JPH0643397B2 - Process for producing optically active 1,4-dihydropyridine derivative - Google Patents
Process for producing optically active 1,4-dihydropyridine derivativeInfo
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- JPH0643397B2 JPH0643397B2 JP23935386A JP23935386A JPH0643397B2 JP H0643397 B2 JPH0643397 B2 JP H0643397B2 JP 23935386 A JP23935386 A JP 23935386A JP 23935386 A JP23935386 A JP 23935386A JP H0643397 B2 JPH0643397 B2 JP H0643397B2
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【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は、一般式 （式中、Ｒは、置換又は無置換のアリール基又は複素環
式基、Ｒ１及びＲ５は、同一又は異なるアルキル基、Ｒ
２及びＲ６は、常に異なり、直鎖状、分枝鎖状又は環状
の飽和又は不飽和炭化水素基を表し、該基は随時鎖中に
酸素又は硫黄原子が介在していてもよく、そして／又は
随時ハロゲン原子、シアノ基、アシル若しくはアリール
オキシ基、アルキル若しくはアリールチオ基、アリール
基、アルコキシカルボニル基、アリール若しくはアルキ
ルスルホニル基、複素環式基又はアミノ基で置換されて
いてもよく、これらのアリール基及び複素環式基は、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカルボニ
ル基、アルキル基、アミノ基、アリール基、アルキル、
アシル若しくはアリールオキシ基、アルキル若しくはア
リールチオ基、トリハロメチル基で置換されていてもよ
い。又、これらのアミノ基はアルキル基、アリール基、
アルキル基により置換されていてもよく、または、窒素
原子と一体になり２個の置換基が５ないし６員環を形成
してもよい。その際該環は更に酸素、硫黄、窒素原子を
含むことができる。Ｒ７は、水素原子、アルキル基、ア
ラルキル基又はアリール基を表す。＊は光学活性点を表
す。）で表される光学活性な１，４−ジヒドロピリジン
誘導体の製造方法に関する。TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION The present invention has the general formula (In the formula, R is a substituted or unsubstituted aryl group or heterocyclic group, R 1 and R 5 are the same or different alkyl groups, R 1
2 and R 6 are always different and represent a straight-chain, branched-chain or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radical which may optionally be interspersed with oxygen or sulfur atoms in the chain, and / Or optionally substituted with a halogen atom, a cyano group, an acyl or aryloxy group, an alkyl or arylthio group, an aryl group, an alkoxycarbonyl group, an aryl or alkylsulfonyl group, a heterocyclic group or an amino group. Aryl groups and heterocyclic groups include halogen atoms, nitro groups, cyano groups, alkoxycarbonyl groups, alkyl groups, amino groups, aryl groups, alkyl,
It may be substituted with an acyl or aryloxy group, an alkyl or arylthio group, or a trihalomethyl group. In addition, these amino groups are alkyl groups, aryl groups,
It may be substituted by an alkyl group, or two substituents may be united with a nitrogen atom to form a 5- or 6-membered ring. The ring can then also contain oxygen, sulfur and nitrogen atoms. R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group. * Represents an optically active point. ) The method for producing an optically active 1,4-dihydropyridine derivative represented by
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体のラセミ体は、すぐれた循環器領域の薬
理作用を有する化合物であることが知られている〔A.Fl
eckenstein,Circulation Research（Ｉ），５２
（２），１（１９８３）〕。 1,4-dihydro represented by the general formula (I) of the present invention
The racemic pyridine derivative is an excellent cardiovascular drug.
It is known to be a compound having a physical action [A.Fl
eckenstein, Circulation Research (I),52
(2), 1 (1983)].
従来、光学活性な前記一般式（Ｉ）で表される１，４−
ジヒドロピリジン誘導体を製造する方法としては（イ）
光学分割を行なった後所望の基を導入する方法〔T.Shib
anuma et al.,Chem.Pharm.Bull.,２８，２８０９（１９
８０）及び特開昭56-36455 参照〕及び（ロ）不斉合成
法を用いる方法〔特開昭61-12633 参照〕が知られてい
る。Conventionally, 1,4-represented by the optically active general formula (I)
The method for producing the dihydropyridine derivative is (a)
Method of introducing desired group after optical resolution [T. Shib
anuma et al., Chem. Pharm. Bull., 28 , 2809 (19
80) and JP-A-56-36455] and (B) a method using an asymmetric synthesis method [refer to JP-A-61-12633].
しかしながら、従来の方法は、工程が長く、低収率であ
り、又、極めて合成が困難な化合物を出発物質として用
いるため原料の入手が容易でないことが欠点である。However, the conventional methods are disadvantageous in that the steps are long, the yield is low, and the compounds that are extremely difficult to synthesize are used as starting materials, so that the raw materials are not easily available.
本発明者等は、従来の欠点を克服すべく鋭意検討した結
果、医薬品として使用する場合に有効な光学活性な１，
４−ジヒドロピリジン誘導体を効率よく製造する方法を
見出し本発明を完成した、本発明の特徴は、（イ）反応
操作が容易である、（ロ）原料が入手容易な化合物であ
る、（ハ）化学収率及び光学収率が高い等である。The present inventors have conducted extensive studies to overcome the conventional drawbacks, and as a result, have an optically active 1,
The present invention has been completed by finding a method for efficiently producing a 4-dihydropyridine derivative. The characteristics of the present invention are: (a) a reaction operation is easy, (b) a raw material is an easily available compound, (c) chemistry The yield and the optical yield are high.
本発明は、一般式 （式中、Ｒ１は、アルキル基、Ｒ２は、直鎖状、分枝鎖
状又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基を表し、該基は
随時鎖中に酸素又は硫黄原子が介在していてもよく、そ
して／又は随時ハロゲン原子、シアノ基、アシル若しく
はアリールオキシ基、アルキル若しくはアリールチオ
基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリール若
しくはアルキルスルホニル基、複素環式基又はアミノ基
で置換されていてもよく、これらのアリール基及び複素
環式基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルコ
キシカルボニル基、アルキル基、アミノ基、アリール
基、アルキル、アシル若しくはアリールオキシ基、アル
キル若しくはアリールチオ基、トリハロメチル基で置換
されていてもよい。又、これらのアミノ基はアルキル
基、アリール基、アラルキル基により置換されていても
よく、又は、窒素原子と一体になり２個の置換基が５な
いし６員環を形成してもよい。その際該環は更に酸素、
硫黄、窒素原子を含むことができる。Ｒ３及びＲ４は互
いに異なり、アルキル基、アラルキル基、アリール基、
アルコキシカルボニル基又は置換もしくは無置換のアミ
ノカルボニル基であり、該アルキル基、アラルキル基及
びアリール基はアルコキシ基で置換されていてもよい。
＊は光学活性点を表す。）で表される光学活性なβ−ア
ミノアクリル酸エステル誘導体と一般式 （式中、Ｒは、置換又は無置換のアリール基又は複素環
式基、Ｒ５は、アルキル基であり、Ｒ６は、直鎖状、分
枝鎖状又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基を表し、該
基は随時鎖中に酸素又は硫黄原子が介在していてもよ
く、そして／又は随時ハロゲン原子、シアノ基、アシル
若しくはアリールオキシ基、アルキル若しくはアリール
チオ基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル若しくはアルキルスルホニル基、複素環式基又はアミ
ノ基で置換されていてもよく、これらのアリール基及び
複素環式基はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アル
コキシカルボニル基、アルキル基、アミノ基、アリール
基、アルキル、アシル若しくはアリールオキシ基、アル
キル若しくはアリールチオ基、トリハロメチル基で置換
されていてもよい。又、これらのアミノ基はアルキル
基、アリール基、アラルキル基により置換されていても
よく、または、窒素原子と一体になり２個の置換基が５
ないし６員環を形成してもよい。その際該環は更に酸
素、硫黄、窒素原子を含むことができる。）で表される
イリデン−β−ケトカルボン酸エステル誘導体とを反応
させ、次いで一般式 H2N-R7 −(IV) （式中、Ｒ７は、水素原子、アルキル基、アラルキル基
又はアリール基を表す。）で表されるアミン又はその酸
付加塩を反応させ前記一般式（Ｉ）で表される光学活性
な１，４−ジヒドロピリジンを製造するものである。The present invention has the general formula (In the formula, R 1 represents an alkyl group, R 2 represents a linear, branched, or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, and the group optionally has an oxygen or sulfur atom in the chain. And / or is optionally substituted with a halogen atom, a cyano group, an acyl or aryloxy group, an alkyl or arylthio group, an aryl group, an alkoxycarbonyl group, an aryl or alkylsulfonyl group, a heterocyclic group or an amino group. May be, these aryl groups and heterocyclic groups, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group, an alkyl group, an amino group, an aryl group, an alkyl, an acyl or aryloxy group, an alkyl or arylthio group, It may be substituted with a trihalomethyl group, and these amino groups may be an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group. May be substituted by kill group, or, to 2 substituents is not 5 become integrated with the nitrogen atom may form a 6-membered ring. In that case the ring may further oxygen,
It may contain sulfur and nitrogen atoms. R 3 and R 4 are different from each other and are an alkyl group, an aralkyl group, an aryl group,
It is an alkoxycarbonyl group or a substituted or unsubstituted aminocarbonyl group, and the alkyl group, aralkyl group and aryl group may be substituted with an alkoxy group.
* Represents an optically active point. ) An optically active β-aminoacrylic acid ester derivative represented by (In the formula, R is a substituted or unsubstituted aryl group or heterocyclic group, R 5 is an alkyl group, and R 6 is a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon. Represents a group, which optionally has an oxygen or sulfur atom in the chain, and / or optionally a halogen atom, a cyano group, an acyl or aryloxy group, an alkyl or arylthio group, an aryl group, an alkoxycarbonyl group. , An aryl or alkylsulfonyl group, a heterocyclic group or an amino group may be substituted, and these aryl group and heterocyclic group may be a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group, an alkyl group or an amino group. Optionally substituted with an aryl group, an alkyl group, an acyl or aryloxy group, an alkyl or arylthio group, a trihalomethyl group Further, these amino groups is an alkyl group, an aryl group, may be substituted by an aralkyl group, or, the two substituents become integral with the nitrogen atom 5
A 6-membered ring may be formed. The ring can then also contain oxygen, sulfur and nitrogen atoms. ) In reacting the ylidene -β- ketocarboxylic acid ester derivative represented by then formula H 2 NR 7 - (IV) ( wherein, R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group )) Or an acid addition salt thereof is reacted to produce the optically active 1,4-dihydropyridine represented by the general formula (I).
