JPH0660099B2 - Parenteral drug for reducing pruritus and urinary retention caused by epidural administration of narcotic analgesics - Google Patents
Parenteral drug for reducing pruritus and urinary retention caused by epidural administration of narcotic analgesicsInfo
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- JPH0660099B2 JPH0660099B2 JP1505014A JP50501489A JPH0660099B2 JP H0660099 B2 JPH0660099 B2 JP H0660099B2 JP 1505014 A JP1505014 A JP 1505014A JP 50501489 A JP50501489 A JP 50501489A JP H0660099 B2 JPH0660099 B2 JP H0660099B2
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- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、麻薬性鎮痛薬を硬膜外投与した際に生じるそ
う痒症および尿閉を軽減させるための非経口投与剤に関
するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a parenteral drug for reducing pruritus and urinary retention caused by epidural administration of narcotic analgesics. .
手術後の痛みを軽減するために、たとえばモルフィンの
ような硬膜外麻酔性鎮痛薬を投与することは良く知られ
ている。不都合な副作用の中には、吐き気、そう痒症、
尿閉および、ほとんど起こることはないが、重大な呼吸
の機能低下が含まれる。これらの副作用は、ナロキソン
のような麻酔性拮抗質を投与することにより退散させる
ことができるが、長い作用持続時間を有する麻薬性鎮痛
薬と併用して作用持続時間が比較的短いナロキソンを使
用した場合には、硬膜外投与した後、２４時間の間に渡
ってしばしば副作用の再発が起こることがある。このよ
うにして、ひどく不都合な副作用が起こる危険性がある
ために、患者には麻薬性鎮痛薬を硬膜外投与した後、少
なくとも１２〜２４時間の間、厳重な監視が必要とさ
れ、しかも、ナロキソンのような拮抗質を繰り返し投与
することが必要となることがある。It is well known to administer epidural anesthetic analgesics such as morphine to reduce post-operative pain. Among the adverse side effects are nausea, pruritus,
It includes urinary retention and, rarely, significant respiratory depression. These side effects can be resolved by administration of anesthetic antagonists such as naloxone, but naloxone with a relatively short duration of action was used in combination with long-acting narcotic analgesics. In some cases, side effects often recur over a 24-hour period after epidural administration. In this way, patients are required to be closely monitored for at least 12-24 hours after epidural administration of narcotic analgesics due to the risk of severe adverse side effects, and , Repeated administration of antagonists such as naloxone may be necessary.
本発明の課題は、長期間に渡って患者を監視する必要が
なく、しかも、麻酔性拮抗質をたびたび投与する必要が
ないと同時に、硬膜外麻薬性鎮痛薬無痛感がもたらす不
都合な副作用であるそう痒症および尿閉を軽減させた
り、あるいは退散させたりする薬剤に関するものであ
る。The problem of the present invention is that there is no need to monitor the patient for a long period of time, and further, it is not necessary to frequently administer an anesthetic antagonist, and at the same time, it is an inconvenient side effect brought by the epidural narcotic analgesic analgesia It relates to drugs that reduce or eliminate some pruritus and urinary retention.
さらに本発明の課題は、硬膜外投薬の鎮痛効果を妨げる
ことのない上記薬剤を提供することである。A further object of the present invention is to provide the above drug that does not interfere with the analgesic effect of epidural medication.
その上、本発明のもう一つの課題は、安全で、確実で、
比較的費用のかからない上記薬剤を提供することでもあ
る。Moreover, another subject of the present invention is safe, reliable,
It is also to provide the drug, which is relatively inexpensive.
これらの課題および以下で明らかとなる他の課題を解決
するための本発明の非経口投与剤は、硬膜外に麻薬性鎮
痛薬を投与した後（あるいは直前に）に非経口的に投与
されるものであって、麻酔性拮抗質であるナルメフェン
（Nalmefene，６−メチレン−６−デソキン−Ｎ−シク
ロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモル
フィン）を０．１〜２．０mg含むことを特徴とする。The parenteral administration agent of the present invention for solving these problems and other problems clarified below is administered parenterally after (or just before) epidural administration of a narcotic analgesic. And 0.1 to 2.0 mg of nalmefene (Nalmefene, 6-methylene-6-desoquine-N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine) which is an anesthetic antagonist. To do.
