JPH06501478A - ブドウ膜炎の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ブドウ膜炎の処置 本発明は、ブドウ膜炎の処置に関する。

英国特許第２１５６６７３号は、マイコバクテリウム・バラカニ（Ｍｙｃｏｂａ ｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）の殺した細胞からなる免疫治療剤を記載してい る。これらの免疫治療剤はマイコバクテリアの疾轡、ことに結核およびらい病の 免疫治療において有用である。この免疫治療剤の使用は、化学療法単独により除 去が困難であることがよ（知られている、結核またはらい病の原因となる持続性 のバチルスの除去を促進すると、述べられている。この明細書において、免疫治 療剤は「保護的な」普通のマイコバクテリアの抗原を有利に提示することによっ て、そして不利な免疫のメカニズムを調節するとき活性である免疫抑制決定基を 接触させることによって作用すると信じられることが示唆されている。結局、「 持続性する因子の」バチルスは免疫系によりそれらの普通のマイコバクテリアの 抗原の含量により認識され、そして有効な免疫のメカニズムは通常マイコバクテ リアの疾患において存在する免疫性の組織壊死の形態の不存在下にそれらに対し て向けられる。

国際特許明細書ＰＣＴ／ＧＢ８５１００１８３号は、活性成分としてマイコバク テリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）の全生物対応する関節炎の疾也の症状 の軽減のためおよびその処置または診断のための組成物を足載している。マイコ バクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）の調製物は種々の自己免疫病、こ とに慢性関節リウマチ、強直性を椎炎またはライター症候群を包含する関節炎の 状態において有用であることが述べられている。

ブドウ膜炎は、しばしばらい病の患者において観察されたが、また他の個体にお いて見いだされ、処置が困難でありそして永久的なめ（らに導く。本発明は、マ イコバクテリウム・バラカニ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）か ら誘導された抗原性物質および免疫調節物質がブドウ膜炎の処置において有用で あるという驚くべき観察に基づ（。

したがって、本発明は、ブドウ膜炎に悩む患者に有効量のマイコバクテリウム０ バツカエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）から誘導された抗原性 物質および免疫調節物質を投与することからなる、ブドウ膜炎を処置する方法を 提供する。

さらに、本発明は、ブドウ膜炎の処置のための治療剤の調製において使用するた めのマイコバクテリウム・バラカニ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａ ｅ）から誘導された抗原性物質およびは免疫調節物質を提供する。ブドウ膜炎の 処置に使用するための、このような抗原性物質および免疫調節物が提供される。

本発明の治療剤は、便利には、したがって好ましくは、マイコバクテリウム・バ ラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）の死亡した細胞からなり、最も好ましくはオートク レーブ処理オートクレーブ処理によるか、あるいは照射により殺されている細胞 からなる。生成物は、通常、１０８微生物／ｍｌの希釈剤、好ましくは１０８〜 １０１１の殺したマイコバクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）の微生物 ／ｍｌの希釈剤からなる。

希釈剤は注射のためのビオゲン不含の生理食塩水単独またはホウ酸塩緩衝液ｐＨ ’ｓ、ｏであることができる。適当なホウ酸塩緩衝液は次の通りである： ＮａＪ＜Ｏｔ”　１０Ｈ２０３，６３ｇＨ３ＢＯ３５，２５ｇ ＮａＣ１６，１９ｇ ツイーン８０　０．０００５％ 蒸留水　１リツトルとする量 マイコバクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）の好ましい菌株は、セント ラル・ウガンダ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｕｇａｎｄａ）のランゴ地域からの泥の試料 から単離されたＲ８７７Ｒと表示するものである（Ｊ、Ｌ、Ｓｔａ、ｎｆ、ｏｒ ｄおよびＲ，Ｄ、Ｐａｕｌ、Ａｎｎ、Ｓｏｃ。

Ｂｅｌｇｅ　Ｍｅｄ、Ｔｒｏｐ、１９７３．５３　１４１−３８９）。

この菌株は安定な粗い変異型であり、そしてアウルム（ａｕｒｕｍ）亜種に属す る。それは生化学的および抗原的基準によりマイコバクテリウム・バラカニ（Ｍ 、ｖａｃｃａｅ）に属するとして同定された（Ｒ。

Ｂｏｎｉｃｋｅ、Ｓ、Ｅ、Ｊｕｈａｓｚ、、Ｚｅｈｎｔｒ　ａｌｂｌ。

Ｂａｋｔｅｒｉｏｌ、Ｐａｒａｓｉｔｅｎｋｄ、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｋ、ｒ、 Ｈｙｇ、Ａｂｔ、１、Ｏｒ　ｏ　ｇ、、１９６４、工９２　：１３３）。