尚、本発明における直鎖状又は環状の飽和又は不飽和炭
化水素基とはアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等を意味
し、分枝鎖状とはこれらの基にアルキル基、アルケニル
基等が置換した状態を示すものである。又、複素環式基
とは窒素、酸素及び硫黄から選ばれる異種原子を少なく
とも１個、好ましくは１〜３個含有する５〜６員の環式
基を意味するものである。The linear or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group in the present invention means an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, etc., and a branched chain group is one of these groups. Shows a state in which an alkyl group, an alkenyl group and the like have been substituted. The heterocyclic group means a 5- or 6-membered cyclic group containing at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur, preferably 1 to 3.
本発明の原料である前記一般式(II)で表される光学活性
なβ−アミノアクリル酸エステル誘導体は、対応するケ
トカルボン酸エステルと光学活性なアミン誘導体とから
容易に製造できる化合物である（下記参考例参照）。The optically active β-aminoacrylic acid ester derivative represented by the general formula (II), which is a raw material of the present invention, is a compound that can be easily produced from a corresponding ketocarboxylic acid ester and an optically active amine derivative (see below. See reference example).
一般式(II))で表される光学活性なβ−アミノアクリル
酸エステル誘導体としては、例えば、メチル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネート、２−メトキシエ
チル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−メチルプロピル）アミノ〕クロトネート、
３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネート、３−フェニル−
２−プロペン−１−イル （Ｒ）−（−）−〔Ｎ−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピル）〕ア
ミノクロトネート、エチル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピ
ル）〕アミノクロトネート、エチル （Ｒ）−（−）−
〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロ
ピル）〕アミノクロトネート、イソプロピル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネート、イソプロピル
(R)−（−）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−メチルプロピル）〕アミノクロトネート、３−フェ
ニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ
−（１−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）〕アミノクロ
トネート、３−フェニル−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２，２−ジメチルプロペン）〕アミノクロトネート、
３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−フェニル−２−メトキシエチ
ル）〕アミノクロトネート、３−フェニル−２−プロペ
ン−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−イソプロ
ピル−２−メトキシエチル）〕アミノクロトネート、３
−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｒ）−（−）
−〔Ｎ−（１−フェニルエチル）〕アミノクロトネー
ト、３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−フェニルエチル）〕アミノクロト
ネート、３−フェニル−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２
−メチルプロピル）〕アミノクロトネート、３−フェニ
ル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）〕ア
ミノクロトネート、３−フェニル−２−プロペン−１−
イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−〔１−（１−ピロリジニ
ルカルボニル）−２−メチルプロピル〕〕アミノクロト
ネート、３−フェニル−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−フェニルエチル）〕アミノクロトネート、３−フ
ェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−（＋）−
〔Ｎ−〔１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メト
キシフェニル）エチル〕〕アミノクロトネート、３−フ
ェニル−プロピン−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−プロペニル）〕ア
ミノクロトネート等を使用することができる。Examples of the optically active β-aminoacrylic acid ester derivative represented by the general formula (II)) include methyl (S)-
(+)-[N- (1-t-Butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, 2-methoxyethyl (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2- Methylpropyl) amino] crotonate,
3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-Butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-
2-propen-1-yl (R)-(-)-[N- (1
-T-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, ethyl (S)-(+)-[N-
(1-t-Butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, ethyl (R)-(−)-
[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, isopropyl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, isopropyl
(R)-(-)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-
2-Methylpropyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N
-(1-t-Butoxycarbonylethyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propen-1-yl
(S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2,2-dimethylpropene)] aminocrotonate,
3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-phenyl-2-methoxyethyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N- (1-isopropyl-2 -Methoxyethyl)] aminocrotonate, 3
-Phenyl-2-propen-1-yl (R)-(-)
-[N- (1-phenylethyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-phenylethyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propen-1-yl
(S)-(+)-[N- (1-methoxycarbonyl-2
-Methylpropyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N-
(1-Ethoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propene-1-
Il (S)-(+)-[N- [1- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -2-methylpropyl]] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propen-1-yl
(S)-(+)-[N- (1-t-Butoxycarbonyl-2-phenylethyl)] aminocrotonate, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-
[N- [1-t-butoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl]] aminocrotonate, 3-phenyl-propyn-1-yl (S)-(+)-[N-
(1-t-butoxycarbonyl-2-propenyl)] aminocrotonate and the like can be used.
又、前記一般式(III)で表されるイリデン−β−ケトカ
ルボン酸エステル誘導体は、工業的に入手容易な化合物
であり、例えば、２，４−ヘキサジエニル ２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセテート、３−フェニル
−２−プロペン−１−イル ２−（３−ニトロベンジリ
デン）アセトアセテート、３−フェニル−２−プロペン
−１−イル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトア
セテート、メチル ２−（２−ニトロベンジリデン）ア
セトアセテート、エチル ２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテート、２−シアノエチル ２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセテート、２−カルボエ
トキシエチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
アセテート、２−アセトキシエチル ２−（３−ニトロ
ベンジリデン）アセトアセテート、２−アジドエチル
２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテート、２
−ニトロエチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
トアセテート、ｎ−ブチル ２−（２−トリフルオロメ
チルベンジリデン）アセトアセテート、イソプロピル
２−（２−シアノベンジリデン）アセトアセテート、シ
クロペンチル ２−（３−シアノベンジリデン）アセト
アセテート、エチル ２−（−メチルベンジリデン）ア
セトアセテート、プロペニル ２−（２−メトキシベン
ジリデン）アセトアセテート、メチル ２−（２−プロ
パルギルオキシベンジリデン）アセトアセテート、メチ
ル ２−（２−シクロプロピルメチルオキシベンジリデ
ン）アセトアセテート、２−メトキシエチル ２−（２
−クロロベンジリデン）アセトアセテート、２−メチル
チオエチル ２−（２，３−ジクロロベンジリデン）ア
セトアセテート、２，２，２−トリフルオロエチル ２
−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテート、２，
２，２−トリフルオロエチル ２−（２−クロロベンジ
リデン）アセトアセテート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル ２−（３−クロロベンジリデン）アセト
アセテート、２−（１−ピペリジノ）エチル ２−（２
−ブロモベンジリデン）アセトアセテート、２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル ２−（２−フル
オロベンジリデン）アセトアセテート、プロピル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテート、メチル
２−（２−エチルベンジリデン）アセトアセテート、
エチル ２−（３−アジドベンジリデン）アセトアセテ
ート、ｎ−ブチル ２−（４−メトキシカルボニルベン
ジリデン）アセトアセテート、イソプロピル ２−（３
−メチルスルホニルベンジリデン）アセトアセテート、
シクロキシル ２−（３−メチルスルホニルベンジリデ
ン）アセトアセテート、イソブチル ２−（２−ニトロ
ベンジリデン）アセトアセテート、２−フェニルチオエ
チル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテー
ト、ベンジル ２−（３−クロロ−４−ニトロベンジリ
デン）アセトアセテート、４−クロロベンジル ２−
（４−クロロ−３−スルファモイルベンジリデン）アセ
トアセテート、４−トリフルオロメチルベンジル ２−
（３，４−ジクロロベンジリデン）アセトアセテート、
２−フェノキシエチル ２−（３−シアノベンジリデ
ン）アセトアセテート、２−（２−ピリジル）エチル
２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート、２
−（２−ピリジル）エチル ２−（３−ニトロベンジリ
デン）アセトアセテート、メチル ２−（２−ニトロベ
ンジリデン）プロピオニルアセテート、エチル ２−
（２−シアノベンジリデン）プロピオニルアセテート、
メチル ２−アセチル−３−（３−ピリジル）アクリレ
ート、エチル ２−アセチル−３−（２−チエニル）ア
クリレート、イソブチル ２−アセチル−３−（２−フ
リル）アクリレート等を使用することができる。Further, the ylidene-β-ketocarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (III) is a compound which is industrially easily available, and for example, 2,4-hexadienyl 2- (3-
Nitrobenzylidene) acetoacetate, 3-phenyl-2-propen-1-yl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, 3-phenyl-2-propen-1-yl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, Methyl 2- (2-nitrobenzylidene) acetoacetate, ethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, 2-cyanoethyl 2- (3-
Nitrobenzylidene) acetoacetate, 2-carboethoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, 2-acetoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, 2-azidoethyl
2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, 2
-Nitroethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, n-butyl 2- (2-trifluoromethylbenzylidene) acetoacetate, isopropyl
2- (2-cyanobenzylidene) acetoacetate, cyclopentyl 2- (3-cyanobenzylidene) acetoacetate, ethyl 2-(-methylbenzylidene) acetoacetate, propenyl 2- (2-methoxybenzylidene) acetoacetate, methyl 2- ( 2-Propargyloxybenzylidene) acetoacetate, methyl 2- (2-cyclopropylmethyloxybenzylidene) acetoacetate, 2-methoxyethyl 2- (2
-Chlorobenzylidene) acetoacetate, 2-methylthioethyl 2- (2,3-dichlorobenzylidene) acetoacetate, 2,2,2-trifluoroethyl 2
-(3-nitrobenzylidene) acetoacetate, 2,
2,2-Trifluoroethyl 2- (2-chlorobenzylidene) acetoacetate, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl 2- (3-chlorobenzylidene) acetoacetate, 2- (1-piperidino) ethyl 2- (2
-Bromobenzylidene) acetoacetate, 2- (N-
Benzyl-N-methylamino) ethyl 2- (2-fluorobenzylidene) acetoacetate, propyl 2-
(3-nitrobenzylidene) acetoacetate, methyl 2- (2-ethylbenzylidene) acetoacetate,
Ethyl 2- (3-azidobenzylidene) acetoacetate, n-butyl 2- (4-methoxycarbonylbenzylidene) acetoacetate, isopropyl 2- (3
-Methylsulfonylbenzylidene) acetoacetate,
Cycloxyl 2- (3-methylsulfonylbenzylidene) acetoacetate, isobutyl 2- (2-nitrobenzylidene) acetoacetate, 2-phenylthioethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, benzyl 2- (3-chloro-4) -Nitrobenzylidene) acetoacetate, 4-chlorobenzyl 2-
(4-chloro-3-sulfamoylbenzylidene) acetoacetate, 4-trifluoromethylbenzyl 2-
(3,4-dichlorobenzylidene) acetoacetate,
2-phenoxyethyl 2- (3-cyanobenzylidene) acetoacetate, 2- (2-pyridyl) ethyl
2- (2-nitrobenzylidene) acetoacetate, 2
-(2-Pyridyl) ethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate, methyl 2- (2-nitrobenzylidene) propionyl acetate, ethyl 2-
(2-cyanobenzylidene) propionyl acetate,
Methyl 2-acetyl-3- (3-pyridyl) acrylate, ethyl 2-acetyl-3- (2-thienyl) acrylate, isobutyl 2-acetyl-3- (2-furyl) acrylate and the like can be used.
