JPH06505958A - 脳興奮性調節のための方法、組成物および化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脳興奮性調節のための方法、組成物および化合物関連出願に関する参照 本発明は放棄した１９８７年８月２５日出願、出願番号第０８９，３６２号の一 部継続出願であり特許出願中である１９８９年７月１３日出願、出願番号第３７ ９、０４７号の一部継続出願である。

発明の背景 本発明は、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）／ベンゾジアゼピン（ＢＺ）受容体ク ロリドイオノホア複合体（ＧＢＲ複合体）による動物の脳興奮性の調節のための 方法、組成物および化合物を指向するものである。

脳興奮性は、動物の覚醒レベル、昏睡から痙筆にわたる連続体のレベルとして測 定され、種々の神経伝達物質により制御されている。一般に、神経伝達物質はニ ューロン膜を通るイオンの伝導性の調節を司る。安静状態で、神経膜は約−８Ｑ ｍＶの電位（または膜電圧）をもち、細胞内は細胞外と比較して陽性である。電 位は（電圧）はイオン（Ｋ”、Ｎａ”、Ｃｌ−１有機アニオン）の神経半透膜を 介してのつりあいの結果である。神経伝達物質は前シナプス小のうに蓄積され、 神経活動電位によって遊離される。シナプス裂溝に遊離されたとき、アセチルコ リンのような刺激性化学伝達物質が、膜を脱分極する（電位が一８０ｍｖから一 ５０ｍｖに変化する）。この効果は、アセチルコリンにより刺激された後シナプ スニコチン受容体に伝達し、Ｎａ′″イオンの膜透過性を増加させる。減少した 膜電位は後シナプス反応電位の形で神経興奮性を促進する。

ＧＢＲ複合体の形の場合、脳興奮性は神経伝達物質であるＧＡＢＡによって伝達 される。ＧＡＢＡは脳の神経の４０％までがＧＡＢＡを神経伝達物質として使用 できるため、脳全体の興奮性を十分増加させる。ＧＡＢＡは個々の神経の興奮性 を、塩素イオンが神経膜を通過する伝導を制御することにより、制御する。ＧＡ ＢＡはＧＢＲ複合体の認識部位と相互作用し、ＧＢＲ複合体の濃度勾配を下って 細胞内へ向かう塩素イオンの流れを促進する。このアニオンの細胞内のレベルの 上昇は、輸送膜電位の高分極をおこし、興奮性入力に対するニューロンの感受性 を減少させる（即ち、神経興奮性を減少させる）。言い換えると、塩素イオン濃 度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）が減少する。

ＧＢＲ複合体が不安、発作活動、鎮静作用の伝達の原因となっていることは多く 報告されている。このように、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡの様に働（かまたはＧＡ ＢＡの効果を促進する医薬（例えば、治療学的に有用なパルピッレート類および バリウムのようなベンゾジアゼピン類（ＢＺｓ））はＧＢＲ受容体複合体の特異 的調節部位と相互作用することにより治療学的に有用な効果を産生ずる。

一連のステロイド代謝産物がＧＢＲ受容体複合体と相互作用して脳興奮性を改善 することもまた観察されている（マジョウスカ、エム・ディーら、“ステロイド ・ホルモン・メタポリテス・アー・バラビラレート−ライク・モデュレーターズ ・オン・ザ・ガバ・レセプター”、サイエンス、２３２巻、１００４−１００７ 頁（１９８６年）、ハリメン、エヌ・エルら、“ストラクチュアーーアクティビ ティー・リレーションンツプ・フォー・ステロイド・インターラクション・ウィ ズ・ザ・ガンマ−アミノブチリック・アシッド−ニー・レセプター・コンプレッ クス”、ジャーナル・オン・コアーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・ セラビューティクス、２４１巻、３４５−３５３頁（１９８７年））。本発明の 前には、これらのステロイド代謝産物の治療学的な有用性は、作用の強さおよび 部位に関する知識が不完全だったため本分野の人には認識されていなかった。本 発明は、ある種のステロイド化合物の作用の強さおよび部位について得たより多 くの理解を得ている。

卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物もまた脳興奮性に広く効 果があることが証明されている（バックストーム、ティーら、“オーパリアン・ ステロイド・ホルモンス：イフェクト・オン・モード・ビヘイビアー・アンド・ プレイン・エタンタビリティー”、アクタ・オンステリシア・エト・シネコロシ カ・スカンジナビア、追補、１３０巻、１９−２４頁（１９８５年）、パフ、デ ィー・ダブリュウーおよびマツケラエン、ビー・ニス、“アクションズ・オン・ エストロゲンズ・アンド・プロゲステンス・オン・ネーブ・セルズ、サイエンス 、２１９巻、８０８−８１４頁（１９８３年）、ジェルメックら”ストラフチャ ー−アクティビティ−・リレーションシップ・オン・サム・ステロイダル・ヒプ ノティック・エージガンマ２、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー 、１１巻、１１７頁（１９６８年））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレ ベルは、月経周期の相によって変化する。プロゲステロンおよびその代謝産物が 月経の初まる前に減少することは多く報告されている。このような月経の開始に 関連する肉体的症候の１力月の循環もまた多く述べられている。これらの症候は 月経前期症候群（ＰＭＳ）を伴い、ストレス、不安、偏頭痛を含む（ダルトン、 ケー、プレメンスツルアル・シンフォローム・アンド・プロゲステログセラピー 、第２版、シカゴ、シカゴ・イヤーブック（１９８４年）。ＰＭＳの患者は月経 前期は存在するが月経後期は存在しない１力月周期の症候をもつ。

同様に、プロゲステロンの減少は女性癲瘤患者の発作頻度の増加に、一時的な相 互関係がある（即ち、月経癩病、レイドロー、ジャー、“カタメニアル・エビレ ブシー”ランセット、１２３５−１２３７頁（１９５６年））。更に直接的な相 互関係はプロゲステロン代謝産物の減少に観察される（ロッシスゼウス力ら“オ ーパリアン・ホルモンズ、アンチコンパルサント・ドラッグズ・アンド・セイジ ューズ・デユーリング・ザ・メンスッルアル・サイクル・イン・ラーマン・ラー マン・ウィズ・エビレプシー”、ジャーナル・オン・ニューロロジー・ニューロ サージエリ−・アンド・サイキエトリー、４９巻、４７−５１頁（１９８６年） ）。加えて、初期の一般的小発作癩病の患者は、一時的な発作発生の頻度は月経 前期症候群（ＰＭＳ）の発生と相互関係がある（バックストーム、ティーら、“ プロダクションオン・５−アルファープレグナン−３，２０−ジオン・パイ・ヒ ユーマン・コープス・ルテウム”アクタ・エンドクリノロシカ、追補、２５６巻 、２５７頁（１９８３年））。

