JPH064541B2

JPH064541B2 - 止血用薬剤組成物

Info

Publication number: JPH064541B2
Application number: JP59130204A
Authority: JP
Inventors: アール．ギレスアラン; ジー．マンケネス
Original assignee: Queens University at Kingston
Current assignee: Queens University at Kingston
Priority date: 1983-06-27
Filing date: 1984-06-26
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: US4536392A; DE3486407D1; EP0129998B1; AU568542B2; EP0129998A3; EP0129998A2; DE3486407T2; AU2926884A; JPS6069027A; CA1223204A

Description

【発明の詳細な説明】（発明の分野）この発明は哺乳動物における血友病的出血の制御に関す
る。さらに詳しくは、この発明は燐脂質とファクターＸ
ａとの相乗的混合物を用いるファクターＶIII：Ｃバイ
パス法によるファクターＶIII：Ｃ欠乏患者の医薬的処
置に関する。

（発明の背景）古典的な血友病（classic hemophilia）Ａは、伴性劣性
遺伝的血液疾患であり、この場合血液凝固の連鎖の過程
に要求される特定の凝固因子（蛋白質）の活性が低下し
ており、又は欠損している。男性人工10,000人におよそ
１人が血友病に罹患する。血友病は深刻な出血性疾患を
もたらし、そして臨床的に最も頻繁に遭遇する凝固疾患
である。およそ1965年以来、正常な供血者の輸血可能な
血液から得られた特異的凝固因子代替生成物が入手でき
るようになったため、罹患した個体の予後は相当に改善
されてきている。これらの生成物は最も一般に欠損して
いる因子、すなわちファクターＶIIIを濃縮された形で
含有する。しかしながら不都合なことに、治療を受けた
すべての血友病患者の約１０％において輸血されたファ
クターＶIII：Ｃに対する抗体が出現し、そしてこの方
法による治療ができなくなる。この発明は、このような
抗体感作された血友病患者の治療及び管理のための方法
を提供することを目的とする。

（従来技術）従来、ファクターＶIII：Ｃに対する抗体を有する血友
病患者は、種々の療法により管理されていたが、いずれ
の療法も満足できるものではなかった。免疫制御療法の
使用は完全には満足すべきものではなく、そしてこれに
は罹患率の増加が伴う。他の、すなわち豚又は牛に由来
するファクターＶIII：Ｃの使用は効果的な代替法であ
ることが示されたが、しかし外来性抗体の出現のために
大きな副作用が伴うであろう。最近、プロスロンビン複
合体濃縮物（ＰＣＣ）の使用に大きな関心が示された。
後にさらに詳細に記載するように、血液の凝固は、循環
している不活性凝固因子（チモゲン）が蛋白質分解酵素
に転換される活性化段階の連鎖により生ずる。この連鎖
の最終生成物がスロンビン（IIａ）であり、このものが
ゾル蛋白質であるフィブリノーゲンをそのゲル形である
フィブリンに転換する。最近の研究は、ファクターＶII
I：Ｃが蛋白質分解酵素ではなく、ファクターIXaがファ
クターＸをＸａに活性化する場合の活性化段階の有効な
コーファクターであることを証明した。古典的血友病Ａ
においては、このコーファクター活性が低下し又は欠落
しているため、他のすべての凝固因子が正常なレベルで
存在する場合でもファクターＸの有意な活性化が生じな
い。上に記載したように、ファクターＶIII：Ｃ濃縮物
の輸注によりこの異状を矯正することができ、そして同
様の濃縮物がファクターＩＸの先天的不足のために開発
されている。これらの濃縮物は、有意量の他の凝固因
子、すなわちＸ、ＶII及びII（プロスロンビン）を含有
する点においてファクターＶIII：Ｃのそれと異なる。
さらに、すべての濃縮物はこれらの凝固因子の活性化生
成物、すなわちＩＸａ、Ｘａ、ＶIIａ及びIIａ（スロン
ビン）の痕跡の混入物を含有するのが一般的である。フ
ァクターＩＸは例外として、その他の３種類の凝固因子
は、連鎖中で、臨界的に重要なファクターＶIII：Ｃ依
存段階の下方に位置することが注目されよう。これらの
濃縮物は、あらかじめ活性化された生成物を提供するこ
とにより、ファクターＶIII：Ｃに対する抗体の出現に
よりファクターＶIII：Ｃ補完が不可能となった血友病
患者において、ファクターＶIII：Ｃバイパス活性（FEB
A）を達成すると仮定されている。最初の逸話的な臨床
報告は将来有望のようであったが、決して同意は得られ
なかった。この同意の欠除は、際も臨界的である構成凝
固因子の不確実さと関連する。使用される生成物には２
つのタイプがある。第一の生成物は「非活性化」ＰＣＣ
として知られており、そしてそれが含有している凝固因
子の不足を補完するために特に開発された生成物であ
る。このような患者においては、血栓塞栓症の副作用の
ために活性化された凝固因子を輸注することは望ましく
ないと考えられる。従って、分画工程において、すべて
の生成物が幾分含有するとしても、活性化された凝固因
子含量を最小にする試みが行われる。活性化された凝固
因子含有物が阻害物質を伴う血友病患者の治療における
推定上の薬剤であると考えられたから、若干の製造者
は、この目的のためにＰＣＣ製品を意識的に活性化し
た。これらは「活性化」ＰＣＣとして知られている。最
近の臨床的試行により、非活性化ＰＣＣの使用は偽薬に
比べて有利であるが、その反応は阻害物質を伴わない血
友病患者における常用のファクターＶIII：Ｃ補完から
期待される反応に比べて最適より低いことが確認され
た。同様の研究により、同じ製造者により製造された非
活性化ＰＣＣを用いる治療と活性化ＰＣＣを用いる治療
が比較された。活性化製品について重要でない利点が認
められた。これにもかかわらず、反応は最適以下であ
り、そして製品中の効果に寄与する特異成分についての
明確な指標が欠けており、同じと見られる生成物の個々
の製造ロットのロット間の再現性を確保することは不可
能である。結果として、このアプローチの有効性につい
ての一般的な合意は存在しない。

