JPH06511241A

JPH06511241A - 自己免疫疾患の診断および治療

Info

Publication number: JPH06511241A
Application number: JP5506355A
Authority: JP
Inventors: アメント，エドワード・ピー
Original assignee: ジェネンテク，インコーポレイテッド
Priority date: 1991-09-23
Filing date: 1992-09-23
Publication date: 1994-12-15
Also published as: WO1993006135A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】自己免疫疾患の診断および治療発明の背景本発明は、自己免疫疾患に関する。具体的には、本発明はりウマチ様関節炎を治療するための方法および自己免疫疾患を診断および治療するための方法に関する。

自己免疫疾患は１またはそれ以上の自己抗原に対して開始される免疫攻撃を特徴とする。自己免疫疾患には、関節炎（変形性関節症またはリウマチ様関節炎）、Ｔ　５ｓａｃ症候群、乾酊、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、硬化性全脳炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、リウマチ熱、硬直性を椎炎、ライター病、炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、ギャンーバレーーストール症候群、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、重症筋無力症、尋常症天庖瘉およびグレーヴズ病が含まれる。本発明は、特にＴ細胞により媒介される自己免疫疾患、すなわちＴ細胞が直接免疫応答に主に関与する慢性自己免疫反応（過剰量の抗体−抗原複合体の生成の結果として主に生じる糸球体腎炎のある種の形態などの疾患とは異なる）に関する。特に興味のあるのは、重症筋無力症、炎症性腸炎、インスリン依存性真性糖尿病およびリウマチ様関節炎である。

リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、複数の関節における炎症を導く一連の現象の開始を種々の病因学的物質が担っているであろう慢性の異質性疾患である。この疾患の原因はわからないままであるが、ライム病を伴う形態などの他の形態の関節炎との類比により、遺伝学的に感受性の宿主における未だ同定されていない細菌またはウィルスによる感染が開始現象であると仮定されている。持続性は、宿主の細胞産物の増幅効果と共に宿主組織との免疫反応または交差反応を生み出すウィルスまたは細菌性抗原の存在に起因するであろう。

多くの患者はＲＡの全身性徴候を示すが、ＲＡの最も重篤な結果の多くは関節結合組織に対するその作用から派生し、これは内層細胞の増殖および慢性の炎症性細胞による浸潤を伴うｆ＃膜の変化を特徴とする。骨の侵食は炎症性細胞集団と接触した領域ならびに炎症から離れた骨髄に隣接した領域に発生する。骨の侵食は、おそらく破骨細胞の前駆細胞の分化および活性化の誘導により生じるのであろう。軟結合組織、例えば軟骨、関節包、昶および靭帯の侵食は、炎症性細胞集団の細胞から、またはリウマチ様の滑液に通常豊富であるが滑脱中には稀である多形核白血球からのタンパク質分解酵素の直接の放出の結果生ずる。例えば、Ｈａｒｒｉｓ［１，Ｎ、　Ｋｅｌ　ｌｅｙら編、「リウマチ病学の教科書」中、　Ｗ、Ｂ、５ａｕｎｄｅｒｓ、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、　ｐｐ、８８６−９１５　（１９８５）］；　ＤａｙｅｒおよびＫｒａｎｅ［すｉｎ、　Ｒｈｅｕ＋Ｉ１．　Ｄｉｓｌ、　４：　５１７|５３７　（１９７８）ｌ；　ＫｒａｎｅＩｒ関節炎および同類の症状リウマチ病学の教科書」中、　Ｄ、Ｊ、ＭｃＣａｒｔｙ細胞外マトリックスの構造の完全性に寄与している主な巨大分子は間質性コラーゲンである。他のマトリックス成分には、糖タンパク質およびプロテオグリカンが含まれる。関節軟骨の分解は、軟骨の外側の細胞（滑脱繊維芽細胞および単球／マクロファージ）からのプロテアーゼの放出にのみ起因するのではなく、軟骨内の軟骨細胞が誘導されてそれ自体のマトリックスを分解するのであろう。この過程はりウマチ様関節炎にのみ関係するのではなく、多発性関節炎および変形性関節症にも関係する。ヒト単核食細胞は比較的少量のコラゲナーゼを放出するが、これらの細胞はエラスターゼなとの他の酵素ならびに活性酸素種を産生ずることによりマトリックス分解に寄与する。組織破壊に対する単球／マクロファージの主な寄与は、滑脱繊維芽細胞を刺激してメタロプロテイナーゼを分泌させる廿イトカインの放出による可能性か高い。次いで、滑層に浸潤しているリンパ球は、号イトカインを産生させるようにマクロファー７を刺激しさらに繊維芽細胞に対する直接効果を有する因子を放出する。即ち、リンパ球は直接または間接的に滑脱繊維芽細胞を刺激して、関節組織を破壊する酵素を産生させることができる。

ＲＡの第一段階において、単核食細胞は免疫系の活性化に対する初期の炎症反応に応答してリウマチ様滑層組織中に引き寄せられ、ｌ　Ｌ−１を放出する。ＩＬ −１および他の増殖／活性化因子（ＴＮＦ／カケクチンを含む）は滑脱細胞の増殖を刺激し、滑脱細胞によるプロスタグランジンおよびブロティナーゼの生合成をひき起こす。付着性の滑脱細胞はプロスタグランジンおよび／またはブロティナーセの産生を刺激しない因子に対して有糸分裂誘発で答える。ＩＬ−１に暴露された滑脱細胞はプロスタグランジン、メタロブロティナーゼ、がん原遺転子産物ｆ。

Ｓおよびｊｕｎ、およびメラノーマ増殖刺激活性（ＭＧＳＡ）の発現を含む一連の反応で答える。

ＩＬ−１に対する滑脱細胞の反応は、炎症細胞により産生されるＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βなどの他のモノカインおよびリンホカインの作用により修飾される。

サイトカインは主に細胞表面レセプターを介して作用し、プロコラゲナーゼ遺伝子の転写を活性化するか、これはおそらく核オンコブロチインの複合体により媒介される。

炎症反応の持続性は、疾患部位に存在するＴＩＪンパ球により媒介される。活性化Ｔリンパ球はりウマチ様滑層組織中に存在し、マクロファージの近くに見られることが多い。Ｔリンパ球のクローン優性が、リウマチ様関節炎を有する患者のａ　ｊＩ　Ｔ細胞から得たＤＮＡのサザンプロノト分析を用いて観察されている［ＳＬａｍｅｎｋｏｖｉｃら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、１１１５川１７９−１１８３　（１９８８）］。

ＲＡに対する治療はこの疾患の段階に依存する。仮定された抗原がＴ細胞に供され、明らかな関節炎の症状がない段階１は治療されない。段階２には、滑層におけるＴ細胞およびＢ細胞の増殖および脈管形成が関与し、結果として倦怠感、軽い関節のこわばりおよび腫脹を生じる。段階３の間、好中球は滑液中に蓄積し、滑脱細胞は軟骨の偏りまたは侵入を伴わずに増殖し、結果として関節痛および腫脹、朝のこわばり、倦怠感および虚弱を生じる。段階２および３の現在の治療には、ヘッドでの療養、熱、補足的なイコサペンタエン酸およびドコサヘキサン酸および薬物の適用が含まれる。

アスピリンを含む非ステロイド性抗炎症薬は、該疾患の段階２および３を治療する際の薬物治療の基礎となっている。アスピリン以外の抗炎症薬には、インドメタノン、フェニルブタシン、イブプロフェンおよびフェノプロフェンなどのフェニル酢酸誘導体、ナフタレン酢酸（ナプロキセン）、ビロールアルカン酸くトメチン（ｔｏｓｅｔｉ口））、インドール酢酸（スリンタフ）、ハロゲン化アントラニル酸（メクロフェナム酸ナトリウム）、ピロキシカム、ゾメビラックおよびジフルニサルが含まれる。

ＲＡ段階２および３のための第二の系統の薬物には、抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、金塩およびペニシラミン、および低用量メトトレキサートが含まれる。これらの選択肢は、網膜の損傷ならびに腎臓および骨髄毒性を含む重篤な副作用を生じることが多い。

軟骨の不可逆的破壊は本疾患の段階４において起こる。現在利用可能な薬物および治療には、全リンパ系照射、高用量静脈内メチルプレドニゾロン、およびシクロスポリンが含まれる。シクロスポリンは腎毒性があり、他の治療も大きな毒性を現わす。結果として、これまでこのような免疫抑制薬は重篤で間断のないＲＡの治療の際にのみ用いられている。

ＲＡの段階４のための他の可能な治療薬には、環状オリゴ糖（シクロデキストリン）が含まれ、これは非炎症性ステロイド（コルチキソロン）と併用したときにインビボで脈管形成を阻害する［Ｆ□ｌ　ｋｍａｎら、　５ｃｉｅｎｃｅ、　２４３：　１４９０−１４９３　（１９８９）］。

免疫応答の初期段階の非常に重要な成分に対する抗体には、抗りラスＩＩＭＨｃ抗体［Ｇａ５ｔｏｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、、　３１：　２１− ３０　（＋９８８）；　５ａｎｙら、　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ@Ｒｈｅｕｓ、、　２５川７−２４　（１９８２）］、］抗インターロイキンー２レセプター抗体Ｋｙｌｅら、ハムＲｈｅｕ＋ｎ、Ｄｉｓ、、、　４８：　４２８−４２９　（１９８９）］、抗ＣＤ４抗体［Ｈｅｒｚｏｇら、　Ｊ、Ａｕｔｏｉｍａ＋ｕｎ、A　罎（１９８９）］が含まれる。これらの薬物のうち最後の３つはＲＡを有する患者において成功裏に用いられている。

サイトカインまたはその阻害物質は、ＲＡの炎症性および増殖性経路を下方調節し得る性質を有している。例えば、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ −β）は、ある種の増殖因子によるプロコラゲナーゼの誘導を抑制するが、ＴＩＭＰ上のこれらの増殖因子の効果を増大させる［Ｅｄｖａｒｄｓら、　ＥＭＢＯＪ、、　６：　１１１１９９−１９０４　（＋９８７）ｌ。また、ＩｇｎｏｔｚおよびＭａｓｓａｇｕｅ、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｌｌｌ、、　２６１：　４３３７−４３４５　i１９８２４２：　９７−９９　（１９８８）；　Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、　４，８０６，５２３（１９８９年２月２１日発行’）：　ＥＰ　２６９C４０８（１９８８年６月１日公開）を参照。他の者はインターロイキン−１の阻害物質［Ｈｅｒｚｏｇら。

Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　Ｉｍ＊ｕｎｏｐａｔｈｏ１．、７：　７９−１０５　（１９８９）］、血小板由来増殖因子［ＢｏｎｉｎおよびＳｉｎｇｈ、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　２６３：　１１０５２−１１０５５　（１９８８）］および］インターフェロンーγ＾ｍｅｎｔｏおよびＨａｙｅｓ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅｓ、、　３６：　５９９Ａ　（１９８ｇ）］を試験し、限られた成功を収めている。さらに短時間型同位体（ジスプロシウム−１６５）でラベルされた水酸化第二鉄の巨大凝集物を用いた照射による滑脱切除術が試みられている［Ｓｌｅｄｇｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、、岨：　１５３−１５９　（１９８６）；　Ｙｅｌｌａら＋　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈ■浮香A＋其：　７８９−７９２　（１９８ｇ）］。

ＲＡが段階５に達するまでに、軟骨の不可逆的破壊がかなり進行している。細胞毒性薬物による攻撃的な治療はこの時点では有効でないかもしれない。段階５の疾患を有する患者の全身性脈管炎は糖質コルチコイド、細胞毒性薬物、またはその両方を用いて治療しなければならないが、生命をおひやかず状況以外では、物理的治療および関節再建手術が最も良い機能的結果を与える。

Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）は８９〜９０ｋｄａｌの分子量を有する糖タンパク質である。これは、１個のαポリペプチド鎖および１個のβポリペプチド鎖からなる二量体である（各々が約４０〜５０ｋｄａｌてあり、ジスルフィドおよび非共何結合により結合されている）。これに加えて、さらに２つのＴＣＲ鎖、γおよびδ鎖が同定されている。ＴＣＲは免疫グロブリンとの構造的相同性およびアミノ酸配列相同性を示す。各ＴＣＲ鎖はＮ末端からＣ末端の順に、リーダー配列、可変ドメイン（少なくともＶおよびＪ配列からなる）、定常ドメイン、トランスメンプラノ配列および内質性ドメインを含有する。ケノムは多数のＶ、ＤおよびＪセグメントを含み、これらがＤＮＡ組換えにより組み立てられて特定のＴＣＲを生じるはずである。この組み立ては、少なくともαおよびβ鎖については、Ｔ細胞レパ−トリーの胸腺成長の間に起こる。結果として、Ｔ細胞のクローンまたはグループは同しＴＣＲを有するであろうし、このクローンまたはグループは、異なる様式で再配列されたＴＣＲを有する多くの他のクローンの存在下に見られるであろう。ＴＣＲβ鎖Ｖ領域の現在知られている約２４のファミリーが存在し、各ファミリーは特有のＶドメインの多くの対立遺伝子からなる（２４の現在知られているファミリー内に包含される４０を越えるこのような対立遺伝子が存在する）。

β鎖Ｖ領域ファミリーを以降ではＶｓＸ（Ｘはファミリーの表示）と表わす。β 鎖の結合またはＪ”ドメインは２つの大きなりラス、ｌおよび２に分類され、次いでこれらはそれらの間で約１４の現在既知のファミリーにさらに分けられる。

最後に、β鎖定常ドメインの２クラスが同定されている。

特定のＴＣＲファミリーの存在を種々の疾患と相関させる試みがなされている。

Ｄａｖｉｅｓらは、自己免疫性甲状腺疾患において甲状腺内Ｔ細胞のＴＣＲＶ、ドメインが非常に制限されており、■、遺伝子ファミリー１５が甲状腺内の蓄積において比例的に過剰表現されていることを報告している［Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、Ｍｅｄｉａｉｎｓ“。

災（４）：　２３８−２４４　（１９９１）］。また、ｖ、Ｂ遺伝子（同じ数表示を有する１を越える種のβ鎖を相同であると仮定すべきでないことに注意）は実験的アレルギー性脳＊Ｕ炎（ＥＡＥ）を有するマウスにおいて脳炎誘発性のＴ細胞により優先的に使用されること、およびＶ　ｓ　８のフラグメントを用いた免疫が本疾患の誘発を防ぐことがわかっている［１（ｏｗｅｌ　ｌら、”５ｃｉｅｎｃｅ”、　３　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　１９８９．９９６６ｇ−６７０；　Ｖａｎｄｅｎｂａｒｋら、”Ｎａｔｕｒｅ”、３４１：　５４１−５４４　（１９８９）；および０ｆＴｎｅｒら、　”Ｊ、Ｉ＋ｕ＋ｕｎ、”、１S６：　４１６５−４１７２　（１９８９）コ。Ｈｏｖｅ　ｌ　ｌら［Ｗｏ　９０／１１２９４（１９９０年１０月４日公開）］は、ＴＣＲまたはＴＣＲの特定のフラグメントを用いたワクチン接種により自己免疫疾患を治療することを教示している。特に、ＣＤＲ２由来のフラグメントをワクチン成分として提案した。０ｆｆｎｅｒら［”５ｃｉｅｎｃｅ”、２５１：　４３０−４３２．　２５　Ｊａｎｕａｒｙ　１９９１］は、食塩水（アジュバントを含まない）中のＴＣＲペプチドの皮肉または皮下注射を用いてＥＡＥを治療し得ることを開示し、これがヒトの最後の治療のための可能な経路を提供することを示唆している。

ＨｏｗｅｌｌらはヒトＶ、１７がＲＡにおいて活性なＴ細胞と密接に関連していることを教示し、ＥＡＥ（実験的自己免疫脳を髄炎、多発性硬化症のためのモデル）の治療におけるα鎖Ｊセグメントの使用を示している。Ｓｋ　１ｂｂｅｎら（１０９０７０６７５８，１９９０年６月２８日公開）は、ヒトＶ、３．９および１０およびＶδ１がリウマチ様滑膜組織由来の（増殖させた）Ｔセルラインにおいて最も多く発現されるＴＣＲであり、Ｖ、９が明らかに優勢であることを測定した（実施例１１．２）。ある分析はＶａｔｚもさらに多く発現されていることを示したが、５ｋｉｂｂｅｎらはＲＡの治療の際にこのＴＣＲが有用であると考えていないことが明らかである（明細書１１および３０ベージ：請求項８５〜８８）。Ｐａ１ｌｉａｒｄら［”５ｃｉｅｎｃｅ”、　２５３：　２４１−３５２　（１９９１年７月１９日）］は、］ヒトｖ、−１４含有Ｔ細をＲＡの病理学に関係付けた。また、Ｐａ１ｌｉａｒｄらによれば、これらのＴ細胞のほとんど全てはＪβ１．１または２．３のどちらかを使用していた。

ＶａｎｄｅｎｂａｒｋらのＷｏ　９１１０１１３３（１９９０年７月１９日公開）は、ＤＨ応答、医薬組成物（抗ＴＣＲおよびＴＣＲ組成物）の投与によるＴＣＲペプチドのスクリーニングに関する開示を含んでおり、ＭＳのヒトにおけるＶ β５．２の使用に対する偏向を示している。他方では、ｌｌｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｎｇら［Ｗｏ　９１／１５２２５（１９９１年１０月１７日公開）］はヒトのＭＳがＶａｔｚまたは１７に関連していることを教示している。

本発明の目的は、ヒトＲＡにおいて優先的に使用されるＴＣＲを同定し、このようなＴＣＰの■、ドメインまたはそれに対するアンタゴニストを含む組成物を用いてＲＡに罹患している患者を治療することである。

本発明の別の目的は、ある患者におけるＲＡまたは他の自己免疫疾患の治療における介入のための標的として働＜ＴＣＲＪ、配列を、このようなＪ、配列を含むＴＣＲ配列またはそれに対する抗体を用いて同定することである。

さらに別の目的は、このような疾患において増幅されるＴＣＲドメインの共通（コンセンサス）および／またはハイブリッド配列を含む、自己免疫疾患を治療するための新規な組成物を提供することである。

別の目的は、自己免疫疾患におけるＴＣＲサブドメイン使用の診断を容易および単純にすることである。

本発明の別の目的は、ＴＣＲまたはそのフラグメントの投与を改良することである。

本発明の別の目的は、ＲＡおよび他の自己免疫疾患の診断および治療のための改良法を提供することである。

発明の要旨本発明ノ目的ニ従イ、Ｖ、７、Ｖ　ａ　８、Ｖ＃１２、■、１３、■、１４、Ｖ、１５、ｖ、２．１％Ｖｅ２．２、Ｖｎ２．３、Ｖ、２．５、Ｖ、２．７、Ｃ，２からなる群から選択されるヒトＴＣＲのＪ　ＪまたはＣドメインのアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはこのような配列に特異的に結合し得る抗体の治療的有効量を投与することにより、ヒト虫者におけるＲＡを治療する。

本発明者は、ＲＡ患者において最も大きな頻度で出現しているＴＣＲドメインが多量のアミノ酸配列を共有していることを見いだした。各々の患者に調整されたＴＣＰドメインを投与する必要性を避けるために、共通またはハイブリッドＴＣＲドメインを、ある自己免疫疾患を有する患者に対して用いる。好ましい態様において、共通またはハイブリッド配列の「Ｗ選的なＪＪ、ポリペプチドファミリーおよびそれらのアミノ酸配列変異体をＲＡの治療のために提供する。これらの化合物は次の構造を存する：人（Ｘａａｌ）、（Ｘａａ２）ｂ（Ｘａａ３）　ｃＰｈｅＧｌｙ（Ｘａａ４）＋ＧＩｙ（Ｘａａ５）＋＾ｒｇＬｅｕ（Ｘａａ６）＋Ｖａｌ（wａａ７）ｄＢ（式Ｉ、配列番号ｌ）二式中、Ａは水素、ＴＣＲの類似部位に見られる約１〜１０残基の配列、非ベブチンルイリマー、非−ＴＣＲポリペプチド、■β７．８．１２．１３．１４または１５配列からなる群から選択されるＴＣＲポリペプチドまたはプロ、キング基であり；ＸａａｌはＧｌｕまたはヒドロキシ置換アルキルまたはヒドロキシ置換ヘテロアルキル側鎖を有するアミノ酸残基てあり；Ｘａａ２はＧｉｎまたは疎水性側鎖を存するアミノ酸残基であり；Ｘａａ３はシクロアルキルまたはヒドロキシ置換シクロアルキル側鎖を有するアミノ酸残基てあり；ａ、ｂおよびＣの各々は独立して１またはＯであり（たたし、ａが１ならｂおよびＣのどちらもＯでなく、ｂが１ならＣは０てない）；Ｘａａ４はＰｒｏまたはＧｌｕであり；Ｘａａ５はヒドロキシ置換フルキルまたはヒドロキシ置換ヘテロアルキル側鎖を有するアミノ酸残基であり；Ｘａａ６およびＸａａ７は独立してヒドロキシ置換アルキル、ヒドロキシ置換ヘテロアルキル、アルキルまたはヘテロアルキル側鎖を有するアミノ酸残基であり；Ｂは水素がヒドロキシであることを除いてＡと同じである］。一部の態様において、式ｒの配列はＪβ２．３の配列を除外する。

本発明の別の態様において、Ｖβ共通またはハイブリッド配列はＶａｔｚ、１３．１４．１５．３．７および８から残基を選択することにより設計する。

さらに本発明は、冒された組織由来のＴ細胞の外部増殖を必要としない自己免疫疾患におけるＴ細胞の特定のｖ４たはＪ、の使用を測定するための方法に関する。患者のＴ細胞群を、ＴＣＲポリペプチドのバンクにこの群を暴露して各ポリペプチドに反応するＴ細胞の存在を同定することによりスクリーニングする。Ｔ細胞増殖反応は、試験ＴＣＲを有するＴ細胞に指向性のＴ細胞の存在の証拠とみなされ、ゆえにこのようなＴＣＰ含をＴ細胞は治療のための標的である。末梢Ｔ細胞群を、例えばＴＣＲポリペプチドバンクを用いてＤＴＨ応答を観察する複数皮膚穿刺試験の使用、または、例えば患者の末梢血Ｔ細胞（Ｐ　Ｂ　Ｌ）のＴＣＲポリペプチドに対する培養ウェルにおける増殖反応の測定によるインビトロ環境の使用によりその場でアッセイする。

さらに本発明は、患者においてクローン増幅されたＴ細胞上に発現される（本発明の方法により測定される）かまたは炎症部位に永存性のＴ細胞上に発現されるＴＣＲに対応する■、ポリペプチドを投与することにより、患者におけるＴ細胞媒介性自己免疫状態を治療するための方法に関する。ＲＡにおいて使用するためのＪ、ポリペプチドは式Ｉで示す。上に開示したような他の自己免疫疾患においてＴ細胞により優先的に使用される他のＪおよびＶ、ドメインを、ＲＡのために本明細書中て開示したものと同じ様式で同定する。