低プロゲステロンレベルに関係のある症候として出生後押−症がある（ＰＮＤ） 。

生後すぐに、プロゲステロンレベルが激しく減少し、ＰＮＤの発症へ導く。ＰＮ Ｄの症状は、緩和な抑留症から精神的に通院が必要な範囲まである；即ち、ＰＮ Ｄは激しい不安およびいらだちを伴う。ＰＮＤ関連関連症は古典的な抗を剤で処 置になじまず、ＰＮＤを経験した女性はＰＭＳに罹患しやすくなる（ダルトン、 ケー、１９８４年、前掲）。

集約すると、これらの観察は、発作活動または月経性癩病、ＰＭＳ、およびＰＮ Ｄに関係のある症候の増加として現れる、プロゲステロンの脳興奮性の恒常性維 持調節における決定的な役割を暗示する。プロゲステロンレベルの減少と、ＰＭ ＳＳＰＮＤ、および月経性癩病に関係のある症候の間の相互関係は（バックスト ロームら（１９８３年）、前掲、ダルトン、ケー（１９８４年）、前掲）はそれ らの処置におけるプロゲステロンの使用を刺激した（マットソンら、アドバンシ ズ・イン・エビレブトロジー、ｘｖス・エビレプシー・オンターナショナル・シ ンポジウムの中の″メトロキシプロゲステロン・セラピー・オン・カタメニナル ・エビレブシー”、ラベン・プレス、ニューヨーク、２７９−２８２頁（１９８ ４年）、およびダルトン、ケー（１９８４年）前掲）。しかしながら、プロゲス テロンは前述の症候の処置には一貫して効果があるわけではない。例えば、ＰＭ Ｓの処置においてはプロゲステロンに対する用量−反応関係が存在しない（マッ ドクスら、“ア・ダブル−ブラインド・プラセポーコントロールド・トライアル ・オン・プロゲステロン・バギーナル・サポシトリーズ・イン・ザ・トリートメ ント・オン・プレメンストロアル・シンドローム”、オンステトリクス・アンド ・シネコロジー、１５４巻、５７３−５８１頁（１９８６年）、ブナ−スタイン ら、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル、２９０巻、１６−１７頁（１９ ８６年））。

図面の簡単な説明 本発明は添付の図面を参考にすると、本発明の分野の技術をもった人によりよい 理解が可能で、その利点が認識される。

図ＩＡおよびＩＢは［１１６Ｓ］第３級−ブチルビシクロホスホロチオネートの 結合割合をアルファキサロンおよびＧＡＢＡの濃度の対数に対してプロットした もの、図２Ａおよび２Ｂは［１１ＢＳ］第３級−ブチルビシクロホスホロチオネ ートの結合割合を時間に対してプロットしたもの、 図３はラット海鳥ホモジネートにおける５−アルファープレグナン−３−アルフ ァーオール−２０−オンの［３Ｈ］フルニトラゼパム結合修飾に対するベンドパ ルビタール単一用量の効果を示したもの、 図４は筋間代性痙牽の発症の時間と本発明に使用可能なステロイド化合物の種々 の濃度の関係を示す棒グラフ、および 図５はラット子宮プロゲステロン受容体への［３Ｈ］Ｒ５０２０の結合に対する プロゲステロン代謝産物およびプロゲスチン（プロゲスチンＲ５０２０）の効果 をプロットしたもの。

発明の要約 本発明は、脳興奮性調節の方法、組成物、および化合物を示すものである。さら に詳しくは、本発明は、ストレス、不安、および急発作活動を緩和するように脳 興奮性を変えるための、ＧＢＲ複合体の新規に確認された部位に働く３−ヒドロ キシル化−５−還元ステロイド誘導体の使用に関するものである。このような処 置に有効な組成物および化合物は、本発明の範囲に含まれる。

本発明中に使用されその一部分を形成している化合物は、ＧＡＢＡ−ベンゾジア ゼピン受容体複合体に関係する塩素イオンチャンネルを制御する能力により中枢 神経系の興奮性の調節剤となる。発明者の実験では、本発明中で使用されている 本発明化合物は、ベンゾジアゼピンの様な既知の抗不安剤と同様に抗痙申活性を もつが、ＧＢＲ複合体の異なる部位で働く。

プロゲステロンの内因性の代謝と再合成（発情周期および妊娠）の過程の関連性 はよ（確立されている（マーカー、アール・イー、カム、オー、およびマツクグ リュウー、アール・ブイ、”アイソレーション・オン・エピ−プレグナロール− ３−オン−２０・フロム・ヒユーマン・プレグナンシー・ウリン”、ジャーナル ・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、５９巻、６１６−３１８頁（ １９７３年））。しかしながら、本発明に先立って、脳興奮性を調節することに より病気を処置する方法は認識されていなかった。従って、本発明は、脳興奮性 を調節することにより病気を処置するための方法、組成物、および化合物を指向 している。本発明によって処置される代表的な病気は、てんかん、不安、月経前 期症候群（ＰＭＳ）　、および出産後挿置症（ＰＮＤ）である。

発明の詳細な説明 本発明に使用される化合物は、９位に置換基をもつ６−水酸化−５−還元プレグ ナン−２０−オン類、５−還元−３，２１−プレグナンジオール−２０−オン類 および５−還元−３，２０−プレグナンジオール類の種々のエステル、オキシム 、およびチアシチジン誘導体であり、これらの誘導体は薬学的製剤の知識がある 人はプロドラッグと呼んでいる。“プロドラッグの表現は、誘導体が放出特性お よび薬物の治療学的価値を増加し、酵素的または化学的段階により活性医薬に変 換する既知の活性医薬の誘導体を示す。ノタリ、アール・イー、”ティー・セオ リー・アンド・プラクティス・オン・プロデューシング・カイネテイックス”、 メソッズ・イン・エンザイモロジー、１１２巻、３０９−３２３頁（１９８５年 ）およびボード−、エヌ”ノベル・アプローチズ・イン・プロデューシング・デ ザイン”、ドラッグズ・オン・ザ・ツユ−チャー、６巻３号、１６５−１８２頁 （１９８１年）参照。本発明の一部を形成するいくつかの合成誘導体は、内因性 の活性のため本当のプロドラッグでない可能性があることを注意しなければいけ ない。

