JPH06501468A - Method - Google Patents

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JPH06501468A
JPH06501468A JP3516064A JP51606491A JPH06501468A JP H06501468 A JPH06501468 A JP H06501468A JP 3516064 A JP3516064 A JP 3516064A JP 51606491 A JP51606491 A JP 51606491A JP H06501468 A JPH06501468 A JP H06501468A
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compound
dipropyl
azaspiro
decane
pharmaceutically acceptable
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バッジャー，アリソン・メアリー
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スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 方法 本発明は、置換アザスピランの有効量をそれを必要とするヒトを含めた哺乳動物 に投与することを特徴とする、かかる哺乳動物において、過剰グルコースレベル によって悪化または引き起こされた疾患状態を治療する方法に関する。[Detailed description of the invention] Method The present invention provides an effective amount of substituted azaspiran for use in mammals, including humans, in need thereof. in such a mammal, wherein the excess glucose level is relates to a method of treating disease conditions exacerbated or caused by.

発明の背景 １９９０年１０月１６日に発行されたバジャー（Ｂａｄｇｅｒ）らの米国特許第 ４９６３５５７号は式。Background of the invention Badger et al., U.S. Patent No. 1, issued October 16, 1990. No. 4963557 is a formula.

［式中、ｎは３〜７１ｍは１または２．Ｒ１およびＲ２は同一またはは異なり、 水素または直鎮、分枝鎖もしくは環状アルキルから選択され、ただし、−緒にな ったＲ１およびＲ２によって含有される炭素原子の合計数は５〜１０．または、 Ｒ１およびＲ２は一緒に結合して３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を 形成し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素または１〜３個の炭素原子を 有する直鎖アルキルから選択され、または、Ｒ３およびＲ４は窒素原子と一緒に 結合して５〜８個の原子を有する複素環基を形成する］で示される化合物、ある いはその医薬上許容される塩まｔ：は水和物もしくは溶媒和物を開示している。[In the formula, n is 3 to 71m is 1 or 2. R1 and R2 are the same or different, selected from hydrogen or straight, branched or cyclic alkyl, provided that together with The total number of carbon atoms contained by R1 and R2 is 5 to 10. or R1 and R2 are joined together to represent a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms. and R3 and R4 are the same or different and contain hydrogen or 1 to 3 carbon atoms. or R3 and R4 together with the nitrogen atom are selected from straight chain alkyl having is combined to form a heterocyclic group having 5 to 8 atoms. or its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

バジャー（Ｂａｄｇｅｒ）は、式■の化合物が過剰グルコースレベルによって悪 化されるまたは引き起こされる疾患状態を治療するのに有用性を有することを開 示または特許請求していない。Badger has shown that the compound of formula disclosed to have utility in treating disease states caused or caused by Not shown or claimed.

発明の概要 本発明は、式 ［式中、ｎは３〜７； ｍは１または２゜ Ｒ１およびＲ２は同一またはは異なり、水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状ア ルキルから選択され、ただし、−緒になったＲ１およびＲ２によって含有される 炭素原子の合計数は５〜１０；または、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合して３〜７ 個の炭素原子を有する環状アルキル基を形成し；Ｒ３およびＲ４は同一または異 なり、水素または１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキルから選択され；また は、Ｒ３およびＲ４は窒素原子と一緒に結合して５〜８個の原子を有する複素環 基を形成するコで示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその水 和物または溶媒和物の有効量を、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物に投与 することを特徴とする、かかる哺乳動物において、過剰グルコミスレベルによっ て悪化されまたは引き起こされる疾患状態を予防的にまたは治療的に治療する方 法に関する。Summary of the invention The present invention is based on the formula [In the formula, n is 3 to 7; m is 1 or 2° R1 and R2 are the same or different and are hydrogen or a straight chain, branched chain or cyclic atom. R1 and R2 taken together - The total number of carbon atoms is from 5 to 10; or R1 and R2 are bonded together from 3 to 7 form a cyclic alkyl group having 5 carbon atoms; R3 and R4 are the same or different; selected from hydrogen or straight-chain alkyl having 1 to 3 carbon atoms; is a heterocyclic ring having 5 to 8 atoms, in which R3 and R4 are bonded together with the nitrogen atom. A compound represented by the group forming a group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or its water administering an effective amount of the hydrate or solvate to a mammal, including a human, in need thereof; In such mammals characterized by those who prophylactically or therapeutically treat disease conditions exacerbated or caused by Regarding the law.