別の態様において、ＴＣＲまたはそのドメイン、例えばＶβまたはＪβを用いた治療は、治療的有効用量のＴＣＲまたはそのドメインを炎症性病変（例えば、ＲＡにおける滑液）にまたは直接脈管系に免疫アジュバント（フロインドアジュバントなど）を用いずに単純に投与してＴＣＲまたはその選択されたサブドメインに対する患者の反応を刺激することにより容易に行われる。伝統的な抗原免疫応答を銹導する方法により、例えばアジュバントの使用または皮下投与またはこれら両方によりＴＣＲドメインを投与するのがこれまでの実施であったので、これらの経路による投与が成功するであろうことは驚くべきことであった。

図面の簡単な説明図１は、ＲＡ、１者由来の滑層浸潤リンパ球におけるＶ、使用の出現の相対的頻驚くべきことに、滑脱組織の存在下て滑膜Ｔ細胞ＴＣＲのごく少数のクローンだけが増殖および生存することができることが見いだされ、これらのクローンの大部分は既に当分野で同定されているクローンとは異なっていることがわかった。

これらのＴＣＲクローンは実際にＲＡ反応を担うＴ細胞の子孫を含み、これらのクローンの拮抗作用およびア不ルキーは徹者のＲＡを改善するであろうと考えられる。

ＲＡまたは池の自己免疫疾患における優先的なＴＣＲの使用を同定するためのＪＩ！当な工程は、まず滑脱または他の炎症を起こしたＴ細胞浸潤組織（「罹患した組織」）のサンプルを関係患者から得ることからなる。通常、患者の罹患関節を含む関節置換または他の外科的処置、例えば滑脱切除術の時点て滑脱サンプルを得るが、分析のために滑液を取り出すのと同時に生検によりサンプルを得ることが可能である。次いて、罹患組織のサンプルをＩＬ−２の存在下の培養培地に入れ、Ｔ１１１抱を該組織から増殖させる。その後に、増殖Ｔ細胞をＩＬ−２存在下の培養に移し、架橋した抗ＣＤ　３抗体に７〜１０日間ごとに暴露する。分析のために′「細胞のＦｅな量が得られるまでこれを増殖させる。これら細胞のＴＣＲファミリーを決定するための任意の方法が許容され、例えばサザンブロノト法によりＴＣＲのクローン再配列が決定されるであろう。ＰＣＲ分析（ＪＪの１４フアミリーまたはＶ、の２４フアミリーのうちの１つにのみハイブリダイズし得る個々のブライミングオリゴヌクレオチドを用いる）を、ＴＣＲドメイン＜ＪｓまたはＶ、″）ファミリー構成員を同定するために用いるのが好ましい。核酸の配列決定は、特定の■、ファミリーｔｉ成員の同一性を確認し、Ｊ、およびＣ４使用を測定するための別法として役に立つであろう。また、個々のブライミングオリゴヌクレオチドを用いてＴＣＲドメインの使用を測定することができる。β鎖ＣドメインプライマーをＶ、＊たはＪ　、　７７．セイのための対照として用いる。ＰＣＲ法は半定量的であり、バックグラウンドのＴＣＲ使用の処理において先行技術の方法（Ｓｋｉｂｂｅｎｓら、上記）とは異なっている。本発明の方法において、末梢血リンパ球（Ｐ　Ｂ　Ｌ）のＴＣＲ領域の使用を測定するが、当分野の様式とは異なる様式で測定する。本発明では、プールされた血液由来（または分析する個々の患者由来）のＰＢＬがら通常の様式て得たｍＲＮＡまたはｃＤＮＡの量を滴定して、用いる量が罹患組織の分析において用いるＰＣＲ増幅条件の検出可能な域値となるようにする。すなわちこの選択された条件下では、ＰＣＲ分析は末梢のＴＣＲ使用を全（検出しないが罹患組織における少なくとも１つのＴＣＲドメインを検出するであろう。自明のことであるが、用いるへきｍＲＮＡまたはｃＤＮＡの滴定量は、選択して用いられるＰＣＲ条件に依存して変化するであろうが、これは通常の方法により測定することができる。対照的に、５ｋｉｂｂｅｎｓらの方法は、ＰＢＬからおよび組織からの各ドメインを苦労して増幅し、各ＴＣＲドメインについて組織中での使用度とＰＢＬ中ての使用度の比を調製し、次いで組織：ＰＢＬ使用の最高の数比を有しているクローンに基づいて自己免疫反応を担うＴ細胞クローンを同定する。従って、本発明の方法は個々のＴＣＲの組織ＰＢＬ比を測定しない。別の言い方をすれば、本発明の方法におけるベースライン対照は、ＰＢＬにおいて最高の関連ＴＣＲドメイン（例えばすべての■、またはＬ）使用である。上記したように、この差異は５ｋｉｂｂｅｎｓらにより報告された結果より一層正確な結果を与え、この方法は実施がはるかに簡単である。上記の方法を後記実施例においてさらに詳細に説明する。

また、ＲＡ患者の優先的なβ鎖の使用を、本明細書中に示す■、および／またはＪ、ポリペプチドバンクを用いるその他の点では常套の皮膚穿刺法を用いるＤＴＨ（遅延型過敏症）試験により測定する。患者がＤＴＨ応答を呈するポリペプチドを、該患者の自己免疫疾患を治療するために、轡者に投与する。

また、■、またはＪ、ペプチドバンクに対する患者（ＲＡまたは他の自己免疫疾患）の末梢血Ｔ細胞増殖反応を用いて、さらに別の処置に用いられる特定のＶ、またはＪ、ペプチドを決定することができる。この別法（本発明提供の３つの方法のうち最も便利な方法）において、末梢供給源（例えば、患者由来の血液）からのＰＢＬを培養培地中でＴＣＲまたはＴＣＲドメインポリペプチドと接触させる。ＰＢＬの増殖を刺激するこれらＴＣＲまたはポリペプチドを、患者を治療するための治療薬物の候補として選択する。正常な供与者のＰＢＬ（好ましくは治療すべきＲＡまたは自己免疫疾患に対するＭＨＣクラス■またはＩＩ感受性決定基を保持していない個体由来）を対照として用いる。

本発明前は、ＲＡを有する１６患者の中でごく少数のＴＣＲクローンだけが罹患組織サンプルから増殖させ得ることを測定した。これらは■、２（２）、Ｖｄ３（５）、Ｖ、４（３）、Ｖ、７（６）、Ｖｄ８（６）、■、９（１）、Ｖｄ０（１）、Ｖ、１２（８）、Ｖｄ１３（８）、Ｖ、１４（８）、ｖ、＋５（５）、Ｖ、１６（１）、Ｖｄ１　Ｂ（１）、■、１９（１）、Ｖｄ２１（＋）、Ｖ、＋２２（＋）およびＶ、２３（１）であり；これらのＶ、は表Ｉｌ＋に示す多くのＪ βドメインと共に再配列されることが見いだされ；Ｌ２．３および２．７は最も優先的に用いられるようであった。■、１４は文献中Ｖｊ３．３とも表され、これらは同じ配列を有することに注意すべきである。すべての患者はＣａ　２を、事実上凸Ｖ、と共に用いていたく表１１１）。大部分の患者は１より多いドメインを優先的に用いていた。ある種のＴＣＲはＣＤ８°細胞由来であるから、これらの細胞からの寄与を差し引くと、問題のＴＣＲの一部、特に低頻度（ｌまたは２例）で見いたされるＴＣＲか考慮から除かれると予想することができる。

さらに別の研究により、最も優勢なＶ、はＶ、１２および１３であり、次いでＶ。

１４、続いてＶ　ｅ　８．７．３および１５であることが示されている。残りのＶ、は少数の割合の虫者において見いだされる。

標的ＴＣＲを同定したときには、いくつかのアプローチを用いてＴＣＲ含有Ｔリンパ球に拮抗させることかできる。通常、アンタゴニストは、ｌ）標的ＴＣＲドメインまたは生物学的に活性なそのフラグメント、または２）同定したＴＣＲドメインに特異的に結合してこれを中和し得る抗体またはレセプターのどちらかである。

標的■、ＪまたはＣ配列のうちの１つを含有する全ＴＣＲβ鎖を用いることが可能であるが、ＪまたはＶ、領域などのＴＣＲの単離されたドメインまたはそのフラグメントを用いるのが好ましい。問題のドメインの既知のアミノ酸配列を用いた組換えまたはインビトロ法により、ＴＣＲポリペプチドを合成する。選択されるＴＣＲドメイン配列は正確に治療すべき患者の該配列であるのが好ましい。

しかし、各ＴＣＲファミリー（および特定の■、ドメイン）は多くの対立遺伝子を含んでいるから、選択される配列か共通配列であり、ゆえにあらゆる天然に存在するドメインそれ自体の配列を表していないなら治療はより好都合である。これにより、治療用「ハング」におけるポリペプチドの数を減少させることができる。

−船釣に、■４ポリペプチドはラットＣＤＮＡりｏ　−：／　Ｖ　４５１０　［Ｖａｎｄｅｎｂａｒｋら。

！頃朋現：　５４１−５４４　（１９８ｇ）ｍｌの残基約３９〜５９の配列またはラットＶＤＪ２配列５ＳＤＳＧＮＴＥ（配列番号２）またはＡＳＳＤＳＧＮＴＥ（配列番号３）に対する配列を含むであろう。表１に示すＶｄ７．８．１２．１３．１４または１５の配列は、同じファミリー内にあるこれらの天然に存在する対立遺伝子と共に、本発明での使用に好ましい。

表■ １０　ＫＬＥＥＥＬＫＦＬＶＹＦＱＮＥＥＬＩＱ−ＫＡＥＩ　（配列番号４）１２　ＤＰＧＨＧＬＲ−ＬＩＨＹＳＹＧＶＫＤＴ−ＤＫＧＥ　（配列番号５）１３　ＤＰＧＭＧＬＲ−ＬＩＨＹＳＶＧＡＧＩＴ−ＤＱＧＥ　（配列番号６）１４　ＤＰＧＬＧＬＲ−ＱＩＹＹＳＭＮＶＥＹＴ−ＤＫＧＤ　（配列番号７）＋　５　ｏｐａｔ、ａｔ、Ｒ−ｔ、ｎｙｓｐｏｖｇｏ＋−ＮｘｃＥ（配列番号８）１６　ＶＭＧＫＥＩＫＦＬＩＪＩＦＶＫＥＳＫＱＤ−ＥＳＧＭ　（配列番号９）２　ＦＰＫＱＳＬｋＬＭＡＴＳＮＥＧＳＫＡＴＹＥＱＧＶ　（配列番号１０）３　ＤＰＧＬＧＬＲ−ＬＩＹＦＳＹＤＶＫＭＫ−ＥＫＧＤ　（配列番号１１）４　ＱＰＧＱＳＬＴＬＩＡＴＡＮＱＧＳＥＡＴＹＥＳＧＰ　（配列番号１２）７　ＫＡＫＫＰＰＥＬＭＦＶＹＳＹＥＫＬＳＩＮＥＳ−（配列番号１３）８　ＴＭＭＲＧＬＥＬＬＩＹＦＮＮＮＶＰＩＤ−Ｄ！３ＧＭ　（配列番号１４）９　ＤＳＫＫＦＬＫｌｌｌｌＦＳＹＮＮＫＥＬＩＩＮＥＴ−（配列番号１５）２２　１ＬＧＱＫＶＥＦＬＶＳＦＹＮＮＥＩＳＥ−ＫＳＥＩ　（配列番号１６）２３　ＧＰＧＱＤＰＱＦＬＩＳＦＹＥＫＭＱＳＤ−ＫＧＳＩ　（配列番号１７）表１における配列は種々のヒトＶ、のＣＤＲ２ドメインを表す。ＲＡの治療において使用するためのポリペプチドアンタゴニストをＶβドメイン内から選択する。それらはほとんどの場合において約５〜１５残基を含有するであろうが、全ＣＤＲ２ドメインを構成していてもよい。表■に示される全Ｖβ長より小さいポリペプチドは１から約５残基のＮまたはＣ末端欠失を有するのが普通であろう。