“Blood”Ｖ．59,401〜407頁、1982年２月，Giles等
は、プロスロンビン複合体濃縮物の生体内血栓形成性
（thrombgenicity）がその濃縮物のそれぞれの凝固活性
燐脂質の含有量と高度に関連することを証明した。しか
しながら、この成物は単独では血栓形成性を有さず、フ
ァクターＸａの存在を必要とした。高投与量において、
後者は単独で血栓形成性を有したが、この活性は少量の
凝固活性燐脂質の存在により劇的に増加した。これらの
２種類の成分の組合わせによりプロスロンビン複合体濃
縮物の使用と関連する血栓形成性が説明されることが示
唆され、そしてこ血栓形性効果を、高度に精製されたフ
ァクターＸａとホスファチジルコリン−ホスファチジル
セリン（PCPS）脂質小胞との組合わせにより模倣するこ
とができる証拠がもたらされた。このことは、十分に特
定されていない蛋白質／脂質成分を使用したBarton等、
Journal of Lipid Research Ｖ．11，87頁、1970,の知
見を確認するものである。

（発明の要約）第１図から明らかなように、ファクターＸａの存在は単
独でファクターＶIII：Ｃの要求をバイパスする。これ
は試験管内の場合であるが、生体内においては多数の阻
害過程の存在が、ファクターＶIII：Ｃバイパス活性の
達成におけるその使用を複雑化する。このファクターと
PCPS小胞の形での凝固活性燐脂質との組合せが、おそら
くファクターＸａと血小板燐脂質との間の正常な相互作
用を模倣することにより、生体内において明白な相乗活
性を発揮する。体重kg当りファクターＸａの最少投与量
が要求される点、及び燐脂質の投与量が許容されない毒
性（血栓形成性）を回避するために限定されなければな
らない点において、各成分の投与量は臨界的であること
が明らかにされた。

従って、この発明の１つの観点によれば、出血を止める
のにちょうど十分な相対比率及び量において、燐脂質小
胞（phorpholipid vesicles）と哺乳動物ファクターＸ
ａとの相乗的混合物を哺乳動物に静脈内投与することを
含んで成る哺乳動物の血友病を制御する方法が提供され
る。

この発明の他の観点によれば、燐脂質小胞及び哺乳動物
血ファクターＸａの出血を止めるのにちょうど十分な相
対比率における相乗的混合物を含んで成る哺乳動物にお
ける血友病の治療のための薬剤組成物が提供される。