発明の詳細な記載 すべての式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和 物の調製ならびにその処方は米国特許第４９６３５５７号に開示されており、そ の全開示をここに参照して一体化させる。Detailed description of the invention All compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates The preparation of the product as well as its formulation is disclosed in U.S. Pat. No. 4,963,557, which The full disclosures of the following are incorporated herein by reference.

本発明書中においては、「化合物Ａ」なる語は、Ｒ１およびＲ２がプロピル、Ｒ ３およびＲ４が窒素原子と一緒に結合して５個の炭素原子を有する飽和複素環基 を形成し、ｍは１であってｎは３である式（１）の化合物の二塩酸塩、２−　（ （１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン二塩酸塩をいう。In the present invention, the term "compound A" means that R1 and R2 are propyl, R a saturated heterocyclic group in which 3 and R4 are bonded together with a nitrogen atom and have 5 carbon atoms 2-( (1-piperidinyl)propyl)-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4, 5] Refers to decane dihydrochloride.

今回、式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物 は、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物において、過剰グルコースレベルに よフて悪化されまたは引き起こされた疾患状態を、予防的または治療的に治療す るのに有用であることが判明した。好ましくは、該疾患状態は自己免疫型糖尿病 である。This time, the compound of formula (1) and its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates can be used to control excess glucose levels in mammals, including humans, who require it. prophylactically or therapeutically treat a disease condition aggravated or caused by It was found to be useful for Preferably, the disease condition is autoimmune diabetes. It is.

化合物Ａはラットにおいて、自己免疫型糖尿病を抑制するそのｉｎ　ｖｆｖｏ能 力についてテストした。実験を行うために、計７５匹のＢｉｏｂｒｅｅｄｉｎｇ ／Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ　（ＢＢ／Ｗｏｒ）の高度に同系の（〉３０世代同胞交配 で、ウィルス抗体フリー）糖尿病傾向（糖尿病は６０日令位、１２０日令までに 自然発生し、糖尿病発生率は両性で８５〜９５％に達成する）ラット、２７匹の 雄および４８匹の雌（ユニバーシティ’オブ・マサチューセッツ（［Ｉｎ１ｖｅ ｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、ＮＩＨコントラクト・コロ ニー（Ｃｏｎｔｒａｃｔ　Ｃｏ１ｏｎｙ））を用いた。該ラットは水道水および 標準的な実験室的飼料で維持し、自由に摂取させた。Compound A demonstrated its invfvo ability to suppress autoimmune diabetes in rats. Tested for power. A total of 75 Biobreeding animals were used to conduct the experiment. /Worcester (BB/Wor) highly inbred (>30 generation sibling mating) (viral antibody free) Diabetes tendency (diabetes develops by 60 days of age, by 120 days of age) spontaneously occurring, with diabetes incidence reaching 85-95% in both sexes), 27 rats. Male and 48 females (University of Massachusetts ([In1ve rsity of Massachusetts), NIH Contract Colo. Contract Colony) was used. The rats received tap water and They were maintained on standard laboratory chow and allowed access ad libitum.

該７５匹のラットは以下のごとくに６群に分けた：第１群　雄対照、非処理 第２群　雌対照、非処理 箪３群　雄ビヒクル対照、ビヒクルを単独で１８１＝１回経口投与第４群　雌ビ ヒクル対照、ビヒクルを単独で１日に１回経口投与第５群　雄テスト群、１５ｍ ｇ／ｋｇの化合物Ａを１日に一回経ロ投与第６群　雌テスト群、１５ｍｇ／ｋｇ の化合物Ａを１日に一回経口投与化合物Ａおよびビヒクル（０，５ｇ　トラガン トガム）は強制飼養によって経口投与し、２５日令に開始し、１２０日令まで、 または糖尿病の開始まで継続した。The 75 rats were divided into 6 groups as follows: Group 1: male control, untreated Group 2 Female control, untreated Group 3: male vehicle control, vehicle alone 181 = 1 oral administration Group 4: female vehicle Vehicle control, vehicle administered orally once a day Group 5 Male test group, 15 m g/kg of Compound A once a day via oral administration 6th group Female test group, 15 mg/kg of Compound A was administered orally once daily. Compound A and vehicle (0.5 g tragan Togum) was orally administered by force-feeding, starting at 25 days of age and continuing until 120 days of age. or continued until the onset of diabetes.