フラグメントの例は、各Ｖβドメイン、特に■β７．８．１３．１４および１５ドメインの残基１．２．３．４．５または６を始点とする約６〜１２残基、好ましくは約１０残基を含む一連のフラグメントである。フラグメントはＤＰＧ、ＬＧＬ、ＲＬＩ、ＹＹＳ、ＹＧＶ、ＫＤＴ、ＤＫＧ、ＰＧＬ、ＧＬＲ，ＬＩＹ、ＹＳＹ、ＧＶＫ％ＤＴＤ％ＫＧＥＳＧＬＧ、ＬＲＬ、ＩＹＹ、５ＹＧＳＶＫＤまたはＴＤＫの配列を含むのが普通である。以下でさらに詳しく開示するように、Ｖ βフラグメントを所望により融合させて相互−Ｖβハイブリッドドメインを得る。

さらに、共通配列は自己免疫（特にＲＡ）関連Ｖβ配列由来である。

共通配列の調製において、■、配列内のあらゆる部位に対して選択される残基を、ＲＡについて、図１に示すような使用頻度に基づいて評価する（最適残基は、ある部位において、上記の群中の最多Ｖ、配列により共有されている残基である）。

同じ分析を他の自己免疫疾患と関連する他のＴＣＲＶβドメインに適用する。

ハイブリッド配列配列は、それぞれの関連Ｖβ配列の少なくとも２つから選択される約４〜１５残基の領域を含む。ハイブリッドにおいて用いられる成分配列は相同な順序で整列され、例えばＲＡのための例示的なハイブリッドは、Ｖβ１３の選択されたＮ末端配列であって、そのＣ末端のところで、Ｖβ８のＣ末端ドメイン（Ｖβ１３の残りのＣ末端残基に相同である）を構成している残基のＮ末端に融合された配列を含む。例示的なハイブリッドは、■、１４の１〜６残基およびＶ、７の７〜２２残基を含む。しかし、一般的には、該ハイブリッドは各Ｖβ ドメインの約７残基以上を含むであろう。また、２を越えるＶβ配列を含み、そのうち５までかまたはそれ以上、少なくとも数個は相同に設置されないハイブリッ　（ドを提供することも本発明の範囲内にある。これらはヘテロポリマー性Ｖ βドメインまたはＶβドメインのフラグメントとしてさらに正確に特性化される。また、このハイブリ、ドＶ、配列は所望により共通配列を含む。

一般的に、ＲＡ治療を意図しているＶβ共通ポリペプチド（またはハイブリッド配列の成分）は、ＮからＣ末端に次の残基の配列を含む（各部位の残基を優先順に列挙する；これらの部位は表Ｉから得ており、表１に示す配列の左から右に番号付与する）：１・Ｄ、ＫＳＴ；２：Ｐ、Ａ、Ｍ；３：Ｇ、に、Ｍ、４　：Ｌ、Ｈ。

ＭＳＫ、Ｒ；５：Ｇ、Ｐ；６：Ｌ、Ｐ；７：Ｒ，Ｅ；８ニー、Ｌ　；　９　：　Ｌ、　Ｑ。

Ｍ＋１０：Ｉ、Ｆ；１１：ＹＳＨ，Ｖ：１２：Ｙ、Ｆ：１３：ＳＳＮ；１４：Ｙ。

Ｖ、ＭＳＮ、Ｆ；１５：Ｇ、Ｎ、Ｄ、Ｅ；１６：Ｖ、Ａ、に；１７：に、Ｇ、Ｅ。

Ｌ、Ｐ：１８１、Ｄ、ＶＳＳ、Ｍ、１９：Ｔ、Ｉ、ＤＳＫ；２０ニー、Ｎ；２１　：Ｄ、　Ｅ、　Ｎ；２２：ＫＳＳ％Ｑ：２３：Ｇ、−：２４：ＥＳＤ、Ｍ、− ；ここで、「−」の°表示は残基なしを意味し、このポリペプチドはヒトＶβ３の相同配列を除外する。通常、ポリペプチドはＶβ１４の配列も除外する。

本明細書中のＶβ配列は、それがフラグメント、共通配列またはハイブリッドのいずれであっても、さらに上記のＲＡ関連ＴＣＲドメインであると否とを問わず、式！に定義したＡおよびＢと同じＮまたはＣ末端を有する。■、ポリペプチドを、Ｊ、ペプチドのために本明細書中の他の部分で開示するように共有結合によりラベルすることもある。

式■で示される化合物において、Ａは好ましくは水素でありＢはヒドロキシルである。しかし、化合物の末端部分は生物学的活性のために重要であるとは考えられておらず、ゆえに事実上あらゆる基を用いて置換することができる。患者に対して臨床的におよび許容不可能に毒性であって標的ＴＣＲ含有Ｔ細胞クローンの抑制に干渉する物質のみが、好ましくはＡまたはＢに関して含まれないが、ポリペプチドに対して意図された使用がインビトロでの診断試薬としてのものであるならこのような基が存在し得ることは理解されるであろう。また、ＡまたはＢは、ポリペプチドのインビトロ合成において使用可能なブロッキング基であってよい。ＡまたはＢには、非ペプチド性ポリマー、例えば多糖、ポリエチレングリコール、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）共重合体または他のポリオキシアルキレン、または非ＴＣＲポリペプチド、例えば微生物または非ヒト動物源由来の抗原、免疫グロブリン鎖（ＴＣＲポリペプチドがＣＤＲ，超可変額域、Ｆｖ、Ｆｃまたはそのフラグメントを置換する）、レセプター鎖（トランスメンブランおよび／または細胞質ドメインを置換している）、リシンＡ鎖などの細胞毒性ポリペプチドなどが含まれる。多糖には、例えば抗ＴＣＲドメイン抗体の精製の際に使用する配列不溶化のためのマトリックスとして有用なデキストランまたは他の炭水化物が含まれる。ＲＡと関連のあるＪβドメインに加えて、ＡまたはＢ基を他の自己免疫疾患と関連した他のＴＣＲフラグメントまたはドメイン上に置換する。

Ｘａａｌは、Ｇｌｕまたはヒドロキシ置換側鎖を有するアミノ酸残基、例えばＴ　ｈｒ。

ヒドロキシＰｒｏまたはＴｙｒのいずれてあってもよい。通常、側鎖はヒドロキシ置換アルキルまたはヒドロキシ置換ヘテロアルキル基であろう。「アルキル」または−ヘテロアルキル」の用語は、１〜約１０炭素原子および所望により１またはそれ以上のＳまたは０ヘテロ原子（通常はエステルまたはエーテルの形態で）を含む線状、第二または第三飽和アルキル基を含む基を意味する。各々の場合において、「アミノ酸残基」は＝（Ｈ）Ｎ−Ｃ（Ｒ）（Ｈ）−Ｃ（０）−（式中、Ｒは示した側鎖である）の構造を指す。

Ｘａａ２はＧｉｎまたはアルキル側鎖を有するアミノ酸残基（Ｌｅｕなど）であるのが普通である。しかし、アリールまたはアルキルアリール側鎖を有する他の疎水性残基、例えばＰｈｅを用いることができる。

Ｘａａ３は好ましくはＰｈｅまたはＴｙｒである。シクロアルキル基を、１〜３炭素原子を有するアルキルにより直接または間接的にα炭素に結合させる。ヒドロキシルは、もし存在するならパラ位にあるのが普通である。

Ｘａａｌ、Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａ４、）（１ａ５、Ｘａａ６またはＸａａｌのいずれも天然に存在するアミノ酸残基である必要はないが、そうであるのが好ましい。

Ｘａａ４はＰｒｏであるのが好ましい。

Ｘ６ａ５はヒドロキシ置換側鎖を有する残基、例えばＴ　ｈｒ、ヒドロキシＰｒｏまたはＴｙｒである。通常、側鎖は１〜約１０炭素原子および所望により１またはそれ以上のＳまたはＯヘテロ原子（通常はエステルまたはエーテルの形態で）を含むヒドロキシ置換された線状、第二または第三飽和アルキル基であろう。

Ｘａａ５はＴｈｒであるのが好ましい。

Ｘａａ６およびＸａａｌは好ましくはＴｈｒまたはＬｅｕであるが、どちらもアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ置換アルキルまたはヒドロキシ置換ヘテロアルキル側鎖を有するあらゆる残基であることが可能である。

ＸａａＬ　Ｘａａ２、Ｘａａ３、Ｘａａｌは重要であるとは考えられず、削除してもよいが、これらの４つの残基のうちのいずれかが削除されるならＸａａ３およびＸａａｌを優先的に存在させる。

このポリペプチドは診断試薬として有用である。ラベルされた類似体において、式１で示されるＪ、ポリペプチドまたはＶ、配列を共有結合的に蛍光基、化学発光基、ハプテン、放射性同位元素、酵素、安定な遊離ラジカルなどの検出可能な官能基を用いて置換する。ポリペプチドのＮまたはＣ末端は好ましい置換部位であるが、別法ではアミノ酸側鎖を検出可能な基で共有結合的に置換することができる。

ＴＣＰドメインに特異的に結合してそれらの活性を中和し得る抗体は既知であるか、または通常の様式で調製することができる。ハイブリドーマまたは組換え宿主細胞培養物によりこれらの抗体を産生させる。この抗体は、患者に対して相同性であってよく、すなわちヒト抗体をヒトに関して用いるが、または動物源、例えばネズミ抗体の誘導体、キメラなどの抗体、またはＣＤＲ移植抗体である。

さらに、抗体を毒性部分、例えばリシンＡ鎖を用いて置換してもよいし、または標的ＴＣＲに加えて他の抗原、例えばＣＤ３に結合し得る多価の抗体の形態にすることができる。選択されるＩＧクラスは、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＭまたはＩｇＥよりもＩｇＧであるのが好ましい。さらに、最適なＩｇＧクラスは補体に結合してＡＤＣＣを開始させることができるであろう。ＲＡの治療用には、この抗体は■β７．８．１２．１３．１４または１５配列、Ｊβ２．１．２．２．２．３．２．４．２゜５．２．７配列、またｔｉｃ、２配列、および好ましくはＶ＃１２．１３．７．８または１５およびＪ　、２．３または２．７に特異的に結合することができるであろう。ＴＣＲフラグメントの場合と同様に、もし望ましいなら各標的ＴＣＲドメインに対する特異性を有する抗体のカクテルが提供され、複数の異なるＴＣＲドメインに対するヘテロポリ官能性抗体も本発明の範囲内にある。

ＴＣＲアンタゴニストポリペプチドまたは抗体を通常の医薬担体中に製剤化する。一般的に、製剤は無菌性で等偏性であり、アンタゴニストの安定性および活性を維持するために必要とされるあらゆる物質を含む。

（以下、余白）非経口投与のために、ＴＣＲアンタゴニストまたは抗体を単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）に、所望の純度で、薬学的に許容し得る担体、すなわち用いられる投薬量および濃度で受容者に対して非毒性であって製剤の他の成分と融和性である担体と混合することにより製剤化するのが普通である。

例えば、該製剤は好ましくは酸化剤およびポリペプチドに対して有害であることが知られている他の化合物を含まない。これはさらに好ましくは免疫アジュバントまたは刺激物質、特にフロインドアジュバントを含まない。

通常、該製剤はＴＣＲアンタゴニストまたは抗体を液体の担体と一様かつ完全に接触させることにより調製する。好ましくは該担体は非経口用の担体であり、より好ましくは受容者の血液と等張な溶液である。このような担持媒体の例には、水、食塩水、リンガ−液、およびデキストロース溶液が含まれる。さらに非水性の媒体、例えば固定油およびオレイン酸エチル、ならびにリポソームが本明細書中で有用である。リン酸緩衝食塩水または他の等強性緩衝液が好ましい。