我々の研究（ジー、ケー・ダブリュウーらごガバーディペンダント・モデュレー ション・オン・ザ・Ｃ１イオノフオア・パイ・ステロイズ・イン・ラット・プレ イン”、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・コアーマコロジー、１３６巻、４１ ９−４２３頁（１９８７年））では、本発明に使用する３−水酸化−５＝還元ス テロイド類はＧＢＲ複合体の調節剤として報告されているもの（マジョウスカ、 エム・ディーら（１９８６年）前掲およびハリソン、エヌ・エルら（１９８７年 ）前掲）より、数オーダー大きな効能があることを証明している。我々のイン・ ビボ実験データは、このようなステロイド類の高い効能は、ＧＢＲ複合体を経る 、脳興奮性調節に臨床学的に使用可能であることを証明している。本発明に使用 される最も効力のあるステロイドはプロゲステロンの代謝産物も含む。このよう なステロイドはとくにストレス、不安、および急発作障害での脳興奮性調節に使 用することができる。さらに、我々は、これらのステロイドは、ストレス、不安 、睡眠、および急発作障害に治療学的に有益な効果が先に得られている（ジー、 ケー・ニーおよびヤマムラ、エイチ・アイ、イン・セントラル・ナーバス・シス テム・ディスオーダーズの”ペンゾジアゼピンズ・アンド・パルピッレート：ド ラッグ・フォー・ザ・トリートメント・オン・アンクザエティー・インソミニア ・アンド・セイジュア゛−・ディスオーダーズ、１２３−１４７頁、ディー・シ ー・ホーベル編集（１９８５年））ＧＢＲ複合体の他の既知の相互作用部位（即 ち、バラビラレート、ベンゾジアゼピン、およびＧＡＢＡ）と全く別な独特なＧ ＢＲ複合体部位と相互作用することを確認した。本発明の化合物は、同様の経路 で働く。

本発明のプロゲステロン誘導体は式： 〔式中、Ｒ１は （式中、Ｒ７はＣ，−Ｃ２゜の直鎖、分枝鎖、または環状脂肪族基、または芳香 族基、または複素環基、およびＹは２価酸素、または硫黄架橋である）。このエ ステルは上記の天然産化合物の水酸基と有機酸、酸ハライド、酸無水物、または エステルの周知の反応により形成される。

（上記中、有機酸は例えば、酢酸、プロピオン酸、および１−酪酸、ｎおよびｉ およびＳおよびｔ−吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、 デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、桂皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイ ン酸、フマル酸、アスコルビン酸、バモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸 、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、ク エン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン 酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、 シクロへキシルスルファミン酸および１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸 である）、 （２）薬学的に許容可能なオキシム＝Ｎ−０−Ｒ８基（式中、Ｒ８はＣ，−Ｃ， 。の直鎖、分枝鎖、または環状脂肪族基、または芳香族基、または複素環基）。

これらの基はＲ７の定義と同一である。このオキシムはプロゲステロンの３−オ キソ誘導体とオキシアミンとの当技術で知られている反応で製造する；または、 基 （式中、Ｒ９はＣｌ−Ｃｍ。の直鎖、分枝鎖、または環状脂肪族基、または芳香 族基、または複素環基。これらの基はＲ７およびＲ８の定義と同一である。この アシルオキシアルキルオキシは具体的には上記の天然に存在する化合物の３−ヒ ドロキシ基と有機アシルオキシアルキルハライド（１から２０炭素得原子）また はアリールオキシアルキルハライドおよび、特に、アセチルオキシメチルハライ ド、ジアセチルオキシメチルハライドまたはアミノアセチルオキシメチルハライ ドとの反応により既知の方法で形成される。

Ｒ２は （式中、Ｒ７およびＹは先の定義通り）、（式中、Ｒ９は先の定義通り）； （式中、ＲＩＧ、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、ｃ、Ｃ２０直鎖、分枝鎖、ま たは環状脂肪族基または芳香族基または複素環基、またはアミド（式中、Ｒ１６ およびＲ１７は個々に、ＣＩ−ＣＺ。の直鎖、分枝鎖、または環状脂肪族基、ま たは芳香族基、または複素環基、およびｎ＝１−８゜式中、Ｒ１１がアミドであ る本発明の化合物の例は、５−アルファープレグナン−３−アルファーヒドロキ シ−２１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルスフシナメート−２０−オンである。これらの化 合物は、プロゲステロンの２１−水酸化代謝産物を既知の方法でアルキルハライ ドまたは酢酸、プロピオン酸、ｎおよびｉ−酪酸、ｎおよびｉおよびＳおよびｔ −吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデ カン酸、ドデカン酸、桂皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、 アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン 酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン 酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸 、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロへキシルス ルファミン酸および１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸のような有機酸と 反応させて製造する。

（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は個々に、Ｃ，−Ｃ２゜の直鎖、分枝鎖、また は環状脂肪族基、または芳香族基、または複素環基。これらの化合物は、プロゲ ステロンの２０−水酸化代謝産物を既知の方法でアルキルハライドまたは酢酸、 プロピオン酸、ｎおよびｉ−酪酸、ｎおよびｉおよびＳおよびｔ−吉草酸、ヘキ サン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカ ン酸、桂皮酸、ベンジル酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸 、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジス ルホン酸、シュウ酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギ ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安 息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸お よび１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸のような有機酸と反応させて製造 する。

（４）プロゲステロンの２０オキソ位の式（Ｒ１８およびＲ１９は個々に、Ｃ， −Ｃ，。の直鎖、分枝鎖、または環状脂肪族基、または芳香族基、または複素環 基、Ｒ２０およびＲ２１は個々に水素またはＣ１−Ｃ１ＩＯの直鎖、分枝鎖、ま たは環状脂肪族基、または芳香族基、または複素環基、（式中、Ｒ２２はＨｌま たはＣＩ−Ｃｔ。の直鎖、分枝鎖、または環状脂肪族基、または芳香族基、また は複素環基） で示される薬学的に許容可能なチアゾリジン誘導体：Ｒ３はヒドロキシ、ケト、 アルキルオキシ（１から１８の炭素）、アリールオキシまたはアミノ基： Ｒ４はアルキル（好ましくは１から１８の炭素）、アリール、（フルオロ、クロ ロ、ブロモまたはヨードのような）ハロ、またはトリフルオロアルキル；Ｒ５は アルキル（好ましくは１から１８の炭素）、アリール、（フルオロ、クロロ、ブ ロモまたはヨードのような）ハロ、またはトリフルオロアルキル、およびＲ６は アルキル（好ましくは１から１８の炭素）、アリール、（フルオロ、クロロ、ブ ロモまたはヨードのような）ハロ、またはトリフルオロアルキル〕で示される構 造式をもっている。Ｒ３の代表的アルキルオキシ基はメトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、ブトキシ、オクトキシ、ドデコキシ、およびオクタデシルシを含む。Ｒ ３部分に使用できるアリールオキシ基は、フェノキシ、トリロキシ、およびその 他である。

Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６に使用する典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プ ロピル、ブチル、オクチル、ノニル、ドデシル、第３級−ブチルおよびオクタデ シルである。代表的なアリール基はフェニル、ベンジル、トリルおよびナフチル である。典型的なトリフルオロアルキル基はトリフルオロメチルおよびトリフル オロエチルを含む。

典型的な複素環基は、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチニ・ツク、ピペリジ ニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニルおよびピラジニルである。