該ラットを尿グルコースにつき毎日モニターした。本明細書中で用いる糖尿病は 糖尿（テストテープにより≧４＋）（エリ・リリイ・カナダ・インコーホレイテ ッド（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ　Ｃａｎａｄａ　Ｉｎｃ、　）、トロント）および血 糖≧２００ｍｇ／ｄｉ　（尾静脈）と定義する。血中グルコースレベルはグルコ ース・アナライザー■、ベックマン・インスツルメンツ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｉｎ ５ｔｒｕＩＩｌｅｎｔｓ）、フレルトン・カリフォルニア（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ 　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）で測定した。The rats were monitored daily for urine glucose. Diabetes as used herein is Diabetes (≥4+ by test tape) (Eli Lily Canada Incophorate) (Eli Canada Inc., Toronto) and blood Defined as sugar ≧200 mg/di (tail vein). Blood glucose level is gluco -Earth Analyzer ■, Beckman Instruments (Beckman In 5truIIlents), Fullerton California California).

化合物Ａで処理したラットは、糖尿病の発生が有意に減少した。かくして、式１ の化合物の投与により、自己免疫型糖尿病の治療的抑制がなされる。Rats treated with Compound A had significantly reduced incidence of diabetes. Thus, Equation 1 Administration of the compound results in therapeutic suppression of autoimmune diabetes.

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはその水和物ま たは溶媒和物の有効量を投与することよりなる、それを必要とするヒトを含めだ 哺乳動物において、過剰グルコースレベルによつて悪化されまたは引き起こされ た疾患状態を治療する方法に関する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩または水和物または溶媒和物は、バジャーの米国特許第４９６３５５７号 に記載されているごとき公知の技術に従い、式（１）の化合物またはその医薬上 許容される塩または水和物または溶媒和物を、通常の医薬上許容される担体また は賦形剤と組み合わせることによって調製された通常の剤型にてヒトを含めたか かる哺乳動物に投与することができる。The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or administration of an effective amount of a solvate or a solvate to a person in need thereof, including a human in need thereof. in mammals, exacerbated or caused by excessive glucose levels The present invention relates to methods of treating disease conditions. Compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable thereof Salts or hydrates or solvates are described in Badger U.S. Pat. No. 4,963,557. Compounds of formula (1) or their pharmaceutical properties according to known techniques such as those described in Acceptable salts or hydrates or solvates may be carried in conventional pharmaceutically acceptable carriers or contains humans in the usual dosage form prepared by combining with excipients. It can be administered to such mammals.

当業者ならば、医薬上許容される担体または賦形剤の形態および特性は、組み合 わせるべき有効成分の量、投与経路および他のよく知られた変数によって指示さ れることを理解するであろう。式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩 または水和物または溶媒和物の有効量は、過剰グルコースレベルを予防しまたは 抑制するのに有効な量にて、かかる過剰グルコースレベルの予防または抑制を必 要とするヒトを含めだ哺乳動物に投与する。Those skilled in the art will appreciate that the form and characteristics of the pharmaceutically acceptable carrier or excipient are suitable for combinations. as dictated by the amount of active ingredient to be administered, the route of administration and other well-known variables. You will understand that Compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an effective amount of a hydrate or solvate to prevent excessive glucose levels or necessary to prevent or suppress such excessive glucose levels, in an amount effective to suppress such excess glucose levels; Administer to mammals, including humans, in need.

式（１）の化合物の投与経路は経口または非経口であり得る。本明細書中で用い る非経口なる語は、静脈内、経皮、筋肉内、皮下、鼻孔内、直腸内、膣内または 腹腔内投与を包含する。皮下および筋肉内投与形態の非経口投与が好ましい。The route of administration of compounds of formula (1) may be oral or parenteral. As used herein The term parenteral refers to intravenous, transdermal, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intrarectal, intravaginal or Including intraperitoneal administration. Parenteral administration in subcutaneous and intramuscular dosage forms is preferred.

８非経口投与量は、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋ ｇ合計体重、最も好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約２Ｑｍｇ／ｋｇの範 囲である。日経口投与量は、好ましくは、約０．５ｍｇないし約２０００ｍｇで ある。8 Parenteral dosage is preferably from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/k g total body weight, most preferably in the range of about 0.1 mg/kg to about 2 Q mg/kg. It is surrounded. The daily oral dosage is preferably about 0.5 mg to about 2000 mg. be.