担体には、等偏性および化学的安定性を増強させる物質などの添加物の少量を含有させるのが適している。このような物質は、用いられる投薬量および濃度で受容者に対して非毒性であり、緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸および他の有機酸またはこれらの塩、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸；低分子量（約ｌＯ残基以下）のポリペプチド、例えばポリアルギニンまたはトリペプチド、タンパク質、例えば面清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニン、単糖、三糖およびセルロースまたはその誘導体を含む他の炭水化物、グルコース、マンノース、またはデキストリン、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、糖アルコール、例えばマンニトールまたはソルビトール、対イオン、例えばナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤、例、ｔばポリソルベート、ポロキサマー、またはＰＥＧを含む。上記のある種の賦形剤、担体または安定化剤の使用の結果、塩が形成されるかもしれないことは理解されるであろう。

治療的投与のために用いられるＴＣＲアンタゴニストポリペプチドまたは抗体は無菌性でなければならない。無菌性は、無菌性の濾過膜（例えば０．２μ膜）での濾過により容易になし遂げられる。

通常、治療用のＴＣＲアンタゴニストポリペプチドまたは抗体の組成物は、無菌性の利用口を有する容器、例えば静脈内溶液バッグまたは皮下注射用の注射針により貫通可能なストッパーを有するバイアル中に入れる。

通常、ＴＣＲアンタゴニストポリペプチドまたは抗体は単回または多回投与用容器、例えば密封したアンプルまたはバイアル中に水性の溶液または再組成のための凍結乾燥製剤として保存されるであろう。ここで最初に考慮すべきことは、担体それ自体、またはその分解産物が標的組織において非毒性であって疾患をさらに悪化させないであろうことでなければならない。これは標的疾患の動物モデルにおける通常のスクリーニングにより測定することができる。

これまでＴＣＰポリペプチドはアジュバントを用いた免疫または皮下投与により免疫応答をひき起こすように投与されている。しかし、本発明者はそれらをアジュバントを伴わずに静脈内または病変内に投与することができ、臨床的改善を達成するために免疫刺激を必要としないことを発見した。本発明の生成物をアジュバントと共に用いるなら、それらを免疫原性ポリペプチドまたはノ１ブテンに融合させてよく、または通常のアジュバント、例えばムラミルジペプチド、ミョウ／　ＸＩン、ＩＬ−８などの化学誘引物質またはＴＮＦなどのサイトカインと共に投与してよい。

一般的な提案として、ＴＣＲアンタゴニストまたは抗体を製剤化して抑制的またはアネルキー的免疫応答をひき起こし得る投薬量で供給する。抗体およびポリペプチドを、物理学的完全性と両立でき、注射投与法の好都合な投与と矛盾しない連関で製剤化する。通常、アンタゴニストまたはポリペプチド濃度は、約２５〜４，０００μｇ／ｍｌ、普通は５０〜５００μｇ／ｍｌそして好ましくは１００〜３００μｇ／ｍ＋の範囲であろう。

製剤化した適当なポリペプチドまたは抗体を自己免疫疾患を有する患者に投与する。用いるべき候補投薬量はＥＡＮモデルに関して既に用いられているものから推定することができ、ヒトの場合には動物とヒトの間の薬物動力学の差異を考慮に入れる。これは、本発明者が有効であると示したＥＡＮラットにおけるＶ。

８ポリペプチドの５０μｇの有効な単回静脈内用量（アジュバントを含まず）により、典型的な７０ｋｇ重量のヒトでは約２，０００μｇと推定されるであろうことを意味する。明らかに、この投薬量はアジュバントの使用、自己免疫疾患の段階、ポリペプチドの有効性、当業者に既知である他の治療および他の因子の使用により影響されるであろう。同様に、抗体の投薬量も、そのＴＣＨに対する抗体の親和性、ＴＣＲを含有しているＴ細胞クローンの数、各クローン上のＴＣＨの数、自己免疫疾患の段階、他の治療（抗体を用いた治療の初期または後期の時点での■、またはＪ、ポリペプチドを含む）の使用、および臨床医に既知である他の因子に基ついて臨床医が決定すべき問題であろう。通常は、投薬量は低レベルで選択され、所望の治療効果（炎症および他の症状の減退）が達成されるまで徐々に増大されるであろう。

投与の頻度は、ＴＣＲアンタゴニストの有効な生物学的半減期および疾患過程を改善するその後の免疫応答の持続時間に依存するであろう。投与頻度は、患者の臨床状態に従うことにより、または体液をアッセイして同定されたＴＣＲ含有リンパ球の欠失（抗体を用いた場合）または投与されたＴＣＲペプチドに対するインビボまたはインビトロでのリンパ球の上昇した反応（ＴＣＲドメインを用いた場合）を検出することにより容易に決定される。これは当分野の通常の技術範囲内にあるであろう。ＴＣＲアンタゴニストまたは抗体治療を自己免疫疾患のための他の新規なまたは通常の治療と組み合わせることは本発明の範囲内にある。例えば、ＴＣＲアンタコニストまたは抗体治療を、ベッドでの療養、物理的治療、関節再建手術、熱、全リンパ系照射、短時間型同位体く′；スブロシウムー１６５）でラベルされた水酸化第二鉄の巨大凝集物を用いた照射による滑膜切除術［Ｓｌｅｄｇｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、、２９：　１５３−１５９　（１９８６）：　Ｖｅｌｌａら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、A３１：　７８９−７９２　（１９８８）］、補足的なイコサペンクエン酸およびドコサヘキサン酸および薬物の適用を含む他のＲＡ治療と協力させて行うことができる。

適当な共治療薬（ＲＡを治療するために用いられる薬物）の例には、非ステロイド性抗炎症薬（剤）、例えばアスピリン、インドメタシン、フェニルブタシン、イブプロフェンおよびフェノプロフェンなどのフェニル酢酸誘導体、ナフタレン酢酸（ナプロキセン）、ピロールアルカン酸（トメチン（ｔｏｓｅｔｉｎ））、インド−７ｔ４￥酸（ス７リンダク）、ハロゲン化アントラニル酸（メクロフェナム酸ナトリウム）、ピロキ７カム、ゾメピラックおよびジフルニサル：サリチレート；抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、金コロイドまたは塩、およびペニンラミン：免疫抑制薬、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリン：静脈内メチルプレドニゾロン：環状オリゴ糖、例えばシクロデキストリン、好ましくはＦｏｌｋｍａｎら［５ｃｉｅｎｃｅ、　２４３：　１４９０−１４９３　（１９８９）］が開示しているように非炎症性ステロイド、例えばコルチキソロンと併用する：抗りラスＩＩ　ＭＨＣ抗体［Ｇａ５ｔｏｎら。

Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、、３１：　２１−３０　（１９８８）；　５ａｎｙら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｔ、２５：　１７|２４（１９８２）］、］抗インターロイキンー２レセプター抗体Ｋｙｌｅら、　Ａｎｎ、ＲｈｅｕＩＩｌ、Ｄｉｓ、、　４ｇ免疫応答の初期段階の非常に重要な成分に対する抗体：アンタゴニスト、例えばＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−βに対する抗体；　ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−βまたはＩＬ−１の可溶性レセプター；インターロイキン−１の阻害物質［Ｈｅｒｚｏｇら、　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　１ｍ５ｕｎｏｐａｔｈｏ１．、　Ｌ：　７９−１０５　（１９８９）］　：　ＣＤ　１１ａ、　ＣＤ　１　ｌｂ、　ＣＤ　１１ｃまたはＣＤ１８に対する抗体、およびＴＧＦ− βなどのサイトカイン［Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔ、　Ｎｏ、　４．８０６．５２３（１９８９年２月２１日発行）；　ＥＰ　２６９，４０８（１９８８年６月１日公開）］、血小板由来増殖因子（ＰＤ　Ｇ　Ｆ　）［ＢｏｎｉｎおよびＳｉｎｇｈ、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　２６３：　１１０５２（＋０５５　（１９８８）］、インN ーフエロン−７［ＡｍｅｎｔｏおよびＨａｙｅｓ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｒｅｓ、、　３６：　５９９Ａ　（１９８８）］、ならびにメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、ストロマリシン（ｓｔｒｏｍａｌｙｓｉｎ）の阻害物質、メタロプロテイナーゼ活性化の阻害物質、またはメタロプロテイナーゼ、例えばＭＧ　Ｓ　Ａ／ｇｒｏの特定の誘導物質または阻害物質が含まれる。

このような共治療薬をＴＣＲアンタゴニスト組成物それ自体に含める必要はないが、そのような薬物がタンパク貫挿である場合、例えばγ−インターフェロン、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦおよびアミノ酸配列変異体を含む抗体の場合などに都合がよいであろう。しかし、異なる機構により作用するタンパク質を、免疫疾患過程のタンパク質分解酵素カスケードの連続に沿った異なる点で介入させることができ、ゆえにサイトカインはＴＣＲアンタゴニストまたは抗体との同時治療において用いるかまたは疾患の性質および段階ならびに特定のサイトカインが作用する機構に応じて先または後に用いられるであろう。

本発明は、以下に示す実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかし、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでＴ細胞活性化は０ＫＴ３、即ちＣＤ３に対して指向性であるＩｇＧ２ａｍＡＢを用いて行った。免疫蛍光染色のために、次の−ＡＢを飽和濃度で用いた：Ｌｅｕ４（ＣＤ３）、Ｌｅｕ　３ａ（ＣＤ４）、Ｌｅｕ　２ａ（ＣＤ８）、Ｌｅｕ　１Ｂ（ＣＤ４５ＲＡ）、ＨＬＡ−ＤＲ，ＴＣＲ−１（ＴＣＲαβ）およびマウス１ｇＧ２陰性対照（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｅｋｉｎｓｏｎ、　Ｍｏｕｎｔａｉｎ　Ｖｉｅｗ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）　：　Ｕ　ＣＨＬ　１　（ＣＤ　４５　ＲＯｌＤａｋｏｐａｔｔ刀B Ｄｅｒ＋ｍａｒｋ）　；　Ｔ　ＣＲΔ１（ＴＣＲ７Δ）、ＩＣＩ（ＶＨ５）、ＯＴｌ　４５（ＶＨ２）、１６ＧＢ（ＶＨ８）および５５１１（ＶＨ１２、Ｔ−ｃｅｌｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、　ＭＡ）、および間接染色のためのＰＥコンジュゲート化ヤギ抗マウスＩ　ｇＧ（Ｃａｌｔａｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｓｏ、　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、　ＣＡ）。

細胞培養試薬完全培地は、１０％熱不活性化胎児ウシ血清（＾ｒＩＩｌｏｕｒ　Ｐｈａｒ＋５ａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｋａｎａｋｅｅ、！Ｌ）、１ｍＭＬ−グルタミン、５０ｕＭＢ−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ）および１００Ｕ／＋＊ｌペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｓ、　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、　ＮＹ）を追加したＲ　Ｐ　Ｍ　Ｉ　１６４０　（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、　ＮＹ）により構成した。ヒトＦＩＬ−２はＧｅｎｚｙｍｅ（Ｂｏｓｔｏｎ　ＭＡ）から得て、完全培地中、２０Ｕ／＋ａｌで用いた。

■細胞の培養および増殖滑膜切除術または全関節置換を最近受けた患者由来のリウマチ様滑膜組織サンプルを、小さな切片に切断して完全培地およびＩ　Ｌ−２中に浸した。Ｔ細胞を全面成長になるまで拡大させ、次いで組織培養物から採取し、８Ｘ　１０１′細胞／ｍｌに再プレートして新鮮な培地およびｒＬ−２を１週に３回与えた。ＰＣ７１０９Ｇ１０６７５８（上記）の実施例９゜１．３を参照。ＰＢＳ（ｐＨ７，４）中の精製０ＫＴ３（αＣＤ３）のｌｏｕｇ／ｍｌ溶液を用いて３７℃で少なくとも２時間予めコートしたプラスチックウェル中にＴ細胞を接種することにより、Ｔ細胞を７〜１４日毎に刺激した。