前記一般式(II)で表される光学活性なβ−アミノアクリ
ル酸エステル誘導体と前記一般式(III)で表されるイリ
デン−β−ケトカルボン酸エステル誘導体との反応は、
両者を混合することにより所望生成物を得ることができ
るが、反応を円滑に行うには塩基の使用が好ましい。塩
基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、水素化ナトリウム、アルキルマグ
ネシウムハライド、フェニルマグネシウムハライド等を
使用することができる。塩基の使用量は、通常、前記一
般式(II)で表される光学活性なβ−アミノアクリル酸エ
ステル誘導体に対し0.5〜1.5モル当量である。The reaction of the optically active β-aminoacrylic acid ester derivative represented by the general formula (II) and the ylidene-β-ketocarboxylic acid ester derivative represented by the general formula (III),
The desired product can be obtained by mixing the two, but the use of a base is preferred for smooth reaction. As the base, for example, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, alkyl magnesium halide, phenyl magnesium halide and the like can be used. The amount of the base used is usually 0.5 to 1.5 molar equivalents relative to the optically active β-aminoacrylic acid ester derivative represented by the general formula (II).
反応を行うにあたっては非プロトン性溶媒中で行うこと
が望ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トリエン等の芳香族
溶媒を使用することができる。It is desirable to carry out the reaction in an aprotic solvent, for example, an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an aromatic solvent such as benzene or triene can be used.
反応は、−１２０℃〜１５０℃で進行するが、効率よく
反応を行うには−９０〜−２０℃で行うことが好まし
い。The reaction proceeds at -120 ° C to 150 ° C, but it is preferable to carry out at -90 to -20 ° C for efficient reaction.
尚、本反応を行うには無水条件下かつ不活性ガス、例え
ば、窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下に反応を行う
ことが目的物が収率よく得られる点で好ましい。In order to carry out this reaction, it is preferable to carry out the reaction under anhydrous conditions and in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen gas or argon gas in order to obtain the desired product in a high yield.
本反応で得られる化合物は、常温で分割しやすいため同
定が容易でないがマススペクトルから一般式 （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＲ６は前記と同じで
ある。）で表される化合物であると予想される。The compound obtained by this reaction is not easily identified because it is easily resolved at room temperature, but the general formula from the mass spectrum (In the formula, R, R 1 , R 2 , R 5 and R 6 are the same as described above.) It is expected to be a compound.
次いで前記反応で得られる反応物を前記一般式(IV)で表
されるアミンと反応させることにより前記一般式（Ｉ）
で表される光学活性な１，４−ジヒドロピリジンを製造
することができる。Then, the reaction product obtained in the above reaction is reacted with the amine represented by the general formula (IV) to obtain the general formula (I).
An optically active 1,4-dihydropyridine represented by can be produced.
前記一般式(IV)で表されるアミン又はその酸付加塩は工
業的に入手可能な化合物であり、例えば、アンモニア、
酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、エチルアミン、
イソプロピルアミン、ベンジルアミン等を使用すること
ができる。The amine represented by the general formula (IV) or an acid addition salt thereof is an industrially available compound, for example, ammonia,
Ammonium acetate, ammonium chloride, ethylamine,
Isopropylamine, benzylamine and the like can be used.
反応を行うにあたっては、原料である前記一般式(IV)で
表されるアミンを過剰量用いて溶媒として併用すること
もできるが、例えば、エタノール、メタノール、プロパ
ノール等のアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル、ヘキサン、ペンタン、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素等を広汎に溶媒として用いる
ことができる。反応は０℃〜６０℃で進行するが、操作
が簡便である点で室温が好ましい。In carrying out the reaction, the amine represented by the general formula (IV) as a raw material can be used in combination as a solvent with an excess amount, for example, ethanol, methanol, alcohols such as propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran and the like. Hydrocarbons such as ether, hexane, pentane, toluene, and benzene can be widely used as the solvent. The reaction proceeds at 0 ° C to 60 ° C, but room temperature is preferable from the viewpoint of easy operation.
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Examples.
参考例１ Ｌ−バリン ｔ−ブチルエステル（▲〔α〕25 D▼＝31.
4゜〔ｃ＝1.089，ＥｔＯＨ〕）8.070ｇ(46.6mmol)に、３
−フェニル−２−プロペン−１−イル アセトアセテー
ト10.164ｇ(46.6mmol)を加え、室温にて１晩攪拌した。
ベンゼンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ベン
ゼンを減圧留去し３−フェニル−２−プロペン−１−イ
ル （Ｓ）−（＋）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−メチル−プロピル）アミノクロトネートを得た。
（▲〔α〕25 D▼＝１０５°〔ｃ＝1.067,CHCl3〕）。Reference example 1 L-valine t-butyl ester (▲ [α] 25 D ▼ = 31.
4 ° [c = 1.089, EtOH]) 8.070 g (46.6 mmol)
10.164 g (46.6 mmol) of -phenyl-2-propen-1-yl acetoacetate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
After dissolving in benzene and drying over anhydrous sodium sulfate, benzene was distilled off under reduced pressure and 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-(1-t-butoxycarbonyl-
2-Methyl-propyl) aminocrotonate was obtained.
(▲ [α] 25 D ▼ = 105 ° [c = 1.067, CHCl 3 ]).
ＮＭＲ 1.019,6H,d,J＝7Hz 1.468,9H,S 1.880,3H,S 2.11-2.24,1H,m 3.783,1H,dd,J＝11,7Hz 4.580,1H,s 4.65-4.83,2H,m 6.329,1H,dt,J＝16,6Hz 6.637,1H,d,J＝16Hz 7.20-7.43,5H,m 8.880,1H,d,J＝11Hz 参考例２〜２２ 以下、参考例１と同様に行い下記の化合物を合成した。NMR 1.019,6H, d, J = 7Hz 1.468,9H, S 1.880,3H, S 2.11-2.24,1H, m 3.783,1H, dd, J = 11,7Hz 4.580,1H, s 4.65-4.83,2H, m 6.329,1H, dt, J = 16,6Hz 6.637,1H, d, J = 16Hz 7.20-7.43,5H, m 8.880,1H, d, J = 11Hz Reference Examples 2 to 22 The same as Reference Example 1 below. The following compounds were synthesized.
参考例２３ メチル アセトアセテート4.31ｇ(37.1mol)およびＤ−
バリン ｔ−ブチルエステル6.75ｇ（３９mmol）の混合
物に酢酸0.0223ｇ(0.4mmol)を加え、２４時間攪拌し
た。この混合物を無水ベンゼン３０mlに溶かし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、ベンゼンを減圧留去して
（−）−メチル （Ｒ）−［Ｎ−〔１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−メチルプロピル〕］アミノクロトネ
ート10.07ｇ（定量的）を得た。（▲〔α〕25 D▼＝−１
３２°〔ｃ＝0.95，エタノール〕）。 Reference Example 23 Methyl acetoacetate 4.31 g (37.1 mol) and D-
0.0223 g (0.4 mmol) of acetic acid was added to a mixture of 6.75 g (39 mmol) of valine t-butyl ester, and the mixture was stirred for 24 hours. This mixture was dissolved in 30 ml of anhydrous benzene and dried over anhydrous sodium sulfate, and then benzene was distilled off under reduced pressure to remove (-)-methyl (R)-[N- [1- (t-butoxycarbonyl) -2-methylpropyl. ] 0.07 g (quantitative) of aminocrotonate was obtained. (▲ [α] 25 D ▼ ＝ -1
32 ° [c = 0.95, ethanol]).
ＮＭＲ（δ，CDCl3） 1.01,6H,d,J＝7Hz 1.47,9H,S 1.86,3H,S 2.09-2.23,1H,m 3.64,3H,s 3.78,1H,dd,J＝10Hz,6Hz 4.52,1H,s 8.87,1H,d,J＝10Hz 参考例２４ メチル アセトアセテート4.31ｇ(37.1mol)およびＬ−
バリン ｔ−ブチルエステル6.75ｇ（３９mmol）の混合
物に酢酸0.0223ｇ(0.4mmol)を加え、２４時間攪拌し
た。この混合物を無水ベンゼン３０mlに溶かし、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、ベンゼンを減圧留去して
（＋）−メチル （Ｓ）−［Ｎ−〔１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−メチルプロピル〕］アミノクロトネ
ート10.07ｇ（定量的）を得た。（▲〔α〕25 D▼＝＋１
３２°〔ｃ＝1.01，エタノール〕）。NMR (δ, CDCl 3 ) 1.01,6H, d, J = 7Hz 1.47,9H, S 1.86,3H, S 2.09-2.23,1H, m 3.64,3H, s 3.78,1H, dd, J = 10Hz, 6Hz 4.52 , 1H, s 8.87,1H, d, J = 10Hz Reference example 24 Methyl acetoacetate 4.31 g (37.1 mol) and L-
0.0223 g (0.4 mmol) of acetic acid was added to a mixture of 6.75 g (39 mmol) of valine t-butyl ester, and the mixture was stirred for 24 hours. This mixture was dissolved in 30 ml of anhydrous benzene and dried over anhydrous sodium sulfate, and then benzene was distilled off under reduced pressure to remove (+)-methyl (S)-[N- [1- (t-butoxycarbonyl) -2-methylpropyl. ] 0.07 g (quantitative) of aminocrotonate was obtained. (▲ [α] 25 D ▼ ＝ + 1
32 ° [c = 1.01, ethanol]).