（発明の詳細な記載）第１図に示すように、血液凝固は、循環している不活性
凝固因子が蛋白質分解酵素に転換される一連の活性化段
階により行われる。この連鎖の最終生成物はスロンビン
（IIａ）であり、このものはゾル蛋白質であるフィブリ
ノーゲンをそのゲル形であるフィブリンに転換し、この
フィブリンが血液凝固の基本成分である。ファクターＶ
III：Ｃは蛋白質分解酵素ではなく、ファクターＩＸａ
がファクターＸをＸａに活性化する活性化段階の有効な
コーファクターである。確かに、ファクターＶIII：Ｃ
は律速因子であり、このものが欠損又は減少した場合、
他のすべての凝固因子が正常なレベルで存在しても、フ
ァクターＸのファクターＸａへの活性化が停止し又は減
少する。プロスロンビン（ファクターII）のスロンビン
（ファクターIIａ）への転換に必要なファクターＸａ、
ファクターＶ及びカルシウムの複合体が、血小板により
提供される燐脂質表面上に集まることが知られている。
PCPS小胞と組合された高度に精製されたファクターＸａ
の相乗的効果がこの生理的現象との密接な類似性をもた
らすことが提案される。この複合体のその他の成分、す
なわちファクターＶ及びイオン化カルシウムは、ファク
ターＶIII：Ｃの存否には影響されず、受領者の血液中
にすでに存在する。２成分、すなわちファクターＸａ及
びPCPS小胞の生体内における真の相乗性が研究により証
明された。同一の終点、すなわちスロンビンの生成を達
成するためにファクターＸａの投与量の減少がPCPSの投
与量の増加により融通され、そしてこの逆も成立する。
しかしながら、スロンピンは生体内において多数の機能
を有し、そしてこれらの幾つかは相互に拮抗的である。
第１図に示すように、スロンビンはフィブリノーゲンの
フィブリンへの転換のため必要な蛋白質分解酵素であ
る。スロンビンが、有効な抗凝固物質であるビタミンＫ
依存性蛋白質、すなわちプロテインＣを活性化するのに
必要であることもまた知られている。この抗凝固効果
は、臨界的に重要なコーファクターである。ファクター
ＶIII：Ｃ及びＶの不活性化により達成される。このも
のはまた、フィブリン分解機構、すなわちスロンピンに
よるフィブリノーゲンの転換によって形成されたフィブ
リンを除去するために機能する機構に対して有意な制御
を行うことも明らかである。活性化されたプロテンイン
Ｃはその抗凝固効果を発揮するために燐脂質表面を必要
とすることが示された。従って、止血を達成するため
に、ファクターＶIII：Ｃバイパス効果はファクターＸ
ａとPCPSの臨界的投与比率を要求する。これは、投与量
／kg体重を基準に計算される。ファクターＸａの投与量
は臨界的である。所定量より多い場合には許容できない
毒性（血栓形成）が生じ、他方一定レベルより少い場合
には、おそらくは活性化されたプロテインＣの抗凝固効
果に寄与する燐脂質が相対的に過剰となるために、正常
動物、すなわちＶIII：Ｃを十分に有する動物におい
て、出血傾向が生ずる。

ファクターＸａは、正常な供血者からの血漿を分画して
前駆体チモゲンファクターＸを得、これを公知の方法
（Bajaj等、Ｊ．Biol．Chem．248：7729，1973；Downin
g等、Ｊ．Biol．Chem．250：8897，1974）により活性化
することにより得られる。ファクターＸａは５０％グリ
セリン中-20℃において無期限に貯蔵することができ
る。投与形におけるファクターＸａの量は非常に少な
く、そして常法の療法を準備するために数千人が必要で
あるのに対して、非常に多人数の血友病患者に十分な量
が少人数の供血者から得られる。このことは自明の経済
的利点とは別に明確な利点である。感染の突然の伝播
は、血友病患者のごとき患者における、多数の輸注の実
施における主要な災害である。肝炎及び後天性免疫不全
症候群が主要な問題である。必要とされる供血者の数を
限定することによって、これらの問題について注意深い
選別を行うことができ、これによって危険が、除去され
ないにしても、劇的に低下するであろう。さらに、精製
されたファクターＸａは、現在使用されている多くの血
液製品と異なり、比較的容易に殺菌することができ、そ
してファクターＶIII：Ｃに比べて相対的に安定であ
り、このため複雑な病院設備を使用することができない
地域において使用するのにより適当である。

ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンは半精
製試薬として商業的に入手し得る。これらはそれぞれ卵
白及びウシの脳から製造される。PCPS脂質小胞は常用の
そして標準化された方法（Nesheim等、Ｊ．Biol．Che
m．254：10952,1979；及びBarenholz等、Biochem．Ｊ．
16：2806,1976）により調製することができ、この方法
により均一な寸法（325〜350Ａ）の単区画小胞（single
compartment vesicles）が生成し、このものは４℃に
て２〜３週間貯蔵することができる。ホスファチジルセ
リンとホスファチジルコリンのモル比は、小胞の調製に
使用されるこれらの脂質の相対量に基いて約１：３であ
る。

ファクターＸａ／PCPS混合物は、使用の直前にファクタ
ーＸａとPCPSを所望の比率で混合することにより新たに
調製される。

治療の効果を証明するために、任意に水を与えそして通
常は乾燥した犬餌（Ralston−Purina、セントルイス、
ミズリー）を与えて飼育した正常なイヌ及び特に育成さ
れた血友病のイヌについて試験を行った。詳細は例１〜
７に記載する。動物を、即効性静脈内バルビッレート５
％−１８mg／kg体重により麻酔した。２１ゲージのバタ
フライ針を通して頭静脈に、等張塩溶液を用いて連続注
入を確立し、注射のために静脈を開いたままに保持し
た。すべての薬剤投与はこのルートで行った。つめの下
に血液が流れ込むのを防止するために、動物のつめの周
囲からすべての毛を刈り、そしてシリコングリースを適
用した。背側の爪溝に関して見えるようにされた、又は
配置された爪少皮(nail cuticle）の先端を切るために
スプリングで加圧されたスライドブレドギロチン（slid
ing blade guillotine）を用いた。手術台の縁を越えて
足先を配置することにより血液が自由流下できるように
した。正常なイヌにおいては、出血は突然に〔6.0(平
均)±3.7(標準偏差)分〕止まり、他方血友病の動物にお
いては出血は一時的には止まることがあるがしかし常に
再発しそして硝酸銀により止血するまで（Blood,Vol.6
0,No3,727〜730頁、1982年９月）続いた。すべての場合
に、ファクターＸａ／PCPSの投与量は、投与量／kg体重
を基礎とした。PCPSの量はアービトラリー・ユニット
（arbitrary unit）で表した。１アービトラリー・ユニ
ットのPCPSは、無機燐測定により測定した場合の燐脂質
の１×10^-8モルに等しい。ファクターＸａは国際的に認
められた分類に従って単位を表示し、この場合１ユニッ
トのファクターＸは１mlの正常血漿中に存在する量であ
り、そして１ユニットのファクターＸａは１ユニットの
ファクターＸが十分に活性化された場合に存在する活性
の量である。測定は、Soumela Ｈ．等（Thrombsis Re
search１０：267,1977）により記載されGilesＡ．Ｒ．
等（Thrombosis Research１７：353，1980）により改変
された正常な貯蔵血漿標準中の活性に対する試験標品中
の活性を測定することにより標準化される。

例１．（参考例）右後爪４の小皮（cuticul）を切ることにより、上記の
ようにして正常なイヌを試験した。出血は５分間目に自
然に止まったが９分間目からさらに３分間再出血した。
第１の小皮出血時間の開始から１５分間後に、PCPS／Ｘ
ａを、体重kg当りそれぞれ４０ユニット及び0.5ユニッ
トの量で注入した。この注入から２分間後、右後爪３を
切った。出血は１２分間継続し、そして小皮は硝酸銀の
適用を伴う焼灼（cautery）を必要とした。PCPS／Xaを
注入して６０分間後に右後爪２を切ったが出血は７分後
に自然に止まった。小皮出血時間は最初は正常であった
が、PCPS／Ｘａをこの投与量において注入した直後に異
常になり、このことはPCPSの相対的過剰が活性化された
プロテインＣの抗凝固効果に好都合となり、そして出血
を止めるために正常に要求されるフィブリンの生成が減
少することが注目される。この効果はPCPS／Ｘａの注入
後６０分間で消失した。