４８時間後、細胞を採取し、洗浄し、新鮮培地およびＩ　Ｌ−２中、８ＸＩＯ’ 細胞／ｍｌで再プレートした。組織から採収した１〜２週間後に、Ｔセルラインを表面抗原成分に対するフローサイトメトリーにより分析し、その時点で各系統はＣＤ３発現に対して９５％以上の陽性であることが見いだされた。

ＤＮＡ抽出およびサザンブロノト分析新しく採収されたＴ細胞からＤＮＡを抽出し、酵素消化に供して０．８％アガロースゲルにより電気泳動した。サンプルをニトロセルロースに移し、Ｍａｎｉａｔｉｓ［「分子クローニング」、第２巻、　Ｓｅｃ、９　（１９８９）］に従いハイブリダイズさせた。ＴＣＲＣβプローブはＰＣＲを用いることにより得られ：ＥｃｏＲＶおよびＨｉｎｄＩＩ＋制限部位に対応する領域におけるＣ領域プライマーは、ブルースクリプト（ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ）プラスミド（ｐＢＳ−）中にサブクローン化されたＪｕｒＢｌの定常領域由来のｅｏｏｂｐフラグメントを増幅させた。

ＴＣＲβ鎖可・領域のＰＣＲ分析全Ｔ細抱ＲＮＡはＲＮＡｚｏｌ（Ｃｉｎｎａ／Ｂｉｏｔｅｃｘ、　Ｆｒ１ｅｎｄｓｖｏｏｄ、　ＴＸ）を用いて抽出した。

・ｃＤＮＡはＴ細胞ｍＲＮＡから調製し、例えばｔｌ、ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　４，６８３，１９５（１９８７年７月２８日発行）　：　ＭｕｌｌｉｎらＣＣｏ１ｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｓｙｍｐ、Ｑｕａｎｔ、Ｂｉｏｌ、、５１：　２６３@（１９８７）コニ　Ｅｒ１ｉｃｈら［ＰＣＲＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　ＮＹ　１９８９）］およびＥｒｌ　ｉモ■■ ［５ｃｉｅｎｃｅ、　２５２：　１６４３−１６５０　（１９９１）Ｅが開示しているようにＰＣＨにより増幅した。

・５°プライマーはファミリーによりβ鎖可変領域を特定するように設計した（表１１を参照）。

・３゛プライマーは全ＴＣＲβ鎖転写体に共通な定常領域配列を指定した。

・対照プライマーは全ＴＣＲβ鎖転写体に共通な定常領域配列を増幅させた。

・３０サイクルに対するサイクリングパラメーター：変性は９５℃で３０秒間、プライマーのアニーリングは６０℃で３０秒間、ポリメラーゼ伸長は７２℃で１分間。

ＰＣＲ生５３Ｅ物のスロットプロット／Ｘイブリダイゼーンヨン各ＰＣＲ反応物の一部をナイロン上にプロットし、表Ｉ１１にまとめた最初のＰＣＲ定常領域プライマーに対してβ鎖５°の定常領域を同定するよう設計したラベル化Ｃ領域オリゴヌクレオチド（２６−＊ｅｒ）と−晩／Ｓイブリダイズさせた。

ＰＣＲによる低率（％）のＴＣＲ使用の検出は、特定のＰＣＲ反応の条件下で末梢血Ｖ、がわずかに検出可能となるまで５ＲＮＡ出発物質の量を変化させることにより防いだ。次いで、限られた数の滑膜Ｖ、が末梢血のバ・ツクグラウンドにおいて見いだされるＶ、との比較において容易に検出可能となり、他の分析により１２〜５０％の範囲内の■、使用を表すことを測定した（表ＩＩ＋を参照）。

表１１ＲＡＳＩＬにおけるＴ細胞レセプター■−遺伝子使用のＰＣＲ分析Ｖｄ　ＰＬ２．１３　２．１．２．２　ＣＣＧＡＡＡＣＡＧＡＧＴＣＴＣＡＴＧＣＴＧＡＴＧＧＣ（配列番号１９）Ｖ、３　ＰＬ３．１０　３．１．３．２　ＧＡＧＡＴＡＴＴＣＣＴＧＡＧＧＧＧＴＡＣＡＧＴＧＴＣ（配列番号２０）Ｖ、４　ＰＬ２．１４　４．１．４．２、ＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣ（配列番号２１）４．３ｖ、５　ＰＬ２．５　５．２．５．３　ＣＣＡＧＴＴＣＣＣＴＡＡＣＴＡＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧ　（配列番号２２）ｖ、ａ　ＰＬ５．ｌＯ６，２、−６，４、ＧＣＴＧＣＣＣＡＡＣＧＡＴＣＧＣＴＴＣＴＴＴＧＣＡＧ　（配列番号２３）６、６．６．７Ｖａ７　ＰＬ４．９　７．１．７．２　ＧＣＴＴＣＴＣＡＣＣＴＧＡＡＴＧＣＣＣＣＡＡＣＡＧＣ（配列番号２４）Ｉｆ、Ｂ　ＹＴ３５　１１．１、Ｂ、２、ＣＧＴＴＣＩ、ＣＡＴＡＧＡＴＧＡＴＴＣＡＧＧＧＡＴＧＣ（配列番号２５）８．４ｖ、９ＰＬ２．６　９．　ｌ　ＧＡＡＡＣＡＧＴＴＣＣＡＡＡＴＣＧＣＴＴＣＴＣＡＣＣ（配列番号２６）ＶｄｌＯＰＬ３．９　＋０．１，１０．２　ＧＴＡＡＧＡＡＧＣＴＧＧＡＡＧＡＡＧＡＧＣＴＣＡＡＧ　（配列番号２７）Ｖａｌｌ　ＰＬ３．１２　１１．１，１１．２　ＣＡＧＧＡＡＴＧＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＴＣＣＡＣ（配列番号２８）Ｖ、１２　１２．２　ＧＧＧＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＴＣＣＡＴＴＡＣＴＣＡ　（配列番号２９）Ｖ、＋３　ＰＬ４．２４　＋２．３　ＧＡＧＧＣＴＧＡＴＴＣＡＴＴＡＣＴＣＡＧＴＴＧＧＴＧ　（配列番号３０）Ｖａ　１４　ＰＬ８．１　３．３　ＧＡＧＧＴＧＡＣＴＧＡＴＡＡＧＧＧＡＧＡＴＧＴＴＣＣ（配列番号３１）Ｖβ１５　ＡＴＬ、　２＋　１５．　ｌ　ＡＧＧＡＧＡＧＡＴＣＴＣＴＧＡＴＧＧＡＴＡＣＡＧＴＧ　（配列番号３２）Ｖ、１６　ＨＢＶＴ４２　１６．　Ｉ　ＡＧＧＡＴＧＡＧＴＣＣＧＧＴＡＴＧＣＣＣＡＡＣＡＡＴ　（配列番号３３）ＶＩＩ１７　ＨＢＶＴＯ２１７，Ｉ　ＧＣＴＧＡＧＡＴＴＧＡＴＣＴＡＣＴＡＣＴＣＡＣＡＧＡ　（配列番号３４）Ｖａ１８　ＰＨ１０１８，１％１ｇ、２　ＣＡＣＡＧＴＣＡＴＧＴＴＴＡＣＴＧＧＴＡＴＣ（ｉＧＣ＾（配列番号３５）Ｖ、１９　ＨＢＶＴ７２　１９．１　ＣＧＧＡＧＡＴＧＣＡＣＡＡＧＡＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＡ　（配列番号３６）ＶｄＯＨＵＴ　２０．　ｌ　ＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＧＡＣＣＡＧＡＴＣＡＧＣＴＣＴＧ　（配列番号３７）■β２１　１ＧＲｂＯ１２１，１，２＋、２　丁ＧＧＴＧＣ＾＾ＴＣＣＴＡＴＡＴＣＴＧＧＣＣＡＴＧＣ（配列番号３８）Ｖｄ２２　ＩＧＲｂ０３　２２　ＣＡＴＣＡＧＧＴＣＡＣＡＣＡＧＡＴＧＧＧＡＣＡＧＧＡ　（配列番号３９）Ｖｄ２３　１ＧＲｂ０４　２３　ＣＴＧＡＴＣＧＡＴＴＣＴＣＡＧＣＴＣＡＡＣＡＧＴＴＣ（配列番号４０）Ｖｄ４　１ＧＲｂ０５　２４　ＣＡＴＡＡＣＧＴＣＡＴＧＴＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡ　（配列番号４１）Ｃｍ　ＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＧＡＧＧＴＣＧＣＴＧＴＧＴＴＴ　（配列番号４２）５Ｌ２６１４　３．３　２．７　２　ＧＣＡＣＣＧＧＧＡＴＡＣＡＰＧＹＹＥＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＴ（配列番号４３）（配列番号４４）１６　１６．１　２．１　２　ＧＣＴＡＧＣＧＧＧＡＣＧＴＴＴＴＡＣＲＧＴＦＹＮＥＱＦＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬ（配列番号４５）（配列番号４６）５Ｌ２７？　？、２　２．７　２　ＣＡＧＧＡＣＴＣＴＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＣＣＱＤＳＧＧＧＡＹＥＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＴ（配列番号４７）（配列番号４８）１２　１２．２　２．５　２　ＣＣＣＧＧＧＧＧＡ　ＰＧＧＥＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＬＶＬ（配列番号４９）（配列番号５０）ｉ３　１２．４　２．３　２　ＣＣＧＡＣＡＧＴＣＰＴＶＴＤＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬ（配列番号５１）（配列番号５２）５Ｌ２９８　ｇ　２．１　２　ＴＴＡＧＡＧＣＣＣＧＣＡＡＧＣＧＧＧＧＴＴ　ＬＥＰＡＳＧＶＹＮＥＱＦＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬ（配列番号５３）（配列番号５４）１０　１０　２．７　２　ＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＧＡＧＣＴＣＣＫＴＱＧＳＳＹＥＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＴ（配列番号５５）（配列番号５６）＋２　−　２．２　２　ＧＡＡＣＴＣＣＣＣＧＧＧＡＣＡＴＣＧ　ＥＬＰＧＴＳＴＧＥＬＦＦＧＥＧＳＲＬＴＶＬ（配列番号５７）（配列番号５８）５Ｌ３０８　８　２．３　２　ＴＧＧＧＣＣＣＣＴＡＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧ　ＷＡＰＮＰＥＰＧＲＧＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬ（配列番号５９）（配列番号６０）５Ｌ３１２　２　２．３　２　ＣＣＴＡＧＣＧＧＧＡＧＧＣＣＣＰＲＧＲＰＴＤＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬ（配列番号６１）（配列番号６２）２　４．１　２．７　２　ＧＧＧＡＡＣＧＮＮＥＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＴ（配列番号６３）（配列番号６４）９　９．１　２．３　２　ＣＡＧＣＣＣＡＧＧＧＴＧＧＧＣＱＰＲＶＧＴＤＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬ（配列番号６５）（配列番号６６）８　８　２．５　２　ＴＣＣＧＡＧＧＧＧＧＣＧ　５ＥＧＡＴＱＹＦＧＰＧＴＲＬＬＶＬ４　４　２．１　２　ＧＧＡＣＴＡＧＣＧＧＡＣＴＡＣＬＡＤＹＮＥＱＦＦＧＰＧＴＲＬＴＶＬＦＧＧＬは全てのＪβにおいて保存されている。