好ましくは、各非経口投与単位には、約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの量の有 効成分を含有させる。好ましくは、各経口投与単位には、約０．５ｍｇないし約 ７０ｍｇの量の有効成分を含有させる。Preferably, each parenteral dosage unit contains an amount of about 0.1 mg to about 100 mg. Contains active ingredients. Preferably, each oral dosage unit contains about 0.5 mg to about Contains an amount of active ingredient of 70 mg.

有効成分を単独で投与することもできるが、医薬処方として供するのが好ましい 。Although the active ingredient can be administered alone, it is preferable to present it as a pharmaceutical formulation. .

当業者ならば、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物ま たは溶媒和物の個々の投与量の最適量および投与間隔は、治療されるべき疾患の 性質および程度、剤型、投与経路および部位、および治療されるべき個々の患者 によって決定され、およびかかる最適は常法によって決定できることを認識する であろう。また、当業者ならば、治療の最適コース、すなわち、１日当たりのあ るいは所定日数当たりの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩または 水和物または溶媒和物の投与数は、治療決定テストの常法を用し１、当業者が確 認できることを認識するであろう。A person skilled in the art will be able to understand the compound of formula (1) or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate. The optimum amount and dosing interval of individual doses of solvate or solvate will depend on the disease to be treated. nature and extent, dosage form, route and site of administration, and individual patient to be treated , and recognize that such an optimum can be determined by routine methods. Will. A person skilled in the art will also be aware of the optimal course of treatment, i.e. or a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per predetermined number of days. The number of hydrate or solvate doses to be administered is determined by one skilled in the art using routine therapeutic decision testing. They will recognize that it is acceptable.

以下に記載するのは、本発明の化合物のテストの結果である。Described below are the results of testing compounds of the invention.

表−± ２−　（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４，５］デカンニ塩酸塩（化合物Ａ）のＢＢ／Ｗｏｒう・ントにおける自己 免疫型糖尿病抑制に対する効果 表−上 当業者ならば、特に技巧を凝らすことなく、これまでの記載を用し１、本発明を 最大限に利用できると信する。従って、以下の実施例は単Ｉこ例示的なものであ って、断じて本発明の範囲を限定するものではない。Table −± 2-((1-piperidinyl)propyl)-8,8-dipropyl-2-azaspi Self of [4,5]decane dihydrochloride (compound A) in BB/Wornt Effect on suppressing immune-type diabetes Table top A person skilled in the art can easily understand the present invention using the above description without any special skill. I believe you can make the most of it. Accordingly, the following examples are merely illustrative. Therefore, the scope of the present invention is not limited in any way.

ルに充填することによって式（Ｉ）化合物を投与するための経口投与形態を得る 。to obtain an oral dosage form for administering a compound of formula (I) .

表■ ２−　（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−５０ｍｇジプロピル−２− アザスピロ［４，５］デ力ンニ塩酸塩実施例２　注射非経口組成物 １．５重量％の２−　（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル −２−アザスピロ［４，５］デカンニ塩酸塩を水中の１０容量％のプロピレンゲ ルコール中で撹拌することによって式（１）化合物を投与するための注射形態を 得る。Table■ 2-((1-piperidinyl)propyl)-8,8-50mg dipropyl-2- Azaspiro [4,5] depot dihydrochloride Example 2 Injectable parenteral composition 1.5% by weight of 2-((1-piperidinyl)propyl)-8,8-dipropyl -2-Azaspiro[4,5]decane dihydrochloride at 10% by volume of propylene gel in water An injection form for administering a compound of formula (1) by stirring in alcohol. obtain.

実施例３　吸入による投与用の組成物 エタノール（６〜８ｍ１）中の２−　（（１−ピペリジニル）プロピル）−８゜ ８−ジプロピル−２−アザスピロＣ４，５］デカンニ塩酸塩の１０ｍｇとポリソ ルベート８５またはオレイン酸のごとき滑沢剤をエアロゾル容器中で溶解させ、 かかる混合物を、好ましくは（１，２−ジクロロテトラフルオロエタン）および ジフルオロクロロメタンと組み合わせて、フレオンのごときプロペラント中に分 散させることによって式（１）化合物を投与するためのエアロゾル形態を得る。Example 3 Composition for administration by inhalation 2-((1-piperidinyl)propyl)-8° in ethanol (6-8ml) 10 mg of 8-dipropyl-2-azaspiro C4,5]decane dihydrochloride and polyiso a lubricant such as rubate 85 or oleic acid is dissolved in an aerosol container; Such a mixture preferably comprises (1,2-dichlorotetrafluoroethane) and In combination with difluorochloromethane, it can be separated into a propellant such as Freon. An aerosol form for administering the compound of formula (1) is obtained by dispersing the compound.