例２．（参考例）例１の前記の方法を反復し、正常なイヌの小皮出血時間
に対する、体重kg当りそれぞれ４０ユニットおよひ0.05
ユニットの投与量におけるPCPS／Ｘａの効果を示す。左
前爪１の小皮を切った。出血は３分間後に自然に停止し
た。第１の小皮出血時間を開始してから１３分間後、PC
PS／Ｘａのボルス（bolus）注入を体重kg当り４０ユニ
ット／0.05ユニットの投与量で行った。注入の２分間
後、左前爪３を切った。出血は硝酸銀焼灼により止血す
るまで１２分間継続した。PCPS／Ｘａの注入から６０分
後、左前爪２を切った。出血は３分間後に自然に止まっ
た。得られた結果は例１のそれと実質上同じであり、そ
して同じ結論が導かれる。

例３．血友病のイヌ（ファクターＶIII：Ｃレベル＜４％）に
おいて、例１及び２と同じ小皮出血時間法を行った。右
前爪４を切った。出血は、PCPS／Xaを体重kg当りそれぞ
れ8.0ユニット及び0.2ユニットの投与量においてボルス
（bolus）とし注入するまで、１４分間継続した。出血
は突然停止したが、第１の小皮出血時間の開始から１８
分目及び２３分目に２回の小さい再出血（各場剤に１
滴）が生じた。PCPS／Ｘａの注入の１分間前に右前爪３
を切ったが、出血はPCPS／Ｘａの投与後３０秒間で止ま
った。観察期間は、第１の小皮出血時間の開始後３０分
間を越えて継続しなかった。これらの結果は、PCPS／Ｘ
ａの組合わせが、用いた投与量において、ファクターＶ
III：Ｃが不足している動物において出血を止める点に
おいてファクターＶIIIをバイパスすることを証明して
いる。このような動物の損傷された小皮は通常は、硝酸
銀で焼灼されるまで出血するであろう。注入の直後に、
動物に無呼吸及び心博の不整が生じたが、これらは注入
後５分間以内に自然に解消した。

例４．異る血友病の動物（ファクターＶIII：Ｃ＜１％）を用
いて例３の方法を反復した。右後爪３を切った。出血
は、第１の小皮出血時間の開始の１６分間後においてPC
PS／Ｘａを体重kg当りそれぞれ8.0ユニット及び0.2ユニ
ットの投与量においてボルス注入するまで継続した。PC
PS／Ｘａを投与する１分間前に右後爪２を切ったが、出
血はPCPS／Ｘａの投与後３０秒以内に止まった。１２分
間後に再出血が起こり、そして硝酸銀焼灼により出血さ
れるまで１７分間継続した。PCPS／Ｘａ投与の１８分間
後、右後爪３を切った。出血は、硝酸銀焼灼により止血
するまで１２分間継続した。

PCPS／Ｘａ注入の直後に一時的な心肺停止が動物に生じ
たが、フェースマスクを介して100%の酸素を適用したほ
か人工蘇生術を施すことなく、動物の生命徴候が再現し
た。これらの結果は、この投与量におけるPCPS／Ｘａの
組合わせのファクターＶIIIバイパス活性を確認するも
のである。心肺副作用はこの投与量における限界毒性を
示唆している。右後爪２の再出血及び右後爪３の異常な
小皮出血時間は、ファクターＶIII：Ｃバイパス効果が
一時的であることを示唆している。

例５．例３及び４のような血友病のイヌを、上記のようにして
試験した。右後爪２を切った。小皮からの出血は１２分
間後に硝酸銀により止めた。左後爪１を切り、そして２
分間後にPCPS／Ｘａを体重kg当りそれぞれ4.0ユニット
及び0.1ユニットの投与量で注入した。出血は、硝酸銀
焼灼により止血するまでさらに１０分間継続した。動物
は毒性を示さなかったが、PCPS／Ｘａのこの投与量にお
いては出血が止まらなかった。

例６．例５の方法を反復した。但し、異る血友病のイヌを使用
し、そして体重当り4.0ユニットの投与量のPCPSと組合
わせてファクターＸａの投与量を体重当り0.2ユニット
に増加した。右後爪２を切った。出血は、PCPS／Ｘａの
組合わせをボルスとして注入するまで１５分間続いた。
出血は突然停止したが２７分間目に再発し、そしてその
後硝酸銀焼灼により止血した４０分間まで継続した。PC
PSの注入の１５分間前に右後爪２を切ったが、出血はPC
PS／Ｘａ組合わせ注入の２０秒以内に止まった。出血は
１２分間後に再発し、そして硝酸銀焼灼により止血する
まで１３分間継続した。心肺毒性は観察されなかった。
例３及び４の結果と比較して、PCPSの投与量の５０％の
減少は、血友病動物において観察されるファクターＶII
I：Ｃバイパス活性を低下させなかった。例５との比較
において、４ユニットのPCPSと組合わされたファクター
Ｘａの投与量の倍化は、同じ投与量のPCPSと組合わされ
たより低い投与量のファクターＸａによっては達成され
なかったファクターＶIII：Ｃバイパスを達成した。