ペチジン、フェンタニルおよびフェノペリジンは、硬膜
外により投与されてきているが、硬膜外経路によって投
与されることが最も一般的である麻薬性鎮痛薬は、モル
フィンおよび／あるいは、モルフィン硫酸塩のようなそ
の塩である。このような麻薬性鎮痛薬を用いた場合に
は、静脈内に投与されたの麻薬性鎮痛薬がもたらす鎮静
およびある種の他の中枢神経系作用が起こることなく、
優れた無痛感が得られる。Although pethidine, fentanyl, and phenoperidine have been administered epidurally, narcotic analgesics most commonly administered by the epidural route include morphine and / or morphine sulfate. That salt. When such narcotic analgesics are used, the sedation and certain other central nervous system effects of intravenously administered narcotic analgesics do not occur.
Excellent painlessness is obtained.
しかしながら、その理由についてはまだよく解明されて
おらず、麻薬性鎮痛薬を硬膜外に投与することで痛みは
軽減されるが、刺激を起こし、そう痒症を悪化させ、尿
閉、吐き気や最終的には重大な呼吸機能低下をもたらす
ことになる。たとえばP.V.ScottおよびH.B.J.Fischer,B
rit.Med.J.,284巻，1015〜16頁(1982年);Anaesthesia,3
6(1)巻，67〜68頁(1981年);Lancet,2巻(8187),204頁(19
80年）参照。上述のように、ナロキソンは作用持続時間
が短いので幾分か満足できないことがわかっているが、
硬膜外麻薬性鎮痛薬の不都合な副作用を拮抗させるのに
利用されてきている。However, the reason for this has not been clarified yet, and although epidural administration of narcotic analgesics reduces pain, it causes irritation, aggravates pruritus, urinary retention, nausea and Eventually, it will cause serious respiratory depression. For example PV Scott and HBJ Fischer, B
rit.Med.J., 284, 1015-16 (1982); Anaesthesia, 3
6 (1), 67-68 (1981); Lancet, 2 (8187), 204 (19)
80 years). As mentioned above, naloxone has been found to be somewhat unsatisfactory due to its short duration of action,
It has been used to antagonize the adverse side effects of epidural narcotic analgesics.
しかしながら、本発明により、麻酔性拮抗質であるナル
メフェンを使用することで、硬膜外麻薬性鎮痛薬の副作
用を長期間軽減できることが明らかとなった。ナルメフ
ェンは、このような副作用のかかり始めを回避するため
に、予防的に使用することもできる。However, according to the present invention, it has been clarified that the side effect of the epidural narcotic analgesic can be reduced for a long period of time by using nalmefene which is an anesthetic antagonist. Nalmefene can also be used prophylactically to avoid the onset of such side effects.
硬膜外に投与される麻薬性鎮痛薬の投与量の範囲は、特
にモルフィンでは約０．０３〜０．１５mg/kgの間で変
えられ、最も一般的な投与量は０．１mg/kgである。約
０．１〜２．０mgのナルメフェンを非経口的に投与する
こと、好ましくは静脈内経路によって投与することが、
硬膜外麻薬性鎮痛薬において知られている不都合な作用
を退散させるのに効果的であることが明らかとなった。The range of doses of narcotic analgesics administered epidurally can vary, especially for morphine between about 0.03 and 0.15 mg / kg, with the most common dose being 0.1 mg / kg. is there. Administering about 0.1-2.0 mg nalmefene parenterally, preferably by the intravenous route,
It has been shown to be effective in repelling the adverse effects known in epidural narcotic analgesics.
本発明の非経口投与剤では、含有されるナルメフェンの
より好ましい含有量の範囲は約０．２〜１．５mgであ
り、本発明の薬剤を非経口的に投与する際には、麻薬性
鎮痛薬を投与する直前あるいは直後に巨丸薬注射として
投与するか、あるいは２〜４つに均等に分割し、麻薬性
鎮痛薬を投与する直前あるいは直後に１回目の投与を行
い、その後、６〜１０時間毎に投与を行う。In the parenteral administration agent of the present invention, the more preferable range of the content of nalmefene contained is about 0.2 to 1.5 mg, and when the agent of the present invention is parenterally administered, narcotic analgesia is applied. Administered as a bolus injection immediately before or immediately after administration of the drug, or equally divided into 2 to 4 and administered the first administration immediately before or immediately after administration of the narcotic analgesic, and then 6 to 10 Administer every hour.