以下の実施例は、本発明に含まれる化合物の調製法および使用と示すものである 。

実施例１ ３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの製造反応を乾燥Ｎ２雰囲気 下で行った。ＴＨＦ　（６ｃｃ、５．８３ミリモル）中水素化トリスアミルホウ 素カリウム溶液（ＫＳ−セレクチド）を三首丸底フラスコに入れて、０℃に冷却 した。無水クロロホルム１０ｍ１に溶解した５α−プレグナン−３，２０−ジオ ン（１，５８ｇ、５ミリモル）を、冷却した還元剤に加えた。

反応混合物を２時間ｏ℃で激しく撹拌し、ついで１時間室温に平衡化した。反応 液を水３ｍｌおよびエタノール７ｍｌで鎮静化した。有機ポランを６ＭＮａＯＨ ５ｍｌおよび３０％ＨｘＯ＊７ｍｌで酸化した。反応混合物を無水炭酸カリウム で飽和し、有機相を分離した。水相をＯ，ＩＮ　ＨＣＩで中和し、クロロホルム ２０ｍ１で２回抽出した。有機相を合わせて乾燥Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を回 転蒸発により除去した。アセトンを加えて結晶を得、収率３３％であった。生成 物をシリカゲルＴＬＣおよび毛管ガスクロマトグラフィーを使用して標準試料と 同時泳動により同定した。融点１７４〜１７５℃である。元素分析：計算値　Ｃ ＝７９゜１９、Ｈ＝１０．７６゜実験値　Ｃ＝７８．８６、Ｈ＝１０．７０．　 ＭＭＲ：２００ＭＨｚ　ｐｐｍデルタ；０．５９（ｓＸＣＨ３）、０．７７（ｓ ＸｃＨｓ）。０．９〜２゜０　（ｍ）（ＣＨＩ）　、２．１　（ｓ）（ＣＨｓ　 Ｃ＝０）　、１．５　（ｔ）（１７−Ｈ）、４．０２　（ｔ）（３−Ｈエフアト リアル）。製造法は、ジェルメック等、「ステロイドＣＣＣＸ０幾つかのステロ イド催眠剤の構造−活性関係。」、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミス リー、第１１巻、１１７〜１２５頁（１９６８年）に示された方法の修飾法であ る。

実施例２ ３−置換エステルの製造 クロロホルムに溶解した３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの一 定量に様々な酸塩化物（例えば、アセチル、プロポオニル、またはブチリルクロ リド）の２倍過剰を加える。反応物を１０〜１５分間還流し、ついでｌＮＮａＯ Ｈで中和する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発で還元乾固 する。生成物をアセトン／ヘキサン混合液から再結晶する。

実施例３ ２０−スピロチアゾリジン誘導体の製造ピリジン５０ｍ１に溶解した一定量の３ α−置換−５α−プレグナン−２０−オンに１−システィンまたはそのメチルエ ステル塩酸塩の４倍過剰をを加える。

窒素ガスを系にパージした後、反応混合物を一夜室温で撹拌する。過剰のピリジ ンを蒸発し、残渣を塩化メチレン１５０ｍ１中に溶解し、水で２回洗浄する。有 機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥する。塩化メチレンを除去後、残渣をメタノール中で煮 沸し、熱いまま濾過する。生成物をアセトン／ヘキサン混合物から再結晶する。

アメリカ合衆国特許４２１３９７８参照。

実施例４ ３α−［（３−ピリジニウムカルボニル）オキシ］−５α−プレグナン−２０− オンの製造 塩化チオニル（２ｍｌ）をニコチン酸０．７ｇ（５，７ミリモル）に加え、混合 物を３時間還流する。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、乾燥ピリジンをつ いで冷却した残渣に加え、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン１ ．４４ｇを得る。混合物を１００℃で４時間連続的に撹拌しつつ加熱する。ピリ ジンを減圧で除去し、メタノール５ｍｌを油状残渣に加える。混合物を冷却し、 結晶化した固体を濾過し、メタノール−アセトンから再結晶して、白色結晶を得 る。ボドール、「生物膜を通す改良された送達ＸＩＶ：酸化還元化学送達系を使 用するテストステロン脳特異性持続送達」、ジャーナル・オン・ファーマス−テ ィカル・サイエンス、第７３（３）巻、３８５〜３８９頁（１９８４年）、参照 。

実施例５ ３α−［（１−メチル−３−ピリジンニウムカルボニル）オキシ］−５α−プレ グナン−２０−オン アセトンｌＳｍ１中３α−（３−ピリジニウムカルボニル）オキシ］−５α−プ レグナン−２０−オンにヨウ化メチル１ｍｌを加え、混合物を一夜還流加熱する 。分離した黄色物質を濾過して除去し、アセトンで洗浄し、メタノール−エーテ ルから結晶化し、黄色結晶を得る。実施例４で引用したボドールの文献、参照。

上記の化合物が、ｄまたはｌ光学異性体へ分割し得るジアステレオ異性体として 存在し得るというこは当技術の熟練者に明らかであろう。光学異性体の分割は、 ガスまたは液体クロマトグラフィーまたは天然原料からの単離により容易に行わ れる。特に断らないかぎり、請求の範囲を含む本化合物の引用は、上記と同様に 、単一および混合物にかかわらず全ての異性体を含む。

異性体を分離する場合、所望される薬学的活性は、１種の異性体でしばしば優勢 である。ここに記載されたように、これらの化合物は高い立体特異性を示す。

特に、ＧＡＢＡベンゾジアゼピン受容体複合体に最も高い親和性を有するこれら の化合物は、３α−置換−５α−プレグナンステロイド骨格を有するものである 。

更に、３α−置換−５β−プレグナンステロイド骨格も活性であることを示して いる。好ましいプロドラッグは、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０− スピロチアゾリジンおよび３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの Ｎ−メチル−ニコチニルエステルを含む。

本発明の化合物および本発明で使用される化合物は、プロゲステロンの非毒性で 薬学的に許容される合成「プロドラッグ」形態であり、従来側のＧＡＢＡ−ベン ゾジアゼピン受容体複合体で知られていない活性を有する。本発明は、以前に知 られていない活性についての知識を引用するものである。

本発明の化合物は幾つかの周知の技術により製造され得る。例えば、プロゲステ ロンの天然の代謝物は、様々な動物起源排泄物、例えば、尿から抽出され得る。

そのような抽出物は、以下の工程を使用して得られる：　（ｉ）ＨＣＩによる尿 の加水分解；　（ｉｉ）　トルエンでの抽出；（ｉｉｉ）トルエン抽出物から酸 性物質の除去；　（ｉｖ）希ＮａＯＨおよび水でのエタノール溶液からの沈澱に より中性トルエン可溶性画分からプレグナンジオール以外の物質の除去；および （Ｖ）得られ精製プレグナンジオールの重量測定。マリアン等、「プレグナン− ３α−オール−２０−オンの単離」、バイオケミストリー、第４０巻、３７６〜 ３８０頁（１９４７年）、参照。それらの抽出された化合物を、所望される合成 誘導体を得るために化学的に変化し得、または直接使用し得る。

