰの量が増加することを示す。１日
当り、２mg／mlのＵＤＰＧを0.5ml注射する低いＵＤＰ
Ｇ濃度では、肝臓ＰＲＰＰは僅か13％しか増加しなかつ
た。連続注入による少し高い投与レベルでは、ＰＲＰＰ
レベルの3.3倍の増加が観察された。予期に反して、Ｕ
ＤＰＧ濃度を10倍にしても、僅か19％のＰＲＰＰレベル
の増加が見られただけであつた。肝臓ＰＲＰＰシンセタ
ーゼ活性における変化は、その反応生成物に観察された
変化と十分には対応しなかつた。ＵＤＰＧの低投与量の
処置における酵素活性の30〜37％の増加は、ＵＤＰＧを
高濃度で用いたときに消失した。マウスの脾臓はＵＤＰ
Ｇ効果に対してより感応性ではなかつた。ＵＤＰＧの低
濃度ではＰＲＰＰ及びシンセターゼレベル共に何の変化
もなかつた。80mＭの注入により、サイトソルにおいて
ＰＲＰＰ及びシンセターゼに僅かな（約30％）増加が見
られた。ＵＤＰＧは反応混合物に10mＭ以下の濃度で添
加された場合には、ＰＲＰＰシンセターゼ活性には何の
影響も及ぼさないことが判明した。

実施例２−脾細胞のＰＲＰＰレベルに対するＵＤＰＧ及
びＧ−６−Ｐの効果： 種々の量のＵＤＰＧ又はＧ−６−Ｐを含む培地において
培養された脾細胞の細胞内ＰＲＰＰレベルの増加につい
て観察した（第２表）。しかし、Ｇ−６−Ｐの効果は5.
5mＭの濃度以下では明白でなく、一方ＵＤＰＧの効果は
0.7mＭで最大であつた。Ｇ−６−Ｐの効果は22mＭまで
濃度に比例して増加するが、ＵＤＰＧの最大濃度（14.4
mＭ）の際にＵＤＰＧの効果は減少しはじめるようであ
る。

実施例３−担癌マウスに対するＵＤＰＧの効果： 乳癌担持ＤＣ_８マウス及び結腸腫瘍を移植したＣＲＦマ
ウスにＵＤＰＧを５日間注入した。処置の終りに、腫瘍
を切除し、その重量及びＰＲＰＰ並びにＰＲＰＰシンセ
ターゼのレベルを測定した。ある組の実験では乳癌の腫
瘍の平均サイズは対照の50％であつた。僅か５日間の処
置後に測定されたので、減少は統計的に重要ではない。
しかし、ＰＲＰＰの腫瘍レベルの減少は、ホストマウス
における実質上変化のないレベルと比較すると（第３
表）、この効果は特異性を示唆するものである。同様の
実験（第４表）において、他の２種の増殖組織、骨髄及
び腸粘膜のＰＲＰＰレベルが分析された。結腸及び骨髄
細胞において減少が認められたが、それは腫瘍で観察さ
れたものより遥かに少なかつた。小腸が認められた低い
値は、この組織で見い出された極めて高いホスフアター
ゼレベルと関係があると思われる。実施例４−^１４Ｃ−
アデニンの脾細胞への試験管内での合体に関する研究： アデニンの単離脾細胞への合体は培地にＵＤＰＧ10mＭ
存在させることにより促進された（第５表）。この結果
は第２表のＵＤＰＧがＰＲＰＰレベルを増大するという
観察と一致する。ＰＲＰＰはアグルコンのホスホリボシ
ル化によるプリン塩基の貯留に関係を有する〔Wohlhuet
er， Ｒ．Ｍ．ら (1982) Ｊ．Ｂ．Ｃ．257：269
1〕。

実施例５−ＵＤＰＧの肝細胞への試験管内での合体に関
する研究： トリチウム化されたＵＤＰＧの肝細胞への
移動に関する研究が10，30及び40分の３つの時間で行わ
れた。細胞は数種の生化学パラメーター及び生体色素排
除によつて生存可能な条件下で単一細胞サスペンシヨン
として調製された。第１図のプロツトはＵＤＰＧのグル
コース成分から誘導された３種の化合物の各々における
マテリアル(material)の留分を示す。

図により明らかなように、30分で最大を示す完全なＵＤ
ＰＧの摂取が見られる。40分までに細胞はこの培地で死
滅しはじめ、ＵＤＰＧは損傷する。30分でラベルの約１
／６はＵＤＰＧである。従つてＵＤＰＧの大部分が無傷
な細胞に入ることが明らかである。データは更に初期生
成物がグルコースホスフエートであり、これはグルコー
スに脱ホスホリレート化されることを示す。