ナルメフェンを含む本発明の薬剤を投与した場合には、
これにより生じる不都合な副作用は観察されないことが
明らかにされており、しかも、硬膜外に投与された麻薬
性鎮痛薬によってもたらされる無痛感の程度は、非経口
的なナルメフェンの投与によって、いかなる程度も減少
しない。When the drug of the present invention containing nalmefene is administered,
It has been clarified that the adverse side effects caused by this are not observed, and moreover, the degree of analgesia brought about by the epidural narcotic analgesic is determined by the parenteral administration of nalmefene. Does not decrease.
以下の実施例は、硬膜外に投与された麻薬性鎮痛薬の副
作用を軽減したり、退散させるという本発明の薬剤を詳
細に説明するためのものである。しかしながら、この実
施例は、いくつかの点で本発明の範囲を制限したり、限
定したりするものではなく、また、本発明を実施するの
に独占的に用いられる投薬養生方法あるいは投与方法を
規定するのに説明されるものでもない。The following examples are intended to illustrate in detail the agents of the present invention that reduce or eliminate side effects of epidurally administered narcotic analgesics. However, this example does not limit or limit the scope of the invention in several respects, and it does not limit the dosing regimen or method of administration used exclusively to practice the invention. It is not explained but prescribed.
実験方法 本実験への参加に同意した７名の健康な男性志願者か
ら、承諾の通知が得られた。各被験者には、約１週間の
間隔をあけて、完全に２つに隔離された２４時間の期間
が取れるように要求した。前実験である心電図および尿
検査薬予検を、それぞれの被験者に対して行った。各期
間の開始時においては、基準となる標準値を得るため
に、被験者に対して、それぞれの実験変量を試験した。
基準値の測定を行った後に、硬膜外モルフィン（“DURA
MORPH”-Elkins-Sinn社製）0.1mg/kgの投与量を巨丸薬
として投与した。本実験には、二重盲検交叉実験計画法
を採り入れ、１回目の腕にはモルフィンを投与した直後
に0.2mgのナルメフェンを静脈内に投与し、モルフィン
投与後、８および１６時間に投与を繰り返した。実験計
画法における２回目の腕には、ナルメフェンの代わりに
擬薬である生理食塩水に置き換えた以外は１回目と同様
にして行った。Experimental method Seven healthy male volunteers who consented to participate in this experiment received notification of consent. Each subject was required to have a completely bisected 24 hour period, approximately one week apart. A pre-experiment, an electrocardiogram and urinalysis drug pretest, was performed for each subject. At the beginning of each period, the subjects were tested for each experimental variable in order to obtain a reference standard value.
After measuring the reference value, epidural morphine (“DURA
MORPH "-Elkins-Sinn) 0.1 mg / kg was administered as a giant pill. In this experiment, a double-blind crossover experimental design method was adopted, and immediately after the first arm was administered morphine. Nalmefene was intravenously administered to the patient at a dose of 0.2 mg, and the administration was repeated 8 and 16 hours after the administration of morphine. Other than the above, the same procedure as the first time was performed.
皮膚の感覚の存在は、硬膜外モルフィンの後、０時間時
と最初の６時間経過時にそれぞれ、針で刺す方法と氷を
利用する方法の両方を用いることによって評価し、モル
フィン投与後１２、１８および２４時間経過時に再び評
価を行った。寒冷昇圧試験は、モルフィン投与を行う前
に 実施、投与後１／２時間において再度実施し、硬膜
外モルフィン投与後２４時間の間、３時間毎に行った。
片方の手と片方の足を９０秒間、継続して氷水に浸し
た。交感神経系の統合性を評価するための手段として、
血圧の変化を測定した。The presence of cutaneous sensation was assessed by using both a needle puncture method and an ice-based method at 0 hour and the first 6 hours after epidural morphine, respectively. The evaluation was performed again at 18 and 24 hours. The cold pressor test was carried out before the administration of morphine, again at 1/2 hour after the administration, and every 3 hours for 24 hours after the administration of epidural morphine.
One hand and one foot were continuously immersed in ice water for 90 seconds. As a means to assess the integrity of the sympathetic nervous system,
Changes in blood pressure were measured.