本発明の医薬組成物は、本発明の活性化合物、または動物またはヒトである対象 において目的とする薬理学的活性を発生するのに十分な非毒性量で一般法により 非毒性薬学的担体と本発明化合物またはその混合物を配合することにより常用投 与単位形態で製造される。好ましくは、組成物は、活性であるが、毒性のない、 約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ活性成分／投与単位から選ばれる量において活性成分 を含む。この量は、所望される特定の生物活性および患者の状態によって変わる 。

組成物および方法の最も望まれる目的は、ＰＭＳ、月経性てんかん、およびＰＮ Ｄの処置、中枢神経系異常である患者に広くみられる不安襲来、筋緊張、および うつ状態を改善および防止することである。

使用された薬学的担体は、例えば、固体、液体または経時放出性薬剤のいずれか であり得る（例えば、レミントンズ・ファーマス−ティカル・サイエンス、第１ ４版、１９７０年、参照）。代表的な固体担体は、乳糖、白陶土、ショ糖、タル ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸、微結晶性セルロース、ポリマーヒドロゲルおよび同様なものである 。典型的液体担体は、シロップ、落花生油、およびオリーブ油、エマルジョン様 のものである。同様に、担体または希釈剤は−ステアリン酸グリセリンまたはニ ステアリン酸グリセリン単一またはろう、マイクロカプセル、マイクロスフェア 、リポソームおよびヒドロゲルとの混合物のような当技術に周知の幾つかの時間 遅延型製剤を含み得る。

医薬形態の非常に様々な形態が、使用され得る。即ち、固体担体を使用する場合 、製品は、錠剤化され得、散剤または小球形態を充填するゼラチン硬カプセル、 またはトローチ、ロゼンジまたは坐剤でも可能である。液体担体を使用する場合 、製品は、アンプル、または水溶性または非水溶性懸濁剤のような液体形態であ り得る。液体投与形態は、薬学的に許容される防腐剤および同様なものもまた必 要である。更に、ここで開示されたインビボでのデータに基づいて要求される低 用量のため、経時放出型皮膚パッチもまた局所投与の適当な薬学的形態である。

抗不安薬、または抗痙彎効果の発生法は、本発明に従って、本発明のそのような 活性の化合物を必要として被験者に投与することを含み、本発明の化合物は、上 記の活性を生ずるのに十分な非毒性量で薬学的担体と共に上記の組成物として通 常製造される。

月経の間、排泄された代謝物の濃度は、約４倍になる（ロッシズヮス力等、止揚 ）。従って、症候制御のための治療は、プロゲステロン代謝物の非常に均一な濃 度に患者を維持することも含む。活性および主要な代謝物の血漿濃度は、患者の 月経前および月経後に監視される。単一または混合物のいずれがとして投与され た本発明の化合物の量は、月経前自然に生じる生理学的濃度を表す。投与経路は 、刺激されるＧＡＢＡ−ベンゾジアゼピン受容体に活性化合物を有効に輸送する い（つかの経路であり得る。投与は、非経口、直腸、膣内、皮肉、舌下または鼻 で行われ得る：経皮投与が好ましい。例えば、皮膚パッチの１用量は、１週間ま での期限で患者に活性成分を供給し得る。

インビトロおよびインビボでの実験データは、プロゲステロンの自然発生する代 謝物および誘導体は、ＧＢＲ複合体上の新しい特異的な認識部位に高い親和性で 相互作用し、ＧＡＢＡ感受性ニューロン膜を介した塩素イオンのコンダクタンス を促すことを示す（ジー等、１９８７年）。

当技術の熟練者に、［”Ｓｌ　ｔ−プチルビシクロホスホロチオネイト結合の調 節が、ＧＢＲ複合体に作用する薬剤の能力および効力の規準であり、この薬剤は ストレス、不安、および発作疾患の処置において潜在的治療価値があり得ること が知られている（スフワイアー、Ｒ，Ｆ、等［β−アミノ酸酪酸−Ａおよびイオ ン認識部位に結合する脳−特異性部位に高い親和性の［”Ｓｌ　ｔ−ブチルビシ クロホスホチオネイト鉱合」、モレキュラー・コアマコロジー第２３巻、３２６ 頁、１９８３年：ローレンス、ＬＪ３等、「ベンゾジアゼピン抗痙筆作用：クロ リドイオノホアのγ−アミノ酪酸依存転形」、バイオケミカル・アンド・バイオ フィジカル・リサーチ・コミユテーシヨン、第１２３巻、１１３０〜１１３７頁 、１９８４年；ウッド等、「ベンゾジアゼピン受容体作用薬、拮抗薬、反作用薬 および作用薬／拮抗薬の特徴づけ」、（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈ ｅｒ、）　、第２３１巻、５７２〜５７６頁、１９８４年）。本発明の化合物に よりもたらされる［８ｊ３］　１”ＢＰＳの調節を測定するために分析し、それ らの化合物が、そのような活性に必要な厳密な構造要件をもっており、ＧＢＲ複 合体で高い潜在能力および効力を有することが判明した。

この分析を行うための方法は以下の文献で十分に検討されている：　（１）ジー 等、１９８７年、止揚。；および（２）ジー、Ｋ、　Ｗ、　、Ｌ、Ｊ、　ローレ ンス、およびＨ，１，ヤマムラ、「ベンゾジアゼピン受容体リガンドによるクロ リドイオノホアの調節：γレアミノ酪酸およびリガンド能力の影響」、モレキュ ラー・コアーマコロジー、第３０巻、２１８頁、１９８６年。これらの方法は以 下のように行われた： 雄スブラーグ・ダウジーラットから脳を死後すぐに摘出し、氷上で大脳皮質を切 り裂いた。Ｐ２ホモジネートを前報（ジー等、１９８６年、止揚）と同様に調製 した。略述すると、皮質を０．３２Ｍショ糖中で静かにホモジネートし、ついで ｌ０００ＸＩＧで１０分間遠心分離した。上清を捕集し、９０００Ｘ１ｇで２０ 分間遠心分離した。生じたＰ２ベレットを５０ｍＭリン酸Ｎａ／に緩衝液（ｐＨ ７，４）２００ｍＭ　ＮａＣ１中１０％懸濁液（重量／容量）として懸濁し、ホ モジネートを生成した。