別の４名のＲＡ患者の分析により、次の■β−Ｊβ−Ｃβ使用が示された：ｓ■ Ｌ３６　：　１２．２−２．２−２．１２．２−２．１−２．１５．１−２．７ −２．５ＩＬ３７：　８−２．５−２、ｌ　５−２．１２．１５−２．３−２．１５−２．７−２；５ＩＬ４６Ｂ：　３．１−２．３−２．７．２−２．７−ＮＡ、１４．１−２．７−ＮＡ；　Ｓ　ＩＬ４７Ｂ　：　８−２．１２．８−２．２−２．８−２．４−２．８−２．５−２．１２．２−２．３−２．１２゜２− ２．７−２．１２．３−１．２−１．　１２．３−２．１−２．１２．３−１．１−１．１２゜４−２．７−２：Ｓ［Ｌ４９・１４−２．２−２．１４−２．７ −２．１５−２．１２．１５−２．７−２゜Ｄβ使用はこれらの患者においては制限されず、上記の他の患者について示したものと同じ様式であった。

配列表（１）一般的情報（＋）　特許出願人：　ジエネンテク、インコーポレイテッドアメント、ニドワード・ピー（ｉｉ）　発明の名称：　自己免疫疾患の診断および治療（ｉｉｉ　）　配列の数二８０（ｉｖ）　連絡先：（Ａ）　名宛人：ジェネンテ先インコーポレイテッド（Ｂ）　通り一ポイント・サン・ブルーフ・ブールバード４６０番（Ｃ）市：サウス・サン・フランジスフ（Ｄ）　州：カリフォルニア（Ｅ）　国：アメリカ合衆国（Ｆ）　ＺＩＰ：９４０８０−４９９０（ｖ）　コンピューター解読書式・（Ａ）　媒体型＋５．２５インチ、３６０　Ｋｂフロッピーディスク（Ｂ）　フンビューター：ＩＢＭＰＣ適合（Ｃ）　オペレーティング・システム：　ＰＣ− Ｄ０５／ＭＳ−ＤＯ５（Ｄ）　ソフトウェア゛ρａｔｉｎ　（ジェネンテク）（ｖｌ）本出願のデータ：（Ａ）　出願番号：未　定（Ｂ）　出願日：１９９２年９月２３日（Ｃ）　分類、未　定（ｖｉｉ）　優先権主張出願のデータ：（Ａ）　出願番号：０７／７８５２２２（Ｂ）　出願日：１９９１年９月２３日（νｉ）優先権主張出願のデータ：（Ａ）　出願番号：０７／７７９４４５（Ｂ）　出願日：１９９１年１０月１８日（ｖｌｌ）優先権主張出願のデータ：（Ａ）　出願番号：０７／８５３３６２（Ｂ）　出願日：　１９９２年３月１８日（〜・ｉ）弁理士／代理人情報：（Ａ）　氏名：ヘンズレイ、マックス・ディー（Ｂ）　登録番号：２７．０４３（Ｃ）　参照／整理番号ニア３４Ｐ３（ｉｘ）　電話連絡先情報：（Ａ）１１話番号：　４１５／２２５−１９９４（Ｂ）　ファックス番号：　４１５／９５２−９８８１（Ｃ）　ｆ　Ｌ／　ｙ　クス番号：　９１０／３７１− ７１６８（２）　配列番号１の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ二１３アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｘａａ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｖａｌ　Ｘａａｌ　５　１０　１３（２）　配列番号２の情報（ｉ）　配列の特徴。

（Ａ）　長さ：８アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２：Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　ＡｓｐＳｅｒ　Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　Ｇｌｕｌ　５　８（２）　配列番号３の情報（１）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝９アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号３：Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ＾ｇｐ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　Ｇｌｕｌ　５　９（２）　配列番号４の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２３アミノ酸（Ｂ）　盟二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号４：Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｎ　Ａｓｎ　Ｇｌｕｌ　５　１（１１５Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　ｌｉｅ　Ｇｉｎ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　ｌｉｅ（２）　配列番号５の情報（ｉ）　配列の特徴・（Ａ）　長さ：２２アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー・直鎖状（Ｘり　配列：配列番号５：Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｒｉｇ　Ｇｌｙ　Ｌ、ｅｕ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｈｉｓ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌｌ　５　１０　１５Ｌｙｓ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ（２）　配列番号６の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２２アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号６：Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｍｅｔ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ−Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｈｉ＠Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｍａｌ　Ｇｌｙ　Ａｌａｌ　５　ｔｏ　１５Ｇｌｙ　Ｉｌｅ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ（２）　配列番号７の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２２アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状ｂｉ）　配列　配列番号７゜Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｇｉｎ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｎ　Ｖａｌｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ（２）　配列番号８の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２２アミノ酸（Ｂ）　盟二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号８：Ｌｙｓ　Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ａｓｎ　Ｌｙ＋＋　Ｇｌｙ　ＧＩＬＩ（２）　配列番号９の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２３アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号９：Ｖａｌ　Ｍｅｔ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ｇｌｕ　Ｉｌｅ　Ｌｙｓ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｈｉｓ　Ｐｈｅ　Ｖａｌ　Ｌｙｓ　Ｇｌｕｌ　５　１０　１５Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ｇｌｎ　Ａｓｐ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｍｅｔ（２）　配列番号１０の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２４アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー；直鎖状（貰ｉ）　配列：配列番号１ｏ：Ｐｈｅ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙｌ　５　１０　１５Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ｖａ１（２）　配列番号１１の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２２アミノ酸（Ｂ）　型；アミノ酸（Ｄ）　トポロジー・直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１１：Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　ｌｉｅ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ａｓｐ　Ｖａｌｌ　５　１０　１５Ｌｙｓ　Ｍｅｔ　Ｌｙｓ　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ（２）　配列番号１２の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２４アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１２：Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ａｓｎ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙｌ　５　１０　１５Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｐｈｅ（２）　配列番号１３の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ；２２アミノ酸（Ｂ）　型、アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１３：Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ　Ｐｈｅ　Ｖａｌ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕｌ　５　１０　１５Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　ＩＩｓ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ（２）　配列番号１４の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２３アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１４；Ｔｈｒ　Ｍｅｔ　Ｍｅｔ　Ａｒｇ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　ｌｌｅ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ａｓｎ１　５　ｔｏ　１５Ｖａｌ　Ｐｒｏ　ｉｌｅ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｍｅｔ（２）　配列番号１５の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２２アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１５：Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　ｌｉｅ　Ｍｅｔ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｌｙｓｌ　５　１０　１５Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　ｌｉｅ　ｌｉｅ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ（２）　配列番号１６の情報（＋）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２３アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１６：１１ｅ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇ１１ｌ　Ｌｙｓ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　ＡｓｎＧｌｕ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　ｌｌｅ（２）　配列番号１７の情報（１）　配列の特徴：（Ａ）　長さ　２３アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（にｉ）　配列；配列番号１７：Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｇｉｎ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　ｌｌｅ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｌｙｓｌ　５　１０　１５Ｍｅｔ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ｌｙｅ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　１ｉｅ（２）　配列番号１８の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１８：＾ＣＣＡＧＧＧＣＣＴ　ＣＣＡＧＴＴＣＣＴＣＡＴＴＣＡＧ　２６（２）　配列番号１９の情報（＋）　配列の特徴。

（Ａ）　長さ：２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数；一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号１９：ＣＣＧ＾＾＾ＣＡＧＡ　ＧＴＣＴＣＡＴＧＣＴ　ＧＡＴＧＧＣ２６（２）　配列番号２０の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２０：ＧＡＧＡＴＡＴＴＣＣＴＧＡＧＧＧＧＴＡＣＡＧＴＧＴＣ２６（２）　配列番号２１の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ；２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２１：ＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡ　ＣＡＣＴＧＡＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣ２６（２）　配列番号２２の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２５塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２２：ＣＣＡＧＴＴＣＣＣＴ　ＡＡＣＴＡＴＡＧＣＴ　ＣＴＧＡＧ　２５（２）　配列番号２３の情報（ｉ）　配列の特徴（Ａ）　長さ＝２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２３：ＧＣＴＧＣＣＣ＾＾ＣＧＡＴＣＧＣＴＴＣＴ　ＴＴＧＣＡＧ　２６（２）　配列番号２４の情報（ｉ）　配列の特徴・（Ａ）　長さ・２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数、一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２４゜ＧＣＴＴＣＴＣＡＣＣＴＧＡＡＴＧＣＣＣＣＡＡＣＡＧＣ２６（２）　配列番号２５の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２６塩基（Ｂ）　型・核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２５・ＣＧＴＴＣＣＧＡＴＡ　ＧＡＴＧＡＴＴＣＡＧ　ＧＧＡＴＧＣ２６（２）　配列番号２６の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状　。

（ｘｉ）　配列：配列番号２６：ＧＡＡＡＣＡＧＴＴＣＣＡＡＡＴＣＧＣＴＴ　ＣＴＣＡＣＣ２６（２）　配列番号２７の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２６塩基（Ｂ）　型；核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２７：ＧＴＡＡＧＡＡＧＣＴ　ＧＧＡＡＧＡＡＧＡＧ　ＣＴＣＡＡＧ　２６（２）　配列番号２８の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２６塩基（Ｂ）　型・核酸（Ｃ）　鎖の数ニ一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２８：ＣＡＧＧ＾＾ＴＧＧＡ　ＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＴＣＣＡＣ２６（２）　配列番号２９の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２４塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号２９：ＧＧＧＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＴＣＣＡＴＴＡ　ＣＴＣＡ　２４（２）　配列番号３０の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ一２６塩基（Ｂ）　型・核酸（Ｃ）　鎖の数：〜本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（Ｘｌ）　配列　配列番号３ｏ：ＧＡＧＧＣＴＧＡＴＴ　ＣＡＴＴＡＣＴＣＡＧ　ＴＴＧＧＴＧ　２６（２）　配列番号３１の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号３１：ＧＡＧＧＴＧＡＣＴＧ　ＡＴＡＡＧＧＧＡｆｌ；Ａ　ＴＧＴＴＣＣ２６（２）　配列番号３２の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号３２：＾ＧＧＡＧＡＧＡＴＣＴＣＴＧＡＴＧＧＡＴ　ＡＣＡＧＴＧ　２６（２）　配列番号３３の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ一２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号３３：ＡＧＧＡＴＧＡＧＴＣＣＧＧＴＡＴＧＣＣＣＡＡＣＡＡＴ　２６（２）　配列番号３４の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号３４・ＧＣＴＧＡＧＡＴＴＧ　ＡＴＣＴＡＣＴＡＣＴ　ＣＡＣＡＧ＾　２６（２）　配列番号４１の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２６塩基（Ｂ）　型・核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列、配列番号４１：ＣＡＴＡＡＣＧＴＣＡ　ＴＧＴＡＣＴＧＧＴＡ　ＣＣＡＧＣＡ　２６（２）　配列番号４２の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号４２：ＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＧＡＧＧＴＣＧＣＴ　ＧＴＧＴＴＴ　２Ｂ（２）　配列番号４３の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：１２塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数、一本鎖（Ｄ）　トポロジー　直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号４３・Ｃ１ＣＡＣＣＧＧＧＡＴ　ＡＣ１２（２）　配列番号４４の情報（＋）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：　１８アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列、配列番号４４Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕｌ　５　１０　１５Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ（２）　配列番号４５の情報（ｉ）　配列の特徴。