ＮＭＲ（δ，CDCl3） 1.01,6H,d,J＝7Hz 1.47,9H,S 1.86,3H,S 2.09-2.23,1H,m 3.64,3H,s 3.78,1H,dd,J＝10Hz,6Hz 4.52,1H,s 8.87,1H,d,J＝10Hz 実施例１ 不活性ガス(Ar)雰囲気下、３−フェニル−２−プロペン
−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネ
ート７４７mg（２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン１０
mlに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却後、1.2当
量のリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラ
ン溶液（ジイソプロピルアミン２４３mg、ｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液(0.782ml/mmol)1.88ml、乾燥テトラ
ヒドロフラン５mlより調整）を滴下した。滴下後１時間
攪拌した後メチル ２−（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセテート 498mg（２mmol)の乾燥テトラヒドロフ
ラン溶液を滴下した。滴下後３時間攪拌した後、１Ｎ−
塩酸５mlを加え室温にもどした。有機層を分離し、１Ｎ
−塩酸３mlを加え、室温で３時間攪拌した。ベンゼンに
て抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ベンゼンを減圧
留去した。得られたオレンジ色油状物をエタノール１０
mlに溶解し、酢酸アンモニウム７７１mg（１０mmol）を
加え、室温にて一晩攪拌した。エタノールを留去し、残
渣をベンゼンに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
ベンゼンを減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、（−）−メチル ３−フェニル−
２−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニル）
−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート７０２mg（収率７８％）を得
た。NMR (δ, CDCl 3 ) 1.01,6H, d, J = 7Hz 1.47,9H, S 1.86,3H, S 2.09-2.23,1H, m 3.64,3H, s 3.78,1H, dd, J = 10Hz, 6Hz 4.52 , 1H, s 8.87,1H, d, J = 10Hz Example 1 Under an inert gas (Ar) atmosphere, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate 747 mg ( 2 mmol) to dry tetrahydrofuran 10
Dissolve in 1.5 ml and cool with dry ice-acetone, then add 1.2 equivalents of a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (243 mg diisopropylamine, 1.88 ml n-butyllithium hexane solution (0.782 ml / mmol), adjusted from 5 ml dry tetrahydrofuran) dropwise. did. After the dropping, the mixture was stirred for 1 hour, and then a dry tetrahydrofuran solution of 498 mg (2 mmol) of methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate was added dropwise. After dropping, the mixture was stirred for 3 hours and then 1N-
5 ml of hydrochloric acid was added and the temperature was returned to room temperature. Separate the organic layer to 1N
-3 ml of hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After extraction with benzene and drying over anhydrous sodium sulfate, benzene was distilled off under reduced pressure. The obtained orange oily substance was added to ethanol 10
It was dissolved in ml, 771 mg (10 mmol) of ammonium acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethanol was distilled off and the residue was dissolved in benzene. Wash with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in this order, and dry over anhydrous sodium sulfate.
Benzene was distilled off under reduced pressure. Purify by silica gel column chromatography to obtain (-)-methyl 3-phenyl-
2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl)
-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,
702 mg of 5-dicarboxylate (78% yield) was obtained.
この結果は、▲〔α〕25 D▼＝−16.9゜〔ｃ＝1.009,CH3O
H〕９４％eeであった。メタノールより１回再結晶し
て、黄色針状晶▲〔α〕25 D▼＝−17.5゜〔ｃ＝0.822,CH
3OH〕９８％ee，mp.＝131.3-132.3℃を得た。This result shows that ▲ [α] 25 D ▼ = -16.9 ° [c = 1.009, CH 3 O
H] 94% ee. Recrystallized once from methanol to give yellow needle crystals ▲ [α] 25 D ▼ -17.5 ° [c = 0.822, CH
3 OH] 98% ee, mp. = 131.3-132.3 ° C was obtained.
なお標品は、Chem.Pharm,Bull.,２８（９），２８０９
−２８１２（１９８０）に準じて光学分割して得た。The standard is Chem. Pharm, Bull., 28 (9) , 2809.
It was obtained by optical resolution according to -2812 (1980).
ＩＲ(KBr) ＮＭＲ(CDCl3) δ＝2.376,3H,s 2.390,3H,s 3.637,3H,s 4.675,1H,dd,J＝13,6(Hz) 4.744,1H,dd,J＝13,6(Hz) 5.138,1H,s 5.717,1H,s 6.230,1H,dt,J＝16,6(Hz) 6.547,1H,d,J＝16(Hz) 7.23-7.41,6H,m 7.645,1H,dt,J＝8,2(Hz) 7.984,1H,ddd,J＝8,2,1.2(Hz) 8.127,1H,dd,J＝2,1.2(Hz) 実施例２ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｒ）−
（−）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートを実施例
１と同様に反応して（＋）−メチル ３−フェニル−２
−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニル）−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレートを８５％の収率で得た。▲〔α〕
25 D▼＝＋16.6゜〔ｃ＝1.009，メタノール〕光学収率９
４％eeメタノールより一回再結晶して融点132.3-135.4
゜，▲〔α〕25 D▼＝＋１８°〔ｃ＝0.834，メタノー
ル〕９０％eeを得た。IR (KBr) NMR (CDCl 3 ) δ = 2.376,3H, s 2.390,3H, s 3.637,3H, s 4.675,1H, dd, J = 13,6 (Hz) 4.744,1H, dd, J = 13,6 (Hz) 5.138,1H, s 5.717,1H, s 6.230,1H, dt, J = 16,6 (Hz) 6.547,1H, d, J = 16 (Hz) 7.23-7.41,6H, m 7.645,1H, dt, J = 8,2 (Hz) 7.984,1H, ddd, J = 8,2,1.2 (Hz) 8.127,1H, dd, J = 2,1.2 (Hz) Example 2 3-Phenyl-2-propen-1-yl (R)-
(-)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2-
(3-Nitrobenzylidene) acetoacetate was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain (+)-methyl 3-phenyl-2.
-Propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl)-
2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5
-Dicarboxylate was obtained in a yield of 85%. ▲ 〔α〕
25 D ▼ ＝ + 16.6 ° [c = 1.090, Methanol] Optical yield 9
Recrystallized once from 4% ee methanol, melting point 132.3-135.4
°, [α] 25 D ▼ = + 18 ° [c = 0.834, methanol] 90% ee was obtained.
ＩＲ(KBr) ＮＭＲ(CDCl3) δ＝2.376,3H,s 2.390,3H,s 3.637,3H,s 4.675,1H,dd,J＝13,6(Hz) 4.744,1H,dd,J＝13,6(Hz) 5.138,1H,s 5.717,1H,s 6.230,1H,dt,J＝16,6(Hz) 6.547,1H,d,J＝16(Hz) 7.23-7.41,6H,m 7.645,1H,dt,J＝8,2(Hz) 7.984,1H,ddd,J＝8,2,1.2(Hz) 8.127,1H,dd,J＝2,1.2(Hz) 実施例３ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートを−９０
℃にて実施例１と同様に反応して（−）−メチル ３−
フェニル−２−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロ
フェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートを７５％の収率で得
た。IR (KBr) NMR (CDCl 3 ) δ = 2.376,3H, s 2.390,3H, s 3.637,3H, s 4.675,1H, dd, J = 13,6 (Hz) 4.744,1H, dd, J = 13,6 (Hz) 5.138,1H, s 5.717,1H, s 6.230,1H, dt, J = 16,6 (Hz) 6.547,1H, d, J = 16 (Hz) 7.23-7.41,6H, m 7.645,1H, dt, J = 8,2 (Hz) 7.984,1H, ddd, J = 8,2,1.2 (Hz) 8.127,1H, dd, J = 2,1.2 (Hz) Example 3 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2-
(3-nitrobenzylidene) acetoacetate -90
(-)-Methyl 3-
Phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 75%.
▲〔α〕25 D▼＝−17.5゜〔ｃ＝1.000，メタノール〕光
学収率９８％ee 実施例４ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートを−４５
℃にて実施例１と同様に反応して（−）メチル ３−フ
ェニル−２−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフ
ェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートを８３％の収率で得
た。[Α] 25 D ▼ −17.5 ° [c = 1.000, methanol] Optical yield 98% ee Example 4 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2-
(3-Nitrobenzylidene) acetoacetate -45
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 at ℃ (-) methyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3, 5-Dicarboxylate was obtained in a yield of 83%.
▲〔α〕25 D▼＝−14.7゜〔ｃ＝1.048，メタノール〕光
学収率８２％ee 実施例５ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートを−２０
℃にて実施例１と同様に反応して（−）−メチル ３−
フェニル−２−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロ
フェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートを７９％の収率で得
た。▲ [α] 25 D ▼ = -14.7 ° [c = 1.048, methanol] Optical yield 82% ee Example 5 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2-
-20 (3-nitrobenzylidene) acetoacetate
(-)-Methyl 3-
Phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 79%.
▲〔α〕25 D▼＝−13.6゜〔ｃ＝1.020，メタノール〕光
学収率７６％ee 実施例６ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−メチル
プロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセテートを−７０℃にて
実施例１と同様に反応して（−）メチル ３−フェニル
−２−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートを７６％の収率で得た。▲ [α] 25 D ▼ = -13.6 ° [c = 1.020, methanol] Optical yield 76% ee Example 6 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-ethoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-
Nitrobenzylidene) acetoacetate was reacted at -70 ° C in the same manner as in Example 1 to obtain (-) methyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-. 1,4-dihydropyridine-
The 3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 76%.
▲〔α〕25 D▼＝−16.0゜〔ｃ＝1.053，メタノール〕光
学収率８９％ee 実施例７ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−メチル
プロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセテートを−７０℃にて
実施例１と同様に反応して（−）−メチル ３−フェニ
ル−２−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートを８０％の収率で得た。▲ [α] 25 D ▼ = -16.0 ° [c = 1.053, methanol] Optical yield 89% ee Example 7 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-methoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-
Nitrobenzylidene) acetoacetate was reacted at −70 ° C. in the same manner as in Example 1 to obtain (−)-methyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl. -1,4-dihydropyridine-
The 3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 80%.
▲〔α〕25 D▼＝−15.8゜〔ｃ＝1.000，メタノール〕光
学収率８８％ee 実施例８ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−〔１−（１−ピロリジニルカルボニル）
−２−メチルプロピル〕〕アミノクロトネートとメチル
２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートを
−７０℃にて実施例１と同様に反応して（−）メチル
３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−（３−ニ
トロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを８１％の収率
で得た。▲〔α〕25 D▼＝−15.6゜〔ｃ＝0.823，メタノ
ール〕光学収率８７％ee 実施例９ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルエチ
ル）〕アミノクロトネートとメチル ２−（３−ニトロ
ベンジリデン）アセトアセテートを−７０℃にて実施例
１と同様に反応して（−）−メチル ３−フェニル−２
−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニル）−
２，６−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートを５５％の収率で得た。▲〔α〕25
D▼＝−10.9゜〔ｃ＝1.062，メタノール〕光学収率６１
％ee 実施例１０ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル
プロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセテートを−７０℃にて
実施例１と同様に反応して（−）メチル ３−フェニル
−２−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートを５４％の収率で得た。▲ [α] 25 D ▼ -15.8 ° [c = 1.000, methanol] Optical yield 88% ee Example 8 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- [1- (1-pyrrolidinylcarbonyl)
2-Methylpropyl]] aminocrotonate and methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted at -70 ° C in the same manner as in Example 1 to obtain (-) methyl.