ＵＤＰＧは細胞内に入るまでは損傷しないことは、その
完全な存在からのみならず、損傷生成物がＵＤＰＧと同
じ代謝応答を起こさないことから明らかである。

その他の研究から細胞膜中にいくつかの完全なＵＤＰＧ
が存在することが明らかである。このことはＵＤＰＧの
肝細胞への移行に対する活性移送メカニズムのあること
を示唆している。

これまでの結果より、動物組織におけるＰＲＰＰの細胞
内レベルはＵＤＰＧの細胞外の存在により大きく影響を
受けることが判る。ＵＤＰＧによるＰＲＰＰレベルの変
化は投与量と直線的に比例していない。生体内で高い濃
度のＵＤＰＧが使用されたとき、最大の値に達するが、
それ以上の濃度ではネガテイブな影響が表われる。ＵＤ
ＰＧにより誘起されるＰＲＰＰの変化は組織特異性であ
り、マウスの肝臓は脾臓よりもより感受性であつた。こ
の後者の特異性はＵＤＰＧの治療的有利な効果に十分関
連を有している。

細胞膜のＵＤＰＧへの浸透性に関するデータによれば、
かなりの量（約20％）のＵＤＰＧは、それがたとえ極性
の強い化合物であるにも拘らず、容易に変化せずに膜を
透過する。しかし、培地に添加されたＵＤＰＧの大部分
はグルコースホスフエートとして細胞中に見い出され、
このことは細胞透過後に膜に結合したＵＤＰＧホスフア
ターゼによる開裂を示している。事実、細胞に入つた全
てのＵＤＰＧはグルコースホスフエート及びグルコース
に分解している。試験管内の研究によれば、Ｇ−６−Ｐ
は活性フオームではなく、数種のテストからウリジンは
ＵＤＰＧで見られたような変化を導かないことが判明し
た〔Bossa，Ｒ．ら (1975) Biochem.３：531；Pinell
i，Ａ．ら (1976) Biochem.Pharm.25：623；Pinelli，
Ａ．ら (1981) Ｉ Ｎ：Alcuni Aspetti Fisiopatoli
eis Diagnostici e Terapeutici in Epatologia Pacini
Ced. Ｐ．121〜128〕。以上より最も考えられる活性
メカニズムは膜を通してである。細胞代謝におけるＵＤ
ＰＧの影響は酵素誘導に限定されるとは思われない。他
の報告によれば、ＵＤＰＧは酵素誘導を妨げる条件下で
効果を発揮する〔Chiesara，Ｅ．ら (1980) Rivista
di Farmacologia e Terapia XI,103〜111〕。

ＰＲＰＰは多くの代謝経路に関係しているため、細胞内
ＰＲＰＰレベルの変化はしばしばシンセターゼにおける
明らかな変化を伴わない。ＰＲＰＰシンセターゼは多く
の点で自己制御型酵素であるとされてきた〔Becker，
Ｍ．Ａ．ら (1977) Ｊ．Biol.Chem.252：3911〕。そ
の活性は更に分子凝集体の凝集又は分離によりコントロ
ールされる〔Becker，Ｍ．Ａ．ら (1977) Ｊ．Biol.C
hem.252：3911,Yip，Ｌ．Ｃ．ら (1978) Biochem.17：
3286〕。この現象はここで示したいくつかの観察を説明
し、またＵＤＰＧ又はＰＲＰＰレベルの効果が酵素の追
加合成の誘導によるのではなく、酵素の立体配座の変化
及びシンセターゼの異なる触媒作用における表現による
ものと考えられることを示唆している。使用した分析条
件下では、これらの相異はマスクされていることがあり
得る。この合理性の線は脾細胞のＵＤＰＧ含有培地での
培養に見られるＰＲＰＰの急激な増加と一致している。

グルコース−６−ホスフエートは容易に細胞内的にリボ
ース−５−ホスフエートに変換され、従つてＰＲＰＰの
生産を活性化する。しかし、Ｇ−６−ＰとＵＤＰＧの培
養において我々が観察した異なる効果は、ＵＤＰＧの作
用は単にその細胞内グルコース濃度の増加に起因するも
のではないことを示している。