無痛感のレベルを評価するものとしては、止血帯によっ
て起こる虚血痛を評価することを利用し、基準となる時
点およびモルフィン投与後、最初の１２時間の間の各１
時間経過毎において、その後は試験期間中、３時間毎に
評価を行った。膀胱の血圧は、収縮圧より２０mmHg高く
膨張し、被験者には、痛みがひどくなって試験を続行す
ることができなくなるまで、ゴム製のバルブをずって押
し込んだままとするよう要求した。虚血痛に耐えられる
時間を秒単位で測定した。血液ガス分析については４時
間毎に行い、PaO2，PaCO2，HCO3，SO2およびpHの値を測
定した。２４時間中に被験者が示した尿閉、そう痒症あ
るいは呼吸機能低下の症状における正常値からのズレ
(B.E.)を監視した。血圧、呼吸速度および脈拍は、試験
期間の間を通して、１５分間毎に監視した。To assess the level of analgesia, assess the ischemic pain caused by the tourniquet and use 1 at each of the baseline time points and the first 12 hours after morphine administration.
After each lapse of time, evaluation was performed every 3 hours during the test period. The bladder blood pressure swelled 20 mmHg above the contraction pressure and subjects were required to keep the rubber valve pushed in until the pain became so severe that they could not continue the test. The time to withstand ischemic pain was measured in seconds. The blood gas analysis was performed every 4 hours, and the values of PaO 2 , PaCO 2 , HCO 3 , SO 2 and pH were measured. Deviation from normal in urinary retention, pruritus or respiratory dysfunction symptoms that the subject showed during 24 hours
(BE) was monitored. Blood pressure, respiratory rate and pulse were monitored every 15 minutes throughout the test period.
用いた統計学上の分析方法には２つの方法があり、分散
の反復測定分析と適当な手段による後試験比較法であ
る。ナルメフェンの場合と擬薬の場合におけるそう痒症
あるいは尿閉を体験した被験者の割合の比較を、Armita
geによって表された二項試験を用いることによって行っ
た。There are two statistical analysis methods used, the repeated measures analysis of variance and the post-test comparison method by appropriate means. A comparison of the proportion of subjects who experienced pruritus or urinary retention between nalmefene and placebo was shown in Armita.
This was done by using the binomial test represented by ge.
実験結果 針で刺す方法および氷を利用した方法により評価された
皮膚の感覚の変調は、１名の被験者についてのみ報告さ
れただけである。この被験者は、擬薬を用いた期間の最
初の５時間の間のみ変化を経験しただけであった。手と
足の両方による寒冷昇圧試験を行う間に得られた算術平
均血圧測定値をもとに行った分散分析では、各期間内
（すなわち、薬剤あるいは擬薬）における試験と試験と
の間（時間遮断）における統計学的な有意差(p<0.01)が
明らかとなった。しかしながら、薬剤が投与された期間
と擬薬が投与された期間の間の統計学的な有意差はな
く、相互作用（すなわち、試験×薬剤）は見られなかっ
た。Experimental Results Modulation of the sensation of the skin, evaluated by the needle stick method and the ice-based method, has only been reported for one subject. This subject experienced changes only during the first 5 hours of the period with placebo. Analysis of variance based on arithmetic mean blood pressure measurements obtained during both the hand and foot cold pressor test showed that within each period (ie, drug or placebo) between tests ( A statistically significant difference (p <0.01) in time block) was revealed. However, there was no statistically significant difference between the period of time the drug was administered and the time the placebo was administered, and no interaction (ie test x drug) was seen.
止血帯を用いることにより肢に血液を閉鎖した後にどれ
だけ耐えられるかを秒で表した虚血痛の平均公差測定か
らは、期間（すなわち、薬剤あるいは擬薬）、試験（す
なわち、基準時、１時間、２時間等）あるいは試験と期
間との相互作用に対する統計学的な有意差は現れなかっ
た。From the mean tolerance measurement of ischemic pain, expressed in seconds, how long a limb can be tolerated after closing the limb with a tourniquet, the duration (ie, drug or placebo), test (ie, baseline, 1 hour, 2 hours, etc.) or no statistically significant difference was observed for the interaction between the test and the period.
血液ガスの統計的分析からは、PaCO2に対する時間とB.