3-Phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 81%. ▲ [α] 25 D ▼ = -15.6 ° [c = 0.823, methanol] Optical yield 87% ee Example 9 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-Butoxycarbonylethyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted at -70 ° C in the same manner as in Example 1 (-). -Methyl 3-phenyl-2
-Propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl)-
2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-
The dicarboxylate was obtained in a yield of 55%. ▲ 〔α〕 25
D ▼ = -10.9 ° [c = 1.062, methanol] Optical yield 61
% Ee Example 10 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxy-2,2-dimethylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-
Nitrobenzylidene) acetoacetate was reacted at -70 ° C in the same manner as in Example 1 to obtain (-) methyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-. 1,4-dihydropyridine-
The 3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 54%.
▲〔α〕25 D▼＝−11.1゜〔ｃ＝1.023，メタノール〕光
学収率６２％ee 実施例１１ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｒ）−
（−）−〔Ｎ−（１−フェニルエチル）〕アミノクロト
ネートとメチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
トアセテートを−７０℃にて実施例１と同様に反応して
（−）−メチル ３−フェニル−２−プロペン−１−イ
ル ４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを２４％の収率で得た。▲〔α〕25 D▼＝−10.9゜〔ｃ
＝0.627，メタノール〕光学収率６１％ee 実施例１２ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（ｔ）−〔Ｎ−（１−フェニルエチル）〕アミノクロト
ネートとメチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
トアセテートを−７０℃にて実施例１と同様に反応して
（＋）メチル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル
４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを４４％の収率で得た。▲〔α〕25 D▼＝＋11.5゜〔ｃ
＝1.000，メタノール〕光学収率６４％ee 実施例１３ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（−）−〔Ｎ−（１−メトキシメチル−２−メチルプロ
ピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−（３−ニト
ロベンジリデン）アセトアセテートを-70℃にて実施例
１と同様に反応して（−）メチル ３−フェニル−２−
プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニル）−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレートを６０％の収率で得た。▲〔α〕
25 D▼＝−14.9゜〔ｃ＝1.005，メタノール〕光学収率８
３％ee 実施例１４ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（−）−〔Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチ
ル）〕アミノクロトネートとメチル ２−（３−ニトロ
ベンジリデン）アセトアセテートを−７０℃にて実施例
１と同様に反応して（−）−メチル ３−フェニル−２
−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニル）−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレートを６９％の収率で得た。▲ [α] 25 D ▼ = -11.1 ° [c = 1.023, methanol] Optical yield 62% ee Example 11 3-Phenyl-2-propen-1-yl (R)-
(-)-[N- (1-Phenylethyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted at -70 ° C in the same manner as in Example 1 to obtain (-)-methyl 3 -Phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 24%. ▲ [α] 25 D ▼ ＝ -10.9 ° [c
= 0.627, methanol] Optical yield 61% ee Example 12 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(T)-[N- (1-phenylethyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted at -70 ° C in the same manner as in Example 1 to obtain (+) methyl 3-. Phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 44%. ▲ [α] 25 D ▼ ＝ + 11.5 ° [c
= 1.000, methanol] Optical yield 64% ee Example 13 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(−)-[N- (1-Methoxymethyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted at −70 ° C. in the same manner as in Example 1 ( −) Methyl 3-phenyl-2-
Propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl)-
2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5
-Dicarboxylate was obtained in a yield of 60%. ▲ 〔α〕
25 D ▼ = -14.9 ° [c = 1.005, methanol] Optical yield 8
3% ee Example 14 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(−)-[N- (2-Methoxy-1-phenylethyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted at −70 ° C. in the same manner as in Example 1 (− ) -Methyl 3-phenyl-2
-Propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl)-
2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5
-Dicarboxylate was obtained in a yield of 69%.
▲〔α〕25 D▼＝−15.0゜〔ｃ＝1.000，メタノール〕光
学収率８３％ee 実施例１５ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートをトルエ
ン中、−７０℃にて実施例１と同様に反応して（−）−
メチル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを６６
％の収率で得た。▲〔α〕25 D▼＝−4.6゜〔ｃ＝1.205，
メタノール〕光学収率２５％ee 実施例１６ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートをトルエ
ン中４当量のＨＭＰＡ存在下、−７０℃にて実施例１と
同様に反応して（−）メチル ３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニル）−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートを５８％の収率で得た。▲ [α] 25 D ▼ = -15.0 ° [c = 1.000, methanol] Optical yield 83% ee Example 15 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2-
(3-Nitrobenzylidene) acetoacetate was reacted in toluene at -70 ° C in the same manner as in Example 1 to obtain (-)-.
Methyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4-
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 66
Obtained in% yield. ▲ [α] 25 D ▼ = -4.6 ° [c = 1.205,
Methanol] Optical yield 25% ee Example 16 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2-
(3-Nitrobenzylidene) acetoacetate was reacted in the presence of 4 equivalents of HMPA in toluene at -70 ° C in the same manner as in Example 1 to obtain (-) methyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4- (. 3-nitrophenyl) -2,6
-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 58%.
▲〔α〕25 D▼＝−11.5゜〔ｃ＝0.957，メタノール〕光
学収率６４％ee 実施例１７ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートをトルエ
ン中、１４当量のＨＭＰＡ存在下、−７０℃にて実施例
１と同様に反応して（−）−メチル ３−フェニル−２
−プロペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニル）−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレートを４７％の収率で得た。▲ [α] 25 D ▼ = -11.5 ° [c = 0.957, methanol] Optical yield 64% ee Example 17 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2-
(3-Nitrobenzylidene) acetoacetate was reacted in toluene in the presence of 14 equivalents of HMPA at -70 ° C in the same manner as in Example 1 to obtain (-)-methyl 3-phenyl-2.
-Propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl)-
2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5
-Dicarboxylate was obtained in a yield of 47%.
▲〔α〕25 D▼＝−10.1゜〔ｃ＝0.812，メタノール〕光
学収率５６％ee 実施例１８ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートとメチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートをＴＨＦ
中、４当量のＨＭＰＡ存在下、−２０℃にて実施例１と
同様に反応して（−）メチル ３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イル ４−（３−ニトロフェニル）−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートを４４％の収率で得た。▲〔α〕25 D▼
＝−15.3゜〔ｃ＝1.033，メタノール〕光学収率８５％ee 実施例１９ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）〕アミノクロトネートと２−メトキシエ
チル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテー
トを実施例１と同様に反応して（−）−２−メトキシエ
チル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを８０
％の収率で得た。▲〔α〕25 D▼＝−19.1゜〔ｃ＝1.01
7，メタノール〕光学収率８１％ee メタノールより再結晶して、融点114.3-115.4℃▲
〔α〕25 D▼＝−23.7゜〔ｃ＝1.210，メタノール〕の結
晶を得た。[Α] 25 D ▼ −10.1 ° [c = 0.812, methanol] Optical yield 56% ee Example 18 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2-
(3-Nitrobenzylidene) acetoacetate in THF
In the presence of 4 equivalents of HMPA at −20 ° C. and reacting in the same manner as in Example 1 to obtain (−) methyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4- (3-nitrophenyl) -2,6.
-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 44%. ▲ 〔α〕 25 D ▼
= -15.3 ° [c = 1.033, methanol] Optical yield 85% ee Example 19 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-
(+)-[N- (1-t-Butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and 2-methoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted in the same manner as in Example 1 ( -)-2-Methoxyethyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4-
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 80
Obtained in% yield. ▲ [α] 25 D ▼ ＝ -19.1 ° [c = 1.01
7, methanol] Optical yield 81% ee Recrystallized from methanol, melting point 114.3-115.4 ℃ ▲
Crystals of [α] 25 D ▼ = -23.7 ° [c = 1.210, methanol] were obtained.
Ｍａｓｓ C27H28N2O5 計算値 492.1896 実測値 492.1861 ＩＲ(KBr) ＮＭＲ(CDCl3) 2.373,3H,s 2.396,3H,s 3.295,3H,s 3.46-3.59,2H,m 4.09-4.25,2H,m 4.634,1H,dd,J＝13,7Hz 4.668,1H,dd,J＝13,7Hz 5.158,1H,s 5.691,1H,s 6.218,1H,dt,J＝16,6Hz 6.538,1H,d,J＝16Hz 7.22-7.43,6H,m 7.677,1H,dt,J＝8,2Hz 7.985,1H,ddd,J＝8,2,1.4Hz 8.144,1H,dd,J＝2,1.4Hz 実施例２０ ３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｒ）−
（−）−［Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チルプロピル）］アミノクロトネートと２−メトキシエ
チル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテー
トを実施例１と同様に反応して（＋）−２−メトキシエ
チル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを７４
％の収率で得た。Mass C 27 H 28 N 2 O 5 Calculated value 492.1896 Measured value 492.1861 IR (KBr) NMR (CDCl 3 ) 2.373,3H, s 2.396,3H, s 3.295,3H, s 3.46-3.59,2H, m 4.09-4.25,2H, m 4.634,1H, dd, J = 13,7Hz 4.668,1H, dd , J = 13,7Hz 5.158,1H, s 5.691,1H, s 6.218,1H, dt, J = 16,6Hz 6.538,1H, d, J = 16Hz 7.22-7.43,6H, m 7.677,1H, dt, J = 8,2Hz 7.985,1H, ddd, J = 8,2,1.4Hz 8.144,1H, dd, J = 2,1.4Hz Example 20 3-Phenyl-2-propen-1-yl (R)-
(−)-[N- (1-t-Butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and 2-methoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted in the same manner as in Example 1 ( +)-2-Methoxyethyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4-
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 74
Obtained in% yield.
▲〔α〕25 D▼＝＋20.6゜〔ｃ＝1.002，メタノール〕光
学収率８７％ee メタノールより再結晶して、融点114.1-115.6℃▲
〔α〕25 D▼＝＋23.7゜〔ｃ＝1.031，メタノール〕の結
晶を得た。▲ [α] 25 D ▼ ＝ ＋ 20.6 ° [c = 1.002, methanol] Optical yield 87% ee Recrystallization from methanol, melting point 114.1-115.6 ℃ ▲
Crystals of [α] 25 D ▼ = + 23.7 ° [c = 1.031, methanol] were obtained.