例７．例６の方法を反復した。但し別の血友病のイヌを用い、
そしてファクターＸａの投与量は維持したがPCPSの投与
量を0.1ユニット／kg体重に減少した。左前爪５を切っ
た。出血は１６分後継続したが、PCPS／Ｘａの注入によ
り突然停止した。観察期間中再出血は起こらなかった。
PCPS／Ｘａの注入の１分間前に左前爪４をきった。出血
は、PCPS／Ｘａの注入の１分間以内に止まったが、４分
間後に再発し、そして硝酸銀焼灼によって止血するまで
２２分間続いた。PCPS／Ｘａの注入の１５分後、左前爪
３を切った。出血は、硝酸銀焼灼により止血するまで１
２分間続いた。これらの結果は、PCPS／Ｘａ投与量のさ
らに有意な減少に、なおファクターＶIIIバイパス活性
が伴うが、その効果は十分に維持されないことを示して
いる。

ウシの血液由来のファクターＸａを用いてイヌをモデル
にして行われたこれらの研究を基礎にして、１ユニット
／kg体重より少なくないPCPS小胞との組合わせにおい
て、必要とされるファクターＸａの最少投与量は0.2ユ
ニット／kg体重であると信じられる。イヌの血液及びヒ
トの血液由来のファクターＸａを用いる試験により同様
の結果が確認された。これらの成分のいずれか一方のみ
の注入は、ファクターＶIII：Ｃが不足している動物の
小皮出血時間を矯正する効果を有しないのみならず、血
栓形成性も有しないことが示された。しかしながら、PC
PSと組合わされたファクターＸａは非常に効果的な試薬
であり、そして0.5ユニット／kg体重という少量におい
て十分に毒性、すなわち血栓形成性を有し、死亡の原因
となる可能性があることが強調される。ＸａとPCPSの組
合わせが相乗的であるため、より高い投与量のPCPSと組
合わせた場合、より低い投与量のファクターＸａが毒性
（すなわち血栓形成性）となる。上記の例は、８ユニッ
ト／kg体重の投与量のPCPSと組合わせた場合、0.02ユニ
ット／kg体重の投与量においてファクターＸａの毒性限
界が達成されることを示唆している。PCPS：Ｘａのこの
比率（４０：１）は実際的な最大値であると考えられ、
他方PCPS１ユニット対Ｘａ0.2ユニットの比率（５：
１）が実際的な最小値であると考えられる。

また、これらの研究はイヌのモデルについてなされたも
のであり、そしてこのモデルが古典的血友病Ａ（ファク
ターＶIII：Ｃ欠乏）のヒトの疾患を非常に密接に擬制
する（simulate）ものであるが、PCPSとファクターＸａ
との相乗的混合物中のこれらの間の比率、及びこれらの
実際の投与量は、イヌのモデルにおいて決定されたもの
とは幾分異ることがあることが強調される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、血液凝固の連鎖における段階を示す略図であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭57−70814（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−46921（ＪＰ，Ａ) 青木延確ほか編「凝固・線溶・キニン」（1980−７−10）中外医学社Ｐ．１〜２, 187〜195

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】止血効果を相乗的に発揮する相対比率の燐
脂質小胞及び哺乳動物血ファクターＸ_aの混合物を含ん
で成る哺乳動物における血友病の治療のための非経口投
与用薬剤組成物。
【請求項２】前記哺乳動物がイヌである特許請求の範囲
第１項記載の組成物。
【請求項３】燐脂質小胞がホスファチジルコリンとホス
ファチジルセリンとの混合物（PCPS）である特許請求の
範囲第１項記載の組成物。
【請求項４】前記PCPSが前記混合物中に体重Kg当り１及
び８ユニットの間の量において存在する特許請求の範囲
第３項記載の組成物。
【請求項５】ファクターＸ_aが前記混合物中に体重Kg当
り0.2及び0.5ユニット未満の間の量において存在する特
許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６】PCPSとファクターＸ_aとの比率が40：１〜
５：１の範囲にある特許請求の範囲第３項記載の組成
物。