Ｐ２ホモジネート（０，５ミリグラム（ｍｇ）タンパク質）の１００μｌのアリ コートを、試験すべき天然産のステロイドおよびそれらの合成誘導体プロドラッ グの存在および不存在下２ナノモル（ｎＭ）［”Ｓｌ　ＴＰＳ　（７０〜１１０ キュリー／ミリモル；ニューイングランド・ヌクレア、ボストン、ＭＡ）とイン キュベートした。試験された化合物をジメチルスルホキシド（ベーカー・ケミ、 ・コ９、フィリブスバリー、ＮＪ）に溶解し、アリコート５μｌでインキュベー ト混合物に加えた。インキュベート混合物を緩衝液で最終容量１ｍｌにした。非 特異的結合は２μＭ　ＴＢＰＳの存在中の結合と定義する。ＧＡＢＡの効力およ び特異性を５μＭ　ＧＡＢＡ±（＋）−ビククリン（シグマ社製）の存在下で全 ての分析を行って評価した。２５℃で９０分間で維持したインキュベーション（ 定常状態条件）をグラスファイバーフィルターを通して迅速に濾過して終結した （Ｎｏ、３２、シェルヒャーおよびシュエル、キーン、ＮＨ）。放射能結合フィ ルターを液体シンチレーション分光光度法により定量した。動力学的データおよ び化合物／［”Ｓｌ　ＴＢＰＳ用量−反応曲線をコンピューター化反復法を使用 して非直線回帰曲線により分析し、速度定数およびＩＣ，。（基底［３５ＳＩ　 ＴＢＰＳ結合の半一最大阻害を生じる化合物の濃度）を得た。

この分析で得られた実験値もまたジー等、１９８７年に記載されている。この文 献で論議された値は第１Ａ図と第１Ｂ図でプロットとして示される。それらのプ ロットは、ラット大脳皮質に結合する２ＢＭ　［３５Ｓ］　ＴＢＰＳのアルファ キサロン（ＩＡ）およびＧＡＢＡ　（ＩＢ）による調節に対する（＋）−ビクク リンの効果を示す。それらの図において、（○）は、ビクククリンなしの対照を 示す；（・）は０．５μＭビククリンを示す；　（ロ）は１．０μＭビククリン を示す：（■）は、２．０μＭビククリンを示す；　（△）は、３．０μＭビク クリンを示す。この実験において、［”Ｓｌ結合を阻害するアルファキサオンま たはＧＡＢＡの能力に対して（＋）−ビククリンの効果を測定した。ビククリン は、ＧＡＢＡと直接競合することは周知であり、用量−反応曲線の古典的平行偏 位が第１Ｂ図で観察される。対照的に、ステロイド結合部位は、第１Ａ図におい てＧＡＢＡ／ビククリン部位とは異なる。［”Ｈ］　ＴＢＰＳ結合の阻害がアル ファキサロンによりもたらされるときビククリンにより誘発される用量−反応曲 線偏位は直線でない。

これは、ＧＡＢＡおよびステロイド部位が重複しないことを示す。

分析は、ラット大脳皮質膜において［”Ｓｌ　ＴＢＰＳの解離動力学におけるベ ンドパルビクールの効力を測定するために行われた。この分析は、上記に要約さ れた方法に従って行われた。これらの値は、本発明の化合物の反応の部位が、独 特であり、バルビッール酸塩およびＢｚｓの周知の作用部位と異なることを示す 。

インビトロでの分析の結果を第２Ａ図および第２Ｂ図に示す。第２Ａ図および第 ２Ｂ図のプロットは、大脳Ｐ２ホモジネート中２ｎＭ　［”Ｓｌ　ＴＢＰＳの解 離反応速度に対するフエノバルビタール、アルファキサロン、または５−α−プ レグナン−３−α−ヒドロキシ−２０−オンの効力を示す。結合した［８’Ｓ］ 　ＴＢＰＳの解離は、全ての場合において２μＭ　ＴＢＰＳにより起こさせた。

３０μＭでのベンドパルビタール（第２Ａ図）は、アルファキサロン（３００ｎ Ｍ）および５−α−プレグナン−３−α−ヒドロキシ−２０−オン（２０ｎＭ） に不存在である二相性解離を誘発する（第２Ｂ図）。

この分析により得られた反応速度定数および半減期を、第１表に示す。第１表に 示す情報は、パルピッレートが、解離の半減期および遅くおよび速（解離する成 分の割合−薬学的に有用なＧＡＢＡ作用薬、パルピッレート、およびＢＺｓの［ ３５Ｈ］　ＴＢＰＳ結合に対する特徴的作用において偏位を誘発することを示す （ジー等、１９８６年：マクセイ、Ｇおよびテラキュ、Ｍｒ　［”Ｓｌ　を−酪 酸ブチルシクロホスホロチオネート結合の解離がＧＡＢＡ伝達を変調する痙牽剤 およびうつ剤を区別する」、ジャーナル・オン・ヌーロケミカル、第４４巻、４ ８０〜４８６頁、１９８５年）。

対照的に、プロゲステロン代謝物５−α−プレグナン−３−α−オール−２０− オンおよびプロゲスチンアルファキサロンは［３ｓＳコ結合の解離反応速度に影 響しない。従って、ステロイドおよびパルピッレートは異なる。

第１表 対照　５０　±　４　６　±　ｌ　０−０１４５±　０．１３１±　７３　±　 ２　コＯ±　２ｏ、ｏｏｏｓ　ｏ、ｏｘ６ アルフアキサロン６７±１２４・９±１０・０１２０±　０・１日０±　７３± ４３４ま５０、ＯＯコ±０．０４０ スチューデントを検定による対照との有意差＊Ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１ ゜ＳおよびＲは遅および急速解離成分を示す。

更に、５−α−プレグナン−３−α−オール−２０−オンは、脳皮質ホモジネー ト中のＢｚ受容体に対する［３！）（］フルニトラゼパムの結合の増強において フエノバルビタールと相互作用せず（第３図）ステロイドおよびパルピッレート が同じ作用部位を共有しないということを示す。第３図の値は、ラット海馬ホモ シネ−°トにおけるＢｚ受容体に結合する０、２５ｐＭ　［３Ｈ］フルニトラゼ ノ々ム（［３Ｈ］　ＦＬＵ）の５−α−プレグナン−３−α−オール−２０−オ ンによる調節に対してベンドパルビタールの単一濃度効果を測定する分析を行う ことにより得た。

この分析は、上記で要約された方法に従って行われた。第３図のプロ・ットに対 する各点は、４〜６独立測定値の平均＋ＳＥＭを示す。両カーブにおける値は［ ３Ｈ］　ＦＬＵ結合増強百分率として示し、対照条件下、５−α−プレグナン− ３−α−オール−２０−オンの不在存下の［３Ｈ］　ＦＬＵ結合の百分率−１０ ０％として定義する。全ての分析はＧＡＢＡ不存在下で行われた。