Ｍａｓｓ C27H28N2O5 計算値 492.1896 実測値 492.1879 ＩＲ(KBr) ＮＭＲ(CDCl3) 2.373,3H,s 2.396,3H,s 3.295,3H,s 3.46-3.59,2H,m 4.09-4.25,2H,m 4.634,1H,dd,J＝13,7Hz 4.668,1H,dd,J＝13,7Hz 5.158,1H,s 5.691,1H,s 6.218,1H,dt,J＝16,6Hz 6.538,1H,d,J＝16Hz 7.22-7.43,6H,m 7.677,1H,dt,J＝8,2Hz 7.985,1H,ddd,J＝8,2,1.4Hz 8.144,1H,dd,J＝2,1.4Hz 実施例２１ エチル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネート
とメチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセ
テートを実施例１と同様に反応して（＋）−エチル メ
チル ４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートを８６％の収率で得た。エタノールより再結晶して
融点158.7-159.9℃，▲〔α〕25 D▼＝＋17.3゜〔ｃ＝1.0
07，エタノール〕の結晶を得た。Mass C 27 H 28 N 2 O 5 Calculated value 492.1896 Measured value 492.1879 IR (KBr) NMR (CDCl 3 ) 2.373,3H, s 2.396,3H, s 3.295,3H, s 3.46-3.59,2H, m 4.09-4.25,2H, m 4.634,1H, dd, J = 13,7Hz 4.668,1H, dd , J = 13,7Hz 5.158,1H, s 5.691,1H, s 6.218,1H, dt, J = 16,6Hz 6.538,1H, d, J = 16Hz 7.22-7.43,6H, m 7.677,1H, dt, J = 8,2Hz 7.985,1H, ddd, J = 8,2,1.4Hz 8.144,1H, dd, J = 2,1.4Hz Example 21 Ethyl (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted in the same manner as in Example 1. (+)-Ethylmethyl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 86%. Recrystallized from ethanol, melting point 158.7-159.9 ° C, ▲ [α] 25 D ▼ ＝ + 17.3 ° [c = 1.0
07, ethanol] crystals were obtained.
ＩＲ(KBr) NH 3380cm-1 CO 1708 NO2 1532,1348 ＮＭＲ(CDCl3) 1.232,3H,t,J＝7Hz 2.371,3H,s 2.374,3H,s 3.644,3H,s 4.01-4.18,2H,m 5.096,1H,s 5.694,1H,s 7.375,1H,t,J＝8Hz 7.637,1H,dt,J＝8,1.4Hz 8.099,1H,ddd,J＝8,2,1.4Hz 8.118,1H,dd,J＝2,1.4Hz 実施例２２ エチル （Ｒ）−（−）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル２−メチルプロピル）〕アミノクロトネートと
メチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテ
ートを実施例１と同様に反応して（−）−エチル メチ
ル ４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを７９％の収率で得た。エタノールより再結晶して融
点158.3-159.7℃，▲〔α〕25 D▼＝−17.0゜〔ｃ＝1.02
3，エタノール〕の結晶を得た。IR (KBr) NH 3380cm -1 CO 1708 NO 2 1532,1348 NMR (CDCl 3 ) 1.232,3H, t, J = 7Hz 2.371,3H, s 2.374,3H, s 3.644,3H, s 4.01-4.18,2H, m 5.096,1H, s 5.694,1H, s 7.375,1H, t, J = 8Hz 7.637,1H, dt, J = 8,1.4Hz 8.099,1H, ddd, J = 8,2,1.4Hz 8.118,1H, dd, J = 2,1.4 Hz Example 22 Ethyl (R)-(−)-[N- (1-t-butoxycarbonyl 2-methylpropyl)] aminocrotonate and methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate were reacted in the same manner as in Example 1. (-)-Ethylmethyl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-
1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained with a yield of 79%. Recrystallized from ethanol, melting point 158.3-159.7 ° C, ▲ [α] 25 D ▼ ＝ -17.0 ° [c = 1.02
3, ethanol] crystals were obtained.
ＩＲ(KBr) NH 3380cm-1 CO 1708 NO2 1532,1348 ＮＭＲ(CDCl3) 1.232,3H,t,J＝7Hz 2.371,3H,s 2.374,3H,s 3.644,3H,s 4.01-4.18,2H,m 5.096,1H,s 5.694,1H,s 7.375,1H,t,J＝8Hz 7.637,1H,dt,J＝8,1.4Hz 8.099,1H,ddd,J＝8,2,1.4Hz 8.118,1H,dd,J＝2,1.4Hz 実施例２３〜３０ 以下、実施例１と同様にして、下記の化合物を合成し
た。IR (KBr) NH 3380cm -1 CO 1708 NO 2 1532,1348 NMR (CDCl 3 ) 1.232,3H, t, J = 7Hz 2.371,3H, s 2.374,3H, s 3.644,3H, s 4.01-4.18,2H, m 5.096,1H, s 5.694,1H, s 7.375,1H, t, J = 8Hz 7.637,1H, dt, J = 8,1.4Hz 8.099,1H, ddd, J = 8,2,1.4Hz 8.118,1H, dd, J = 2,1.4 Hz Examples 23 to 30 The following compounds were synthesized in the same manner as in Example 1 below.
実施例３１ 不活性ガス(Ar)雰囲気下、３−フェニル−２−プロペン
−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネ
ート７４７mg（２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン１０
ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却後、1.2
当量のリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフ
ラン溶液を −７０℃で滴下した。滴下後１時間攪拌し
た後、２−メトキシエチル ２−（３−ニトロベンジリ
デン）アセトアセテート５８７mg（２mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン溶液を滴下した。滴下後３時間攪拌した
後、１Ｎ−塩酸５ｍｌを加え室温にもどした。有機層を
分離し、１Ｎ−塩酸３ｍｌを加え、室温で３時間攪拌し
た。ベンゼンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、ベンゼンを減圧留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、油状物（High Mass；C37H29NO9
計算値511.1842，実測値511.1788）を得た。前記油状物
をエタノール１０ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム７７
１mg（１０mmol）を加え、室温にて一晩攪拌した後、エ
タノールを減圧留去した。残渣をベンゼンに溶解した後
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後ベンゼンを減圧留去した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（−）２
−メトキシエチル ３−フェニル−２−プロペン−１−
イル ４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートを得た（収率７９％）。 Example 31 3-Phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrot under an inert gas (Ar) atmosphere 747 mg (2 mmol) of nate
Dissolve in ml and cool with dry ice-acetone to 1.2
An equivalent amount of a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran was added dropwise at -70 ° C. After dropping, the mixture was stirred for 1 hour, and then a dry tetrahydrofuran solution of 587 mg (2 mmol) of 2-methoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate was added dropwise. After the dropping, the mixture was stirred for 3 hours, then 5 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was returned to room temperature. The organic layer was separated, 1N-hydrochloric acid 3 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After extraction with benzene and drying over anhydrous sodium sulfate, benzene was distilled off under reduced pressure. Purified by silica gel column chromatography to give an oil (High Mass; C 37 H 29 NO 9
The calculated value was 511.1842 and the measured value was 511.1788). The oily substance was dissolved in 10 ml of ethanol, and ammonium acetate 77 was added.
After adding 1 mg (10 mmol) and stirring at room temperature overnight, ethanol was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in benzene, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in this order, dried over anhydrous sodium sulfate, and the benzene was distilled off under reduced pressure. Purified by silica gel column chromatography, (-) 2
-Methoxyethyl 3-phenyl-2-propene-1-
Il 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained (yield 79%).
▲〔α〕25 D▼＝−19.0゜〔ｃ＝1.000，メタノール〕 メタノールより再結晶して融点114.3-115.4℃，▲
〔α〕25 D▼＝−23.7゜〔Ｃ＝1.210，メタノール〕の結
晶を得た。▲ [α] 25 D ▼ ＝ -19.0 ° [c = 1.000, methanol] Recrystallized from methanol, melting point 114.3-115.4 ° C, ▲
Crystals of [α] 25 D ▼ = −23.7 ° [C = 1.210, methanol] were obtained.
実施例３２ 不活性ガス(Ar)雰囲気下、３−フェニル−２−プロペン
−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネ
ート７４７mg（２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン１０
ｍｌに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム９６mg
(2.4mmol)を加え室温で１時間攪拌したのち、−１２℃
に冷却した。２−メトキシエチル ２−（３−ニトロベ
ンジリデン）アセトアセテート５９４mg（２mmol）の乾
燥テトラヒドロフラン溶液を滴下した。Example 32 Under an inert gas (Ar) atmosphere, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate 747 mg ( 2 mmol) to dry tetrahydrofuran 10
Dissolve in 60 ml of 60% sodium hydride under ice cooling 96 mg
(2.4 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour, then at -12 ° C.
Cooled to. A solution of 594 mg (2 mmol) of 2-methoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate in dry tetrahydrofuran was added dropwise.
以下実施例１と同様に処理して、（−）−２−メトキシ
エチル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを２４
％の収率で得た。Thereafter, the same treatment as in Example 1 is carried out to give (-)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4-.
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 24
Obtained in% yield.
▲〔α〕25 D▼＝−2.6゜〔ｃ＝1.00，メタノール〕光学
収率１１％ee 実施例３３ 不活性ガス(Ar)雰囲気下、３−フェニル−２−プロペン
−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネ
ート７４７mg（２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン１０
ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却後、1.2
当量のフェニルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロ
フラン溶液 （マグネシウム７５mg(3.1gr.atm)ブロモ
ベンゼン３７７mg(2.4mmol)ジブロモエタン９４mg(0.5m
mol)乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌより調整）を−７
０℃で滴下後１時間攪拌した後、２−メトキシエチル
２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテート５９
４mg（２mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し
た。[Α] 25 D ▼ = −2.6 ° [c = 1.00, methanol] Optical yield 11% ee Example 33 Under an inert gas (Ar) atmosphere, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate 747 mg ( 2 mmol) to dry tetrahydrofuran 10
Dissolve in ml and cool with dry ice-acetone to 1.2
Equivalent amount of phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (magnesium 75 mg (3.1 gr.atm) bromobenzene 377 mg (2.4 mmol) dibromoethane 94 mg (0.5 m
mol) adjusted from 10 ml of dry tetrahydrofuran) -7
After dripping at 0 ° C. and stirring for 1 hour, 2-methoxyethyl
2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate 59
A solution of 4 mg (2 mmol) of dry tetrahydrofuran was added dropwise.
以下実施例１と同様に処理して、（−）−２−メトキシ
エチル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを９１
％の収率で得た。Thereafter, the same treatment as in Example 1 is carried out to give (-)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4-.
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 91
Obtained in% yield.
▲〔α〕25 D▼＝−18.7゜〔ｃ＝1.00，メタノール〕光学
収率７９％ee 実施例３４ 不活性ガス(Ar)雰囲気下、３−フェニル−２−プロペン
−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネ
ート７４７mg（２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン１０
ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却後、カリ
ウム−ｔ−ブトキシド２６９mg(2.4mmol)を加え、１時
間攪拌したのち、２−メトキシエチル ２−（３−ニト
ロベンジリデン）アセトアセテート５９４mg（２mmol）
の乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下した。▲ [α] 25 D ▼ = -18.7 ° [c = 1.00, methanol] Optical yield 79% ee Example 34 Under an inert gas (Ar) atmosphere, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate 747 mg ( 2 mmol) to dry tetrahydrofuran 10
After dissolving in ml and cooling with dry ice-acetone, 269 mg (2.4 mmol) of potassium t-butoxide was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then 2-methoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate 594 mg (2 mmol).