E.との間の統計学的な有意差が示されている。期間と期
間（すなわち、薬剤−擬薬）との間の差も、時間と期間
との相互作用も、これら２つの血液測定に対して有意な
ものではないことがわかった。PaO2，HCO3，SO2あるい
はpH測定に対しては、有意差のないことがわかった。From statistical analysis of blood gases, the time against PaCO 2 and B.
A statistically significant difference with E. is shown. It was found that neither the difference between time periods (ie drug-drug placebo) nor the time-time period interaction was significant for these two blood measurements. It was found that there was no significant difference for PaO 2 , HCO 3 , SO 2 or pH measurement.
ナルメフェンおよび擬薬の投与を行った際に発生したそ
う痒症の全ての頻度を表１において示す。擬薬の投与を
行った６名の被験者においては、その内の５名について
のみ、そう痒症に対する有効性を記録した。これらの被
験者の内の４名（８０％）は、そう痒症の影響を数多く
報告した。All frequencies of pruritus that occurred when nalmefene and placebo were administered are shown in Table 1. Of the 6 subjects who received the placebo, the efficacy against pruritus was recorded for only 5 of them. Four of these subjects (80%) reported numerous effects of pruritus.
これに反して、ナルメフェンの投与を行った７名の被験
者にあっては、３名（４３％）が軽い痒みを１度あるい
は２度報告しただけであった。これらの３名の被験者に
は、痒みの感覚が、１回目にナルメフェンを投与した
後、４、51/2および６時間において発生した。これは恐
らく、このような期間後では、少量の投与量（0.2mg）
であるナルメフェンの有効性が減少することによるもの
てあると思われる。ナルメフェンを投与した被験者で
は、２回目の投与後２時間の間は痒みを報告することが
なかったが、擬薬を投与した被験者においては、この時
間が経過した後、長時間に渡り、痒みによる苦痛を訴え
た。In contrast, among the 7 subjects who received nalmefene, 3 (43%) only reported mild itching once or twice. In these 3 subjects, itching sensations developed at 4, 51/2 and 6 hours after the first dose of nalmefene. This is probably a small dose (0.2 mg) after such a period
This may be due to the reduced efficacy of nalmefene. Subjects who received nalmefene did not report itching for 2 hours after the second dose, whereas subjects who received placebo showed long-term itchiness after this time. He complained of pain.
表２は、尿閉の発生頻度を示したものである。擬薬を投
与した６名の被験者の内の５名について記録が得られ
た。これらの５名の内の３名（６０％）には尿閉が生
じ、種々の時間においてカテーテル導尿をする必要があ
った。ナルメフェンを投与した被験者においては、７名
の内の２名（２９％）しか、カテーテル導尿をする必要
がなかった。Table 2 shows the frequency of occurrence of urinary retention. Records were obtained for 5 of 6 subjects who received placebo. Urinary retention occurred in 3 of these 5 (60%) and required catheterization at various times. Of the 7 subjects who received nalmefene, only 2 out of 7 (29%) needed catheterization.
論考 硬膜外モルフィンによって引き起こされたそう痒症は、
ナルメフェンにより回避されたか、あるいは減少した。
また、ナルメフェンは尿閉を減少することも明らかとな
った。Discussion Pruritus caused by epidural morphine
Avoided or reduced by nalmefene.
It was also found that nalmefene reduces urinary retention.
ナルメフェンは、健康な男性の志願者に対して、うまく
許容されるものであった。血液化学、血液学あるいは尿
分析においては、臨床的に重大な変化は見られなかっ
た。使用された投与量のレベルにおいては、ナルメフェ
ンには無痛感に対して最小限度の影響しかなかった。Nalmefene was well tolerated by healthy male volunteers. No clinically significant changes were seen in blood chemistry, hematology or urine analysis. At the dose level used, nalmefene had a minimal effect on analgesia.
このように、ここに示した薬剤は、本発明の種々の課題
を解決しており、実際の使用状況に非常に適したもので
あることを表している。 As described above, the drug shown here solves various problems of the present invention, and represents that it is very suitable for the actual use situation.