正常な細胞におけるＵＤＰＧの効果に対して、腫瘍細胞
においてＵＤＰＧ濃度を減少させることが観察された。
腫瘍細胞では、唯ひとつの非常に高いＵＤＰＧ濃度が研
究されただけであるから、逆の効果が肝臓及び脾臓で認
められたように腫瘍の特定の感受性に起因するものか、
或いは腫瘍細胞膜の性質に起因するものか断言すること
は困難である。しかしながら、他の急速に増殖する組織
も、やはり少なからず影響を受ける。他の報告によれ
ば、腫瘍及び腸におけるＰＲＰＰプールサイズの異なる
変化が示されている〔Ardalan，Ｂ．ら (1982) Bioche
m.Pharmacol.31：1509〕。これらの観察及び乳房腫瘍の
重量がＵＤＰＧに僅か５日曝露しただけで実際に減少し
た事実から、プリン及びピリミジン合成における特にＰ
ＲＰＰ使用過程のインヒビターと相まつて、治療剤とし
てのＵＤＰＧが示唆される。

以上のように本発明はＵＤＰＧ単独の使用又は好ましく
は公知の抗癌剤との組合せにおける使用を目的とし、好
ましくはプリン及びピリミジンプールを消耗させる化合
物との組合せにより哺乳動物の腫瘍を治療することを目
的とする。特に人間において治療される腫瘍の種類とし
ては、肺、結腸、直腸、胸、前立腺、卵巣、頭及び首、
骨、すい臓、肝臓、腎臓、胃、膀胱及び生殖器の腫瘍、
メラノーマ、軟組織肉腫、リンパ腫及び白血病などが挙
げられる。

ＵＤＰＧは単独で又は他の抗癌剤と併用して、単一又は
複数投与で、非経口的（Ｉ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．）経路で
投与可能である。通常の製剤で、ＵＤＰＧは経口的に投
与された場合、胃で損傷を受ける傾向がある。特別の製
剤ではＵＤＰＧの分解は防がれ、この場合には経口ルー
トで投与可能である。

ＵＤＰＧの投与量は１日当り、患者の体重１kgに対し
て、約１〜300mg、好ましくは約50〜200mg、更に好まし
くは約100mgである。ＵＤＰＧの１日当り、体重１kg当
り100〜300mgというような高い投与レベルは通常連続注
入により行われる。ＰＲＰＰ合成自体の阻害は腫瘍に対
して有害と考えられるので、ＵＤＰＧは腫瘍を抑制する
ため単独で投与され得る。しかしながら、プリン合成、
ピリミジン合成又はグルタミン代謝のインヒビターであ
る抗腫瘍化合物と共にＵＤＰＧ投与するのが最も好まし
い。これらの他の抗腫瘍剤はＵＤＰＧと併用して、又は
ＵＤＰＧと連続する投与形態で投与され得る。

プリン合成インヒビターは一般に葉酸拮抗薬、特にメト
トレキセートである。メトトレキセート又は他の葉酸拮
抗薬は公知の量で、公知の投与方法により投与され、例
えばＩＶ投与で１週間に１回、単一の週投与当り４〜40
0mg／kg、又は相当する１日当りの量で投与される。通
常、投与は血清のメトトレキセートレベルを追跡するこ
とによりモニターされる。メトトレキセートが腫瘍の治
療において投与された場合、レスキユーテクニツクを用
いるのが公知であり、このようなテクニツクはＵＤＰＧ
とメトトレキセートが共に投与された場合に用いられ
る。レスキユー剤としては好ましくはチミジン（患者の
体表面１ｍ^２当り、24時間当り、例えば１ｇの量で投与
される）、セリン（100〜300mg／dayを分割投与）及び
プリン（例えばヒポキサンチンを約300〜1500mg／dayで
分割投与、アロプリノールを200〜400mg／dayで分割投
与）並びに他の公知のレスキユー剤が使用できる。

グルタミン代謝のインヒビターも、グルタミンがプリン
にとつてプリカーサーであるため、プリン合成をブロツ
クできることは公知である。グルタミン代謝はアザセリ
ン、５−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯ
Ｎ）及び他の化合物により抑制され、これらのグルタミ
ン合成インヒビターはＵＤＰＧと共に投与される。グル
タミン合成インヒビターは公知の投与方法、公知の投与
量、例えばＤＯＮについては５〜15mg／kg／dayで２〜1
0日間、単独で又はＵＤＰＧに引続く投与方法で投与さ
れる。一般にグルタミン合成インヒビターによるレスキ
ユーテクニツクを使用するのが好適であり、上記したプ
リンレスキユー剤で行うのが好ましい。