Ｒ８７７Ｒと表示する菌株は、ナショナル・コレクショ・オブ・タイプ・カルチ ャーズ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆＴｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕ ｒｅｓ）セントラル・パブリック・ヘルス・ラボラトリーズ（Ｃｅｎｔｒａｌ　 Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｌａｂ。

ｒａｔｏｒｉｅｓ）：、、英国ロンド：／　ＮＷ９　５Ｈ，コリンゾールアベニ ュー、に１９８４年２月１２日に番号ＮＣＴＣ１１６５９で受託された。

本発明の治療剤の調製のため、微生物マイコバクテリアを適当な固体培地上で増 殖させることができる。寒天で固化した変性したサラトン（Ｓａｕｔｏｎ）液体 培地は好ましい（Ｓ、Ｖ、ＢｏｙｄｅｎおよびＥ、５ｏｒｋｉｎ、Ｊ、Ｉｍｍｕ ｎｏｌｏｇ）ｒ、１９５５　ヱ互、１５）。

好ましくは、固体培地は１．３％の寒天を含有する。微生物で接種した培地を好 気的に、一般に３２℃において１０日間、インキュベーションして微生物が増殖 できるようにする。器官を収獲し、各秤量し、そして希釈剤の中に懸濁させる。

希釈剤は緩衝化しない生理食塩水であることができるが、好ましくはホウ酸塩緩 衝化されており、そして界面活性剤、例えば、前述のツイーン８０を含有する。

懸濁液を希釈して２００ｍｇの微生物／ｍｌを得る。さらに希釈するために、ホ ウ酸塩緩衝化生理食塩水を好ましくは使用し、こうして懸濁液が１０ｍｇの湿潤 重量の微生物／ｍｌの希釈剤を含有するようにする。次いで懸濁液を適当なマル トースバイアル（例えば、１ｍ１）の中に分配する。バイアルの中の微生物は照 射、例えば、６０コバルトを２．５メガラドの線量で使用するか、あるいは任意 の他の手段、例えば、化学的に殺すことができるが、例えば、１ｆ）−１５ｐｓ 　ｉ　（６９〜１０４ｋＰａ）において１０〜１５分間（１１５〜１２５°Ｃ） でオートクレーブ処理することによって微生物を殺すことが好ましい。予期せざ ることには、オートクレーブ処理は照射より効率調製物を生ずることが発見され た。

治療剤は、一般に、０．１〜０．２ｍ、ｌ、好ましくは１１ｍｌの体積の陵内注 射により投与される。単一の投与量は、一般に、１０７〜１０１Ｏの殺したマイ コバクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａ　ｃ　ｃ　ａ　ｅ）微生物を含有す逼。１ ０８〜２Ｘ１０’の殺したマイコバクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ） を含有する単一の投与量を患者に投与することが好ましい。しかしながら、この 投与量は患者の状態に依存して反復することができる。

アジュバントとして殺したマイコバクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ） を使用する有益な効果は、また、マイコバクテリウム・ノ＜・ソカエ（Ｍ、ｖａ ｃｃａｅ）から得られた形態のＹｏｕｎｇら、「ストレスタンパク質はらい病お よび結核における免疫標的である（Ｓｔｒｅｓｓ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｒｅ　ｉ ｍｍｕｎｅ　ｔａｒｇｅｔＳ　１ｎＪｅｐｒｏｓｙ　ａｎｄ　ｔｕｂｅｒｃｕｌ ｏｓｉｓ）Ｊ、Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、旦５：　（１９８８）　、ｐｐ４、 ２６７−４２７０に記載されている６５ｋＤａのマイコノくクチリアの熱ソヨン クタンパク質（ｈｓｐ　６５）に関係づけることができる。後述するように本発 明において使用する好ましいオートクレーブ処理したマイコバクテリウム・バラ カニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）細胞は、アジュバント、ｈｓｐ　６５および他の物質 の有効なパンケージを提供すると信じられる。

治療剤は、一般に、陵内注射により投与されるが、他のルート、例えば、経口的 投与をまた使用できる。

マイコバクテリウム・バラカニ（〜ｉ、ｖａｃｃａｅ）の１より多し〜菌株を使 用することおよび／または他のマイコバクテリアの抗原を免疫予防剤の中に含め ることは有利であることがあり、そして本発明の範囲内にある。

免疫予防剤は、また、ＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇ　ｕ　 ｅ　Ｆ−ｉ　ｎ）ワクチン、とくに凍結乾燥した形態のワクチンを含有してその 作用を促進することができる。

治療剤は、それ以上の成分、例えば、追加のアジュｌくント、防腐剤、安定剤な どを含有することができる。それは無菌の注射可能な液体の形態であるか、ある いは使用前に再構成される無菌の凍結乾燥した形態で供給することができる。

マイコバクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）は、そのままであるいはそ の生物の抽出物または分別した部分として使用して、本発明の治療剤を調製する ことができる。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例 マイコバクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）ＮＣＴＣ１１６５９を、１ ．３％の寒天で固化した変性したサントンの培地上で増殖させる。この培地に微 生物を接種し、そして３２℃において１０日間インキュベーションして微生物が 増殖できるようにする。次いで寒天の表面をおだやかにこすり取ることによって 微生物を収獲し、そして秤量しく乾燥せずに）モしてＭ／１５のホウ酸塩緩衝化 生理食塩水ｐＨ８の中に懸濁させて１０ｍｇの微生物／ｍｌの生理食塩水を得る 。この懸濁液を５ｍｌのバイアルの中に分散さ也次いで１０ｐｓｉ　（６９４ｋ Ｐａ）で１０分間オートクレーブ処理して微生物を殺す。冷却後、こうして調製 された治療剤を使用前４℃で貯蔵する。単一投与量はＱ、１ｍｌの懸濁液から成 り、これは１ｍｇの湿潤重量のマイコバクテリアを含有し、使用直前に激しく震 盪すべきである。投与量は通常左のデルタ状の筋肉の上に陵内注射により与えら れる。

１４８の完全に処置したらい病の患者のうちで、７９人にマイコノくりチリウム ・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）の処置を与え、そして６９人にブラシーポを与 えた。マイコバクテリウム・バラカニ（Ｍ、ｖａｃｃａｅ）の処置を与えた群に おいて、１７人はブドウ膜炎の症状を示しそしてこれらのうちで、１３人は処置 後１年でブドウ膜炎がなくなった。

対照的に、プラシーボを与えた６９人の患者のうちで、１２人は処置の開始時に ブドウ膜炎の症状を示し、そしてわずかに４人においてブドウ膜炎がなくなっで いた。この結果はｐ＜０．００５において有意である。

国際調査報告 ｍ、、ａ−ｍ。１帷ＰＣＴ／ＧＢ　９１１０１９７０国際調査報告 フロントベージの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、”ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、 ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　 ＤＫ。

ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＣ， ＭＧ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ○、ＳＤ、ＳＥ、　ＳＵ、　ＵＳ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．ブドウ膜炎の処置のための治療剤の調製におけるマイコバクテリウム・バッ カエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）から誘導された抗原性物質 および／または免疫調節物質の使用。
2. ２．マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）から誘導された免疫調 節物質はマイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）の死亡した細胞か らなる、請求の範囲１に記載の使用。
3. ３．マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）の前記細胞はオートク レーブ処理により殺されている、請求の範囲２に記載の使用。
4. ４．マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）から誘導された抗原性 物質および／または免疫調節物質は６５ｋＤａの熱ショックタンパク質からなる 、請求の範囲２または３に記載の使用。
5. ５．マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）から誘導された物質は 、ナショナル・コレクショ・オブ・タイプ・カルチャーズ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　 Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）セントラル・パブ リック・ヘルス・ラボラトリーズ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔ ｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、英国ロンドン　ＮＷ９　５Ｈ、コリンデール アベニュー、に１９８４年２月１２日に番号ＮＣＴＣ１１６５９で受託された菌 株から誘導される、請求の範囲２〜４のいずれかに記載の使用。
6. ６．治療剤は投与当たり１０７〜１０１０のマイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ ．ｖａｃｃａｅ）の微生物からの抗原性物質および／または免疫調節物質を含有 する、請求の範囲１〜５のいずれかに記載の使用。
7. ７．ブドウ膜炎に悩む患者に有効量のマイコバクテリウム・バッカエ（Ｍｙｃｏ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）から誘導された抗原性物質および／または 免疫調節物質を投与することからなる、ブドウ膜炎を処置する方法。
8. ８．マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）から誘導された物質は 請求の範囲２〜６のいずれかに記載のものである、請求の範囲７に記載の方法。
9. ９．ブドウ膜炎の処置において使用するためのマイコバクテリウム・バッカエ（ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｖａｃｃａｅ）から誘導された抗原性物質および ／または免疫調節物質からなる生成物。
10. １０．マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）から誘導された物質 は請求の範囲２〜６のいずれかに記載のものである、請求の範囲９に記載の生成 物。
11. １１．マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｖａｃｃａ ｅ）から誘導された抗原性物質および／または免疫調節物質からなる医薬。
12. １２．マイコバクテリウム・バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）から誘導された物質 は請求の範囲２〜６のいずれかに記載のものである、請求の範囲１１に記載の医 薬。