（Ａ）　長さ：１８塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号４５：ＧＣＴＡＧＣＧＧＧＡ　ＣＧＴＴＴＴＡＣ１８（２）　配列番号４６の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：１９アミノ酸（Ｂ）　型、アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号４６：Ａｒｇ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　ＡｒｇＬｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ（２）　配列番号４７の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２１塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数・一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号４７：ＣＡＧＧＡＣＴＣＴＧ　ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＣＣ２１（２）　配列番号４８の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２１アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列・配列番号４８：Ｇｌｎ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｇａｙ　Ａｌａ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙｌ　５　１０　１５Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ（２）　配列番号４９の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：９塩基（Ｂ）　型；核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号４９：ＣＣＣＧＧＧＧＧ＾　９（２）　配列番号５０の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：１７アミノ酸（Ｂ）　型；アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列；配列番号５０：Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｇａｙ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｇｉｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕｌ　５　１０　１５Ｖａｌ　Ｌｅｕ（２）　配列番号５１の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：９塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数−一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号５１：ＣＣＧＡＣＡＧＴＣ９（２）　配列番号５２の情報（＋）　配列の特徴二（Ａ）　長さ：１８アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号５２；Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｔｈｒ　Ｇｉｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕｌ　５　ｔｏ　１５Ｔｈｒ　Ｖａｔ　Ｌｅｕ（２）　配列番号５３の情報（ｉ）　配列の特徴二（Ａ）　長さ：２１塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号５３：ＴＴＡＧＡＧＣＣＣＧ　Ｃ＾＾ＧＣＧＧＧＧＴ　Ｔ　２１（２）　配列番号５４の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２２アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号５４：Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒ。

Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ（２）　配列番号５５の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：１８塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー−直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号５５：ＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧ　ＧＧＡＧＣＴＣＣ１８（２）　配列番号５６の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２０アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号５６：Ｌｙｓ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒｌ　５　ｔｏ　１５＾ｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ（２）　配列番号５７の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝１８塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー・直鎖状（ｘｉ）　配列・配列番号５７・ＧＡＡＣＴＣＣＣＣＧ　ＧＧＡＣＡＴＣＧ　１８（２）　配列番号５８の情報（ｉ）　配列の特徴・（Ａ）　長さ：２１アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号５８゜Ｇ！ｕ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙｌ　５　１Ｇ　１．５Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ２０　２＋（２）　配列番号５９の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２３塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号５９：ＴＧＧＧＣＣＣＣＴＡ　ＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧ　２３（２）　配列番号６０の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２３アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号６０：Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙｌ　５　１０　１５Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ（２）　配列番号６１の情報（ｉ）　配列の特徴・（Ａ）　長さ：１５塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー・直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号６１：ＣＣＴＡＧＣＧＧＧＡ　ＧＧＣＣＣ１５（２）　配列番号６２の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ、２０アミノ酸（Ｂ）　型　アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｌ）　配列：配列番号６２：Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ａ１＋ｐ　Ｔｈｒ　Ｇｉｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒｌ　５　１０　１５Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ（２）　配列番号６３の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ・６塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数、一本鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列　配列番号６３ＧＧＧＡＡＣ６（２）　配列番号６４の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝１６アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列・配列番号６４：Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｇｌｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｍａｌｌ　５　１０　１５ｈｒ（２）　配列番号６５の情報（１）　配列の特徴：（Ａ）　長さ一１５塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号６５ＣＡＧＣＣＣＡＧＧＧ　ＴＧＧＧＣ１５（２）　配列番号６６の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２０アミノ酸（Ｂ）　型、アミノ酸（Ｄ）　トポロジー　直鎖状（ｘｌ）　配列：配列番号６６：Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｖａｔ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ＾ｓｐ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒｌ　５　１０　１５Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｔ　Ｌｅｕ（２）　配列番号６７の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：１２塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数、一本鎖（Ｄ）　トポロジー・直鎖状（ｘｉ）　配列−配列番号６７ＧＣＣＧＧＧＧＯＣＧ　ＡＣ１２（２）　配列番号６８の情報（１）　配列の特徴：（Ａ）　長さ・１８アミノ酸（Ｂ）　型　アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号６８：Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕｌ　５　１０　１５Ｔｈｒ　Ｖａｔ　Ｔｈｒ（２）　配列番号６９の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２４塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列・配列番号６９：ＴＣＴＣＴＴＴＴＧＧ　ＧＧＧＧＧＧＡＧＧＴ　ＣＧＣＣ２４（２）　配列番号７０の情報（Ｄ　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２２アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７０：Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒ。

Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｍａｌ　Ｔｈｒ（２）　配列番号７１の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝９塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー重鎖（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｌ）　配列：配列番号７１：ＧＣＴＣＡＧＧＣＣ９（２）　配列番号７２の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝１７アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７２：（２）　配列番号７３の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２４塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー木調（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７３：ＴＡＣＧＧＴＡＧＴＧ　ＧＧＡＴＴＧＧＧＴＣＧＧＣＣ２４（２）　配列番号７４の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：２２アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７４：Ｔｙｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕｌ　５　１Ｇ　１５Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ（２）　配列番号７５の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：１２塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー木調（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７５：ＴＣＣＧＡＧＧＧＧＧ　ＣＧ　１２（２）　配列番号７６の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝１７アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７６：Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｇｉｎ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕｌ　５　１０　１５Ｖａｌ　Ｌｅｕ（２）　配列番号７７の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ：１８塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー木調（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７７：ＧＡＴＴＴＧＧＧＡＴ　ＣＴＣＧＧＧＣＣ１８（２）　配列番号７８の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝２０アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７８：Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ＾ｌａ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｇｌｎ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒｌ　５　１０　１５Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ（２）　配列番号７９の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ二１５塩基（Ｂ）　型：核酸（Ｃ）　鎖の数ニー木調（Ｄ）　トポロジー二角鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号７９：ＧＧＡＣＴＡＧＣＧＧ　ＡＣＴＡＣ１５（２）　配列番号８０の情報（ｉ）　配列の特徴：（Ａ）　長さ＝１８アミノ酸（Ｂ）　型二アミノ酸（Ｄ）　トポロジー：直鎖状（ｘｉ）　配列：配列番号８０：Ｌｅｕ＾Ｉａ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕｌ　５　１０　１５Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕリウマチ様関節炎患者におけるＴＣＲＶ＊使用の頻度Ｆｊｇ、１

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の構造を有する化合物を含む組成物：Ａ（Ｘａａｌ）ａ（Ｘａａ２）ｂ（Ｘａａ３）ｃＰｈｅＧｌｙ（Ｘａａ４）１Ｇｌｙ（Ｘａａ５）１ＡｒｇＬｅｕ（Ｘａａ６）１Ｖａｌ（Ｘａａ７）ｄＢ（式Ｉ：配列番号１）［式中、Ａは水素、ＴＣＲの類似部位に見られる約１〜１０残基のフランキング配列、非ペプチジルポリマー、非−ＴＣＲポリペプチド、Ｖβ７、８、１２、１３、１４または１５配列からなる群から選択されるＴＣＲポリペプチドまたはブロッキング基であり；ＸａａｌはＧｌｕまたはヒドロキシ置換アルキルまたはヒドロキシ置換ヘテロアルキル側鎖を有するアミノ酸残基であり；Ｘａａ２はＧｌｎまたは疎水性側鎖を有するアミノ酸残基であり；Ｘａａ３はシクロアルキルまたはヒドロキシ置換ヘテロアルキル側鎖を有するアミノ酸残基であり；ａ、ｂおよびｃの各々は独立して１または０であり（ただし、ａが１ならｂおよびｃのどちらも０でなく、ｂが１ならｃは０でない）；Ｘａａ４はＰｒｏまたはＧｌｕであり；Ｘａａ５はヒドロキシ置換アルキルまたはヒドロキシ置換ヘテロアルキル側鎖を有するアミノ酸残基であり；Ｘａａ６およびＸａａ７は独立してヒドロキシ置換アルキル、ヒドロキシ置換ヘテロアルキル、アルキルまたはヘテロアルキル側鎖を有するアミノ酸残基であり；Ｂはヒドロキシ、ＴＣＲの類似部位に見られる約１〜１０残基のフランキング配列、非ペプチジルポリマー、非−ＴＣＲポリペプチド、Ｖβ７、８、１２、１３、１４または１５配列からなる群から選択されるＴＣＲポリペプチドまたはブロッキング基である］。
２．ａ、ｂ、ｃおよびｄが０であり、配列があらゆるＴ細胞レセプターＤ領域またはＶβ領域の配列を除外した請求項１に記載の組成物。
３．Ｘａａ４がＰｒｏであり、Ｘａａ５がＴｈｒまたはＳｅｒである請求項２に記載の組成物。
４．Ｘａａ５がＴｈｒである請求項３に記載の組成物。
５．Ａが水素であり、Ｂがヒドロキシである請求項１に記載の組成物。
６．検出可能な基でラベルされている請求項１に記載の組成物。
７．検出可能な基が蛍光基、化学発光基、ハプテン、放射性同位元素、酵素、安定な遊離ラジカルまたは抗原である請求項６に記載の組成物。
８．ＡまたはＢが非ペプチジルポリマーである請求項１に記載の組成物。
９．非ペプチジルポリマーが多糖である請求項８に記載の組成物。
１０．Ｔ細胞レセプター共通またはハイブリッドＪまたはＶβドメインを含む組成物。
１１．共通またはハイブリッドがＶβドメインのものであり、Ｖβ７、８、１２、１３、１４または１５由来の配列を含む請求項１０に記載の組成物。
１２．ＤＰＧ、ＬＧＬ、ＲＬＩ、ＹＹＳ、ＹＧＶ、ＫＤＴ、ＤＫＧ、ＰＧＬ、ＧＬＲ、ＬＩＹ、ＹＳＹ、ＧＶＫ、ＤＴＤ、ＫＧＥ、ＧＬＧ、ＬＲＬ、ＩＹＹ、ＳＹＧ、ＶＫＤまたはＴＤＫの配列を含む請求項１１に記載の組成物。
１３．Ｔ細胞レセプター共通またはハイブリッドＪまたはＶβドメインを含む組成物の治療的有効用量を患者に投与することからなる、患者の自己免疫疾患を治療する方法。
１４．ヒトＴ細胞レセプタ−Ｖβ７、−８、−１２、−１３、−１４、または− １５ドメイン、Ｊβ−２．１、−２．２、−２．３、−２．５または−２．７ドメインまたはＣβ２ドメイン、または該配列に結合し得る抗体由来の配列を含むポリペプチドの治療的有効量をヒト患者に投与することからなる、リウマチ様関節炎を治療するための方法。
１５．ヒトＴ細胞レセプター配列が、ラットｃＤＮＡクローンＶβ５１０の残基約３９〜５９の配列に一致するかまたは該配列がラットＶＤＪ配列ＳＳＤＳＧＮＴＥ（配列番号２）もしくはＡＳＳＤＳＧＮＴＥ（配列番号３）に一致する請求項１４に記載の方法。
１６．配列が共通またはハイブリッドＴ細胞レセプターＶβ配列である請求項１４に記載の方法。
１７．配列が少なくとも２つのＴ細胞レセプターＶβ配列を含むハイブリッドレセプターである請求項１４に記載の方法。
１８．ポリペプチド配列が少なくとも５残基を含み、表ＩのＶβ−７、−８、− １２、−１３、−１４、または−１５配列内に含まれる請求項１４に記載の方法。
１９．患者のＴ細胞媒介性自己免疫疾患を治療するための方法であって、Ｔ細胞レセプターポリペプチドを抗原として認識するように該患者を刺激する薬物の不在下に、該Ｔ細胞レセプターポリペプチドを該患者に静脈内または病変内投与することからなる方法。
２０．患者のＴ細胞媒介性自己免疫疾患と関連したＴ細胞レセプターを同定するための方法であって、該患者からＴ細胞のサンプルを採取し、インビトロで該細胞をＴＣＲポリペプチドとの接触の下に培養し、該ポリペプチドの存在下で促進されたＴ細胞の増殖または活性化を観察することからなる方法。
２１．患者のＲＡと関連したＴ細胞レセプターを同定するための方法であって、多数の候補Ｔ細胞レセプターポリペプチドを患者の皮膚に投与し、ポリペプチドに暴露されたあらゆる部位でのＤＴＨ応答の発生を観察することからなる方法。