ピリミジン合成インヒビターとしてはＮ−（ホスホンア
セチル）−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）のようなア
スパルテートトランスカルバミラーゼ、ピラザフリンの
ようなオロチジレートデカルボキシラーゼ、或いはもし
入手可能であればジハイドロオロターゼ及びガラクトサ
ミンのような入手可能な細胞様ピリミジンプールの一般
消耗剤を挙げることができる。ピリミジン合成インヒビ
ターもプリン合成のそれと同様に、一般にレスキユーテ
クニツクと共に用いられ、レスキユー剤としてウラシ
ル、シトシンが例示される。レスキユー剤及びピリミジ
ン合成インヒビターは公知の投与方法、公知の投与量で
投与される。例えばＰＡＬＡピリミジン合成インヒビタ
ーは0.25〜５ｇ／ｍ^２／dayの量で注射され、ピラザフ
リンは１〜300mg／ｍ^２の単一投与量でＩ．Ｖ．投与又
は250mg／dayで１〜６日、注入され、シトシンレスキユ
ー剤は５〜100mg／kg／dayで注入され、ウラシルは約３
〜50mg／kg／dayで注入される。

上記より明らかなように、抗癌患者にＵＤＰＧを投与す
ると腫瘍細胞中のＰＲＰＰレベルが減少する。同時に、
ＵＤＰＧは正常細胞中のＰＲＰＰレベルを維持又は増大
し、その結果ＵＤＰＧを用いることにより、正常細胞に
対抗して腫瘍細胞を特異的に治療することができる。Ｕ
ＤＰＧの高投与量での長期の治療により腫瘍の平均サイ
ズを減少できる。ＵＤＰＧによる試験動物の治療により
腫瘍の重量が減少したことは、治療動物の寿命の延長を
示唆し、このことは腫瘍患者の寿命も延長されることを
示唆する。

ＵＤＰＧの２つの作用、即ち腫瘍細胞中のＰＲＰＰレベ
ルを下げ、非腫瘍の正常細胞中のＰＲＰＰレベルを増大
もしくは少なくとも維持する作用は、たとえこれらの正
常細胞が損傷を受けるとしても、相当の治療効果であ
る。このＵＤＰＧの２重挙動は同時に腫瘍患者の正常細
胞に対して保護的影響を及ぼすとしても、腫瘍細胞の代
謝拮抗物質及び／又は他の抗腫瘍剤の作用に対する感受
性に有利に働く。ＵＤＰＧにより引き起こされる腫瘍細
胞におけるＰＲＰＰの選択的低下は、これらの腫瘍細胞
を抗腫瘍剤に対してより近づけることになり、一方同時
に他の細胞を同じ抗腫瘍剤の作用から保護することにな
る。

治療的見地から明らかなように、上記結果は抗腫瘍治療
に有効であるのみならず、併用投与される抗腫瘍剤の累
積投与量の低減にも有効である。従つて本発明の効果は
下記の様である。

ａ．種々の投与量におけるＵＤＰＧの直接的抗腫瘍効
果。

ｂ．ＵＤＰＧと併用投与におけるより有効な公知の抗腫
瘍剤の効果。

ｃ．ＵＤＰＧと併用投与における公知の抗種瘍剤の副作
用の低減。

ｄ．ＵＤＰＧと併用投与における公知の抗種瘍剤の改善
された許容度並びに毒性の顕著な低減。

従来ＵＤＰＧは慢性又は急性の肝炎、高ビリルビン血症
の治療、肝の解毒プロセスの補佐約として使用されてき
た。投与は非経口ルート（Ｉ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．）で行
われ、１日の投与量は50〜300〜500mgの範囲であつた。
従つて従来のＵＤＰＧは一般に低い１日の投与量のレベ
ルで使用されていたが、本発明の腫瘍の治療ではＵＤＰ
Ｇを好ましくは１日当り少なくとも2000mgの量で投与す
る。また勿論従来の肝疾患を治療するためのＵＤＰＧの
使用においては、プリン合成、ピリミジン合成もしくは
グルタミン代謝のインヒビターは投与されなかつた。更
に従来の肝疾患を治療するためのＵＤＰＧの使用におい
ては、経口ルートによる投与は行われなかつた。このよ
うに治療方法に加えて、本発明は腫瘍の治療に用いられ
る重要な新規な医薬組成物を提供する。

上記に述べた、これまでに得られた試験データに基づけ
ば、本発明の最良の態様はＵＤＰＧを約100mg／kg／day
で使用し、メトトレキセートの投与を併用し、更にチミ
ジン、セリン及びプリンを用いたプリン合成レスキユー
テクニツクを行うことにある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗腫瘍有効量のＵＤＰＧ及びその薬理学的
   に許容される担体を含有し、ＵＤＰＧを2000mg／day以
   上の量で非経口投与に適した形態の腫瘍治療用組成物。