上記の値は、本発明の化合物および本発明中で使用される化合物がＧＢＲ複合体 に対する上記の定義の調整部位と異なる新しい部位と相互作用することを示す。

様々な化合物をインビトロでの［３５ＳＩ　ＴＢＰＳの結合調節剤としてのそれ らの能力を測定するためにスクリーンした。それらの分析を上記の方法に従って 行つた。それらの分析に基づいて、ＧＢＲ複合体での特異的な相互作用の構造− 活性要件およびそれらの能力順位序列および効力を確定した（第２図、以下）。

第２表 ５α−プレグナン−３α−オール−２０−オン　２３０　１７　１００５α−プ レグナン−３α−オール−１１，２０１１ｏｏｏ　２６４　１００−ジオン　（ アルファキサロン） ５α−アントロスタン−３α、１７β−ジオール１５０００　１０００　１００ プロゲステロン　＞１０５５２００　１００５α−プレグナン−３α、２１−ジ オール　＞１０”　５５００　１００−１１．２０−ジオン ５α−アントロスタン−１７β−オール−３−オン　、□Ｏ’　１８０００　ｓ □５α−プレグナン−３β−オール−２０−オン　不活性　＞１０’　３３−３ ．２０−ジオン（コルチコステロン）１７β−エスロラジオール　不活性　不活 性　。

コレステロール　不活性　不活性　０ 本発明の化合物および本発明で使用された化合物の効果を測定してまたスイス− ウェブスターマウスにおけるＴＢＰＳ誘発痙彎を調節するそれらの相互作用を決 定する実験を行なった。マウスに、第４図に示すように、ＴＢＰＳの注射前１０ 分に本発明の試験化合物を様々な用量で注射した。ＴＢＰＳにより誘発されたミ オクロヌス（前肢に間代性活性の存在）の発症までの時間を４５分間で各マウス を観察して測定した。対照マウス対ステロイド処置マウスにおける発症までの時 間について有意差をスチューデントを検定により判定した。インビボでのそれら のステロイドの相対的な能力順位序列および効力はインビトロで得られたそれら の値とは非常に相関性があった。５α−プレグナン−３α−オール−２０オン（ ３α−０Ｈ−ＤＨＰ）の抗痙牽薬および毒性学的性質を測定した。抗痙傘スクリ ーンにおいて、マウスに以下の化学痙筆削の投与前１０分で３α−０Ｈ−ＤＨＰ の様々な用量または賦形剤（ジメチルスホキシド）を注射した：メタロゾール（ ８５ｍｇ／ｋｇ）；　（＋）ビククリン（２，７ｍｇ／ｋｇ）；ピクロトキン（ ３，１５ｍｇ／ｋｇ　；ストリキニーネ（１，２５ｍｇ／ｋｇ）；または賦形剤 （０，９％食塩水）。痙掌側および賦形剤の注射後すぐに、マウスを３０〜４５ 分間観察した。強直性および／または間代性痙牽を示す動物の数を記録した。最 大電気ショック試験において、６０Ｈｚで５０ｍＡの電流を２００ｍ５ｅｃ間角 膜電極を通して流した。強直性要素を止める３α−０Ｈ−ＤＨＰの能力を終点と 定義した。鎮静ポテンシャルは、３α−０Ｈ−ＤＨＰの注射１０分後、３回の試 験各々において１分以上回転（６ｒｐｍ）棒上にとどまるマウスの数を測定する 回転棒試験により測定された。ＥＤｉ。値（半一最大効果が生じる濃度）は、各 々スクリーンについて測定した。急性ＬＤ、。値（試験動物の半数が致死する濃 度）は、３α−０Ｈ−ＤＨＰの投与後４８時間生存マウスを数えて測定した。

結果を下記の第３表に示すが、他の医薬的に有効な抗痙掌側と対比して、３α− ０Ｈ−ＤＨＰはペンゾジアゼピンクロナゼバムの性質と同様な性質で高度の有効 性を示すことをを表す。抗痙掌側用量での鎮静力は、回転棒試験および（＋）ビ ククリン誘発発作のＥＤ、。値を比較して示されたように低い。（＋）ビククリ ン誘発発作に対するＥＤ、。値に基づくと３α−０Ｈ−ＤＨＰの治療係数（Ｌ　 Ｄ　ｓ。／ＥＤ、。）は１２２より高く、非常に低い毒性を示す。これらの観察 結果は、脳興奮性の調節剤としてそれらの化合物の治療有用性を示し、これはイ ンビトロでのＧＢＲ複合体との高い親和性相互作用に対応する。

第３表 マウスにおける３α−０Ｈ−ＤＨＰおよび臨床的に使用される抗痙掌側の抗痙牽 特性および急性毒性 ３α−ｏＨ−ＤＨＰ　４ｏ−４００＞３ｏα、８＋８±Ｌ１４＋１±１．７３１ ＋７±Ｌｌ　＞３００　＞５００クロナゼパム　０．１Ｂ４　９３　０．００９ ０．００８６　０．０４３　ＨＰ　＞６０００フエノバルビタール６９２２１３ 　３１１　２８　９５　２６５フエニトイン　６５　１０　ＨＰ　ＮＰ　ＮＰ　 会☆　２３０ブロガビド峰☆　−７５３０３０１０５７５３０００ハルフロエー ト　４２６２７２　１４９　３６０　３８７　２９３　１１０５＊３α−０Ｈ− ＤＨＰの全ＥＤ、。値は９５％信頼限界を含む。省略形は、ＲＲ（回転棒）；Ｍ ＥＳ（最大電気ショック）；ＭＴＺ（メタロゾール）、ＢＩＣ（ビククリン）、 ＰＩＣＲＯ（ピクロトキシン）；５ＴＲ（ストリキニーネ）；ＮＰ（防御なし） である。

＊＊５５〜１０ｍｇ／ｋｇで５０％最大防御＊＊＊ブロガビド検討における化学 痙撃剤は、静脈注射した。全データはウォームス等、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ ）受容体刺激からの値。

■、それらの抗痙筆薬のスペクトルを強調して、ブロガビド（ＳＬ７６００２） および５Ｌ７５１０２の神経薬理学的特性、ジャーナル・オン・コアマーコロジ ー・アンド・エクスペリメンタル・セラピユーテックス、第２２０巻、６６０〜 ６７１頁、１９８２年。全ての抗痙申開データは、スイニャードおよびウッドヘ ッド、一般原理：実験値、抗痙筆削の定量および評価：アンチェビレピック・ド ラッグ、Ｄ、　Ｍ、ウッドベリー、Ｊ、に、ペンリー、およびＣ，、Ｅ、ピベン ゲル、ｅｄｓ、１１２頁、（レーベン、プレス、ニューヨーク）、１９８２年か ら。