前記記載および実施例は本発明およびその好ましい具体例を十分に記載するが、 本発明は以下の請求の範囲内の特定の開示具体例に限定されるものと理解される べきでない。While the foregoing description and examples fully describe the invention and its preferred embodiments, It is understood that the invention is limited to the specific disclosed embodiments within the scope of the following claims. Shouldn't.

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ１およびＲ２は同一またはは異なり、水素または直鎖、分枝鎖または環状アル キルから選択され、ただし、一緒になったＲ１およびＲ２によって含有される炭 素原子の合計数は５〜１０；または、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合して３〜７個 の炭素原子を有する環状アルキル基を形成し；Ｒ３およびＲ４は同一または異な り、水素または１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキルから選択され；または 、Ｒ３およびＲ４は窒素原子と一緒に結合して５〜８個の原子を有する複素環基 を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいは水和物ま たは溶媒和物の有効量を、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、かかる哺乳動物において、過剰グルコースレベルによって悪化 されまたは引き起こされる疾患状態を予防的にまたは治療的に治療する方法。1. formula: ▲Contains mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, n is 3 to 7; m is 1 or 2; R1 and R2 are the same or different and are hydrogen or a straight chain, branched chain or cyclic alkali charcoal selected from kills, with the exception that the carbon contained by R1 and R2 taken together The total number of elementary atoms is 5 to 10; or R1 and R2 are bonded together to form 3 to 7 form a cyclic alkyl group having carbon atoms; R3 and R4 are the same or different; selected from hydrogen or straight-chain alkyl having 1 to 3 carbon atoms; or , R3 and R4 are bonded together with a nitrogen atom to form a heterocyclic group having 5 to 8 atoms. or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. or solvate to a mammal, including a human, in need thereof. in such mammals, characterized by A method of prophylactically or therapeutically treating a disease state caused by or caused by a disease. ２．該糖尿病が自己免疫型糖尿病である請求の範囲第１項記載の方法。2. 2. The method according to claim 1, wherein said diabetes is autoimmune diabetes. ３．該化合物がＮ，Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン−２−プロパンアミン；またはその医薬上許容される塩、永和物また は溶媒和物である請求の範囲第２項記載の方法。3. The compound is N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4, 5] Decane-2-propanamine; or a pharmaceutically acceptable salt, permanent product or The method according to claim 2, wherein is a solvate. ４．該化合物かＮ，Ｎ−ジメチル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４， ５］デカン−２−プロパンアミン二塩酸塩である請求の範囲第３項記載の方法。4. The compound is N,N-dimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4, 5] The method according to claim 3, which is decane-2-propanamine dihydrochloride. ５．該化合物が２−（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４，５］デカン；またはその医薬上許容される塩である請求の 範囲第２項記載の方法。5. The compound is 2-((1-piperidinyl)propyl)-8,8-dipropyl- 2-Azaspiro[4,5]decane; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; The method described in Scope No. 2. ６．該化合物が２−（（１−ピペリジニル）プロピル）−８，８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４，５］デカン二塩酸塩である請求の範囲第５項記載の方法。6. The compound is 2-((1-piperidinyl)propyl)-8,8-dipropyl- 6. The method according to claim 5, which is 2-azaspiro[4,5]decane dihydrochloride. ７．該化合物を経口投与する請求の範囲第１項記載の方法。7. 2. The method of claim 1, wherein said compound is administered orally. ８．該化合物を非経口投与する請求の範囲第１項記載の方法。8. 2. The method of claim 1, wherein said compound is administered parenterally. ９．約０．１ないし２０００ｍｇの化合物を１日当たりに投与する請求の範囲第 １項記載の方法。9. Claim 1, wherein about 0.1 to 2000 mg of the compound is administered per day. The method described in Section 1. １０．請求の範囲第１項ないし第９項いずれか１項の化合物の、過剰グルコース レベルによって悪化されまたは引き起こされた疾患状態を予防的または治療的に 治療するのに用いる医薬品の製造ヘの使用。10. Excess glucose of the compound according to any one of claims 1 to 9. prophylactically or therapeutically for disease conditions exacerbated or caused by Use in the manufacture of medicinal products used for treatment.
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