なお、上記の本発明からは、種々の可能な実施例を作成
することができ、しかも、先に述べた実施例において
は、種々の変更例を作成することができるので、ここに
示した内容はすべて、実例として説明されたものであっ
て、限定の意味でないものとして解すべきである。It should be noted that since various possible embodiments can be created from the above-described present invention, and various modified examples can be created in the above-described embodiments, the contents shown here. All are to be understood as being explained as illustrative and not in a limiting sense.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍ．Ａｂ．第96巻第13号（1982) 要約番号97588ｒ Ｃｈｅｍ．Ａｂ．第107巻第25号（1987) 要約番号229062ｘ Ｃｈｅｍ．Ａｂ．第104巻第15号（1986) 要約番号123009ｈ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (56) References Chem. Ab. Vol. 96, No. 13, (1982) Abstract No. 97588r Chem. Ab. Vol. 107, No. 25 (1987) Abstract No. 229062x Chem. Ab. Volume 104 Number 15 (1986) Summary Number 123009h
Claims (3)
とを特徴とする、麻薬性鎮痛薬を硬膜外投与した際に生
じるそう痒症および尿閉を軽減させるための非経口投与
剤。1. A parenteral preparation for reducing pruritus and urinary retention caused by epidural administration of a narcotic analgesic, which comprises 0.1-2.0 mg of nalmefene. .
その塩であることを特徴とする請求項１記載の非経口投
与剤。2. The parenteral administration agent according to claim 1, wherein the narcotic analgesic is morphine or a salt thereof.
ニルあるいはフェノペリジンであることを特徴とする請
求項１記載の非経口投与剤。3. The parenteral administration agent according to claim 1, wherein the narcotic analgesic is pethidine, fentanyl or phenoperidine.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18660788A | 1988-04-27 | 1988-04-27 | |
| US186,607 | 1988-04-27 | ||
| PCT/US1989/001448 WO1989010125A1 (en) | 1988-04-27 | 1989-04-07 | Method of reversing the side effects of epidural analgesics |
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| JPH02504148A JPH02504148A (en) | 1990-11-29 |
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| Lanz et al. | Epidural morphine for postoperative analgesia: a double-blind study | |
| Wong et al. | Ketamine potentiates analgesic effect of morphine in postoperative epidural pain control | |
| Aho et al. | Effect of intravenously administered dexmedetomidine on pain after laparoscopic tubal ligation | |
| US20110046172A1 (en) | Medicinal Compositions | |
| Morita et al. | Opiate receptor-mediated decrease in renal nerve activity during hypotensive hemorrhage in conscious rabbits. | |
| US8912211B2 (en) | Medicinal compositions comprising buprenorphine and naltrexone | |
| Gordon et al. | Successful treatment of painful crises of Fabry disease with low dose morphine | |
| Casper et al. | Myometrial desensitization to continuous but not to intermittent β-adrenergic agonist infusion in the sheep | |
| Grant et al. | Lack of effect of ketamine analgesia on gastric emptying in man | |
| KR20180063901A (en) | Administration of intravenous ibuprofen | |
| Ballas | Management of sickle pain | |
| Vercauteren et al. | Intrathecal labor analgesia: can we use the same mixture as is used epidurally? | |
| JPH0660099B2 (en) | Parenteral drug for reducing pruritus and urinary retention caused by epidural administration of narcotic analgesics | |
| d'Amours et al. | Postoperative pain management | |
| Precious et al. | A comparison of patient-controlled and fixed schedule analgesia after orthognathic surgery | |
| Bearn | Rapid opiate detoxification treatments | |
| Wong et al. | Loss of intrathecal morphine analgesia in terminal cancer patients is associated with high levels of excitatory amino acids in the CSF | |
| Gold et al. | The sequential use of clonidine and naltrexone in the treatment of opiate addicts | |
| Nishiyama et al. | Effect of diluent volume on post-operative analgesia and sedation produced by epidurally administered midazolam | |
| Wetterauer | Intracavernous pharmacotherapy for erectile dysfunction | |
| Wang et al. | Continuous epidural methadone for the management of postoperative pain after lower abdominal surgery | |
| Yamamura et al. | Study of the sympathomimetic action of cyclohexylamine, a possible metabolite of cyclamate | |
| Povey et al. | High dose spinal anaesthesia with glucose free 0.5% bupivacaine 25 and 30 mg | |
| Weinger et al. | The respiratory effects of the cytokine regulating agent HP 228 alone and in combination with morphine in human volunteers |