A dry tetrahydrofuran solution of was added dropwise.
以下実施例１と同様に処理して（−）−２−メトキシエ
チル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを５２
％の収率で得た。Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to give (-)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4-.
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
52 dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
Obtained in% yield.
▲〔α〕25 D▼＝−9.4゜〔ｃ＝1.00，メタノール〕光学
収率４０％ee 実施例３５ 不活性ガス(Ar)雰囲気下、３−フェニル−２−プロペン
−１−イル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネ
ート７４７mg（２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン１０
ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却後、Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン1.03
ｇ、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液1.6ml、乾燥テト
ラヒドロフラン５ｍｌより調整した溶液を−７０℃で滴
下した。１時間攪拌した後、２−メトキシエチル ２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテート５９４mg
（２mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下した。[Α] 25 D ▼ = −9.4 ° [c = 1.00, methanol] Optical yield 40% ee Example 35 Under an inert gas (Ar) atmosphere, 3-phenyl-2-propen-1-yl (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate 747 mg ( 2 mmol) to dry tetrahydrofuran 10
After dissolving in ml and cooling with dry ice-acetone, N,
N, N ', N'-tetramethylethylenediamine 1.03
A solution prepared from 1.6 g of n, hexane solution of n-butyllithium and 5 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise at -70 ° C. After stirring for 1 hour, 2-methoxyethyl 2-
(3-Nitrobenzylidene) acetoacetate 594 mg
A solution of (2 mmol) in dry tetrahydrofuran was added dropwise.
以下実施例１と同様に処理して、（−）−２−メトキシ
エチル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを３１
％の収率で得た。Thereafter, the same treatment as in Example 1 is carried out to give (-)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2-propen-1-yl 4-.
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 31
Obtained in% yield.
▲〔α〕25 D▼＝−15.2゜〔ｃ＝1.00，メタノール〕光学
収率６４％ee 実施例３６ 実施例３３の３−フェニル−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネートの代わり
に３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｓ）−
（＋）−〔Ｎ−（１−シクロヘキシルオキシカルボニル
−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネートを用い実
施例３３と同様に反応を行ない、（−）−２−メトキシ
エチル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを７３
％の収率で得た。▲ [α] 25 D ▼ = -15.2 ° [c = 1.00, methanol] Optical yield 64% ee Example 36 3-Phenyl-2-propen-1-yl of Example 33
3-phenyl-2-propen-1-yl (S) -instead of (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate
Using (+)-[N- (1-cyclohexyloxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 33 to give (−)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2-propene. -1-yl 4-
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 73
Obtained in% yield.
▲〔α〕25 D▼＝−19.4゜〔ｃ＝1.01メタノール〕光学収
率８２％ee 実施例３７ 実施例３３の３−フェニル−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネートの代わり
に３−フェニル−２−プロペン−１−イル （Ｒ）−
（−）−〔Ｎ−（１−シクロヘキシルオキシカルボニル
−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネートを用い実
施例３３と同様に反応を行ない、（−）−２−メトキシ
エチル ３−フェニル−２−プロペン−１−イル ４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを７６
％の収率で得た。▲〔α〕25 D▼＝＋19.3゜〔ｃ＝1.00
6，メタノール〕光学収率８１％ee 実施例３８ 実施例３３の３−フェニル−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネートの代わり
に２−シアノエチル （Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピル）〕アミノ
クロトネートをメチル ２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテートの代わりに、２−メトキシエチル
２−（３−ニトロベンジリデン）アセテートを用い、
同様に反応を行ない、（−）−２−シアノエチル２−メ
トキシエチル ４−（３−ニトロフェニル）−２，６−
ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレートを81.5％の収率で得た。▲〔α〕25 D▼＝
−22.0゜〔ｃ＝1.000，メタノール〕光学収率９６％ee メタノールより再結晶して〔α〕Ｄ＝−22.9゜〔ｃ＝1.0
90，メタノール〕の淡黄色結晶を得た。融点129.8-131.
3℃ ＩＲ(KBr) ＮＭＲ（δ，CDCl3） 2.375,3H,s 2.398,3H,s 2.646,2H,t,J＝7Hz 3.352,3H,s 3.50-3.63,2H,m 4.11-4.34,4H,m 5.117,1H,s 5.837,1H,s 7.401,1H,t,J＝8Hz 7.720,1H,dt,J＝8,2Hz 8.020,1H,ddd,J＝8,2,1.2Hz 8.119,1H,dd,J＝2,1.2Hz 実施例３９ 実施例３３の３−フェニル−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネートの代わり
に２−シアノエチル （Ｒ）−（−）−〔Ｎ−（１−シ
クロヘキシルオキシカルボニル−２−メチルプロピ
ル）〕アミノクロトネートを、メチル ２−（３−ニト
ロベンジリデン）アセトアセテートの代わりに、２−メ
トキシエチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
アセテートを用いて同様に反応を行ない、（＋）−２−
シアノエチル ２−メトキシエチル ４−（３−ニトロ
フェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレートを４２％の収率で得
た。▲〔α〕25 D▼＝14.69゜〔ｃ＝1.007，メタノール〕
光学収率６４％ee 融点129.8-131.3℃ ＩＲ(KBr) ＮＭＲ（δ，CDCl3） 2.375,3H,s 2.398,3H,s 2.646,2H,t,J＝7Hz 3.352,3H,s 3.50-3.63,2H,m 4.11-4.34,4H,m 5.117,1H,s 5.837,1H,s 7.401,1H,t,J＝8Hz 7.720,1H,dt,J＝8,2Hz 8.020,1H,ddd,J＝8,2,1.2Hz 8.119,1H,dd,J＝2,1.2Hz 実施例４０ 実施例３３の３−フェニル−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−〔Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチルプロピル）〕アミノクロトネートの代わり
に２−メトキシエチル（Ｒ）−（−）−〔Ｎ−（１−シ
クロヘキシルオキシカルボニル−２−メチルプロピ
ル）〕アミノクロトネートを、メチル ２−（３−ニト
ロベンジリデン）アセトアセテートの代わりに、２−シ
アノエチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトア
セテートを用いて同様に反応を行ない、（−）−２−シ
アノエチル ２−メトキシエチル４−（３−ニトロフェ
ニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートを５４％の収率で得た。▲ [α] 25 D ▼ = -19.4 ° [c = 1.01 methanol] Optical yield 82% ee Example 37 3-Phenyl-2-propen-1-yl of Example 33
3-phenyl-2-propen-1-yl (R)-in place of (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate
Using (-)-[N- (1-cyclohexyloxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate, the reaction was carried out in the same manner as in Example 33 to give (-)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2-propene. -1-yl 4-
(3-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-
Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 76
Obtained in% yield. ▲ [α] 25 D ▼ ＝ + 19.3 ° [c = 1.00
6, methanol] Optical yield 81% ee Example 38 3-Phenyl-2-propen-1-yl of Example 33
(S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate 2-cyanoethyl (S)-(+)-[N- (1-t
-Butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate was replaced with 2-methoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetate in place of methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate,
The same reaction was carried out to give (-)-2-cyanoethyl 2-methoxyethyl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-
Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 81.5%. ▲ [α] 25 D ▼ ＝
-22.0 ° [c = 1.000, methanol] Optical yield 96% ee Recrystallized from methanol [α] D = -22.9 ° [c = 1.0
90, methanol] was obtained as pale yellow crystals. Melting point 129.8-131.
3 ℃ IR (KBr) NMR (δ, CDCl 3 ) 2.375,3H, s 2.398,3H, s 2.646,2H, t, J = 7Hz 3.352,3H, s 3.50-3.63,2H, m 4.11-4.34,4H, m 5.117,1H, s 5.837,1H, s 7.401,1H, t, J = 8Hz 7.720,1H, dt, J = 8,2Hz 8.020,1H, ddd, J = 8,2,1.2Hz 8.119,1H, dd, J = 2,1.2 Hz Example 39 3-Phenyl-2-propen-1-yl of Example 33
2-cyanoethyl (R)-(-)-[N- (1-cyclohexyloxy) instead of (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate Carbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate is similarly reacted by using 2-methoxyethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate in place of methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate. , (+)-2-
Cyanoethyl 2-methoxyethyl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in 42% yield. ▲ [α] 25 D ▼ = 14.69 ° [c = 1.007, methanol]
Optical yield 64% ee Melting point 129.8-131.3 ℃ IR (KBr) NMR (δ, CDCl 3 ) 2.375,3H, s 2.398,3H, s 2.646,2H, t, J = 7Hz 3.352,3H, s 3.50-3.63,2H, m 4.11-4.34,4H, m 5.117,1H, s 5.837,1H, s 7.401,1H, t, J = 8Hz 7.720,1H, dt, J = 8,2Hz 8.020,1H, ddd, J = 8,2,1.2Hz 8.119,1H, dd, J = 2,1.2 Hz Example 40 3-Phenyl-2-propen-1-yl of Example 33
2-methoxyethyl (R)-(−)-[N- (1-cyclohexyl) instead of (S)-(+)-[N- (1-t-butoxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate Oxycarbonyl-2-methylpropyl)] aminocrotonate is similarly reacted using 2-cyanoethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate in place of methyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate. , (-)-2-Cyanoethyl 2-methoxyethyl 4- (3-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate was obtained in a yield of 54%.