プロゲストロンの濃度減少とＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経性痙彎に関連する症候の 相関性（バックストーム等、１９８３年、上掛；ダルトン、Ｋ、　、１９８４年 、上掲）は、それら症候の処置におけるプロゲステロンの使用をもたらす（マッ トソン等、１９８４年：およびダルトン、１９８４年）。しかしながら、プロゲ ステロンは、上記の症候の処置において確実に有効でない。例えば、ＰＭＳ　（ マッドク、等、１９８７年、上掲）におけるプロゲステロンの用量−反応関係は 存在しない。第２図に示すように、プロゲステロンがある種のプロゲステロン代 謝物と比較するとＧＢＲ複合体において非常に低い潜在能力を有することを示し たわれわれのインビトロでの研究結果を考慮するとき、それらの結果は予想でき るものである。

プロゲステロンの有利な効果は、おそらく活性プロゲステロン代謝物へのプロゲ スチンの様々な変換に関係する。上記の症候の処置における特定のプロゲステロ ンの代謝物の使用は、代謝物およびそれらの誘導体の高い能力および効力に基づ いてプロゲステロンの使用より明らかに優れている（ジー等、１９８７年、およ び上記の第２表、参照）。

本発明の化合物および本発明に使用される化合物は、プロゲステロン受容体に対 する本発明のそれらの化合物の親和性の欠如によりホルモンの副作用がないこと が判明した。第５図にプロットされた値は、上記で概説された方法に従って、ラ ット子宮のプロゲステロン受容体への［”Ｈ］Ｒ５０２０の結合に対するプロゲ ステロン代謝物およびプロゲスチンＲ５０２０の効果を測定する分析を行って得 た。第５図のプロットの点は全て３回の実験の平均値を示す。以下の化合物は、 第５図に列挙されたものである＝５−α−プレグナン−３−α−オール−２０− オン（ＤＨＰ）　、５−α−プレグナン−３−α、２１−ジオールー２０−オン （Ｔｈ−ＤＯＣ）　、および５−β−プレグナン−３−α、２０ジオール（５Ｂ ＥＴＡ）。

好ましい具体例を記述したが、これらについて本発明の範囲内で様々な置換およ び修飾が可能である。したがって、本発明の詳細な説明するものであって、制限 するものでない。

ＬＯＧ　［アルファゾロン］、Ｍ ＦＩＧ、２Ａ 時間（分） 時間（分） ＦＩＧ、２Ｂ ・　１ｍＭベンドパルビタール ０　対照 ＬＯＧ　［３α−０Ｈ−ＤＨＰ］ ミオクロヌスの発症までの時間（分） 結合した［３Ｈ］　−Ｒ５０２０パーセント補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年１１月９日１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８および▲数式、化学式、表 等があります▼（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は個々にＣ１−Ｃ２０の直鎖脂肪 族基、分枝鎖脂肪族、または環状脂肪族、または芳香族基、または複素環基、お よびＹは−Ｏ−または−Ｓ−）からなる群から選択されたもの、Ｒ２はＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼ （式中、Ｙ、Ｒ７、およびＲ９は先に定義した通りで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ 、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ ２１は個々に、Ｃ１−Ｃ２０の直鎖脂肪族基、分枝鎖脂肪族、または環状脂肪族 、または芳香族基、または複素環基であり、但し （１）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は個々にアミド▲数式、化学式、表等があり ます▼基（式中、Ｒ１６およびＲ１７はＣ１−Ｃ２０の直鎖脂肪族基、分枝鎖脂 肪族、または環状脂肪族、または芳香族基、または複素環基、およびｎ＝１−８ ）であることが可能であり、および （２）Ｒ２０およびＲ２１は個々に、Ｈまたは▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、Ｒ２２はＨまたはＣ１−Ｃ２０の直鎖脂肪族基、分枝鎖脂肪族、また は環状脂肪族、または芳香族基、または複素環基、ｎは１から８の整数）である ことが可能である の定義を含むものからなる群から選択されたもの；Ｒ３はヒドロキシ、ケト、Ｃ １−Ｃ１８アルキルオキシ、アリールオキシまたはアミノ；および Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、アリール、ハロ、またはトリフ ルオロアルキル〕 で示される構造式の神経活性ステロイド化合物の脳興奮性調節に関する薬学的有 効量を処置を必要とする患者に投与することを含む脳興奮性処置方法。 ２．薬学的有効量が前記患者のストレスを緩和するのに充分な量である請求の範 囲第１項記載の方法。 ３．薬学的有効量が前記患者の不安を緩和するのに充分な量である請求の範囲第 １項記載の方法。 ４．薬学的有効量が前記患者の急発作活動を緩和するのに充分な量である請求の 範囲第１項記載の方法。 ５．薬学的有効量が１用量単位当たり約５０ｍｇから約５００ｍｇである請求の 範囲第１項記載の方法。 ６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８および▲数式、化学式、表 等があります▼（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は個々にＣ１−Ｃ２０の直鎖脂肪 族基、分枝鎖脂肪族、または環状脂肪族、または芳香族基、または複素環基、お よびＹは−Ｏ−または−Ｓ−）からなる群から選択されたもの、Ｒ２はＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ、Ｒ７、およびＲ９は先に定義した通りで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ ．Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ ２１は個々に、Ｃ１−Ｃ２０の直鎖脂肪族基、分枝鎖脂肪族、または環状脂肪族 、または芳香族基、または複素環基であり、但し （１）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は個々にアミド▲数式、化学式、表等があり ます▼基（式中、Ｒ１６およびＲ１７はＣ１−Ｃ２０の直鎖脂肪族基、分枝鎖脂 肪族、または環状脂肪族、または芳香族基、または複素環基、およびｎ＝１−８ ）であることが可能であり、および （２）Ｒ２０およびＲ２１は個々に、Ｈまたは▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、Ｒ２２はＨまたはＣ１−Ｃ２０の直鎖脂肪族基、分枝鎖脂肪族、また は環状脂肪族、または芳香族基、または複素環基、ｎは１から８の整数）である ことが可能である の定義を含むものからなる群から選択されたもの；Ｒ３はヒドロキシ、ケト、Ｃ １−Ｃ１８アルキルオキシ、アリールオキシまたはアミノ；および Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ１８アルキル、アリール、ハロ、またはトリフ ルオロアルキル〕 で示される化合物。 ７．月経前期症候群または産後抑鬱症症候群に関する有効量の請求の範囲第６項 記載の化合物を処置を必要としている患者に投与することを含む、月経前期症候 群または産後鬱病の症候の処置の方法。 ８．前期の有効量が、用量を投与される患者のプロゲステロンまたはその代謝産 物の量を、月経前期症候群の処置の場合月経開始前の、または産後抑鬱症の場合 出産前のプロゲステロンまたはその代謝産物のレベルと実質的に均等なレベルに 維持するのに充分な量である請求の範囲第７項記載の方法。 ９．痙攣を除くのに有効な量の請求の範囲第６項記載の化合物を必要としている 患者に投与することを含む痙攣の頻度および発生を処置する方法。 １０．神経興奮性調節に有効な量の請求の範囲第６項記載の化合物を必要とする 動物に投与することを含む動物のニューロン活性興奮性調節方法。