▲〔α〕25 D▼＝−13.26゜〔ｃ＝1.010，メタノール〕光
学収率５８％ee 実施例４１ Arガス雰囲気下で、（−）−メチル （Ｒ）−〔Ｎ−
〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピ
ル〕〕アミノクロトネート10.07ｇ(37.1 mol)の無水テ
トラヒドロフラン溶液に1.2等量のフェニルマグネシウ
ムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液［マグネシウム
1.30ｇ(53.4mg atom)，１，２−ジブロモエタン0.84ｇ
(4.5 mol)，ブロモベンゼン6.99ｇ(44.5mol)，無水テト
ラヒドロフラン２３ｍｌより調整］を−１５℃で滴下
し、その後さらに１時間攪拌した。次いで、この溶液を
−５０℃に冷却し、２−シアノエチル ２−（３−ニト
ロベンジリデン）アセトアセテート10.18ｇ(35.3mmol)
の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、滴下終了後さ
らに３時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ−塩酸51.2mlを滴
下した後、室温に戻し、有機層を分離し、水層をテトラ
ヒドロフランで抽出し、有機層と合わせ、飽和食塩水で
洗浄した。有機層に再度２Ｎ−塩酸51.2mlを加え、室温
で３時間攪拌したのち、飽和食塩水を加え有機層を分取
し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール１５
０ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム4.09ｇ（５３mmol）
を加え、室温で１夜攪拌したのち、溶媒を減圧留去し、
残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を１００ｍｌのメタ
ノールより再結晶し、（−）−２−シアノエチル メチ
ル （Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート10.89ｇ（収率８０％）を得た。▲〔α〕25 D
▼＝−20.5゜〔ｃ＝1.038，メタノール〕 融点 165.3-166.6℃ 質量分析 C19H19N3O6 理論値 385.12736 実測値 385.12672 ＩＲ(cm-1,KBr) 2250,1706,1682,1526,1354 ＮＭＲ（δ，CDCl3) 2.38,3H,s 2.40,3H,s 2.65,2H,t,J＝6Hz 3.65,3H,s 4.22,1H,dd,J＝13Hz,6Hz 4.31,1H,dd,J＝13Hz,6Hz 5.10,1H,s 5.77,1H,s 7.41,1H,t,J＝8Hz 7.67,1H,d,J＝8Hz 8.02,1H,d,J＝8Hz 8.10,1H,s 実施例４２ 実施例４１の（−）メチル （Ｓ）−〔Ｎ−〔１−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピル〕〕アミ
ノクロトネートの代わりに（＋）−メチル （Ｓ）−
〔Ｎ−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル
プロピル〕〕アミノクロトネート10.07ｇ(37.1mol)を用
い実施例４１と同様に反応を行った後、１００ｍｌのメ
タノールより再結晶し、（＋）−２−シアノエチル メ
チル （Ｓ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート10.89ｇ（収率８０％）を得た。▲〔α〕
25 D▼＝＋20.5゜〔ｃ＝1.005，メタノール〕 融点 165.3-166.6℃ 質量分析 C19H19N3O6 理論値 385.12736 実測値 385.12672 ＩＲ(cm-1,KBr) 2250,1706,1682,1526,1354 ＮＭＲ（δ，CDCl3) 2.38,3H,s 2.40,3H,s 2.65,2H,t,J＝6Hz 3.65,3H,s 4.22,1H,dd,J＝13Hz,6Hz 4.31,1H,dd,J＝13Hz,6Hz 5.10,1H,s 5.77,1H,s 7.41,1H,t,J＝8Hz 7.67,1H,d,J＝8Hz 8.02,1H,d,J＝8Hz 8.10,1H,s[Α] 25 D ▼ = −13.26 ° [c = 1.010, methanol] Optical yield 58% ee Example 41 Under an Ar gas atmosphere, (-)-methyl (R)-[N-
[1- (t-Butoxycarbonyl) -2-methylpropyl]] aminocrotonate To a solution of 10.07 g (37.1 mol) of anhydrous tetrahydrofuran in 1.2 equivalents of phenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran [magnesium
1.30 g (53.4 mg atom), 1,2-dibromoethane 0.84 g
(4.5 mol), 6.99 g (44.5 mol) of bromobenzene, adjusted from 23 ml of anhydrous tetrahydrofuran] were added dropwise at -15 ° C, and the mixture was further stirred for 1 hour. The solution was then cooled to -50 ° C and 10.18 g (35.3 mmol) 2-cyanoethyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate.
Anhydrous tetrahydrofuran solution of was added dropwise, and after completion of the addition, the mixture was stirred for 3 hours. After 51.2 ml of 2N hydrochloric acid was added dropwise to the reaction solution, the temperature was returned to room temperature, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with tetrahydrofuran, the organic layer was combined with the organic layer and washed with saturated saline. To the organic layer was added 2N-hydrochloric acid (51.2 ml) again, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then, saturated saline solution was added to separate the organic layer, which was washed with saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. Distilled off. The residue is methanol 15
Dissolved in 0 ml, ammonium acetate 4.09 g (53 mmol)
Was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was dissolved in methylene chloride, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from 100 ml of methanol to give (-)-2-cyanoethylmethyl (R) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4.
10.89 g (yield 80%) of-(3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate was obtained. ▲ 〔α〕 25 D
▼ = −20.5 ° [c = 1.038, methanol] Melting point 165.3-166.6 ° C Mass spectrometry C 19 H 19 N 3 O 6 Theoretical value 385.12736 Actual value 385.12672 IR (cm -1 , KBr) 2250,1706,1682,1526,1354 NMR (δ, CDCl 3 ) 2.38,3H, s 2.40,3H, s 2.65,2H, t, J = 6Hz 3.65,3H, s 4.22,1H, dd, J = 13Hz, 6Hz 4.31,1H, dd, J = 13Hz, 6Hz 5.10,1H, s 5.77,1H, s 7.41,1H, t, J = 8Hz 7.67,1H, d, J = 8Hz 8.02,1H, d, J = 8Hz 8.10,1H, s Example 42 (-) Methyl (S)-[N- [1- (t
-Butoxycarbonyl) -2-methylpropyl]] aminocrotonate instead of (+)-methyl (S)-
[N- [1- (t-butoxycarbonyl) -2-methylpropyl]] aminocrotonate 10.07 g (37.1 mol) was used for the same reaction as in Example 41, followed by recrystallization from 100 ml of methanol, (+)-2-Cyanoethyl methyl (S) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
10.89 g (yield 80%) of 4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate was obtained. ▲ 〔α〕
25 D ▼ = + 20.5 ° [c = 1.005, methanol] Melting point 165.3-166.6 ° C Mass spectrometry C 19 H 19 N 3 O 6 Theoretical value 385.12736 Actual value 385.12672 IR (cm -1 , KBr) 2250,1706,1682, 1526,1354 NMR (δ, CDCl 3 ) 2.38,3H, s 2.40,3H, s 2.65,2H, t, J = 6Hz 3.65,3H, s 4.22,1H, dd, J = 13Hz, 6Hz 4.31,1H, dd , J = 13Hz, 6Hz 5.10,1H, s 5.77,1H, s 7.41,1H, t, J = 8Hz 7.67,1H, d, J = 8Hz 8.02,1H, d, J = 8Hz 8.10,1H, s
Claims (1)
導体と一般式 で表されるイリデン−β−ケトカルボン酸エステル誘導
体とを反応させ、次いで一般式 H2N−Ｒ７ で表されるアミン又はその酸付加塩を反応させることか
ら成る、一般式 で表される光学活性は１，４−ジヒドロピリジン誘導体
の製造方法（式中、Ｒは、置換又は無置換のアリール
基、又は複素環式基、Ｒ１及びＲ５は、同一又は異なる
アルキル基、Ｒ２及びＲ６は、常に異なり、直鎖状、分
枝鎖状又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基を表し、該
基は随時鎖中に酸素又は硫黄原子が介在していてもよ
く、そして／又は随時ハロゲン原子、シアノ基、アシル
若しくはアリールオキシ基、アルキル若しくはアリール
チオ基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル若しくはアルキルスルホニル基、複素環式基又はアミ
ノ基で置換されていてもよく、これらのアリール基及び
複素環式基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
ルコキシカルボニル基、アルキル基、アミノ基、アリー
ル基、アルキル、アシル若しくはアリールオキシ基、ア
ルキル若しくはアリールチオ基、トリハロメチル基で置
換されていてもよい。又、これらのアミノ基はアルキル
基、アリール基、アラルキル基により置換されていても
よく、または、窒素原子と一体になり２個の置換基が５
ないし６員環を形成してもよい。その際該環は更に酸
素、硫黄、窒素原子を含むことができる。Ｒ３及びＲ４
は、互いに異なり、アルキル基、アラルキル基、アリー
ル基、アルコキシカルボニル基又は置換もしくは無置換
のアミノカルボニル基であり、該アルキル基、アラルキ
ル基及びアリール基はアルコキシ基で置換されていても
よい。Ｒ７は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又
はアリール基を表す。＊は、光学活性点を表す。）。1. A general formula And an optically active β-aminoacrylic acid ester derivative represented by the general formula Of an ylidene-β-ketocarboxylic acid ester derivative represented by the following formula, and then reacting with an amine represented by the general formula H 2 N-R 7 or an acid addition salt thereof. Is a method for producing a 1,4-dihydropyridine derivative (wherein R is a substituted or unsubstituted aryl group or a heterocyclic group, R 1 and R 5 are the same or different alkyl groups, R 2 and R 6 are always different and represent a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group, which may optionally have an oxygen or sulfur atom intervening in the chain, And / or may be optionally substituted with a halogen atom, a cyano group, an acyl or aryloxy group, an alkyl or arylthio group, an aryl group, an alkoxycarbonyl group, an aryl or alkylsulfonyl group, a heterocyclic group or an amino group. The aryl group and heterocyclic group of are halogen atom, nitro group, cyano group, alkoxycarbonyl group, alkyl group, amino group, aryl group, alkyl group, and alkyl group. It may be substituted with a sil or aryloxy group, an alkyl or arylthio group or a trihalomethyl group, and these amino groups may be substituted with an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, or a nitrogen atom and Two substituents become 5
A 6-membered ring may be formed. The ring can then also contain oxygen, sulfur and nitrogen atoms. R 3 and R 4
Are different from each other and are an alkyl group, an aralkyl group, an aryl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted or unsubstituted aminocarbonyl group, and the alkyl group, aralkyl group and aryl group may be substituted with an alkoxy group. R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group. * Represents an optically active point. ).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23935386A JPH0643397B2 (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Process for producing optically active 1,4-dihydropyridine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23935386A JPH0643397B2 (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Process for producing optically active 1,4-dihydropyridine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63208573A JPS63208573A (en) | 1988-08-30 |
| JPH0643397B2 true JPH0643397B2 (en) | 1994-06-08 |
Family
ID=17043487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23935386A Expired - Lifetime JPH0643397B2 (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Process for producing optically active 1,4-dihydropyridine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0643397B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104837781A (en) * | 2012-12-07 | 2015-08-12 | 日本电气硝子株式会社 | Method for manufacturing reinforced glass plate having curved sections, and reinforced glass plate having curved sections |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02212474A (en) * | 1989-02-10 | 1990-08-23 | Teijin Ltd | Production of optically active 1,4-dihydropyridine derivative |
-
1986
- 1986-10-09 JP JP23935386A patent/JPH0643397B2/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN104837781A (en) * | 2012-12-07 | 2015-08-12 | 日本电气硝子株式会社 | Method for manufacturing reinforced glass plate having curved sections, and reinforced glass plate having curved sections |
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|---|---|
| JPS63208573A (en) | 1988-08-30 |
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